JPH09118680A - Ｎ−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチ−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用 - Google Patents
Ｎ−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチ−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４受容体
が関与する障害の治療および予防に使用することができ
るＮ−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
チ−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１はメトキシもしくはシクロプロピルメトキ
シ基を示し、Ｒ２は水素、塩素もしくは臭素原子を示す
か、あるいはまたＲ１およびＲ２は一緒になって、式−
Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−で示
される基を形成し、Ｒ３は水素原子もしくはアミノ基を
示し、またＲ４は水素、塩素もしくは臭素原子を示す］
で示される、純粋なエナンチオマーの形またはエナンチ
オマー混合物の形での、遊離塩基型または酸付加塩型の
化合物。
が関与する障害の治療および予防に使用することができ
るＮ−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
チ−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１はメトキシもしくはシクロプロピルメトキ
シ基を示し、Ｒ２は水素、塩素もしくは臭素原子を示す
か、あるいはまたＲ１およびＲ２は一緒になって、式−
Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−で示
される基を形成し、Ｒ３は水素原子もしくはアミノ基を
示し、またＲ４は水素、塩素もしくは臭素原子を示す］
で示される、純粋なエナンチオマーの形またはエナンチ
オマー混合物の形での、遊離塩基型または酸付加塩型の
化合物。
Description
【０００１】本発明の主題は、Ｎ−[(１,４−ジアザビ
シクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]ベンズアミ
ド誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応
用である。
シクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]ベンズアミ
ド誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応
用である。
【０００２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1はメトキシもしくはシクロプロピルメトキ
シ基を示し、Ｒ2は水素、塩素もしくは臭素原子を示す
か、あるいはまたＲ1およびＲ2は一緒になって、式 −
Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−、−Ｏ−(ＣＨ2)2
−Ｏ−もしくは−Ｏ−(ＣＨ2)3−Ｏ−で示される基を形
成し、Ｒ3は水素原子もしくはアミノ基を示し、またＲ4
は水素、塩素もしくは臭素原子を示す］で示される。
シ基を示し、Ｒ2は水素、塩素もしくは臭素原子を示す
か、あるいはまたＲ1およびＲ2は一緒になって、式 −
Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−、−Ｏ−(ＣＨ2)2
−Ｏ−もしくは−Ｏ−(ＣＨ2)3−Ｏ−で示される基を形
成し、Ｒ3は水素原子もしくはアミノ基を示し、またＲ4
は水素、塩素もしくは臭素原子を示す］で示される。
【０００３】本発明の化合物は、遊離塩基型または酸付
加塩型で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、ジア
ゾオクタン環内に不斉炭素原子を含むことから、純粋な
エナンチオマーの形またはエナンチオマー混合物の形で
存在し得る。
加塩型で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、ジア
ゾオクタン環内に不斉炭素原子を含むことから、純粋な
エナンチオマーの形またはエナンチオマー混合物の形で
存在し得る。
【０００４】最も有利な化合物は、一般に、一般式
（Ｉ）で示され、Ｒ3がアミノ基を示し、またＲ4が塩素
原子を示す化合物である。
（Ｉ）で示され、Ｒ3がアミノ基を示し、またＲ4が塩素
原子を示す化合物である。
【０００５】好ましい化合物としては、(＋)−８−アミ
ノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド、(−)−
８−アミノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシク
ロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒ
ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミ
ド、(＋)−４−アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロ
ピルメトキシ)−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクチ−２−イル)メチル]ベンズアミド、(−)−４
−アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロピルメトキシ)
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]ベンズアミド、(−)−８−アミノ−７−
ブロモ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オク
チ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
ゾジオキシン−５−カルボキシアミドおよび(−)−９−
アミノ−８−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキ
シアミドを挙げることができる。
ノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド、(−)−
８−アミノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシク
ロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒ
ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミ
ド、(＋)−４−アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロ
ピルメトキシ)−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクチ−２−イル)メチル]ベンズアミド、(−)−４
−アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロピルメトキシ)
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]ベンズアミド、(−)−８−アミノ−７−
ブロモ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オク
チ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
ゾジオキシン−５−カルボキシアミドおよび(−)−９−
アミノ−８−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキ
シアミドを挙げることができる。
【０００６】本発明により、一般式（Ｉ）で示される化
合物は、以下の反応式で説明する方法により製造するこ
とができる。
合物は、以下の反応式で説明する方法により製造するこ
とができる。
【０００７】
【化１１】
【０００８】溶媒の不存在下、または非プロトン性溶媒
(例えば、トルエンもしくはジオキサン)中、式（II）
［式中、Ｐhtはフタルイミド(または１,３−ジヒドロ−
１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)基
を示す］で示される保護アミノメチルオキシランを、式
（III）［式中、Ｂnはベンジル基を示す］で示される保
護ピペラジンと８０〜１２０℃の温度で反応させる。式
（IV）で示されるアルコールを得、これを、非プロトン
性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、トリエチルアミン
の存在下に塩化メタンスルホニルと−５〜＋２０℃の温
度で反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得た後、
これを、非プロトン性溶媒(例えば、トルエン)中、１１
０℃の温度で２〜８時間加熱して、式（VI）で示される
第四級アンモニウムを得る。これをパラジウム−炭の存
在下に接触水素化により脱ベンジル化して、式（VII）
で示される化合物を得た後、これを、アルコール性溶媒
(例えば、エタノール)中、ヒドラジン水和物により還流
温度で１〜３時間脱保護する。式（VIII）で示されるア
ミンを得て、この付加塩(例えば、三塩酸塩)を製造す
る。最後に、この化合物を、非プロトン性溶媒(例え
ば、ピリジン)中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下に一般式（IX）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は先に定義した通りである］で示される酸と室温で反応
させる。
(例えば、トルエンもしくはジオキサン)中、式（II）
［式中、Ｐhtはフタルイミド(または１,３−ジヒドロ−
１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)基
を示す］で示される保護アミノメチルオキシランを、式
（III）［式中、Ｂnはベンジル基を示す］で示される保
護ピペラジンと８０〜１２０℃の温度で反応させる。式
（IV）で示されるアルコールを得、これを、非プロトン
性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、トリエチルアミン
の存在下に塩化メタンスルホニルと−５〜＋２０℃の温
度で反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得た後、
これを、非プロトン性溶媒(例えば、トルエン)中、１１
０℃の温度で２〜８時間加熱して、式（VI）で示される
第四級アンモニウムを得る。これをパラジウム−炭の存
在下に接触水素化により脱ベンジル化して、式（VII）
で示される化合物を得た後、これを、アルコール性溶媒
(例えば、エタノール)中、ヒドラジン水和物により還流
温度で１〜３時間脱保護する。式（VIII）で示されるア
ミンを得て、この付加塩(例えば、三塩酸塩)を製造す
る。最後に、この化合物を、非プロトン性溶媒(例え
ば、ピリジン)中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下に一般式（IX）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は先に定義した通りである］で示される酸と室温で反応
させる。
【０００９】式（II）で示される出発化合物は、トルエ
ン中、また臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムの
ような相間移動剤の存在下、市販されているオキシラニ
ルメチル ４−メチルベンゼンスルホネートおよび１Ｈ
−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンのカリウム塩
から得ることができる。トシレートの立体化学構造が最
終化合物の立体化学構造を決定する：ラセミ体のトシレ
ートがラセミ体の最終化合物の製造を可能とし、また光
学的に純粋なトシレートが光学的に純粋な最終化合物の
製造を可能とする。
ン中、また臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムの
ような相間移動剤の存在下、市販されているオキシラニ
ルメチル ４−メチルベンゼンスルホネートおよび１Ｈ
−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンのカリウム塩
から得ることができる。トシレートの立体化学構造が最
終化合物の立体化学構造を決定する：ラセミ体のトシレ
ートがラセミ体の最終化合物の製造を可能とし、また光
学的に純粋なトシレートが光学的に純粋な最終化合物の
製造を可能とする。
【００１０】共に市販されている２,２−ジメチル−１,
３−ジオキソラン−４−メタノールの一方または他方の
