SK82001A3 - Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK82001A3
SK82001A3 SK8-2001A SK82001A SK82001A3 SK 82001 A3 SK82001 A3 SK 82001A3 SK 82001 A SK82001 A SK 82001A SK 82001 A3 SK82001 A3 SK 82001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
carboxy
methyl
Prior art date
Application number
SK8-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283744B6 (sk
Inventor
Uwe Ries
Iris Kauffmann
Norbert Hauel
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998129964 external-priority patent/DE19829964A1/de
Priority claimed from DE1998157202 external-priority patent/DE19857202A1/de
Priority claimed from DE1999112690 external-priority patent/DE19912690A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of SK82001A3 publication Critical patent/SK82001A3/sk
Publication of SK283744B6 publication Critical patent/SK283744B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Benzimidazoly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka benzimidazolov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
WO 98 37075 opisuje disubstituované heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Ra-A-Het-B-Ar-E, kde E znamená RbNH-C(=NH)- skupinu, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na trombín a predlžujú trombínový čas a tie zlúčeniny, kde E znamená kyanoskupinu sú cenné medziprodukty na výrobu iných zlúčenín.
WO 94 08962 opisuje antagonisty receptora fibrinogénu na použitie na inhibiciu väzby fibrinogénu na krvné doštičky a na inhibiciu agregácie krvných doštičiek.
WO 98 01428 opisuje amidinoindoly, amidinoazoly a analogické zlúčeniny, ktoré sú použiteľné ako inhibítory faktora Xa alebo trombinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú benzimidazoly všeobecného vzorca I
(I) ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich zmesi, ich prekurzory, ich deriváty, ktoré na mieste karboxyskupiny obsahujú pri fyziologických podmienkach záporne nabitú
-2·· ·· ·· ···· ·· • · · ·· ···· • ··· · · · · · ·· ··· · ··· · skupinu, a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré vykazujú cenné vlastnosti.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých Rc znamená kyanoskupinu, predstavujú cenné medziprodukty na prípravu ostatných zlúčenín všeobecného vzorca I a zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých Rc znamená jednu z nasledujúcich amidinoskupin, ako aj ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich zmesi, ich prekurzory, ich deriváty, ktoré na mieste karboxyskupiny obsahujú pri fyziologických podmienkach záporne nabitú skupinu, a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, a ich stereoizoméry vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, najmä antitrombotický účinok.
Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I znamenajú:
Ar fenylénovú alebo naftylénovú skupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou, Ci-3-alkylovou alebo C-i-3-alkoxyskupinou, prípadne v uhlíkovej kostre Ci-3-alkylskupinou substituovanú tienylénovú, tiazolylénovú, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu,
A Ci.3-alkylénovú skupinu,
B atóm kyslíka alebo síry, metylénovú, karbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, iminoskupinu, pripadne substituovanú Ci-3-alkylskupinou, v ktorej môže byť alkylová časť mono- alebo disubstituovaná karboxyskupinou,
Ra R1-CO-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R1 znamená
Ci-3-alkoxy-, amino-, Ci_4-alkylamino- alebo di-(Ci_4-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej vždy alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
4- až 7-člennú cykloalkylénimino- alebo cykloalkenyléniminoskupinu, ktoré môžu byť substituované jednou alebo dvoma C-|.3-alkylskupinami, pričom alkylsubstituent môže byť súčasne substituovaný hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci-3-alkylamino-, A/-(Ci-3-alkyl)-A/-(karboxy-Ci-3-alkyl)amino-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonyl-, /V-(Ci.3-alkyl)-/V-(karboxy-Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonylamino-, 1 -(Ci-3-alkyl)-3-(karboxyCi-3-alkyl)-aminokarbonylamino-, 3-(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-3··· ·· ···· • ··· · · · · · • ·· ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· amino- alebo 1,3-di-(Ci-3-alkyl)-3-(karboxy-Ci.3-alkyl)-aminokarbonylamino-skupinou, hydroxyskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú 5- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, na ktorú je cez dva susedné atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazino-, pyrolino-, 3,4-dehydropiperidino- alebo pyrol-1-yl-skupinu, R2-CX-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, naftylovú alebo monocyklickú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje prípadne Cí^-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo prípadne Ci_3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu a atóm kyslíka alebo síry alebo jeden alebo dva atómy dusíka a predtým uvedený alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci-3-alkylamino- alebo N-fCí-s-alkylJ-karboxy-Ci-salkylaminoskupinou, a
X znamená atóm kyslíka, Ci-3-alkylimino-, Ci.3-alkoxyimino-, Ci_3-alkylhydrazino-, di-(Ci-3-alkyl)-hydrazino-, C2-4-alkanoylhydrazino-, A/-(Ci_3-alkyl)-C2-4alkanoylhydrazino- alebo Ci-3-alkylidénovú skupinu, ktorá vždy v alkylovej alebo alkanoylovej časti alebo v alkylovej a alkanoylovej časti môže byť substituovaná karboxyskupinou, imidazolovou alebo imidazolónovou skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3.5cykloalkylovú skupinu, v ktorých imidazolový kruh môže byť substituovaný fenyl- alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi C1.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, N(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, a
• · • · • ·· • ··· ·· ···· • · · • · · ·· · • · · · • · ·
• · · · ·· ·· ·· ·· ···
imidazolónový kruh môže byť substituovaný Ci-3-alkylskupinou, pričom alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, A/-(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylaminoalebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, a naviac na predtým uvedené imidazolový a imidazolónový kruh môžu byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzované fenylový alebo pyridínový kruh, imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami, pričom súčasne jeden alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou, Ci_4-alkylskupinu, ktorá je substituovaná
Ci.3-alkyl-Y1-Ci.3-alkyl-, HOOC-Ci.3-alkyl-Y1-Ci.3-alkyl-, tetrazolyl-Ci.3-alkylY2-, R3NR4- alebo R3NR4-Ci.3-alkylskupinou a prípadne Ci_3-alkylskupinou substituovanou izoxazolidinylkarbonylovou skupinou, pyrolinokarbonyl-, 3,4-dehydro-piperidinokarbonyl-, pyrol-1-yl-karbonylkarboxy-, aminokarbonyl-, Ci-3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylalebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách môže byť cykloalkyléniminová časť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami a súčasne môže byť alkylová časť alebo alkylový substituent predtým uvedených Ci.3-alkylaminokarbonyl-„ di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl- alebo cykloalkyléniminokarbonylových skupín substituovaný karboxyskupinou a zvyšné atómy vodíka C^-alkylskupiny môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené atómami fluóru, v ktorých
R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci_3-alkylskupinu a
R4 znamená atóm vodíka, Ci.3-alkyl-Y1-Ci.3-alkyl-Y2-, karboxy-Ci.3-alkyl-Y1Ci_3-alkyl-Y2-, Ci.3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-Y2-skupinu alebo
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú prípadne karboxy-, Ci_3-alkyl- alebo karboxy-Ci.3-alkylskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y1 znamená väzbu uhlík-uhlík, atóm kyslíka, sulfenylovú, sulfinylovú, sulfonylovú, -NH-, -NH-CO- alebo -NH-CO-NH-skupinu a
• · • e • ·· • ··· • · • · • e ···· • • ·· • · • · • • · •
···· • · • · ·· ·· • ···
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík alebo karbonylovú, sulfonylovú, imino- alebo -NH-CO-skupinu, pričom karbonylová skupina -NH-CO-skupiny je viazaná s atómom dusíka R3NR4-skupiny a iminoskupiny, ktoré sa vyskytujú v definícii zvyškov Y1 a Y2, môžu byť vždy naviac substituované C-i-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3alkylskupinou,
R5NR6-skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, Ci.3-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl-, fenylkarbonyl-, fenylsulfonyl- alebo pyridinylovú skupinu a
R6 znamená Ci_3-alkyl-, karboxy-Ci.3-alkyl- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-karbonylskupinu,
Ci.3-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C2-4-alkanoyl- alebo Cs-7-cykloalkanoylskupinou a Ci.3-alkylskupinou, substituovanou atómom chlóru, brómu alebo jódu,
Rb znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylskupinu a
Rc znamená kyanoskupinu alebo prípadne jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu.
Okrem toho môžu byť karboxyskupiny, spomenuté pri definovaní predtým uvedených zvyškov, nahradené skupinou, ktorá sa dá in vivo previesť na karboxyskupinu, alebo pri fyziologických podmienkach záporne nabitou skupinou, alebo pri definovaní predtým uvedených zvyškov spomenuté amino- a iminoskupiny môžu byť okrem toho substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom. Takéto skupiny napríklad opisuje WO 98/46576 a N. M. Nielson a kol. v International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85, 1987.
Skupinou, ktorá sa dá in vivo premeniť na karboxyskupinu, treba rozumieť napríklad hydroxymetylskupinu, s alkoholom esterifikovanú karboxyskupinu, v ktorej alkoholovou časťou je výhodne Ci_6-alkanol, fenyl-Ci_3-alkanol, C3.g-cykloalkanol, pričom 05-8-cykloalkanol môže byť naviac substituovaný jednou alebo dvoma Ci.3alkylskupinami, Cs-s-cykloalkanol, v ktorom je metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 nahradená atómom kyslíka alebo prípadne Ci-3-alkyl-, fenyl-Ci_3-alkyl-, fenyl-Ci-3alkoxykarbonyl- alebo C2-6-alkanoylskupinou substituovanou iminoskupinou a cykloalkanolová časť môže byť naviac substituovaná jednou alebo dvoma Ci_3··· • ··· · • · · · · • · · · ···· ·· ·· ·· · alkylskupinami, C4.7-cykloalkenol, C3-5-alkenol, fenyl-C3-5-alkenol, C3.5-alkinol alebo fenyl-C3.5-alkinol s podmienkou, že k atómu kyslíka nevychádza žiadna väzba z uhlíkového atómu, ktorý má dvojitú alebo trojitú väzbu, C3-8-cykloalkyl-Ci-3-alkanol, bicykloalkanol s celkove 8 až 10 atómami uhlíka, ktorý môže naviac byť v bicykloalkylovej časti substituovaný jednou alebo dvoma C-i.3-alkylskupinami, 1,3dihydro-3-oxo-1-izobenzofuranol alebo alkohol vzorca
Rd-CO-O-(ReCRf)-OH v ktorom
Rd znamená Ci_8-alkyl-, C5-7-cykloalkyl-, fenyl- alebo fenyl-Ci.3-alkylskupinu, R® znamená atóm vodíka, Ci_3-a1kyl-, C5-7-cykloalkyl- alebo fenylovú skupinu a Rf znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylskupinu, pri fyziologických podmienkach záporne nabitú skupinu, ako tetrazol-5-yl-, fenylkarbonylaminokarbonyl-, trifluórmetylkarbonylaminokarbonyl-, Ci-e-alkylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, benzylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, Ci-6-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenylsulfonylaminokarbonyl-, benzylsulfonylaminokarbonyl- alebo perfluór-Ci_6-alkylsulfonylaminokarbonylskupinu, a pod zvyškom, ktorý je in vivo odštiepiteľný od imino- alebo aminoskupiny, sa rozumie napríklad hydroxyskupina, acylskupina, ako je prípadne atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci.3-alkyl- alebo Ci_3-alkoxyskupinami mono- alebo disubstituovaná benzoylskupina, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozličné, pyridinoylskupina alebo Ci-ie-alkanoylskupina, ako je formyl-, acetyl-, propionyl-, butanoyl-, pentanoyl- alebo hexanoylskupina, 3,3,3-trichlórpropionylalebo alyloxykarbonylskupina, Ci_i6-alkoxykarbonyl- alebo Ci-i6-alkylkarbonyloxyskupina, v ktorých atómy vodíka môžu byť úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru alebo chlóru, ako metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, propoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, butoxykarbonyl-, terc-butoxykarbonyl-, pentoxykarbonyl-, hexoxykarbonyl-, oktyloxykarbonyl-, nonyloxykarbonyl-, decyloxykarbonyl-, undecyloxykarbonyl-, dodecyloxykarbonyl-, hexadecyloxykarbonyl-, metylkarbonyloxy-, etylkarbonyloxy-, 2,2,2-trichlóretylkarbonyloxy-, propylkarbonyloxy-, izopropylkarbonyloxy-, butylkarbonyloxy-, ŕerc-butylkarbonyloxy-, pentylkarbonyloxy-, hexylkarbonyloxy-, oktylkarbonyloxy-, nonylkarbonyloxy-, decylkarbonyl-7·· ·· • · · • ··· ·· ···· • · ···· ·· ·· oxy-, undecylkarbonyloxy-, dodecylkarbonyloxy- alebo hexadecylkarbonyloxyskupina, fenyl-Ci-6-alkoxykarbonylskupina, ako benzyloxykarbonyl-, fenyletoxykarbonyl- alebo fenylpropoxykarbonylskupina, 3-amino-propionylskupina, v ktorej môže byť aminoskupina mono- alebo disubstituovaná C-i_6-alkyl- alebo C3.7cykloalkyl-skupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozličné, C1.3alkylsulfonyl-C2-4-alkoxykarbonyl-, Ci-3-alkoxy-C2-4-alkoxy-C2.4-alkoxykarbonyl-, RdCO-O-(RdCRf)-O-CO-, Ci.6-alkyl-CO-NH-(R9CRh)-O-CO- alebo Cve-alkyl-CO-O(R9CRh)-(R9CRh)-0-CO-skupina, v ktorých Rd a Rf sú definované, ako je uvedené predtým,
R9 a Rh, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozličné, predstavujú atómy vodíka alebo Ci-3-alkylskupiny.
Okrem toho pri definícii predtým uvedené nasýtené alkyl- a alkoxy-časti, ktoré obsahujú viac než 2 atómy uhlíka, zahrnujú aj ich rozvetvené izoméry, ako napríklad izopropyl-, terc-butyl-, izobutylskupinu atd’..
Výhodnými zlúčeninami sú tie, ktoré majú všeobecný vzorec la
v ktorom
A znamená Ci-3-alkylénovú skupinu,
B atóm kyslíka alebo síry, metylénovú, karbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť mono- alebo disubstituovaná karboxyskupinou,
Ra znamená
R1-CO-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R1 znamená
Ci-3-alkoxy-, amino-, Ci-4-alkylamino- alebo di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej vždy alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
·· é · • · • ·· · ·· ·
• · • • · • • · ··
• ··· • · • • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
4- až 7-člennú cykloalkylénimino- alebo cykloalkenyléniminoskupinu, ktoré môžu byť substituované jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom alkylsubstituent môže byť súčasne substituovaný hydroxy-, Cí-3-alkoxy-, karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino-, /V-(Ci-3-alkyl)-/V-(karboxy-Ci-3-alkyl)amino-, karboxy-Ci.3-alkylaminokarbonyl-, A/-(Ci.3-alkyl)-N-(karboxy-Ci-3-alkyl)aminokarbonyl-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonylamino-, 1 -(Ci,3-alkyl)-3-(karboxyCi.3-alkyl)-aminokarbonylamino-, 3-(Ci-3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3-alkyl)-amino-karbonylamino- alebo 1,3-di-(Ci-3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3-alkyl)-aminokarbonylamino-skupinou, hydroxyskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkylénimino-skupinu, prípadne Ci_3-alkylskupinou substituovanú 5- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, na ktorú je cez dva susedné atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, pyrolino-, 3,4-dehydropiperidino- alebo pyrol-1-yl-skupinu,
R2-CX-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, naftylovú alebo monocyklickú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo prípadne C-i-3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu a atóm kyslíka alebo síry alebo jeden alebo dva atómy dusíka a predtým uvedený alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)-karboxy-Ci-3alkylaminoskupinou, a
X znamená atóm kyslíka, Ci-3-alkylimino-, Ci.3-alkoxyimino-, Ci_3-alkylhydrazino-, di-(Ci-3-alkyl)-hydrazino-, C2-4-alkanoylhydrazino-, A/-(Ci-3-alkyl)-C2-4alkanoylhydrazino- alebo Ci.3-alkylidénovú skupinu, ktorá vždy v alkylovej alebo alkanoylovej časti alebo v alkylovej a alkanoylovej časti môže byť substituovaná karboxyskupinou, imidazolovou alebo imidazolónovou skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3.5cykloalkylovú skupinu, v ktorých
• · • · • • · • ··· • · • · • · ···· • • ·· • · • · • ·
···· ·· ·· ·· • · ···
imidazolový kruh môže byť substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi Ci.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2^-alkanoylamino-, Ci-3alkylamino-, /V-(C2^-alkanoyl)-Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, a imidazolónový kruh môže byť substituovaný Ci.3-alkylskupinou, pričom alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, A/-(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylaminoalebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, a naviac na predtým uvedené imidazolový a imidazolónový kruh môžu byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzované fenylový alebo pyridínový kruh, imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami, pričom súčasne jeden alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou,
Ci_4-alkylskupinu, ktorá je substituovaná Ci_3-alkyl-Y1-Ci_3-alkyl-, HOOC-Ci.3-alkyl-Y1-Ci.3-alkyl-, tetrazolyl-Ci_3-alkyl-Y2-, R3NR4- alebo R3NR4-Ci.3-alkylskupinou a prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanou izoxazolidín-1-ylkarbonylskupinou, pyrolinokarbonyl-, 2,3-dehydro-piperidinokarbonyl-, pyrol-1-yl-karbonyl-, karboxy-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylalebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách môže byť cykloalkyléniminová časť substituovaná jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami a súčasne môže byť alkylová časť alebo alkylový substituent predtým uvedených Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-ÍCvs-alkylJ-aminokarbonyl- alebo cykloalkyléniminokarbonylových skupín substituovaný karboxyskupinou a zvyšné atómy vodíka Cm-alkylskupiny môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené atómami fluóru, v ktorých
R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci.3-alkylskupinu a
R4 znamená atóm vodíka, Ci.3-alkyl-Y1-Ci.3-alkyl-Y2-, karboxy-Ci.3-alkyl-Y1Ci-3-alkyl-Y2-, Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-Y2-skupinu alebo
-10··· · · · · · · • ··· · · · · ·
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú prípadne karboxy-, Ci_3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y1 znamená väzbu uhlík-uhlík, atóm kyslíka, sulfenyl-, sulfinyl-, sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- alebo -NH-CO-NH-skupinu a
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík alebo karbonyl-, sulfonyl-, imino- alebo -NHCO-skupinu, pričom karbonylová skupina -NH-CO-skupiny je viazaná s atómom dusíka R3NR4-skupiny a v definícii zvyškov Y1 a Y2 sa vyskytujúce iminoskupiny môžu byť vždy naviac substituované Ci_3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou, R5NR6-skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, Ci_3-alkyl-, C5.7-cykloalkyl-, fenylkarbonyl-, fenylsulfonyl- alebo pyridinylovú skupinu a
R6 znamená Ci-3-alkyl-, karboxy-Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-karbonylskupinu,
Ci-3-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C2-4-alkanoyl- alebo C5-7-cykloalkanoylskupinou a Ci-3-alkylskupinou, substituovanou atómom chlóru, brómu alebo jódu,
Rb znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylskupinu a
Rc znamená kyanoskupinu alebo amidinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, jednou alebo dvoma Ci.8-alkoxykarbonylskupinami, pričom pri definícii predtým uvedených zvyškov spomenuté karboxy-, aminoa iminoskupiny môžu okrem toho byť substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
Zvlášť výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca la sú tie, v ktorých
A znamená Ci-3-alkylénovú skupinu,
B atóm kyslíka, metylénovú, imino- alebo A/-(Ci-3-alkyl)-iminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
Ra znamená v polohe 1 R1-CO- zvyškom substituovanú C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R1 znamená
-11 ··· ·· ···· • ··· · · · · ·
Ci-3-alkoxy-, amino-, Ci-4-alkylamino- alebo di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej vždy alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami, pričom alkylsubstituent môže byť súčasne substituovaný hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino-, /V-(Ci.3-alkyl)-/V-(karboxy-Ci.3-alkyl)amino-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonyl-, /V-(Ci-3-alkyl)-/V-(karboxy-Ci-3-alkyl)aminokarbonyl-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonylamino-, 1 -(Ci.3-alkyl)-3-(karboxyCi-3-alkyl)-aminokarbonylamino-, 3-(Ci-3-alkyl)-3-(karboxy-Ci.3-alkyl)-amino-karbonylamino- alebo 1,3-di-(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3-alkyl)-aminokarbonylamino-skupinou, pripadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú 5- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, na ktorú je cez dva susedné atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, morfolino-, piperazino-, N-(Ci-3-alkyl)-piperazino-, pyrolino-, 3,4-dehydropiperidino- alebo pyrol-1-yl-skupinu, v polohe 1 R2-CX- zvyškom substituovanú C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci_3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, naftylovú alebo monocyklickú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje prípadne Ci_3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu a atóm kyslíka alebo síry alebo jeden alebo dva atómy dusíka a predtým uvedený alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxy-, karboxy-Ci-3alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino- alebo N-(Ci.3-alkyl)-karboxy-Ci.3-alkylaminoskupinou, a
X znamená atóm kyslíka, Ci-3-alkylimino-, Ci-3-alkoxyimino- alebo C1.3alkylidénovú skupinu, ktorá vždy v alkylovej alebo alkoxy-časti môže byť substituovaná karboxyskupinou, v polohe 1 imidazolovou alebo imidazolónovou skupinou substituovanú C1.3alkylskupinu, v ktorých ·· ·· ·· ···· ·· · ··· · · ····· t ··· · · · · · · • ·· ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
-12imidazolový kruh môže byť substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi C1.3alkylskupinami, pričom substltuenty môžu byť rovnaké alebo odlišné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, N(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, a imidazolónový kruh môže byť substituovaný Ci-3-alkylskupinou, pričom alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, N-(C2-4-alkanoyl)-C1.3-alkylaminoalebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, a naviac na predtým uvedené imidazolový a imidazolónový kruh môžu byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzované fenylový alebo pyridínový kruh, imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom súčasne jeden alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou,
Cm-alkylskupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná
R3NR4- alebo R3NR4-Ci-3-alkylskupinou a pyrolinokarbonyl-, 2,3-dehydro-piperidinokarbonyl-, imidazol-1 -yl-karbonyl-, karboxy-, aminokarbonyl-, Ci-3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-, izoxazolidin-1-yl-karbonyl- alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách môže byť cykloalkyléniminočasť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinamÍ a súčasne môže byť vždy jedna alkylová časť alebo alkylový substituent predtým uvedených C1-3alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-karbonyl- alebo cykloalkyléniminokarbonylových skupín substituovaný karboxyskupinou a zvyšné atómy vodíka C1# alkylskupiny môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené atómami fluóru, v ktorých
R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci_3-alkylskupinu a
R4 znamená atóm vodíka, Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-Y2-skupinu alebo
·· • · • ·· • ··· ·· • • • • ···· • • • e ··
• • • •
• • · • • • · • •
···· ·· ·· ·· ·· ··
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú prípadne v polohe 1 karboxy-, Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou substituovanú 4až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík alebo karbonyl-, imino- alebo -NH-COskupinu, pričom karbonylová skupina -NH-CO-skupiny je viazaná s atómom dusíka R3NR4-skupiny a v definícii zvyšku Y2 sa vyskytujúca iminoskupina môže byť naviac substituovaná Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou, v polohe 1 R5NR6-skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3.5-cyklo-alkylskupinu, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, Ci_3-alkyl-, C5-7-cykloalkyl-, fenylkarbonyl-, fenylsulfonyl- alebo pyridinylovú skupinu a
