SK50797A3 - Apolipoprotein-b synthesis inhibitors - Google Patents

Apolipoprotein-b synthesis inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK50797A3
SK50797A3 SK507-97A SK50797A SK50797A3 SK 50797 A3 SK50797 A3 SK 50797A3 SK 50797 A SK50797 A SK 50797A SK 50797 A3 SK50797 A3 SK 50797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
phenyl
triazol
Prior art date
Application number
SK507-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281908B6 (sk
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus J Backx
Robert J M Hendrickx
Der Eycken Luc A L Van
Chaffoy De Courcelles Didie De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/455,304 external-priority patent/US5521186A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK50797A3 publication Critical patent/SK50797A3/sk
Publication of SK281908B6 publication Critical patent/SK281908B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Inhibitory syntézy apolipoproteínu B
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín ďalej uvedeného všeobecného vzorca I, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby a spôsobov a medziproduktov na výrobu týchto zlúčenín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné najmä ako činidlá znižujúce lipidy.
Doterajší stav techniky
V posledných niekoľkých rokoch je všeobecne akceptované, že existuje kauzálny vzťah medzi hypercholesterolémiou, najmä tou jej formou, ktorá je spojená so zvýšenými koncentráciami lipoproteinov s nízkou hustotou (LDL) a zvyškami lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) v plazme a predčasnou ateroskleró-zou. Došlo k širokému konsenzu 'medzí lekármi a verejnosťou, že liečenie hypercholesterolémie je terapeuticky užitočné. Na liečenie hyperlipidémie je k dispozícii obmedzený počet liečiv. Z hlavných činidiel používaných na zvládanie hyperlipidémie je možno uviesť sekvestranty žlčových kyselín, fibráty, nikotínovú kyselinu a inhibitory HMG-CoA-reduktázy. Nepohodlnosť podávania a gastrointestinálne vedľajšie účinky dostupných sekvestrantov žlčových kyselín spôsobujú, že hlavným problémom týchto liečiv je ich malá akceptovateľnosť pre pacientov. Fibráty sú len obmedzene užitočné pri liečení určitých typov hypercholesterolémie. Liečenie kyselinou nikotínovou zahŕňa vedľajšie účinky a je komplikované problémami s toxicitou. Inhibitory HMG-CoA-reduktázy predstavujú hlavnú voľbu pri liečení familiárnej hypercholesterolémie. Stále však pretrváva potreba vyvinúť nové činidlá na znižovanie lipidov, ktoré by prednostne pôsobili inými mechanizmami ako vyššie uvedené liečivá.
Európska patentová prihláška č. EP-0 006 711-A uverejnená 9./septembra 1980 popisuje heterocyklické -deriváty (4-fenylpiperazín-l-ylaryloxymetyl-l, 3-dioxolán-2-yl)-metyllH-imidazolov -. a -1H-1,2,4-triazólov, ktoré vykazujú antifungálne vlastnosti. Zlúčeniny podlá nášho vynálezu sa od týchto zlúčenín líšia prítomnosťou atómu síry susediaceho so zvyškom Het a tiež svojím farmakologickým profilom, najmä inhibičnou účinnosťou na syntézu apólipoproteínu B.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca a, b, c, d, e alebo f
I
-N=CH- ·. Yaj './j/^<·.'-;,.. -CH=N- · / .; (b) ··· '
-CH2-CH2- -(c) : : -CH=CH-. <(d) ./ / ; -C(=O)-CH2'(e)
-ch2-c(=o)-· /^; /^ pričom v dvojmocnom zvyšku vzorca a alebo b je atóm . /.- vodíka - prípadne - nahradený-- alkylskupinou--^s-^l//až-;-6 atómami uhlíka a v dvojmocnom zvyšku c, d, e alebo f sú pripadne jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
Het predstavuje heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridín; pyridín substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1’ až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, amínoskupinu, monoalebo dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a arylskupinu; pyrimidin; pyrimidín substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, amínoskupinu, itionoalebo dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a arylskupinu; tetrazol; tetrazol; substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou; triazol; triazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiadiazol; tiadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,' v každej- z alkylových častí;· imidazol; imidazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiazol; tiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxazol; a oxazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s uhlíka, trihalogénmetylskupinu, mono- alebo dialkylamínoskupinu s uhlíka v každej z alkylových častí;
až 6 atómami aminoskupinu a s 1 až 6 atómami aryl predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;
a ich N-oxidy, stereochemicky izomérne formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
Heterocyklický zvyšok Het je viazaný k atómu síry cez atóm uhlíka.
Označenie halogén sa vo vyššie uvedených definíciách používa ako generické označenie pre fluór, chlór, bróm a jód.
Pod označením alkylskupina s 1. až 6 atómami uhlíka,sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl,
1-metyletyl, 2-metylpropyl apod. Pod označením alkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka sa rozumie vyššie uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a jej vyššie homológy obsahujúce 7 alebo 8 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl alebo oktyl a ich rozvetvené izoméry.
Pod označením cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie nasýtený cyklický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Het môže predstavovať najmä skupinu všeobecného vzorca
p 4 < A p6 r5 'N • :. · N-N ; ľ b? - i ..........· R7 • N-N A p-M X N R8 ’ ’
(a) (b) (c) (<D ;
RVn V- A N-N r,AnK. N-N . RloJS^J N-N J! \\ •RnAo/\.
R8 (e) (0 (g) (h)
R’kS-N R14 /7“Ν R15<ľ\
R12 (i) 0) (k)
kde
R4 atóm predstavuje atómami uhlíka;
vodíka alebo alkylskupinu až
R5
R6 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu atómami uhlíka alebo amínoskupinu;
až
R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu atómami uhlíka;
až
R8 pri každom svojom výskyte vodíka alebo alkylskupinu nezávisle predstavuje s 1 až 6 atómami uhlíka;
atóm
R9 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, amínoskupinu alebo hydroxyškupinu;
R10 a R11 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R13 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu; a
R15 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami uvedené vyššie zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca I schopné tvoriť. Tieto soli je možno ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou. Ako príklady vhodných kyselín je možno uviesť anorganické kyseliny,, ako sú halog'énovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú apod. alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-amínosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceutický vhodné adičné soli tiež patria solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj ich soli tvoriť, napríklad hydráty, alkoholáty apod. Naopak je možné soľnú formu previesť pôsobením alkálii na voľnú bázu.
Pod pojmom stereochemicky izomérne formy sa rozumejú rôzne izomerické formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I nadobúdať. Pokiaľ nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky iz'omérnych foriem, pričom takéto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétnejšie, stereogénické centrá môžu mať konfiguráciu R alebo S a substituenty dvojmocného cyklického nasýteného zvyšku môžu mať buď konfiguráciu cis alebo trans. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Pod pojmom N-oxidy, ktoré tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa rozumejú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidované na tzv. N-oxid, najmä N-oxidy, kde je N-oxidovaný aspoň jeden dusíkový atóm piperazinového zvyšku. ' · .