エナンチオマーからの、式（II）で示される化合物の別
の製造方法を、以下の実施例４に詳細に説明する。その
方法は、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
メタノールのエナンチオマーのうちの一方を塩化メタン
スルホニルと反応させて、対応する(２,２−ジメチル−
１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル メタンスルホ
ネートを得た後、これを臭化ヘキサデシルトリブチルホ
スホニウムのような相間移動剤の存在下にフタルイミド
カリウムで処理して、対応する２−[(２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを得、次いで、こ
れを希塩酸で処理して、対応する２−(２,３−ジヒドロ
キシプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−
ジオンを得た後、これをベンズアルデヒドと反応させ
て、対応する２−[(２−フェニル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオンを得、次いで、これをＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応させて、対応する１−ブロモメチル−２
−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)エチル ベンゾエートを得て、最後
に、これをナトリウムメトキシドで処理し、光学的に純
粋な２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール
−１,３(２Ｈ)−ジオンへの環化を引き起すことからな
る。
３−ジオキソラン−４−メタノールの一方または他方の
エナンチオマーからの、式（II）で示される化合物の別
の製造方法を、以下の実施例４に詳細に説明する。その
方法は、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
メタノールのエナンチオマーのうちの一方を塩化メタン
スルホニルと反応させて、対応する(２,２−ジメチル−
１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル メタンスルホ
ネートを得た後、これを臭化ヘキサデシルトリブチルホ
スホニウムのような相間移動剤の存在下にフタルイミド
カリウムで処理して、対応する２−[(２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを得、次いで、こ
れを希塩酸で処理して、対応する２−(２,３−ジヒドロ
キシプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−
ジオンを得た後、これをベンズアルデヒドと反応させ
て、対応する２−[(２−フェニル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオンを得、次いで、これをＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応させて、対応する１−ブロモメチル−２
−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)エチル ベンゾエートを得て、最後
に、これをナトリウムメトキシドで処理し、光学的に純
粋な２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール
−１,３(２Ｈ)−ジオンへの環化を引き起すことからな
る。
【００１１】式（III）で示されるベンジルピペラジン
は市販されている。
は市販されている。
【００１２】一般式（IX）で示される酸の中には市販さ
れているものもあれば、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，（１９９
３），３６，４１２１−４１２３および特許出願 ＥＰ
−０２３４８７２、ＷＯ−９３０５０３８並びにＥＳ−
２０１９０４２に記載されている方法により、または特
許 ＤＥ−３００１３２８並びにＤＥ−３６４３３１０
３に記載されている対応するエステルのケン化により製
造することができるものもある。
れているものもあれば、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，（１９９
３），３６，４１２１−４１２３および特許出願 ＥＰ
−０２３４８７２、ＷＯ−９３０５０３８並びにＥＳ−
２０１９０４２に記載されている方法により、または特
許 ＤＥ−３００１３２８並びにＤＥ−３６４３３１０
３に記載されている対応するエステルのケン化により製
造することができるものもある。
【００１３】以下の実施例により、本発明による幾つか
の化合物の製造を詳細に説明する。元素微量分析および
ＩＲ並びにＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の
構造を確認する。表題において括弧内に示す化合物の番
号は、後に記載する表中の番号に対応する。
の化合物の製造を詳細に説明する。元素微量分析および
ＩＲ並びにＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の
構造を確認する。表題において括弧内に示す化合物の番
号は、後に記載する表中の番号に対応する。
【００１４】実施例 １（化合物番号 １） (±)−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２−メ
トキシベンズアミド 二塩酸塩
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２−メ
トキシベンズアミド 二塩酸塩
【００１５】〈１.１〉 ２−[２−ヒドロキシ−３−[４
−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]プロピル]−
１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン １−(フェニルメチル)ピペラジン３４.７ｇ(０.１９７m
ol)を８０℃まで加熱し、２−(オキシラニルメチル)−
１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン４０.０ｇ
(０.１９７mol)を滴加して、その混合物を１００℃で５
分間加熱する。その混合物を放冷し、トルエン５０mlに
取り(taken up)、ヘプタン３５０mlを加えて、油状物質
を得、これを冷却して結晶化する。その結晶を濾過し
て、乾燥した後、化合物７１.２ｇを得る。 融点：９４℃。
−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]プロピル]−
１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン １−(フェニルメチル)ピペラジン３４.７ｇ(０.１９７m
ol)を８０℃まで加熱し、２−(オキシラニルメチル)−
１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン４０.０ｇ
(０.１９７mol)を滴加して、その混合物を１００℃で５
分間加熱する。その混合物を放冷し、トルエン５０mlに
取り(taken up)、ヘプタン３５０mlを加えて、油状物質
を得、これを冷却して結晶化する。その結晶を濾過し
て、乾燥した後、化合物７１.２ｇを得る。 融点：９４℃。
【００１６】〈１.２〉 (±)−２−(１,３−ジオキソ−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−
１−[[４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]メ
チル]エチル メタンスルホネート ジクロロメタン３５０ml中の２−[２−ヒドロキシ−３
−[４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]プロピ
ル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン５
９.８ｇ(０.１５８mol)の溶液を０℃まで冷却して、ト
リエチルアミン１９.１ｇ(０.１８９mol)、次いで、塩
化メタンスルホニル１９.８ｇ(０.１７３mol)を滴加す
る。１時間後、水４００mlを加え、有機相を分離し、溶
媒を減圧下に蒸発させて、その残留物を、酢酸エチルお
よびヘプタンの９０／１０の混合物で溶離を行う、シリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。
化合物６２.３ｇを得、この化合物を以下の工程におい
て使用する。
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−
１−[[４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]メ
チル]エチル メタンスルホネート ジクロロメタン３５０ml中の２−[２−ヒドロキシ−３
−[４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]プロピ
ル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン５
９.８ｇ(０.１５８mol)の溶液を０℃まで冷却して、ト
リエチルアミン１９.１ｇ(０.１８９mol)、次いで、塩
化メタンスルホニル１９.８ｇ(０.１７３mol)を滴加す
る。１時間後、水４００mlを加え、有機相を分離し、溶
媒を減圧下に蒸発させて、その残留物を、酢酸エチルお
よびヘプタンの９０／１０の混合物で溶離を行う、シリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。
化合物６２.３ｇを得、この化合物を以下の工程におい
て使用する。
【００１７】〈１.３〉 (±)−２−(１,３−ジオキソ−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)メ
チル−１−(フェニルメチル)−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ[２.２.２]オクタン メタンスルホネート トルエン５００ml中の(±)−２−(１,３−ジオキソ−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−
１−[[４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]メ
チル]エチル メタンスルホネート６１ｇ(０.１３３mol)
の溶液を還流温度で１４時間加熱し、その混合物を冷却
して、固形物質を濾過により分離し、トルエンで濯い
で、乾燥する。化合物５２.９ｇを得、この化合物を以
下の工程において使用する。 融点：＞２６０℃。
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)メ
チル−１−(フェニルメチル)−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ[２.２.２]オクタン メタンスルホネート トルエン５００ml中の(±)−２−(１,３−ジオキソ−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−
１−[[４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル]メ
チル]エチル メタンスルホネート６１ｇ(０.１３３mol)
の溶液を還流温度で１４時間加熱し、その混合物を冷却
して、固形物質を濾過により分離し、トルエンで濯い
で、乾燥する。化合物５２.９ｇを得、この化合物を以
下の工程において使用する。 融点：＞２６０℃。
【００１８】〈１.４〉 (±)−２−[(１,４−ジアザビ
シクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン メタノール５００ml中の(±)−２−(１,３−ジオキソ−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)メ
チル−１−(フェニルメチル)−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ[２.２.２]オクタン メタンスルホネート５２.
６ｇ(０.１１５mol)の溶液を水素化装置に入れ、１０％
パラジウム−炭１５ｇを加えて、０.１ＭＰa下、５０
℃で１時間接触水素化を行う。触媒を濾過により分離
し、メタノールで濯いで、その濾液を減圧下に蒸発させ
る。化合物２１.１ｇを得る。 融点：１５６℃。
シクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン メタノール５００ml中の(±)−２−(１,３−ジオキソ−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)メ
チル−１−(フェニルメチル)−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ[２.２.２]オクタン メタンスルホネート５２.