R6 znamená Ci-3-alkyl-, karboxy-Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-karbonylskupinu,
Ci-3-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C2^-alkanoyl- alebo C5_7-cykloalkanoylskupinou a C-i-3-alkylskupinou, substituovanou atómom chlóru, brómu alebo jódu,
Rb znamená Ci.3-alkylskupinu a
Rc znamená prípadne 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-, Ci-e-alkoxykarbonyl·, acetoxymetyloxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- alebo benzoylskupinou substituovanú amidinoskupinu, pričom benzoylová časť môže byť mono- alebo disubstituovaná atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci_3-alkyl- alebo Ci-3-alkoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozličné, ich Ci-3-alkanolestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých znamenajú
A metylénovú skupinu,
B atóm kyslíka alebo iminoskupinu,
Ra v polohe 1 R1-CO- zvyškom substituovanú cyklopropylovú skupinu, v ktorej
R1 znamená prípadne metylovou alebo etylovou skupinou substituovanú pyrolidino- alebo piperidinoskupinu, v ktorých vždy metylová alebo etylová časť môžu byť substituované karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylaminoalebo /V-(Ci-3-alkyl)-karboxy-Ci.3-alkylaminoskupinou,
-14··· ·· · · · · • ··· · · · · · v polohe 1 R2-CX- zvyškom substituovanú cyklopropylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, pyridylovú alebo pyrazolylovú skupinu a
X atóm kyslíka, Ci-3-alkoxyimino- alebo Ci-3-alkylidénovú skupinu, ktorá je vždy v alkylovej alebo alkoxy-časti substituovaná karboxyskupinou, v polohe 1 imidazolovou skupinou substituovanú Ci.2-alkylskupinu, v ktorej môže byť imidazolový kruh substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi C1.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozličné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, C1-3alkylamino-, A/-(C2_4-alkanoyl)-Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, pričom naviac môže byť na predtým uvedené imidazolové kruhy cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový alebo pyridínový kruh, v polohe 1 benzimidazolón-1-yl-skupinou substituovanú Ci-2-alkylskupinu, pričom imidazolónový kruh môže byť substituovaný prípadne karboxyskupinou substituovanou metylovou alebo etylovou skupinou, metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 1
R3NR4- alebo R3NR4-Ci-3-alkylovou skupinou a di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, izoxazolidín-1-yl-karbonylovou skupinou, prípadne Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou pyrolidinokarbonylovou alebo piperidinokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách vždy alkylová časť alebo alkylový substituent môžu byť substituované karboxyskupinou, v ktorých predstavujú
R3 atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci.3-alkylovú skupinu a
R4 atóm vodíka, Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-Y2-skupinu alebo
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka prípadne karboxyskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík, karbonylovú skupinu alebo prípadne C1.3alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, v polohe 1 R5NR6-skupinou substituovanú Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej znamenajú
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • ·
···· • · • · ·· ·· ···
R5 pyridinylovú, fenylkarbonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu a
R6 Ci .3-alkyl- alebo karboxy-Ci.3-alkylskupinu, v polohe 3 atómom chlóru substituovanú n-propylskupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná cyklopentylkarbonylovou skupinou, v polohe 1 cyklopentylaminoskupinou substituovanú cyklopropylskupinu, ktorá je na atóme dusíka substituovaná karboxy-Ci_3-alkylkarbonylovou skupinou,
Rb znamená metylovú skupinu a
Rc prípadne Ci-e-alkoxykarbonyl-, acetoxymetyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- alebo benzoylskupinou substituovanú amidinoskupinu, najmä tie zlúčeniny všeobecného vzorca la, v ktorých predstavujú
A metylénovú skupinu,
B iminoskupinu,
Ra v polohe 1 R1-CO- zvyškom substituovanú cyklopropylovú skupinu, v ktorej
R1 znamená prípadne metylovou alebo etylovou skupinou substituovanú pyrolidino- alebo piperidinoskupinu, v ktorých vždy metylová alebo etylová časť môžu byť substituované karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylaminoalebo A/-(Ci.3-alkyl)-karboxy-Ci-3-alkylaminoskupinou, v polohe 1 R2-CX- zvyškom substituovanú cyklopropylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, pyridylovú alebo pyrazolylovú skupinu a
X atóm kyslíka, Ci-3-alkoxyimino- alebo Ci.3-alkylidénovú skupinu, ktorá je vždy v alkylovej alebo alkoxy-časti substituovaná karboxyskupinou, v polohe 1 imidazolovou skupinou substituovanú Ci.2-alkylskupinu, v ktorej môže byť imidazolový kruh substituovaný 1 až 3 metylskupinami, alebo je substituovaný dvoma metylovými skupinami a jednou etylovou skupinou, pričom naviac môže byť jeden z predtým uvedených metylového alebo etylového substituenta súčasne substituovaný karboxyskupinou, metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 1
R3NR4- alebo R3NR4-CH2- skupinou a di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, prípadne Ci_3-alkylovou skupinou substituovanou pyrolidinokarbonylovou alebo piperidinokarbonylovou skupinou,
·· ·· ·· ····
• · • • • • • • ··
• ··· • • • • •
• • · • • • · • •
···· ·· ·· ·· ·· ··
pričom pri predtým uvedených skupinách vždy alkylová časť alebo alkylový substituent môžu byť substituované karboxyskupinou, v ktorých predstavujú
R3 atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci.3-alkylovú skupinu a
R4 Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-Y2-skupinu, v ktorých
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík, karbonylovú skupinu alebo pripadne C1.3alkylskupinou substituovanú iminoskupinu,
Rb znamená metylovú skupinu a
Rc prípadne Ci-e-alkoxykarbonyl-, acetoxymetyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- alebo benzoylskupinou substituovanú amidinoskupinu, pričom sú výhodné najmä tie predtým uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok Ra je v polohe 5, ich Ci-3-alkanolestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
Ako zvlášť výhodné zlúčeniny uveďme napríklad nasledujúce:
(a) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-cyklopropylj-benzimidazol, (b) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-2-yl)-(karboxymetyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazol, (c) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-karboxyetylamino)-1 -(pyrolid í n1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, (d) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(2-karboxyetyl)-pyrolidín-1-ylkarbonylj-cyklopropylj-benzimidazol, (e) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5-dimetylimidazol-1-yl-metyl]-benzimidazol, (f) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l -(pyrolid í n-
-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a (g) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(A/-metylkarboxymetylkarbonylaminometyl)-1 -metyl-1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, ako aj ich Ci.3-alkanolestery, ich A/-(Ci-8-alkoxykarbonyl)-, N-benzyloxykarbonyl- a /V-benzoylamidíny, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
-17Podľa tohto vynálezu sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú spôsobmi, ktoré sú ako také známe, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
a) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená kyanoskupinu sa:
cyklizuje prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca II
Z1 Z2
Rb v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú definované v úvode,
Z1 a Z2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozličné, znamenajú prípadne alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka substituované amino-, hydroxy- alebo merkaptoskupiny, alebo Z1 a Z2 znamenajú spoločne atóm kyslíka alebo síry, prípadne alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú iminoskupinu, alkyléndioxy- alebo alkylénditioskupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka.
Cyklizácia sa účelne uskutočni v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú etanol, izopropanol, ľadová kyselina octová, benzén, chlórbenzén, toluén, xylén, glykol, glykolmonometyléter, dietylénglykoldimetyléter, sulfolán, dimetylformamid, tetralín, alebo v nadbytku acyiačného prostriedku, použitého na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca II, napríklad v zodpovedajúcom nitrile, anhydride, kyslom halogenide, estere alebo amide, napríklad pri teplotách medzi 0 a 250 °C, výhodne však pri teplote varu reakčnej zmesi, prípadne v prítomnosti kondenzačného prostriedku, ako je fosforoxychlorid, tionylchlorid, sulfurylchlorid, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina soľná, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, kyselina octová, anhydrid kyseliny octovej, N,Ndicyklohexyl-karbodiimid, alebo prípadne aj v prítomnosti zásady, ako je etylan
-18draselný alebo ŕerc-butylan draselný. Cyklizácia sa však môže uskutočniť aj bez rozpúšťadiel a/alebo kondenzačných prostriedkov.
Zvlášť výhodne sa však reakcia uskutoční takým spôsobom, že zlúčenina všeobecného vzorca II sa v reakčnej zmesi pripraví redukciou zodpovedajúcej onitro-zlúčeniny, prípadne v prítomnosti karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca
HO-CO-A-B-Ar-CN (III) v ktorom
Ar, A a B sú definované ako v úvode, acyláciou prípadne v reakčnej zmesi vytvorenej zodpovedajúcej aminozlúčeniny.
b) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená R2-CX’-C3-5cykloalkylénovú skupinu, v ktorej je R2 definovaný v úvode a X’ znamená jeden z iminozvyškov, uvedených v úvode pre X: reaguje zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom
Rb, Rc, Ar, A a B sú definované v úvode a Ra’ znamená R2-CO-C3-5-cykloalkylénovú skupinu, pričom
R2 je definovaný v úvode, s amínom všeobecného vzorca
H2X’ (V) v ktorom
X’ znamená jeden z iminozvyškov, uvedených v úvode pre X.
Reakcia sa výhodne uskutočni v rozpúšťadle, ako je metanol/toluén, etanol, izopropanol alebo xylén, a účelne v prítomnosti dehydratačného prostriedku, ako je
-19molekulové sito, síran sodný alebo chlorid vápenatý, prípadne v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, pri teplotách medzi 50 a 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi.
c) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená R2-CX’’-C3-5cykloalkylénovú skupinu, v ktorej R2 je definovaný ako v úvode a X” znamená jeden z alkylidénových zvyškov, spomenutých v úvode pre X: reaguje zlúčenina všeobecného vzorca IV
Rb (IV) v ktorom
Rb, Rc, Ar, A a B sú definované ako v úvode a Ra’ znamená R2-CO-C3.5cykloalkylénovú skupinu, pričom
R2 je definovaný ako v úvode, s fosfónom všeobecného vzorca
Z3-HX” (VI) v ktorom
X” znamená jeden z alkylidénových zvyškov, spomenutých v úvode pre X, a Z3 znamená trifenylfosfono- alebo di-(Ci-3-alkoxy)fosfonoskupinu, ako je trietoxyfosfonoskupina.
Reakcia sa výhodne uskutočni pod ochrannou atmosférou v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, dioxán, dietyléter alebo dimetylsulfoxid, v prítomnosti zásady, ako je ŕerc-butylan draselný, etylan sodný alebo hydrid sodíka, pri teplotách medzi -25 °C a 50 °C, výhodne pri teplotách medzi -15 °C a teplotou miestnosti.
d) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená amidinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami: reaguje pripadne v reakčnej zmesi vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca VII
v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú definované v úvode a Z4 znamená alkoxy- alebo arylalkoxyskupinu, ako je metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, izopropoxy- alebo benzyloxyskupina, alebo alkyltio- alebo arylalkyltioskupinu, ako je metyltio-, etyltio-, n-propyltio- alebo benzyltioskupina, s amínom všeobecného vzorca
H-R7NR8 (VIII) v ktorom
R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozličné, znamenajú vždy atóm vodíka alebo Ci-3-alkylskupinu, alebo s jeho soľami.
Reakcia sa účelne uskutočni v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, npropanol, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C, s amínom všeobecného vzorca VIII alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou kyseliny, ako napríklad uhličitanom amónnym alebo octanom amónnym.
Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa získa napríklad reakciou zodpovedajúcej kyanozlúčeniny so zodpovedajúcim alkoholom, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo banzylalkohol, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina soľná, alebo reakciou zodpovedajúceho amidu so soľou trialkyloxónia, ako je trietyloxóniumtetrafluoroboritan, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri 20 °C, alebo zodpovedajúceho nitrilu so sírovodíkom, účelne v rozpúšťadle, ako je pyridín alebo
-21 dimetylformamid, a v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, a následnou alkyláciou vytvoreného tioamidu so zodpovedajúcim alkyl- alebo arylalkylhalogenidom.
e) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená imidazolidín-
2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma C-i-3-alkylskupinami, pričom súčasne môže byť alkylsubstituent substituovaný karboxy- alebo Ci-3-alkoxykarbonylskupinou:
cyklizuje prípadne v reakčnej zmesi vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca IX
(IX) v ktorom
Rb, Ar, A a B sú definované ako v úvode a Ra znamená aminokarbonylaminoskupinu, ktorá je v polohe 3 substituovaná Ci-3-alkoxykarbonyl-Ci-3-alkylskupinou.
Reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, npropanol, izopropanol alebo benzylalkohol, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina soľná, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri 20 °C.
f) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená hydroxyamidinoskupinu:
reaguje nitril všeobecného vzorca X
(X) v ktorom
-22·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ···· • ··· · · · · ·
Ra, Rb, Ar, A a B sú definované v úvode, s hydroxylamínom alebo jeho soľami.
Reakcia sa účelne uskutoční v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, npropanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofurán, tetrahydrofurán/voda, dioxán alebo dioxán/voda, pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
g) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ra obsahuje karboxyskupinu a Rc je definovaný ako v úvode, alebo Ra je definovaný ako v úvode a Rc znamená pripadne hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu:
premení sa zlúčenina všeobecného vzorca XI
v ktorom
Rb, Ar, A a B sú definované v úvode a Ra' a Rc’ majú významy, uvedené pre Ra a Rc v úvode s tou podmienkou, že Ra obsahuje skupinu, ktorá sa dá hydrolýzou, pôsobením kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou previesť na karboxyskupinu, a Rc je definované ako v úvode, alebo Rc znamená skupinu, ktorá sa dá hydrolýzou, pôsobením kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou previesť na prípadne hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Cvs-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu, a Ra je definovaný ako v úvode, pomocou hydrolýzy, pôsobenia kyseliny alebo zásady, termolýzy alebo hydrogenolýzy na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Ra obsahuje karboxyskupinu a Rc je definované ako v úvode alebo Ra je definované ako v úvode a Rc znamená prípadne hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu.
Ako skupina, ktorá sa dá premeniť na karboxyskupinu, prichádza do úvahy napríklad chrániacim zvyškom chránená karboxylová skupina, ako aj jej funkčné deriváty, napríklad jej nesubstituované alebo substituované amidy, estery, tioestery,
-23·· ·· • · · • ··· ·· ···· ·· • · · • · • · · ··· · ·· • · · ·· ·· trimetylsilylestery. ortoestery alebo iminoestery, ktoré sa účelne prevedú na karboxylovú skupinu hydrolýzou, jej estery s terciárnymi alkoholmi, napríklad ŕerc-butylester, ktoré sa účelne prevedú na karboxylovú skupinu pomocou pôsobenia kyselinou alebo termolýzou, a jej estery s aralkanolmi, napríklad benzylester, ktoré sa účelne prevedú na karboxylovú skupinu hydrogenolýzou.
Hydrolýza sa účelne uskutoční buď v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina soľná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová alebo ich zmesi, alebo v prítomnosti zásady, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán, pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.
Ak zlúčenina vzorca XI obsahuje napríklad ŕerc-butyl- alebo ŕerc-butylkarbonylovú skupinu, tieto sa dajú odštiepiť aj pôsobením kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina soľná, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, prípadne v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C, alebo aj termicky prípadne v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, a výhodne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny soľnej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny polyfosforečnej, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 a 120 °C.
Ak zlúčenina vzorca XI obsahuje napríklad benzyloxy- alebo benzyloxykarbonylskupinu, tieto sa dajú odštiepiť aj hydrogenolyticky v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, ako je paládium/uhlík, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, etanol/voda, kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 °C, napríklad pri teplote miestnosti, a pri tlaku vodíka 0,1 MPa až 0,5 MPa (1 až 5 bar).
-24·· ·· • · · ··· ·· ···· • · · • 9 9 ···· ·· ·· ·· ·99
h) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rc je amidinoskupina, ktorá je substituovaná jednou alebo dvoma Ci-e-alkoxykarbonylovými skupinami alebo in vivo odštiepiteľným zvyškom: reaguje zlúčenina všeobecného vzorca XII
v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú definované ako v úvode a Rc znamená amidinoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca
Z5 - R9 (XIII) v ktorom
R9 znamená Ci-e-alkoxykarbonylovú skupinu alebo acylový zvyšok jedného z in vivo odštiepiteľných zvyškov, spomenutých v úvode, a
Z5 znamená nukleofilnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo p-nitrofenylovú skupinu.
Reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluén, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, prípadne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej zásady, výhodne pri teplotách medzi 20 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
So zlúčeninou všeobecného vzorca XIII, v ktorej Z5 znamená nukleofilnú odstupujúcu skupinu, sa reakcia výhodne uskutoční v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, acetonitril, tetrahydrofurán, toluén, acetón/voda, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, prípadne v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodíka, uhličitan draselný, ŕerc-butylan draselný alebo /V-etyl-diizopropylamín, pri teplotách medzi 0 a 60 °C.
··· ·· ···· • ··· · · · · ·
-25• ·· · · · · ·· « ···· ·· ·· ·· ·· ···
Ak sa podľa tohto vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje (R3NR4)-Ci-3-alkylskupinu, v ktorej prinajmenšom jeden zo zvyškov R3 alebo R4 znamená atóm vodíka, potom táto sa dá následne previesť zodpovedajúcim izokyanatanom alebo karbamoylhalogenidom na zodpovedajúcu zlúčeninu močoviny všeobecného vzorca I a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje NH2-Ci.3-alkylskupinu, potom táto sa dá následne premeniť zodpovedajúcim esterom kyseliny akrylovej na zodpovedajúcu 2-(Ci_3-alkoxykarbonyl)-etyl-zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje (R3NR4)-Ci-3-alkylskupinu, v ktorej R3 a R4 každý znamenajú atóm vodíka, potom táto sa dá následne premeniť zodpovedajúcim dihalogénalkánom na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú zodpovedajúcu 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Rc znamená amidinoskupinu, potom táto sa dá následne premeniť reakciou s derivátom kyseliny halogénoctovej, ako aj následnou hydrolýzou a dekarboxyláciou na zodpovedajúcu amidinozlúčeninu, substituovanú jednou alebo dvoma metylskupinami, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Rc znamená hydroxyamidinoskupinu, potom táto sa dá následne premeniť katalytickou hydrogenáciou na zodpovedajúcu amidinozlúčeninu a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Ra znamená karboxyskupinu, potom táto sa dá následne premeniť pomocou esterifikácie na zodpovedajúci ester.
Následná príprava zodpovedajúcej zlúčeniny močoviny všeobecného vzorca I sa účelne uskutoční so zodpovedajúcim izokyanatanom alebo karbamoylchloridom, výhodne v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, a prípadne v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako je trietylamín, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Následná príprava zodpovedajúcej 2-(Ci-3-alkoxykarbonyl)-etylovej zlúčeniny sa uskutoční so zodpovedajúcim esterom kyseliny akrylovej, výhodne v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, pri teplotách medzi 50 a 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi.
·· ····
-26Následná príprava zodpovedajúcej 4- až 7-člennej cykloalkylén-iminozlúčeniny všeobecného vzorca I sa účelne uskutoční so zodpovedajúcim dihalogénalkánom, výhodne v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný, pri teplotách medzi 50 a 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi.
Následná alkylácia sa účelne uskutoční v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo acetón, prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je jodid sodný alebo draselný, a výhodne v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako je /V-etyl-diizopropylamín alebo Nmetylmorfolm, ktoré môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo prípadne v prítomnosti uhličitanu strieborného alebo oxidu strieborného pri teplotách medzi -30 a 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi -10 a 80 °C.
Následná hydrolýza sa účelne uskutoční buď v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina soľná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová alebo ich zmesi, alebo v prítomnosti zásady, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán, a následná dekarboxylácia v prítomnosti kyseliny, ako sme opísali predtým, pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.
Následná esterifikácia sa uskutoční so zodpovedajúcim alkoholom, účelne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne však v nadbytku použitého alkoholu, prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina soľná, alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmetánovej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, Ν,Ν’dicyklohexylkarbodiimidu/A/-hydroxysukcínimidu, Λ/,/V’-karbonyldiimidazolu alebo /V,AT-tionyldiimidazolu, trifenylfosfínu/chloridu uhličitého alebo trifenylfosfínu/dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej, prípadne v prítomnosti zásady, ako je • · · · · ···· • ··· · · · · ·
-27uhličitan draselný, A/-etyl-diizopropylamín alebo A/./V-dimetylaminopyridín, účelne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C, alebo so zodpovedajúcim halogenidom v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo acetón, prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je jodid sodný alebo draselný, a výhodne v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako je N-etyl-diizopropylamín alebo /V-metyl-morfolín, ktoré môžu súčasne slúžiť aj ako rozpúšťadlá, alebo prípadne v prítomnosti uhličitanu strieborného alebo oxidu strieborného pri teplotách medzi -30 a 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi -10 a 80 °C.
Pri predtým opísaných reakciách sa môžu prípadne prítomné reaktívne skupiny, ako sú hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny, počas reakcie chrániť bežnými chrániacimi skupinami, ktoré sa po reakcii znova odštiepia.
Napríklad prichádzajú do úvahy ako chrániaci zvyšok pre hydroxyskupinu trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, ŕerc-butyl-, trietyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupina, ako chrániace zvyšky pre karboxylovú skupinu trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, ŕerc-butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupina a ako chrániaci zvyšok pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl-, etoxykarbonyl-, ŕerc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylskupina a pre aminoskupinu ešte naviac ftalylskupina.
