SK49598A3 - (r)-(-)-methyl phenyl oxazolidinone derivatives, process for producing same, medicaments containing same and use thereof - Google Patents

(r)-(-)-methyl phenyl oxazolidinone derivatives, process for producing same, medicaments containing same and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK49598A3
SK49598A3 SK495-98A SK49598A SK49598A3 SK 49598 A3 SK49598 A3 SK 49598A3 SK 49598 A SK49598 A SK 49598A SK 49598 A3 SK49598 A3 SK 49598A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxazolidinone
methyl
methoxyphenyl
mixture
ethyl acetate
Prior art date
Application number
SK495-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282653B6 (sk
Inventor
Henry Laurent
Eckhard Ottow
Gerald Kirsch
Helmut Wachtel
Herbert Schneider
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK49598A3 publication Critical patent/SK49598A3/sk
Publication of SK282653B6 publication Critical patent/SK282653B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DERIVÁTY (R)-(-)-METYLFENYLOXAZOLIDINÓNU, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a ich použitia v liečivách.
Doteraiší stav techniky
Z US patentového spisu č. 4 186 129 je známe, že deriváty fenyloxazolidinónu majú vlastnosti inhibujúce fosfodiesterázu a okrem toho pôsobia centrálne depresívne, antidopaminergne, aminociceptívne a antikonvulzívne. Ďalej je v EP 0 198 919 popísané, že fenyloxazolidinóny pri topickej aplikácii majú protizápalové vlastnosti a v EP 0 270 482 je zverejnená dobrá neuropsychotropná účinnosť fenyloxazolidinónov.
V týchto publikáciách sa len uvažuje, že sa môže vykonávať delenie racemátu na antipódy pomocou obvyklých metód, bez toho, že by vznikali enantioméry a že by bola skúmaná ich farmakologická aktivita, prípadne zisťovaná čistota získaných zlúčenín. Aby sa znížili vedľajšie účinky liečiv, je potrebné aplikovať jednotné účinné substancie, ktoré by mohli byť aplikované v nepatrných dávkach.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že R-konfigurované deriváty metylfenoxyoxazolidinónu sú obzvlášť účinné a sú vhodnejšie na využitie ako liečivá než racemáty.
Predmetom predloženého vynálezu sú (R)-(-)-metylfenyloxazolidinóny * I všeobecného vzorca I
30928/H v ktorom
R označuje uhlovodíkový zvyšok s až 5 uhlíkovými atómami.
Ako uhlovodíkový zvyšok je možné napríklad uviesť etylovú, propylovú, izobutylovú, izobutenylovú, butylovú, cyklobutylovú a cyklopentylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú tiež produkciu TNF, to znamená ako ochorenia, ktoré sú vyvolávané produkciou TNF, tak i ochorenia u ktorých sú vplyvom TNF ovplyvňované iné cytokíny, ako je napríklad 11-1 alebo II-6.
Pod TNF sa rozumie ako TNF-α, tak i TNF-β, ktoré sú obidve antagonizované zlúčeninami všeobecného vzorca I. Výhodne je antagonizovaný TNF-a.
Zlúčeniny všeobecného vzorca l sú teda vhodné na výrobu farmaceutického preparátu, ktorý sa používa na ošetrenie a profylaxiu ochorení u živočíchov, ktoré sú vyvolané stimuláciou TNF. Ako ochorenia, ktoré sú ovplyvňované excesívnou alebo neregulovanou stimuláciou TNF, sú možné uviesť napríklad alergické a inflamatorické ochorenia, ochorenia autoimunitného systému, pulmonárne ochorenia, infekčné ochorenia a ochorenia resorpcie kostí, známe ako reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, dna, sepsa, septický šok, gramnegatívna sepsa, toxický šokový syndróm, RDS (Akutes Atemnosyndrom), pulmonárna sarkodióza, astma, silikóza, kachexia, colitis ulcerose, morbus Crohn, osteoporóza, poškodenie orgánov po reperfúzii, inflamatorické ochorenia centrálneho nervového systému ako je cerebálna malária, skleróza multiplex, paencephalitis, infekčné ochorenia ako je AIDS a choroba šialených kráv, inflamatorické ochorenia kože, ako je urticaria, psoriasis, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a lupus erythematosus, ako i diabetes insipidus, neuroprotekcia, napríklad pri morbus Parkinson a demencia, napríklad po multiinfarktoch a prípadoch mŕtvice.
