CZ171696A3

CZ171696A3 - N-/(1,4-diazabicyclo/2.2.2/oct-2-yl)methyl/benzamide derivative, process of its preparation, the derivative as a medicament and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ171696A3
Application number: CZ961716A
Authority: CZ
Inventors: Samir Jegham; Jean Jacques Koenig; Alistair Lochead; Alain Nedelec; Yves Guminski
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-06-13
Filing date: 1996-06-12
Publication date: 1997-01-15
Also published as: IL118644A; NO962477D0; FR2735475B1; HUP9601620A3; CN1143644A; SK75296A3; HU9601620D0; NO305251B1; MX9602306A; KR970001335A; JPH09118680A; ZA964985B; AU5591296A; HUP9601620A2; AR004669A1; CA2178849A1; TW372238B; FR2735475A1; AU704388B2; CO4700470A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/benzamidu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.

Podstata vynálezu

Sloučeni podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci

ve kterém R znamená pinu, znamená nebo methoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxy-skuatom vodíku, atom chloru nebo atom bromu

R.

a R„tvoří společně a v tomto pořadí skupinu vzorce

-O-CK₂-C-, -O-(CH₂)₂-, -O-(CH₂)₂-O- nebo -0-(CH₂)₃~0-, znamená acom vodíku nebo amino-skupinu a znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu. Svedené sloučeniny mohou existovat ve formě volných bází nebo ve formě edičních solí s kyselinami. Kromě toho tyto sloučeniny obsahují v diazaoktanovém kruhu asymetrický uhlíkový atom a mohou tedy existovat saké ve formě čistých enantiomerú nebo ve formě enantiomerních směsí.

Nejzajímavějšími sloučeninami podle vynálezu jsou obecně sloučeniny obecného vzorce I, ve krerém R^ znamená amino-skupinu a R^ znamená atom chloru.

Jako příklady výhodných sloučenin lze uvést:

(+)-8-amino-7-chlor-N-/(1, 4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxamid, (-)-8-amino-7-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid, (+)-4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/benzamid, (-)-4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/benzamid, (-)-8-amino-7-brom-N-/(1,4-diazabicyklo/2,2,2/okt-2-yl)methyl/-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid, (-)-9-amino-8-chlor-N-/(1, 4-diazabicyklo/2.2.2/oct-2-yl)methyl/-3, 4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle vynálezu způsobem, který je ilustrován následujícím reakčnim schématem.

Reakční schéma

PSU

( v

3n

T

( (X

T

Chráněný aminomethyloxiran obecného vzorce II, ve kterém Pht znamená ftalimido-skupinu (nebo 1,3-dihydro-1,3dioxo-2H-isoindol-2-ylovou skupinu), se uvede v reakci s chráněným piperazinem obecného vzorce III, ve kterém Bn znamená benzylovou skupinu, při teplotě 30 až 120 °C buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v aprotickém rozpouštědle, kterým je například toluen nebo dioxan.

Takto se získá alkohol obecného vzorce IV, který se uvede v reakci s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu a v aprotickém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, při teplotě -5 až 20 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce V zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 2 až 8 hodin v aprotickém rozpouštědle, jakým je například toluen, za vzniku kvartérní amoniové sloučeniny obecného vzorce VI.

Tato posledně uvedená sloučenina se debenzyluje katalytickou hydrogenací v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru tvořeného palladiem na uhlí za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, která se potom zbaví ochranné skupiny za použití hydrazinhydrátu v alkoholickém rozpouštědle, jakým je například ethanol, při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodin.

Získá se amin vzorce VIII, který se převede na adiční sůl, jakou je například trihydrochlorid.

Nakonec se tato sloučenina uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce XI, ve kterém Rj, R£, Rj a R^ mají výše uvedené významy, v přítomnosti dicyklohexyIkarbodiimidu a v aprotickém rozpouštědle, jakým je například pyridin, při okolní teplotě.

Výchozí sloučenina obecného vzorce II může být získána z oxiranylmethyl-4-methylbenzensulřonátu a draselné soli

1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, kteréžto sloučeniny jsou komerčně dostupné, v toluenu a v přítomnosti činidla fázového přenosu,jakým je hexadecyltributylfosfoniumbromid. Stereochemická struktura tosylátu určuje stereochemickou strukturu finální sloučeniny: racemický tosylát umožňuje přípravu racemické finální sloučeniny, zatímco opticky čistý tosylát umožňuje přípravu opticky čisté finální sloučeniny.

Jiný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II z jednoho nebo druhého enantiomeru 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu, které jsou oba komerčně dostupné, je ilustrován detailně v dále zařazeném příkladu 4. Tento způsob spočívá v uvedení jednoho z enantiomerů 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu v reakci s methansulfonylchloridem za vzniku (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methylmethansulfonátu a v následné reakci cakto získané sloučeniny s ftalimidem draselným v přítomnosti činidla fázového přenosu, jakým je hexadecyltríbutylfosfoniumbromid, za vzniku odpovídajícího /(2,2-dimethyl-ΐ,3-dioxolan-4-y1)methyl/-1H-isoindol-1 , 3(2H)dionu, který se potom uvede v reakci se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku odpovídajícího 2-(2,3-dihydroxypropyl)-IH-isoindol-1,3(2H)-dionu, který se zase uvede v reakci s benzaldehydem za vzniku odpovídajícího /(2-fenyl1,3-dioxolan-4-yl)methyl/-IH-isoindol-1,3(2H)-dionu. Tento posledně uvedený produkt se potom uvede v reakci s N-bromsukcinimidem za vzniku odpovídajícího 2-brommethyl-1 -(1,3dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-y1)ethylbenzoátu, který se konečně uvede v reakci s methoxidem sodným za účelem realizace cyklizace na opticky čistý 2-(oxiranylmethyl)-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion.

