SK99797A3 - Topically applied pharmaceutical composition, method of preparing it and its use - Google Patents

Description

Vo vynáleze sú tieto požiadavky vyriešené tým, že všetky účinné látky sú v rozpustenej forme, pričom prinajmenšom jedna z nich je rozpustená v tekutom lipide a že tento lipid obsahujúci rozpustenú účinnú zložku je zapracovaný do gélu ako vnútorná fáza a prípravok tak v podstate

-3neobsahuje povrchovo aktívne látky. Tento druh prípravku je možné označiť za disperzný gel. Predstavuje dvojfázový systém, v ktorom je vo vodnej gélovej fáze rovnomerne rozdelená lipidová fáza. V tejto lipidovej fáze sú rozpustené jedna alebo viaceré účinné látky, čo prináša zlepšenie ich penetračných vlastnosti. Ďaľšou z výhod v porovnaní s konvenčnými formami aplikácie dermálnych prípravkov je skutočnosť, že na mieste účinku sa dajú dosiahnuť výrazne vyššie koncentrácie účinných látok. Toto je možné vysvetliť tým, že - v porovnaní napr. s emulziami alebo masťami - je v prípravkoch opísaných v tomto vynáleze potrebný výrazne nižší podiel lipidov. Pri rovnakej koncentrácii účinnej látky (vzhľadom na celý prípravok) je v tomto prípade po aplikácii na pokožku a po odparení vonkajšej vodnej fázy účinná látka podstatne koncentrovanejšia ako pri konvenčných dvojfázových systémoch. V súlade s 1. Fickovým zákonom difúzie je potom účinná látka vo väčšej miere k dispozícii pre resorpciu. Ako príklady účinných látok rozpustných v lipidoch, ktoré je možné využiť v opísanom systéme, sú prednisolon, fluokortolon, triamcinolon, hydrokortizón, kyselina fusidínová, klotrimazol, ciclopiroxolamín, tolnaftát, amfotericín B, ditranol, vitamín A, vitamín E, benzoylperoxid, hexetidín, estradiol, bufexamak, diklofenak, ketoprofén, piroxikam, indometacín, kyselina flufenamínová, felbinak, hydroxyetylsalicylát, etofenamát, naproxén, polidokanol, benzylester kyseliny nikotínovej alebo etylénglykolmonosalicylát, ale predovšetkým nesteroidové antireumatikum ibuprofén (hlavne S(+)ibuprofén, ktorý môže byť dodávaný v komerčne dostupných farmaceutických prípravkoch aj s malým podielom R(-)-ibuprofénu). Nevýhodou u posledne menovanej účinnej látky , ako aj u iných látok použiteľných v prípravku podľa tohoto vynálezu, je zlá rozpustnosť a tendencia rekryštalizovať aj z viacerých organických médií. K našemu prekvapeniu sa ukázalo, že podobne citlivé účinné látky, a hlavne S(+)-ibuprofén, ktorý má v porovnaní s racemizovaným ibuprofénom dvojnásobne vyšší analgetický resp. protizápalový účinok, tvorí s lipidmi veľmi stabilné roztoky. Stabilita týchto roztokov umožňuje ich zapracovanie do hydrogélu ako vnútornej fázy (t.j. fázy obsahujúcej účinnú látku) vo forme podstatne väčších kvapiek dokonca aj v porovnaní s bežnými emulziami bez rizika rekryštalizácie. Veľkosť týchto dispergovaných kvapiek tekutých lipidov obsahujúcich jednu resp. viaceré účinné látky môže dosahovať

-4až 60 μΓη, naproti tomu bežná veľkosť kvapiek emulzie v dermatologických prípravkoch je rádovo v nanometroch.

Vynález navyše umožňuje vniesť do prípravku jednoduchým spôsobom jednu alebo viaceré účinné látky v lipidovej fáze vo vysoko koncentrovanej forme, dokonca až vo forme presýteného roztoku.

Vďaka tomu, že farmaceutické prípravky pripravené podľa tohoto vynálezu v zásade neobsahujú emulgátory, dajú sa vylúčiť negatívne vplyvy (alergogénny potenciál). Podobne prípravky neobsahujú povrchovo aktívne látky a tuhé častice, pretože všetky aktívne látky sa v prípravku nachádzajú v rozpustnej forme a prítomný lipid (resp. lipidy) je v tekutej forme. Vodu obsahujúci gel, ktorý tvorí vonkajšiu fázu, je polotekutý a okrem tuhého zahusťovacieho prostriedku neobsahuje žiadne tuhé častice.

Tým, že lipid (obsahujúci rozpustenú účinnú látku) je samotný zapracovaný do gélu bez zmeny svojho charakteru (napr. vytvorením emulzie pridaním vody, WO 93/18752), odpadajú dodatočné pracovné kroky potrebné na zmenu lipidu a s tým spojené dodatočné náklady.

Pri dodržaní výhodného postupu, ktorý je predmetom vynálezu, neobsahuje farmaceutický prípravok v podstate žiadne prchavé organické rozpúšťadlá a/alebo žiadne prchavé nižšie alkanoly a/alebo žiadne pomocné rozpúšťadlá miešateľné s vodou, ako napr. propylénglykol, glycerín alebo nízkomolekulové kvapalné polyoly resp. polyetylénglykol.

Výraz v podstate neobsahujú má vyjadrovať, že minimálne množstvá spomínaných prísad, napr. alkohol, sú prípustné, pokiaľ podstatným spôsobom neovplyvňujú horeuvedené významné galenické výhody farmaceutických prípravkov, ktoré sú predmetom vynálezu. Absencia spomínaných prísad umožňuje výrobu hypoalergénnych prípravkov a zároveň sa zvýrazňujú už spomínané priaznivé vlastnosti. Napriek tomu, že v prípravkoch nie sú používané prchavé organické rozpúšťadlá, aplikácia prípravkov nie je spojená s nepríjemnými pocitmi a neprichádza k prílišnému premasteniu pokožky. Je to zrejme spôsobené vlastnosťami gélu, ktorý obsahuje danú účinnú látku v lipide. V rámci vynálezu sa javí ako výhodný aj vysoký obsah vody v prípravku, ktorý môže byť až 90 hmotnostných % vzhľadom k celkovej hmotnosti. Napriek tomuto vysokému obsahu vody sa u predmetných prípravkov prejavujú dobré premasťujúce vlastnosti, t.j. gel je pokožkou veľmi rýchlo absorbovaný a

-5vyvoláva u pacientov prijemný pocit. Hodnota pH prípravku môže byť bez akýchkoľvek problémov nastavená na fyziologickú oblasť, t.j. medzi 5 a 6.

Aj pri úplnej absencii emulgátorov a povrchovo aktívnych látok je disperzný systém tvorený hydrogélom a lipidom obsahujúcim účinnú látku v každom ohľade prekvapujúco stabilný.

Požiadavkám kladeným na kvapalnú lipidovú fázu v rámci vynálezu vyhovuje množstvo prírodných a umelých tukov resp, olejov, predovšetkým ricínový olej a/alebo mandľový olej a/alebo sezamový olej a/alebo triglyceridy so stredne dlhými reťazcami a/alebo zmesi tvorené týmito látkami.

Na prípravu bezalkoholového gélu môžu byť využité mnohé už známe gélotvorné látky, ako napr. hydroxyetylcelulóza a/alebo hydroxypropylcelulóza a/alebo polyméry kyseliny akrylovej, ktoré sú známe napr. pod registrovanou obchodnou značkou Carbopol.

Ako už bolo spomínané, vysoký obsah vody v prípravku (až po 90 hmotn. %) je výhodný. Pritom napriek nadbytku vody, v ktorej je účinná látka nerozpustná, neprichádza k vykryštalizovaniu tejto látky v géli.