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I v uvedených indikáciách sa môže preukázať pomocou zodpovedajúcich obvyklých farmakologických testov.
Nové (R)-(-)-metylfenyloxazolidinóny sa môžu získať z racemátu chromatografiou na chirálnych stĺpcoch alebo cez diastereoméry s opticky aktívnymi pomocnými látkami. Ako opticky aktívna pomocná látka je vhodný napríklad (R)-1-(1naftyl)-etylisokyanát, ktorý umožňuje výrobu opticky aktívnej zlúčeniny jednoduchým
30928/H spôsobom, v dobrých výťažkoch a vysokej čistote. Reakcia sa vykonáva v inertných rozpúšťadlách ako je benzén, toluén a podobne, alebo v ich zmesiach, za prítomnosti organickej bázy, napríklad terciárneho amínu, ako je trietylamín, pri zvýšenej teplote, prípadne teplote varu reakčnej zmesi. Získaná zmes diastereomérnych allofanátov sa pomocou chromatografie na silikagéli kvantitatívne rozdelí na komponenty. Separované diastereomérne allofanáty sa potom spracovaním s bázami, napríklad s alkoholátmi alkalických kovov v polárnych rozpúšťadlách, rozštepia na opticky aktívne metylfenyloxazolidinóny. Ako polárne rozpúšťadlá sú napríklad vhodné cyklické a acyklické étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán a dietyléter. Účelne sa reakcie vykonávajú pod atmosférou inertného plynu.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby (R)-(-)metylfenyloxazolidinónov všeobecného vzorca I, pri ktorom sa ich racemát prevedie s opticky aktívnou pomocnou látkou na zmes diastereomérov a potom sa opticky aktívna pomocná látka odštiepi, alebo sa ich racemát chromatografuje na chirálnom stĺpci. Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I môže prebiehať tiež delením (R,S)-5(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-pxazolidinónu napríklad chromatografiou a nasledujúcim odštiepením benzylovej skupiny a éterifikáciou. Odštiepením benzylovej skupiny sa vykonáva napríklad hydrogenácia za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad palládium na vhodnom nosiči v inertných rozpúšťadlách ako je napríklad etylester kyseliny octovej. Nasledujúca éterifikácia hydroxyderivátu sa vykonáva za prítomnosti bázy s reaktívnym derivátom, ako je halogenid, toxylát alebo mesylát, v polárnych rozpúšťadlách ako je dimetylformamid, alebo s alkoholmi pri teplote až k teplote varu rozpúšťadla. Ako bázy sú vhodné napríklad zlúčeniny alkalických kovov ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany, alkoholáty alebo hydridy sodné alebo draselné.
Keď obsahuje substituent R dvojitú väzbu , tak sa táto môže obvyklým spôsobom redukovať na zodpovedajúci alkylderivát. Napríklad sa môže redukcia vykonávať katalytický použitím palládia na uhlí v intertných rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote.
Spôsob podľa predloženého vynálezu umožňuje výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I v 99 % čistote.
30928ZH
Na príklade 5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu (zlúčenina 1) je možné ukázať, že opticky aktívna (R)-(-)-zlúčenina predstavuje prekvapivo účinnú zlúčeninu.
Zlepšená účinnosť nových chirálnych derivátov metylfenyloxazolidinónu v porovnaní s racemátom môže byť ukázaná na „Head twitch-reakcii“ (trhanie hlavou) a Grooming-reakcii na potkanoch, charakteristických pre inhibítory fosfodiesterázy typ IV (PDE IV). Racemát a zodpovedajúce enantioméry sa intraperitoneálne (i.p.) aplikujú samičím potkanom a behom 15. až 75. minúty po injekcii sa pozorovaním zisťuje Head twitches a Grooming. Ako je zrejmné z tabuľky 1, prejavuje sa (S)-(+)enantiomér v porovnaní s racemátom ako štyrikrát (Head twitches), prípadne šesdesiatkrát (Grooming) menej účinný, zatiaľ čo (R)-(-)-enantiomér bol štyrikrát silnejší (Head twitches), prípadne rovnako účinný (Grooming) v porovnaní s racemátom.