Prípadné následné odštiepenie použitého chrániaceho zvyšku sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina soľná alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalickej zásady, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo pomocou éterového štiepenia, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C.
Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxy-karbonylového zvyšku sa však uskutoční napríklad hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium/uhlík, v rozpúšťadle, ako je metanol,
-28·· ·· ·· ···· ·· · • · · ·· ····· • ··· · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová, prípadne s pridaním kyseliny, ako je kyselina soľná, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri teplote miestnosti, a pri tlaku vodíka od 0,1 až 0,7 MPa (1 do 7 bar), výhodne však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).
Odštiepenie metoxybenzylskupiny sa môže uskutočniť aj v prítomnosti oxidačného činidla, ako je dusičnan ceričitoamónny, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, acetonitril alebo acetonitril/voda, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri teplote miestnosti.
Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa však výhodne uskutoční v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie íerc-butylového alebo ŕerc-butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne uskutoční pôsobením kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina soľná, prípadne s použitím rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, dioxán alebo éter.
Odštiepenie ftalylového zvyšku sa uskutoční výhodne v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho aminu, ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín, v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, ízopropanol, toluén/voda alebo dioxán, pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Odštiepenie alyloxykarbonylového zvyšku sa uskutoční pôsobením katalytického množstva tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia(0), výhodne v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, a výhodne v prítomnosti nadbytku zásady, ako je morfolín alebo
1,3-dimedón, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pod inertnou atmosférou, alebo pôsobením katalytického množstva chloridu tris-(trifenylfosfín)-ródneho v rozpúšťadle, ako je vodný roztok etanolu, a prípadne v prítomnosti zásady, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, pri teplotách medzi 20 a 70 °C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II až XIII, ktoré sa použili ako východiskové látky a ktoré sú čiastočne známe z literatúry, sa získajú spôsobmi, známymi z literatúry, okrem toho opíšeme ich prípravu v príkladoch.
Chémiu zlúčenín všeobecného vzorca III opísal napríklad Jack Robinson v J. Chem. Soc. 1941, 744, imidazolov Katritzky a Rees v Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Všeobecná chémia heterocyklov), Pergamon Press, Oxford 1984, Schaumann v Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Heteroarény III, ··· ·· · · · · •··· · · · · ·
-29Metódy organickej chémie) (Houben-Weyl), 4. vydanie, Verlag Thieme, Stuttgart 1993.
Tak sa napríklad získa zlúčenina všeobecného vzorca II acyláciou zodpovedajúcej o-diaminozlúčeniny zodpovedajúcim, reakcie schopným derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca III, zlúčenina všeobecného vzorca IV, VII, IX, X, XI a XII cyklizáciou zodpovedajúcej substituovanej zlúčeniny podľa postupu a) a v prípade potreby následnou redukciou nitroskupiny, prítomnej vo fenylovej časti, ako aj následnou acyláciou, amidáciou a/alebo halogenizáciou.
Ďalej sa získané zlúčeniny všeobecného vzorca I dajú rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry.
Tak sa napríklad získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré vystupujú v racemátoch, dajú rozdeliť metódami, ktoré sú ako také známe (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“ („Témy v stereochémii“), zv. 6, Wiley Interscience, 1971), na svoje optické antipódy, a zlúčeniny všeobecného vzorca I s najmenej 2 asymetrickými atómami uhlíka na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov metódami, ktoré sú ako také známe, napríklad chromatografiou a/alebo frakcionovanou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré, ak vznikajú v racemickej forme, sa následne dajú vyššie uvedeným spôsobom rozdeliť na ich enantioméry.
Oddelenie enantiomérov sa výhodne uskutoční oddeľovaním na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou zlúčeninou, ktorá tvorí s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty, ako napríklad estery alebo amidy, najmä s kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, a rozdelením týmto spôsobom získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátu, napríklad na základe rozličných rozpustnosti, pričom z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov sa dajú uvoľniť voľné antipódy pôsobením vhodných prostriedkov. Zvlášť používanými, opticky aktívnymi kyselinami sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-30··· · · ···· • ··· · · e · · mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)mentyloxykarbonylový zvyšok.
Okrem toho sa získané zlúčeniny vzorca I môžu previesť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
Okrem toho sa takto získané nové zlúčeniny vzorca I, ak obsahujú karboxyskupinu, dajú, ak je to žiaduce, následne previesť na ich soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické použitie na ich fýziologicky prijateľné soli. Ako zásady tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Ako sme už uviedli v úvode, nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli vykazujú cenné vlastnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Rc znamená kyanoskupinu, napríklad tvoria cenné medziprodukty na prípravu ostatných zlúčenín všeobecného vzorca I a zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Rc znamená jednu z v úvode spomenutých amidinoskupín, ako aj ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich fyziologicky prijateľné soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, najmä antitrombotický účinok, ktorý spočíva výhodne v pôsobení, ovplyvňujúcom trombín alebo faktor Xa, napríklad v účinku, inhibujúcom trombín alebo inhibujúcom faktor Xa, účinku, predlžujúcom aPTT-dobu a v inhibujúcom účinku na príbuzné serínové proteázy, ako napríklad trypsín, urokinázový faktor Vila, faktor IX, faktor XI a faktor XII.
Napríklad sa skúmal účinok nasledujúcich zlúčenín na predĺženie aPTT-doby: A = hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-yl- karbonyl)cyklopropyl]benzimidazolu,
B = hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-2-yl)(karboxymetyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu,
C = hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetylamino)1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu,
• · • · • • · • ··· • · • 9 • · ···· 9 • • · · • 9 9 9 • · ·
···· ·· ·· 99 99 999
D = hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(2-karboxyetyl)pyrolidín-1-yl-karbonyl]cyklopropyl]-benzimidazolu,
E = hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5dimetyl-imidazol-1-yl-metyl]-benzimidazolu,
F = hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a
G = dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(/V-metyl-karboxymetylkarbonylaminoetyl)-1 -metyl-1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)etyl]benzimidazolu nasledujúcim spôsobom:
Materiál:
-plazma, z ľudskej citrátovej krvi,
-PTT-činidlo, Boehringer Mannheim (524298),
- kalciový roztok (0,025 mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57), -dietylbarbiturátacetátový pufer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61), -Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.
Uskutočnenie:
Určenie aPTT-doby sa uskutočnilo s prístrojom Biomatic B10 Koagulometer firmy Desaga.
Testovaná látka sa umiestnila do testovacích, výrobcom predpísaných nádobiek s 0,1 ml ľudskej citrátovej plazmy a 0,1 ml PTT-činidla. Vsádzka sa inkubovala pri 37 °C tri minúty. Pridaním 0,1 ml kalciového roztoku sa spustila reakcia zrážania. Podmienene prístrojom sa s pridaním kalciového roztoku uskutočňuje meranie času až po zrazenie vsádzky. Ako kontrola slúžili vsádzky, pri ktorých sa pridalo 0,1 ml DBA-pufra.
Podľa definície sa cez krivku dávka-účinok zistila efektívna koncentrácia látky, pri ktorej sa aPTT-doba vzhľadom na kontrolu zdvojnásobila.
Nasledujúca tabuľka obsahuje zistené hodnoty:
Látka aPTT-doba (ED200 v μΜ)
A 0,12
B 0,42
C 0,31
D 0,29
E 0,29
F 0,20
G 0,17
Zlúčeniny, pripravené podľa tohto vynálezu, sa dobre znášajú, pretože pri terapeutických dávkach sa nepozorovali žiadne toxické vedľajšie účinky.
V dôsledku svojich farmakologických vlastností sú nové zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na prevenciu a liečenie venóznych a arteriálnych trombotických ochorení, ako napríklad na liečenie trombóz hlbokých nožných žíl, na zabránenie reoklúziám po bypass-operáciách alebo angioplastike (PT(C)A), ako aj oklúzii pri periférnych arteriálnych ochoreniach, ako je pľúcna embólia, pri diseminovanej intravaskulárnej koagulácii, na profylaxiu koronárnej trombózy, profylaxiu mŕtvice a na zabránenie oklúzie shuntov. Naviac sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na antitrombotickú podporu pri trombolytickom liečení, ako napríklad rt-PA alebo streptokinázou, na zabránenie dlhodobej restenóze po PT(C)A, na zabránenie metastázovaniu a rastu od koagulácie závislých tumorov a od fibrínu závislých zápalových procesov, napríklad pri liečení pulmonárnej fibrózy.
Dávkou, potrebnou na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku, je účelne pri vnútrožilovom podaní dávka 0,1 až 30 mg/kg, výhodne 0,3 až 10 mg/kg, a pri orálnom podaní 0,1 až 50 mg/kg, výhodne 0,3 až 30 mg/kg, vždy 1 až 4x denne. Na tento účel sa zlúčeniny vzorca I, pripravené podľa tohto vynálezu, dajú prípadne v kombinácii s inými účinnými látkami, spolu s jednou alebo viacerými inertnými, bežnými nosnými látkami a/alebo zrieďujúcimi látkami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou,
-33·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ··· • ··· · · · · · stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo látkami s obsahom tukov, ako je stužený tuk, alebo ich vhodnými zmesami zapracovať do bežných galenických prípravkov, ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)cyklopropylj-benzimidazolu
a) Kyselina 1-(4-chlór-3-nitrofenyl)-1-cyklopropánkarboxylová
K 350 ml dymivej kyseliny dusičnej sa pri -25 °C po častiach pridá 50,0 g (0,21 mol) kyseliny 1-(4-chlórfenyl)-1-cyklopropánkarboxylovej. Roztok sa 15 minút mieša pri -25 °C a potom sa vleje do ľadovej vody. Vypadnutý produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší.
Výťažok: 58,5 g (95 % teoretického výťažku),
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5:0,5)
b) Kyselina 1 -(4-metylamino-3-nitrofenyl)-1 -cyklopropánkarboxylová
20,0 g (0,083 mol) kyseliny 1-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-1-cyklopropán-karboxylovej a 100 ml roztoku metylaminu (40%-ný v H2O) sa v tlakovej nádobe zahrievajú päť hodín na 80 °C. Obsah sa odparí dosucha, rozpustí vo vode a okyslí sa ľadovou kyselinou octovou. Vypadnutý produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší. Výťažok: 16,9 g (93 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,58 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
c) 4-[1 -(Pyrolidín-1 -yl-karbonyl)cyklopropyl]-2-nitro-A/-metyl-anilín ·· ·· ·· ···· ·· ··· ·· «··· •··· · · · · ·
2,4 g (0,01 mol) kyseliny 1-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-1-cyklopropán-karboxylovej sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a po pridaní 3,2 g (0,01 mol) O(benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V’,/V-tetrametyluroniumtetrafluoroboritanu, 0,7 g (0,01 mol) pyrolidínu a 1,1 g (0,01 mol) N-metyl-morfolínu sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom. Požadované frakcie sa odparia, rozotrú s éterom, odsajú sa a vysušia.
Výťažok: 1,8 g (61 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,58 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
d) 4-[1-(Pyrolidín-1-yl-karbonyl)cyklopropyl]-2-amino-N-metyl-anilín
1,8 g (6,2 mmol) 4-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)cyklopropyl]-2-nitro-A/-metylanilínu sa rozpustí v 40 ml metanolu a 40 ml metylénchloridu a po pridaní 0,4 g paládia na aktívnom uhlí (10 %) sa 4 hodiny hydrogenizuje pri teplote miestnosti. Potom sa odfiltruje od katalyzátora a odparí.
Výťažok: 1,6 g (100 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,26 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
e) 4-[1-(Pyrolidín-1-yl-karbonyl)cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)aminometyl-karbonylamino-N-metylanilín
Pripravený analogicky k príkladu 1c zo 4-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-2-amino-N-metyl-anilínu, O-íbenzotriazol-l-ylj-A/./V./V'./V-tetrametyl-uroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu a trietylamínu v dimetylformamide. Výťažok: 66 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
f) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)cyklopropyljbenzimidazol
1,7 g (0,004 mol) 4-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)aminometylkarbonylamino-N-metyl-anilínu sa v 7 ml ľadovej kyseliny octovej zahrieva 2 hodiny k refluxu. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší, odparí a následne sa
·· • · • • · • ··· • · • · • · ···· • • • · · • · · · • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ·· ·
chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom + 2 až 3 % metanolu.
Výťažok: 1,0 g (62 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,49 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
g) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)cyklopropyljbenzimidazolu
1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-ylkarbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu sa rozpustí v 50 ml nasýteného etanolického roztoku kyseliny soľnej a 5 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v 50 ml absolútneho etanolu a zmieša sa s 2,3 g (25 mmol) uhličitanu amónneho. Po 60 hodinách pri teplote miestnosti sa odparí dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom/metanolom (7:1).
Výťažok: 700 mg (62 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,61 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1) C24H28N6O x HCI (416,54/453,0)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 417
Analogicky k príkladu 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-mety Ipiperid í n-1 -ylkarbonyl)cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 45 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1) C26H32N6O x HCI (444,59/481,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 445 (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(piperidín-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 57 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,23 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1) ·· ·· ·· ······ • · · · ·· · • ··· · · ·· ···· ·· ·· ····
-36C25H3oN60 x HCI (430,56/467,93)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 431 (3) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(4-metyl-piperazín-1 -ylkarbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 32 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,26 (silikagél; metylénchlorid/metanol/amoniak = 2:1:0,25)
C25H32N7O x HCI (445,58/482,04)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 446 (4) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2,3-dihydroindolín-1-ylkarbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 60 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,34 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1)
C28H28N6O x HCI (464,58/501,04)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 465 (5) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -((2-etoxy-karbonyletyl)piperidín-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 85 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,57 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1)
C3oH38N603 x HCI (530,67/567,13)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 531 (6) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -((2-etoxy-karbonyletyl)pyrolidín-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 60 % teoretického výťažku,
C29H36N6O3 x HCI (516,64/553,10)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =517 (M+2H)++ = 259 ·· ···· (7) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(/\/-(2-etoxykarbonyletyl)-/V-metyl-aminometyl)-pyrolidín-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazolu Výťažok: 65 % teoretického výťažku,
C31H41N7O3 x HCI (559,72/596,18)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 560 (M+2H)++ = 280,6 (8) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(2-etoxykarbonylmetyloxymetyl)-pyrolidín-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 61 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 8:2 + 1 % ľadovej kyseliny octovej)
C29H36N6O4 x HCI (532,66/569,11)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 533 (M+2H)++ = 267
Príklad 2
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(1-cyklopentylkarbonyl-3chlór-n-propyl)-benzimidazolu
a) 4-[ 1 -(Cyklopentylkarbonyl)cyklopropyljchlórbenzén
2,4 g (0,1 mol) horčíkových pilín sa suspenduje v 10 ml éteru. Po pridaní jódu na špičku špachtličky sa pomaly prikvapká 14,9 g (0,1 mol) brómcyklopentánu v 40 ml éteru, pričom sa na začiatku reakcia spustí miernym zahriatím. Po skončení pridávania sa ešte 30 minút zahrieva pod refluxom. Potom sa pridá roztok 14,0 g (0,08 mol) 1-(4-chlórfenyl)-1-cyklopropánkarbonitrilu v 75 ml éteru a zahrieva sa pod refluxom ďalšie 3 hodiny. Reakčný roztok sa vyleje do ľadovej vody, kyselinou soľnou sa nastaví na pH 3 a extrahuje sa éterom. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle a eluuje sa petrolejovým éterom/ etylacetátom (19:1 a 15:1).
Výťažok: 3,0 g (12 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,58 (silikagél; petrolejový éter/ etylacetát = 4:1)
·· • · • ·· • *·· ·· • · • · ···· • • • · • ·
• • • •
• • · • · • · • •
···· • · ·· ·· ·· ··<
b) 4-[1 -(Cyklopentylkarbonyl)cyklopropyl]-2-nitro-chlórbenzén
Pripravený analogicky k príkladu 1a zo 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropylj-chlórbenzénu a dymivej kyseliny dusičnej.
Výťažok: 87 % teoretického výťažku, Rt-hodnota: 0,60 (silikagél; petrolejový éter/etylacetát = 9:1)
c) 4-[1-(Cyklopentylkarbonyl)cyklopropyl]-2-nitro-/V-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1b zo 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropyl]-2-nitro-chlórbenzénu a vodného roztoku metylamínu.
Výťažok: 18 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 19:1)
d) 4-[1-(Cyklopentylkarbonyl)cyklopropyl]-2-amino-/V-metyl-anilín
2,3 g (7,9 mmol) 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)cyklopropyl]-2-nitro-/V-metyl-anilínu sa rozpustí v 125 ml etylacetátu a 25 ml etanolu a po pridaní 1,0 g Raneyho niklu sa 1,5 hodiny hydrogenizuje pri teplote miestnosti. Potom sa odfiltruje od katalyzátora a odparí.
Výťažok: 2,0 g (98 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,15 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 19:1)
e) 4-[1-(Cyklopentylkarbonyl)cyklopropyl]-2-(4-kyanofenylaminometylkarbonylamino)-/V-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1c zo 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropyl]-2-amino-A/-metyl-anilínu, O-(benzotriazol-1-yl)-/V,A/,/V',/V-tetrametyl-uroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu a trietylamínu v dimetylformamide. Výťažok: 96 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 19:1)
f) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropylj-benzimidazol
·· • · • ·· • ··· • · é··· • • • · • • • • • ·
• • • •
• • · • • • · • •
···· ·· ·· ·· ·· ··
Pripravený analogicky k príkladu 1f zo 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)cyklopropylJ2-(4-kyanofenyl-aminometylkarbonylamino)-A/-metyl-anilínu v ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 53 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,46 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 19:1)
g) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-(1 -cyklopentylkarbonyl-3chlór-n-propyl)-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5(1-cyklopentylkarbonyl-3-chlór-n-propyl)-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 61 % teoretického výťažku, C25H3oCIN50 x HCI (452,00/488,56) Hmotnostné spektrum: (M+Hf =452/4 (Cl)
Príklad 3 Hydrochlorid (E*Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(py rid í η-3-yl )-(etoxykarbonyl-metyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
a) 1 -[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl-benzén
K 100 ml butyllítia (1,6 M v hexáne) sa pri -40 až -50 °C prikvapká roztok
21,4 g (0,135 mol) 3-brómpyridínu v 125 ml éteru a potom sa ešte 20 minút mieša pri -40 °C. Následne sa ochladí na -60 °C a prikvapká sa roztok 20,1 g (0,14 mol) 1-fenyl-cyklopropán-karbonitrilu v 125 ml éteru. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 5 hodín. Suspenzia sa zmieša s 20%-nou kyselinou soľnou a 30 minút sa zahrieva na 100 °C. Po ochladení sa 20%ným sodným lúhom nastaví pH na 8 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na oxide hlinitom, pričom sa eluuje petrolejovým éterom/etylacetátom (9:1).
Výťažok: 14,0 g (46 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,27 (oxid hlinitý; petrolejový éter/ etylacetát = 9:1)
-40··· · · ···· • ··· · · · · ·
b) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-nitrobenzén
Pripravený analogicky k príkladu 1a z 1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropylbenzénu a dymivej kyseliny dusičnej.
Výťažok: 53,7 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,29 (oxid hlinitý; petrolejový éter/ etylacetát = 4:1)
c) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 2d zo 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]-cyklopropylj-nitrobenzénu a Raneyho niklu v etylacetáte/etanole.
Výťažok: 94 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,51 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1)
d) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-trifluóracetyl-anilín
8,0 g (33,5 mmol) 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-anilínu sa rozpustí v 100 ml chlórbenzénu a po pridaní 15 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa dve hodiny mieša pri 110 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa premieša s petrolejovým éterom/éterom (9:1), odsaje a vysuší.
Výťažok: 10,0 g (88 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1)
e) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-nitro-trifluóracetyl-anilín ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 16 ml 65%-nej kyseliny dusičnej sa pri -5 °C po častiach zmieša s 1,7 g (5 mmol) 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]-cyklopropylj-trifluóracetylanilínu. Následne sa ešte 30 minút mieša bez chladenia, vyleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle a eluuje metylénchloridom/ etanolom (50:1 a 25:1). Požadované frakcie sa odparia, rozotrú éterom/ petroléterom, odsajú a vysušia.
Výťažok: 1,2 g (75 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,70 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1)
f) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-nitro-A/-trifluóracetyl-/V-metyl-anilín
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· • · ·· • · ·· ···
1,15 g (3,0 mmol) 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-nitro-trifluóracetylanilínu sa rozpustí v 50 ml acetónu a po pridaní 2,0 g uhličitanu draselného a 0,8 ml metyljodidu sa dve hodiny zahrieva pod refluxom. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje petrolejovým éterom/etylacetátom (1:1 a 1:4).
Výťažok: 0,88 g (75 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,38 (silikagél; petrolejový éter/etylacetát =1:1)
9) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-nitro-/V-metyl-ariilín
7,4 g (18,8 mmol) 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-nitro-A/-trifluóracetyl-/V-metyl-anilínu sa mieša jednu hodinu pri 30 °C v 200 ml 20%-ného draselného lúhu. Následne sa zriedi izopropanolom, organická fáza sa oddelí, zmieša s 10,0 g oxidu hlinitého a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na oxide hlinitom, pričom sa eluuje petrolejovým éterom/etylacetátom (4:1 a 1:1). Výťažok: 2,6 g (47 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,50 (silikagél; petrolejový éter/etylacetát =1:1)
h) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-amino-A/-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 2d zo 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]-2-nitro-/V-metyl-anilínu a Raneyho niklu v etylacetáte/etanole.
Výťažok: 98 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,51 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1)
i) 4-[1-[(Pyridín-3-yl)-karbonyl]cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)-aminometyl-karbonylamino-W-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1c zo 4-[1-[(pyridín-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]-2-amino-/V-metyl-anilínu, O-(benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/</\/-tetrametyl-uroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu a trietylaminu v dimetyl-formamide. Výťažok: 97 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 19:1)
-42• · · ·· ···· • ··· · · · · · • ·· ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
k) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(py rid í η-3-y I )karbonyl]cyklopropy I]benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1f zo 4-(pyridín-3-yl-karbonyl)-cyklopropyl-2(4-kyanofenyl)-aminometylkarbonylamino-A/-metylanilínu v ľadovej kyseline octovej. Výťažok: 76 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,52 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 19:1)
l) (E/Z)-2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(pyridín-3-yl)(karboxymetyloxyimino)-metylén]-cyklopropyl]-benzimidazol
1,6 g (4,0 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-3-yl)karbonyljcyklopropylj-benzimidazolu, 3,0 g (12 mmol) hemihydrátu karboxymetoxyamínu, 0,84 ml trietylamínu, 12 g molekulového sita 3A a 12 g molekulového sita 4A sa zahrieva v 80 ml metanolu a 40 ml toluénu 12 hodín pod refluxom. Následne sa odfiltruje od molekulového sita a odparí. Zvyšok sa zmieša s vodou, odsaje a vysuší. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom/etanolom/ľadovou kyselinou octovou (25:1:0 a 8:2:0,2).