６ｇ(０.１１５mol)の溶液を水素化装置に入れ、１０％
パラジウム−炭１５ｇを加えて、０.１ＭＰa下、５０
℃で１時間接触水素化を行う。触媒を濾過により分離
し、メタノールで濯いで、その濾液を減圧下に蒸発させ
る。化合物２１.１ｇを得る。 融点：１５６℃。
【００１９】〈１.５〉 (±)−１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクタン−２−メタンアミン 三塩酸塩 エタノール２００ml中の(±)−２−[(１,４−ジアザビ
シクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン２０.０ｇ(０.０７
３７mol)およびヒドラジン水和物４.４ｇ(０.０８８４m
ol)の混合物を還流温度で２時間３０分加熱する。その
混合物を濃縮し、その残留物をクロロホルム３００mlに
取り、不溶性物質を濾過により除去し、その濾液を減圧
下に蒸発させて、その残留物を、クロロホルム、メタノ
ールおよびアンモニア水の９０／１０／１の混合物で溶
離を行う、アルミナカラムで精製する。黄色の液状物質
９.３ｇを得、この液状物質を減圧下に蒸留する。この
ようにして、無色の液状物質を得る。 沸点：１００Ｐa下、７０℃。 この化合物８.２５ｇ(０.０５８４mol)をエタノール５
０mlに１０℃で溶解し、エタノール中の４Ｎ 塩酸溶液
５０mlを加えて、pＨ＝１とし、その溶液を０℃まで冷
却して、沈殿する塩を濾過して取り除くことにより、三
塩酸塩を製造する。減圧下に乾燥した後、三塩酸塩１
４.３ｇを得る。融点：２８０℃。
[２.２.２]オクタン−２−メタンアミン 三塩酸塩 エタノール２００ml中の(±)−２−[(１,４−ジアザビ
シクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン２０.０ｇ(０.０７
３７mol)およびヒドラジン水和物４.４ｇ(０.０８８４m
ol)の混合物を還流温度で２時間３０分加熱する。その
混合物を濃縮し、その残留物をクロロホルム３００mlに
取り、不溶性物質を濾過により除去し、その濾液を減圧
下に蒸発させて、その残留物を、クロロホルム、メタノ
ールおよびアンモニア水の９０／１０／１の混合物で溶
離を行う、アルミナカラムで精製する。黄色の液状物質
９.３ｇを得、この液状物質を減圧下に蒸留する。この
ようにして、無色の液状物質を得る。 沸点：１００Ｐa下、７０℃。 この化合物８.２５ｇ(０.０５８４mol)をエタノール５
０mlに１０℃で溶解し、エタノール中の４Ｎ 塩酸溶液
５０mlを加えて、pＨ＝１とし、その溶液を０℃まで冷
却して、沈殿する塩を濾過して取り除くことにより、三
塩酸塩を製造する。減圧下に乾燥した後、三塩酸塩１
４.３ｇを得る。融点：２８０℃。
【００２０】〈１.６〉 (±)−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２−メトキシベンズアミド 二塩酸塩 (±)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−２
−メタンアミン 三塩酸塩１.２５ｇ(０.００５mol)を、
水１.６ml中の水酸化ナトリウム０.２ｇ(０.００５mol)
の溶液に加え、ピリジン６.７ml中の４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ安息香酸１.１１ｇ(０.００５５m
ol)の溶液を滴加した後、２つの工程において、４５分
間の時間間隔を観察し、不溶性物質を濾過により除去
し、その濾液を濃縮し、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１.８６ｇ(０.００９mol)を加えて、室温で一晩撹拌
し続ける。水１５mlを加え、４５分間撹拌を行い、その
混合物を濾過して、その濾液を減圧下に蒸発させる。そ
の残留物を水に取り、水性水酸化ナトリウムを加えて、
pＨ＝１０とし、その沈殿を濾過により集めて、クロロ
ホルム、メタノールおよびアンモニア水の８５／１５／
１.５の混合物で溶離を行う、シリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物１.２８ｇを
得、これをエタノール２０mlに熱時トリチュレートする
ことにより、この生成物を精製する。濾過した後、減圧
下に５０℃で蒸発乾固し、最終的には、化合物１.２ｇ
を塩基型で得る。 融点：２３２℃。 この１.０ｇ(０.００３０８mol)をエタノール１０mlに
懸濁させ、濃塩酸０.７ml(０.００８mol)、次いで、水
２mlを加えて、得られた溶液を濾過し、濃縮して、乾燥
状態とする。その残留物をエタノールに取り、再び濃縮
して、乾燥状態とする。この操作を繰り返した後、生成
物を減圧下に乾燥する。最終的には、二塩酸塩０.９３
ｇを得る。 融点：２３９℃。
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２−メトキシベンズアミド 二塩酸塩 (±)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−２
−メタンアミン 三塩酸塩１.２５ｇ(０.００５mol)を、
水１.６ml中の水酸化ナトリウム０.２ｇ(０.００５mol)
の溶液に加え、ピリジン６.７ml中の４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ安息香酸１.１１ｇ(０.００５５m
ol)の溶液を滴加した後、２つの工程において、４５分
間の時間間隔を観察し、不溶性物質を濾過により除去
し、その濾液を濃縮し、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１.８６ｇ(０.００９mol)を加えて、室温で一晩撹拌
し続ける。水１５mlを加え、４５分間撹拌を行い、その
混合物を濾過して、その濾液を減圧下に蒸発させる。そ
の残留物を水に取り、水性水酸化ナトリウムを加えて、
pＨ＝１０とし、その沈殿を濾過により集めて、クロロ
ホルム、メタノールおよびアンモニア水の８５／１５／
１.５の混合物で溶離を行う、シリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物１.２８ｇを
得、これをエタノール２０mlに熱時トリチュレートする
ことにより、この生成物を精製する。濾過した後、減圧
下に５０℃で蒸発乾固し、最終的には、化合物１.２ｇ
を塩基型で得る。 融点：２３２℃。 この１.０ｇ(０.００３０８mol)をエタノール１０mlに
懸濁させ、濃塩酸０.７ml(０.００８mol)、次いで、水
２mlを加えて、得られた溶液を濾過し、濃縮して、乾燥
状態とする。その残留物をエタノールに取り、再び濃縮
して、乾燥状態とする。この操作を繰り返した後、生成
物を減圧下に乾燥する。最終的には、二塩酸塩０.９３
ｇを得る。 融点：２３９℃。
【００２１】実施例 ２（化合物番号 ２） (＋)−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２−メ
トキシベンズアミド 二塩酸塩
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２−メ
トキシベンズアミド 二塩酸塩
【００２２】〈２.１〉 (−)−２−(オキシラニルメチ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン フタルイミドカリウム４０.７５ｇ(０.２２mol)、臭化
ヘキサデシルトリブチルホスホニウム５.０７ｇ(０.０
１mol)およびトルエン１６０mlの混合物を８０℃まで加
熱する。トルエン８０ml中の(＋)−オキシラニルメチル
４−メチルベンゼンスルホネート４５.６ｇ(０.２mol)
の溶液を３０分かけて入れ、８０〜１００℃で２時間加
熱し続ける。その混合物を濾過し、その濾液を水で４回
洗浄して、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、その残
留物を、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの１
／２の混合物から結晶化して、酢酸エチルおよびヘプタ
ンの５０／５０の混合物で溶離を行う、シリカゲルカラ
ムでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物２８
ｇを得、この生成物をジイソプロピルエーテルにトリチ
ュレートする。化合物２４.９ｇを得る。 融点：１００℃。 [α]20 D＝−６°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン フタルイミドカリウム４０.７５ｇ(０.２２mol)、臭化
ヘキサデシルトリブチルホスホニウム５.０７ｇ(０.０
１mol)およびトルエン１６０mlの混合物を８０℃まで加
熱する。トルエン８０ml中の(＋)−オキシラニルメチル
４−メチルベンゼンスルホネート４５.６ｇ(０.２mol)
の溶液を３０分かけて入れ、８０〜１００℃で２時間加
熱し続ける。その混合物を濾過し、その濾液を水で４回
洗浄して、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、その残
留物を、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの１
／２の混合物から結晶化して、酢酸エチルおよびヘプタ
ンの５０／５０の混合物で溶離を行う、シリカゲルカラ
ムでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物２８
ｇを得、この生成物をジイソプロピルエーテルにトリチ
ュレートする。化合物２４.９ｇを得る。 融点：１００℃。 [α]20 D＝−６°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。
【００２３】〈２.２〉 (＋)−１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクタン−２−メタンアミン 三塩酸塩 手順は、実施例〈１.２〉〜〈１.５〉に記載した通りで
あるが、前述の工程において製造した、光学的に純粋な
(−)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２４０℃（分解）。 [α]20 D＝＋２０.７°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
[２.２.２]オクタン−２−メタンアミン 三塩酸塩 手順は、実施例〈１.２〉〜〈１.５〉に記載した通りで
あるが、前述の工程において製造した、光学的に純粋な
(−)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２４０℃（分解）。 [α]20 D＝＋２０.７°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００２４】〈２.３〉 (＋)−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２−メトキシベンズアミド 二塩酸塩 手順は、実施例〈１.６〉に記載した通りであるが、前
述の工程において製造した、光学的に純粋な(＋)−１,
４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−メタンア
ミン 三塩酸塩を原料とする。 融点：２２８℃（分解）。 [α]20 D＝＋１４.４°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２−メトキシベンズアミド 二塩酸塩 手順は、実施例〈１.６〉に記載した通りであるが、前
述の工程において製造した、光学的に純粋な(＋)−１,
４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−メタンア
ミン 三塩酸塩を原料とする。 融点：２２８℃（分解）。 [α]20 D＝＋１４.４°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００２５】実施例 ３（化合物番号 ３） (−)−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２−メ
トキシベンズアミド 二塩酸塩
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２−メ
トキシベンズアミド 二塩酸塩
【００２６】〈３.１〉 (＋)−２−(オキシラニルメチ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈２.１〉に記載した通りであるが、
(−)−オキシラニルメチル ４−メチルベンゼンスルホ
ネートを原料とする。 融点：９７℃。 [α]20 D＝＋８.５°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈２.１〉に記載した通りであるが、
(−)−オキシラニルメチル ４−メチルベンゼンスルホ
ネートを原料とする。 融点：９７℃。 [α]20 D＝＋８.５°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００２７】〈３.２〉 (−)−１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクタン−２−メタンアミン 三塩酸塩 手順は、実施例〈１.２〉〜〈１.５〉に記載した通りで
あるが、前述の工程において製造した、光学的に純粋な
(＋)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２４０℃（分解）。 [α]20 D＝−２２.９°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
[２.２.２]オクタン−２−メタンアミン 三塩酸塩 手順は、実施例〈１.２〉〜〈１.５〉に記載した通りで
あるが、前述の工程において製造した、光学的に純粋な
(＋)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２４０℃（分解）。 [α]20 D＝−２２.９°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００２８】〈３.３〉 (−)−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２−メトキシベンズアミド 二塩酸塩 手順は、実施例〈１.６〉に記載した通りであるが、前
述の工程において製造した、光学的に純粋な(−)−１,
４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−メタンア
ミン 三塩酸塩を原料とする。 融点：２１５℃（分解）。 [α]20 D＝−１２.７°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２−メトキシベンズアミド 二塩酸塩 手順は、実施例〈１.６〉に記載した通りであるが、前
述の工程において製造した、光学的に純粋な(−)−１,
４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−メタンア
ミン 三塩酸塩を原料とする。 融点：２１５℃（分解）。 [α]20 D＝−１２.７°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００２９】実施例 ４（化合物番号 ８） (＋)−８−アミノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキ
シアミド 二塩酸塩
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキ
シアミド 二塩酸塩
【００３０】〈４.１〉 (−)−(２,２−ジメチル−１,
３−ジオキソラン−４−イル)メチルメタンスルホネー
ト トリエチルアミン３８０ml(２.７２３mol)を、ジクロロ
メタン２.０５Ｌ中の(−)−(２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−メタノール３００ｇ(２.２６９mol)
の溶液に加え、その溶液を−５℃まで冷却して、塩化メ
タンスルホニル１９３ml(２.４９６mol)を１時間１０分
かけて滴加する。１０分間撹拌した後、その溶液を水で
４回洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。オ
レンジ色の液状生成物４５３ｇを得、この生成物を以下
の工程において使用する。
３−ジオキソラン−４−イル)メチルメタンスルホネー
ト トリエチルアミン３８０ml(２.７２３mol)を、ジクロロ
メタン２.０５Ｌ中の(−)−(２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−メタノール３００ｇ(２.２６９mol)
の溶液に加え、その溶液を−５℃まで冷却して、塩化メ
タンスルホニル１９３ml(２.４９６mol)を１時間１０分
かけて滴加する。１０分間撹拌した後、その溶液を水で
４回洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。オ
レンジ色の液状生成物４５３ｇを得、この生成物を以下
の工程において使用する。
【００３１】〈４.２〉 (＋)−２−[(２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン トルエン３.２５Ｌ中の１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオンのカリウム塩３９８.９ｇ(２.１５４mo
l)および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム１０
９.３ｇ(０.２１５mol)の混合物を６０℃まで加熱した
後、(−)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
４−イル)メチル メタンスルホネート４５３ｇ(２.１５
４mol)を２０分かけて滴加して、その混合物を８０℃で
４時間加熱する。次いで、臭化ヘキサデシルトリブチル
ホスホニウム５４.７ｇ(０.１０８mol)を加えて、８０
〜１００℃で５時間加熱し続ける。その混合物を約６０
℃まで冷却して、水で洗浄した後、塩化ナトリウム溶液
で２回洗浄し、有機相を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発
させる。オレンジ色の固形生成物６９１.６ｇを得る。 融点：８１.９−８２℃。 [α]20 D＝＋３５.２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン トルエン３.２５Ｌ中の１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオンのカリウム塩３９８.９ｇ(２.１５４mo
l)および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム１０
９.３ｇ(０.２１５mol)の混合物を６０℃まで加熱した
後、(−)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
４−イル)メチル メタンスルホネート４５３ｇ(２.１５
４mol)を２０分かけて滴加して、その混合物を８０℃で
４時間加熱する。次いで、臭化ヘキサデシルトリブチル
ホスホニウム５４.７ｇ(０.１０８mol)を加えて、８０
〜１００℃で５時間加熱し続ける。その混合物を約６０
℃まで冷却して、水で洗浄した後、塩化ナトリウム溶液
で２回洗浄し、有機相を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発
させる。オレンジ色の固形生成物６９１.６ｇを得る。 融点：８１.９−８２℃。 [α]20 D＝＋３５.２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００３２】〈４.３〉 (＋)−２−(２,３−ジヒドロキ
シプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジ
オン (＋)−２−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
４−イル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２
Ｈ)−ジオン２６１.３ｇ(２.１５４mol)、水２.８Ｌお
よび１２Ｍ 塩酸５.６mlの懸濁液を６０℃で２時間加熱
する。その混合物を１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム１１m
lで中和して、水８００mlを蒸発させて取り除く。その
残留物を１２℃まで冷却して、白色の固形物質３５２.
９ｇを得る。 融点：１２２.５−１２２.８℃。 [α]20 D＝＋４８.４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。 [α]20 365＝２１０.８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。
シプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジ
オン (＋)−２−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
４−イル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２
Ｈ)−ジオン２６１.３ｇ(２.１５４mol)、水２.８Ｌお
よび１２Ｍ 塩酸５.６mlの懸濁液を６０℃で２時間加熱
する。その混合物を１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム１１m
lで中和して、水８００mlを蒸発させて取り除く。その
残留物を１２℃まで冷却して、白色の固形物質３５２.
９ｇを得る。 融点：１２２.５−１２２.８℃。 [α]20 D＝＋４８.４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。 [α]20 365＝２１０.８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。
【００３３】〈４.４〉 (＋)−２−[(２−フェニル−
１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソ
インドール−１,３(２Ｈ)−ジオン (Ｒ)−(＋)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１
Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン２２.１ｇ
(０.１mol)、ベンズアルデヒド１０.６ｇ(０.１mol)、
トルエン１００mlおよびp−トルエンスルホン酸０.１ｇ
の混合物を還流温度で３時間加熱する。その混合物を冷
却して、水で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、
その残留物を、ジエチルエーテルおよびジイソプロピル
エーテルの２０／８０の混合物１００mlから結晶化す
る。ジアステレオ異性体の５０／５０の混合物２５.９
ｇを得る。 融点：８４℃。 [α]20 D＝＋６２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソ
インドール−１,３(２Ｈ)−ジオン (Ｒ)−(＋)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１
Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン２２.１ｇ
(０.１mol)、ベンズアルデヒド１０.６ｇ(０.１mol)、
トルエン１００mlおよびp−トルエンスルホン酸０.１ｇ
の混合物を還流温度で３時間加熱する。その混合物を冷
却して、水で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、
その残留物を、ジエチルエーテルおよびジイソプロピル
エーテルの２０／８０の混合物１００mlから結晶化す
る。ジアステレオ異性体の５０／５０の混合物２５.９
ｇを得る。 融点：８４℃。 [α]20 D＝＋６２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００３４】〈４.５〉 (＋)−１−ブロモメチル−２−
(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)エチル ベンゾエート Ｎ−ブロモスクシンイミド１１.２ｇ(０.０６２７mol)
を、１,２−ジクロロエタン１００ml中の(＋)−２−
[(２−フェニル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチ
ル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン１
９.４ｇ(０.０６２７mol)の溶液に滴加して、その混合
物を２時間撹拌する。その混合物を濾過し、その濾液
を、チオ硫酸ナトリウムを含む水で洗浄し、有機相を乾
燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、その残留物をジエチ
ルエーテルにトリチュレートする。生成物２８ｇを得
る。 融点：１２０℃。 [α]20 D＝＋５７.５°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)エチル ベンゾエート Ｎ−ブロモスクシンイミド１１.２ｇ(０.０６２７mol)
を、１,２−ジクロロエタン１００ml中の(＋)−２−
[(２−フェニル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチ
ル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン１
９.４ｇ(０.０６２７mol)の溶液に滴加して、その混合
物を２時間撹拌する。その混合物を濾過し、その濾液
を、チオ硫酸ナトリウムを含む水で洗浄し、有機相を乾
燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、その残留物をジエチ
ルエーテルにトリチュレートする。生成物２８ｇを得
る。 融点：１２０℃。 [α]20 D＝＋５７.５°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００３５】〈４.６〉 (−)−２−(オキシラニルメチ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン ナトリウム１.１７ｇ(０.０５１mol)およびメタノール
１５mlからナトリウムメトキシド溶液を製造して、これ
を、トルエン２００ml中の(＋)−１−ブロモメチル−２
−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)エチル ベンゾエート１９.７ｇ
(０.０５０７mol)の溶液に３０℃で２０分かけて加え、
その混合物を室温で一晩撹拌する。その溶液を水で洗浄
し、溶媒を減圧下に蒸発させて、その残留物を、ジイソ
プロピルエーテルおよびヘプタンの混合物にトリチュレ
ートする。生成物９.７ｇを得る。 融点：１０１.４−１０１.５℃。 [α]20 D＝−６.６°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。 [α]20 365＝−４８.５°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン ナトリウム１.１７ｇ(０.０５１mol)およびメタノール
１５mlからナトリウムメトキシド溶液を製造して、これ
を、トルエン２００ml中の(＋)−１−ブロモメチル−２
−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)エチル ベンゾエート１９.７ｇ
(０.０５０７mol)の溶液に３０℃で２０分かけて加え、
その混合物を室温で一晩撹拌する。その溶液を水で洗浄
し、溶媒を減圧下に蒸発させて、その残留物を、ジイソ
プロピルエーテルおよびヘプタンの混合物にトリチュレ
ートする。生成物９.７ｇを得る。 融点：１０１.４−１０１.５℃。 [α]20 D＝−６.６°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。 [α]20 365＝−４８.５°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。
【００３６】〈４.７〉 (＋)−８−アミノ−７−クロロ
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−５−カルボキシアミド 二塩酸塩 手順は、実施例 １に記載した通りであり、光学的に純
粋な(−)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソイン
ドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２３１℃（分解）。 [α]20 D＝＋１７.８°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−５−カルボキシアミド 二塩酸塩 手順は、実施例 １に記載した通りであり、光学的に純
粋な(−)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソイン
ドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２３１℃（分解）。 [α]20 D＝＋１７.８°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００３７】実施例 ５（化合物番号 ９） (−)−８−アミノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキ
シアミド 二塩酸塩
ビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキ
シアミド 二塩酸塩
【００３８】〈５.１〉 (＋)−(２,２−ジメチル−１,
３−ジオキソラン−４−イル)メチルメタンスルホネー
ト 手順は、実施例〈４.１〉に記載した通りであるが、
(＋)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メ
タノールを原料とする。
３−ジオキソラン−４−イル)メチルメタンスルホネー
ト 手順は、実施例〈４.１〉に記載した通りであるが、
(＋)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メ
タノールを原料とする。
【００３９】〈５.２〉 (−)−２−[(２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈４.２〉に記載した通りであり、(＋)
−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)
メチル メタンスルホネートを原料とする。 融点：８１.２−８１.３℃。 [α]20 D＝−３４.９°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈４.２〉に記載した通りであり、(＋)
−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)
メチル メタンスルホネートを原料とする。 融点：８１.２−８１.３℃。 [α]20 D＝−３４.９°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００４０】〈５.３〉 (−)−２−(２,３−ジヒドロキ
シプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジ
オン 手順は、実施例〈４.３〉に記載した通りであり、(−)
−２−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
イル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−
ジオンを原料とする。 融点：１２２.８−１２２.９℃。 [α]20 D＝−４８.８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。
シプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジ
オン 手順は、実施例〈４.３〉に記載した通りであり、(−)
−２−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
イル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−
ジオンを原料とする。 融点：１２２.８−１２２.９℃。 [α]20 D＝−４８.８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。
【００４１】〈５.４〉 (−)−２−[(２−フェニル−
１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソ
インドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈４.４〉に記載した通りであり、(−)
−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イソイ
ンドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：８４℃。 [α]20 D＝−５９°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソ
インドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈４.４〉に記載した通りであり、(−)
−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イソイ
ンドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：８４℃。 [α]20 D＝−５９°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００４２】〈５.５〉 (−)−１−ブロモメチル−２−
(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)エチル ベンゾエート 手順は、実施例〈４.５〉に記載した通りであり、(−)
−２−[(２−フェニル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジ
オンを原料とする。 融点：１１８.４−１８８.６℃。 [α]20 D＝−５８.２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)エチル ベンゾエート 手順は、実施例〈４.５〉に記載した通りであり、(−)
−２−[(２−フェニル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジ
オンを原料とする。 融点：１１８.４−１８８.６℃。 [α]20 D＝−５８.２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2）。
【００４３】〈５.６〉 (＋)−２−(オキシラニルメチ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈４.６〉に記載した通りであり、(−)
−１−ブロモメチル−２−(１,３−ジヒドロ−１,３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル ベ
ンゾエートを原料とする。 融点：１００.４−１００.５℃。 [α]20 365＝＋４５.５°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 手順は、実施例〈４.６〉に記載した通りであり、(−)
−１−ブロモメチル−２−(１,３−ジヒドロ−１,３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル ベ
ンゾエートを原料とする。 融点：１００.４−１００.５℃。 [α]20 365＝＋４５.５°（ｃ＝１、ＣＨＣl3）。
【００４４】〈５.７〉 (−)−８−アミノ−７−クロロ
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−５−カルボキシアミド 二塩酸塩 手順は、実施例〈４.７〉に記載した通りであり、(＋)
−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−
１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２２０℃（分解）。 [α]20 D＝−１６.９°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−５−カルボキシアミド 二塩酸塩 手順は、実施例〈４.７〉に記載した通りであり、(＋)
−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−
１,３(２Ｈ)−ジオンを原料とする。 融点：２２０℃（分解）。 [α]20 D＝−１６.９°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００４５】実施例 ６（化合物番号 ２０） (−)−６−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.
２.２]オクチ−２−イル)メチル]−１,３−ベンゾジオ
キソラン−４−カルボキシアミド 二塩酸塩
２.２]オクチ−２−イル)メチル]−１,３−ベンゾジオ
キソラン−４−カルボキシアミド 二塩酸塩