T a b u ľ k a 1
Zlúčenina Head twitch-test MED i.p.[mg/kg] Grooming MED i.p. [mg/kg]
(R)-(-)-1 0,39 0,1
(R,S) -1 1,56 0,1
(S)-(+)-1 6,25 6,25
MED: minimálna efektívna dávka, to znamená najnižšia dávka, ktorá spôsobí
I štatisticky signifikantný efekt.
Účinok enantiomérov na centrálny nervový systém bol zisťovaný skúmaním schopnosti vypudzovania rádioaktívne značeného rolipramu mozgového homogenátu in vitro (Eur.J. Pharmacol., Vol. 127, 105-115 (1986)). Hodnoty IC50 (taká koncentrácia, pri ktorej dochádza k 50 % inhibičnému účinku) boli prevedené na inhibičnú konštantu Kj, ktorá sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca :
30928/H
Ki = ICso/11 + (L/Kd)], pričom L predstavuje koncentráciu rádioaktívne značenej časti a Kd disociačnú konštantu 3H-rolipramovej väzby, ktorá je zisťovaná oddelene.
Tabuľka 2
Zlúčenina IC50 [μΜ]
(RS)-2 0,50
(R)-(-)-2 0,25
S)-(+)-2 2,50
Makrofágy a bunky mikroglia, ktoré vykonávajú funkciu makrofágov v mozgu, sprostredkovávajú uvoľňovanie TNF-α v priebehu experimentálnej alergickej encefalomyelitídy (EAE). Keď sa makrofágy stimulujú, napríklad pomocou lipopolysacharidu (LPS), prebieha sekrécia TNF-α in vitro a in vivo behom hodiny.
Mureinná bunková línia makrofágov (RAW 264) bola 30 minút preinkubovaná za prítomnosti a za neprítomnosti rôznych koncentrácii PDE-IV-inhibítorov a potom stimulovaná pomocou LPS (10 ng/ml). 18 hodín po stimulácii bolo kultivačné médium odstránené a uvoľňovanie TNF-α bolo merané pomocou špecifického Elisatestu.
Test je dostupný od rôznych firiem, okrem iného od firmy British Biotechnology Genzyme a vykonáva sa podľa návodu výrobcu.
Zlepšená TNF-inhibícia nových chirálnych derivátov metylfenyloxazolidinónu v porovnaní s racemátom je ukázaná na príklade 5-(3-propoxy-4-metoxyfenyl)-5metyl-2-oxazolidinónu (zlúčenina 2), pričom získané výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
30928/H
Tabuľka 3
Zlúčenina IC5O [μΜ]
(RS)-2 0,50
(R)-(-)-2 0,25
(S)-(+)-2 2,50
Z uvedenej tabuľky vyplýva, že (-)-enantiomér je dvakrát tak účinný ako racemát a desaťkrát silnejšie účinný ako (+)-enantiomér.
Nové zlúčeniny vzorca I sa vyznačujú nielen zvýšenou účinnosťou, ale tiež nepatrnými vedľajšími účinkami a zníženou toxicitou a preto je použitie opticky aktívnych (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónov obzvlášť vhodné na výrobu liečiv.
Prostriedky sa vyrobia pomocou obvyklých metód tak, že sa účinná látka spracuje s vhodným nosičom pomocnou látkou a/alebo prísadou na formu farmaceutického preparátu, ktorý je vhodný na enterálnu a/alebo parenterálnu aplikáciu. Takto získané prípravky sa môžu použiť ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Aplikácie môžu prebiehať orálne alebo sublinguálne vo forme kapsulí alebo tabliet alebo ako kvapalina vo forme roztokov, suspenzií, elixírov, aerosolov alebo emulzií, alebo rektálne vo forme čapíkov, alebo prípadne tiež vo forme subkutánne, intramuskuláme, alebo intravenózne aplikovateľných injekčných roztokov, alebo topicky alebo intrahekálne. Ako pomocné látky pre požadované formulácie liečiv sú vhodné pre odborníkov známe inertné organické a anorganické nosné materiály ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Okrem toho môžu byť prítomné konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory, soli pre zmenu osmotického tlaku alebo pufry.
Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tablety, dražé, čapíky, alebo kapsule, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli, gallové kyseliny alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy a ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.
30928/H
Pre orálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné tablety, dražé alebo kapsule s mastencom a/lebo uhľovodíkovými nosičmi alebo spojivami , ako je napríklad laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia môže prebiehať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, ku ktorej sa prípadne pridáva sladidlo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú v dávkach, ktoré znížia produkciu TNF na normálne alebo nižšie hodnoty.