Substituenty dioxolánového zvyšku zlúčenín všeobecného vzorca I .majú konfiguráciu cis alebo trans. Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I s cis-konfiguráciou.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú stereogénický uhlík v polohe 2 dioxolánového zvyšku, sa dáva takisto prednosť zlúčeninám s S-konfiguráciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu vyskytovať v tautomérnych formách. Tak sa napríklad v tautomérnych formách môžu vyskytovať heterocyklické zvyšky, ako pyridin, pyrimidín, triazol, tiadizol, oxadiazol, imidazol, tiazol a oxazol, ktoré sú substituované hydroxyskupinou, amínoskupinou alebo alkylamínoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu, napriek tomu, že nie sú explicitne vyjadrené vo vyššie uvedenom vzorci.
Ako zaujímavé zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje atóm chlóru alebo fluóru, najmä chlóru.
Do ďalšej skupiny zaujímavých zlúčenín tiež spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinu.
Ešte ďalšiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje vodík, chlór alebo fluór, prednostne vodík.
Ďalšiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde dvojmocný zvyšok -A-B- predstavuje skupinu vzorca -CH=CH-, -N=CH- alebo -CH=N-, najmä -CH=Nalebo -N=CH-. V týchto dvojmocných zvyškoch je prípadne atóm vodíka nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinou. ' . '
Skupinu zvlášť zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, a najmä tie zaujímavé zlúčeniny, kde RJ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prednostne butylskupinu, pentylskupinu alebo cykopentylskupinu.
Skupinu prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, kde Het predstavuje triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, tiazol alebo substituovaný tiazol.
Ešte väčšia prednosť sa dáva zaujímavým a obzvlášť zaujímavým zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Het predstavuje 2-tiazolyl, 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4H-1,2,4-triazol-3-yl, 2-metyl-2H-l, 2,4-triazo.l-3-yl alebo 2H-1,2,4-triazol-3-yl.
Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l, 2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4triazol-3-όη;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l, 2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4triazo'l-3-όη;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l, 2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl] -1piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-l,2, 4triazol-3-όη;
J , cis-2- [4- [4- [4- [ [2- (4-chlórfenyl) -2- [·[ (4-metyl-4H-l, 2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3ón;
cis-4-(1-etylpropyl)—2—[4—[4—[4—[[2—(4-fluórfenyl)-2-[[(4metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l, 2,4triazol-3-όη;
a ich farmaceutický vhodným adičným soliam s kyselinami a stereochemicky izomérnym formám.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možno pripravovať O-alkyláciou fenolov všeobecného vzorca II 1,3-dioxolánovým derivátom všeobecného vzorca III, kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór alebo bróm, alebo sulfonyloxylová odstupujúca skupina, napríklad
4-metylbenzénsulfonyloxylová skupina (tosylátová skupina) alebo metánsulfonyloxylová skupina (mesylátová skupina).
Uvedená O-alkylačná reakcia sa účelne vykonáva postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky, napríklad tak, že sa reaktanty miešajú a zahrievajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, , napríklad N,N-dimetylformamide ' alebo N,N-dimetylacetamide, za prítomnosti bázy, ako hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného.
Medziprodukty všeobecného vzorca II je možno pripravovať podobným postupom, aký je popísaný vo vyššie uvedenej EP 0 006 711. Spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca II je tiež popísaný v EP 0 331 232-A uverejnenej
6. septembra 1989 a W093/19061 uverejnenej 30. septembra 1993.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je takisto možné pripravovať reakciou medziproduktu všeobecného vzorca IV, kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu charakterizovanú vyššie, s heterocyklickým derivátom všeobecného vzorca V.
Uvedenú reakciu je možno uskutočňovať tak, že sa medziprodukty miešajú a zahrievajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad N,N-dimetylformamide alebo N,N-dimetylaceťamide alebo dimetylsulfoxidu, za prítomnosti bázy, ako hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné prevádzať navzájom medzi sebou. Tak je napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, možno pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú oxoskupinou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde endocyklický alebo exocyklický atóm dusíka v heterocyklickom zvyšku Het je substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami ’ 'uhlíka, je' možno známymi postupmi N-alkylačných reakcií vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorej endocyklický alebo exocyklický dusíkový atóm je nesubstituovaný. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 nepredstavuje vodík, je možné vyrábať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje atóm vodíka, o sebe známymi N-alkylačnými reakciami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možno previesť na zodpovedajúce N-oxidové formy postupmi známymi v tomto odbore na prevádzanie trojmocného dusíka na formu N-oxidu. Táto N-oxidačná reakcia sa všeobecne uskutočňuje tak, že sa východisková zlúčenina všeobecného vzorca I nechá reagovať s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Z vhodných anorganických peroxidov je napríklad možno uviesť peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka a peroxid draslíka a z vhodných organických peroxidov je možno uviesť peroxokyseliny, ako je napríklad peroxobenzoová kyselina alebo halogénsubstituovaná peroxobenzoová kyselina, napríklad
3-chlórperoxobenzoová kyselina apod., peroxoalkánové kyseliny, ako je napríklad kyselina peroxooctová apod., alkylhydroperoxidy, ako je napríklad terc.butylhydroperoxid apod. Ako rozpúšťadlá vhodné pre túto reakciu je možno uviesť vodu, nižšie alkanoly, napríklad etanol apod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-Butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Medziprodukty všeobecného vzorca III, ktoré sú považované za nové, je možno vyrábať nasledujúcim reakčným postupom. Heterocyklické reakčné činidlo všeobecného vzorca V, sa S-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca VI, kde W .predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu,. ako bola definovanávyššie, a to tak, že sa medziprodukty pri miešaní zahrievanú vo vhodnom rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, ako ketóne, napríklad acetóne, za prítomnosti báze, ako hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného. Vzniknutý ketón všeobecného vzorca VII sa potom prevedie na zodpovedajúci ketal všeobecného vzorca VIII tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca VII pri miešaní zahrieva s glycerolom za prítomnosti kyseliny, ako napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny, v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, ako toluéne. Na záver sa hydroxylová funkčná skupina medziproduktu vzorca VIII prevedie na vhodnú odstupujúcu skupinu o sebe známymi reakciami transformácie funkčných skupín. Tak sa napríklad hydroxylová skupina reakciou s p-toluénsulfonylchloridom prevedie na p-toluénsulfonátovú skupinu.
- 14 *
Medziprodukty všeobecného vzorca IV je možno vyrobiť podobným spôsobom.
Medziprodukty všeobecného vzorca VI sa ketalizujú vyššie popísaným spôsobom. Nasledovne sa hydroxylová funkčná skupina prevedie na vhodnú odstupujúcu ' skupinu, napríklad sulfonyloxyskupinu. Reakciou takto pripraveného medziproduktu všeobecného vzorca IX s medziproduktom všeobecného vzorca II sa získajú medziprodukty všeobecného vzorca IV.