3enzylpiperazin vzorce III je komerčně dostupný.

Některé z kyselin obecného vzorce IX jsou komerčně dostupné, zatímco ostatní mohou být připraveny methodami, popsanými v J.Med.Chem.( 1 4?3 ) , 36,4121-4123 a v patentových přihláškách ΞΡ-02 34372, WO-9305038 a ES-20 19042 , nebo zmýdelněním odpovídajících esterů, které byly popsány v patentových dokumentech DE-3001328 a DE-36433103.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. V těchto příkladech se detailně uvádí příprava některých sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury připravených sloučenin byly potvrzeny elementárními mikroanalýzami a infračervenými a nukleárními magne tickorezonančnímu spektry. Čísla sloučenin uvedená v závorkách v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uvedeny v dále zařazené tabulce .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (sloučenina č.1) (+)-4-Amino-5-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

1.1. 2-/2-Hydroxy-3-/4-(fenylmethy1)piperazin-1-yl/~ propyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

34,7 g (0,197 molu) 1-(fenvlmethyl)piperazinu se zahřeje na teplotu 80 °C, načež se k němu po malých porcích přidá 40,0 g (0,197 molu) 2-(oxiranvlmethy1)-1H-isoindoi1,3(2H)dionu a získaná směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 minut. Reakční směs se potom ponechá vychladnout, načež se vyjme 50 ml toluenu a po přidání 350 ml heptanu se získá olej, který při ochlazení krystalizuje. Po odfiltrování a vysušení krystalů se získá 71,2 g požadované slou ceniny.

Teplota tání: 94 °C.

1.2. ( + )- 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2R-isoindol-2-yl)- 1 //4-(fenylmethyl)piperazin-1-yl/methyl/ethyl-methansulfonát

Roztok 59,8 g (0,153 molu) 2-/2-hydroxy-3-/4-(fenylmethyl )pipetaz in-1-yl/propyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve 350 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 19,1 g (0,189 molu) triethylaminu a potom po kapkách 19,8 g (0,173 molu) methansulf onylchloridu. Po jedné hodině se přidá 400 ml vody, orga nická fáze se oddělí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 90:10.

Získá se 62,3 g sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.

1.3. (+)“2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl1-(fenylmethyl)-4-aza-1-azoniabicyklo/2.2.2/oktan

Roztok 61 g (0,133 molu) 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2Hisoindol-2-yl)-1-//4-(fenylmethyl)piperazin-1-yl/methyl/ethyl-methansulfonátu v 500 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin, načež se reakční směs ochladí, pevný podíl se oddělí filtrací, promyje toluenem a vysuší.

Získá se 52,9 g požadované sloučeniny, která se použi je jako taková v následujícím reakčním srupni.

Teplota tání: vyšší než 260 °C.

1.4.

(+)-2-/(1,4-Diazabicvklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2H8 isoindol-1, 3(2H)-dion

Do hydrogenační aparatury se zavede 52,6 g (0,115 molu) ( + )- 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-iso indol-2-yl)methyl1-(fenylmethyl)-4-aza-1-azoniabicyklo/2.2.2/oktan-methansulfonátu ve formě roztoku v 500 ml methanolu, načež se přidá 15 g 10% palladia na uhlí a provede se katalytická hydrogenace při teplotě 50 °C a tlaku 0,1 MPa po dobu jedné hodiny. Hydrogenační katalyzátor se potom oddělí filtrací a propláchne methanolem. Získaný filtrát se odpaří za sníženého tlaku.

Získá se 21,1 g požadované sloučeniny.

Teplota tání: 156 °C.

1.5. (+)-1,4-Diazabicyklo/2.2.2/oktan-2-methanamin-trihydrochlorid

Směs 20,0 g (0,0737 molu 2-/(l,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2H-isoindol-1,3(2H)-dionu a 4,4 g (0,0884 molu) hydrazinhydrátu ve 200 ml ethanolu se zahřívá na teplo tu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a třiceti minut. Reakční směs se potom zahusti, zbytek se vyjme 300 ml chloroformu, nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí na sloupci oxidu hlinitého za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:10:1. Získá se 9,3 g žluté kapaliny, která se destiluje za sníženého tlaku. Takto se získá 8,45 g bezbarvé kapaliny. Teplota varu: 70 °C při 100 Pa.

Trihydrochlorid se připraví rozpuštěním 8,25 g (0,0584 molu) uvedené sloučeniny v 50 ml ethanolu o ceplotě 10 °C, načež se k získanému roztoku přidá 50 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu až k dosažení hodnoty pH = 1, načež se roztok ochladí na teplotu 0 °C a vysrazená sůl se odfiltruje. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 14,3 g trihydrochloridu.