Dávkovanie účinných látok môže kolísať podľa aplikačnej cesty, veku a hmotnosti pacienta, druhu a problémov ošetrovaného ochorenia a podobných faktorov. Denná dávka predstavuje 0,1 až 25 mg, výhodne 0,5 až 5 mg, pričom táto dávka sa môže podávať ako jednorázová denná dávka alebo rozdelená na dve alebo viac dávok.
Pokiaľ nie je popisovaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe z uvádzaných publikácii alebo sú vyrobené analogicky ako známe zlúčeniny alebo pomocou tam popísaných spôsobov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu.
Východiskové zlúčeniny.
(R,S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamín
16,9 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxy-acetofenónu sa zahrievaním krozpustí v 12,5 ml trimetylsilylkyanidu. Po prídavku 700 mg jodidu zinočnatého dochádza k silnému tepelnému sfarbeniu, reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20°C a mieša sa po dobu 30 minút pod dusíkovou atmosférou. Potom sa zmieša so 100 ml tetrahydrofuránu a v priebehu 20 minút sa prikvapká do roztoku 4,4 g litiumalanátu v 100 ml tetrahydrofuránu. Po ďalších 30 minútach sa opatrne pridá 100 ml nasýteného roztoku vínanu sodno-draselného, pričom sa vytvorí kašovitá hmota, od ktorej sa dá tetrahydrofuránová fáza oddekantovať. Kašovitý zvyšok sa sedemkrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru a extrakty sa spoločne s tetrahydrofuránovou fázou vo vákuu odparia. Získaný zvyšok sa rozpustí v 300 ml etylesteru kyseliny octovej a trikrát sa potrasie vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej. Hodnota pH
30928/H spojených kyslých extraktov sa nastaví pomocou 4 N hydroxidu sodného na 13 a šesťkrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru. Éterové extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Ako zvyšok sa získa 16,4 g (R,S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamínu s teplotou topenia 82° C.
(R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 16,4 g (R.S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-1propylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 10,2 g Ν,Ν -karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v 500 ml etylesteru kyseliny octovej a tento roztok sa dvakirát premyje vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou vysuší sa a vo vákuu sa odparí. Ako zvyšok sa získa 17,7 g (R,S)-5-(3cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 83,5° C.
(R,S)-2(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamín
Zmes 30 g 4-metoxy-3-propoxy-acetofenónu a 25 ml trimetylsilylkyanidu sa zmieša s 1,4 g jodidu zinočnatého a zmes sa zahrieva po dobu 4 hodín na teplotu 110° C. Po kvapkách sa zmieša so suspenziou 8,0 g litiumalanátu v 200 ml tetrahydrofuránu a po dobu jednej hodiny sa zahrieva do varu. Po chladení na teplotu 4°C sa zriedi 750 ml dietyléteru a zmes sa potom po dobu 45 minút opatrne mieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného až do odlúčenia pevného hydroxidu hlinitého. Organická fáza sa oddelí a získaný anorganický materiál sa premyje 1000 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vo vákuu odparia, získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a štyrikrát sa extrahuje vždy 80 ml vodnej 2 N kyseliny chlorovodíkovej. Hodnota pH spojených kyslých vodných fáz sa upraví pomocou vodného 5 N roztoku hydroxidu sodného na 10 a po nasýtení chloridom sodným sa opakovane extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Ako zvyšok sa získa 25,0 g (R,S)-2-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamínu s teplotou topenia 90° C.
309284í (R,S)-5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 24,0 g (R,S)-2-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamínu v 260 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom zmieša s ,19,4 g N,N’karbonyldiimidazolu a táto zmes sa potom mieša po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozpustí v 300 ml etylesteru kyseliny octovej a roztok sa trikrát premyje vždy 50 ml vodnej 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa organická fáza premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí. 28 g olejovitého zvyšku sa čistí chromatografíou na stĺpci silikagélu pomocou zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej, získa sa takto 24,5 (R,S)-5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónu s teplotou topenia 71° C.