(IX)
Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možno získať postupmi, ktoré sú o sebe známe v tomto odbore. Diastereoizoméry je možno deliť fyzikálnymi separačnými postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová
- 15 chromatografia. Enantioméry selektívnou kryštalizáciou čistými chirálnymi kyselinami, formy je tiež stereochemicky s opticky izomérne je možno od seba ich diastereomérnych
Čisté stereochemicky zo zodpovedajúcich foriem vhodných že reakcia prebieha možno získať deliť solí čistých východiskových látok, za stereošpecificky. Pokiaľ je žiadaná špecificky stereochemicky izomérnych predpokladu, izomérna forma, vyrába sa požadovaná forma zlúčeniny prednostne syntézou využívajúcou stereošpecifické postupy prípravy. Pri týchto postupoch sa s výhodou používajú enantioméricky čisté východiskové látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú syntézu apolipoproteinu B, čo dokumentujú výsledky získané pri Skúške inhibície apolipoproteinu B (apo B), ktorá je popísaná ďalej. Apolipoproteín B je hlavnou proteínovou zložkou lipoproteínov. s veľmi, nízkou hustotou (VLDL). a lipoproteínov ’s nízkou hustotou (LDL) . Približne 60 až 70 % všetkého cholesterolu v sére je transportovaných v LDL. Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu v sére sa dáva do kauzálneho vzťahu s aterosklerózou. Inhibíciou syntézy apolipoproteinu B sa môže znížiť množstvo škodlivých lipoproteínov s nízkou hustotou.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú len malé alebo nevykazujú žiadne vedľajšie účinky, ako napríklad inhibičnú účinnosť na albumín, inhibičnú účinnosť na biosyntézu androgénu alebo inhibičnú účinnosť na biosyntézu cholesterolu.
S ohľadom na užitočnú inhibičnú účinnosť voči apolipoproteinu B a sprievodnú účinnosť na znižovanie lipidov sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako liečivá, najmä na liečenie pacientov trpiacich hyperlipidémiou. Zlúčeniny podľa vynálezu je najmä možno používať na výrobu liečiv na liečenie chorôb vyvolaných nadbytkom lipoproteinov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) alebo lipoproteinov s nízkou hustotou (LDL) a najmä porúch vyvolaných cholesterolom v spojení s VLDL a LDL.
Veľký počet genetických a získaných chorôb môže vyústiť do hyperlipidémie. Hyperlipidémiu je možné klasifikovať ako primárny a sekundárny stav. Najčastejšou príčinou sekundárnej hyperlipidémie je diabetes mellitus, zneužívanie alkoholu, aplikácia určitých liečiv, hypotyreóza, chronické zlyhávanie obličiek, nefrotický syndróm, cholestáza a bulímia. Medzi primárne hyperlipidémie patrí všeobecná hypercholesterolémia, familiárna kombinovaná hyperlipidémia, familiárna hypercholesterolémia, remnantná hyperlipidémia, syndróm chylomikrónémie a familiárna hypertriglyceridémia. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možno používať na prevenciu alebo liečenie pacientov postihnutých ateroskleró.zou, najmä koronárnou aterosklerózou a tiež všeobecne porúch príbuzných ateroskleróze, ako je ischemická choroba srdca, periférna vaskulárna choroba a cerebrálna vaskulárna choroba. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vyvolať regresiu aterosklerózy a inhibovať klinické konsekvencie aterosklerózy, najmä morbiditu a mortalitu.
S ohľadom na inhibičnú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu voči apolipoproteínu B je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prostriedky, ktoré sa hodia na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnou prísadou, prevedie na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať rad podôb, v závislosti na druhu prostriedku, ktorý je pre podávanie požadovaný. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad na orálne či rektálne podávanie, alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, disintegračné činidlá apod., v prípade práškov, piluliek, kapslí alebo tabliet. S ohľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsle najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče.
V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obvykle zahŕňať sterilnú vodu, minimálne ako hlavnú zložku, napriek tomu ale môžu byť prítomné aj iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých možno používať vhodné kvapalné nosiče suspenzných činidiel apod.
V prostriedkoch, ktoré sa hodia na perkutánne podávanie, zahŕňa nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčadlo, prípadne v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplastí, spoť on alebo vo forme masti. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I majú zvýšenú rozpustnosť vo vode v porovnaní so zodpovedajúcimi voľnými bázami, a preto sa samozrejme lepšie hodia na výrobu vodných
Ϊ8 prostriedkov. Je obzvlášť výhodné pripravovať vyššie uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto popise a nárokoch, sa rozumejú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možno uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsle, pilule, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice apod. a ich oddelené násobky.
Odborníci v odbore liečenia hyperlipidémie sú schopní ľahko určiť.toto účinné denné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Ako všeobecnú pomôcku je možno uviesť dávkovanie v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dielčích dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto dielčie dávky môžu byť spracované na jednotkové dávkovacie formy, pričom jedna jednotková dávkovacie forma môže v tomto prípade obsahovať napríklad 0,05 až 250 mg a najmä 0,5 až 5 mg účinnej prísady.
Presné dávkovanie a jeho početnosť závisia, ako je dobre známe odborníkom v tomto odbore, od konkrétne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca I, konkrétnom liečenom prípade, závažnosti liečeného ochorenia, veku, hmotnosti a celkového fyzického stavu liečeného pacienta a ďalej tiež na súbežných iných liečeniach, ktoré sú pacientovi aplikované. Ďalej je tiež zrejmé, že účinné denné množstvo je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovede liečeného pacienta a/alebo úsudku ošetrujúceho lekára, ktorý zlúčeniny podlá vynálezu predpisuje. Rozmedzie účinných denných množstiev, ktoré sú uvedené vyššie je teda potrebné chápať len ako pomôcku.
Vynález je ďalej ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Tieto príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady vyhotovenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
a) Zmes 1-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-tiólu (35 g),
2-chlór-l-(fluórfenyl)etanónu (51,4 g) a uhličitanu sodného (32,5 g) v '2-propanóne (500 ml)’ sa 4 hodiny pri miešaní zohrieva ku spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlometáne. Dichlórmetánový roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Získa sa 25 g (33 %) produktu. Vzorka (3 g) tohto produktu sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa 1-(4-fluórfenyl)-2-[(2-metyl-2H-
1,2,4-triazol-3-yl)tio]etanón (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu 1 (22 g), glycerolu (39,6 g) a p-toluénsulfónovej kyseliny (20 g) v toluéne (200 ml) sa pri miešaní cez noc zahrieva ku spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa extrahuje toluénom a extrakt sa premyje vodou. Organická vrstva sa sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografiou na dichlórmetánu a metanolu činidla. Čisté frakcie sa prefiltruje a odparí vysokotlakovou kvapalinovou pri použití zmesi : 2, ako elučného vysuší, prečistí silikagéle v pomere 98 zhromaždia odparia. Získa sa 9 g (31,6 %) (±)-
2-(4-fluórfenyl)—2 —[[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3- dioxolán-4-metanolu (medziprodukt 2).
(6,3 g) (150 ml)
c) Zmes medziproduktu 2 (9 g), p-toluénsulfonylchloridu
g) v dichlórmetáne 4 hodiny mieša voda a a N,N-dimetyl-4-pyridínaminu (1 a N,N-dietyletánamínu (5 ml) sa teplote, potom sa k nej pridá Organická vrstva sa premyje pri izbovej vrstvy, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo, stĺpcovou chromatografiou dichlometánu a metanolu činidla. Čisté frakcie sa nižšej ako, 35°C. prevedie na K roztoku sa na silikagéle v pomere 99 zhromaždia rozpustí v oddelia sa sa, vykryštalizuj e
Zvyšok sa sol p-toluénsulfónovej pridá malé množstvo produkt. Zrazenina sa vysuší sa prečistí použití zmesi ako elučného vodou, . Zvyšok pri b a odparia pri teplote metyiizopropylketóne a kyseliny (1 : 1)'.
diizopropyléteru a odfiltruje a vysuší.
Získa sa 6,8 g (37,8 %) (±)-cis-2-(4-fluórfenyl)-2-[[ (2metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát-4-metylbenzénsulfonátu (1 : 1) (medziprodukt 3).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobia:
(±)-cis-2-(4-fluórfenyl)-2 - [ [(4-metyl-4H-l,2, 4-triazol-3yl)tio]metyl]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester)-4-metylbenzénsulfonát (1 : 1) s teplotou topenia
136,4 °C (medziprodukt'4);
(±) -cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l, 2, 4-triazol-3yl)tio]metyl]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester)-4-metylbenzénsulfonát (1 : 1) (medziprodukt 5);
(±)-trans-2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3yl) tio]metyl]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester)-4-metylbenzénsulfonát (1 : 1) s teplotou topenia
151,9°C (medziprodukt 6) ;
(±) -cis-2-(2,4-difluórfenyl)—2—[[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester) (medziprodukt 7); a (±)-cis-2-[2-(brómmetyl)-2-(2,4-difluórfenyl)-1,3-dioxolán-4yl]metyl-2-naftalénsulfonát (medziprodukt 40) .
Príklad 2
a) Zmes 2-bróm-l-(4-chlórfenyl)etanónu (350 g), glycerolu . (322 g) a p-toluénsu'lfóno,vej kyseliny (35 g) v toluéne (3000 ml) sa pri miešaní 24 hodín zahrieva ku spätnému toku pri použití oddeľovača vody. Reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa chvíľu mieša. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 485 g (93 %, olej) (cis+trans)-2-(brómmetyl)-2-(4-chlórfenyl)-1,3-dioxolán-4-metanolu (medziprodukt 8a).
b) 2-Naftalénsulfonylchlorid (21 g) sa po častiach pridá ku zmesi medziproduktu 8a (25 g) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (1 g) v N,N-dietyletánamíne (25 ml) a dichlórmetáne (250 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, naleje sa do vody a premyje. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 40 : 60 až 60 : 40, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 21,8 g (55 %) (±) cis-[2-(brómmetyl)-2-(4-chlórfenyl)-1,3-dioxolán-4-yl]metyl-
2-naftalénsulfonát (medziprodukt 8b).
c) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ón (206,9 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 8b (250 g) v dimetylsulfoxide (2000 ml). Ku vzniknutej zmesi sa pridá hydroxid draselný (67 g) . Reakčná zmes sa cez noc mieša pri izbovej teplote, naleje sa do vody (3000 ml) a vodná zmes sa 30 minút mieša. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 2-propanólom (1000 ml) a diizopropyléterom (1000 ml) a vysuší. Získa sa 316 g (92,2 %) (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(brómmetyl)-2-(4-chlór- fenyl) -1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-
2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 8c).
Podobným spôsobom sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
O
Medzpr .č. R1 R2 A-B R3 Fyzikálne vlastnosti
8c Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 CÚ
9 Cl H N=CH CH(CH3)2 1.1. 185,8°C·. cis
10 Cl H CH=N CH2CH(CH3)2 1.1.168,3°C; cis
11 Cl H N=CH CH2CH(CH3)2 , 1.1.175;6°C; cis
12 Cl H N=CH CH(CH3)CH2CH3 t.t.n2,6°C’,cis :
Medzpr.č. R1 R2 A-B R3 Fyzikálne vlastnosti
13 Cl 1-1 N=CH CH(CH2CH3)2 t.t.l64,3°C; cis
14 Či H N=CH (CH2)2CH3 1.1.201,9°C; czs
15 Cl H N=CH (CH2)3CH3 t.t. 153;8°C; cis
16 Cl H CH=N cycIoCsHj cis
17 Cl H CH=N (CH2)3CH3 t.t.l72/)oC; cis
18 a H N=CH ch2ch3 t,t.l86/3°C; cis
19 Cl H N=CH (CH2)4CH3 t.t.l64/7°C; cis
20 Cl H CH=N (CH2)2CH3 t Λ ΛΊ2^0-, cis
21 Cl H CH=N ch2ch3 t.t.l86/6°C; cis
22 Cl H N=CH ch3 t.t.2O3,9°C; cis
23 Cl H CH=N ch3 cis
24 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(R*)]J
25 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a,4a(S*)J]
26 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(S*)]J
27 Cl H. CH=N CH(CH3)CH2CH3„ [2R-[2a,4a(R*)J]
28 F H CH=N (CH2)2CH(CH'3)2 1.1.170/3°C; cis
29 F H CH=N CH(CH2CH3)2 cis
30 F H CH=N CH(CH3)CH2CH3 1.1.152(9°C; cis
31 F H N=CH CH(CH3)CH2CH3 t.t.l74,2°C; cis
32 F F CH=N CH(CH2CH3)2 cis
33 Cl H C(CH3)2CO CH(CH3)CH2CH3 cis
34 Cl H COC(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 cis
35 Cl H C(CH3)=N CH(CH3)CH2CH3 cis
36 F 1-1 CH=N cytloCsHg cis
37 F H N=CH cytloCsHg cis
3S F H N=CH CH(CH2CH3)2 cis
39 F F CH=N cytloCsHg cis
40 F H CH=CH CH(CH3)CH2CH3 cis
41 Cl H CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 1.1.169,8°C; cis
42 Cl H CH=CH cytloCsHg 1.1.192,7°C; cis
43 F II N=CH (CH2)4CH3 cis
44 Cl H N=CH cytloCsHg t.t.l92f3°C-,2S-cis
45 Cl H N=CH (CH2)4CH3 2S-cis
B. Príprava koncových zlúčenín.
Príklad 3
Zmes 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-tiólu (1,9 g), medziproduktu 8c (9 g) a uhličitanu sodného (3 g) v dimetylformamide (150 ml) sa cez noc mieša v atmosfére dusíka pri 120°C. Vzniknutá zmes sa ochladí a zriedi vodou, pričom vykryštalizuje produkt. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetánu, n-hexánu, etylacetátu a metanolu v pomere 500 : 250 : 250 : 2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa trituruje s metanolom a prekryštalizuje z n-butanólu. Získa sa 6,3 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl~4H-l, 2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl] fenyl] -2,4-dihydro-2- (1-metylpropyl) -3H-1,2, 4triazol-3-ónu (68 %) s teplotou topenia 173°C (zlúčenina' 22).
Príklad 4
Zmes medziproduktu 3 (3,3 g), 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-4-(1-metylpropyl) -3H-
1,2,4-triazol-3-ónu (2 g) a hydroxidu draselného (1 g) v dimetylformamide (100 ml) sa 6 hodín mieša v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Ku vzniknutej zmesi sa znova pridá medziprodukt 3 (1 g), zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vody. Vodná zmes sa prefiltruje a oddelená zrazenina sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z metylizopropylketónu, čím sa získa 1,6 g (±)-cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(2metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4yljmetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1- 25 metylpropyl)-3Η-1,2,4-triazol-3-ónu (45,7 %) s teplotou topenia 157,3°C (zlúčenina 70).