Teplota tání: 280 °C.

1.6. ( + ) -4-Amino-5-chlor-N-/{ 1 ,4-diazabicyklo/2.2.2/okt2-yl)methyl/-2-methoxybenzamid

K roztoku 0,2 g (0,005 molu) hydroxidu sodného v 1,6 ml vody se přidá 1,25 g (0,005 molu) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan-2-methamin-trihydrochloridu, načež se po kapkách přidá roztok 1,11 g (0,0055 molu) kyseliny 4-amino-5-chlor-2methoxybenzoové v 6,7 ml pyridinu a potom se dvakrát v časovém intervalu 45 minut odstraní nerozpuštěný podíl filtrací, filtrát se zahustí, přidá se 1,86 g (0,009 molu) dicyklohexylkarbodiimidu, načež se reakční směs udržuje při okolní teplotě přes noc.

Přidá se 15 ml vody, směs se míchá po dobu 45 minut a zfiltruje, načež se filtrát odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek se vyjme vodou, přidá se vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH = 10, vyloučená sraženina se izoluje filtrací a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 85:15:1,5. Takto se získá 1,28 g produktu, který se přečistí rozetřením za tepla ve 20 ml ethanolu. Po filtraci, odpaření a vysušení při teplotě 50 °C za sníženého tlaku se nakonec získá 1,2 g sloučeniny ve formě báze.

Teplota tání: 232 °C.

1,0 g (0,00308 molu) tohoto produktu se suspenduje v 10 mi ethanolu, k získané suspenzi se přidá 0,7 ml (0,008 mmolu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom ještě 2 ml vody, získaný roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Zbytek se vyjme ethanolem a znovu zahustí k suchu. Tato operace se opakuje ještě jednou a produkt se potom vysu10 ší za sníženého tlaku. Nakonec se získá 0,93 g dihydrochloridu.

Teplota tání: 239 °C.

Příklad 2 (sloučenina č.2) (+)-4-Amino-5-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yi)methyl/-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

2.1. (-)-2-(Oxiranylmethyl)- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Směs 40,75 g (0,22 molu) ftalimidu draselného, 5,07 g (0,01 molu) hexadecyltributylfosfoniumbromidu a 160 ml toluenu se zahřívá na teplotu 80 °C. Potom se v průběhu 30 minut přidá 45,6 g (0,2 molu) (+)-oxiranylmethy1-4-methyIbenzensulfonátu ve formě roztoku v 80 ml toluenu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu mezi 8G a 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se zfiltruje, filtrát se čtyřikrát promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se zbytek ponechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru v objemovém poměru 1:2. Získané krystaly se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 50:50.

Získá se 28 g produktu, který se rozetře v diisopropyletheru. Získá se 24,9 g požadované sloučeniny.

Teplota tání: 100 °C, /alfa/²⁰D = -6° (c = 1, CHC1₃).

2.2. (+)- 1,4-Diazabicyklo/2.2.2/oktan-2-methanamid-trihydrochlorid

Postupuje se stejně jako v příkladech 1.2 až 1 5, přičemž se však vychází z opticky čistého (-)-2-(cxiranylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, připraveného v předcházejícím reakčním stupni.

Teplota tání: 240 °C (za rozkladu), /alfa/²°_D = +20,7° (c = 1, H₂O).

2.3. (+)-4-Amino-5-chlor-N-/(1,4-diazabioyklo/2.2.2/okt2-yl)methy1/-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Postupuje se stejně jako v příkladu 1.6, přičemž se však vychází z (+)-1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan-2-methanamin-trihydrochloridu v opticky čisté formě, připravené v předcházejícím reakčním stupni.

Teplota tání: 228 °C (za rozkladu), /alfa/²⁰D = +14,4° (c = 1, H₂<3).

Příklad 3 (sloučenina č.3) (-)-4-Amino-5-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methy1/-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

3.1. (+)-2-(Oxiranylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Postupuje se stejně jako v příkladu 2.1, přičemž se však vychází z oxiranylmethyl-(-)-4-methylbenzensulfonátu. Teplota tání: 97 °C.

/alfa/²⁰D = +3,5° (c = 1, CK₂C1₂).

3.2. (—)—!,4-Diazabicyklo/2.2.2/oktan-2-methanamin-trihydrochlorid

Postupuje se stejně jako v příkladech 1.2 až 1.5, přičemž se však vychází z opticky čistého (+)-2-(oxiranylmethyl )- 1 H-iso indol- 1 , 3 ( 2H ) -dionu , připraveného v předcházejícím reakčním stupni.

Teplota tání: 240 °C (za rozkladu), /alřa/²°_D = -22,9° (c = 1, H₂O).

3.3. (-)-4-Amino-5-chlor-N7(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt2-yl)methyl/-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Postupuje se· stejně jako v příkladu 1.6, přičemž se však vychází z (-)-1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan-2-methanamin-trihydrochloridu v opticky čisté formě, připravené v předcházejícím reakčním stupni.

Teplota tání: 215 °C (za rozkladu), /alfa/²⁰D= -12,7° (c = 1, H₂O).