(R, S)-2-(3-etoxy-4-metoxyfeny l)-2-hydroxy-1 -propylamín
Zmes 28 g 3-etoxy-4-metoxy-acetofenónu a 25 ml trimetylsilylkyanidu sa zmieša s 1,4 g jodidu zinočnatého a zahrieva sa po dobu 4 hodín na teplotu 100° C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 200 ml tetrahydrofuránu, po kvapkách sa zmieša so suspenziou 8,0 g lítiumalanátu v 200 ml tetrahydrofuránu a po dobu jednej hodiny sa zahrieva do varu. Po chladení na teplotu 4° C sa zriedi 750 ml dietyléteru a v priebehu 45 minút sa opatrne mieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného až do odlúčenia hydroxidu hlinitého. Organická fáza sa potom oddelí a zostávajúci organický materiál sa premyje 1000 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vo vákuu odparia, získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a štyrikrát sa extrahuje vždy 80 ml vodnej 2 N kyseliny chlorovodíkovej. Hodnota pH spojených kyslých vodných fáz sa upraví vodným 5 N roztokom hydroxidu sodného na 10 a po sýtení chloridom sodným sa opäť extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Ako zvyšok sa získa 26,1 g (R,S)-2-(3etoxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamínu s teplotou topenia 88° C.
30928/H (R,S)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 11,2 g (R,S)-2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylamínu v 130 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom zmieša s 9,7 g N,N’karbonyldiimidazolu a potom sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozpustí v 200 ml etylesteru kyseliny octovej a roztok sa dvakrát premyje vždy 50 ml vodnej 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa organická fáza premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa potomou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí. Získa sa takto 12 g olejovitého zvyšku, ktorý sa Čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 9,6 g (R,S)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónu s teplotou topenia 102° C.
P r í k I a d 1
Získanie a delenie diastereomérnych allofanátov
17,7 g (R.S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu sa rozpustí v 240 ml toluénu. Po prídavku 9 ml trietylamínu a 12,8 g (R)-1-(1-naftyl)etylizokyanátu sa reakčný roztok zahrieva po dobu 17 hodín do varu pod dusíkovou atmosférou a potom sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok 31,1 g sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kromasil, 10 pm) použitím zmesi hexánu a dietyléteru (6:4). Získa sa takto 11,5 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(R)-5-(3-cyklopentyloxy4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej s teplotou topenia 124° C, [a]D = -8 ° (CHCI3), ako i 13,5 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(S)-5-(3cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej vo forme olejovitej kvapaliny, [a]D = -41 0 (CHCI3).
(R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 11,0 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(R)-5-(3-cyklopentyloxy4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej v 230 ml tetrahydrofuráne sa
30928/H pri chladení ľadom a pod dusíkovou atmosférou zmieša s 2,3 g metylátu draselného a zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Po prídavku 700 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes premyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší sa a vo vákuu sa odparí. 12,3 g surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (kromasil, 10 pm) použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu (3:7). Získa sa takto 6,68 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje so zmesi hexánu a dichlórmetánu. Výťažok predstavuje 6,23 g (R) -(-)-5-(3-cyklopentyIoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 84° C , [a]D = -41 ° (CHCI3).
(S) -(+)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 490 mg amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(S)-5-(3cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej v 10 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou zmieša s 90 mg metylátu draselného a zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po prídavku 50 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes premyje dvakrát vždy 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší sa a vo vákuu sa odparí. 470 mg surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kromasil, 10 pm) použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu (3:7). Získa sa takto 260 mg kryštalického (S)(+)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 80° C, (a]D = +38 ° (CHCI3).
Príklad 2
Získanie a delenie diastereomérnych allofanátov
14,6 g (R,S)-5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu sa rozpustí v 200 ml toluénu. Po prídavku 7,7 ml trietylamínu a 10,0 g (R)-1-(1-naftyl)etylizokyanátu sa reakčný roztok zahrieva po dobu 16 hodín do varu pod dusíkovou atmosférou a po ochladení na teplotu miestnosti sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylestere kyseliny octovej, pevné súčasti sa odfiltrujú a získaný roztok sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu
30928/H (Kromasil, 10 μίτι) za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu (3 : 7). Získa sa takto 10,9 g produktu, z ktorého sa po rekryštalizácii zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu získa 7,0 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(R)-5(4-metoxy-4-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej s teplotou topenia 106° C, [oc]D = -9° (CHCI3), ako i 12,4 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(S)-5(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej vo forme olejovitej kvapaliny, [a]D = -43° (CHCI3).