Príklad 5
Nátriumhydrid, 50% disperzie v minerálnom oleji (0,31 g) sa pridá ku zmesi zlúčeniny 76 (4,3 g) v dimetylformamide (100 ml) . Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri izbovej teplote, pridá sa k nej 2-brómpropán (0,86 g) a zmes sa 48 hodín mieša pri izbovej teplote. Potom sa ku zmesi znovu pridá 50% disperzia nátriumhydridu v minerálnom oleji a
2-brómpropán. Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1,, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu a prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Frakcia 1 sa nechá vykryštalizovať z n-butanólu, čím sa získa 0,4 g (±)-cis-4[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[[1-(1-metyletyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4triazol-3-ónu s teplotou topenia 128,8°C (zlúčenina 112). Frakcia 2 sa trituruje s metanolom, čím sa získa 1,4 g (±) -cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[[2-(1-metyletyl)2H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-
1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 141,2°C (zlúčenina 82).
Príklad 6
Roztok tetrahydroboritanu sodného (1 g) vo vode (20 ml) sa prikvapne k roztoku zlúčeniny 47 (3,6 g) v dimetylformamide (100 ml) . Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a pridá sa k nej kyselina octová (1 ml) . K výslednej zmesi sa pridá voda (750 ml), pričom dôjde k vykryštalizovaniu produktu. Oddelený produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-
2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4yljmetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 153,4°C (zlúčenina 48).
Tabuľka 2
Zl. č. P ŕ. e. R1 R2 R3 Fyzikálne vlastnosti
1 3 C1 H CH(CH3)2 1.1. 194;8°C/cí5
2 3 a H CH(CH3)CH2CH3 1.1. 147,8°C/cÍ5
J 3 C1 H CH2-CH(CH3)2 1.1. 182/5°C/cí5
4 4 F H CH(CH3)2 1.1. 181,l°C/cís
5 4 F H CH2-CH(CH3)2 t.t.l66,4°C/c/5
6 3 C1 H cyklo(C5H9) t.t.l98,8°C/c/s
7 3 C1 H CH(CH2CH3)2 t.t.l39,6°C/c/5
8 3 C1 H (CH2)2CH3 t.t. 184,6°C/c/s ...
9 4 F H CH(CH3)CH2CH3 t.t.iso;o°c/dA'.:
10 4 F F CH(CH3)CH2CHs 1.1. 180,7oC/czj'
Zl. P r R1 R2 R3 Fyzikálne
č. č. vlastnosti
11 4 F H cykloCCsHp) t.t. 194,2°C/ cis
12 4 F H CH(CH2CH3)2 t.t. 144,3°C/ cis
13 4 F F cyklo(C5H9) t.t.202,4°C/ cis
14 4 F F CH(CH2CH3)2 t.t. 166,7°C /cis
15 3 Cl H (CH2)3CH3 t.t. 194,6°C/ cis
16 3 Cl H ch2-ch3 t.t. 218,3°C/cis
17 3 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 t.t. 205,9°C / cis
18 3 Cl H (ch2)4ch3 t.t. 173,8°C/c<5
19 4' Cl H CH(CH3)CH2CH3 t.t. ]40,9zC / tratíš
20 4 Cl H ch3 t.t. 20S,6°C/c/s
21 4 Cl H CH(CH3)CH(OH)(CH3) t.t.202,4°C/cís
133 3 ch3 H (CH2)4CH3 t.t. 147,4°C/cis
134 3 Br H (CH2)4CH3 t .t.l52;5°C /cis
136 3 Cl H cyklo(C5H9) 2S-cis
137 3 Cl H (CH2)4CH3 2S-cis
Tabuľka 3
Zl. č. Pr. č. · R1 R2 R3 -X- Fyzikálne vlastnosti
22 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 —/ N — W t.t. 176:9°C/ cis
23 3 Cl H CH2CH(CH3)2 — N N — VJ t.t. 192, 9°C/ cis
24 3 Cl H cyklo(C5H9) — N N — W t.t.210z2oC/ cis
25 4 F H CH2CH(CH3)2 — N N — t.t. 180,6°C/ cis
26 n ó Cl H (CH2)3CH3 ry —N N- t.t. 194,l°C/m
Zl. č. Pr. č. R1 R2 R3 -X- Fyzikálne vlastnosti
27 3 Cl H (CH2)2CH3 / \ — N N— \_/ 1.1. 187,3°C/c/s
28 4 F H CH(CH3)CH2CH3 —N N — 1.1. 157,5°C/cíi
29 4 F F CH(CH3)CH2CH3 —/ 1.1.146Z4°C / cis
30 3 Cl H ch2-ch3 —N X N — t.t.l95,5°C/c/s
31 3 Cl H ch3 t.t. 161Z2°C/cz5
32 4 Cl H (CH2)4CH3 —f/ \ — i.iAV^TC/cis
33 4 Cl H CH(CH3)2 — N \n' — t.t.l57,2°C/cís
34 4 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 — N \ — w 1.1.189,9°C / cZs
35 4 F H cyklo(C5H9) —f/ \ — t.t.l98;2°C/ cis
36 4 , Cl H CH(CH3)CH2CH3 —N N — i A ΛΖΟ,'ΓΟ / rrans
37 4 F F cyk!o(C5H9) —K N — v_/ tÄA35,2°C/cis
38 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 —/ í.t.l87z0°C/[a]n°
/—\ —N N — V_7 = -24,5° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-(2a,4a(R*)]]
39 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 t.t.l55zl°C/[txjp = +34 64° (c = 0^5% v DMF)
(+)-[2R-[2a,4a(S*)]]
40 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 —N X N- t.x.l56,4°C
\___/ 20
/[a^=-33,l°
(c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4aCS*)]]
41 n Cl H CH(CH3)CH2CH3 —K \n_ ϊλΑΖΊ,ΤΟ/
\_y ! \ _/N- 70 [(¾ = +24,65° (c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]]
42 3 F H (CH2)2CH(CH3)2 t.t. 176z4°C/c/5
Zl. Č. . Pr. č: R1 R2 R3 -x- Fyzikálne vlastnosti
43 3 F H CH(CH2CH3)2 / \ — _/N — 1.1. 145,6°C /cis
44 4 Cl H CH(CH2CH3)2 i—\ — N N — v_/ 1.1. 156;7°C /cis
45 4 F F (CH2)2CH(CH3)2 —N \— v_/ t,t. Y16ft°C/ cis
46 3 F F CH(CH2CH3)2 —N X K — V_7 iÄ.U^6°C/cis
47 4 Cl H CH(CH3)COCH3 —N Ν- Α-/ tAA51fi°C/cis
48 6 Cl H CH(CH3)CH(OH)CH3 — N* \\ — / n 1.1.153,4°C /cis
135 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 —N N — cis
Tabuľka 4
O
N^N-CH—CH2-CH3
CH3
zl. č. Pr. č. R9 R8 Fyzikálne vlastnosti (t.t.)
49 3 cf3 H . 133,3°C
50 3 cf3 ch3 159,6°C
51 3 H (CH2)3CH3 173,5°C
52 3 H CH(CH3)2 .< 159,1°C
53 3 u ch2ch3 . 175.6°C /
54 3 H CH2CH(CH3)2 - 186,4°C
55 3 H (CH2)2CH3 . 168,5°C
56 3 ch3 ch3 170.0°C 1
57 3 nh2 H -
58 3 OH CH3 -
59 3 OH CH(CH3)2 -
Zl. č. Ex. No. R1 R2 R3 A-B Fyzikálne vlastnosti (t.t.)
60 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 CH=N 147,7°C
61 3 Cl H CH2CH(CH3)2 CH=N 159,4°C
62 4 F F CH(CH3)CH2CH3 CH=N . 100,6°C
63 4 F H CH(CH3)CH2CH3 CH=N 138,8°C
64 3 F H CH(CH2CH3)2 CH=N 132,3°C
65 3 F F CH(CH2CH3)2 CH=N 120,4°C
66 3 F Fľ cyklo(C5H9) CH=N 163,O°C
67 0 u F F cyKo(C5H9) CH=Ň 150,7°C
68 3 Cl H CH(CH3)2 N=CH 170,1°C
69 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 N=CH 176,2°C
70 4 F H CH(CH3)CH2CH3 N=CH . 157,3°C
71 4 F F CH(CH3)CH2CH3 N=CH 162,4°C
72 4 F F cyklo(C5H9) N=CH . 183,3°C
73 4 F F CH(CH2CH3)2 N=CH 158,9°C
74 o 3 F H cyklo(C5H9) N=CH 201,2°C
75 3 F H CH(CH2CH3)2 N=CH 117.4°C
Tabuľka 6
Zl. č. Pr. č. R9 R8 R* A-B R3 Teplota topenia
76 3 H H Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 . 179,6°C
77 3 H ch2ch3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 119,3°C
78 3 ch2ch3 (CH2)2CH3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 97,8°C
79 3 H (CH2)3CH3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 108,6°C
80 3 H (CH2)2CH3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 87,3°C
81 3 ch3 ch3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 85,6°C
82 5 H CH(CH3)2 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 . 141,2°C
83 3' H H Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 160,l°C
84 3 H H Cl N=CH CH2CH(CH3)2 160,6°C
85 5 H CH(CH3)2 Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 134Z9°C
86 3 H H F CH=N CH(CH3)CH2CH3 101,3°C
87 3 H ch3 Cl N=CH CH2CH(CH3)2 154,3°C
114 3 H ch3 Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 125,2°C
115 3 H. ch3 a CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 . 147,7°C
116 3 H ch3 Cl CH=CH cyklofCsFfy) i,54,2°C
117 3 H H Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 186,8°C
118 3 H ch3 F CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 134,1°C
119 3 H ch3 Cl CH=N cyklo(C5H9) 161,1°C
120 5 H CH(CH3)2 Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 137,5°C
121 3 H ch3 F CH=CH cyklofCsFty) . 166,2°C
Tabuľka 7
zi. č. Pr. č.’ R7 Teplota topenia
88 3 ch3 -
89 n 3 fényl . -
Tabuľka 8
O
Zl. č. Pr. č. A-B Teplota topenia
90 3 C(CH3)=N 98,3°C /1/2 H20
91 3 C(CH3)2CO 96,0°C
92 3 CO-C(CH3)2 127,1°C
93 4 CH=CH 171,8°C
94 4 CH2-CH2 147,3°C
T a b u' ľ k a 9
Zl. č. Pr. č. R12 A-B R2 Teplota topenia
95 3 CH3 CH=N CH(CH3)CH2CH3 . 134,2°C
96 3 ch3 CH=N CH2CH(CH3)2 164,9°C
97 3 H CH=N CH(CH3)CH2CH3 -
98 Ή Y CH3 N=CH CH(CH3)2 187,7=C
99 3 ch3 N=CH CH(CH3)CH2CH3 . . 150,4°C
100 n 3 ch3 N=CH CH2CH(CH3)2 146,8CC
Tabuľka 10
cis
N N—
V_7
Zl. č. Pr. č.. R5 R6 Teplota topenia
101 3 H H 159,6°C
102 .3 ch3 ch3 157,4°C
103 3 nh2 nh2 248,5°C
Tabuľka 11
Zl. č. Pr. č. Het A-B R3 Teplota topenia
104 3 5-methyl-l,3,4-thia diazol-2-yl CH=N CH(CH3)CH2CH3 -
105 3 2-pyridinyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 154,1°C
106 3 4-pyridinyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 174Z9°C
107 3 4-methyl-2-oxazolyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 . 115,3°C
108 3 2-thiazolyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 ·. 158,6°C
109 3 4-oxo-2-thiazolyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 -
110 3 2-thiazolyl N=CH CH(CH3)CH2CH3 157;8°C
111 3 2-thiazolyl N=CH CH2CH(CH3)2 167,9°C
112 5 (1-m ethylethyl)-2Hl,2,4-triazol-3-yl CH=N CH(CH3)CH2CH3 128,8°C
113 5 . (1 -methylethyl)-1Hl,2,4-triazol-3-yl N=CH CH(CH3)CH2CH3 . 150,0’C
122 3 4-methyl-4//-l,2,4triazol-3-yl CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 134,4°C
Zl. č. Pr. č. Het A-B R3 Teplota topenia
123 3 4-methyl-4//-1,2,4triazol-3-yl CH=CH cyWoCCjHg) . 202,8°C
124 5 (l-methylethyl)-l?y- 1,2,4-niazol-3-yl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 155,7°C
125 3 4-methyl-4Z/-l,2,4- triazol-3-yl CH=N CH(C2H5)CH2CH3 123Z2°C
Tabuľka 12
Zl. č. Pr. č.,- R2 R3 A-B Teplota topenia
126 o 0 H CH(CH3)CH2CH3 CH=CH , ' 175,4°C
127 3 F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH .. 155,5°C
128 3 H cyklo(C5H9) CH=CH 192,0°C
129 3 F cyklo(C5H9) CH=CH .. 181,8-C
130 3 H CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH 145,5°C
131 3 F CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH 139,1°C
132 3 H (CH2)4CH3 N=CH 153,1°C
C. Farmakologický príklad
Príklad 7
Skúška inhibicie apolipoproteínu B (apo B)
Kultivované bunky ľudskej pečene (bunky HepG2), ktoré syntetizujú a vylučujú lipoproteíny s nízkou hustotou, sa cez noc pri 37°C inkubujú v kvapalnom médiu obsahujúcom
3§ rádioaktívne označený leucín. Tým sa rádioaktívne označený leucín zavedie do apoliporoteínu B. Kvapalné médium sa dekantuje a apolipoproteín sa izoluje dvojnásobnou imunoprecipitáciou tak, že sa ku kvapalnému médiu najprv pridá apolipoproteín B-špecifická protilátka (protilátkax) a potom druhá protilátka (protilátka2) , ktorá sa špecificky viaže ku komplexu apoB-protilátkai. Takto vzniknutý komplex apoB-protilátkai-protilátka2 sa precipituje a izoluje na centrifúge. Množstvo apolipoproteínu B syntetizovaného počas noci sa kvantitatívne stanoví zmeraním rádioaktivity izolovaného komplexu. Inhibičná účinnosť skúšaných zlúčenín sa stanoví tak, že sa skúšaná zlúčenina pridá v rôznych koncentráciách ku kvapalnému médiu a koncentrácia apolipoproteínu B syntetizovaného v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (koncentrácia apoB(post)) sa porovná s koncentráciou apolipoproteínu B, ktorý bol syntetizovaný v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny (koncentrácia apoB(kontrola)).> Inhibícia tvorby apolipoproteínu B sa pre. každý pokus vyjadrí ako:
- koncentrácia apoB(post) % inhibície = 100 x --------------------------------koncentrácia apoB(kontrola)
Pokiaľ sa uskutoční väčší počet skúšok s rovnakou koncentráciou, vypočíta sa pre tieto experimenty stredná hodnota inhibície. Rovnako sa vypočítajú hodnoty IC50 (koncentrácia liečiva potrebná na zníženie sekrécie apoB na 50 % kontrolnej hodnoty).
V tabuľke 13 sú uvedené hodnoty IC50 pre niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedené v príkladoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca z príkladov, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 13, a pre ktoré sú údaje dostupné, vykazujú hodnotu IC50 1 x 10-6 M alebo vyššie.
Zl. · IC50
č. · (x 10-8 M)
1 9,2
2 4,7
3 9.1
4 26
5 20
ó 12
7 7,9
S 13
9 11
12 19
13 51
15 4,8
18 4,1
' 22 7,1
23 14
24 5,8
a b u ľ k a 13
Zl. IC50
č. (x ΙΟ*8 M)
54 7,9
55 7,8
56 23
58 31
60 4,6
61 8,1
62 19
63 4,6
64 16
65 29
66 13
67 18
. 68 8,1
69 2,6
71 12
72 19
Zl. IC50
č. (x 10-8 M)
89 51
93 2,7
94 19
95 1,8
96 4,7
98 2,0
99 1,5
100 2/l
101 16
102 37
105 9,9
106 88
107 . . 4,5
108 2,6
110 2,7
111 6,2
zi. č. IC50 (x 10-8 M)
28 9/7
32 18
33 9,1
35 7,7
37 23
’ 38 6,5
40 2,3
43 11
44 5,1
49 85
. 50 26
51 4,7
52 25
53
Zl. IC50
č. (x 10-8 M)
73 18
74 14
75 12
76 2,4
77 7,1
78 5,3
79 4,6
80 7,2
81 4,9
82 3,1
83 1,5
84 2,8
87 6,9
88 45
Zl. IC50
č. (x 10-8 M)
112 9S
113 3,0
114 5/3
115 5,7
116 5,8
117 1,6
118 9,1
119 4,6
121 14
122 8,8
123 7,4
126 14
128 18
130 14
D. Príklady prostriedkov
Nasledujúce príklady prostriedkov ilustrujú obvyklé farmaceutické prostriedky v jednotkových dávkovacích formách vhodných pre systémové alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom v súlade s predloženým vynálezom.
Pod pojmom účinná prísada, ako je použitý v týchto príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca I, jej N-oxidová forma, farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izomérna forma.
Príklad 8
Orálny roztok
V 4 1 vriacej purifikovanej vody ’sa> rozpustí 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g
2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej prísady. Tento druhý roztok sa zmieša so zostatkovou časťou prvého roztoku a ku zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Naposledy uvedený roztok sa zmieša so skôr uvedeným roztokom, ku zmesi sa pridá voda, podľa potreby, až do objemu 20 1. Tak sa získa orálny roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 5 mg na čajovú lyžičku (5 ml). Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.
Príklad 9
Kapsľa
Zmes 20 g účinnej prísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdej želatíny. Každá kapsľa obsahuje 20 mg účinnej prísady.
Príklad 10
Tablety poťahované filmom
Výroba jadier tabliet
Dobre sa premiesi 100 g účinnej- prísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa vzniknutá zmes navlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolídónu (Kollidon-K 90) v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa pretlčie sitom, usuší a znovu preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel) a 15 g hydrogénovaného rastlinného oleja (Sterotex). Výsledná hmota sa dobre premiesi a lisovaním spracuje na tablety. Tak sa získa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej prísady.
Poťahovanie tabliet
K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HG) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cps) v 150 ml dichlótmetánu.· Potom sa ku vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml
1,2,3-propántriólu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento druhý roztok sa pridá
- 39 k prvému a ku vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva (Opaspray K-l-2109) a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnú takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad 11
Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Roztok sa ochladí na asi 50°C a potom sa k nemu pri miešaní pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej prísady. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a doplní sa vodou na injekcie podlá potreby až do1 objemu 1 1. Tak sa’ získa roztok obsahujúci účinnú ) I ’ prísadu v množstve 4 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (liekopis U.S.P. XVII, str. 811) a naplnia sa ním sterilné nádoby.
- 40 -
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
A a B spolu C, d, predstavujú dvojmocný e alebo f zvyšok vzorca a, b, -N=CH- (a) -CH=N- (b) -ch2-ch2- (c) > -CH=CH- ' * (d) -'c(=O)-CH2 (e) -ch2-c(=o)- (f),
pričom v dvojmocnom zvyšku vzorca a alebo b je atóm vodíka .prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a v dvojmocnom zvyšku c, d, e alebo f sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
R*
R2
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
predstavuje atóm vodíka alebo halogénu;
predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloaíkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
Het predstavuje heterocyklický súboru zahŕňajúceho substituovaný jedným alebo zvolenými zo súboru až 6 atómami zvyšok zvolený zo pyridin; pyridin dvoma substituentami zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 uhlíka, hydroxyskupinu, až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo
1 až 6 atómami uhlíka častí a alkoxyskupinu s trihalogénmetylskupinu, dialkylaminoskupinu s v každej z alkylových pyrimidin; pyrimidin substituovaný dvoma substituentami zvolenými zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s ary1skupinu; jedným alebo súboru zo atómami
1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, monó- alebo dialkylaminoskupinus 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti a arylskupinu; tetrazol;
tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až
6 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
triazol; triazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiadiazol; tiadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti; oxadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, amínoskupinu a mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; imidazol; imidazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, amínoskupinu a mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiazol;
tiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až , 6 atómami uhlíka, , hydroxyskupinu,. alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, amínoskupinu a mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxazol; a oxazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, amínoskupinu a mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a aryl predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;
a ich N-oxidy, stereochemicky izomérne formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 predstavuje chlór alebo fluór.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 predstavuje metylskupinu.
4. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde dvojmocný zvyšok -A-B- predstavuje skupinu vzorca -N=CHalebo -CH=N-, pričom atóm vodíka týchto skupín je prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
5. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R3 predstavuje butylskupinu, pentylskupinu alebo cyklopentylskupinu.
6. Zlúčeniny podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňaj úceho cis-4-[4-[4- [4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) tio]metyl] -1,3-dioxolán-4-yl]metoxy] fenyl1] -1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4triazol-3-όη;
cis-2- [4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)—2—[[(4-metyl-4H-l,2,4triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4triazol-3-όη;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4—fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2, 4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-όη;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3ón;
cis-4-(1-etylpropyl)-2-[4-[4- [4- [ [2- (4-fluórfenyl)-2-[[(4metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tiojmetyl]-1,3-dioxolán-4yljmetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l, 2,4triazol-3-όη;
a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izomérne formy.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič ako účinnú prísadu terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 6.
8. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 zmieša s farmaceutický vhodným nosičom na homogénnu zmes.
9. Medziprodukt všeobecného vzorca III (III) kde R1, R2 a Het majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina a ich adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izomérne formy.
10. Medziprodukt všeobecného vzorca IV (IV) kde R1, R2, R3 a A-B majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina a ich adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izomérne formy.
11. Zlúčeniny podľa niektorého' z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivá.
12. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivá vhodné na liečenie hyperlipidémie.
13. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vyznačuj úci sa t ý m , že sa
a) medziprodukt všeobecného vzorca II, kde R3 a A-B majú význam uvedený v nároku 1,
O-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca III, kde R1, R a Het majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina (Π) (m) (I)
b) medziprodukt všeobecného vzorca V, kde Het má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca IV, kde R1, R2, R3 a -A-B- majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina alebo sa pripadne vykoná vzájomná konverzia zlúčenín všeobecného vzorca I reakciou zahŕňajúcou transformáciu funkčných skupín a prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie ; na svoju·, terapeuticky účinnú netoxickú adičnú sol s kyselinou alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou prevedie pôsobením alkálie na voľnú bázu a/alebo sa pripravia N-oxidy alebo stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
SK507-97A 1994-10-27 1995-10-19 Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky SK281908B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203120 1994-10-27
US08/455,304 US5521186A (en) 1994-10-27 1995-05-31 Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) 1994-10-27 1995-10-19 Apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50797A3 true SK50797A3 (en) 1998-04-08
SK281908B6 SK281908B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=26136684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK507-97A SK281908B6 (sk) 1994-10-27 1995-10-19 Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929075A (sk)
EP (1) EP0788496B1 (sk)
JP (1) JP3025907B2 (sk)
KR (1) KR100227231B1 (sk)
CN (1) CN1068000C (sk)
AP (1) AP779A (sk)
AT (1) ATE198889T1 (sk)
AU (1) AU697744C (sk)
BG (1) BG63694B1 (sk)
BR (1) BR9509436A (sk)
CA (1) CA2203274C (sk)
CY (1) CY2256B1 (sk)
CZ (1) CZ286476B6 (sk)
DE (3) DE122007000005I2 (sk)
DK (1) DK0788496T3 (sk)
ES (1) ES2155535T3 (sk)
FI (1) FI119548B (sk)
GR (1) GR3035519T3 (sk)
HR (1) HRP950532B1 (sk)
HU (1) HU219862B (sk)
IL (1) IL115771A (sk)
LU (1) LU91306I2 (sk)
NO (1) NO311937B1 (sk)
NZ (1) NZ295353A (sk)
OA (1) OA10479A (sk)
PT (1) PT788496E (sk)
RO (1) RO118715B1 (sk)
SK (1) SK281908B6 (sk)
TR (1) TR199501295A2 (sk)
WO (1) WO1996013499A1 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL340305A1 (en) * 1997-11-03 2001-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Composition of agents reducing the level of lipoides
CA2328970A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Valentin Florent Victor De Conde Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer
CA2355822A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. S-oxide lipid lowering compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20050132022A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-16 International Business Machines Corporation Computer system with LAN-based I/O
JP4994043B2 (ja) * 2004-01-21 2012-08-08 エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド ミトラタピデ経口用溶液
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
AU2005230397B2 (en) * 2004-04-09 2010-04-08 Elanco Animal Health Ireland Limited Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with MTP-inhibitors
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US20080269233A1 (en) * 2005-08-04 2008-10-30 Mark David Andrews Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8138188B2 (en) * 2006-02-23 2012-03-20 Pfizer Inc. Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
EP2084127A1 (en) 2006-11-13 2009-08-05 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
MX2009012739A (es) * 2007-05-25 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sintesis mejorada del metansulfonato(ester) de (2s-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol.
KR101280786B1 (ko) * 2008-08-06 2013-07-05 화이자 리미티드 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
US9040539B2 (en) * 2010-05-19 2015-05-26 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
EP3762368B1 (en) 2018-03-08 2022-01-26 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4313953A (en) * 1978-06-23 1982-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU6359594A (en) * 1993-03-04 1994-09-26 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP950532A2 (en) 1997-08-31
AU697744B2 (en) 1998-10-15
JPH09511759A (ja) 1997-11-25
KR100227231B1 (ko) 1999-11-01
JP3025907B2 (ja) 2000-03-27
LU91306I2 (fr) 2007-03-19
HU219862B (hu) 2001-08-28
PT788496E (pt) 2001-07-31
CZ286476B6 (en) 2000-04-12
DE122007000005I2 (de) 2008-04-24
MX9703074A (es) 1997-07-31
ATE198889T1 (de) 2001-02-15
DE122007000005I1 (de) 2007-04-26
FI119548B (fi) 2008-12-31
AU697744C (en) 2002-08-22
HRP950532B1 (en) 2001-06-30
OA10479A (en) 2002-04-09
FI971784A (fi) 1997-04-25
EP0788496B1 (en) 2001-01-24
TR199501295A2 (tr) 1996-06-21
BG63694B1 (bg) 2002-09-30
DE69519995D1 (en) 2001-03-01
BG101402A (en) 1997-10-31
ES2155535T3 (es) 2001-05-16
GR3035519T3 (en) 2001-06-29
SK281908B6 (sk) 2001-09-11
CN1068000C (zh) 2001-07-04
DE69519995T2 (de) 2001-08-23
CN1161695A (zh) 1997-10-08
AP779A (en) 1999-11-03
IL115771A0 (en) 1996-01-19
BR9509436A (pt) 1998-01-06
CZ119897A3 (cs) 1998-03-18
RO118715B1 (ro) 2003-09-30
AU3868095A (en) 1996-05-23
DK0788496T3 (da) 2001-06-18
HUT77360A (hu) 1998-03-30
CY2256B1 (en) 2003-07-04
NO971895D0 (no) 1997-04-24
CA2203274C (en) 2002-02-19
CA2203274A1 (en) 1996-05-09
NZ295353A (en) 1998-08-26
AP9700968A0 (en) 1997-04-30
FI971784A0 (fi) 1997-04-25
NO971895L (no) 1997-04-24
IL115771A (en) 2000-02-29
WO1996013499A1 (en) 1996-05-09
EP0788496A1 (en) 1997-08-13
NO311937B1 (no) 2002-02-18
US5929075A (en) 1999-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK50797A3 (en) Apolipoprotein-b synthesis inhibitors
US5521186A (en) Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
EP2194046B1 (en) Triazolone derivative
US6197972B1 (en) Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
TW318848B (sk)
MXPA97003074A (en) Synthesis of apoliprotein synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ELANCO ANIMAL HEALTH IRELAND LIMITED, DUBLIN, IE

Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., BEERSE, BE

Effective date: 20110707

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: ELANCO ANIMAL HEALTH IRELAND LIMITED, IE

Free format text: PRODUCT NAME: MITRATAPID; REGISTRATION NO/DATE: EU/2/06/063/001-003 20061124; FORMER OWNER: JANSSENPHARMACEUTICA N.V., BE

Spc suppl protection certif: 5994-2007 60

Filing date: 20070504

Extension date: 20201020

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121019