Příklad 4 (sloučenina č.8) (+) -8-Amino-7-chlor-N7 ( 1 , 4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl) methyl/-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid-dihydrochlorid

4.1. (-)-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-methansulfonát

K roztoku 300 g (2,269 molu) (-)-2,2-dimethyl-1,3dioxolan-4-methanolu v 2,05 1 dichlormethanu se přidá 380 ml (2,723 mmolu) triethylaminu, roztok se ochladí na teplotu -5 °C, načež se k němu přidá po kapkách a v průběhu jedné hodiny a 10 minut 193 ml (2,496 molu) methansulfonylchloridu. Po 10 minutách míchání se roztok čtyřikrát promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 453 g oranžového kapalného produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

4.2. (+)-2-/(2,2-Dimethyl-1,3-dloxolan-4-yl)methyl/-1Hisoindol-1,3(2H)-dion

Směs 398,9 g (2,154 molu) draselné solí IH-isoindol1,3(2H)-dionu a 109,3 g (0,215 molu) hexadecyltributylfosfoniumbromidu v 3,25 1 toluenu se zahřívá na teplotu 60 °C, načež se k této směsi přidá po kapkách a v průběhu 20 minut 453 g (2,154 molu) (-)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-methansulfonátu a směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Přidá se ještě 54,7 g (0,108 molu) hexadecyltributylfosfoniumbromidu a v zahřívání na teplotu mezi 80 a 100 °C se pokračuje po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 60 °C, promyje vodou a potom dvakrát roztokem chloridu sodného, načež se organická fáz.e vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku.

Získá se 691,6 g oranžového pevného produktu.

Teplota tání: 81,9-82 °C, /alfa/²⁰D = +35,2° (c = 1, CH₂C1₂).

4.3. ( + )- 2-(2,3-Dihydroxypropyl)- 1H-iso indol-1,3(2H)dion

Suspenze obsahující 261,3 g (2,154 molu) (+)-/(2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl/-1H-isoindol-1,3(2K)dionu, 2,8 1 vody a 5,6 ml 12M kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin, Reakční směs se potom neutralizuje 11 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a ze směsi se odpaří 800 ml vody. Zbytek se ochladí na teplotu 12 °C a získá se takto 352,9 g bílého pevného produktu. Teplota tání: 122,5-122,8 °C, /alfa/²⁰D= +48,4° (c = 1, CH₃OH), /alfa/²⁰,,. „ = 210,8° (c = 1, CK,OH).

JD3 J

4.4. ( + )- 2-/( 2-Feny 1- 1 , 3-dioxolan-4-y 1 )methyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Směs 22,1 g (0,1 molu) (R)-(+)-2-(2,3-dihydroxypropyl)- 1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, 10,6 g (0,1 molu) benzaldehydu, 100 ml toluenu a 0,1 g kyseliny paratoluensulfonové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, promyje vodou a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší, zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 100 ml směsi diethyletheru a diisopropyletheru v objemovém poměru 20:80. Získá se 25,9 směsi diastereoisomerů v poměru 50:50.

Teplota tání: 84 °C, /alfa/²⁰D = +62° (c = 1, Cf^Cip.

4.5. (+)-2-3rommethyl-1-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol

2-yl)ethyl-benzoát

K roztoku 19,4 g (0,0627 molu) (+)-2-/(2-fenyl-1,3dioxolan-4-yl)methyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve 100 ml 1,2-d iohloretha.nu se po malých porcích přidá 11,2 g (0,0627 molu) N-bromsukcinimidu a takto získaná směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se promyje vodou obsahující sirnatan sodný, organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře v diethyletheru.

Získá se 28 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 120 °C, /alfa/²⁰D = +57,5° (c = 1, CH₂C1₂).

4.6. (-)-2-(Oxiranylmethyl)- 1H-isoindol-1,3(2H)dion

Připraví se roztok methoxidu sodného z 1,17 g (0,051 molu) sodíku a 15 ml methanolu a k takto připravenému roztoku se přidá v průběhu 20 minut a při teplotě 30 °C roztok 19,7 g ( 0,0507 molu) ( + )-2-brommethyl-1-(1,3-dihydro-1,3dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl-benzoátu ve 200 ml toluenu, načež se reakční směs míchá přes noc při okolní teplotě. Roztok se promyje vodou, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře ve směsi diisopropyletheru a heotanu.

Získá se 9,7 g požadovaného produktu.

Teplota tání; 101,4-101,5 °C, /alfa/²⁰D = -6,6° (c = bCHCip, /alfa/²⁰365 = -48,5° (c = 1, CHCip.

4.7. (+)-8-Amino-7-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt2-yl)methyl/-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid dihydrochlorid.

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z opticky čistého (-)-2-(oxiranylmethyl) — 1H— isoindol-1,3(2H)-dionu.

Teplota tání;231 °C (za rozkladu), /alfa/²⁰D = +17,8° (c = 1, H₂0).

Příklad 5 (sloučenina č.9) (-)-8-Amino-7-chlor-N-/(1,4-diazabycyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2 , 3-dihydro-1 , 4-benzodioxin-5-karboxamid-dihydr'ochlorid

5.1. (+)-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-methansulřonát

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.1, přičemž se však vychází z (+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu.

5.2. (-)-2-/(2,2-Dimethy1-1,3-dioxolan-4-yl)methyl/-1Hisoindol-1,3(2H)-dion

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.2, přičemž se však vychází z (+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methylmethansulřonátu.

Teplota tání: 81,2-81,3 °C, /alfa/²⁰D = -34,9° (c = 1, CH₂C1₂).

5.3. (-)-2-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-isonidol-1,3(2H)dion

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.3, přičemž se však vychází z (-)-2-/(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl/ 1K-isoindol-1,3(2H)-dionu.

Teplota tání: 122,8-122,9 °C, /alfa/²⁰D = -43,8° (c = 1, CH₃OH).

5.4 (-)-2-/(2-fenyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl/-1H-isoindol- 1 , 3(2H)-dion

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.4, přičemž se však vychází z (-)-2-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-isoindol1 , 3(2H)-dionu.

Teplota tání: 84 °C, /alfa/²⁰D = -59° (c = 1, CH₂C1₂).

5.5. (-)-2-3rommethyl-1-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl-benzoát

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.5, přičemž se však vychází z (-)-2-/(2-fenyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl/1H-isoindol-1,3(2H)-dionu.

Teplota tání: 118,4-118,6 °C, /aiea/²°₀ = -58,2° (c = 1, CH₂CL₂·

5.6. (+)-2-(Oxiranylmethyl)- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.6, přičemž se však vychází z (-)-2-brommethyl-l-(l,3-dinydro-1,3-dio:<o2H-isoindoL-2-yl)ethyl-benzoátu.

Teplota tání: 100,4 až 100,5 °C, /alfa/²⁰,.- = +45,5° (c = 1, CHCI.).

6 o 3

5.7. (-)-8-Amino-7-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt2-yl)methyl/-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid dihydrochlorid

Postupuje se stejně jako v příkladu 4.7, přičemž se však vychází z (+)-2-(oxiranylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)dionu.

Teplota tání: 220 °C (za rozkladu), /alfa/²⁰D = -16,9° (c = 1, H₂O).

Příklad 6 (sloučenina č.20) (-)-6-chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yL)methyt/1 ,3-benzodioxolan-4-karboxa.nid-dihydrochlorid

6.1. Kyselina 6-chlor-1 , 3-benzodioxola.n-4-karboxyLová

Připraví se suspenze 5,0 g (30,1 mmolu) kyseliny

1,3-benzodioxolan-4-karboxylové v 50 ml kyseliny octové, načež se tato suspenze zahřeje na teplotu 70 °C a potom se k ní přidá v průběhu 15 minut 1,0 g N-chlorsukcinimidu, načež se v zahřívání pokračuje po dobu 30 minut. K suspenzi se potom opětovně přidá 1,0 g N-chlorsukcinimidu a po 15 minutovém zahřívání se přidají 2,0 g N-chlorsukcimimidu, což je celkem 4,0 g (30,1 mmolu) sukcinimidu, a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout, načež se nalije na 150 ml vody, pevný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua.

Získá se 1,72 g pevného produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci slllkageLu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:5:0,5. Po rekrysta 1izaci ze směsi ethanolu a vody se získá 1,13 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 210 °C.

6.2. (-)-6-Chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-! ,3-benzodioxolan-4-karboxamid-dihydrochlorid

Provede se reakce s (-)-1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan2-methanaminem způsobem, který je popsán výše, načež se připraví dihydrochlorid získané sloučeniny.

Teplota tání: 212 °C, /alfa/²°_D= -18° (c = 1, H₂O).

Následující tabulka uvádí chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. Ve sloupci R^ cC^H- znamená cyklopropylovou skupinu. Ve sloup ci Sůl, symbol znamená sloučeninu ve formě volné báze a 2HCL znamená dihydrochlorid. Ve sloupci T.t.(°C) symbol (d) znamená, že při stanovené teplotě tání dochází 20 k rozkladu sloučeniny. Ve sloupci /alfa/ je optická otáčivost stanovena při c = 1, voda pro dihydrochloridy a při c=1, CH^OH pro báze (sloučeniny č.12, 13 a 19). Hodnota 0 označuje racemickou směs.

Tabulka

č	Rl	r₂		*4	Sul	jT.t. (^aC)	) í«b²⁰
1	-och₃	K	nh₂	Cl	2HC1	ί 239 1		0
2	-och₃	^K	nh₂	C ’	! 2KCL t	22 3	(d)	4. 7 ·ΐ .1 ' - ~ t ”í
3 1	-OCK₃	t i ^K	NH,	- ·	2 HC1	21 =		-12,7
i 4	-OCH₃	1 r** 1	H	z— ’	i 2HCI	; 223		^: τ12,7
i ⁵	-OCK₃	K	NH,	H	? HC'	210-235	(d;	i
! ⁶	-0-(CK₂)2“	H	Z L	2HC1	197-250	(d:	— -< '-'Z -
i 7 1	-O-(CH₂)₂-	H	z- 1	2 HC 1	^! 229-265		- J / w
8	-0- (CH₂) 2'	-0- i	NH,		2 HC 1	231	(c!	• z -
9	-O-(CK₂)₂-	0- í 1	nh₂	r-;	2HC1	220	(di	! _ 1 £ Q - -
10	-OCH₂cC₃H₅	K i 1	nh₂	Z ¹	2HC1	210-215	(d)	+ i ,-2)
11	-OCH₂cC₃H₅	K !	nh₂	^c2	2HC1	220-230		i -¹²'⁰
12	-och₃	Cl ,	nh₂	r* i —		212-255		ί ^τ23'⁵ i
13	-OCK₃	CL ί	NH,	Cl	-	212-255		i -22,3 i
14	-0CH₃	Br \|	nh₂		2HC1	230		í ⁺ 12,5
¹⁵	-0CK₃	Br '	NH,	Br	2HC1	195		-10,3
16 1	-0-(ch₂)₂-	0-	Η ί	Z i	2HC1 :	253-254		1 ' 0 A *’ Τ’ —. z .0
1 ¹⁷1	-0- (ch₂) ₂-	0- 1	h :	Q '	2 rtC L	2 2t		' -13,5
13 ;	-0- (ch,),-	0-	NH, ^;	—	2 HC 1	225-223		-15,5
19'	-0- (CH,) ₃-	0-	NH, ;	Cl	-	: 1		— “'o
Γ.......T ²⁰ i	-o-ch₂-o		H !	Cl	7 ” ·— 1

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci látek majících terapeutickou účinnost.

Takto byla prokázána afinita sloučenin podle vynálezu pro serotoninergní receptory 5-HT^ vytěsněním z vazby k receptoru specificky značeného ligandu, kterým je v daném případě /²H/-(S)-zacoprid.

Tato studie se provádí in vitro na receptorech 5-HT₃krysí kůry mozkové v podstatě tak, jak je to popsáno Barnes em N.M. a kol. v J. Pharm. Pharmacol. (1988) 40 548-551.

Krysí samečkové druhu Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Lyon, Francie) s tělesnou hmotností mezi 200 a 250 g se utratí, načež se jim odebere mozek. Z mozku se izoluje kůra mozková, která se potom homogenizuje pomocí desintegračního zařízení Polytron (poloha nastavení 7,20 s) ve 20 objemech Tris pufru (25 mM, pH = 7,4 při teplotě 22 °C). Získaný homogenizát se potom odstřeauje při 45000 g po dobu 10 minut za použití odstředivky Servali vybavené rotorem SS34. Získaná peleta pevného odstředěného podílu se opětovně suspenduje v 10 objemech pufru Tris a inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut za míchání. Získaná suspenze se zředí na 20 objemů pomocí Tris pufru a znovu odstřeluje za stejných podmínek, načež se získaná peleta odstředěného pevného podí lu opětovně suspenduje v 5 objemech Tris pufru a suspenze se rozdělí na 5 ml alikvoty, které se zmrazí při teplotě •80 °C.

V den pokusu se preparát rozmrazí při teplotě 4 °C a potom 1,2 krát zředí inkubačním pufrem Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, při = 7,4 pří teplotě 22 °C) . Membránová suspenze (100,.ul, 1 mg proteinů) se potom inkubuje při tepli tě 25 °C v přítomnosti 0,5 nM /²H/-(S)-zacopridu (specifická aktivita 75-33 Ci/mmol, Amersham, Little Chalfont, Velká

Británie) ve finálním objemu 500/Ul pufru Tris-NaCl v přítomnosti nebo v nepřítomnosti testované sloučeniny.

Inkubace se přeruší filtrací přes filtry Whatman GF/B, které byly předběžně preparovány 0,1% polyeťnyleniminem.

Obsah každé reakční kyvety se předběžně zředí 4 ml pufru Tris-NaCl a potom se.kyveta třikrát propláchne pufrem TrisNaCl. Filtry se před sušením v sušárně (120 °C, 5 minut) rozstříhají. Radioaktivita zadržená na filtrech se stanoví kapalinovou scintilografií. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 10/UM MDL 72222 (ligand popsaný v citovaném článku) .

Pro každou koncentraci studované sloučeniny se stanoví procentická inhibice specifické vazby /^H/-(S)-zacopridu a potom koncentrace CI_5Q, což je koncentrace uvedené sloučeniny, která inhíbuje 50 % uvedené specifické vazby. Hodnoty CI5θ sloučenin podle vynálezu se pohybují mezi 0,009 a 1 /UM.

Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž studovány s cílem stanovit jejich afinitu vůči receptorům 5-HT^ ve striatu (žíhané těleso v mozku) morčete metodou popsanou Grossmanem a kol. v Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.

Morčata (Hartley, Charles River, Francie) s tělesnou hmotností mezi 300 a 400 g se usmrtí a odeberou se jim mozky. Z těchto mozků se oddělí striata, která se zmrazí při teplotě -80 °C.

V en pokusu se tkáň rozmrazí při teplotě 4 °C ve 33 objemech pufru Hepes-NaOH (50 mM, PH = 7,4 pří teplotě 20 °C) a získaná směs se homogenizuje pomocí desintegračního zařízení Polytron. Získaný homogenizát se odstřecuje při 48000 g po dobu 10 minut, načež se izoluje získaná peleta odstředěného pevného podílu, která se opětovně suspenduje a získaná suspenze se znovu odstřeluje za stejných podmínek. Finální peleoa odstředěného pevného podílu se suspendu je v pufru Hepes-MaOH v poměru 30 mg tkáně na ml pufru.

