SK75296A3 - N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì - Google Patents

N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì Download PDF

Info

Publication number
SK75296A3
SK75296A3 SK752-96A SK75296A SK75296A3 SK 75296 A3 SK75296 A3 SK 75296A3 SK 75296 A SK75296 A SK 75296A SK 75296 A3 SK75296 A3 SK 75296A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
methyl
diazabicyclo
oct
formula
Prior art date
Application number
SK752-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
Jean Jacques Koenig
Alistair Lochead
Alain Nedelec
Yves Guminski
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK75296A3 publication Critical patent/SK75296A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]benzamidu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I
(I) v ktorom
Rv * * * * x znamená metoxy-skupinu alebo cyklopropylmetoxy-skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo
R1 a R2 tvoria spoločne v tomto poradí skupinu vzorca
-O—CH -0-, -O-(CH ) -, -O-(CH ) -0- alebo -O-(CH ) -0-,
2 2 2 2 2 3
R3 znamená atóm vodíka alebo amino-skupinu a
R4 znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu.
Uvedené zlúčeniny môžu existovať vo forme voľných zásad alebo vo forme adičných solí s kyselinami. Okrem toho tieto zlúčeniny obsahujú v diazaoktánovom kruhu asymetrický uhlíkový atóm a môžu teda existovať tiež vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme enantiomérnych zmesí.
Najzaujímavejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú všeobecne zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená amino-skupinu a R4 znamená atóm chlóru.
Ako príklady výhodných zlúčenín sa môžu uviesť:
(+) -8-amino-7-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo [2.2.2]okt-2-yl) metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid, (-)-8-amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid, (+) -4-amino-5-chlór-2- (cyklopropylmetoxy) -N-[ (1,4-diazabicyklo [ 2.2. 2]okt-2-yl)metyl]benzamid, (-) -4-amino-5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy) -N- [ (1,4-diazabicyklo [ 2.2.2 ] okt-2-yl)metyl]benzamid, (-)-8-amino-7-bróm-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl] -2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamid, (-) -9-amino-8-chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metyl ] -3,4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepín-6-karboxamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podľa vynálezu spôsobom, ktorý ilustruje nasledujúca reakčná schéma.
Reakčná schéma
T
Chránený aminometyloxirán všeobecného vzorca II, v ktorom Pht znamená ftalimido-skupinu (alebo l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-ylovú skupinu), sa uvedie do reakcie s chráneným piperazínom všeobecného vzorca III, v ktorom Bn znamená benzylovú skupinu, pri teplote 80 až 120 °C buď v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v aprotickom rozpúšťadle, ktorým je napríklad toluén alebo dioxán.
Takto sa získa alkohol všeobecného vzorca IV, ktorý sa uvedie do reakcie s metánasulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu a v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, pri teplote -5 až 20 °C, následne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V zohrieva na teplotu 110 eC počas 2 až 8 hodín v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, za vzniku kvartémej amóniovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Táto posledne uvedená zlúčenina sa debenzyluje katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ktorá sa potom zbaví ochrannej skupiny s použitím hydrazínhydrátu v alkoholickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol, pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 až 3 hodín.
Získa sa amín všeobecného vzorca VIII, ktorý sa prevedie na adičnú soľ, akou je napríklad trihydrochlorid.
Nakoniec sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s kyselinou všeobecného vzorca XI, v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad pyridín, pri teplote okolia.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže získať z oxiranylmetyl-4-metylbenzénsulfonátu a draselnej soli lH-izoindol-1,3-(2H)-diónu, tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné, v toluéne a v prítomnosti činidla fázového prenosu, akým je hexadecyltributylfosfóniumbromid. Stereochemická štruktúra tosylátu určuje stereochemickú štruktúru finálnej zlúčeniny: racemický tosylát umožňuje prípravu racemickej finálnej zlúčeniny, zatiaľ čo opticky čistý tosylát umožňuje prípravu opticky čistej finálnej zlúčeniny.
Iný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II z jedného alebo druhého enantioméru 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu, tieto sú oba komerčne dostupné, je ilustrovaný detailne v ďalej zaradenom príklade 4. Tento spôsob spočíva v uvedení jedného z enantiomérov 2,2-diemetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu do reakcie s metánsulfonylchloridom za vzniku (2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl)metylmetánsulfonátu a v následnej reakcii takto získanej zlúčeniny s ftalimidom draselným v prítomnosti činidla fázového prenosu, akým je hexadecyltributylfosfóniumbromid, za vzniku zodpovedajúceho [(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu, ktorý sa potom uvedie do reakcie so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zodpovedajúceho 2-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-1,3-(2H)-diónu, ktorý sa zase uvedie do reakcie s benzaldehydom za vzniku zodpovedajúceho [(2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu. Tento posledne uvedený produkt sa potom uvedie do reakcie s N-brómsukcínimidom za vzniku zodpovedajúceho 2-brómmetyl-l-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etylbenzoátu, ktorý sa konečne uvedie do reakcie s metoxidom sodným na realizáciu cyklizácie na opticky čistý 2- (oxiranylmetyl) -lH-izoindol-1,3 (2H) -dión.