【００４６】〈６.１〉 ６−クロロ−１,３−ベンゾジ
オキソラン−４−カルボン酸 酢酸５０ml中の１,３−ベンゾジオキソラン−４−カル
ボン酸５.０ｇ(３０.１mmol)の懸濁液を製造し、これを
７０℃まで加熱し、Ｎ−クロロスクシンイミド１.０ｇ
を１５分かけて加え、３０分間加熱し続け、Ｎ−クロロ
スクシンイミド１.０ｇを再び加えて、さらに１５分間
加熱した後、Ｎ−クロロスクシンイミド２.０ｇを加え
て(すなわち、合計４.０ｇ(３０.１mmol))、７０℃で２
時間加熱を続ける。その混合物を放冷し、水１５０mlに
注ぎ入れて、固形物質を濾過により集め、水で洗浄し
て、減圧下に乾燥する。固形物質１.７２ｇを得、この
固形物質を、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸の
９５／５／０.５の混合物で溶離を行う、シリカゲルカ
ラムでのクロマトグラフィーにより精製する。エタノー
ルおよび水の混合物から再結晶化した後、化合物１.１
３ｇを得る。 融点：２１０℃。
オキソラン−４−カルボン酸 酢酸５０ml中の１,３−ベンゾジオキソラン−４−カル
ボン酸５.０ｇ(３０.１mmol)の懸濁液を製造し、これを
７０℃まで加熱し、Ｎ−クロロスクシンイミド１.０ｇ
を１５分かけて加え、３０分間加熱し続け、Ｎ−クロロ
スクシンイミド１.０ｇを再び加えて、さらに１５分間
加熱した後、Ｎ−クロロスクシンイミド２.０ｇを加え
て(すなわち、合計４.０ｇ(３０.１mmol))、７０℃で２
時間加熱を続ける。その混合物を放冷し、水１５０mlに
注ぎ入れて、固形物質を濾過により集め、水で洗浄し
て、減圧下に乾燥する。固形物質１.７２ｇを得、この
固形物質を、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸の
９５／５／０.５の混合物で溶離を行う、シリカゲルカ
ラムでのクロマトグラフィーにより精製する。エタノー
ルおよび水の混合物から再結晶化した後、化合物１.１
３ｇを得る。 融点：２１０℃。
【００４７】〈６.２〉 (−)−６−クロロ−Ｎ−[(１,
４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチ
ル]−１,３−ベンゾジオキソラン−４−カルボキシアミ
ド 二塩酸塩 その反応は、(−)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]
オクタン−２−メタンアミンを用いて先に記載した通り
行い、得られた化合物の二塩酸塩を製造する。 融点：２１２℃。 [α]20 D＝−１８°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２−イル)メチ
ル]−１,３−ベンゾジオキソラン−４−カルボキシアミ
ド 二塩酸塩 その反応は、(−)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]
オクタン−２−メタンアミンを用いて先に記載した通り
行い、得られた化合物の二塩酸塩を製造する。 融点：２１２℃。 [α]20 D＝−１８°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００４８】本発明による幾つかの化合物の化学構造お
よび物理的性質を以下の表に説明する。「Ｒ1」の欄に
おいて、cＣ3Ｈ5はシクロプロピル基を示す。「塩」の
欄において、「−」は遊離塩基型での化合物を示し、ま
た２ＨＣlは二塩酸塩を示す。「融点（℃）」の欄にお
いて、（ｄ）は分解を伴う融点を示す。「[α]20 D」の
欄において、二塩酸塩の場合はｃ＝１、Ｈ2Ｏで、また
塩基(化合物番号 １２、１３および１９)の場合はｃ＝
１、ＣＨ3ＯＨで、旋光度を測定する。０値はラセミ化
合物を示す。
よび物理的性質を以下の表に説明する。「Ｒ1」の欄に
おいて、cＣ3Ｈ5はシクロプロピル基を示す。「塩」の
欄において、「−」は遊離塩基型での化合物を示し、ま
た２ＨＣlは二塩酸塩を示す。「融点（℃）」の欄にお
いて、（ｄ）は分解を伴う融点を示す。「[α]20 D」の
欄において、二塩酸塩の場合はｃ＝１、Ｈ2Ｏで、また
塩基(化合物番号 １２、１３および１９)の場合はｃ＝
１、ＣＨ3ＯＨで、旋光度を測定する。０値はラセミ化
合物を示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】本発明の化合物は、試験の対象をなしてお
り、この試験により、治療上の活性を有する物質として
のそれらの利点を実証した。
り、この試験により、治療上の活性を有する物質として
のそれらの利点を実証した。
【００５１】すなわち、５−ＨＴ3セロトニン受容体に
対する本発明の化合物の親和性を、標識化された特異的
リガンドである[3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリドの結合の置換
により実証した。この試験は、本質的には、Ｂarnes
Ｎ.Ｍ.ら，Ｊ.Ｐharm.Ｐharmacol.，（１９８８） ４
０，５４８−５５１で記載されている通り、インビトロ
において、ラット皮質の５−ＨＴ3受容体に関して行
う。
対する本発明の化合物の親和性を、標識化された特異的
リガンドである[3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリドの結合の置換
により実証した。この試験は、本質的には、Ｂarnes
Ｎ.Ｍ.ら，Ｊ.Ｐharm.Ｐharmacol.，（１９８８） ４
０，５４８−５５１で記載されている通り、インビトロ
において、ラット皮質の５−ＨＴ3受容体に関して行
う。
【００５２】体重が２００〜２５０ｇである雄のＳprag
ue−Ｄawleyラット(ＯＦＡ，ＩffaＣredo，Ｌyons，フ
ランス)を人為的に屠殺して、脳を摘出する。次いで、
皮質を切り取って、トリス緩衝液(２５mＭ、２２℃でp
Ｈ＝７.４)２０体積中、Ｐolytron(商標)ミル(７.２０
ｓの位置)を用いてホモジナイズし、そのホモジネート
を、ＳＳ３４ローターを備えたＳorvall(商標)遠心分離
機を用いて４５,０００ｇで１０分間遠心分離して、そ
のペレットをトリス緩衝液１０体積に再懸濁させて、撹
拌しながら３７℃で１０分間インキュベートする。
ue−Ｄawleyラット(ＯＦＡ，ＩffaＣredo，Ｌyons，フ
ランス)を人為的に屠殺して、脳を摘出する。次いで、
皮質を切り取って、トリス緩衝液(２５mＭ、２２℃でp
Ｈ＝７.４)２０体積中、Ｐolytron(商標)ミル(７.２０
ｓの位置)を用いてホモジナイズし、そのホモジネート
を、ＳＳ３４ローターを備えたＳorvall(商標)遠心分離
機を用いて４５,０００ｇで１０分間遠心分離して、そ
のペレットをトリス緩衝液１０体積に再懸濁させて、撹
拌しながら３７℃で１０分間インキュベートする。
【００５３】その懸濁液を、トリス緩衝液を用いて２０
体積にまで希釈して、同一条件下に再び遠心分離を行っ
た後、そのペレットをトリス緩衝液５体積に再懸濁させ
て、５mlのアリコート画分に分け、これを−８０℃で凍
結させる。
体積にまで希釈して、同一条件下に再び遠心分離を行っ
た後、そのペレットをトリス緩衝液５体積に再懸濁させ
て、５mlのアリコート画分に分け、これを−８０℃で凍
結させる。
【００５４】実験当日に、その調製物を＋４℃で解凍し
た後、トリス−ＮaＣlインキュベーション用緩衝液(２
５mＭ トリス、１５０mＭ ＮaＣl、２２℃でpＨ＝７.
４)を用いて１.２倍に希釈する。
た後、トリス−ＮaＣlインキュベーション用緩衝液(２
５mＭ トリス、１５０mＭ ＮaＣl、２２℃でpＨ＝７.
４)を用いて１.２倍に希釈する。
【００５５】次いで、トリス−ＮaＣl緩衝液の最終体積
５００μl中、試験化合物が存在する場合、または存在
しない場合において、その膜懸濁液(１００μl，タンパ
ク質１mg)を０.５nＭ [3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリド(比放射
能：７５−８５Ｃi／mmol，Ａmersham，Ｌittle Ｃhalf
ont，イギリス)の存在下に２５℃で２５分間インキュベ
ートする。
５００μl中、試験化合物が存在する場合、または存在
しない場合において、その膜懸濁液(１００μl，タンパ
ク質１mg)を０.５nＭ [3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリド(比放射
能：７５−８５Ｃi／mmol，Ａmersham，Ｌittle Ｃhalf
ont，イギリス)の存在下に２５℃で２５分間インキュベ
ートする。
【００５６】０.１％ ポリエチレンイミンであらかじめ
処理しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターを通して
濾過することにより、インキュベーションを停止する。
各々の反応管をトリス−ＮaＣl緩衝液４mlであらかじめ
希釈した後、トリス−ＮaＣl緩衝液４.５mlで３回濯
ぐ。
処理しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターを通して
濾過することにより、インキュベーションを停止する。
各々の反応管をトリス−ＮaＣl緩衝液４mlであらかじめ
希釈した後、トリス−ＮaＣl緩衝液４.５mlで３回濯
ぐ。
【００５７】オーブン中で乾燥する(１２０℃、５分)前
に、そのフィルターをあらかじめ切断しておく。フィル
ター上に保有されている放射能を液体シンチグラフィー
により測定する。非特異的結合を１０μＭ ＭＤＬ ７２
２２２(引用文献に記載されているリガンド)の存在下に
測定する。
に、そのフィルターをあらかじめ切断しておく。フィル
ター上に保有されている放射能を液体シンチグラフィー
により測定する。非特異的結合を１０μＭ ＭＤＬ ７２
２２２(引用文献に記載されているリガンド)の存在下に
測定する。
【００５８】各々の試験化合物の濃度に関して、[3Ｈ]
−(Ｓ)−ザコプリドの特異的結合の阻害％を測定した
後、この特異的結合の５０％を阻害する本化合物の濃度
であるＩＣ50濃度を測定する。
−(Ｓ)−ザコプリドの特異的結合の阻害％を測定した
後、この特異的結合の５０％を阻害する本化合物の濃度
であるＩＣ50濃度を測定する。
【００５９】本発明の化合物のＩＣ50値は、０.００９
〜１μＭの間にある。
〜１μＭの間にある。
【００６０】本発明の化合物をまた、Ｇrossmanら，Ｂ
r.Ｊ.Ｐharmacol.，（１９９３） １０９，６１８−６
２４で記載されている方法により、モルモット線条体に
おける５−ＨＴ4受容体に関するそれらの親和性に関し
ても試験した。
r.Ｊ.Ｐharmacol.，（１９９３） １０９，６１８−６
２４で記載されている方法により、モルモット線条体に
おける５−ＨＴ4受容体に関するそれらの親和性に関し
ても試験した。
【００６１】体重が３００〜４００ｇであるモルモット
(Ｈartley，Ｃharles Ｒiver，フランス)を人為的に屠
殺して、脳を摘出し、線条体を切除して、−８０℃で凍
結させる。
(Ｈartley，Ｃharles Ｒiver，フランス)を人為的に屠
殺して、脳を摘出し、線条体を切除して、−８０℃で凍
結させる。
【００６２】実験当日に、その組織を、ヘペス−ＮaＯ
Ｈ緩衝液(５０mＭ、２０℃でpＨ ７.４)３３体積中、＋
４℃で解凍して、Ｐolytron(商標)ミルを用いてホモジ
ナイズし、そのホモジネートを４８,０００ｇで１０分
間遠心分離し、そのペレットを回収し、再懸濁させて、
同一条件下に再び遠心分離して、その最終ペレットを１
mlにつき組織３０mgの割合でヘペス−ＮaＯＨに再懸濁
させる。
Ｈ緩衝液(５０mＭ、２０℃でpＨ ７.４)３３体積中、＋
４℃で解凍して、Ｐolytron(商標)ミルを用いてホモジ
ナイズし、そのホモジネートを４８,０００ｇで１０分
間遠心分離し、そのペレットを回収し、再懸濁させて、
同一条件下に再び遠心分離して、その最終ペレットを１
mlにつき組織３０mgの割合でヘペス−ＮaＯＨに再懸濁
させる。
【００６３】ヘペス−ＮaＯＨ緩衝液(５０mＭ、pＨ＝
７.４)の最終体積１ml中、試験化合物が存在する場合、
または存在しない場合において、この膜懸濁液１００μ
lを[3Ｈ]ＧＲ１１３８０８(引用文献に記載されている
リガンド、比放射能：８０−８５Ｃi／mmol)の存在下に
０℃で１２０分間インキュベートする。０.１％ ポリエ
チレンイミンであらかじめ処理しておいたＷhatman Ｇ
Ｆ／Ｂフィルターを通して濾過することにより、インキ
ュベーションを停止し、各々の試験管を緩衝液４mlを用
いて０℃で濯ぎ、濾過を再び行って、フィルター上に保
有されている放射能を液体シンチグラフィーにより測定
する。
７.４)の最終体積１ml中、試験化合物が存在する場合、
または存在しない場合において、この膜懸濁液１００μ
lを[3Ｈ]ＧＲ１１３８０８(引用文献に記載されている
リガンド、比放射能：８０−８５Ｃi／mmol)の存在下に
０℃で１２０分間インキュベートする。０.１％ ポリエ
チレンイミンであらかじめ処理しておいたＷhatman Ｇ
Ｆ／Ｂフィルターを通して濾過することにより、インキ
ュベーションを停止し、各々の試験管を緩衝液４mlを用
いて０℃で濯ぎ、濾過を再び行って、フィルター上に保
有されている放射能を液体シンチグラフィーにより測定
する。
【００６４】非特異的結合を３０μＭ セロトニンの存
在下に測定する。特異的結合は、フィルター上で回収さ
れた全放射能の９０％を示す。
在下に測定する。特異的結合は、フィルター上で回収さ
れた全放射能の９０％を示す。
【００６５】各々の試験化合物の濃度に関して、[3Ｈ]
ＧＲ１１３８０８の特異的結合の阻害％を測定した後、
その特異的結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度で
あるＩＣ50を測定する。
ＧＲ１１３８０８の特異的結合の阻害％を測定した後、
その特異的結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度で
あるＩＣ50を測定する。
【００６６】本発明の化合物のＩＣ50値は、０.００８
〜１μＭの間にある。
〜１μＭの間にある。
【００６７】本発明の化合物をまた、Ｂaxterら，Ｎaun
yn Ｓchmied.Ａrch.Ｐharmacol.，（１９９１） ３４
３，４３９で記載されている方法により、ラット食道に
おける５−ＨＴ4受容体に関するそれらのアゴニストま
たはアンタゴニスト作用に関しても試験した。
yn Ｓchmied.Ａrch.Ｐharmacol.，（１９９１） ３４
３，４３９で記載されている方法により、ラット食道に
おける５−ＨＴ4受容体に関するそれらのアゴニストま
たはアンタゴニスト作用に関しても試験した。
【００６８】体重が３００〜４５０ｇである雄のＳprag
ue−Ｄawleyラットを使用する。約１.５cmのフラグメン
トを食道の末端部分から迅速に摘出し、筋層を摘出し
て、内筋粘膜を縦に切開し、カーボゲン流(９５％ Ｏ2
および５％ ＣＯ2)により３２℃で酸化されたＫrebs−
Ｈenseleit溶液を含み、０.５ｇの基礎張力下のアイソ
メトリックトランスデューサーに接続された分離器官容
器に固定する。０.５μＭ カルバコールを加えることに
より、組織の収縮を誘発し、濃度が安定するまで待った
後(１５分)、その調製物をセロトニン(１μＭ)にさらし
て、最大弛緩を測定する。その組織を洗浄して、２０分
後、０.５μＭ カルバコールを再び加えて、その調製物
を、添加物用量を０.１から１μＭまで増加させて試験
化合物にさらす。
ue−Ｄawleyラットを使用する。約１.５cmのフラグメン
トを食道の末端部分から迅速に摘出し、筋層を摘出し
て、内筋粘膜を縦に切開し、カーボゲン流(９５％ Ｏ2
および５％ ＣＯ2)により３２℃で酸化されたＫrebs−
Ｈenseleit溶液を含み、０.５ｇの基礎張力下のアイソ
メトリックトランスデューサーに接続された分離器官容
器に固定する。０.５μＭ カルバコールを加えることに
より、組織の収縮を誘発し、濃度が安定するまで待った
後(１５分)、その調製物をセロトニン(１μＭ)にさらし
て、最大弛緩を測定する。その組織を洗浄して、２０分
後、０.５μＭ カルバコールを再び加えて、その調製物
を、添加物用量を０.１から１μＭまで増加させて試験
化合物にさらす。
【００６９】弛緩を誘発する化合物は、５−ＨＴ4アゴ
ニストとして特徴付けられる。
ニストとして特徴付けられる。
【００７０】弛緩を誘発しない化合物に関して、その調
製物を、添加物濃度を０.１nＭから最大弛緩を誘発する
濃度まで増加させてセロトニンにさらした後、試験化合
物の存在下におけるセロトニンによる弛緩曲線を、該化
合物の不存在下に作成した対照曲線と比較する。その存
在が右方向への曲線の移動を引き起こすなら、その試験
化合物は、５−ＨＴ4アンタゴニストとして特徴付けら
れる。
製物を、添加物濃度を０.１nＭから最大弛緩を誘発する
濃度まで増加させてセロトニンにさらした後、試験化合
物の存在下におけるセロトニンによる弛緩曲線を、該化
合物の不存在下に作成した対照曲線と比較する。その存
在が右方向への曲線の移動を引き起こすなら、その試験
化合物は、５−ＨＴ4アンタゴニストとして特徴付けら
れる。
【００７１】最後に、本発明の化合物を、Ｇrossman
ら，Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.，（１９８９） ９７，４５１
で記載されている方法により、モルモットから分離され
た下行結腸平滑筋の５−ＨＴ3受容体に関するそれらの
アンタゴニスト作用に関して試験した。
ら，Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.，（１９８９） ９７，４５１
で記載されている方法により、モルモットから分離され
た下行結腸平滑筋の５−ＨＴ3受容体に関するそれらの
アンタゴニスト作用に関して試験した。
【００７２】５−ＨＴ1および５−ＨＴ2型の受容体を遮
断して(０.１μＭ メチセルシド)、５−ＨＴ4受容体を
脱感作した(１０μＭ ５−メトキシトリプタミン)後、
セロトニン(０.１−１００μＭ)は、５−ＨＴ3受容体を
刺激することにより、その濃度に依存して、モルモット
下行結腸の平滑筋部分の収縮を引き起こす。収縮をアイ
ソメトリーにより記録する。
断して(０.１μＭ メチセルシド)、５−ＨＴ4受容体を
脱感作した(１０μＭ ５−メトキシトリプタミン)後、
セロトニン(０.１−１００μＭ)は、５−ＨＴ3受容体を
刺激することにより、その濃度に依存して、モルモット
下行結腸の平滑筋部分の収縮を引き起こす。収縮をアイ
ソメトリーにより記録する。
【００７３】３０分のインキュベーションに伴う、１n
Ｍ〜０.１μＭの化合物の濃度での、セロトニン曲線の
作用−対照濃度(逐次増加する非添加物濃度)の移動を測
定することにより、５−ＨＴ3セロトニン受容体上での
化合物のアンタゴニスト作用を測定する。
Ｍ〜０.１μＭの化合物の濃度での、セロトニン曲線の
作用−対照濃度(逐次増加する非添加物濃度)の移動を測
定することにより、５−ＨＴ3セロトニン受容体上での
化合物のアンタゴニスト作用を測定する。
【００７４】本発明の化合物に関して行われた生物学的
試験の結果は、本発明の化合物が５−ＨＴ3および／ま
たは５−ＨＴ4型のセロトニン受容体に対するリガンド
であること、また本発明の化合物が５−ＨＴ4アゴニス
トもしくはアンタゴニストとして、および／または５−
ＨＴ3アンタゴニストとして作用することを示す。
試験の結果は、本発明の化合物が５−ＨＴ3および／ま
たは５−ＨＴ4型のセロトニン受容体に対するリガンド
であること、また本発明の化合物が５−ＨＴ4アゴニス
トもしくはアンタゴニストとして、および／または５−
ＨＴ3アンタゴニストとして作用することを示す。
【００７５】従って、該化合物は、中枢神経系レベル、
胃腸管系レベル、心臓血管系レベル、または尿系レベル
であろうとも、５−ＨＴ3および／または５−ＨＴ4受容
体が関与する障害の治療および予防に使用することがで
きる。
胃腸管系レベル、心臓血管系レベル、または尿系レベル
であろうとも、５−ＨＴ3および／または５−ＨＴ4受容
体が関与する障害の治療および予防に使用することがで
きる。
【００７６】中枢神経系レベルでは、これらの障害およ
び問題は、特に、認識障害、精神病、強制並びに強迫行
動、およびうつ病の状態並びに不安の状態といったよう
な、神経学的および精神医学的障害を含んでなる。認識
障害は、例えば、記憶並びに注意欠損、痴呆の状態(ア
ルツハイマー病型の老年痴呆または年令に関係する痴
呆)、脳血管欠損またはパーキンソン病を含んでなる。
精神病は、例えば、パラノイア、精神分裂病、躁病およ
び自閉症を含んでなる。強制並びに強迫行動は、例え
ば、食欲減退または大食型の食事障害を含んでなる。う
つ病の状態並びに不安の状態は、例えば、予想型の不安
(外科手術前、歯の治療前等)、アルコールもしくは薬物
に対する依存症もしくは禁断症状により引き起こされる
不安、躁病、周期的情動障害、片頭痛または悪心を含ん
でなる。
び問題は、特に、認識障害、精神病、強制並びに強迫行
動、およびうつ病の状態並びに不安の状態といったよう
な、神経学的および精神医学的障害を含んでなる。認識
障害は、例えば、記憶並びに注意欠損、痴呆の状態(ア
ルツハイマー病型の老年痴呆または年令に関係する痴
呆)、脳血管欠損またはパーキンソン病を含んでなる。
精神病は、例えば、パラノイア、精神分裂病、躁病およ
び自閉症を含んでなる。強制並びに強迫行動は、例え
ば、食欲減退または大食型の食事障害を含んでなる。う
つ病の状態並びに不安の状態は、例えば、予想型の不安
(外科手術前、歯の治療前等)、アルコールもしくは薬物
に対する依存症もしくは禁断症状により引き起こされる
不安、躁病、周期的情動障害、片頭痛または悪心を含ん
でなる。
【００７７】胃腸管系レベルでは、これらの障害および
問題は、特に、抗腫瘍治療により誘発される嘔吐、食
道、胃もしくは腸管の胃運動性に関する直接的もしくは
間接的障害、または消化不良、潰瘍、胃−食道逆流、膨
満、過敏腸症候群、腸管分泌障害といったような特異的
病訴、または例えば、コレラにより、もしくはカルチノ
イド症候群により誘発される下痢を含んでなる。
問題は、特に、抗腫瘍治療により誘発される嘔吐、食
道、胃もしくは腸管の胃運動性に関する直接的もしくは
間接的障害、または消化不良、潰瘍、胃−食道逆流、膨
満、過敏腸症候群、腸管分泌障害といったような特異的
病訴、または例えば、コレラにより、もしくはカルチノ
イド症候群により誘発される下痢を含んでなる。
【００７８】心臓血管系レベルでは、これらの障害およ
び問題は、特に、不整脈に直接的または間接的に関係す
る病理学を含んでなる。
び問題は、特に、不整脈に直接的または間接的に関係す
る病理学を含んでなる。
【００７９】尿系レベルでは、これらの障害および問題
は、特に、全種類の失禁、さらにはまた、それらの原因
または影響、例えば、感染、結石もしくは腎臓傷害を含
んでなる。
は、特に、全種類の失禁、さらにはまた、それらの原因
または影響、例えば、感染、結石もしくは腎臓傷害を含
んでなる。
【００８０】本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合
わせて、錠剤、糖衣剤、カプセル剤(ゼラチン硬カプセ
ル剤を含む)、燕下用もしくは注射用の懸濁剤または溶
液剤といったような、シロップまたはバイアル等といっ
たような、腸内または腸管外投与に適当な、あらゆる形
態の組成物にすることができ、また０.００５〜２０mg
／kgの１日投与が可能な用量にすることができる。
わせて、錠剤、糖衣剤、カプセル剤(ゼラチン硬カプセ
ル剤を含む)、燕下用もしくは注射用の懸濁剤または溶
液剤といったような、シロップまたはバイアル等といっ
たような、腸内または腸管外投与に適当な、あらゆる形
態の組成物にすることができ、また０.００５〜２０mg
／kgの１日投与が可能な用量にすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ (72)発明者 ジャン・ジャック・コニ フランス78600メゾン・ラファイエット、 アブニュー・デュ・ジェネラル・ド・ガリ 99番 (72)発明者 アリステア・ロシュ フランス94220シャラントン・ル・ポン、 リュ・アルトゥール・クロケット19番 (72)発明者 アラン・ネデルク フランス92700コロンブス、リュ・ビクト ール・ユーゴ97番 (72)発明者 イブ・グミンスキ フランス81090ラ・ガリーグ、リュ・ジャ ック・プレベール17番
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はメトキシもしくはシクロプロピルメトキシ基を示
し、 Ｒ2は水素、塩素もしくは臭素原子を示すか、あるいは
またＲ1およびＲ2は一緒になって、式 −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ
−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−もしくは
−Ｏ−(ＣＨ2)3−Ｏ−で示される基を形成し、 Ｒ3は水素原子もしくはアミノ基を示し、またＲ4は水
素、塩素もしくは臭素原子を示す］で示される、純粋な
エナンチオマーの形またはエナンチオマー混合物の形で
の、遊離塩基型または酸付加塩型の化合物。 - 【請求項２】 Ｒ3がアミノ基を示し、またＲ4が塩素原
子を示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 遊離塩基型または酸付加塩型の(＋)−８
−アミノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒド
ロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド
である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 遊離塩基型または酸付加塩型の(−)−８
−アミノ−７−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒド
ロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド
である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 遊離塩基型または酸付加塩型の(＋)−４
−アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロピルメトキシ)
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]ベンズアミドである、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項６】 遊離塩基型または酸付加塩型の(−)−４
−アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロピルメトキシ)
−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクチ−２
−イル)メチル]ベンズアミドである、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項７】 遊離塩基型または酸付加塩型の(−)−８
−アミノ−７−ブロモ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−２,３−ジヒド
ロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド
である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 遊離塩基型または酸付加塩型の(−)−９
−アミノ−８−クロロ−Ｎ−[(１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクチ−２−イル)メチル]−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキ
シアミドである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｐhtはフタルイミド基を示す］で示される保護
アミノメチルオキシランを、式（III）： 【化３】 ［式中、Ｂnはベンジル基を示す］で示される保護ピペ
ラジンと反応させて、式（IV）： 【化４】 で示されるアルコールを得、これをトリエチルアミンの
存在下に塩化メタンスルホニルと反応させて、式
（Ｖ）： 【化５】 で示される化合物を得た後、これを加熱して、式（V
I）： 【化６】 で示される第四級アンモニウムを得、次いで、これを接
触水素化により脱ベンジル化して、式（VII）： 【化７】 で示される化合物を得た後、これをヒドラジン水和物に
より脱保護して、式（VIII）： 【化８】 で示されるアミンを得て、最後に、この化合物を、一般
式（IX）： 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に定義した
通りである］で示される酸と反応させることを特徴とす
る方法。 - 【請求項１０】 ２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−メタノールのエナンチオマーのうちの一方を塩
化メタンスルホニルと反応させて、対応する(２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル メタ
ンスルホネートを得た後、これをフタルイミドカリウム
で処理して、対応する２−[(２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル)メチル]−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３(２Ｈ)−ジオンを得、次いで、これを希塩酸
で処理して、対応する２−(２,３−ジヒドロキシプロピ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを得
た後、これをベンズアルデヒドと反応させて、対応する
２−[(２−フェニル−１,３−ジオキソラン−４−イル)
メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
を得、次いで、これをＮ−ブロモスクシンイミドと反応
させて、対応する１−ブロモメチル−２−(１,３−ジヒ
ドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル)エチル ベンゾエートを得て、最後に、これをナト
リウムメトキシドで処理し、光学的に純粋な２−(オキ
シラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)
−ジオンへの環化を引き起して、式（II）で示される光
学的に純粋な２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソイ
ンドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを製造することを特徴
とする、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物を含んでなる
ことを特徴とする薬物。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物を賦形剤と共
に含むことを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506951A FR2735475B1 (fr) | 1995-06-13 | 1995-06-13 | Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9506951 | 1995-06-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09118680A true JPH09118680A (ja) | 1997-05-06 |
Family
ID=9479885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8150874A Pending JPH09118680A (ja) | 1995-06-13 | 1996-06-12 | Ｎ−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチ−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663173A (ja) |
| EP (1) | EP0748807A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09118680A (ja) |
| KR (1) | KR970001335A (ja) |
| CN (1) | CN1143644A (ja) |
| AR (1) | AR004669A1 (ja) |
| AU (1) | AU704388B2 (ja) |
| CA (1) | CA2178849A1 (ja) |
| CO (1) | CO4700470A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ171696A3 (ja) |
| FR (1) | FR2735475B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9601620A3 (ja) |
| IL (1) | IL118644A (ja) |
| NO (1) | NO305251B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ286805A (ja) |
| PL (1) | PL314745A1 (ja) |
| SK (1) | SK75296A3 (ja) |
| TW (1) | TW372238B (ja) |
| ZA (1) | ZA964985B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003522103A (ja) * | 1998-06-15 | 2003-07-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 無呼吸、過食症およびその他の障害を治療するための光学的に純粋な（−）−ノルシスアプリドの使用 |
| JP2011105628A (ja) * | 2009-11-16 | 2011-06-02 | Tosoh Corp | Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2756564B1 (fr) * | 1996-12-04 | 2004-05-14 | Synthelabo | Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2756563B1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-12-24 | Synthelabo | Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl- methyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2001522828A (ja) | 1997-11-07 | 2001-11-20 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | オキサゾリジノンの製法 |
| DE69924375T2 (de) * | 1998-06-15 | 2005-08-11 | Sepracor Inc. | Verwendung von optisch reinem (+)-norcisapride für die behandlung des reizdarmsyndroms |
| EP1464333A3 (en) * | 1998-06-15 | 2004-12-15 | Sepracor Inc. | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders |
| EP1468685A3 (en) * | 1998-06-15 | 2004-12-15 | Sepracor Inc. | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| WO2005118537A2 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| US8071605B2 (en) | 2008-12-12 | 2011-12-06 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections |
| GB201219820D0 (en) | 2012-11-05 | 2012-12-19 | Isis Innovation | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888353A (en) * | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| DK0604494T3 (da) * | 1991-09-12 | 1999-11-29 | Smithkline Beecham Plc | 5-HT4-receptorantagonister |
| TW282460B (ja) * | 1993-12-28 | 1996-08-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd |
-
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- 1995-06-13 FR FR9506951A patent/FR2735475B1/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1996-06-11 TW TW085106988A patent/TW372238B/zh active
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