(R) -(-)-5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 11,0 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(R)-5-(4-metoxy-3propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom zmieša s 2,3 g metylátu draselného a zmes sa mieša po dobu 90 minút pri teplote miestnosti. Po prídavku 400 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes premyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší sa a vo vákuu odparí. 8,3 g surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 5,3 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi etylesteru a hexánu. Výťažok predstavuje 4,5 g (R)(-)-5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 93° C, [<xJD = -48° (CHCI3).
(S) -(+)-5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 13,8 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(S)-5-(4-metoxy-3propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej v 200 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 4,8 g metylátu draselného a zmes sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku 400 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes premyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší sa a vo vákuu sa odparí. 16,5 g surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 8,3 g produktu, z ktorého sa po kryštalizácii zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej získa 6,4 g (S)-(+)5-(4-metoxy-3-propoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 94° C, [a]D = +45° (CHCI3).
30928/H
Príklad 3
Získanie a delenie diasteromérnych allofanátov
5,9 g (R,S)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu sa rozpustí v 90 ml toluénu. Po prídavku 3,3 ml trietylamínu a 4,8 g (R)-1-(1-naftyl)-etylizokyanátu sa reakčný roztok zahrieva po dobu 25 hodín do varu pod dusíkovou atmosférou a po ochladení na teplotu miestnosti sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylestere kyseliny octovej, pevné súčasti sa odfiltrujú a roztok sa vo vákuu zakoncentruje. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kromasil, 10 pm) použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu (3:7). Získa sa takto 4,55 g amidu kyseliny N-[(R)-1 -(1 -naftyl)-etyl]-(R)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinón-3-karboxylovej s teplotou topenia 112° C, [a]D = -12° (CHCI3), ako i 4,4 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(S)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónľ3-karboxylovej vo forme olejovitej kvapaliny, [a]D = -39° (CHCI3).
(R)-(-)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 7,3 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(R)-5-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej v 100 ml tetrahydrofuránu sa chladením ľadom zmieša s 1,8 g metylátu draselného a zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Po prídavku 300 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes premyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší sa a vo vákuu sa odparí. Surový produkt sä chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 3,8 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Výťažok predstavuje 3,1 g (R)-(-)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 87° C (CHCI3).
30928/H (S)-(+)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 10,1 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-etyl]-(S)-5-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón-3-karboxylovej v 200 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 3,6 g metylátu draselného a zmes sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku 400 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes premyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší sa a vo vákuu sa odparí. 11,5 g surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 5,5 g (S)-(+)-5-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu. Po kryštalizácii zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 4,1 g produktu s teplotou topenia 85° C, [a]D = +49° (CHCI3).
Príklad 4
Delenie . diastereomérov (R,S)-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónu g (R,S)-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu, vyrobeného analogicky ako (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón sa chromatografuje na chiraferovom stĺpci (25 pm) v zariadení Procrom pomocou zmesi hexánu a dioxánu. Získa sa takto 1,2 g (S)-(+)-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-5metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 116,8° C, [a]D = +38,9° (CHCI3), ako i 1,1 g (R)-(-)-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 116,7° C, [a]D =+38,4° (CHCI3).
(R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
1,1 g (R)-(-)-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu sa rozpustí v 40 ml etylesteru kyseliny octovej a zmieša sa 100 mg paládia na uhlí (10 %), na čo sa hydrogenuje až do ukončenia príjmu vodíka. Po filtrácii cez silikagél a odparenie vo vákuu sa získa 750 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónu s teplotou topenia 141,6° C, [a]D = -28,2° (CHCI3).
30928/H (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 80 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)5-metyl -2-oxazolidinónu sa v 1 ml dimetylformamidu zmieša s 25 mg hydridu sodného (55-65%) a mieša sa po dobu 15 minút pri teplote 60° C. Po ochladení sa prikvapká 0,04 ml bromcyklobutánu a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 110° C. Zmes sa za vákua olejovej vývevy odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 52 mg (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónu s teplotou topenia 132,5° C, [cc]D = -38,6° (CHCI3).
Príklad 5 (R)-(-)-5-(3-izobutenyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
Roztok 710 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl-5-metyl-2-oxazolidinónu sa v 30 ml etylalkoholu postupne zmieša s 658 mg uhličitanu draselného a 0,48 ml metallylchloridu. Po pätnásťhodinovom miešaní pri teplote 70° C sa reakčná zmes prefiltruje a roztok sa vo vákuu odparí. Získaný olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 620 mg (R)-(-)-5-(3-izobutenyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinónu vo forme olejovitej kvapaliny, [ajo = -24,3° (CHCI3).
Príklad 6 (R)-(-)-5-(3-izobutyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón
360 mg (R)-(-)-5-(3-izobutenyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu sa rozpustí v 10 ml etylesteru kyseliny octovej a zmieša sa s 50 mg paládia na uhlí (10%), na čo sa hydrogenuje až do ukončenia príjmu vodíka. Po filtrácii cez kremelinu a odparenie vo vákuu sa získa olejovitý produkt. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi hexánu a acetónu , pričom sa
30928ZH získa 186 mg (R)-(-)-5-(3-izobutyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinónu s teplotou topenia 93,7° C, [a]D =-24,7° (CHCI3).
30928/H ?(/ HWý

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu všeobecného vzorca I
    RO
    CH.
    (I) v ktorom
    R označuje uhlovodíkový zvyšok s až 5 uhlíkovými atómami.
  2. 2· (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón, (R)-(-)-5-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón, (R)-(-)-5-(4-metoxyfenyl-3-propoxy)-5-metyl-2-oxazolidinón, (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón, (R)-(-)-5-(3-izobutenyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón a (R)-(-)-5-(3-izobutyloxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxazolidinón podľa nároku 1.
  3. 3. Liečivo obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2.
    30928/H
  4. 4. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na ošetrenie ochorení, spôsobovaných aktiváciou tumornekrosefaktoru.
  5. 5. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na ošetrenie sklerózy multiplex.
  6. 6. Spôsob výroby zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa ich racemát prevedie s opticky aktívnou pomocnou látkou na zmes diastereomérov a potom sa opticky aktívna pomocná látka oddelí.
  7. 7. Spôsob výroby zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa ich racemát chromatografuje na chirálnych stĺpcoch.
  8. 8. Spôsob výroby zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2oxazolidinón éterifikuje a podľa potreby sa potom R vo význame alkenyl redukuje.
SK495-98A 1995-10-20 1996-02-09 Deriváty (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie SK282653B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540475A DE19540475A1 (de) 1995-10-20 1995-10-20 Chirale Methylphenyloxazolidinone
PCT/DE1996/000259 WO1997015561A1 (de) 1995-10-20 1996-02-09 Chirale methylphenyloxazolidinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK49598A3 true SK49598A3 (en) 1998-09-09
SK282653B6 SK282653B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=7776217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK495-98A SK282653B6 (sk) 1995-10-20 1996-02-09 Deriváty (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6025376A (sk)
EP (1) EP0859766B1 (sk)
JP (1) JPH11513693A (sk)
KR (1) KR100417359B1 (sk)
CN (1) CN1077103C (sk)
AT (1) ATE201203T1 (sk)
AU (1) AU715344B2 (sk)
CZ (1) CZ292167B6 (sk)
DE (2) DE19540475A1 (sk)
DK (1) DK0859766T3 (sk)
ES (1) ES2158284T3 (sk)
FI (1) FI980862A0 (sk)
GR (1) GR3036305T3 (sk)
HK (1) HK1015788A1 (sk)
HU (1) HUP9802630A3 (sk)
IL (1) IL117091A (sk)
NO (1) NO310772B1 (sk)
NZ (1) NZ301645A (sk)
PL (1) PL185526B1 (sk)
PT (1) PT859766E (sk)
RU (1) RU2156243C2 (sk)
SK (1) SK282653B6 (sk)
TR (1) TR199800679T2 (sk)
WO (1) WO1997015561A1 (sk)
ZA (1) ZA961074B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8747998A (en) * 1997-08-21 1999-03-16 Takeda Chemical Industries Ltd. Anti-inflammatory agent
DE19928312A1 (de) * 1999-06-16 2000-12-21 Schering Ag Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP1216700A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsysteme (TDS) enthaltend (R)-(-)-Methylphenyloxazolidinon-Derivate, Inhibitoren der Phosphodiesterase IV
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
TR201809008T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
US6886964B2 (en) * 2001-06-26 2005-05-03 Allan Gardiner Illuminator with filter array and bandwidth controller
US7011854B2 (en) * 2002-02-04 2006-03-14 Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL378879A1 (pl) * 2002-12-30 2006-05-29 Amgen Inc. Terapia skojarzona z czynnikami kostymulującymi
US20070207217A1 (en) * 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
WO2004098592A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. オキサゾリジノン誘導体含有組成物
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
PT2699242T (pt) 2011-04-19 2018-01-22 Alfama Inc Moléculas de libertação de monóxido de carbono e utilizações das mesmas
ES2628634T3 (es) 2011-07-21 2017-08-03 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas
EP3402777B1 (en) 2015-12-16 2023-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinones as taro inhibitors
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
CA3135420A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
FR2358155A1 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Lapinet Eugene Composition pour le traitement et la prevention de l'irritation et de l'inflammation de la peau, de l'oeil et des muqueuses
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
DE3639225A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-19 Schering Ag Verwendung von 5-(subst. phenyl)-oxazolidinonderiaten als psychopharmaka
KR920702621A (ko) * 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
US5420154A (en) * 1990-08-03 1995-05-30 Smithkline Beecham Corp. TNF inhibitors
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5227369A (en) * 1991-07-11 1993-07-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting leukocyte adhesion to cns myelin
EP0628628A4 (en) * 1992-02-24 1995-11-15 Q P Corp GLA OGENE BACTERIA, CULTURE OF THE SAME BACTERIA, GLA OGENE SUBSTANCE CONTAINING THE SAME AND USE OF THE SAME.