U prípravku opísanom v rámci vynálezu je tiež možné okrem v lipide rozpustenej účinnej látky resp. viacerých účinných látok pridať do prípravku aj aspoň jednu účinnú látku, ktorá bude v géli prítomná nie v lipidovej fáze, ale ako zložka rozpustená vo vodnej gélovej fáze. To umožňuje nasadiť v prípravku okrem v tukoch rozpustných liečiv aj vo vode rozpustné účinné látky. Aj pri týchto dodatočných účinných látok je pritom možné využiť pozitívne vlastnosti disperzných gélov, t.j. dobrý účinok na pokožku, vhodné premasťovanie, rýchle vstrebávanie a kozmeticky príjemný pocit. Ako príklad pre takéto vo vode rozpustné účinné látky možno uviesť gentamycín, neomycín, bacitracín, klindamycín, erytromycín, aciklovir, vidarabín, dexpantenol, alantoín alebo hirudín. Samozrejme je možné do prípravku začleniť viaceré aktívne látky s rôznym stupňom rozpustnosti v olejovej fáze, ako aj - ako už bolo spomínané aj vo vodnej fáze.

Vo vynáleze opísaný postup na prípravu farmaceutických prípravkov na vonkajšie použitie s vlastnosťami charakterizovanými vyššie sa vyznačuje tým, že minimálne jedna účinná látka absorbovaná pokožkou je rozpustená v lipide v čo najvyššej koncentrácii. Tento roztok je potom ako vnútorná fáza zapracovaná do hydrogélu ako vonkajšej fázy, pričom hydrogél tvorí podstatnú

-6časť prípravku. Jednotlivé kroky pracovného.postupu nie sú pritom mimoriadne náročné a môžu byť vykonávané na bežných prístrojoch. Proces rozpúšťania prebieha podľa potreby pri zahriati, ochladený roztok sa potom zapracuje do hydrogélu. Zahriatie by malo byť iba mierne, aby sa stimulovalo rozpustenie účinnej látky resp. viacerých účinných látok v lipide resp. v kombinácii lipidov. Zahriatie by nemalo byť príliš vysoké, aby sa predišlo tepelnému poškodeniu hlavne u účinných látok.

Zapracovanie roztoku do gélu prebieha za miešania až kým sa nedosiahne želaný stupeň disperzie, podía potreby v konvenčných kotloch resp. iných zariadeniach na prípravu mastí (napr. výrobky firiem Fryma, Brogli, Suter). Stupeň disperzie resp. veľkosť tukových a olejových častíc obsahujúcich účinnú látku je určený predovšetkým voľbou disperzného prístroja. Prístroje s vysokými otáčkami (homogenizátory) produkujú častice s veľkosťou do 15 μΐυ, kým jednoduché miešacie prístroje (napr. lopatkové miešadlá) kvapky s veľkosťou do 60 μιτι.

V géli dispergované lipidové častice obsahujúce účinnú látku majú spravidla guľovitý tvar, preto ich ďalej budeme označovať ako liposféry.

Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie vo forme opísanej v tomto vynáleze sa hodí predovšetkým na prípravu dermatologických liečiv alebo liečiv s protizápalovým účinkom, hlavne antireumatik. Okrem toho sa postup môže využívať na výrobu prípravkov na liečenie rán, hypoalergénnej kozmetiky, hypoalergénnych dermatologických liečiv, dermálnych vitamínových preparátov, prípravkov proti akné, antimykotik, antibiotík, antipsoriatík, kortikoidných prípravkov a prípravkov proti svrbeniu, ako aj prípravkov obsahujúcich ibuprofén (prednostne S(+)-ibuprofén) ako účinnú látku na liečenie neurodermatitíd.

V ďalšej časti bude vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov:

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1:

150,0 g S(+)-ibuprofénu sa za zahrievania rozpustí v 300,0 g ricínového oleja tak, aby bola vylúčená tvorba kryštálov. Ochladený vysokokoncetrovaný roztok sa vmieša do 2650 g 1 %-ného polyakrylátového gélu (známeho pod

-7obchodným názvom Carbopol 940 NF'j pomocou laboratórneho prístroja na miešanie mastí (firma Haagen & Rinau) bez použitia homogenizátora. Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,5. Priemerná veľkosť častíc - liposfér je 20 30 μΠΊ.

Príklad 2:

7,5 kg S(+)-ibuprofénu sa za zahrievania rozpustí v 15 kg triglyceridov so stredne dlhými reťazcami (známych pod obchodným názvom Miglyol 812) pri vylúčení tvorby kryštálov. . Ochladený vysokokoncetrovaný roztok sa následne vmieša do 277,5 kg 1 %-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným menom Carbopol 940 NF'j pomocou homogenizátora v zariadení na prípravu mastí (firma Brogli). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,5. Priemerná veľkosť častíc -liposfér je 5 až 10μηι.

Príklad 3:

20.0 g fenylsalicylátu sa rozpustí v 100,0 g triglyceridov so strednou dĺžkou reťazcov (známych pod obchodným názvom Tegosoft CT) a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 880,0 g 1 %-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,9. Priemerná veľkosť častíc -liposfér je 5 až 10pm.

Príklad 4:

10,0 g acetátu vitamínu E sa rozpustí v 100,0 g neutrálneho oleja (známeho pod obchodným názvom Miglyol 812) a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 890,0 g 1 %-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,9. Priemerná veľkosť častíc -liposfér je 5 až 15μηη.

Príklad 5:

23,0 g benzylesteru kyseliny nikotínovej sa rozpustí v 117,0 g mandľového oleja a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 860,0 g 1 %ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,85. Priemerná veľkosť častíc liposfér je 5 až 15μητ

-8Príklad 6:

20,0 g acetátu vitamínu E sa rozpusti v 100,0 g avokádového oleja a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 880,0 g 1 %-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,9. Priemerná veľkosť častíc liposfér je 5 až 15pm.

Príklad 7:

5,0 g čistého hexeditínu sa rozpustí v 115,0 g triglyceridov so strednou dĺžkou reťazcov (známeho pod obchodným názvom Tegosoft CT). 15,0 g alantoínu sa spracuje s 35,0 g metylcelulózy (známej pod obchodným názvom Methocel E 10 MCR Premium) a 830,0 g vody do hydrogélu, pričom sa alantoín rozpustí. Obidve fázy s spoja pomocou homogenizátora. Hodnota pH takto spracovaného gélu je 6,78. Priemerná veľkosť častíc -liposfér je 15 až 20pm.

Príklad 8:

5,0 g S(+)-ibuprofénu sa za zahrievania rozpustia rozpustí v 10.0 g ricínového oleja tak, aby bola vylúčená tvorba kryštálov. Ochladený roztok sa ručne zapracuje do 85,0 g 5 %-ného hydroxyetylcelulózového gélu (známeho pod obchodným názvom Tylose H 4000). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 4,22. Priemerná veľkosť častíc -liposfér je 15 μητ

Príklad 9:

20,0 g hydroxyetylrutozidu sa spracuje s 10,0 g polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980) a zodpovedajúcim množstvom hydroxidu sodného na hydrogél s hodnotou pH 6,0. Hydroxyetylrutozid sa pritom prevedie do formy rozpustnej v géli. 50,0 g S(+)ibuprofénu sa za zahrievania rozpustí v 100,0 g ricínového oleja a roztok sa pomocou homogenizátora zapracuje do gélovej fázy. Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,6. Priemerná veľkosť častíc -liposfér je 15 až 25μιτι.

Príklad 10:

1,0 g diklofenaku sodného sa rozpustí za jemného zahrievania v 10,0 g ricínového oleja. Roztok sa po ochladení zapracuje do 89,0 g 1 %-ného

-9polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980).

Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,6. Priemerná veľkosť častíc liposfér je 10 až 15μητ

Claims (29)

1. Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie, ktorý obsahuje:

- minimálne jeden tekutý lipid,

- minimálne jednu farmaceutický účinnú látku, ktorá je rozpustná v aspoň jednom tekutom lipide a je resorbovaná pokožkou,

- a gél obsahujúci vodu, ktorý tvorí hlavnú zložku prípravku, pričom sú minimálne jeden lipid a jedna účinná látka zapracované do gélu a prípravok v zásade neobsahuje emulgátory a tuhé stavebné zložky, s výnimkou gélotvorného prostriedku potrebného na tvorbu gélu obsahujúceho vodu, vyznačujúci sa tým, že všetky účinné látky sa vyskytujú v rozpustenej forme, pričom aspoň jedna účinná látka je prítomná vo forme rozpustnej v tekutom lipide a tento lipid obsahujúci rozpustenú aktívnu látku je samotný zapracovaný do gélu obsahujúceho vodu ako vonkajšia fáza, a celý prípravok neobsahuje v podstate žiadne povrchovo aktívne látky.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v podstate neobsahuje žiadne prchavé organické rozpúšťadlá.

3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že neobsahuje v podstate žiadne prchavé nižšie alkoholy.

4. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že neobsahuje v podstate žiadne vo vode rozpustné prídavné rozpúšťadlá, napr. propylénglykol, glycerín alebo nízkomolekulárne prchavé polyoly, napr. polyetylénglykol.

5. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že využíva ako tekutý lipid ricínový olej, a/alebo mandľový olej, a /alebo sezamový olej, a/alebo triglyceridy so stredne dlhými retazcami, a/alebo zmesi týchto látok.

6. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako gél hydroxyetylcelulózu, a/alebo hydroxypropylcelulózu, a/alebo polyakrylát.

7. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až , vyznačujúci sa tým, že obsahuje až 90 hmotnostných % vody vzhľadom k celému množstvu.

8. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že minimálne jedna z jeho aktívnych látok sa nachádza rozpustená v lipide vo vysokej koncentrácii, resp. ako presýtený roztok v tomto lipide.

9. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ešte aspoň jednu účinnú látku nerozpustenú v lipide, a to hlavne vo forme rozpustenej vodu obsahujúcej gélovej fáze.

10. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až

9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku ibuprofén, najmä S(+)ibuprofén.

11. Farmaceutický prípravok podlá jedného z patentových nárokov 1 až

10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň ako jednu účinnú látku nesteroidné antireumatikum, napr. diklofenak, ketoprofén, piroxikam, indometacín, kyselinu fluenaminovú, felbinak, hydroxyetylsalicylát, etofenamát, naproxén.

12. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 1 až

11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň ako jednu účinnú látku prednisolon, fluokortolon, triamcinolon, hydrokortiz'on, kyselinu fusidínovú, klotrimazol, ciclopiroxolamín, tolnaftát, amfotericin B, ditranol, vitamín A, vitamín E, benzoylperoxid, hexetidín, estradiol, buxefamak, polidokanol, benzylester kyseliny nikotínovej, etylénglykolmonosalicylát.

13. Farmaceutický prípravok podľa jedného z patentových nárokov 9 až

12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň ako jednu účinnú látku gentamycín, neomycín, bacitracín, klindamycin, erytromycín, aciclovir, vidarabín, dexpantenol, alantoin alebo hirudin.

14. Spôsob prípravy farmaceutických prípravkov na vonkajšie použitie, podľa jedného z patentových nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna účinná látka resorbovateľná pokožkou sa rozpustí v lipide, predovšetkým vo vysokokoncentrovanej forme, a tento roztok sa potom zapracuje ako vonkajšia fáza do hydrogélu, pričom hydrogél tvorí hlavnú súčasť celého prípravku.

15. Spôsob podľa patentového nároku 14, vyznačujúci sa tým, že účinnáj látka v lipide sa rozpustí za zahriatia a že tento roztok sa pred zapracovaním do gélu ochladí.

16. Spôsob podľa patentových nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťanie účinnej látky v lipide prebieha až kým sa nedosiahne presýtený roztok.

17. Spôsob podľa patentových nárokov 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že zapracovanie roztoku do gélu sa dosiahne pomocou miešania, až kým sa nedosiahne požadovaný stupeň disperzie.

18. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie, podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu dermatika, hlavne ako hypoalergénneho dermatika.

19. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13 na prípravu dermatika s antibiotickým účinkom.

20. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie, podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu prostriedkov s protizápalovým účinkom, hlavne s protireumatickým účinkom.

21. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu prostriedkov na liečenie rán.

22. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu prostriedku proti Herpes simplex.

23. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu prostriedkov proti hemoroidom.

24. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu prostriedkov na liečenie akné.

25. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu antipsoriatík.

26. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu antimykotík.

27. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu dermálnych glukokortikoidných preparátov.

28. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu dermálnych vitamínových preparátov.

29. Použitie farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie podľa patentových nárokov 1 až 13, na prípravu prostriedkov pre liečbu neurodermatitíd.