Benzylpiperazín všeobecného vzorca III je komerčne dostupný. Niektoré z kyselín všeobecného vzorca IX sú komerčne dostupné, : opísanými v prihláškach zmydelnením patentových zatiaľ čo ostatné sa môžu pripraviť metódami, J.Med.Chem. (1993), 36,4121-4123 a v patentových EP-0234872, WO-9305038 a ES-2019042, alebo i zodpovedajúcich esterov, ktoré sú opísané v . dokumentoch DE-3001328 a DE-36433103.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. V týchto príkladoch sa detailne uvádza príprava niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín sa potvrdili elementárnymi mikroanalýzami a infračervenými a nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami. Čísla zlúčenín uvedené v zátvorkách v záhlaviach jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sú tieto zlúčeniny uvedené v ďalej zaradenej tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č. 1) (±) -4-Amino-5-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl) metyl ] -2-metoxybenzamid-dihydrochlorid
1.1. 2—[ 2-Hydroxy-3-[ 4-(fenylmetyl)piperazín-l-yl ]propyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión
34,7 g (0,197 mólu) l-(fenylmetyl)piperazínu sa zohreje na teplotu 80 °C, následne sa k nemu po malých dávkach pridá
40,0 g (0,197 mólu) 2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)diónu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 5 minút. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť, následne sa vyberie 50 ml toluénu a po pridaní 350 ml heptánu sa získa olej, ktorý pri ochladení kryštalizuje. Po odfiltrovaní a vysušení kryštálov sa získa 71,2 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 94 °C.
1.2. (±)-2-(1,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-1-{[4-
- (f enylmetyl) piperazín-l-yl ]metyl} etyl-metánsulfonát
Roztok 59,8 g (0,158 mólu) 2-[2-hydroxy-3-]4-(fenylmetyl)piperazín-l-yl[propyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu v 350 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, následne sa k takto ochladenému roztoku pridá 19,1 g (0,189 mólu) trietylamínu a potom po kvapkách 19,8 g (0,173 mólu) metánsulfonylchloridu. Po jednej hodine sa pridá 400 ml vody, organická fáza sa oddelí, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 90:10.
Získa sa 62,3 g zlúčeniny, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.3. (±) —2—(1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl )metyl-
1- (fenylmetyl) -4-aza-l-azoniabicyklo [2.2.2] oktán
Roztok 61 g (0,133 mólu) 2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) -1- {[ 4-(f enylmetyl )piperazín-l-yl ]metyl} etyl-metánsulfonátu v 500 ml toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 14 hodín, následne sa reakčná zmes ochladí, pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje toluénom a vysuší.
Získa sa 52,9 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: vyššia ako 260 °C.
1.4. (±) -2- [ (1,4-Diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl )metyl ]-2H-izoindol-1,3(2H)-dión
Do hydrogenačnej aparatúry sa zavedie 52,6 g (0,115 mólu) (±) —2— (1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) mety 1-1-( f enylmetyl ) -4-aza-l-azoniabicyklo [ 2.2.2 ] oktán-metánsulf onátu vo forme roztoku v 500 ml metanolu, následne sa pridá 15 g 10% paládia na uhlí a uskutoční sa katalytická hydrogenácia pri teplote 50 °C a tlaku 0,1 MPa počas jednej hodiny. Hydrogenačný katalyzátor sa potom oddelí filtráciou a prepláchne metanolom. Získaný filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Získa sa 21,1 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 156 °C.
1.5. (±)-1,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamín-trihydrochlorid
Zmes 20,0 g (0,0737 mólu) 2-[(l,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]-2H-izoindol-l,3(2H)-diónu a 4,4 g (0,0884 mólu) hydrazínhydrátu v 200 ml etanolu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín a tridsiatich minút. Reakčná zmes sa potom zahustí, zyvšok sa vyberie 300 ml chloroformu, nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou, filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu hlinitého s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 90:10:1. Získa sa 9,3 g žltej kvapaliny, ktorá sa destiluje pri zníženom tlaku. Takto sa získa 8,45 g bezfarebnej kvapaliny. Teplota varu: 70 °C pri 100 Pa.
Trihydrochlorid sa pripraví rozpustením 8,25 g (0,0584 mólu) uvedenej zlúčeniny v 50 ml etanolu s teplotou 10 °C, následne sa k získanému roztoku pridá 50 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole až sa dosiahne hodnota pH=l, následne sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a Vyzrážaná sol sa odfiltruje. Po vysušení pri zníženom tlaku sa získa 14,3 g trihydrochloridu.
Teplota topnia: 280 °C.
1.6. (±)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]-2-metoxybenzamid
K roztoku 0,2 g (0,005 mólu) hydroxidu sodného v 1,6 ml vody sa pridá 1,25 g (0,005 mólu) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metamín-trihydrochloridu, následne sa po kvapkách pridá roztok 1,11 g (0,0055 mólu) kyseliny 4-amino-5-chlór-2metoxybenzoovej v 6,7 ml pyridínu a potom sa dvakrát v časovom intervale 45 minút odstráni nerozpustený podiel filtráciou, filtrát sa zahustí, pridá sa 1,86 g (0,009 mólu) dicyklohexylkarbodimidu, následne sa reakčná zmes udržuje ma teplote okolia cez noc.
Pridá sa 15 ml vody, zmes sa mieša počas 45 minút a prefiltruje sa, následne sa filtrát odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie vodou, pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného až sa dosiahne hodnota pH=10, vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 85:15:1,5. Takto sa získa 1,28 g produktu, ktorý sa prečistí rozotrením za tepla v 20 ml etanolu. Po filtrácii, odparení a vysušení pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku sa nakoniec získa 1,2 g zlúčeniny vo forme zásady.
Teplota topenia: 232 °C.
1,0 g (0,00308 mólu) tohoto produktu sa suspenduje v 10 ml etanolu, k získanej suspenzii sa pridá 0,7 ml (0,008 mmólu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom ešte 2 ml vody, získaný roztok sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha. Zvyšok sa vyberie etanolom a znovu zahustí do sucha. Táto operácia sa opakuje ešte raz a produkt sa potom vysuší pri zníženom tlaku. Nakoniec sa získa 0,93 g dihydrochloridu. Teplota topenia: 239 °C.
Príklad 2 (zlúčenina č. 2) (±)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)mety 1 ] - 2 -metoxybenzamid-dihydrochlor id
2.1. (-)-2-( Oxiranylmetyl) -lH-izoindol-1,3(2H) -dión
Zmes 40,75 g (0,22 mólu) ftalimidu draselného, 5,07 g (0,01 mólu) hexadecyltributylfosfóniumbromidu a 160 ml toluénu sa zohrieva na teplotu 80 °C. Potom sa v priebehu 30 minút pridá 45,6 g (0,2 mólu (+)-oxiranylmetyl-4-metylbenzénsulfonátu vo forme roztoku v 80 ml toluénu, následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu medzi 80 a 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa štyrikrát premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, následne sa zvyšok nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru v objemovom pomere 1:2. Získané kryštály sa prečistia chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 50:50.
Získa sa 28 g produktu, ktorý sa rozotrie v diizopropyléteri. Získa sa 24,9 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 100 °C [alfa]20 = -6° (c = 1, CHCI ).
2.2. (+) -1,4-Diazabicyklo [2.2.2] oktán-2-metánamid-trihydrochlorid
Postupuje sa rovnako ako v príkladoch 1.2 až 1.5, pričom sa však vychádza z opticky čistého (-)-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 240 °C (za rozkladu), [alfa]20 = +20,7° (c = 1, HO).
2.3. (+) -4-Amino-5-chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metyl ] -2-metoxybenzamid-dihydrochlorid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1.6, pričom sa vychádza z ( + )-l, 4-diazabicyklo [2.2.2 ]oktán-2-metánamín-tri hydrochloridu v opticky čistej forme, pripravenej v predchádzajúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 228 °C (za rozkladu), [alfa]20 = +14,4° (c = 1, HO).
D 2
Príklad 3 (zlúčenina č. 3) (-)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl ]-2-metoxybenzamid-dihydrochlorid
3.1. (+)-2-(Oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
Postupuje sa rovnako ako v príklade 2.1, pričom sa však vychádza z oxiranylmetyl-(-)-4-metylbenzénsulfonátu.
Teplota topenia: 97 °C.
[alfa]20 = +8,5° (c = 1, CH C1 ).
D 2 2
3.2. (-)-l,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamid-trihydrochlorid
Postupuje sa rovnako ako v príkladoch 1.2 až 1.5, pričom sa však vychádza z opticky čistého (+)-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 240 °C (za rozkladu), [alfa]20 = -22,9° (c = 1, HO).
T* 2
3.3. (-)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl ] -2-metoxybenzamid-dihydrochlorid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1.6, pričom sa vychádza z (-)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamín-tri hydrochloridu v opticky čistej forme, pripravenej v predchádzajúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 215 °C (za rozkladu), [alfa]20 = -12,7° (c = 1, HO).
D 2
Príklad 4 (zlúčenina č. 8) (+)-8-Amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid
4.1. (-)-(2,2-Dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl-metánsulfonát
K roztoku 300 g (2,269 mólu) (-)-2,2-dimety1-1,3-dioxolán-4-metanolu v 2,05 1 dichlórmetánu sa pridá 380 ml (2,723 mmólu) trietylamínu, roztok sa ochladí na teplotu -5 °C, následne sa k nemu pridá po kvapkách a v priebehu jednej hodiny a 10 minút 193 ml (2,496 mólu) metánsulfonylchloridu. Po 10 minútach miešania sa roztok štyrikrát premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa 453 g oranžového kvapalného produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
4.2. (+)-2-[(2,2-Dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Zmes 398,9 (2,154 mólu) draselnej soli lH-izoindol-1,3(2H)-diónu a 109,3 g (0,215 mólu) hexadecyltributylfosfóniumbromidu v 3,25 1 toluénu sa zohrieva na teplotu 60 °C, následne sa k tejto zmesi pridá po kvapkách a v priebehu 20 minút 453 g (2,154 mólu) (-)-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylmetánsulfonátu a zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Pridá sa ešte 54,7 g (0,108 mólu) hexadecyltributyl fosfóniumbromidu a v zohrievaní na teplotu medzi 80 a 100 °C sa pokračuje počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku 60 °C, premyje vodou a potom dvakrát roztokom chloridu sodného, následne sa organická fáza vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku.
Získa sa 691,6 g oranžového pevného produktu.
Teplota topenia: 81,9-82 °C, [alfa]20 = +35,2° (c = 1, CHCI ).
D 22
4.3. (+)-2-(2,3-Dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
Suspenzia obsahujúca 261,3 g (2,154 mólu) (+)-[(2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, 2,8 vody a 5,6 ml 12M kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom neutralizuje 11 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a zo zmesi sa odparí 800 ml vody. Zvyšok sa ochladí na teplotu 12 °C a získa sa takto 352,9 g bieleho pevného produktu.