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) * 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
ATE201203T1 (de) 2001-06-15
CZ120198A3 (cs) 1998-07-15
IL117091A0 (en) 1996-06-18
AU4712396A (en) 1997-05-15
HUP9802630A2 (hu) 1999-04-28
AU715344B2 (en) 2000-01-20
DK0859766T3 (da) 2001-08-13
KR19990064339A (ko) 1999-07-26
WO1997015561A1 (de) 1997-05-01
TR199800679T2 (xx) 1998-07-21
KR100417359B1 (ko) 2004-03-19
RU2156243C2 (ru) 2000-09-20
PL326322A1 (en) 1998-09-14
GR3036305T3 (en) 2001-10-31
NO981688L (no) 1998-04-15
EP0859766A1 (de) 1998-08-26
HK1015788A1 (en) 1999-10-22
JPH11513693A (ja) 1999-11-24
CZ292167B6 (cs) 2003-08-13
CN1077103C (zh) 2002-01-02
CN1200115A (zh) 1998-11-25
DE19540475A1 (de) 1997-04-24
PT859766E (pt) 2001-10-30
PL185526B1 (pl) 2003-05-30
SK282653B6 (sk) 2002-11-06
DE59606920D1 (de) 2001-06-21
US6025376A (en) 2000-02-15
NO310772B1 (no) 2001-08-27
EP0859766B1 (de) 2001-05-16
NO981688D0 (no) 1998-04-15
NZ301645A (en) 1999-11-29
FI980862A (fi) 1998-04-17
ES2158284T3 (es) 2001-09-01
HUP9802630A3 (en) 2000-01-28
FI980862A0 (fi) 1998-04-17
ZA961074B (en) 1997-02-26
IL117091A (en) 2000-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK49598A3 (en) (r)-(-)-methyl phenyl oxazolidinone derivatives, process for producing same, medicaments containing same and use thereof
DE60208355T2 (de) 2-amino-propanol derivate
US4505907A (en) N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
EP0005689B1 (fr) Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
DE19615232A1 (de) Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
FR2626175A1 (fr) Composes nouveaux de 1,2-ethylenediamine et composition pharmaceutique les contenant
CZ293974B6 (cs) 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem
DK168441B1 (da) [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf
EP0332064A2 (de) Neue Benzocycloheptenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5102914A (en) Antihypertensive sulfonanilides
EP0580503B1 (fr) Aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions qui les contiennent
CH632999A5 (fr) (2-thio)urees 1,3-disubstituees.
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
FR2570695A1 (fr) Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0615553B2 (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
US3377359A (en) Amino derivatives, comprising heterocycles, their salts, and process for preparation
EP0370902A2 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
FR2662691A1 (fr) Derive de la dichloroaniline.
FR2522663A1 (fr) Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5194450A (en) Anti-hypertensive sulfonanilides
CA2235264C (en) Chiral methylphenyloxazolidinones
MXPA98002940A (es) Metilfeniloxazolidinonas quirales
WO1998029405A1 (en) Substituted benzo[1,4]dioxanes as antiobesity agents
DE2743493A1 (de) Amine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel