SK87493A3

SK87493A3 - Pancreatin micropellets

Info

Publication number: SK87493A3
Application number: SK874-93A
Authority: SK
Inventors: Bernd Bodecker; Friederike Henniges; Klaus-Jurgen Kolln; Gunter Kuhnow; Gunter-Josef Peschke; Manfred Rehburg; Alwin Sobe; Berthold Stemmle
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1992-08-19
Filing date: 1993-08-12
Publication date: 1994-04-06
Also published as: HUT67578A; HU211093B; ATE145326T1; CZ284266B6; SK279127B6; HU9302250D0; EP0583726A2; ES2094431T3; HU211869A9; DK0583726T3; JPH06172210A; MX9305029A; CZ170993A3; CA2101086C; JP2697754B2; US5378462A; DE4227385A1; EP0583726B1; EP0583726A3; DE59304520D1

Description

Pankreatinové mikropelety

Oblasť techniky

Vynález sa týka mikropelet s obsahom pankreatinp', ktoré môžu byť potiahnuté filmom rezistentným voči žalúdočným šťavám, ako i ich výroby a liekových foriem obsahujúcich také pankreatinové mikropelety.

Doterajší stav techniky

Pankreatin je zmes enzýmov s amylolytickou, ako i proteolytickou účinnosťou. Pankreatin môže ako účinná látka ihiečiv pre cienci pankreatu.

šťavy, podáva sa s v žalúdočným šťavám, jú pankreatinové pelety s šťavám. Je žiaduce, tne potiahnuté malé, a c. y sa tak j tráve a zaistil sa aby sa dosiahlo čo bolo možno nových pelet na lypolytickou byť použitý liečbu porúch trávenia pri insufiretože je pankreatin citlivý na žalúdočné iodcu potiahnutý filmom rezistentným voči napríklad vo forme kapsičiek, ktoré obsahupovlakom rezistentným voči žalúdočným y takéto voči žalúdočným šťavám rezistencastice s obsahom pankreatinu boli pokiaľ možno jednak zaručilo dobré rozdilenie častíc v ponarušený priechod častíc pylorom a jednak najvyššej sypnej hustoty mikropelet tak, aby v kapsičkách uložiť čo najväčšie množstvo pankreatiobjem kapsičiek.

patente é. 29 23 279 je opísaný spôsob výroby pelet, pri ktorom sa extruduje formovateľná kých rozpúšťadiel rozreže na hranaté zlomky dodatočnou gratuláciou za

V nemeckom pankreatinových hmota pozostávajúca z pankreatinu a organic v pretlačovscom lise a extrudát sa peameňa, prídavku ktoré môžu byť zaguľatené pankreatii.ového prášku.

Podstata vynálezu

Terjejz bol nájdený zdokonalený spôsob, pomocou ktorého je i

- 2 možno vyrobiť nové, voči žalúdočným šťavám rezistentné, filmom potiahnuté pankreatinové mikropelety privysokej sypnej hustote a malej veľkosti častíc zaisťujúci dobrý priechod pylorotn.

Vynález sa teda týka nových jadier pankreatinových mikro- peletey, Áktoré ^^ožno;potiahnuť f ilmom .rezistentným .yoči žalú- f šťavám á ktoré .obsahu jú £65 až(85% hmôt.y (predôyŠétkým‘./_;yMi: 7pÁ^y8Ô5^vhmqt» (pankreatin^ vynálezu spočíva-vÁtom, že'yjadrá pnákreatinových mikrópeleto-v majú :sýpnú hustotu Ó,6 až ΐ v '?^rO/85^g7^(.fa pozostávajú v podstate z pankreátinu, .'-pólyéthýlen^Á^^{7 ?}glýko^lu 7^000 á n’ízkovizkózx^eho parafínu a že na 100 ;hmôt . lov páhkréatina'obsahujú 15 až 50, najmä 20 áž 30 hmôt . dielov: ; poíyethylenglykolu 4000 a 1,5 až 5, najmä 2 až 3 hmôt, diely nízkovizkózneho parafín^ a že majú guľatý až elipsovitý tvar, priprípadne krátka os0 je v rozsahu 0,7 až 1,4 mm. až 1,2 mm, a majú rozdelenie častíc, u ktorého jadier pankreatinových mikropä.fet&v pomer kráose v rozsahu 1 ; 1 až 1:2.

čom priemer gule predovšetkým 0,8 má najmenej 80 % tkaj 03y k dlhej

Ďalej sa vynález týka voči žalúdočným šťavám rezistentným filmom potiahnutých pankreatinových pelét, ktoré pozostávajú zo zhora uvedených jadier pnakreatinových mikropeletov a z povlaku filmu rezistentného voči žalúdočným šťavám.

·*

Okrem toho sa vynález týka spôsobu výroby zhora opísaných zŕn pankreatinových mikropeletov, ktoré je možno potiahnuť filmom -rezistentným voči žalúdočným šťavám, ktorý spočíva v tom,

- že.sa-Ágy .

- .. · ...... .' ....

:.(¾ · a/Yzmiéša :⁷100 hmp dielov pankreätina s 15 až 50,'prÁBjma

- 30^íin ^, . dielyApólyethylenglykolu 400P;;^^syronqŽ3tyom^íz^hq.:;all· .........kohblu,i..;pred o všetkým propan-2-olu, dostaČujúcim k 'dosláhňutiu; .;

/ extrudóvatéľnéj konzistencie ,'naextrudovateľnú (zmes-τ’. b/ extrudoväteľná zmes ^vylisuje v (pretlačovácom liste.?;s(-dierpp ((( vaňou matricou -s pr iemerom (otyora (Výhodným kdosiahnut^^ uvedeného rozsahu priemeru zŕn peletov, najmä s priemerom (otvorov 0,8 až 1,2 mm, na pramene.a z lisu sa odoberajú zlomky.,.pramena p dĺžke-vyhovujúcej pre prevedenie do zaoblovacieho pristrojaa _;·-? a.·.

- 3 c/ zlomky prameňa prevedú do zaoolovacieho prístroja a ta~ rozlámu za prídavku l,ú až najmä 2 až 3 hmôt. dielov nízkovizkozneho parafíne a 1,; až 10, najmä 2 až 6 hmôt, dielov propan2-olu, vždy vztiahnutého na 100 hmôt, dielov pankreatina, za podmienok zaočkujúcich hrán;/ lomu na jadrá mikropeletov guľatého až elipsovitého tvaru s rozdelením veľkosti častíc, pri ktorom má najmenej 80 % častíc pomer krátkej osy k dlhej ose v rozsahu 1 : 1 až 1 : 2, a d/ jadrá mikropä.etov získané pod c/ sušia pri teplote v rozsahu teplôt 30 až ôO’ C.

Spôsobom podľa vynálezu sa získajú jadrá pankreatInových mikropeletov, ktoré môžu byť pre výrobu voči žalúdočným šťavám rezistentným, filmom potiahnutých mikropeletov následne o sebe známym spôsobom potiahnuté filmom rezistentným voči žalúdočným šťavám. Pri prevádzaní spôsobu podľa vynálezu sa najmpr «zmieša pankreatin s polyethylenslykolom ako i nízkym alkoholom, s výhodou propan-2-olom, na extrudovateľnú zmes. 3 výhodou sa na 100 hmôt, dielov pankreatina použije 25 /+ 20 ^:b/ hmôt, dielov polyethylenglykola 4000. Propan-2-ol použitý ako granulacná kvapalina, ktorá sa následne zasa odparí alebo odstráni sušením, sa pridá v takom množstve, aoy bola vlhčená a vznikla tak extrudovateľná hmota zmes dostatočne naYšeobecne sa toho dosiahne prídavkom 10 až 30 hmôt, dielov propan-2-ola na 100 hmôt, dielov pankreatina. Do extrudovateľnej zmesi je prípadne možno’ pridať tiež ďalšie známe farmaceutický obvykle pomocné látky ako napr. obvyklé konzervačné prostriedky, ako je ester parahydroxyoenzoovej kyseliny.

Extrudovateľná zmesasa potom extruduje v o seoe známom pretlačovacom lise, ktorý je opatrený dierovanou matricou s priemerom otvora v rozsahu Q,8 až 1,2 mm,, o seoe známym spôsobom. K zamedzeniu toho, aby vzniknuté kompresné teplo nepoškodilo enzýmy, môže byť kompresné teplo odvedené pridanými chladiacimi zariadeniami na pretLaéovacom lise a extrudovateľné zmes môže oyť prípadne predchladená.Výkon stroja je závislý od veľkosti extrueléra a od kvality paiikreatina. Obvyklé výkony stroja môžu byť

Λ — *r ” v rozsahu 15 až 150 kg/h.

Pevnosť v priereze extrudátových prameňov vychádzajúcich z dierovanej matrice je dostatočne malá k tomu, aby sa pramene ešte v pretlačovacom lise samy o sebe rozlámali na zlomky prameňa o dĺžke vhodne pre ich ďalšie prevedenie do zaoblovacieho prístroja. Pevnosť v priereze extrudátových prameňov je však dosť vysoká k tomu, aby nedošlo k prílišnému rozdrobeniu za vzdku nežiaduceho vysokého podielu drobných častíc. Prípadne je možno tiež dosiahnuť riadenie dĺžky zlomkov tým, že v pretlačovacom lise umiestni za dierovanou matricou lámacie alebo rezacie zariadenie pre pramene.

Pevnosť zlomkov prameňa v priereze je taká, že sa tieto pri ďalšom spracovaní v zaoolovacom prístroji, napríklad vo sferonizére obvykle v obchode, rozlámu ďalej na častice žiaducej veľkosti peletov. Dĺžka zlomkov prameňa je pre ďalšie spracovanie pritom nepodstatná. Aoy však bol zaistený plynulý prívod zlomkov prameňa do zaoolovacieho prístroja, je žiadúce, aby aspoň dĺžka hlavného podielu zlomkov prameňa nepresahovala j cm a s výhodou aby bola v rozsahu 0,5 až 3 cm, čím sa zabráni vzájomnému zaklineniu zlomkov prameňa a tým poruchám v rovnakom icŕi prívode do zaoblovacieho prístroja.

Spracovanie zlomkov prameňa v zaobliacom prístroji preoieha o sebe známym spôsobom. Pri tomoto spracovaní sa zlomky prameňa rozlámu ďalej na malé častice a tieto sa zaoolujú, pričom sa k zlomkom prameňa v zaoolovacom prístroji súčasne pridajú

1,5 až 5, najmä 2 až 3 hmôt, diely nízkovizkózneho parafíne a k vyrovsaniu straty odparením v zaoblovacom prístroji postačujúce množstvo propan-2-olu v rozsahu 1,5 až 10, najmä 2 až 6 hmôt, dielov, vždy vztiahnuté na 100 hmôt, dielov pankreatina.

Pev osť zlomkov prameňa v priereze je prekvapivo taká, že pri áal šom lámaní v zaoblovacom prístroji vzniknú častice guľatého až elipsovitého tvaru s veľmi úzkym spektrom veľkosti častíc, u ktorého má najmenej 80 % vytvorených častíc pomer krátkej osy k dlhej ose v rozsahu 1 ; 1 až 1 : 2. Tiež zaoblenie ča·ι_*.

štíc ja vyhovujúce

Po zaoblení sa ešte vlhké guľaté pelety sušia pri 30 až ’C, najmä pri 40 ’C, v obvyklej sušiarni, napríklad v plechovej líe skovinovej sušiarni, aby sa z guľatých peletov dokonale odstránil 2-propanol. Obvykle sa suší, až je obsah 2-propaniu v guľatých peletách nižší než 1 %. Spôsobom podľa vynálezu sa tak získajú bez problémov jadrá pankreatinových mikropeletov, ktoré je možno potiahnuť filmom rezistentným voči žalúdočným šťavám.

Kombinácia zloženia extrudovateľnej zmesi a malého prierezu extrudátových prameňov podľa vynálezu vedie k tomu,, že extrudát získaný extrudovaním v pretlačovacom lise vzniká vo forme prameňov, ktorých pevnosť v priereze je'nariadená presne tak, aby pramene mali dostatočnú dieliacu schopnosť umožňujúcu ich rozlámanie v pretlačovacom lise na dĺžku vyhovujúcu pre prevedenie do zaoblovacieho prístroja a pre spracovanie zlomkov prameňa v zaoblovacom prístroji ďalej na častice, ktoré majú zhora uvedené úzke spektrum veľkosti a takú konzistenciu, že môžu byť pri spracovaní v zaoblovacom prístroji dostatočne zaoblená, takže vo vytvorený peletách nezostanú žiadne ostré hrany aleoo dutiny, a tieto môžu potom byť bez ťažkostí potiahnuté filmom, ιοί o s prekvapením zistené, že sa podľa vynálezu vyrobí extrudát ktorý má práve taký stupeň lámavosti, aký vedie pri jeho ďalšom spracovaní k jadrám mikropeletov žiadanej veľkosti, kcoré majú dobré zaoblovacie schopnosti, bez toho, aoy dochádzalo pri aglomerácii v pretlačovacom lise v dôsledku dierovaných matric s takým malvm priemerom, že vznikajú vysoké kompresné tlaky, k poškodzovaniu enzmytickej účinnosti pankreatinu, aleuo oez toho, aby došlo ku stvrdnutiu extrudáta do tej miery, že by pri jeho nasledujúcom spracovaní v zaoblovacom prístroji bolo znemožnené ďalšie rozlámanie plomkov prameňa na žiadané veľkosti mikrojeLetových jadier a zaobleniu hrán lomov vzhľadom k prílišnej tvrdosti materiálu a nezdarilo by sa už vyhovujúce tvarovanie.

t

Spôsoo podľa vynálezu má teda tú výhodu, že pri exurudovapretlačovacom lise vznikajú aglomeráty prameňov, ktoré sa

- 6 môžu rozlámať bez dostatočného procesu rezania na zlomky prameňa pri dĺžke vyhovujúcej pre ďalšie spracovanie a tieto je možno pri následnom spracovaní v zaoblovacom prístroji rozlámať ďalej Xí& častice pri žiadanej veľkosti mikropeletov s prekvapivo úzkym spektrom veľkosti častíc a s dobrými zaoblovacími schopnosťami, ^osiahne sa pritom zamedzením výskytu jemného podielu a dociele-. ním úzkeho spekra veľkosti častíc vysokého výťažku mikropeletových jadier. Cez malý priemer otvorov dierovanej matrice je možuo dosiahnuť vysokého výkonu pri výrobe peletov.

Jadrá pankreati-.ových mikropeletov získané podľa vynálezu môžu byť opatrene o sebe známym spôsobom povlakom rezistentným voči žalúdočným šťavám. Jadrá pankreatinových mikropeletov môžu byť napríklad potiahnuté o sebe známymi filmotvornými prostriedkami, ako napr. zmesným acetátom a sukcinátom hydroxyproglmethylcelulozy /= HPMCAS/', ftalátom hydroxypropylmethylcelulozy /= HPMCP/, zmesným acetátom a ftalátom celulózy /=CAP/ alebo ftalátom polyvinylacetáta /= PVAP/. Použité môžu byť tiež samy o sebe známe, ako filmotvorné prostriedky obvykle kopolymery rrethakrylovej kyseliny a methylmethakrylatu alebo kopolymery methakyrlovej kyseliny a ethylakrylatu. Filmotvorné prostriedky môžu cyť pritom nanesené na jadrá pankreatinových mikropeletov podľa vynálezu v obvyklých formách aplikácie, napr. vo forme organických roztokov alebo organických aleoo vodných disperzií prípadne za prídavku obvyklých zmäkčovadiel, v samy o sebe zná“ mych zariadeniach na nanášanie filmu, napr. v prístroji pre povlekai.ie guliéiek.

Získané voči žalúdočným šťavám rezistentné, filmom potiahnuté pankreatinové mikropelety sa vyznačujú vysokou sypnou hustotou, napríklad v rozsahu 0,6 až 0,8p g/ml, čo umožňuje zvýšenie hmotnosti náplne na kapsičku a tým i jej obsahu účinnej látky.

Príklad prevedenia vynálezu

Následujúci príklad má za účel vynález oližšie objasniť, bez toho., aey jeho rozsah obmedzoval.

Príklad

V komernče obvyklom miešači sa zmiešalo 120 kg pankreatina s 30 kg polyethylenglykolu 4G0C a prevlhčilo sa približne s 20 kg propan-2-olu.

Zmes sa pretlačila extrudérom opatreným dierovanou matricou s otvormi pri priemere 0,8 mm a za ňou upraveným rezacím zariadením. Tým sa získali zlomky prameňa pri dĺžke prameňa do 20 mm.

V dávkach približne po 15 kg sa zlomky prameňa rozlámali v zaoolovacom prístroji typu Caleva a zaobleli sa v ňom. na palety guľatého tvaru, pričom sa každej dávke pridalo ešte 303 g nízkovizkóznehc parafínu a podľa doby zdržania v zaoolovacom prístro ji ešte približne 3G0 až 700 g propaa-2-olu.

Po vysušení v komerčne bežnej plec-.ovej lieskoví tej sušiarne' sa dosiahlo výťažku približne 90 % jadier pankreatinov.ých mikroceletov pri priemere G,⁷ až 1,4 mm, triedených na site pri veľkosti otvorov 0,7 mm /odsav podsituého 0,7 mm/ a na site pri veľkosti otvorov 1,4 mm /odsav nadistnéhc 1,4 mm/, pri obsahu približne 78 % pankreatina, Sypná hustota činila G,7 g/ml.

Potom sa mikroceletové jadrá potiahli v obvyklom prístroji pre nanášanie filmu roztokom ftalátu hydroxy propylmetnyleelulo-. zy /typ HP55/,. dibutylftalátu, nízkovizkózneho parafínu a silikonového oleja /Dimethicone 1000/ v acetóne pri známom spôsobe, tak, aby bola rezistentná voči žalúdočným šťavám. Ako výťažok sa získalo približne 90 % voči žalúdočným šťavám rezistentných pankreatinových mikropelatov pri priemere v rozsahu 0,7 až 1,6 mm, triedených sitom pri veľkosti otvorov 0,7 mm /odsav podsitného 0,7 mm/ a sitom pri veľkosti otvorov 1,6 mm /odsav nadistnéhc l,6mm./, a pri obsahu približne 60 % pankreatinu, vztiahnuté na mikropelety potiahnuté filmom, a pri sypaej hustote 3,8 g/ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Jadrá pankreatinových mikropietov, ktoré je možno potiahnuť filmom rezistentným voči žalúdočným šťavám a ktoré obsahujú 6 5 až 85, predovšetkým 75 až 80 % hmôt, pankreatina, vyznačený tým , že majú sypnú hustotu 0,6 až 0,85 g/mä a pozostávajú v podstate z pankreatina, polyethylenglykolu 4000 a nízkovizkózneho parafina a že na 100 hmôt, dielov pankreatina obsahujú 15 až 5C, najmä 20 až 30 hmôt, dielov polyethylenglykolu 4000 a 1,5 až 5, najmä 2 až 3 hmôt, diely nízkovizkózneho parafínu a že majú guľatý až elipsovitý tvar, pričom priemer gule, prípadne krátka os je v rozsahu 0,7 až 1,4 mm, predovšetkým 0,8 až 1,2 mm, a majú rozdelenie veľkostí častíc, u ktorého má najmenej 80 % jadier pankreatinových mikropeletov pomer krátkej 03y k dlhej ose v rozsahu 1 : 1 až 1 : 2.
2. Voči žalúdočným šťavám rezistentné, filmom potiahnuté pankreatinové pele ty, vyznačené tým , že pozostávajú z jadier pankreatinových mikropä.etov podľa nároku, la z povlaku filmu rezistentného voči žalúdočným šťavám.
3. Spôsob výroby zŕn pankreatinových mikropä.etov, ktoré je možno potiahnuť filmom rezistentným voči žalúdočným šťavám a ktoré obsahujú 65. až 85, najmä 75 až 80 % hmôt, pankreatinu vyznačený tým , že sa a/ zmieša 100 hmôt, dielov pankreatina a 15 až 50, najmä 20 až 30 h^ot. diely polyethylenglykolu 4000 a s množstvom nízkeho áLkoholu , najmä propan-2-olu, dostačujúcim k dosiahnutiu extrudovateľnej konzistencii, na extrudovateľnú zmes, ô/ extrudovateľná zmes vylisuje v pretlačovacom lise s dierovanou matricou s priemerom otvorov 0,8 až 1,2 mm na pramene a z lisu sa odoberajú zlomky prameňov pri dĺžke vyhovujúcej pre prevedenie do zaoblovaciehc prístroja a c/ zlomky prameňov prevedú do zaoblovacieho prístroja, tam sa rozlámu za prídavku 1,5 až 5, najmä 2 až 3 hmôt, dielov nízkovizkózneho parafínu a 1,5 až 10, najmä 2 až 6 hmôt, dielov pro-

- 9 pan-2-olu, vždy vztiahnuté i.a 100 h.mot. dielov pankreatinu, za podmienok zaodejúcich hrany lomu i.a jadrá mikropeletov guľatého až elipsovitého tvaru s rozdelením veľkosti častíc, pri ktorom má najmenej 80 % častíc pomer krátkej osy k dlhej ose v rozsahu 1 : 1 až 1 : 2, a d/ jadrá mikropeletov získané pod a/sušení pri teplote v rozsahu teplôt 30 až 50 ’C.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačený tým , že zlomky prameňov odoberané od pretlacovacieho lisu majú dĺžku najviac 5 cm, s výhodou rozsahu 3,5 až 3 cm.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznač ennýý t ý m , že sa pramene vystupujúce z dierovanej matrice delia v pretlačovacom lise rezacím zariadením, umiestneným za dierovanou matricou.
6. Spôsob podľa nároku 3, v y z n a ó e n ý t ý m , že sa v stupni a/ postupu primieša propan-2-ol v množstve 10 až 30 hmôt, dielov, 3 výhodou 15 až 25 hrot, ďielov, vztiahnuté na 100 hmôt, dielov pankreatina.
7. Spôsob podľa nároku 3, vyznačený tým , že sa jadrá pankreatinových mikropeletov získaných v stupni c/ postupu potiahnu filmom rezistentným voči žalúdočným šťavám.