Teplota topenia: 122,5-122,8 °C, [alfa]20 = +48,4° (c = 1, CH OH),
D 3 [alfa]20 = 210,8° (C = 1, CH OH).
365 3
4.4. (+)-2-[(2-Fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-
-l,3(2H)-dión
Zmes 22,1 g (0,1 mólu) (R)-(+)-2-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu, 10,6 g (0,1 mólu) benzaldehydu, 100 ml toluénu a 0,1 g kyseliny paratoluénsulfónovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, premyje vodou a potom vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší, zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 100 ml zmesi dietyléteru a diizopropyléteru v objemovom pomere 20:80. Získa sa 25,9 g zmesi diastereoizomérov v pomere 50:50.
Teplota topenia: 84 °C, [alfa]20 = +62° (c = 1, CH C1 ).
D 2 2
4.5. (+) -2-Brómmetyl-l-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-
-yl)etyl-benzoát
K roztoku 19,4 g (0,0627 mólu) (+)-2-[(2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa po malých dávkach pridá 11,2 g (0,0627 mólu) Nbrómsukcínimidu a takto získaná zmes sa mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje, filtrát sa premyje vodou obsahujúcou símatan sodný, organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotrie v dietyléteri.
Získa sa 28 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 120 °C, [alfa]20 = +57,5° (c = 1, CH C1 ).
O 23
4.6. (-) —2—(Oxirariylmetyl-lH-izoindol-1,3 (2H) -dión
Pripraví sa roztok metoxidu sodného z 1,17 g (0,051 mólu) sodíka a 15 ml metanolu a k takto pripravenému roztoku sa pridá v priebehu 20 minút a pri teplote 30 °c roztok 19,7 g (0,0507 mólu) ( + )-2-brómmetyl-l-(l, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etyl-benzoátu v 200 ml toluénu, následne sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote okolia. Roztok sa premyje vodou, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotrie v zmesi diizopropyléteru a heptánu.
Získa sa 9,7 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 101,4-101,5 °C, [alfa]20 = -6,6° (c = 1, CHCI ), o 3 [alfa]20 = -48,5° (c = 1, CHCI ).
369 3
4.7. ( + ) -8-Amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl) metyl]-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z opticky čistého (-)-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu.
Teplota topenia: 231 °C (za rozkladu), [alfa]20 = +17,8° (c = 1, HO).
Príklad 5 (zlúčenina č. 9) (-) -8-Amino-7-chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid
5.1. ( + )-(2,2-Dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl )metyl-metánsulfonát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.1, pričom sa však vychádza z ( + )-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu.
5.2. (-) —2—[ (2,2-Dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl)metyl ]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.2, pričom sa však vychádza z ( + )-(2,2-dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl-)metylmetánsulfônátu.
Teplota topenia: 81,2-81,3 °C, [alfa]20 = -34,9° (c =1, CH C1 ).
D 2 2
5.3. (-) -2- (2,3-Dihydroxypropyl) -ΙΗ-izoindoI-l, 3 (2H) -dión
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.3, pričo sa však vychádza z (-)-2-[ (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu.
Teplota topenia: 122,8-122,9 °C, [alfa]20 = -48,8° (c = 1, CH OH).
D 3
5.4. (-) —2—[ (2-Fenyl-l, 3-dioxolán-4-yl Jmetyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.4, pričom sa však vychádza z (-)-2-( 2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)diónu.
Teplota topenia: 84 °C, [alfa]20 = -59° (c = 1, CH C1 ).
D 22
5.5. (-) -2-Brómmetyl-l-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etyl-benzoát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.5, pričom sa však vychádza z (-)-2-[ (2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu.
Teplota topenia: 118,4-118,6 °C, [alfa]20 = -58,2° (c = 1, CH C1 ).
D 22
5.6. (+)-2-(Oxiranylmety1-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.6, pričom sa však vychádza z (-)-2-brómmetyl-l-(l, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl) etyl-benzoátu.
Teplota topenia: 100,4 až 100,5 °C, [alfa]20 = +45,5° (c = 1, CHCI ).
363 3
5.7. (- )-8-Amino-7-chlór-N-[ (1,4-diazabicýklo[ 2.2.2]okt-2-yl)metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.7, pričom sa však vychádza z ( + )-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu. Teplota topenia: 220 °C (za rozkladu), [alfa]20 = -16,9° (c = 1, H O).
Τ'» 2
Príklad 6 (zlúčenina č. 20) (-) -6-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[2.2.2 ]okt-2-yl)metyl )-1,3-benzodioxolán-4-karboxamid-dihydrochlorid
6.1. Kyselina 6-chlór-l,3-benzodioxolán-4-karboxylová
Pripraví sa suspenzia 5,0 g (30,1 mmólu) kyseliny 1,3benzodioxolán-4-karboxylove j v 50 ml kyseliny octovej, následne sa táto suspenzia zohreje na teplotu 70 °C a potom sa k nej pridá v priebehu 15 minút 1,0 g N-chlórsukcínimidu, následne sa v zohrievaní pokračuje počas 30 minút. K suspenzii sa potom opätovne pridá 1,0 g N-chlórsukcínimidu, čo je celkom 4,0 g (30,1 mmólu) sukcínimidu, a zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť, následne sa naleje 150 ml vody, pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua.
Získa sa 1,72 g pevného produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 95:5:0,5. Po rekryštalizácii zo zmesi etanolu a vody sa získa 1,13 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 210 °C.
6.2. (-) -6-Chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl)metyl ] -1,3-benzodioxolán-4-karboxamid-dihydrochlorid
Uskutoční sa reakcia s (-)-l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamínom spôsobom, ktorý je opísaný vyššie, následne sa pripraví dihydrochlorid získanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 212 °C, [alfa]20 = -18° (c = 1, HO).
D 2
Nasledujúca tabuľka uvádza chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V stĺpci R1” cC3Hs znamená zlúčeninu vo forme voľnej zásady a 2HC1 znamená dihydrochlorid. V stĺpci [alfa]20” je optická D otáčivosť stanovená pri c = 1, voda pre dihydrochloridy a pri c = 1, CH3OH pre zásady (zlúčeniny č. 12, 13 a 19). Hodnota 0 označuje racemickú zmes.
(I)
Tabuľka
č. R1 j R 2 R3 R4 Soľ T.ť. (»c) [“]d
1 -och3 H nh2 C1 2HC1 239 Ô
2 -och3 H nh2 C1 2HC1 228 (d) + 14,4
3 -och3 H nh2 C1 2HC1 215 -12,7
4 -och3 H H C1 2HC1 223 + 12,7
5 -och3 H nh2 H 2HC1 210-235 (d) +8,7
6 —o—ch2—ch z“ H C1 2HC1 197-250 (d) +8,1
7 -O-CHj-CH Z- H C1 2HC1 229-265 -13,8
8 -o-ch2-ch2- -o- NH2 C1 2HC1 231-236 +17,8
9 -o-ch2-ch2· -0- nh2 C1 2HCI 207-240 -16,9
10 -OCH2cC3H5 H nh2 C1 2HC1 210-215 (d) +7,9
11 -OCH2cC3H5 H nh2 C1 2HC1 220-230 -12,0
12 -och3 C1 nh2 C1 -' 212-255 +23,5
13 -och3 C1 NH, C1 — 212-255 -22,8
14 -och3 Br nh2 Br 2HC1 230 +12,5
15 -och3 Br nh2 Br 2HC1 195 -10,8
16 -o-ch2-ch2-o- H C1 2HC1 253-254 +20,0
17 -O-CH2-CH- -0- H C1 2HC1 220 -18,5
Zlúčeniny podlá vynálezu sa podrobili testom, ktoré preukázali ich použiteľnosť vo funkcii látok majúcich terapeutickú účinnosť.
Takto sa preukázala afinita zlúčenín podľa vynálezu pre serotoninergné receptory 5-HT3 vytesnením z väzby k receptorom špecificky značeného ligandu, ktorým je v danom prípade [3H]-(S)-zacoprid.
Táto štúdia sa uskutočňuje in vitro na receptoroch 5-HT3 mozgovej kôry krýs v podstate tak, ako je to opísané Barnes-om N.M. a kol. v J. Pharm. Pharmacol. (1988) 40 548-551.
Samci krysy druhu Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Lyon, Francúzsko) s telesnou hmotnosťou medzi 200 a 250 g sa utratia, následne sa im odoberie mozog. Z mozgu sa izoluje mozgová kôra, ktorá sa potom homogenizuje pomocou dezintegračného zariadenia Polytron (poloha nastavenia 7,20 s) v 20 objemoch Tris pufru (25 mM, pH = 7,4 pri teplote 22 °C). Získaný komogenizát sa potom odstreďuje pri 45000 g počas 10 minút s použitím odstredivky Sorvall vybavenej rotorom SS34. Získaná peleta pevného odstredeného podielu sa opätovne suspenduje v 10 objemoch pufru Tris a inkubuje pri teplote 37 °C počas 10 minút za miešania. Získaná suspenzia sa zriedi na 20 objemov pomocou Tris pufru a znovu odstreďuje za rovnakých podmienok, následne sa získaná peleta odstredeného pevného podielu opätovne suspenduje v 5 objemoch Tris pufru a suspenzia sa rozdelí na 5 ml alikvóty, ktoré sa zmrazia pri teplote -80 °C.
V deň pokusu sa preparát rozmrazí pri teplote 4 °c a potom 1,2 krát zriedi inkubačným pufrom Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4 pri teplote 22 °C). Membránová suspenzia (100 μΐ, 1 mg proteínov) sa potom inkubuje pri teplote 25 °C v prítomnosti 0,5 nM [3H]-(S)-zacopridu (špecifická aktivita 75-85 Ci/mmol, Amersham, Little Chalfont, Veľká Británia) vo finálnom objeme 500 μΐ pufru Tris-NaCl v prítomnosti alebo v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.
Inkubácia sa preruší filtráciou cez filtre Whatman GF/B, ktoré sa predbežne preparovali 0,1% polyetylénimínom. Obsah každej reakčnej kyvety sa predbežne zriedi 4 ml pufru Tris-NaCl a potom sa kyveta trikrát prepláchne pufrom Tris-NaCl. Filtre sa pred sušením v sušiarne (120 °C, 5 minút) rozstrihajú. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa stanoví kvapalinovou scintilografiou. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 10 μΜ MDL 72222 (ligand opísaný v citovanom článku).
Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia špecifickej väzby [3H]-(S)-zacopridu a potom koncentrácia CIso, čo je koncentrácia uvedenej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % uvedenej špecifickej väzby. Hodnoty CIso zlúčenín podía vynálezu sa pohybujú medzi 0,009 a 1 μΜ.
Zlúčeniny podía vynálezu sa tiež študovali s cieľom stanoviť ich afinitu voči receptorom 5-HT^ v striate (žíhané teleso v mozgu) morčaťa metódou opísanou Grossman-om a kol. v Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
Morčatá (Hartley, Charles River, Francúzsko) s telesnou hmotnosťou medzi 300 a 400 g sa usmrtia a odoberie sa im mozog. Z týchto mozgov sa oddelí striata, ktorá sa zmrazí pri teplote -80 °C.
V deň pokusu sa tkanivo rozmrazí pri teplote 4 °C v 33 objemoch pufru Hepes-NaOH (50 mM, pH =7,4 pri teplote 20 °C) a získaná zmes sa homogenizuje pomocou dezintegračného zariadenia Polytron. Získaný homogenizát sa odstreďuje pri 48000 g počas 10 minút, následne sa izoluje získaná peleta odstredeného pevného podielu, ktorá sa opätovne suspenduje a získaná suspenzia sa znovu odstreďuje pri rovnakých podmienkách. Finálna peleta odstredeného pevného podielu sa suspenduje v pufre Hepes-NaOH v pomere 30 mg tkaniva na ml pufru.
Takto získaná membránová suspenzia (100 μΐ) sa potom inkubuje pri teplote 0 OC počas 120 minút v prítomnosti [3H]GR113808 (ligand opísaný v citovanom článku, špecifická aktivita 80-85 Ci/mmol) vo finálnom objeme 1 ml pufru Hepes-NaCl (50 mM, pH = 7,4) v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Inkubácia sa preruší filtráciou na filtri Whatman GF/B, ktorý sa predbežne preparoval 0,1% polyetylénimínom, pričom sa každá kyveta prepláchne 4 ml pufru pri teplote 0 °C a tento podiel sa opätovne prefiltruje. Rádioaktivita zadržaná na filtri sa zmeria kvapalinovou scintilografiou.
Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 30 μΜ serotonínu. Špecifická väzba predstavuje 90 % z celkovej rádioaktivity zadržanej na filtri.
Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia špecifickej väzby [3H]GR113808 a potom CIso, čo je koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby.
Hodnoty CIso zlúčenín podľa vynálezu sa pohybujú medzi 0,008 a 1 μΜ.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež študovali s cieľom stanoviť ich agonizujúce alebo antagonizujúce účinky voči receptorom 5-HT^ v pažeráku krysy metódou opísanou Baxter-om a kol. v Naunyn Schied. Árch. Pharmacol. (1991) 343 439.
Použijú sa samci krysy, druh Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou od 300 do 450 g. Pokusným zvieratám sa rýchlo odoberie asi 1,5 cm dlhý fragment koncovej časti pažeráku, z ktorého sa odstráni svalová vrstva, následne sa pozdĺžne otvorí sliznicový obal s vnútorným svalstvom a tento sa fixuje v nádobe pre izolované orgány obsahujúcej Krebs-Henseleitov roztok s teplotou 32 eC, ktorý je okysličovaný prúdom plynu obsahujúcom 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého, pričom sa spojí s izometrickým snímačom napätia pri základnom napätí, ktoré sa rovná 0,5 g. Potom sa spôsobí kontrakcia tkaniva pridaním 0,5 μΜ karbacholu, následne sa čaká až do okamihu, kedy sa kontrakcia stabilizuje (15 minút), a preparát sa vystaví účinku serotonínu (1 μΜ) za účelom kvantifikovania maximálnej relaxácie. Tkanivo sa potom premyje po predbežnej perióde 20 minút, následne sa znovu pridá 0,5 μΜ karbacholu a preparát sa vystaví účinku študovanej zlúčeniny, pričom sa používajú kumulované dávky rastúce od 0,1 do 1 μΜ.
Zlúčeniny, ktoré indukujú relaxáciu sú charakterizované ako agonizujúce činidlá 5-HT^.
Pre zlúčeniny, ktoré neindikujú uvedenú relaxáciu, sa preparát vystaví účinku kumulovaných koncentrácií serotonínu rastúcich od 0,1 mM až do koncentrácie indikujúcej maximálnu relaxáciu a krivka relaxácie spôsobenej serotonínom v prítomnosti študovanej zlúčeniny sa porovná s kontrolnou krivkou získanou v neprítomnosti uvedenej zlúčeniny. Ak jej prítomnosť spôsobí posun krivky doprava, je študovaná zlúčenina charakterizovaná ako antagonižujúce činidlo 5-HT^.
Nakoniec sa zlúčeniny podľa vynálezu študujú s cieľom stanoviť ich antagonizujúce účinky voči receptorom 5-HT3 hladkého svalu izolovanej zostupnej časti hrubého čreva morčaťa metódou opísanou Grossman-om a kol. v Br.J.Pharmacol. (1989) 97 451.
Serotonín (0,1-100 μΜ) po blokovaní receptorov typu 5-ΗΤχ a 5-HTa (Methysergid 0,2 μΜ) a desenzibilizácii receptorov 5-HT^ (5-metoxytryptamín 10 μΜ) vyvolá koncentračné dependentnú kontrakciu hladkého svalu zostupnej časti hrubého čreva morčaťa mechanizmom stimulácie receptorov 5-HT3. Kontrakcie sa snímajú izometricky a zaznamenávajú sa.
Antagonižujúci účinok zlúčeniny na serotonínergné receptory 5-HT3 sa kvantifikuje mierou posunu kontrolnej serotoninovej krivky závislosti účinku na koncentrácii (nekumulovanej postupne rastúcej koncentrácie) pri koncentráciách uvedenej zlúčeniny medzi lnMa 0,1 μΜ a s použitím 30 minútovej inkubácie.