Takto získaná membránová suspenze (100/Ul) se potom inkubuje při teplotě 0 °C po dobu 120 minut v přítomnosti /^H/GR1 1 3808 (ligand. popsaný v citovaném článku, specifická aktivita 30-85 Ci/mmol) ve finálním objemu 1 ml pufru Hepes NaCl (50 mM, pH = 7,4)v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se přeruší filtrací na filtru Whatman GF/B, který byl předběžně preparován 0,1% polyethyleniminem, přičemž se každá kyveta propláchne 4 ml pufru o teplotě 0 °C a tento podíl se opětovně zfiltruje. Radioaktivita zadržená na filtru se změří kapalinovou scintilografií

Stanoví se nespecifická vazba v přítomnosti 30/UM ss^ rotoninu. Specifická vazba představuje 90 % z celkové radioaktivity zadržené na filtru.

Fro každou koncentraci studované sloučeniny se stanoví procentická inhibice specifické vazby / a/-GR113808 a potom CI-g, což je koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % specifické vazby.

Hodnoty CI-θ sloučenin ' podle vynálezu se pohybují mezi 0,008 a 1^uM.

Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž studovány s cílem stanovit jejich agonizující nebo antagonizujicí účinky vůči receptorúm 5-HT^ v krysím jícnu metodou popsanou Baxter-em a kol. v Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343 439.

Použijí se krysí samečkové druhu Sprague-Dawley s těLesnou hmotností od 300 do 450 g. Pokusným zvířatům se rychle odebere asi 1,5 cm dlouhý fragment koncové části jíc nu, ze kterého se odstraní svalová vrstva, načež se podélně otevře sliznicový obal s vnitřním svalstvem a tento se fixuje v nádobě pro izolované orgány obsahující Krebs-Henseleitúv roztok o teplotě 32 °C, který je okysličován proudem plynu obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, přičemž se spojí s isometrickým snímačem napětí při základním napětí rovném 0,5 g. Potom se způsobí kontrakce tkáně přidáním 0,5/UM karbacholu, načež se čeká až do okamžiku, kdy se kontrakce stabilizuje (15 minut), a preparát se vystaví účinku serotoninu (1/UM) za účelem kvantifikování maximální relaxace. Tkáň se potom promyje po předběžné periodě 20 minut, načež se znovu přidá 0,5/UM karbacholu a preparát se vystaví účinku studované sloučeniny, přičemž se používají kumulované dávky rostoucí od 0,1 do 1^uM.

Sloučeniny, které indukují relaxaci jsou charakterizovány jako agonizující činidla 5-KT^.

Pro sloučeniny, které neindikují uvedenou relaxaci, se preparát vystaví účinku kumulovaných koncentrací serotoninu roztoucích od 0,1 mM až do koncentrace indukující maximální relaxaci a křivka relaxace způsobené serotoninem v přítomnosti studované sloučeniny se srovná s kontrolní křivkou získanou v'nepřítomnosti uvedené sloučeniny. Jestliže její přítomnost způsobí posun křivky doprava, je studovaná sloučenina charakterizována jako antagonizující činidlo 5-HT₄.

Konečně se sloučeniny podle vynálezu studují s cílem stanovit jejich antagonizující účinky vůči receptorům 5-HT^ hladkého svalu izolovaného sestupného tračníku morčete metodou popsanou Grossman-em a kol. v Br.J.Pharmacol. (1989) 97 45 1 .

Serotonin (0,1-100/UM) po blokování receptorů typu 5-HTj a 5-HT₂ (Methysergid 0,1/UM) a desenzibilizaci recepto- 24 rů 5-HT^ (5-methoxytryptamin lO^uM) vyvolá koncentračně dependentní kontrakci hladkého svaLu sestupného tračníku morčete mechanismem stimulace receptoru 5-HT^. Kontrakce se snímají isometricky a zaznamenávají.

Antagonizující účinek sloučeniny na serotoninergní receptory 5-HT^ se kvantifikuje mírou posunu kontrolní serotoninové křivky závislosti účinku na koncentraci (nekumulo vane postupně rostoucí koncentrace) při koncentracích uvedené sloučeniny mezi 1 nM a 0,1/UM a za použití 30 minutové inkubace.

Výsledky biologických testů provedených se sloučeninami podLe vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny jsou ligandy serotoninergních receotorů typu 5-HT, a/nebo 5-HT, a že oůsobí jako agonizující nebo antagonizující činidla 5-HT^ nebo/a jako antagonizující činidla 5-HT^.

Uvedené sloučeniny podLe vynálezu mohou být proto použity pro Léčení a prevenci poruch, při kterých se uplatňuje funkce receptoru 5-HT^ nebo/a 5-HT^ a to jak v. úrovni centrální nervové soustavy, tak i v úrovni gastro-intestanálního traktu, kardiovaskulární soustavy nebo močového systému

V úrovni centrální nervové soustavy tyto poruchy zahrnují zejména neurologické a psychiatrické poruchy, jakými jsou poruchy poznání, psychózy, kompulsivní a obsedantní chování a stavy deprese a úzkosti. Poruchy poznání zahrnují například nedostatečnou pamět a pozornost, dementní stavy (seniLní demence typu Alzheimerovy choroby nebo demence související s věkem), cerebrovaskulární insuficience a Parkinsonovu chorobu. Psychózy zahrnují například paranoidní stavy, schizofrenii, manil a autismus. Kompulsivní a obsedantní chování zahrnuje napříkLad zažívací poruchy typu bulemie nebo ztrátu chuti. Stavy deprese a úzkosti zahrnují napříkLad úzkosti ant ic ipač.ní ho typu (před chirurgickými zákro25 ky, před zubním ošetřením a podobně), úzkost způsobená závislostí na alkoholu nebo na drogách anebo související s odvykáním těchto látek, mánie, poruchy související s ročním obdobím, migrény a nevolnosti.

V úrovni gastrointestinálního traktu uvedené poruchy zahrnují zejména zvracení způsobené protinádorovým léčením, poruchy související přímo nebo nepřímo s gastromotolitou jícnu, žaludku nebo střev, specifické choroby, jako dyspepsii, vřed, gastro-oesofagní reflux, flatulence, syndrom iritovatelného tračníku, poruchy intestinální sekrece, průjmy, například průjmy způsobené cholerou nebo karcinoidním syndromem.

V úrovni kardiovaskulární soustavy uvedené poruchy zahrnují zejména patologie související přímo nebo nepřímo se srdečními arytmiemi.

V úrovni močového systému uvedené poruchy zahrnují zejména inkontinence všeho druhu, jakož i jejich příčiny a důsledky, například infekce, močové kameny a poškození ledvin .

Sloučeniny podle vynálezu mohou být poskytnuty ve všech galenických formách kompozic vhodných pro enterální nebo parenterální podání, jakými jsou tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle, pitné nebo injikovatelné roztoky, například ve formě sirupů nebo ampulí, atd., a to v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami a v dávkování umožňujícím denní podání od 0,005 do 20 mg/kg.

Claims

PATENTOVÉ

- 26 NÁROKY

7? Tí- <jí

1. Sloučenina ve formě čistého enantiomeru nebo směsi enantiomerú odpovídající obecnému vzorci I ve kterém

R^ znamená methoxy-skupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu,

R2 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu nebo také

Rj a R^ tvoří společně a v tomto pořadí skupinu vzorce

-O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-_z -O-(CH₂)₂-O- nebo -0-(CH₂)₃~0-,

R^ znamená atom vodíku nebo amino-skupinu a

R^ znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
2. Sloučenina podle nároku 1,vyznačená tím, ze R^ znamená amino-skupinu a R^ znamená atom chloru.
3.

SLoučenina podle nároku 1, kterou je (+)-8-amino-726 chlor-N-/( 1, 4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl) -methy 1/-2,3-dihydro1,4-benzodioxin-5-karboxamid ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-8-amino-7chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-4-amino-5chlor-2-(cyklopropylmethoxy)-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/benzamid ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-4-amino-5chlor-2-(cyklopropylmethoxy)-N-/(1,4-diazabícyklo/2.2.2/okt2-yl)methy1/benzamid ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-3-amino-7brom-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yl)methyl/-2,3-dihydro1 ,4-benzodioxin-5-karboxamid ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-9-amino-8chlor-N-/(1,4-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-yi)methyi/-3, 4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-karboxamid ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
9.

Způsob přípravy sloučeniny podLe nároku 1, v y z na č e n ý tím ho vzorce II že se chráněný aminometnyloxiran obecnéPťil (II) ve kterém Pht znamená ftalimido-skupinu, uvede v reakci s chráněným piperazinem obecného vzorce III (III) ve kterém 3n znamená benzylovou skupinu, za vzniku alkoholu obecného vzorce IV

Pht.

(IV)

Sn který se uvede v reakci s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu, načež se získaná sloučenina obecného vzorce V so₂ch₃ zahřívá za vzniku kvartérní amoniové sloučeniny obecného vzorce VI

Pht

Bn l + í< ch₃so₃ (VI) a tato sloučenina se potom debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

Pht (VII) která se zbaví ochranné skupiny za použití hydrazinhydrátu za vzniku aminu vzorce VIII

Ν' (VIII) načež se tato sloučenina nakonec uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce IX

II

OH ve kterém R^, R^, R^ a ^R4 mají významy uvedené v nároku 1.
10. Způsob podle nároku 9,vyznačený tím, že se při přípravě opticky čistého 2-(oxiranylmethyl)-1Hisoindol-1,3(2K)-dionu obecného vzorce II uvede v reakci některý z enantiomerů 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu s methansulfonylchloridem za vzniku (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylJmethyl-methansulíonátu, načež se tato sloučenina uvede v reakci s ftalimidem draselným za vzniku odpovídajícího /(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yi)methy1/-1H-isoindol1,3(2H)-dionu a tato sloučenina se potom uvede v reakci se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku odpovídajícího 2-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-isoindo1-1,3(2H)-dionu a tato posledně uvedená sloučenina se uvede v reakci s benzaldehydem za vzniku odpovídajícího /(2-fenyL-1,3-dioxolan-4-yl)methyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, načež se tato sloučenina uvede v reakci s N-bromsukcinimidem za vzniku odpovídajícího 2-brommethyl-1-(1, 3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl-benzoátu, který se nakonec uvede v reakci s methoxidem sodným za účelem cyklizace na opticky čistý 2-(oxiranylmethyl )-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.
11. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s pomocnou látkou.