Výťažok: 0,9 g (48 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,34 (silikagél; metylénchlorid/etanol/ľadová kyselina octová = 8:2:0,2)
m) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-3-yl)(etoxy-karbonylmetyloxyimino)metylén]-cyklopropyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z (E/Z)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1metyl-5-[1-[(pyridín-3-yl)-(etoxykarbonylmetyloxyimino)metylén]-cyklopropyl]-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 60 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,28 (silikagél; metylénchlorid/etanol/ľadová kyselina octová = 8:2:0,2) C29H31N7O3 x HCI (525,62/562,09) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 526
Analogicky k príkladu 3 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
·· • · • ·· • • •e ·· • · • · ·*·· • • • · • · • · • ·
• • · • · • · • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
(1) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-2-yl)- (etoxykarbonylmetyloxyimino)metylén]-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 52 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,21 (silikagél; metylénchlorid/etanol/ľadová kyselina octová = 8:2:0,2)
C29H3iN7O3 x HCI (525,62/562,09)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 526 (2) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[fenyl-(etoxy- karbonyl-metyloxyimino)metylén]-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 18 % teoretického výťažku,
C30H32N6O3 x HCI (524,63/561,09)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 525 (M-H+HCI)· = 559/61 (Cl) (3) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(1-metyl-pyrazol-5-ylkarbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 10 % teoretického výťažku,
C24H25N7O x HCI (427,51/463,97)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 428 (M+H+HCI)· = 464/6 (Cl) (4) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(1 -metyl-pyrazol-
5-yl)-(etoxykarbonylmetyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 80 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 8:2 + 1 % ľadovej kyseliny octovej)
C28H32N8O3 x HCI (528,63/565,08)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 529 (5) Dihydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[fenyl-(3-etoxykarbonyl-n-propyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 47 % teoretického výťažku,
·· • · • • 4 • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · ··
• • · • · • · e ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Rrhodnota: 0,06 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) C32H36N6O3 x 2 HCI (552,69/625,60)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 553
Príklad 4
Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-2-yl-(karboxymetyl-oxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
150 mg hydrochloridu (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1[(pyridín-2-yl)-(etoxykarbonylmetyloxyimino)metylén]-cyklopropyl]-benzimidazolu a
2,5 ml 2N sodného lúhu sa v 10 ml etanolu miešajú 5 hodín pri teplote miestnosti. Alkohol sa oddestiluje a zvyšok sa nastaví kyselinou soľnou na pH 5. Kryštalický produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší.
Výťažok: 46 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/etanol/ľadová kyselina octová = 8:2:0,1) C27H27N7O3 x HCI (497,58/534,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 498 (M+Na)+ = 520
Analogicky k príkladu 4 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(2-karboxyetyl)piperidín-1-yl-karbonyljcyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 94 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,57 (obrátená fáza RP 18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2)
C28H34N6O3 x HCI (502,62/539,08)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 503 (M+Na)+ = 525 (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-karboxyetylamino)-1 (pyrolidín-l-yl-karbonyl)-etylj-benzimidazolu ·· ·· ···· • ···
Výťažok: 98 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,73 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 1:2)
C26H33N7O3 x HCI (491,60/564,54)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (M+2H)++ = 247 (3) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-karboxypropionylamino)-1-(etoxykarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 98 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,70 (RP 8; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 1:2)
C25H3oN605 x HCI (494,55/531,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 495 (2M+H)++ = 989 (4) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l (pyrolidín-1-yl-karbonyl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 87 % teoretického výťažku,
C24H29N7O3 x HCI (463,54/500,04)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 464 (M+2H)++ = 232,6 (5) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(2-karboxyetyl)pyrolidin-1-yl-karbonyl]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 94 % teoretického výťažku,
C27H32N6O3 x HCI (488,59/525,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 489 (M+Na)+ = 511 (6) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetyl-karbonylamino)-1 -(pyrolid í n-1 -yl-karbonyl)metyl]benzimidazolu
Výťažok: 49 % teoretického výťažku,
-46·· ·· ·· ···· ·· • · · ·· ···· • ··· · · · · ·
C25H29N7O4 x HCI (491,55/528,01)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (M+H+Na)++ = 257,7 (7) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylkarbonylamino)-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 92 % teoretického výťažku,
C26H31N7O4 x HCI (505,58/542,04)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 506 (M+H+Na)++ = 264,7 (8) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-(5-metyl-3-karboxymetylimidazolín-2,4-dión-5-yl)-benzimidazolu
Výťažok: 88 % teoretického výťažku,
C22H23N7O4 x HCI (449,47/485,94)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 450 (M+2Na)++ = 247,7 (9) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(py rid í η-3-y I )- (karboxy-metyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 54 % teoretického výťažku,
C27H27N7O3 x HCI (497,56/534,09)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 498 (M+Na)+ = 520 (10) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(A/-(2-karboxyetyl)-
A/-metyl-aminometyl)-pyrolidín-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 100 % teoretického výťažku,
C29H37N7O3 x HCI (531,66/568,12)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 532 (M-H)’ =530
·· • · • * · • ··· • · • · • · ··· · • • ·· · • · · ·
• • · · · ·· ·· ·· ·· ···
(11) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[/V-(2-karboxyetyl)-/V-(2pyridyl)-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 91 % teoretického výťažku,
C25H27N7O2 x HCI (457,54/493,96)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 458 (12) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-(/V-benzénsulfonyl-/V-karboxymetylaminometylj-benzimidazolu
Výťažok: 84 % teoretického výťažku,
C25H26N6O4S x HCI (506,59/543,06)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 507 (13) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-benzimidazol -1 -yl-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 76 % teoretického výťažku,
C27H27N7O2 x HCI (481,56/518,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 482 (M+2H)2+ = 242 (M+Na)+ =504 (M+H+Na)2+ = 253 (M-H+2Na)+ = 526 (M+2Na)2+ =264 (14) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(2-metyl-4-karboxyimidazol-1-yl-metyl)-benzimidazolu
Výťažok: 61 % teoretického výťažku,
C22H23N7O2 x HCI (417,47/453,92)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =418 (15) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[3-(3-karboxy-n-propyl)benzimidazol-2-ón-1-yl-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 86 % teoretického výťažku, ·· ·· ···· • · · · · ·· • ··· · · ·· • · ··· ···· • · · · · · ·· · · ···· ·· ·· ·· ·· ββΒ
-48C28H29N7O3 x HCI (511,59/548,04)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =512 (M+Na)+ = 534 (M+H+Na)2+ = 267,7 (M+2Na)2+ =278,8 (16) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[3-(2-karboxy-etyl)-imidazo[4,5-b]-pyridín-2-ón-1-yl-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 83 % teoretického výťažku,
CzeHzeNsOa x HCI (498,55/535)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 499 (M+Na)+ = 521 (M-H)' = 497 (2M-H)’ =995 (17) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5dimetyl-imidazol-1-yl-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 68 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,70 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 6:4)
C25H29N7O2 x HCI (459,56/496,01)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 460 (M+Na)+ = 482 (M+H+Na)2+ = 241 (18) Dihydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[fenyl-(karboxymetyl-oxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 70 % teoretického výťažku,
C28H28N6O3 x 2 HCI (496,57/569,5)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 497 (M-H)' = 495 (19) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(py ridín-3-yl)(karboxy-metylidén)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 37 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,45 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 6:4)
C27H26N6O2 x HCI (466,55/503,0)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 467 (20) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(1 -metyl-pyrazol-5-yl)-(karboxymetyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 30 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,25 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 1:1)
Cae^eNaOa x HCI (500,58/537,03)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 501 (Μ-H)' = 499 (M+CI)+ = 535/537 (Cl) (21) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[fenyl-(3-karboxy-n-propyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 37 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,35 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 3:2)
C30H32N6O3 x 2 HCI (524,64/597,55)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 525
Príklad 5
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolid í n-1 -yl-karbonyl)]benzimidazolu
a) 5-(4-Chlórfenyl)-imidazolidín-2,4-dión ·· ····
15,0 g (0,11 mol) 4-chlórbenzaldehydu, 51,3 g (0,53 mol) uhličitanu amónneho a 7,6 g (0,12 mol) kyanatanu draselného sa mieša v 150 ml vody a 150 ml metanolu 18 hodín pri 55 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia a odparia. Výťažok: 8,6 g (38 % teoretického výťažku),
Teplota topenia: 215 °C
b) 5-(4-Chlór-3-nitro-fenyl)-imidazolidín-2,4-dión
Pripraví sa analogicky k príkladu 1a z 5-(4-chlórfenyl)-imidazolidín-2,4-diónu a dymivej kyseliny dusičnej.
Výťažok: 52 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
c) 4-Chlór-3-nitro-fenylalanín-hydrochlorid
560 mg (2,2 mmol) 5-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-imidazolidín-2,4-diónu sa v 20 ml polokoncentrovanej kyseliny soľnej zahrieva 24 hodín k refluxu. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí vo vode, odfiltruje sa od nerozpustného podielu a odparí sa. Zvyšok sa trikrát rozpustí v etanole, odparí sa dosucha, rozotrie sa s éterom, odsaje sa a vysuší.
Výťažok: 380 mg (65 % teoretického výťažku),
Teplota topenia: 186 °C
d) 4-Chlór-3-nitro-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl-fenylalanín
5,7 g (17,8 mmol) 4-chlór-3-nitro-fenylalanín-hydrochloridu sa rozpustí v 50 ml dioxánu a 25 ml vody a po pridaní 5,5 ml (39,1 mmol) trietylamínu a 4,8 g (21,3 mmol) di-ŕerc-butylhydrogenuhličitanu sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Následne sa zriedi 0,5 M roztokom hydrogensíranu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia a odparia.
Výťažok: 6,3 g (100 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
e) 2-(4-Chlór-3-nitro-fenyl)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)-etanón ·· ····
Pripravený analogicky k príkladu 1c zo 4-chlór-3-nitro-/V-terc-butyloxykarbonyl-fenylalanínu, O-(benzotriazol-1-yl)-/V,/V,A/',/V-tetrametyluronium-tetra-fluórboritanu, pyrolidínu a /V-etyl-diizopropylamínu v tetrahydrofuráne.
Výťažok: 68 % teoretického výťažku,
Teplota topenia: 203 °C
f) 2-(4-Metylamino-3-nitro-fenyl)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)etanón
Pripravený analogicky k príkladu 1b z 2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)-etanónu a roztoku metylamínu.
Výťažok: 76 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,33 (silikagél; cyklohexán/etylacetát = 1:1)
g) 2-(4-Metylamino-3-arnino-fenyl)-2-terc-butyloxykarbonylarnino-1 -(pyrolid ín-1 -yl)etanón
Pripravený analogicky k príkladu 1d z 2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-2-ŕercbutyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)-etanónu a paládia na aktívnom uhlí v metylénchloride/etanole.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,12 (silikagél; cyklohexán/etylacetát =1:1)
h) 2-[4-Metylamino-3-(4-kyanofenylaminometylkarbonylamino)fenyl]-2-te/'c-butyloxykarbonylamino-1 -(pyrolid í n-1 -yl)-etanón
Pripravený analogicky k príkladu 1c z 2-(4-metylamino-3-amino-fenyl)-2-ŕercbutyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)etanónu, O-(benzotriazol-1-yl)-/V,A/,Ar,A/’tetrametyluronium-tetrafluoroboritanu, 4-kyano-fenylglycínu a trietylamínu v tetrahydrofuráne.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
i) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-amino-metyl]benzimidazol ·· ····
Pripravený analogicky k príkladu 1f z 2-[4-metylamino-3-(4-kyanofenylaminometylkarbonylamino)-fenyl]-2-terc-butyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)etanónu v ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 30 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,19 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5:0,5)
k) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolid í n-1 -yl-karbonyl)aminometylj-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-amino-metyl]-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 27 % teoretického výťažku,
C22H27N7O x HCI (405,50/441,96)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 406
Analogicky k príkladu 5 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-/V-acetyl-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 29 % teoretického výťažku,
C24H29N7O2 x HCI (447,54/484,54)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 448 (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-/V-(2-etoxykarbonyletyl)-/V-metyl-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 74 % teoretického výťažku,
C28H37N7O3 x HCI (519,65/556,11) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (3) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-/V-(etoxykarbonylmetyl)-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 76 % teoretického výťažku, ·· ····
-53C26H33N7O3 x HCI (491,59/528,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (M+2H)++ = 246,7 (4) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(py rolid í n-1 -yl-karbonyl)-/\/,/\/-di-(etoxykarbonylmetyl)-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 51 % teoretického výťažku,
C30H39N7O5 x HCI (577,68/614,14)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 578 (M+Na)+ = 600 (5) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-/V-(etoxykarbonylmetylkarbonyl)-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 29 % teoretického výťažku,
C27H33N7O4 x HCI (519,60/556,06)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (M+2H)++ = 260,7 (6) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(py rolid í n-1 -yl-karbonyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-aminometyl]-benzimidazolu
Výťažok: 84 % teoretického výťažku,
C27H35N7O3 x HCI (505,62/542,62)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 506 (M+2H)++ = 253,7
Príklad 6
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-(2-etoxykarbonyletyl)amino]-1 -(py rol id í n-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
a) 5-(4-Chlór-3-nitro-feny I )-5-metyl-imidazolid í n-2,4-dión
K 50 ml dymivej kyseliny dusičnej sa pri -25 °C až -35 °C po častiach pridá
10,0 g (4,45 mmol) 5-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-imidazolidín-2,4-diónu. Po 45 minútach
-54·· ·· ······ ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · · sa pri -25 °C až -20 °C reakčná zmes vleje do ľadovej vody. Kryštalický produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší.
Výťažok: 10,5 g (100 % teoretického výťažku), Teplota topenia: 173 až 178 °C
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél; cyklohexán/etylacetát = 1:1)
b) Kyselina 2-amino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónová
10,5 g (0,044 mol) 5-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-5-metyl-imidazolidín-2,4-diónu sa zahrieva v 200 ml dioxánu a 700 ml 6N kyseliny soľnej 5 dní pod refluxom. Roztok sa odparí, zvyšok sa vloží do vody a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa odparí, zmieša sa s toluénom a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozotrie s éterom, odsaje a vysuší.
Výťažok: 6,8 g (63 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,24 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 1:1)
c) Kyselina 2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 5d z kyseliny 2-amino-2-(4-chlór-3-nitrofenyl)-propiónovej, kyseliny pyrouhličitej-di-ŕerc-butylhydrogenuhličitanu a trietylaminu v dioxáne.
Výťažok: 9,6 g (100 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,31 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 1:2)
d) 2-(4-Chlór-3-nitro-fenyl)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1 -(pyrolid í n-1 -yl)-propanón
Pripravený analogicky k príkladu 1c z kyseliny 2-ŕerc-butyloxykarbonylamino2-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej, O-(benzotriazol-1-yl)-/V,/\/,A/',/\/-tetrametyluronium-tetrafluoroboritanu, pyrolidínu a N-metylmorfolínu v dimetylformamide. Výťažok: 94 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,11 (silikagél; cyklohexán/etylacetát = 1:1) ·· ····
e) 2-(4-Metylamino-3-nitro-fenyl)-2-terc-butyloxykarbonylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)propanón
Pripravený analogicky k príkladu 1b z 2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-2-terc-butyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)-propanónu a roztoku metylamínu v dimetylformamide pri 160 °C.
Rf-hodnota: 0,79 (silikagél; etylacetát/etanol = 9:1)
f) 2-(4-Metylamino-3-amino-fenyl)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)propanón
Pripravený analogicky k príkladu 1d z 2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-2-ŕercbutyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)-propanónu a paládia na aktívnom uhlí/vodíka v metanole.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,63 (silikagél; etylacetát/etanol = 9:1)
g) 2-[4-Metylamino-3-(4-kyanofenylaminometylkarbonylamino)fenyl]-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)-propanón
Pripravený analogicky k príkladu 1c z 2-(4-metylamino-3-amino-fenyl)-2-ŕercbutyloxykarbonylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)-propanónu, O-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N’,N’ -tetrametyluroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu a /V-metylmorfolínu v dimetylformamide.
Výťažok: 37 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,47 (silikagél; etylacetát)
h) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(N-ŕerc-butyloxykarbonylamino)-l -(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1f z 2-[4-metylamino-3-(4-kyanofenylaminometylkarbonylamino)-fenyl]-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1-(pyrolidín-1-yl)propanónu a ľadovej kyseliny octovej.
Výťažok: 60 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,37 (silikagél; etylacetát)
Φ · • é· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • ·
···· ·· ·· ·· «· ·· ·
i) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -amino-1 -(pyrolid ín-1 -yl-karbonyl)-etylj- benzimidazol
1,3 g (2,3 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(A/-ŕerc-butyl-oxykarbonylamino)-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu sa rozpustí v 20 ml dioxánu a po pridaní 40 ml polokoncentrovanej kyseliny soľnej sa dve hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa zmieša s ľadom, amoniakom sa nastaví na alkalický a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia a odparia.
Výťažok: 0,9 g (98 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,14 (silikagél; etylacetát/etanol = 9:1)
k) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[N-(2-etoxykarbonyletyl)amino]-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol
0,4 g (1,04 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1 -amino-1 -(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu sa rozpustí v 10 ml etanolu a po pridaní 0,3 ml (2,7 mmol) etylesteru kyseliny akrylovej sa mieša 24 hodín pri 95 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom/etanolom (20:1 a 4:1).
Výťažok: 0,16 g (31 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,26 (silikagél; etylacetát/etanol = 9:1)
l) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[A/-(2-etoxykarbonyletyl)amino]-1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-[A/-(2-etoxykarbonyletyl)-amino]-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 96 % teoretického výťažku, C28H37N7O3 x HCI (519,65/556,11) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (M+Na)+ = 542
Analogicky k príkladu 6 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • 9
• ···· • · • · • · • · • · ·· • · ·· ···
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(3-etoxykarbonyl-propionylamino)-1-etoxykarbonyl-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 69 % teoretického výťažku,
C27H34N6O5 x HCI (522,62/555,08)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 523 (M+H+Naf* =273 (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylkarbonyl-amino)r1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 95 % teoretického výťažku,
C28H35N7O4 x HCI (533,64/570,10)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 534 (M+Na)+ =556 (3) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-etoxykarbonylpropionyl-amino)-1 -(pyrolid í n-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 20 % teoretického výťažku,
C29H37N7O4 x HCI (547,66/584,12)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 548 (M+H+Na)++ =285,7 (4) Hydrochlorid 2-[4-amidinofenyl-/V-(2-etoxykarbonyletyl)-aminometyl]-1-metyl-5[1 -dimetylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 91 % teoretického výťažku,
C30H41N7O3 x HCI (547,71/584,17)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 548 (Μ-H)’ = 546 (5) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-etoxykarbonyl-etylamino)-1-(dimetylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 40 % teoretického výťažku,
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Rf-hodnota: 0,60 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 1:1)
C26H35N7O3 x HCI (493,63/530,08)
Hmotnostná spektrum: (M+H)+ = 494 (M-H+2HCI)' = 564/566/568 (Cl2) (6) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 77 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1 + 1% ľadovej kyseliny octovej)
C27H35N7O3 x HCI (505,63/542,08)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 506 (7) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-etoxykarbonyletylamino)-1-(N-etyl-/\/-metylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 85 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,44 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C27H37N7O3 x HCI (507,64/544,14)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 508 (M+CI)‘ = 542/4 (Cl) (8) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(metoxykarbonyletylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 99 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,21 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 4:1 + 1 % ľadovej kyseliny octovej)
C26H33N7O3 x HCI (491,60/528,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (M-H+HCI)· = 526/8 (Cl) (M-H+2HCI)' = 562/4/8 (Cl2)
-59·· ·· • · · • ··· • · · « • · · ···· ·· ·· ····
(9) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V,N-bis(etoxykarbonylmetyl)-amino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 65 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1 + 1 % ľadovej kyseliny octovej)
C31H41N7O5 x HCI (591,72/628,17)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 592 (M-H+HCI)· = 626/8 (Cl) (M-H+2HCI)' = 662/4/6 (Cl2) (10) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1 -(izoxazolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 9 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,50 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2)
C26H33N7O4 x HCI (507,60/544,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 508 (11) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonyletylamino)-1 -(izoxazolidín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu (12) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(/V-metyl-/V-etylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 58 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,70 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2)
C26H35N7O3 x 2HCI (493,62/566,52)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 494 (M+HCI-H)· = 528/30 (Cl) (13) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-((/V,/V-di(etoxykarbonylmetyl)-amino)-1-(/V-metyl-/V-etylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
·· • · • • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Výťažok: 30 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,40 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2)
C30H41N7O5 x 2HCI (579,71/652,62)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 580 (Μ-H)’ = 578 (14) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(piperidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 82 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,60 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2)
C28H37N7O3 x 2HCI (519,65/592,75)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (M-H+HCI)· = 534/6 (Cl) (M-H+2HCI)· = 590/2/4 (Cl2) (15) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonyl-metylamino)-1-(dietylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 88 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,60 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2)
C27H37N7O3 x 2 HCI (507,64/580,56)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 508 (M-H+2HCI)' = 578/580/582 (Cl2) (16) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylmetyl-amino)-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 46 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,43 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1 + 1 % ľadovej kyseliny octovej)
C28H37N7O3 x 2 HCI (519,65/592,56) ·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·· ·· ···· ·· • · · • · • · · · ·· ·· • · · ·· ···
-61 Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (M+Ciy = 554/6 (Cl) (17) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(tetrazol-5-yl-metylamíno)-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu (18) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(3-etoxykarbonylpropyl-amino)-1 -(pyrolidin-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 95 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,50 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 1:1)
C29H39N7O3 x 2 HCI (533,68/606,58)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 534
Príklad 7 Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[A/-cyklopentyl-A/-(3-etoxykarbonyl-propionyl)-amino]cyklopropyl]-benzimidazolu
a) 4-((1-ŕerc-Butyloxykarbonylamino)cyklopropyl)-2-nitro-/V-metyl-anilín
15,0 g (63,5 mmol) 4-((1 -karboxy)cyklopropyl)-2-nitro-/V-metyl-anilínu a 17,6 ml (127 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a pri 0 °C sa zmieša s 8,3 g (76 mmol) etylesteru kyseliny chlórmetánovej. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa pridá 0,75 g tetrabutylamóniumbromidu. Následne sa prikvapká roztok
6,3 g (96 mmol) azidu sodného v 20 ml vody. Po jednej hodine pri 0 °C sa roztok zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml ŕerc-butanolu a dve hodiny sa zahrieva k refluxu. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa chromatografuje na silikagéle a eluuje sa metylénchloridom.
Výťažok: 15,5 g (77 % teoretického výťažku),
Rf-hodnota: 0,83 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5:0,5)
b) Hydrochlorid 4-((1 -amino)cyklopropyl)-2-nitro-/V-metyl-anilínu
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • • · • · e · • ·
···· ·· ·· ·· ·· ·· ·
15,5 g (0,05 mmol) 4-[(1-ŕerc-butyloxykarbonylamino)cyklopropyl]-2-nitro-/Vmetyl-anilínu sa rozpustí v 50 ml etanolu a 50 ml etanolického roztoku kyseliny soľnej a 7 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozotrie s éterom, odsaje a vysuší.
Výťažok: 98 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,44 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5:0,5)
c) 4-[/V-(1-Cyklopentylamino)cyklopropyl]-2-nitro-A/-metyl-anilín
12,0 g (0,05 mol) hydrochloridu 4-[(1-amino)cyklopropyl]-2-nitro-/V-metylanilínu sa rozpustí v 500 ml tetrahydrofuránu a po pridaní 4,1 g (0,05 mol) cyklopentanónu a 3,2 ml ľadovej kyseliny octovej pod dusíkovou atmosférou sa po častiach zmieša s 13,6 g (0,064 mol) triacetoxybórhydridu sodného. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa zriedi roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle a eluuje sa etylacetátom/cyklohexánom (1:1).
Výťažok: 10,8 g (80 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,56 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5:0,5)
d) 4-[1-(/V-(3-Etoxykarbonylpropionyl)-A/-cyklopentyl-amino)cyklopropyl]-2-nitro-/Vmetyl-anilín
1,0 g (3,6 mmol) 4-[(1-cyklopentylamino)cyklopropyl]-2-nitro-/V-metyl-anilínu sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a po pridaní 0,45 g (4,4 mmol) trietylamínu sa zmieša s 0,65 g (4,4 mmol) etylesterchloridu kyseliny jantárovej a štyri hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi etylacetátom a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje etylacetátom/cyklohexánom (1:1). Výťažok: 1,3 g (90 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,46 (silikagél; etylacetát/cyklohexán = 1:1)
e) 4-[1-(A/-(3-Etoxykarbonylpropionyl)-/V-cyklopentyl-amino)cyklopropyl]-2-amino-/Vmetyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1d zo 4-[1-(/V-(3-etoxykarbonylpropionyl)-/Vcyklopentyl-amino)cyklopropyl]-2-nitro-/V-metyl-anilínu a paládia na aktívnom uhlí/vodíka v metylénchloride/etanole.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,18 (silikagél; etylacetát/cyklohexán = 1:1)
f) 4-[1-(/\/-(3-Etoxykarbonylpropionyl)-/V-cyklopentyl-amino)cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)-aminometylkarbonylamino-/V-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1c zo 4-[1-(/V-(3-etoxykarbonylpropionyl)-/Vcyklopentyl-amino)cyklopropyl]-2-amino-/V-metyl-anilínu, O-(benzotriazol-1-yl)-/\/,A/, /V’,/V-tetrametyluroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu a trietylamínu v dimetylformamide.
Výťažok: 96 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5:0,5)
g) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[/V-cyklopentyl-N-(3-etoxy-karbonylpropionyl)-amino]cyklopropyl]-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1f zo 4-[1-(A/-(3-etoxykarbonylpropionyl)-/\/cyklopentyl-amino)cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)-aminometylkarbonylamino-/V-metylanilínu v ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 52 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,81 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)
h) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[/V-cy klopenty l-/V-(3- etoxy-karbonylpropionyl)-amino]cyklopropyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-[/V-cyklopentyl-/V-(3-etoxykarbonylpropionyl)-amino]cyklopropyl]-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 36 % teoretického výťažku,
CaoHaeNeOs x HCI (530,68/567,14) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 531 ·· ····
-64Príklad 8
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(5-metyl-3-etoxykarbonylmetyl-imidazolín-2,4-dión-5-yl)benzimidazolu
a) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino-karbonylamino)-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]benzimidazol
1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1- (pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]benzimidazolu sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu a po pridaní 0,9 ml (7,9 mmol) etylesteru kyseliny izokyanátooctovej sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa vleje do ľadovej vody, kryštalický produkt sa odsaje a vysuší. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom/etanolom/amoniakom (20:1:0,01 a 10:1:0,01).
Rrhodnota: 0,77 (silikagél; metylénchlorid/etanol/amoniak = 9:1:0,01)
b) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-(5-metyl-3-etoxykarbonylmetyl-imidazolín-2,4-dión-5-yl)benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[1 -(etoxykarbonylmetylaminokarbonylamino)-l -(pyrolidín-1 -yl-ka rbonyl )-ety IJbenzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 68 % teoretického výťažku, C24H27N7O4 x HCI (477,52/513,99) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 478
Príklad 9
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[/V-(2-pyridyl)-/V-(2-etoxykarbonyletyl)-aminometyl]-benzimidazolu
a) 4-(2-ŕerc-Butyloxykarbonyletyl)-2-(pyridylaminometyl)-2-nitro-chlórbenzén
13,4 g (0,053 mol) 4-chlór-3-nitro-benzylbromidu a 11,8 g (0,053 mol) 2-tercbutyloxykarbonylatylaminopyridinu sa 3 hodiny miešajú pri 90 °C v 80 ml ΛΛ-etyldiizopropylamínu. Roztok sa odparí, zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom sa eluuje petrolejovým éterom/etylacetátom (8:2 a 7:3).
···· ·· ·· • · · · · · • ··· · · · ······ fr · • · · · · · · ···· ·· ·· ··
-65Výťažok: 8,2 g (40 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,64 (silikagél; petrolejový éter/etylacetát = 8:2)
b) 4-(2-ŕerc-Butyloxykarbonyletyl)-2-(pyridylaminometyl)-2-nitro-/\/-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1b zo 4-(2-ŕerc-butyloxykarbonyletyl)-2(pyridylaminometyl)-2-nitro-chlórbenzénu a roztoku metylamínu.
Výťažok: 20 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
c) 4-(2-ŕerc-Butyloxykarbonyletyl)-2-(pyridylaminometyl)-2-amino-/V-metyl-anilín
1,6 g (4 mmol) 4-(2-ŕerc-butyloxykarbonyletyl)-2-(pyridylaminometyl)-2-nitroN-metyl-anilínu sa rozpustí v 200 ml metanolu a po pridaní 2 g Raneyho niklu sa zmieša s 1 ml hydrátu hydrazínu. Roztok sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle a eluuje sa metylénchloridom/ etanolom (95:5).
Výťažok: 1,2 g (82 % teoretického výťažku), Rf-hodnota: 0,33 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
d) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[/V-(2-pyridyl)-/V-(2-etoxykarbonyletyl)aminometylj-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1c zo 4-(2-ŕerc-butyloxykarbonyletyl)-2(pyridylaminometyl)-2-amino-A/-metyl-anilínu, O-(benzotriazol-1-yl)-/\/,/\/,A/’,A/-tetrametyluroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu v tetrahydrofuráne a ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 72 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
e) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[/V-(2-pyridyl)-/\/-(2-etoxykarbonyl-etyl)-aminometyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g zo 4-[5-(2-terc-butyloxykarbonyletyl)-2pyridylaminometyl-1 -metyl-benzimidazol-2-yl)-metylamino]-benzonitrilu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
·· ·· ····
-66• «··
Výťažok: 59 % teoretického výťažku,
C27H31N7O2 x HCI (485,59/522,1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486
Analogicky k príkladu 9 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[/V-(etoxykarbonylmetyl)benzén-sulfonylaminometylj-benzimidazolu
Výťažok: 53 % teoretického výťažku,
C27H30N6O4S x HCI (534,64/571,1)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 535 (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[/V-(metylfenylkarbonylamino-metyl)]-benzimidazolu
Výťažok: 42 % teoretického výťažku,
C25H26N6O x HCI (426,53/462,96)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 427
Príklad 10
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-metyl-benzimidazol-1 -yl)metyl)]-benzimidazolu
a) 1 -(4-Chlór-3-nitrobenzyl)-2-metyl-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 9a z 2-metyl-benzimidazolu a 4-chlór-3nitrobenzylchloridu v dimetylsulfoxide.
Výťažok: 78 % teoretického výťažku,
C15Hi2CIN3O2 (301,7)
Hmotnostné spektrum: M+ = 301/303
b) 1 -(4-Metylamino-3-nitrobenzyl)-2-metyl-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1b z 1-(4-chlór-3-nitrobenzyl)-2-metylbenzimidazolu a metylamínu.
-67·· ·· ·· ···· ·· · • · · ·· · ···· • ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · ·♦·· ·· ·· ·· ·· ···
Výťažok: 96 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,56 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1)
c) 1 -(4-Metylamino-3-aminobenzyl)-2-metyl-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1c z 1-(4-metylamino-3-nitrobenzyl)-2metyl-benzimidazolu a vodíka/Raneyho niklu.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,34 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1)
d) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-metyl-benzimidazol-1 -yl)metyl)]-benzimidazol
Zmes 1,94 g (11,0 mmol) A/-(4-kyanofenyl)-glycínu a 1,78 g (11,0 mmol) karbonyldiimidazolu sa 15 minút zahrieva v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu pod refluxom. Po pridaní 2,7 g (10,46 mmol) 1-(4-metylamino-3-aminobenzyl)-2-metylbenzimidazolu sa zmes zahrieva ďalších 16 hodín pod refluxom. Následne sa roztok odparí dosucha, zvyšok sa zmieša s 80 ml ľadovej kyseliny octovej a 1 hodinu sa zahrieva pod refluxom. Potom sa znova odparí dosucha, takto získaný zvyšok sa zmieša s 50 ml vody a koncentrovaným amoniakom sa nastaví na alkalický (asi pH
10). Pritom vykryštalizovaný produkt sa odsaje, premyje malým množstvom vody a vysuší.
Výťažok: 4,1 g (96 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1) C25H22N6 (406,5)
Hmotnostné spektrum: M+ = 406
e) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-metyl-benzimidazol-1 yl)-metyl)]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[(2-metyl-benzimidazol-1-yl)metyl]-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho.
Výťažok: 59 % teoretického výťažku, C25H25N7 x HCI (423,5/459,9) ·· ·♦ ········ • · · · · · · • ··· · · · · ···· ·· ·· ····
-68Hmotnostné spektrum: (M+H)+= 424 (M+2H)2+ =217,7
Analogicky k príkladu 10 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenyloxymetyl)-1-metyl-5-[(imidazol-1-yl)-metyl)]-benz- imidazolu
Výťažok: 30 % teoretického výťažku,
C20H20N6O x HCI (360,4/396,9)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 361 (M+2H)2+ = 181 (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(imidazol-1 -y I )-etyl )]- benzimidazolu
Výťažok: 70 % teoretického výťažku,
C2iH23N7 x HCI (373,46/410)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 374 (M+2H)2+ = 187,6 (3) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etyl-4-metyl- imidazol-1-yl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 18 % teoretického výťažku,
C24H29N7 x 2 HCI (415,55/488,46)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =416 (M+2H)2+ =208,7 (4) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-etyl-4-metyl-imidazol-
-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 36 % teoretického výťažku,
C23H27N7 x 2 HCI (401,52/437,97)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 402 (M+2H)2+ =201,7 ·· ·· ·· ···· ·· • · * ·· ··· • ··· · * · · · • · · ···· ·· ······ ·· ·· ·· (5) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[A/-(pyridín-2-yl)-/V-metyl- amino-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 78 % teoretického výťažku,
C23H25N7 x 2 HCI (399,5/435,95)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 400 (M+2H)2+ =200,6 (6) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-(2-etoxykarbonyl- etyl)-benzimidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 61 % teoretického výťažku,
C29H31N7O2 x HCI (509,62/546,07)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =510 (M+2H)2+ = 255,7 (M+H+Na)2+ =266,7 (7) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(imidazol-1 -yl )-metyl]- benzimidazolu
Výťažok: 35 % teoretického výťažku,
C20H21N7 x HCI (359,44/395,89)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 360 (M+2H)2+ = 180,6 (8) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-(2-acetyl-amino-etyl)-
4,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 42 % teoretického výťažku,
C26H32N8O x 2 HCI (472,6/545,51)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 473 (M+2H)2+ = 237 (M+H+Na)2+ =248 (9) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-(2-aminokarbonyletyl)-4,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
• · • · • • ··· • · • · • · ···· • • ·· · • · · · • · ·
···· ·· ·· é· • · ···
Výťažok: 68 % teoretického výťažku,
C25H30N8O x 2 HCI (458,6/531,51)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 459 (M+2H)2+ = 230 (10) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-metyl-4-etoxykarbonyl-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 34 % teoretického výťažku,
C24H27N7O2 x HCI (445,53/481,98)
Hmotnostné spektrum: (M+Hf = 446 (M+2H)2+ = 223,5 (M+H+Na)2* =234,5 (11) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(3-(3-etoxykarbonyl-npropyl)-benzimidazol-2-ón-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 58 % teoretického výťažku,
C30H33N7O3 x HCI (539,64/576,09)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 540 (M+H+Na)2+ =281,7 (12) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(3-(2-etoxykarbonyletyl)-imidazo[4,5-b]pyridín-2-ón-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 29 % teoretického výťažku,
C28H30N8O3 x HCI (526,6/563,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 527 (M+2H)2+ = 264 (M+H+Na)2+ =275 (13) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(2-fenyl-imidazol-1-yl)metylj-benzimidazolu
Výťažok: 58 % teoretického výťažku,
C26H25N7 x HCI (435,54/472) ·· ·· • · · · · • ··· · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···· • · • · · • · • · · ·
-71 Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 436 (M+Na)+ =218,6 (14) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(4,5-dimetyl-2-(2etoxy-karbonyletyl)-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazolu
Výťažok: 52 % teoretického výťažku, C27H33N7O2 x 2 HCI (487,61/560,52) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 488 (M+2H)2+ = 244,6
Príklad 11
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-etoxykarbonyl-azetidín1-yl)-1-(pyrolidín-1-yl)-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
a) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-ŕerc-butyloxykarbonyl-azetidín-1-yl)1 -(py rolid í n-1 -yl)-karbonyl)-etyl]-benzimidazol
0,8 g (1,86 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a 1,65 g (5,5 mmol) ŕerc-butylesteru kyseliny
2,4-dibrómmaslovej sa rozpustí v 5 ml etanolu, zmieša sa s 0,2 g (1,86 mmol) uhličitanu sodného a pod dusíkom sa 30 hodín mieša pri 55 °C. Po ochladení sa biela zrazenina odfiltruje a roztok sa premyje etanolom. Filtrát sa odparí, zvyšok sa chromatografuje na silikagéle, pričom ako elučné prostriedky sa použijú etylacetát a etylacetát/etanol/amoniak (20:1:0,01). Požadované frakcie sa spoja a odparia. Výťažok: 0,44 g (44 % teoretického výťažku),
C3iH38N6O3 (542,69)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 543
b) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonylazetidín-1 -y I)-1 -(pyrolid í n-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu (zmes diastereomérov)
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-(2-ŕerc-butyloxykarbonyl-azetidín-1-yl)-1-(pyrolidín-1-yl)-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a kyseliny sofnej/uhličitanu amónneho v etanole.
e · • · • ·· • ··· ·· • • • • ···· • • ·· • ·
• • • •
• • · • • • · • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
Výťažok: 12 % teoretického výťažku, C29H37N7O3 x HCI (531,66/568,12) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 532 (M+H+HCI)2* = 568/70 (Cl)
Príklad 12
Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(pyridíη-3-yI)-etoxykarbonyl-metylidén)-metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
a) (E/Z)-2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(pyridín-3-yl)-etoxy-karbonylmetylidén-metylénjcyklopropylj-benzimidazol
897 mg (4,0 mmol) trietylesteru kyseliny fosfonooctovej sa rozpustí pod argónom v 30 ml tetrahydrofuránu. Pri -15 °C sa pridá 449 mg (4,0 mmol) tercbutylanu draselného. Po 30 minútach sa po častiach pridá 815 mg (2,0 mmol) 2-(4kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyridín-3-yl-karbonyl)cyklopropyl]benzimidazolu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa roztok ešte 6 hodín zahrieva k refluxu a zahustí. Zvyšok sa zmieša s roztokom chloridu sodného a 3 x sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje na silikagéle, pričom sa ako elučný prostriedok použije dichlórmetán s 5 % etanolu. Požadované frakcie sa zahustia, zvyšok sa rozotrie s éterom, odsaje a vysuší.
Výťažok: 365 mg (38 % teoretického výťažku).
b) Hydrochlorid ((E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(pyridín-3-yl)etoxy-karbonyl-metylidén)-metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z ((E/Z)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1metyl-5-[1-[(pyridín-3-yl)-etoxy-karbonylmetylidén)metylén]cyklopropyl]benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 58 % teoretického výťažku, C29H30N6O2 x HCI (494,60/531,05) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 495
• · • · • ·· • ··· ·· • · • e ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Analogicky k príkladu 12 sa získa nasledujúca zlúčenina:
(1) Hydrochlorid ((E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-2-yl)etoxykarbonylmetylidén)-metylén]cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 72 % teoretického výťažku, C29H30N6O2 x HCI (494,60/531,05) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 495
Príklad 13
Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-karboxy-azetidín-1 -yl)-1 (pyrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu (zmes diastereomérov)
200 mg (0,35 mmol) hydrochloridu 2-(4-amidinofenylaminometyi)-1-metyl-5[1 -(2-etoxykarbonyl-azetidín-1 -yI)-1 -(pyrolidin-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu sa rozpustí v 30 ml 6N kyseliny soľnej a 13 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa za pridávania toluénu odparí, zvyšok sa rozotrie s acetónom/éterom, odsaje, premyje éterom a vysuší.
Výťažok: 200 mg (>100 % teoretického výťažku, obsahuje chlorid amónny) C27H33N7O3 x HCI (503,62/540,07)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 504
Analogicky k príkladu 13 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxy-etylamino)1-(dimetylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 91 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,75 (obrátená fáza; 5%-ný roztok kuchynskej soli/ metanol = 1:1) C24H31N7O3 x HCI (465,56/502,01)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 466 (M-H+2HCI)' = 537/539 (Cl2)
e· • · • • · • ··· • · • · • · ···· • • • · · • · · · • t ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
(2) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)1-(pyrolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 70 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,51 (obrátená fáza; 5%-ný roztok kuchynskej soli/ metanol = 3:2)
C25H31N7O3 x 2 HCI (477,57/550,48)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 478 (3) Hydrochlorid (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridín-2-yl)karboxy-metylidén)-metylén]-cyklopropyl]-benzimidazolu
Výťažok: 65 % teoretického výťažku,
C27H26N6O2 x HCI (466,55/503,0)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 467 (M+CI)+ =501/503 (Cl) (4) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-metyl-karboxymetyl-karbonylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 99 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,55 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 1:1)
C28H35N7O4 x 2 HCI (533,64/606,64)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 534 (Μ-H)’ = 532 (M-H+HCI)· = 568/70 (Cl) (5) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-karboxyetylamino)-1-(/V-etyl-/V-metylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 75 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,54 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 1:1)
C25H33N7O3 x 2 HCI (479,59/552,59)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 480
·· • · • ·· • ··· ·· ···· • · · • · · ·· · • · · · • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 14 2-[4-(/V-Hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminornetyl]-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonyletylamino)-1-(dimetylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
1,5 g (2,8 mmol) dihydrochloridu 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1(2-etoxykarbonyletylamino)-1 -(dimetylaminokarbonyl)etyljbenzimidazolu sa rozpustí v 14 ml vody a 55 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 2,0 g uhličitanu draselného a 1,0 ml (6 mmol) hexylesteru kyseliny chlórmravčej a 4 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Po odtiahnutí rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok zmieša s roztokom kuchynskej soli a 3 x sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú malým množstvom vody, vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Surový produkt sa vyčistí na silikagéle, pričom sa eluuje metylénchloridom plus 2 až
7,5 % etanolu. Jednotlivé frakcie sa spoja, odparia, rozpustia v malom množstve etylacetátu a zmiešajú sa s petrolejovým éterom. Vytvorená tuhá látka sa odsaje, premyje petrolejovým éterom a vysuší.
Výťažok: 0,8 g (43 % teoretického výťažku),
C33H47N7O5 (621,79) Rrhodnota: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 19:1) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 622 (M+Na)+ =644
Príklad 15 Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/\/-etoxykarbonylmetyl-karbonylmetylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
a) Metylester kyseliny 2-(4-chlór-fenyl)-3-hydroxy-2-metyl-propiónovej
K roztoku 8,1 ml diizopropylamínu (85 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C prikvapká 35 ml 1,6-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne (61 mmol). Následne sa prikvapká roztok 10,0 g (50 mmol) metylesteru kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-propiónovej v 30 ml tetrahydrofuránu pri -78 °C. Do reakčnej zmesi sa potom pri -20 °C 30 minút zavádza plynný formaldehyd. Po pridaní 5 %-nej kyseliny citrónovej a ľadovej kyseliny octovej sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa ·· ·· ···· • · · · · ·· • ··· · · ·· · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-76premyjú 1N kyselinou sírovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom kuchynskej soli a vysušia sa nad síranom horečnatým. Surový produkt sa vyčistí na silikagéle, pričom sa eluuje cyklohexánom/etylacetátom (19:1, 9:1,4:1,1:1 a 0:1). Jednotlivé frakcie sa spoja a odparia.
Výťažok: 9,7 g (84 % teoretického výťažku) žltého oleja, Rf-hodnota: 0,25 (silikagél; petrolejový éter/etylacetát = 4:1)
b) Kyselina 2-(4-chlór-fenyl)-3-hydroxy-2-metyl-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 4 z metylesteru kyseliny 2-(4-chlór-fenyl)-3hydroxy-2-metyl-propiónovej a sodného lúhu v etanole.
Výťažok: 83 % teoretického výťažku, Rf-hodnota: 0,55 (silikagél; etylacetát/cyklohexán 2:1 + ľadová kyselina octová)
c) Kyselina 2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-2-metyl-3-nitrooxy-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 1a z kyseliny 2-(4-chlór-fenyl)-3-hydroxy-2metyl-propiónovej a kyseliny dusičnej.
Výťažok: 90 % teoretického výťažku,
Teplota topenia: 129 až 132 °C
C10H9CIN2O7 (304,64)
d) Kyselina 2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-2-metyl-3-hydroxy-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 6 z kyseliny 2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-3nitrooxy-2-metyl-propiónovej a 6N kyseliny soľnej v dioxáne.
Výťažok: 98 % teoretického výťažku, C10H10CINO5 (259,65)
Hmotnostné spektrum: (M-H)’ = 258/60 (Cl) (2M-H)· =517/9 (Cl2)
e) Kyselina 2-[4-(A/-benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2-metyl-3-hydroxy-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 1b z kyseliny 2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-3hydroxy-2-metyl-propiónovej a /V-metyl-benzylamínu.
Výťažok: 81 % teoretického výťažku,
·· ·· • · · • ·♦· • · • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
-77C18H20CIN2O5 (344,37)
Hmotnostné spektrum: IVľ = 344
f) 2-[4-(A/-Benzylmetylamino)-3-nitrofenyl]-2-metyl-3-hydroxy-1 -pyrolidín-1 -ylpropán-1-ón
Pripravený analogicky k príkladu 1c z kyseliny 2-[4-(/V-benzyl-metylamino)-3nitro-fenyl]-3-hydroxy-2-metyl-propiónovej a N-metyl-benzylamínu.
Výťažok: 96 % teoretického výťažku,
C22H27N3O4 (397,48)
Hmotnostné spektrum: M+ = 398 (M+Na)+ =420
g) 2-[4-(/V-Benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2-metyl-3-metánsulfonyloxy-1-pyrolidín1-yl-propán-1-ón
Roztok 1,2 g (3,0 mmol) 2-[4-(A/-benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2-metyl-3hydroxy-1-pyrolidín-1-yl-propán-1-ónu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti zmieša s 1,3 ml (9,3 mmol) trietylamínu. Následne sa pri 2 až 5 °C prikvapká 0,27 ml (3,5 mmol) metánsulfonylchloridu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa vytvorená zrazenina odsaje a filtrát sa odparí. Surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije ďalej.
Výťažok: 1,4 g (98 % teoretického výťažku).
h) 2-[4-(N-Benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2-metyl-3-metylamino-1 -pyrolidín-1 -ylpropán-1-ón
Roztok 1,4 g (2,9 mmol) 2-[4-(/V-benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2-metyl-3metánsulfonyloxy-1-pyrolidín-1-yl-propán-1-ónu v 10 ml dimetylformamidu sa zmieša s 20 ml 40 %-ného vodného roztoku metylaminu a 70 minút sa zahrieva na 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s ľadovou vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organické fázy sa premyjú vodou a roztokom kuchynskej soli, vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Surový produkt sa vyčistí na silikagéle, pričom sa ako elučný prostriedok použije etylacetát/etanol (10:1, 9:1, 4:1 1 % koncentrovaného amoniaku). Jednotlivé frakcie sa spoja a odparia.
-78·· ·· • · · • ··· ·· ···· • · · ···· ·· • · · · ·· ·· • · · ·· ···
Výťažok: 740 mg (61 % teoretického výťažku),
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/etanol 9:1 + 1 % kone, amoniaku)
i) 2-[4-(Benzylmetylamino)-3-nitrofenyl]-2-metyl-3-(N-metoxykarbonylmetylkarbonylmetylamino)-1 -pyrolidín-1 -yl-propán-1 -ón
Pripravený analogicky k príkladu 7d z 2-[4-(/V-benzyl-metylamino)-3-nitrofenyl]-2-metyl-3-metylamino-1-pyrolidín-1-yl-propán-1-ónu a metylester chloridu kyseliny malónovej.
Výťažok: 84 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,65 (silikagél; etylacetát/etanol 9:1 + amoniak)
C27H34N4O6 (510,60)
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 509 (M+Na)+ =533
j) 2-(4-Metylamino-3-aminofenyl)-2-metyl-3-(/V-metoxykarbonylmetylkarbonylmetylamino)-1 -pyrolidín-1 -yl-propán-1 -ón
Pripravený analogicky k príkladu 1d z 2-[4-(/V-benzyl-metylamino)-3-nitrofenyl]-2-metyl-3-(/V-metoxykarbonylmetyl-karbonyl-metylamino)-1-pyrolidín-1-ylpropán-1-ónu a vodíka/paládia na aktívnom uhlí.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,40 (silikagél; etylacetát/etanol 9:1 + 1 % kone, amoniaku)
C20H30N4O4 (390,49)
Hmotnostné spektrum: M+ = 390
k) 4-[2-(3-(/V-Metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino))-2-metyl-1 -pyrolid ín-1 -yl- propán-1-ón-2-yl]-2-(4-kyanofenyl)-aminometylkarbonylamino-/V-metyl-anilín
Pripravený analogicky k príkladu 1e z 2-(4-metylamino-3-amino-fenyl)-2metyl-3-(/V-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-1 -pyrolid ín-1 -yl-propán-1 -ónu a O-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N -tetra-metyluroniumtetrafluoroboritanu, 4-kyanofenylglycínu a trietylamínu v dimetylformamide.
Výťažok: 95 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,35 (silikagél; etylacetát/etanol 9:1 + 1 % kone, amoniaku)
·· • · • ·· • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · • · • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
l) 2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1f zo 4-[2-(3-(N-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino))-2-metyl-1 -pyrolid í n-1 -yl-propán-1 -ón-2-yl]-2-(4-kyanofenyl)aminometylkarbonylamino-N-metyl-anilínu v ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 47 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,20 (silikagél; etylacetát/etanol 9:1)
C29H34N6O4 (530,63)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =531 (M+Na)+ =553
m) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-(A/-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 65 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1 + ľadová kyselina octová)
C3oH39N704 x HCI (561,69/598,19)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 562 (M+CI)' =596/8 (Cl)
Analogicky k príkladu 15 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(/V-metoxykarbonylmetylmetylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 89 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,35 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2) C28H37N7O3 x HCI (519,66/556,11)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (M-H+HCI)· =554/6 (Cl)
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·« ·· ·« ·· ···
(2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(A/-etoxykarbonylmetyl-karbonylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-acetát
Výťažok: 45 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 8:2 + 1 % etylacetátu)
C29H37N7O4 x CH3COOH (547,66/607,71)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 548 (Μ-H)’ = 546 (M-H+CH3COOH)· =606 (3) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(/V-metyl-etylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(/V-etoxykarbonylmetyl- metylamino)2-(N-metyl-A/-etylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (5) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(/\/-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (6) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylsulfonyl-metylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-metoxykarbonylmetyl-karbonylmetylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-acetát
Výťažok: 72 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 8:2 + 1 % ľadovej kyseliny octovej)
C29H37N7O4 x CH3COOH (547,66/607,71)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 548 (Μ-H)’ = 546 (8) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-etoxykarbonyl-etylkarbonyl-amino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu • · · ·· · · · · • ··· · · · · · • · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·Μ (9) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetyl- sulfonyl-amino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 14 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 8:2)
C28H37N7O5S x HCI (583,65/620,17)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 584 (M+Na)+ = 606 (10) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(1 H-tetrazol-5-yl)- metylkarbonylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (11) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonyl- metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 40 % teoretického výťažku,
C28H37N7O3 x 2 HCI (519,65/592,56)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+= 520 (M+Na)+= 542 (M+HCOO)’=564 (M+CI)'= 554
Príklad 16 Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l (izoxazolidín-l-yl-karbonyl)-etylj-benzimidazolu
Pripravený hydrolýzou hydrochloridu 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-
5-[1-(etoxy-karbonylmetylamino)-2-(izoxazolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu so sodným lúhom v etanole.
Výťažok: 90 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,65 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2) C24H29N7O4 x HCI (479,54/515,99)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 480
·· • · • • e • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • ·
• ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Analogicky k príkladu 16 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetylamino)-1(izoxazolidín-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu (2) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l (/V-metyl-/V-etylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 93 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,40 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 1:1)
C24H31N7O3 x HCI (465,57/502,02)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 466 (M+CI-H)· = 500/2 (Cl) (3) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(/V-karboxymetylmetylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 89 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,57 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 4:3)
C27H35N7O3 x 2 HCI (505,63/578,54)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 506 (M+2H)++ = 253 (M+H+Na)++ =264,5 (4) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetyl-karbonylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 90 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,55 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 4:6)
C27H33N7O4 x HCI (519,61/556,06)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 520 (Μ-H)’ =518 (5) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(A/-karboxymetyl-metylamino)-2-(A/-etyl-metylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
·· ··· (6) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-karboxymetylkarbonyl-metylamino)-2-(/V-etyl-metylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (7) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-karboxymetylkarbonyl-metylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (8) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-karboxymetylsulfonyl-metylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (9) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(/V-karboxymetylamino)1-(piperidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 81 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,40 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 1:1)
C26H33N7O3 (491,60/528,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (Μ-H)’ = 490 (10) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetyl-karbonylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (11) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylsulfonylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu (12) Hydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)1-(dietylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 70 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,50 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 1:1) C25H33N7O3 x HCI (479,59/516,05)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 480 (Μ-H)’ = 478 (M-H+HCI)· = 514/516 (Cl) (13) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu
Výťažok: 22 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,50 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 1:1) C26H33N7O3 x 2 HCI (491,60/564,51)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (Μ-H)’ = 490 (14) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(/\/-karboxymetylmetyl-amino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Rrhodnota: 0,48 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 3:2) C26H33N7O3 x 2 HCI (491,60/564,51)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 492 (M-H)’ = 490 (15) Dihydrochlorid 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-karboxypropylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Výťažok: 82 % teoretického výťažku, Rrhodnota: 0,73 (obrátená fáza RP 8; 5%-ný roztok chloridu sodného/metanol = 1:1)
C27H35N7O3 x 2 HCI (505,63/578,54)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 506
Príklad 17
2-[4-(N-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Suspenzia 1,4 g dihydrochloridu (2,4 mmol) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-l -(pyrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazolu v 5 ml A/-etyl-diizopropylamínu a 2 ml dimetylformamidu sa zmieša s 1,5 g (6 mmol) 4nitrofenylesteru kyseliny benzoovej, pričom pri zahriati vznikne číry roztok. Po 2 hodinách pri 120 °C sa roztok vo vákuu odparí, zvyšok sa po ochladení rozpustí v
-85·· ·· ·· ···· ·· • · · ·· ··· • · · · ·· · ·· ······ ···· dichlórmetáne a vyčistí na silikagéle, pričom sa eluuje najprv dichlórmetánom, neskôr dichlórmetánom/etanolom (50:1, 25:1, 18:1). Jednotlivé frakcie sa spoja, odparia, rozotrú s vodou, odsajú a vysušia.
Výťažok: 0,7 g (49 % teoretického výťažku),
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél: metylénchlorid/etanol = 19:1)
C34H39N7O4 (609,73)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+=610 (M+Na)+= 632 (Μ-H)'= 608
Analogicky k príkladom 14 a 17 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(1) 2-[4-(/V-n-Hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 53 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C34H47N7O5 (633,79)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 656 (Μ-H)’ = 632 (2) 2-[4-(/V-n-Oktyloxykarbonylamidino)fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 46 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,43 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C36H51N7O5 (661,84)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 684 (Μ-H)' = 660 (3) 2-[4-(/V-n-Hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(metoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
·· • · • ·· • ··· ·· ···· • · · • · · ·· t • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
(4) 2-[4-(N-n-Oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(metoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 32 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,27 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C35H49N7O5 (647,82)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 670 (Μ-H)' = 646 (5) 2-[4-(A/-n-Hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 52 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C37H51N7O6 (689,85)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+= 690 (M-H)'= 688 (M+Na)+=712 (M+HCI-H)’ = 724/26 (Cl) (6) 2-[4-(/V-/?-Oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol (7) 2-[4-(N-n-Hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(/V-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 21 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C36H49N7O6 (675,83)
Hmotnostné spektrum: (M+Hf = 676 (M+Na)+ = 698 (M+HCI-H)’ = 724/26 (Cl) (8) 2-[4-(A/-n-Oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(/V-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · · ·· · · · · ··· • · · ···· · ···· ·· ·· ·· (9) 2-[4-(A/-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(metoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 34 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1 + 1 % amoniaku)
C33H37N7O4 (595,70)
Hmotnostná spektrum: (M-H)’ = 594 (M+Na)+ =618 (10) 2-[4-(N-lzopropyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(ΛΖ-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 66 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C34H45N7O6 (647,77)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 648
(M-H)' = 646
(M+Na)+ = 670
(11) 2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(/V-etoxy-karbonyl-metylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 23 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C37H43N7O5 (665,79)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =666 (M-H)' =664 (M+Na)+ =688 (M+H+CI)* = 700/2 (Cl) (12) 2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(A/-metoxy-karbo- nylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 67 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C36H41N7O5 (651,76)
• · • · • « · • ··· ·· • · • · ···· • • • · · • · · · • · ·
···· ·· ·· · ·· ···
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 652
(M-H)‘ = 650
(M+Na)+ = 674
(13) 2-[4-(/V-n-Butyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(/V-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 45 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C34H45N7O6 (647,77)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =648 (Μ-H)’ =646 (M+Na)+ =670 (M-H+CI)· = 682/4 (Cl) (14) 2-[4-(/V-Etyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(/V-etoxykarbo- nylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 54 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C33H43N7O6 (633,75)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 634
(M-H)’ = 632
(M+Na)+ = 656
(15) 2-[4-(/V-Etyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(/V-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 53 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C32H41N7O6 (619,72)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+= 620 (Μ-H)'=618 (M+Na)+= 642
·· • · • ·· • ··· ·· ···· • · · • 9 9 • · · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
(16) 2-[4-(A/-Pyrid ín-3-yl-karbonylamidino)-fenylaminomety l]-1 -metyl-5-[1 -(/V-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol Výťažok: 16 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C36H42N8O5 (666,78)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 665 (M+Na)+ = 689 (17) 2-[4-(A/-n-Butyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 52 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C32H43N7O5 (605,74)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =606 (M+Na)+ =628 (Μ-H)’ =604 (18) 2-[4-(/VEtyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxy-karbonyl-metylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 30 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,44 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C30H39N7O5 (577,68)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =578 (M+Na)+ =600 (M-H)' =576 (19) 2-[4-(/V-Benzyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 51 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C35H41N7O5 (639,75)
·· • · • • · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· * • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 662 (M-H)’ = 638 (20) 2-[4-(A/-Pyridín-3-yl-karbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxykar- bonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 84 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél; etylacetát/etanol = 4:1)
CasHsaNeCU (610,72)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ =611 (M-H)' = 609 (M-HCOO)· =611 (21) 2-[4-(/V-Acetoxymetyloxykarbonylamidino)fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxy- karbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 42 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,44 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C31H39N7O5 (621,09)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 644 (M-H)‘ = 620 (22) 2-[4-(N-(2,2,2-Trichlóretyloxykarbonyl)-amidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1- (etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 73 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C30H36CI3N7O5 (681)
Hmotnostné spektrum: M+ =679/81/3 (CI3) (M+Na)+ = 702/4/6 (Cl3) (M-H)’ = 678/80/2 (Cl3)
Príklad 18
2-[4-(/V-/?-Oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol ·· ···· «· ·· • · · · ·· • ··· · ·· • · ··· · ···· • ·· · · · ··· ···· ·· ·· ··
-91 Roztok 0,2 g (0,3 mmol) 2-[4-(/V-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-l -(pyrolidinokarbonyl)etyl]benzimidazolu v 3 ml tetrahydrofuránu a 2,5 ml etanolu sa zmieša s 1,1 ml 1N sodného lúhu a 4 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zmieša s 1 ml 1N kyseliny soľnej. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti (pH 4 ) sa pridajú 2 kvapky amoniaku (33%-ného), pričom vypadne svetložltá zrazenina. Po odsatí vytvorenej tuhej látky sa filtrát zmieša s 1 ml 1N kyseliny soľnej a za pridávania toluénu sa odparí. Zvyšok sa rozotrie s acetónom, odsaje, premyje dietyléterom a vysuší. Výťažok: 0,1 g (50 % teoretického výťažku),
Rrhodnota: 0,35 (obrátená fáza RP 8; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 2:1) C34H47N7O5 (633,79)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 634 (M+H+Na)+ =328,5
Príklad 19 2-[4-(/V-Hydroxyamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Suspenzia 0,6 g (1,2 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu v 50 ml etanolu sa zmieša s 0,47 g (7,8 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu a 0,35 g (3,5 mmol) uhličitanu sodného a 17 hodín sa zahrieva pod refluxom. Po ochladení sa zvyšok odfiltruje, filtrát sa odparí a vloží do vody. Po dvojnásobnej extrakcii dichlórmetánom sa spojené organické fázy vysušia a odparia. Surový produkt sa vyčistí na silikagéle, pričom sa eluuje dichlórmetánom/etanolom (19:1 a 7:1). Jednotlivé frakcie sa spoja, odparia, rozotrú s diizopropyléterom a vysušia.
Výťažok: 0,025 g (4 % teoretického výťažku), Rrhodnota: 0,68 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 4:1)
C27H35N7O4 (521,62)
Hmotnostné spektrum: (M-H)‘ = 520 (M+Na)+ = 544
·· ·· • · · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Priklad 20
2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(izopropyloxykarbonyl-metylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
a) Etylester kyseliny 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenylaminooctovej
Pripravený analogicky k príkladu 9a zo 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)anilínu a etylesteru kyseliny brómoctovej v /V-etyl-diizopropylamíne.
Výťažok: 78 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,60 (silikagél; etylacetát/petrolejový éter =1:1)
b) Kyselina 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenylaminooctová
Pripravená analogicky k príkladu 4 z etylesteru kyseliny 4-(5-metyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-fenylaminooctovej a sodného lúhu v etanole.
Výťažok: 75 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,15 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
c) 2-[4-(5-Metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -amino-(pyrolid in-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1 e/f z 2-(4-metylamino-3-aminofenyl)-2-ŕercbutyloxykarbonylamino-1-pyrolidín-1-yl-propanónu, kyseliny 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenylaminooctovej a karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne a následným pôsobením ľadovej kyseliny octovej.
Výťažok: 34 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
d) 2-[4-(5-MetyI-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(izo-propyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 11 z 2-[4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -amino-1 -(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu, izopropylesteru kyseliny brómoctovej a uhličitanu draselného v izopropanole/ metylénchloride.
Výťažok: 42 % teoretického výťažku, ·· ···· *· ·· ··· ···· • ··· · · · · • · · · · · ···· • ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··
-93Rrhodnota: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
e) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(izopropyloxykarbonyl-metyl-amino)1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-acetát
Pripravený analogicky k príkladu 1d z 2-[4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylaminorrietyl]-1 -metyl-5-[1 -(izopropyloxykarbonylmetylamino)-l -(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a vodíka/paládia (10 % na aktívnom uhli) v etanole/ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 69 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 7:3)
f) 2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(izopropyl-oxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidínokarbonyl)-etyl]-benzímídazol
Pripravený analogicky k príkladu 17 z 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl5-[1-(izopropyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolacetátu a 4-nitrofenylesteru kyseliny benzoovej v A/-etyl-diizopropylamíne/dimetylformamide.
Výťažok: 26 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C35H41N7O4 (623,75)
Hmotnostné spektrum: (M+Na)+ = 646 (Μ-H)’ = 622
Analogicky k príkladu 20 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) 2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(n-butyloxykarbonyl-metylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol (2) 2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(2-fenyletyl-oxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
·· • · • ·· • ··· ·· • e • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· • · ·· ·· ·· ···
(3) 2-[4-(/V-n-Hexyloxykarbonylamidino)fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(izopropyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 40 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C35H49N7O5 (647,82)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 648 (M-H)’ = 646 (M+Na)+ = 670 (4) 2-[4-(/V-/i-Oktyloxykarbonylamidino)fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(izo-propyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 31 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C37H53N7O5 (675,88)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 674 (M+Na)+ = 698 (5) 2-[4-(Λ/-(2,2,2-T richlóretyloxykarbonyl)amidino)fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 - (izopropyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol Výťažok: 43 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/etanol = 9:1)
C31H38CI3N7O5 (695,05)
Hmotnostné spektrum: (M-H)' = 692/694/696/698 (CI3) (6) 2-[4-(/V-Fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(n-propyl-oxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 79 % teoretického výťažku,
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél; etylacetát/etanol = 9:1)
C35H41N7O4 (623,76)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 624 (M-H)’ = 622 (M+HCOO)· =668
·· ·· • · · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
(7) 2-[4-(/V-n-Oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(n-propyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Výťažok: 53 % teoretického výťažku,
Rrhodnota: 0,39 (silikagél; etylacetát/etanol = 9:1)
C37H53N7O5 (675,88)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 676 (M+Na)+ = 698 (M-H)‘ = 674
Príklad 21
Hydrochlorid (R)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l (pyrolidino-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu
a) Etylester kyseliny 2-amino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónovej
Zmes 28 g (0,11 mol) kyseliny 2-amino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónovej v 200 ml 5,6N etanolovom roztoku kyseliny soľnej sa 36 hodín zahrieva pod refluxom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozplaví v 300 ml etylacetátu a zmieša sa s 300 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz vodou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa.
b) etylester kyseliny (R)-(+)-2-amino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónovej
17,33 g (63,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-amino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)propiónovej sa rozpustí v 247 ml izopropanolu a 207 ml metanolu a zmieša sa s 9,54 g (63,6 mmol) kyseliny (L)-(+)-vínnej. Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pričom vznikne číry roztok. Tento roztok sa v priebehu 3 hodín ochladí na 27 °C, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje etanolom a vysuší. Následne sa vytvorená tuhá látka (21,5 g) rozplaví v 400 ml etylacetátu a zmieša sa so 400 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakcii a oddelení fáz sa organická fáza premyje vodou, vysuší a odparí.
Výťažok: 7,68 g (44,4 % teoretického výťažku) svetložltého oleja, [a]20 = + 4,38° (etylacetát) • · • ··· ·· ···· ·· • · · • e
-96HPLC-analýza: ee-hodnota > 98,6 %
c) Kyselina (R)-(-)-2-amino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 4 z etylesteru kyseliny (R)-(+)-2-amino-2-(4chlór-3-nitro-fenyl)-propiónovej a sodného lúhu v tetrahydrofuráne.
Výťažok: 63 % teoretického výťažku, [a]20 = - 59,6° (metanol/voda 1:1)
d) Kyselina (R)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 5d z kyseliny (/?)-(-)-2-amino-2-(4-chlór-3nitro-fenyl)-propiónovej a di-ŕerc-butylhydrogenuhličitanu kyseliny pyrouhličitej a trietylamínu v dioxáne.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku.
e) Kyselina (/?)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-2-(4-metylamino-3-nitrofenyl)propiónová
Pripravená analogicky k príkladu 1b z kyseliny (f?)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-2-(4-chlór-3-nitro-fenyl)-propiónovej a metylamínu.
Výťažok: 69 % teoretického výťažku.
f) (R)-2-(4-Metylamino-3-nitro-fenyl)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-1-pyrolidinopropanón
Pripravený analogicky k príkladu 1c z kyseliny (R)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-propiónovej, pyrolidínu a karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne.
Výťažok: 96 % teoretického výťažku.
g) (R)-2-(4-Metylamino-3-amino-fenyl)-2-terc-butyloxykarbonylamino-1-pyroli-dinopropanón
Pripravený analogicky k príkladu 1c z (R)-2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-2ŕerc-butyloxykarbonylamino-1-pyrolidino-propanónu a vodíka/paládia na aktívnom uhlí v metanole.
·· ·· • · · • ··· ·· ···· ·· • · · é ·
-97Výťažok: 99 % teoretického výťažku.
h) (R)-2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-rnetyl-5-[1-(A/-terc-butyloxykarbonyl-amino)-1(pyrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 1c/1f z (R)-2-(4-metylamino-3-amino-fenyl)2-terc-butyloxykarbonylamino-1 -pyrolidinopropanónu, 4-kyanofenylglycínu, karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne a následným uzavretím kruhov v ľadovej kyseline octovej.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku.
i) (R)-2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1-(pyrolidinokarbonyl)etyljbenzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 6i z (R)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1metyl-5-[1-(/V-terc-butyloxykarbonylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a 6N kyseliny soľnej v dioxáne.
Výťažok: 76 % teoretického výťažku.
k) (R)-2-(4-Kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol
Pripravený analogicky k príkladu 6k z (R)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1metyl-5-[1-amino-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a etylesteru kyseliny jódoctovej/uhličitanu draselného v acetóne.
Výťažok: 75 % teoretického výťažku.
I) Hydrochlorid (ŕ?)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 1g z (/?)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-l -(pyrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazolu a kyseliny soľnej/uhličitanu amónneho v etanole.
Výťažok: 95 % teoretického výťažku.
·· • · • • e • ··· ·· • · • · ···· • • • · · • · ·· • · ·
···· • · ·· ·· ·· ···
m) Hydrochlorid (R)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-1-(pyrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu
Pripravený analogicky k príkladu 4 z (R)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-l -(pyrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazolu a sodného lúhu v etanole.
Výťažok: 100 % teoretického výťažku.
C25H31N7O3 x HCI (477,57/550,5)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 478 (M-H+HCI)' =512/514 (Cl) (M-H+2HCI)' = 448/550/552 (Cl2)
Príklad 22
Suchá ampula so 75 mg účinnej látky na 10 ml
Zloženie:
Účinná látka 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
Voda na injekčné účely ad 10,0 ml
Príprava:
Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po naplnení sa vysuší vymrazovaním. Rozpustenie na roztok, ktorý je hotový na použitie, sa uskutočni vodou na injekčné účely.
Príklad 23
Suchá ampula s 35 mg účinnej látky na 2 ml
Zloženie:
Účinná látka
Manitol
Voda na injekčné účely
35,0 mg 100,0 mg ad 2,0 ml
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava:
Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po naplnení sa vysuší vymrazovaním. Rozpustenie na roztok, ktorý je hotový na použitie, sa uskutoční vodou na injekčné účely.
Príklad 24
Tableta s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka
50,0 mg (2) Mliečny cukor
98,0 mg (3) Kukuričný škrob
50,0 mg (4) Polyvinylpyrolidón 15,0 mg (5) Stearan horečnatý 2,0 mg
215,0 mg
Príprava:
(1), (2) a (3) sa zmiešajú a granulujú sa vodným roztokom (4). K suchému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa vylisujú tablety, obojstranne rovinné a s obojstrannou fazetou a jednostranným deliacim zárezom.
Priemer tabliet: 9 mm.
Príklad 25
Tableta s 350 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka 350,0 mg
(2) Mliečny cukor 136,0 mg
(3) Kukuričný škrob 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrolidón 30,0 mg
(5) Stearan horečnatý 4.0 ma
600,0 mg
-100 -
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava:
(1), (2) a (3) sa zmiešajú a granulujú sa vodným roztokom (4). K suchému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa vylisujú tablety, obojstranne rovinné a s obojstrannou fazetou a jednostranným deliacim zárezom.
Priemer tabliet: 12 mm.
Príklad 26
Kapsuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka 50,0 mg
(2) Kukuričný škrob vysušený 58,0 mg
(3) Mliečny cukor práškový 50,0 mg
(4) Stearan horečnatý 2,0 mg
160,0 mg
Príprava:
(1) sa rozotrie s (3). Tento rozotretý materiál sa pridá za intenzívneho miešania k zmesi (2) a (4). Táto prášková zmes sa plní na stroji na plnenie kapsúl do zasúvacích kapsúl z tvrdej želatíny, veľkosť 3.
Príklad 27
Kapsuly s 350 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka
350,0 mg (2) Kukuričný škrob vysušený
46,0 mg (3) Mliečny cukor práškový
30,0 mg (4) Stearan horečnatý
4,0 mg
430,0 mg
-101 -
·· • · • • ·· • ··· • · ♦· ···· • · · • · · • · · · · ·· • · • · • · • ·· • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava:
(1) sa rozotrie s (3). Tento rozotretý materiál sa pridá za intenzívneho miešania k zmesi (2) a (4). Táto prášková zmes sa plní na stroji na plnenie kapsúl do zasúvacích kapsúl z tvrdej želatíny, veľkosť 0.
Príklad 28
Čapíky so 100 mg účinnej látky čapík obsahuje:
Účinná látka 100,0 mg
Polyetylénglykol (mol. hmotnosť 1 500) 600,0 mg
Polyetylénglykol (mol. hmotnosť 6 000) 460,0 mg
Monostearan polyetylénsorbitanu 840,0 mg
2 000,0 mg
Príprava:
Polyetylénglykol sa spolu s monostearanom polyetylénsorbitanu roztaví. Pri °C sa zomletá účinná látka homogénne disperguje v tavenine. Ochladí sa na 38 °C a vyleje sa do mierne predchladených foriem čapíkov.

Claims (13)

1. Benzimidazoly všeobecného vzorca I v ktorom znamenajú:
Ar fenylénovú alebo naftylénovú skupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou, Ci.3-alkylovou alebo Ci.3-alkoxyskupinou, prípadne v uhlíkovej kostre Ci.3-alkylskupinou substituovanú tienylénovú, tiazolylénovú, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu,
A Ci-3-alkylénovú skupinu,
B atóm kyslíka alebo síry, metylénovú, karbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, pripadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, v ktorej môže byť alkylová ča&ť mono- alebo disubstituovaná karboxyskupinou,
Ra znamená
R1-CO-C3.5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R1 znamená
Ci.3-alkoxy-, amino-, C^-alkylamino- alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej vždy alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
4- až 7-člennú cykloalkylénimino- alebo cykloalkenylénimino-skupinu, ktoré môžu byť substituované jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom alkylsubstituent môže byť súčasne substituovaný hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino-, /V-(Ci.3-alkyl)-/V-(karboxy-Ci.3-alkyl)amino-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonyl-, A/-(Ci.3-alkyl)-A/-(karboxy-Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-, karboxy-Ci.3-alkylaminokarbonylamino-, 1 -(Ci.3-alkyl)-3-(karboxyCi.3-alkyl)-aminokarbonylamino-, S-CCi-s-alkylJ-S-íkarboxy-Cvs-alkylJ-aminokarbonyl·· ····
-103·· ·· • · · • ··· ·· • · · • · • ·· · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· amino- alebo 1,3-di-(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci.3-alkyl)-aminokarbonylamino-skupinou, hydroxyskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkylénimino-skupinu, prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú 5- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, na ktorú je cez dva susedné atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazino-, pyrolino-, 3,4-dehydropiperidino- alebo pyrol-1-yl-skupinu, R2-CX-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, naftylovú alebo monocyklickú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry, alebo pripadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu a atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a predtým uvedený alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)-karboxy-Ci.3alkylaminoskupinou, a
X znamená atóm kyslíka, Ci.3-alkylimino-, Ci.3-alkoxyimino-, Ci_3-alkylhydrazino-, di-ÍCKj-alkyO-hydrazino-, C2-4-alkanoylhydrazino-, A/-(Ci_3-alkyl)-C2-4alkanoylhydrazino- alebo Ci.3-alkylidénovú skupinu, ktorá vždy v alkylovej alebo alkanoylovej časti alebo v alkylovej a alkanoylovej časti môže byť substituovaná karboxyskupinou, imidazolovou alebo imidazolónovou skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3.5cykloalkylovú skupinu, v ktorých imidazolový kruh môže byť substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, alebo jednou, dvoma alebo tromi Ci.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci.3-alkylamino-, N(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, a
• · ·· ·· · • · • • • • • · · · • ··· • • • • · · ···· • · • · • · ·· ···
-104 imidazolónový kruh môže byť substituovaný Ci.3-alkylskupinou, pričom alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, /V-(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylaminoalebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, a naviac na predtým uvedený imidazolový a imidazolónový kruh môže byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový alebo pyridínový kruh, imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami, pričom súčasne jeden alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou,
Ci-4-alkylskupinu, ktorá je substituovaná
Ci_3-alkyl-Y1-Ci_3-alkyl-, HOOC-Ci-3-alkyl-Y1-Ci,3-alkyl-, tetrazolyl-Ci.3-alkylY2-, R3NR4- alebo R3NR4-Ci-3-alkylskupinou a prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanou izoxazolidinylkarbonyl-skupinou, pyrolinokarbonyl-, 3,4-dehydro-piperidinokarbonyl-, pyrol-1-yl-karbonyl- karboxy-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl- alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách môže byť cykloalkyléniminová časť substituovaná jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami a súčasne môže byť alkylová časť alebo alkylový substituent predtým uvedených Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-karbonyl- alebo cykloalkyléniminokarbonylových skupín substituovaný karboxyskupinou a zvyšné atómy vodíka C^-alkylskupiny môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené atómami fluóru, v ktorých
R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci-3-alkylskupinu a
R4 znamená atóm vodíka, C1.3-alkyl-Y1-Ci_3-alkyl-Y2-, karboxy-Ci.3-alkyl-Y1Ci_3-alkyl-Y2-, Ci.3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-Y2-skupinu alebo
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú prípadne karboxy-, Ci_3-alkyl- alebo karboxy-Ci.3-alkylskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y1 znamená väzbu uhlík-uhlík, atóm kyslíka, sulfenylovú, sulfinylovú, sulfonylovú, -NH-, -NH-CO- alebo -NH-CO-NH-skupinu a ·· ····
-105Y2 znamená väzbu uhlík-dusík alebo karbonylovú, sulfonylovú, imino- alebo -NH-CO-skupinu, pričom karbonylová skupina -NH-CO-skupiny je viazaná s atómom dusíka R3NR4-skupiny a iminoskupiny, ktoré sa vyskytujú v definícii zvyškov Y1 a Y2, môžu byť vždy naviac substituované C-i-3-alkyl- alebo karboxy-Ci.3alkylskupinou,
R5NR6-skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, Ci-3-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl-, fenylkarbonyl-, fenylsulfonyl- alebo pyridinylovú skupinu a
R6 znamená Ci_3-alkyl-, karboxy-Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-karbonylskupinu,
Ci-3-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C2.4-alkanoyl- alebo Cs-z-cykloalkanoylskupinou a C-i-3-alkylskupinou, substituovanou atómom chlóru, brómu alebo jódu,
Rb znamená atóm vodíka alebo Ci-3-alkylskupinu a
Rc znamená kyanoskupinu alebo prípadne jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich zmesi, ich prekurzory, ich deriváty, ktoré na mieste karboxyskupiny obsahujú pri fyziologických podmienkach záporne nabitú skupinu, a ich soli.
2. Benzimidazoly všeobecného vzorca la (la) v ktorom
A znamená Ci-3-alkylénovú skupinu,
B atóm kyslíka alebo síry, metylénovú, karbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, prípadne C-i-3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť mono- alebo disubstituovaná karboxyskupinou, ·· ·· ···· • · · · · · · * ··· é · · · · ···· ·· ·· ·· ··
-106Ra znamená
R1-CO-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R1 znamená
Ci-3-alkoxy-, amino-, Ci_4-alkylamino- alebo di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej vždy alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
4- až 7-člennú cykloalkylénimino- alebo cykloalkenyléniminoskupinu, ktoré môžu byť substituované jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom jeden alkylsubstituent môže byť súčasne substituovaný hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino-, /V-(Ci-3-alkyl)-N-(karboxy-C-i-3-alkyl)amino-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonyl-, /V-(Ci-3-alkyl)-/\/-(karboxy-Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-, karboxy-Ci-3-alkylaminokarbonylamino-, 1 -(Ci-3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3alkyl)aminokarbonylamino-, 3-(Ci-3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3-alkyl)aminokarbonyl-amino- alebo 1 ,3-di-(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci.3-alkyl)-aminokarbonylamino-skupinou, hydroxyskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkylénimino-skupinu, prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú 5- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, na ktorú je cez dva susedné atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, pyrolino-, 3,4-dehydropiperidino- alebo pyrol-1-yl-skupinu, R2-CX-C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, naftylovú alebo monocyklickú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry, alebo prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu a atóm kyslíka alebo síry, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a predtým uvedený alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci-3-alkylamino- alebo /V-(Ci-3-alkyl)-karboxy-Ci-3alkylaminoskupinou, a
X znamená atóm kyslíka, Ci.3-alkylimino-, Ci-3-alkoxyimino-, Ci_3-alkylhydrazino-, di-(Ci-3-alkyl)-hydrazino-, C2-4-alkanoylhydrazino-, /V-(Ci_3-alkyl)-C2-4alkanoylhydrazino- alebo Ci-3-alkylidénovú skupinu, ktorá vždy v alkylovej alebo
-107··· ·· ···· • ··· · · · * · alkanoylovej časti alebo v alkylovej a alkanoylovej časti môže byť substituovaná karboxyskupinou, imidazolovou alebo imidazolónovou skupinou substituovanú Ci-3-alkyl- alebo C3-5cykloalkylovú skupinu, v ktorých imidazolový kruh môže byť substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi C1.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci.3-alkylamino-, N(C2-4-alkanoyl)-Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, a imidazolónový kruh môže byť substituovaný Ci.3-alkylskupinou, pričom alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci.3-alkylamino-, /V-(C2-4-alkanoyl)-Ci.3-alkylaminoalebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, a naviac na predtým uvedené imidazolový a imidazolónový kruh môže byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový alebo pyridínový kruh, imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami, pričom súčasne jeden alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou,
CM-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C-|.3-alkyl-Y1-Ci-3-alkyl-, HOOC-Ci.3-alkyl-Y1-Ci.3-alkyl-, tetrazolyl-Ci-3-alkyl-Y2-, R3NR4- alebo R3NR4-Ci.3-alkylskupinou a prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanou izoxazolidín-1-ylkarbonylskupinou, pyrolinokarbonyl-, 2,3-dehydro-piperidinokarbonyl-, pyrol-1-yl-karbonyl-, karboxy-, aminokarbonyl-, Ci-3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylalebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách môže byť cykloalkyléniminová časť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami a súčasne môže byť alkylová časť alebo alkylsubstituent predtým uvedených Ci-3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl- alebo cykloalkyléniminokarbonylových skupín substituovaný karboxyskupinou a zvyšné atómy vodíka C^-alkylskupiny môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené atómami fluóru, v ktorých
·· ·· ·· ···· • · · • • • · · • · · · • ··· • · • • · · • · · ·· • · · ·· ··
-108 R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci-3-alkylskupinu a
R4 znamená atóm vodíka, Ci-3-alkyl-Y1-Ci-3-alkyl-Y2-, karboxy-Ci-3-alkyl-Y1Ci-3-alkyl-Y2-, Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-Y2-skupinu alebo
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú prípadne karboxy-, Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci_3-alkylskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y1 znamená väzbu uhlík-uhlík, atóm kyslíka, sulfenyl-, sulfinyl-, sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- alebo -NH-CO-NH-skupinu a
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík alebo karbonyl-, sulfonyl-, imino- alebo -NHCO-skupinu, pričom karbonylová skupina -NH-CO-skupiny je viazaná s atómom dusíka R3NR4-skupiny a v definícii zvyškov Y1 a Y2 sa vyskytujúce iminoskupiny môžu byť vždy naviac substituované Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou, R5NR6-skupinou substituovanú Ci_3-alkyi- alebo C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, Ci-3-alkyl-, C5-7-cykloalkyl-, fenylkarbonyl-, fenylsulfonyl- alebo pyridinylovú skupinu a
R6 znamená Ci_3-alkyl-, karboxy-Ci.3-alkyl- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-karbonylskupinu,
Ci_3-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C2^-alkanoyl- alebo C^-cyklo-alkanoylskupinou a Ci-3-alkylskupinou, substituovanou atómom chlóru, brómu alebo jódu,
Rb znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylskupinu a
Rc znamená kyanoskupinu alebo amidinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami, jednou alebo dvoma Ci-8-alkoxykarbonylskupinami, pričom pri definícii predtým uvedených zvyškov spomenuté karboxy-, amino- a iminoskupiny môžu okrem toho byť substituované in vivo odštiepiteľným zvyškom, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
3. Benzimidazoly všeobecného vzorca la podľa nároku 2, v ktorom
A znamená Ci-3-alkylénovú skupinu,
B atóm kyslíka, metylénovú, imino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)-iminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
·· • · ·· ···· ·· · • · • • · • • · · · • ··· • · • • · e ···· • · • · ·· ·· ···
-109 Ra znamená v polohe 1 R1-CO- zvyškom substituovanú C3.5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R1 znamená
Ci-3-alkoxy-, amino-, Ci-4-alkylamino- alebo di-(Ci_4-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej vždy alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou,
4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom jeden alkylsubstituent môže byť súčasne substituovaný hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci-3-alkylamino-, /V-(Ci.3-alkyl)-A/-(karboxy-Ci-3-alkyl)amino-, karboxy-Ci.3-alkylaminokarbonyl-, A/-(Ci.3-alkyl)-A/-(karboxy-Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-, karboxy-Ci.3-alkylaminokarbonylamino-, 1 -(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3alkyl)-aminokarbonylamino-, 3-(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci.3-alkyl)-amino-karbonylamino- alebo 1,3-di-(Ci.3-alkyl)-3-(karboxy-Ci-3-alkyl)-aminokarbonylamino-skupinou, prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú 5- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, na ktorú je cez dva susedné atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci.3-alkyl)-piperazino-, pyrolino-, 3,4-dehydropiperidino- alebo pyrol-1-yl-skupinu, v polohe 1 R2-CX- zvyškom substituovanú C3.5-cykloalkylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, naftylovú alebo monocyklickú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo prípadne Ci.3-alkylskupinou substituovanú iminoskupinu a atóm kyslíka alebo síry alebo jeden alebo dva atómy dusíka a predtým uvedený alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylamino- alebo /V-(Ci.3-alkyl)-karboxy-Ci.3alkylaminoskupinou, a
X znamená atóm kyslíka, Ci.3-alkylimino-, Ci.3-alkoxyimino- alebo C1.3alkylidénovú skupinu, ktorá vždy v alkylovej alebo alkoxy-časti môže byť substituovaná karboxyskupinou,
-110··· ·· ···· • ··· · · · · · v polohe 1 imidazolovou alebo imidazolónovou skupinou substituovanú C1.3alkylskupinu, v ktorých imidazolový kruh môže byť substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi C1.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, N(C2-4-alkanoyl)-Ci-3-alkylamino- alebo di-ÍCvs-alkylJ-aminoskupinou, a imidazolónový kruh môže byť substituovaný Ci-3-alkylskupinou, pričom alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C^-alkanoylamino-, Ci-3-alkylamino-, A/-(C2-4-alkanoyl)-Ci-3-alkylaminoalebo di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou, a naviac na predtým uvedené imidazolový a imidazolónový kruh môže byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový alebo pyridínový kruh, imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom súčasne jeden alkylsubstituent môže byť substituovaný karboxyskupinou,
Ci-4-alkylskupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná
R3NR4- alebo R3NR4-Ci-3-alkylskupinou a pyrolinokarbonyl-, 2,3-dehydro-piperidinokarbonyl-, imidazol-1 -yl-karbonyl-, karboxy-, aminokarbonyl-, Ci-3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-, izoxazolidín-1-yl-karbonyl- alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách môže byť cykloalkyléniminová časť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami a súčasne môže byť vždy jedna alkylová časť alebo alkylový substituent predtým uvedených C1.3alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-karbonyl- alebo cykloalkylén-iminokarbonylových skupín substituovaný karboxyskupinou a zvyšné atómy vodíka Chalkylskupiny môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené atómami fluóru, v ktorých
R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci_3-alkylskupinu a
R4 znamená atóm vodíka, Ci.3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-Y2-skupinu alebo
99 • 9 • 9· • 999 • 9 • · • · ··>· • • 99 • · 9 · • · • ·· 9 ·· 99 • e ·· • · e
-111 R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú prípadne v polohe 1 karboxy-, Ci_3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou substituovanú 4až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík alebo karbonyl-, imino- alebo -NH-COskupinu, pričom karbonylová skupina -NH-CO-skupiny je viazaná s atómom dusíka R3NR4-skupiny a v definícii zvyšku Y2 sa vyskytujúca iminoskupina môže byť naviac substituovaná Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinou, v polohe 1 R5NR6-skupinou substituovanú Ci_3-alkyl- alebo C3-5-cykloalkylskupinu, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, Ci_3-alkyl-, C5-7-cykloalkyl-, fenylkarbonyl-, fenylsulfonyl- alebo pyridinylovú skupinu a
R6 znamená Ci_3-alkyl-, karboxy-Ci-3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-karbonylskupinu,
Ci-3-alkylskupinu, ktorá je substituovaná C2-4-alkanoyl- alebo C^-cykloalkanoylskupinou a Ci_3-alkylskupinou, substituovanou atómom chlóru, brómu alebo jódu,
Rb znamená Ci.3-alkylskupinu a
Rc znamená prípadne 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-, Ci-e-alkoxykarbonyl-, acetoxymetyloxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- alebo benzoylskupinou substituovanú amidinoskupinu, pričom benzoylová časť môže byť mono- alebo disubstituovaná atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, C-i_3-alkyl- alebo Ci-3-alkoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozličné, ich Ci_3-alkanolestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
4. Benzimidazoly všeobecného vzorca la podľa nároku 2, v ktorom
A znamená metylénovú skupinu,
B atóm kyslíka alebo iminoskupinu,
Ra znamená v polohe 1 R1-CO- zvyškom substituovanú cyklopropylovú skupinu, v ktorej
R1 znamená prípadne metylovou alebo etylovou skupinou substituovanú pyrolidino- alebo piperidinoskupinu, v ktorých vždy metylová alebo etylová časť ·· ·· ····
-112môže byť substituovaná karboxy-, karboxy-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylaminoalebo A/-(Ci..3-alkyl)-karboxy-Ci-3-alkylaminoskupinou, v polohe 1 R2-CX- zvyškom substituovanú cyklopropylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci-3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, pyridylovú alebo pyrazolylovú skupinu a
X atóm kyslíka, Ci.3-alkoxyimino- alebo Ci_3-alkylidénovú skupinu, ktorá je vždy v alkylovej alebo alkoxy-časti substituovaná karboxyskupinou, v polohe 1 imidazolovou skupinou substituovanú Ci-2-alkylskupinu, v ktorej môže byť imidazolový kruh substituovaný fenylovou alebo karboxyskupinou a jednou alebo dvoma Ci.3-alkylskupinami alebo jednou, dvoma alebo tromi C1.3alkylskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozličné a jeden z predtým uvedených alkylsubstituentov môže byť súčasne substituovaný karboxyskupinou alebo v polohe 2 alebo 3 amino-, C2-4-alkanoylamino-, C1-3alkylamino-, /V-(C2-4-alkanoyl)-Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom naviac môže byť na predtým uvedené imidazolové kruhy cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový alebo pyridínový kruh, v polohe 1 benzimidazolón-1-yl-skupinou substituovanú Ci-2-alkylskupinu, pričom imidazolónový kruh môže byť substituovaný prípadne karboxyskupinou substituovanou metylovou alebo etylovou skupinou, metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 1
R3NR4- alebo R3NR4-Ci-3-alkylovou skupinou a di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, izoxazolidín-1-yl-karbonylovou skupinou, prípadne Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou pyrolidinokarbonylovou alebo piperidinokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách vždy alkylová časť alebo alkylový substituent môže byť substituovaný karboxyskupinou, v ktorých predstavujú
R3 atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci-3-alkylovú skupinu a
R4 atóm vodíka, Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci-3-alkyl-Y2-skupinu alebo
R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka prípadne karboxyskupinou substituovanú 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, v ktorých
-113··· ·· ···· • ··· · · · · ·
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík, karbonylovú skupinu alebo prípadne C1.3alkylskupinou substituovanú iminoskupinu, v polohe 1 R5NR6-skupinou substituovanú Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej predstavujú
R5 pyridinylovú, fenylkarbonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu a
R6 Ci_3-alkyl- alebo karboxy-Ci-3-alkylskupinu, v polohe 3 atómom chlóru substituovanú n-propylskupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná cyklopentylkarbonylovou skupinou, v polohe 1 cyklopentylaminoskupinou substituovanú cyklopropylskupinu, ktorá je na atóme dusíka substituovaná karboxy-Ci-3-alkylkarbonylovou skupinou, Rb znamená metylovú skupinu a
Rc prípadne Ci-e-alkoxykarbonyl-, acetoxymetyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- alebo benzoylskupinou substituovanú amidinoskupinu, ich Ci.3-alkanolestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
5. Benzimidazoly všeobecného vzorca la podľa nároku 2, v ktorom
A znamená metylénovú skupinu,
B iminoskupinu, Ra znamená v polohe 1 R1-CO- zvyškom substituovanú cyklopropylovú skupinu, v ktorej
R1 znamená prípadne metylovou alebo etylovou skupinou substituovanú pyrolidino- alebo piperidinoskupinu, v ktorých vždy metylová alebo etylová časť môže byť substituovaná karboxy-, karboxy-Ci.3-alkoxy-, karboxy-Ci.3-alkylaminoalebo A/-(Ci-3-alkyl)-karboxy-Ci.3-alkylaminoskupinou, v polohe 1 R2-CX- zvyškom substituovanú cyklopropylskupinu, v ktorej
R2 znamená prípadne Ci_3-alkylskupinou substituovanú fenylovú, pyridylovú alebo pyrazolylovú skupinu a
X atóm kyslíka, Ci_3-alkoxyimino- alebo Ci_3-alkylidénovú skupinu, ktorá je vždy v alkylovej alebo alkoxy-časti substituovaná karboxyskupinou, v polohe 1 imidazolovou skupinou substituovanú Ci-2-alkylskupinu, v ktorej môže byť imidazolový kruh substituovaný 1 až 3 metylovými skupinami, alebo je
-114 -
«· • · • ·· • ··· • e • · • 9 ···· • • ·· · • · ·· • · · ···· ·· • · 9 · ·· ···
substituovaný dvoma metylovými skupinami a jednou etylovou skupinou, pričom naviac môže byť jeden z predtým uvedeného metylového alebo etylového substituenta súčasne substituovaný karboxyskupinou, metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 1
R3NR4- alebo R3NR4-CH2- skupinou a di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, prípadne Ci_3-alkylovou skupinou substituovanou pyrolidinokarbonylovou alebo piperidinokarbonylovou skupinou, pričom pri predtým uvedených skupinách vždy alkylová časť alebo alkylový substituent môžu byť substituované karboxyskupinou, v ktorých predstavujú
R3 atóm vodíka alebo prípadne karboxyskupinou substituovanú Ci-3-alkylovú skupinu a
R4 Ci-3-alkyl-Y2- alebo karboxy-Ci.3-alkyl-Y2-skupinu, v ktorých
Y2 znamená väzbu uhlík-dusík, karbonylovú skupinu alebo prípadne C1.3alkylskupinou substituovanú iminoskupinu,
Rb znamená metylovú skupinu a
Rc prípadne Ci-e-alkoxykarbonyl-, acetoxymetyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- alebo benzoylskupinou substituovanú amidinoskupinu, ich Ci-3-alkanolestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
6. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podľa aspoň jedného z nárokov 1 až
5, v ktorých zvyšok Ra je v polohe 5, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
7. Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca la:
(a) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrolidín-1 -yl-karbonyl)cyklopropylj-benzimidazol, (b) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(pyridín-2-yl)-(karboxymetyloxyimino)metylén]cyklopropyl]-benzimidazol, (c) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetylamino)-1-(pyrolidín1 -yl-karbonyl )-etyl]-benzimidazol, (d) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[2-(2-karboxyetyl)-pyrolidín-1 -ylkarbonylj-cyklopropylj-benzimidazol,
-115-
·· ·· ·· ···· • e · • · • • · • • · · · • ··· • · • • · · ··· · ·· ·· ·· ·· ···
(e) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5-dimetylimidazol-1-yl-metyl]-benzimidazol, (f) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l -(pyrolidín-
1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a (g) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(A/-metylkarboxymetylkarbonylaminometyl)-1 -metyl-1 -(pyrolid ín-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, ako aj ich Ci-3-alkanolestery, ich /V-(Ci^-alkoxykarbonyl)-, /V-benzyloxykarbonyl- a N-benzoylamidíny, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
8. 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l -(pyrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, jeho Cí-3-alkanolestery a ich A/-(Ci-a-alkoxykarbonyl)-, N-benzyloxykarbonyl- a /V-benzoylamidíny, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
9. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa nárokov 1 až 8, v ktorých Rc znamená jednu z amidinoskupin, ktoré sú uvedené v nárokoch 1 až 8.
10. Spôsob prípravy benzimidazolov podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že
a) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená kyanoskupinu sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca II
Z1 Z2
Rb v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8,
-116 -
·· ·· ·· ···· ·· · • · • • · • • · ·· • ··· • · • • · · ···· ·· ·· ·· ·· · · ·
Z1 a Z2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozličné, znamenajú prípadne alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka substituované amino-, hydroxy- alebo merkaptoskupiny, alebo
Z1 a Z2 spoločne znamenajú atóm kyslíka alebo síry, prípadne alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú iminoskupinu, alkyléndioxy- alebo alkylénditioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka, cyklizuje alebo
b) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená R2-CX’C3-5-cykloalkylénovú skupinu, v ktorej je R2 určený v nárokoch 1 až 8 a X’ znamená jeden z iminozvyškov, uvedených v nárokoch 1 až 8 pre X, sa zlúčenina všeobecného vzorca IV
Rb (IV) v ktorom
Rb, Rc, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8 a
Ra’ znamená R2-CO-C3-5-cykloalkylénovú skupinu, pričom
R2 je určené v nárokoch 1 až 8, nechá zreagovať s amínom všeobecného vzorca
H2X’ (V) v ktorom
X’ znamená jeden z iminozvyškov, uvedených v nárokoch 1 až 8 pre X, alebo
c) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená R2-CX”C3-5-cykloalkylénovú skupinu, v ktorej R2 je určený v nárokoch 1 až 8 a X” znamená jeden z alkylidénových zvyškov, spomenutých v nárokoch 1 až 8 pre X, sa zlúčenina všeobecného vzorca IV
-117 -
• e ·· ·· ···· 99 • · • • • 9 9 • 9 • ··· • • 9 9 9 • • · • 9 • · • 9 ···· ·· ·· ·· ·· 9
v ktorom
Rb, Rc, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8 a
Ra’ znamená R2-CO-C3-5-cykloalkylénovú skupinu, pričom
R2 je určený v nárokoch 1 až 8, nechá zreagovať s fosfónom všeobecného vzorca
Z3-HX” (VI) v ktorom
X” znamená jeden z alkylidénových zvyškov, uvedených v nárokoch 1 až 8 pre X, a Z3 znamená trifenylfosfono- alebo di-(Ci-3-alkoxy)fosfonoskupinu, alebo
d) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená amidinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, sa prípadne v reakčnej zmesi vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca VII v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8 a
Z4 znamená alkoxy-, aralkoxy-, alkyltio- alebo aralkyltioskupinu, nechá zreagovať s am inom všeobecného vzorca
H-R7NR8 (VIII) ·· • · • ··· ·· ···· ·· • · · • e ·· ·· ··
-118 v ktorom
R7 a R0, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozličné, znamenajú vždy atóm vodíka alebo
Ci-3-alkylskupinu, alebo s jeho soľami, alebo
e) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená imidazolidín-2,4-dión-5-yl-skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylskupinami, pričom súčasne môže byť alkylsubstituent substituovaný karboxy- alebo Ci-3-alkoxykarbonylskupinou sa prípadne v reakčnej zmesi vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca IX
R1
CK (IX) v ktorom
Rb, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8 a
Ra” znamená aminokarbonylaminoskupinu, ktorá je v polohe 3 substituovaná C1-3alkoxykarbonyl-Ci-3-alkylskupinou, scyklizuje alebo
f) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená hydroxyamidinoskupinu, sa nitril všeobecného vzorca X
R'
B
Ar
CN v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8, nechá zreagovať s hydroxylamínom alebo jeho soľami, alebo (X)
-119 -
·· • · • ·· • ··· ·· • • ···· ·· • · • · • · • • • • • • · • • • · • · ···· ·· ·· • · ·· ··
g) na prípravu benzimidazolov všeobecného vzorca I, v ktorom Ra obsahuje karboxyskupinu a Rc je definovaný ako v nárokoch 1 až 8, alebo Ra je definovaný ako v nárokoch 1 až 8 a Rc znamená prípadne hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu, sa zlúčenina všeobect ného vzorca XI (XI) v ktorom
Rb, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8 a
Ra’’’ a Rc’ majú významy, uvedené pre Ra a Rc v nárokoch 1 až 8, s tou podmienkou, že Ra obsahuje skupinu, ktorá sa dá hydrolýzou, pôsobením kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou previesť na karboxyskupinu, a Rc je určené v nárokoch 1 až 8, alebo Rc znamená skupinu, ktorá sa dá hydrolýzou, pôsobením kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou premeniť na pripadne hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci-3-alkyl-skupinami substituovanú amidinoskupinu, a Ra je určený v nárokoch 1 až 8, pomocou hydrolýzy, pôsobenia kyseliny alebo zásady, termolýzy alebo hydrogenolýzy prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Ra obsahuje karboxyskupinu a Rc je určené v nárokoch 1 až 8, alebo Ra je určené v nárokoch 1 až 8 a Rc znamená pripadne hydroxyskupinou alebo jednou alebo dvoma Ci_3-alkylskupinami substituovanú amidinoskupinu, alebo
h) na prípravu benzimidazolu všeobecného vzorca I, v ktorom Rc je amidinoskupina, ktorá je substituovaná jednou alebo dvoma Ci-e-alkoxykarbonylovými skupinami alebo in vivo odštiepiteľným zvyškom, sa zlúčenina všeobecného vzorca XII ·· ·· • · · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
-120- v ktorom
Ra, Rb, Ar, A a B sú určené v nárokoch 1 až 8 a
Rc znamená amidinoskupinu, nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca
Z5-R9 (XIII) v ktorom
R9 znamená Ci-e-alkoxykarbonylovú skupinu alebo acylový zvyšok jedného z in vivo odštiepiteľných zvyškov, spomenutých v úvode, a
Z5 znamená nukleofilnú odstupujúcu skupinu, a prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje (R3NR4)-Ci-3-alkylskupinu, v ktorej prinajmenšom jeden zo zvyškov R3 alebo R4 znamená atóm vodíka, následne premení zodpovedajúcim izokyanatanom alebo karbamoylhalogenidom na zodpovedajúcu zlúčeninu močoviny všeobecného vzorca I, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje NH2-C1-3alkylskupinu, následne premení zodpovedajúcim esterom kyseliny akrylovej na zodpovedajúcu 2-(Ci-3-alkoxykarbonyl)-etyl-zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje (R3NR4)Ci-3-alkylskupinu, v ktorej R3 a R4 každý predstavujú atóm vodíka, premení zodpovedajúcim dihalogénalkánom na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 a R4 spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka predstavujú zodpovedajúcu 4- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Rc znamená amidinoskupinu, premení derivátom kyseliny halogénoctovej, ako aj následnou ·· ·· ····
-121 hydrolýzou a dekarboxyláciou na zodpovedajúcu amidinozlúčeninu, substituovanú jednou alebo dvoma metylskupinami, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rc znamená hydroxyamidinoskupinu, premení katalytickou hydrogenáciou na zodpovedajúcu amidinozlúčeninu a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Ra znamená karboxyskupinu, premení pomocou esterifikácie na zodpovedajúci ester, a/alebo sa chrániaca skupina, použitá počas týchto reakcií na ochranu reaktívnych skupín, odštiepi, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na jej stereoizoméry, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I premení na jej soli, najmä na farmaceutické použitie na jej fyziologicky prijateľné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo zásadou.
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzimidazol podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8, v ktorom Rc znamená jednu z amidinoskupín uvedenú v nárokoch 1 až 8, alebo soľ podľa nároku 9, popri jednej alebo viacerých inertných nosných látkach a/alebo zried’ovacích prostriedkoch.
12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 10, v y z n ačujúci sa tým, že benzimidazol podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8, v ktorej Rc znamená jednu z amidinoskupín, uvedených v nárokoch 1 až 8, alebo soľ podľa nároku 9 sa nechemickou cestou zapracujú do jednej alebo viacerých inertných nosných látok a/alebo zried'ovacích prostriedkov.
13. Použitie benzimidazolu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8, v ktorej Rc znamená jednu z amidinoskupín podľa nárokov 1 až 8, alebo soli podľa nároku 9 na výrobu lieku s účinkom predĺženia trombínovej doby, inhibičným účinkom na trombín a inhibičným účinkom na príbuzné serínové proteázy.
SK8-2001A 1998-07-04 1999-07-01 Benzimidazoly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283744B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998129964 DE19829964A1 (de) 1998-07-04 1998-07-04 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1998157202 DE19857202A1 (de) 1998-12-11 1998-12-11 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1999112690 DE19912690A1 (de) 1999-03-20 1999-03-20 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/004531 WO2000001704A2 (de) 1998-07-04 1999-07-01 Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK82001A3 true SK82001A3 (en) 2001-08-06
SK283744B6 SK283744B6 (sk) 2003-12-02

Family

ID=27218486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK8-2001A SK283744B6 (sk) 1998-07-04 1999-07-01 Benzimidazoly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1095025B1 (sk)
JP (1) JP4224215B2 (sk)
KR (1) KR20010083087A (sk)
CN (1) CN1152866C (sk)
AR (1) AR019222A1 (sk)
AT (1) ATE229511T1 (sk)
AU (1) AU763094C (sk)
BG (1) BG105111A (sk)
BR (1) BR9911826A (sk)
CA (1) CA2337804C (sk)
CO (1) CO5080729A1 (sk)
DE (1) DE59903765D1 (sk)
DK (1) DK1095025T3 (sk)
EA (1) EA003947B1 (sk)
EE (1) EE04236B1 (sk)
ES (1) ES2188192T3 (sk)
HK (1) HK1036976A1 (sk)
HR (1) HRPK20010007B1 (sk)
HU (1) HUP0200710A3 (sk)
ID (1) ID26774A (sk)
IL (1) IL140060A0 (sk)
MX (1) MXPA00012819A (sk)
MY (1) MY123310A (sk)
NO (1) NO20010028L (sk)
NZ (1) NZ509625A (sk)
PE (1) PE20000754A1 (sk)
PL (1) PL345852A1 (sk)
PT (1) PT1095025E (sk)
SK (1) SK283744B6 (sk)
TR (1) TR200100148T2 (sk)
TW (1) TWI248435B (sk)
UA (1) UA70951C2 (sk)
WO (1) WO2000001704A2 (sk)
YU (1) YU84700A (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
DE19962329A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1193248A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Malonamid and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7169934B2 (en) 2002-06-20 2007-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh (R) 2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1 (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazole, the monohydrochloride thereof, preparation thereof and the use as pharmaceutical composition
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
DE10227666A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol, dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung als Arzneimittel
AU2002368133A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Shizuoka Coffein Co., Ltd. 1,3-azole derivative and medicinal composition containing the derivative for treatment for thombosis
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10359797A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-Carbonyldiazolen
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
DE102004027821A1 (de) * 2004-06-08 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
WO2010030500A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aza-benzimidazolone chymase inhibitors
WO2010039668A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of cyclin kinase inhibitor p21
EP2351743A4 (en) * 2008-10-27 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
RU2627703C2 (ru) * 2010-07-23 2017-08-10 Конекшис Лайф Сайенсиз Пвт. Лтд. Агонисты gpr40
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN103214422B (zh) * 2013-05-07 2015-07-15 南通大学 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用
CN110343089A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 上海美悦生物科技发展有限公司 苯并咪唑类衍生物及其药学用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPH08502484A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina

Also Published As

Publication number Publication date
JP4224215B2 (ja) 2009-02-12
PE20000754A1 (es) 2000-08-25
SK283744B6 (sk) 2003-12-02
CO5080729A1 (es) 2001-09-25
PT1095025E (pt) 2003-04-30
TWI248435B (en) 2006-02-01
ATE229511T1 (de) 2002-12-15
EE04236B1 (et) 2004-02-16
ES2188192T3 (es) 2003-06-16
HUP0200710A3 (en) 2003-05-28
WO2000001704A3 (de) 2000-04-06
MXPA00012819A (es) 2004-06-03
AU763094B2 (en) 2003-07-10
HK1036976A1 (en) 2002-01-25
DE59903765D1 (de) 2003-01-23
NO20010028D0 (no) 2001-01-03
KR20010083087A (ko) 2001-08-31
NZ509625A (en) 2003-08-29
TR200100148T2 (tr) 2001-09-21
EP1095025B1 (de) 2002-12-11
HRP20010007A2 (en) 2001-12-31
ID26774A (id) 2001-02-08
HRPK20010007B1 (en) 2003-04-30
PL345852A1 (en) 2002-01-14
YU84700A (sh) 2003-02-28
EE200100009A (et) 2002-06-17
CA2337804A1 (en) 2000-01-13
CA2337804C (en) 2008-12-09
BR9911826A (pt) 2001-03-27
NO20010028L (no) 2001-01-03
CN1308614A (zh) 2001-08-15
AU4903399A (en) 2000-01-24
EA200100042A1 (ru) 2001-06-25
EA003947B1 (ru) 2003-10-30
EP1095025A2 (de) 2001-05-02
HUP0200710A2 (en) 2002-06-29
WO2000001704A2 (de) 2000-01-13
CN1152866C (zh) 2004-06-09
AU763094C (en) 2004-01-08
AR019222A1 (es) 2001-12-26
MY123310A (en) 2006-05-31
DK1095025T3 (da) 2003-04-07
BG105111A (en) 2001-12-29
IL140060A0 (en) 2002-02-10
JP2002519429A (ja) 2002-07-02
UA70951C2 (uk) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK82001A3 (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
AU742593B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
US5463071A (en) 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
NZ550055A (en) Novel carboxamides for use as XA inhibitors
NZ241515A (en) Benzimidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6114532A (en) Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
JP2006514987A (ja) 新規カルボン酸アミド、その調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US6248770B1 (en) Benzimidazoles having antithrombotic activity
US6593355B2 (en) Benzimidazoles with antithrombotic activity
EP1244636A1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19912690A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19857202A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA00009247A (en) Bicyclic compounds having an anti-thrombitic effect