Výsledky biologických testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny sú ligandy serotoninergných receptorov typu 5-HT3 a/alebo 5-HT^ a že pôsobia ako agonižujúce alebo antagonizujúce činidlá 5-HT4 alebo/a ako antagonižujúce činidlá 5-HT3·
Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu preto použiť na liečenie a prevenciu porúch, pri ktorých sa uplatňuje funkcia receptorov 5-HT3 alebo/a 5-HT4 a to ako na úrovni centrálnej nervovej sústavy, tak aj na úrovni gastro-intestinálneho traktu, kardiovaskulárnej sústavy alebo močového systému.
Na úrovni centrálnej nervovej sústavy tieto poruchy, zahrňujú najmä neurologické a psychiatrické poruchy, akými sú poruchy poznania, psychózy, kompulzívne a obsedantné chovanie a stavy depresie a úzkosti. Poruchy poznania zahrňujú napríklad nedostatočnú pamäť a pozornosť, dementné stavy (senilná demencia typu Alzheimerovej choroby alebo demencia súvisiaca s vekom), cerebrovaskulárnu insuf icienciu a Parkinsonovú chorobu. Psychózy zahrňujú napríklad paranoidné stavy, schizofréniu, mániu a autizmus. Kompulzívne a obsedantné chovanie zahrňuje napríklad zažívacie alebo stratu chuti. Stavy depresie napríklad úzkosti anticipačného typu poruchy typu bulímie a úzkosti zahrňujú (pred chirurgickými zákrokmi, pred zubným ošetrením a podobne) úzkosť spôsobená závislosťou na alkohole alebo drogách alebo súvisiaca s odvykaním týchto látok, mánia, poruchy súvisiace s ročným obdobím, migrény a nevoľnosti.
Na úrovni gastrointestinálneho traktu uvedené poruchy zahrňujú najmä zvracanie spôsobené protinádorovým liečením, poruchy súvisiace priamo alebo nepriamo s gastromotolitou pažeráka, žalúdka alebo čriev, špecifické choroby, ako dyspepsia, vred, gastro-oesofágny reflux, flatulencia, syndróm iritovateľnej časti hrubého čreva, poruchy intestinálnej sekrécie, hnačky, napríklad hnačky spôsobené cholerou alebo karcinoidným syndrómom.
Na úrovni kardiovaskulárnej sústavy uvedené poruchy zahrňujú najmä patológie súvisiace priamo alebo nepriamo so srdečnými arytmiami.
Na úrovni močového systému uvedené poruchy zahrňujú najmä inkontinencie všetkých druhov, ako aj ich príčiny a dôsledky, napríklad infekcie, močové kamene a poškodenie ľadvín.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť poskytnuté vo všetkých galenických formách kompozícií vhodných pre enterálne alebo parenterálne podanie, akými sú tablety, dražé, želatínové tobolky, kapsule, pitné alebo injikovatelné roztoky, napríklad vo forme sirupov alebo ampuliek, atď., a to v kombinácii s vhodnými pomocnými látkami a v dávkovaní umožňujúcom denné podanie od 0,005 do 20 mg/kg.

Claims (12)

1. Zlúčenina vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov zodpovedajúca všeobecnému vzorcu I (I) v ktorom
R1 znamená metoxy-skupinu alebo cyklopropylmetoxy-skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo tiež
R1 a R2 tvoria spoločne v tomto poradí skupinu vzorca -o-ch2-o-, -o-(ch2)2-, -o-(ch2)2-o- alebo -O-(CHJ3-O-,
R3 znamená atóm vodíka alebo amino-skupinu a
R4 znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu, vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačená tým, že R3 znamená amino-skupinu a R4 znamená atóm chlóru.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+)-8-amino-7-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[ 2.2.2] okt-2-yl) -metyl ] -2,3-dihydro-l, 4benzodioxín-5-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
4. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je (-)-8~amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-mety1]-2,3-dihydro-l,4benzodioxín-5-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+)-4-amino-5-chlór-2- (cyklopropylmetoxy)-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]benzamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-4-amino-5-chlór—2—(cyklopropylmetoxy)-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]benzamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-8-amino-7-bróm-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-y1)mety1]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-9-amino-8-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl )metyl ]-3,4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepín-6-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa chránený aminometyloxirán všeobecného vzorca II
Pht (II) v ktorom Pht znamená ftalimido-skupinu, uvedie do reakcie s chráneným piperazínom všeobecného vzorca III (III) v ktorom Bn znamená benzylovú skupinu, pri vzniku alkoholu všeobecného vzorca IV (IV) ktorý sa uvedie do reakcie s metánsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu a následne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V (V) zohrieva za vzniku kvartétnej amóniovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI
Bn
Pht ch3so3 (VI) a táto zlúčenina sa potom debenzyluje katalytickou hydrogenáciou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) ktorá sa zbaví ochrannej skupiny s použitím hydrazínhydrátu za vzniku amínu všeobecného vzorca VIII (VIII) • následne sa táto zlúčenina nakoniec uvedie do reakcie s kyselinou všeobecného vzorca IX (ix) v ktorom R1, R2, R3 a R* majú významy uvedené v nároku 1.
10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačený tým, že sa pri príprave opticky čistého 2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu všeobecného vzorca II uvedie do reakcie niektorý z enantiomérov 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu s me tánsulfonylchloridom za vzniku (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4yl)metyl-metánsulfonátu, následne sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s ftalimidom draselným za vzniku zodpovedajúceho [ (2,2-dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl)metyl ] -lH-izoindol-1,3 (2H) -diónu a táto zlúčenina sa potom uvedie do reakcie so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zodpovedajúceho 2-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu a táto posledne uvedená zlúčenina sa uvedie do reakcie s benzaldehydom za vzniku zodpovedajúceho [ (2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, následne sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s N-brómsukcínimidom za vzniku zodpovedajúceho 2-brómmetyl-1- (1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etyl-benzoátu, ktorý sa nakoniec uvedie do reakcie s metoxidom sodným za účelom cyklizácie na opticky čistý 2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión.
11. Liečivo, vyznačené tým, že ho tvorí zlúčenina podlá nároku 1.
12. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v kombinácii s pomocnou látkou.
SK752-96A 1995-06-13 1996-06-12 N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì SK75296A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506951A FR2735475B1 (fr) 1995-06-13 1995-06-13 Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK75296A3 true SK75296A3 (en) 1997-05-07

Family

ID=9479885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK752-96A SK75296A3 (en) 1995-06-13 1996-06-12 N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5663173A (sk)
EP (1) EP0748807A1 (sk)
JP (1) JPH09118680A (sk)
KR (1) KR970001335A (sk)
CN (1) CN1143644A (sk)
AR (1) AR004669A1 (sk)
AU (1) AU704388B2 (sk)
CA (1) CA2178849A1 (sk)
CO (1) CO4700470A1 (sk)
CZ (1) CZ171696A3 (sk)
FR (1) FR2735475B1 (sk)
HU (1) HUP9601620A3 (sk)
IL (1) IL118644A (sk)
NO (1) NO305251B1 (sk)
NZ (1) NZ286805A (sk)
PL (1) PL314745A1 (sk)
SK (1) SK75296A3 (sk)
TW (1) TW372238B (sk)
ZA (1) ZA964985B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2756564B1 (fr) * 1996-12-04 2004-05-14 Synthelabo Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756563B1 (fr) * 1996-12-04 1998-12-24 Synthelabo Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl- methyle, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001522828A (ja) 1997-11-07 2001-11-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノンの製法
DE69924375T2 (de) * 1998-06-15 2005-08-11 Sepracor Inc. Verwendung von optisch reinem (+)-norcisapride für die behandlung des reizdarmsyndroms
EP1464333A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders
EP1468685A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
HUP0102026A3 (en) 1998-06-15 2002-12-28 Sepracor Inc Marlborough Use of optically pure (-) norcisapride for producing pharmaceutical compositions suitable for treating apnea, bulimis, and other disorders
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
US8071605B2 (en) 2008-12-12 2011-12-06 Astrazeneca Ab Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections
JP5549847B2 (ja) * 2009-11-16 2014-07-16 東ソー株式会社 Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造法
GB201219820D0 (en) 2012-11-05 2012-12-19 Isis Innovation Compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
DK0604494T3 (da) * 1991-09-12 1999-11-29 Smithkline Beecham Plc 5-HT4-receptorantagonister
TW282460B (sk) * 1993-12-28 1996-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
IL118644A (en) 2000-02-17
NO962477D0 (no) 1996-06-12
CZ171696A3 (en) 1997-01-15
FR2735475B1 (fr) 1997-07-11
HUP9601620A3 (en) 1998-07-28
CN1143644A (zh) 1997-02-26
HU9601620D0 (en) 1996-08-28
NO305251B1 (no) 1999-04-26
MX9602306A (es) 1997-10-31
KR970001335A (ko) 1997-01-24
JPH09118680A (ja) 1997-05-06
ZA964985B (en) 1997-01-23
AU5591296A (en) 1997-01-02
HUP9601620A2 (en) 1997-01-28
AR004669A1 (es) 1999-03-10
CA2178849A1 (en) 1996-12-14
TW372238B (en) 1999-10-21
FR2735475A1 (fr) 1996-12-20
AU704388B2 (en) 1999-04-22
CO4700470A1 (es) 1998-12-29
IL118644A0 (en) 1996-10-16
NO962477L (no) 1996-12-16
EP0748807A1 (fr) 1996-12-18
US5663173A (en) 1997-09-02
PL314745A1 (en) 1996-12-23
NZ286805A (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2346945C2 (ru) Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии
FI106552B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi
US5929089A (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
PT584903E (pt) Processo para preparar compostos arilpiperazinil-heterociclicos
PL183933B1 (pl) Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna
SK75296A3 (en) N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì
JPH05140149A (ja) 縮合複素環誘導体
US7001902B2 (en) 4-(2 phenylthiazol-5-yl)-1, 4-diazabicyclo-[3.2.2]nonane derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPH07179466A (ja) イミダゾール−４−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用
NZ225706A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation
RU2361873C2 (ru) Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
WO2004043960A1 (en) 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
SK34196A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
JP2002114789A (ja) アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用
US4933445A (en) Heteroazabenzobicyclic carboxamide 5-HT3 antagonists
SK74199A3 (en) 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl derivatives, their preparation and therapeutic application
JPH06192257A (ja) ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン類、それらの製造方法およびセロトニン再取込み阻害剤としてのそれらの使用
JPH06211838A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用
TW200817322A (en) Compounds having activity at the GlyT1 transporter
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
IE921696A1 (en) Novel azabicyclobenzisoquinolines
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists