SK49299A3 - New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives - Google Patents

New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK49299A3
SK49299A3 SK492-99A SK49299A SK49299A3 SK 49299 A3 SK49299 A3 SK 49299A3 SK 49299 A SK49299 A SK 49299A SK 49299 A3 SK49299 A3 SK 49299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
bicyclo
trimethyl
heptane
compound
Prior art date
Application number
SK492-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284362B6 (sk
Inventor
Istvan Gacsalyi
Imre Klebovich
Zoltan Budai
Gyula Lukacs
Bojti Erzsebet Kaufmanne
Eva Schmidt
Istvan Gyertyan
Gorzo Andras Bilkei
Gabor Blasko
Miklos Abermann
Nemes Katalin Baloghne
Gyula Grezal
Andras Egyed
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of SK49299A3 publication Critical patent/SK49299A3/sk
Publication of SK284362B6 publication Critical patent/SK284362B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánových derivátov, spôsobu na ich prípravu a použitia uvedených zlúčenín ako farmaceutický účinných látok.
Doterajší stav techniky
Je známe, že (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1 ] heptán je ne-benzoazepinový typ potenciálnej anxiolytickej zlúčeniny. INN s (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-hemifumarátom je deramciclane (maďarský patent 179 164).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptánové deriváty, ktoré majú podobnú štruktúru ako (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy117.7- trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán, ale majú odlišný receptorový profil, mechanizmus účinku a iný anxiolytický skúšobný živočišný model.
Podstata vynálezu sa dosiahla novými zlúčeninami podľa tohto vynálezu.
V prvom uskutočnení vynález predkladá zlúčeninu, ktorá má vzorec I a jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález zahŕňa spôsob prípravy novej zlúčeniny, ktorá má vzorec I
// (D •ί- I
-2a jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia tento vynález zahŕňa farmaceutické prostriedky, obsahujúce ako účinnú látku zlúčeninu, ktorá má vzorec I, alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami
Podľa iného uskutočnenia tento vynález zahŕňa spôsob prípravy hore uvedených farmaceutických prostriedkov.
Podľa iného uskutočnenia tento vynález zahŕňa použitie zlúčeniny, ktorá má vzorec I a jej farmaceutický prijateľných adičných solí, ako účinnej látky farmaceutických prostriedkov, ktoré majú najmä anxiolytický účinok.
Zlúčenina so vzorcom I a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami majú cenné anxiolytické vlastnosti.
Zlúčenina so vzorcom I môže byť prítomná vo forme racemátu alebo v opticky aktívnej forme. Tento vynález zahŕňa obidve formy, racemáty aj opticky aktívne formy uvedenej zlúčeniny a jej solí.
Vo veľmi výhodnom uskutočnení zahŕňa tento vynález (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Zlúčeninu, ktorá má vzorec I a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami možno použiť na anxiolytickú liečbu podávaním pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, farmaceutický účinného množstva zlúčeniny so vzorcom I, alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli. Pri uvedenej liečbe je výhodné použitie zlúčeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1] heptánu a jej solí ako účinnej zložky farmaceutického prostriedku.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami uvedenej zlúčeniny, ktorá má vzôrec I môžu byť soli vytvárané s anorganickými alebo organickými kyselinami. Na vytvorenie solí sa môžu použiť napríklad halogénvodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina protónová, kyselina jablčná, kyselina mliečna, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina metánsulfónová, p-toluénsulfónová kyselina a ďalšie kyseliny. Veľmi výhodné sú soli tvorené s kyselinou fumárovou.
V spôsobe prípravy podľa tohto vynálezu sa zlúčenina, ktorá má vzorec I
(l) alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou môže pripraviť:
a) demetyláciou zlúčeniny, ktorá má vzorec II
alebo
b) odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec III
(v ktorom R znamená ochrannú skupinu);
a, ak sa to vyžaduje, delením racemátu zlúčeniny so vzorcom I sa získajú opticky
I , aktívne izoméry a, ak sa to vyžaduje, premenou zlúčeniny, ktorá má vzorec I, na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ alebo uvoľnením voľnej zásady zo soli.
Podľa spôsobu a) sa demetylácia môže výhodne vykonať reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec II so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec
Hlg - COOR1 (IV)
-4(v ktorom R1 znamená alkyl alebo aryl a Hlg znamená halogén) a spracovaním takto pripravenej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec V
(v ktorom R1 je rovnako určené ako hore) so zásadou.
Východiskový materiál so všeobecným vzorcom IV obsahuje R1, čo je výhodne nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo voliteľne substituovaný fenyl. Výhodné je použiť zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec IV, v ktorom R1 je metyl, etyl, alebo fenyl, výhodnejšie možno použiť najmä etylchlórformiát.
Reakcia zlúčeniny, ktorá má vzorec II s chlórformiátom, ktorý má všeobecný vzorec IV sa môže vykonať v prostredí organického rozpúšťadla. Ako reakčné prostredie možno výhodne použiť aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén). Reakcia sa môže vykonať pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote medzi 80 °C a 110 °C, najmä pri 80 až 85 °C. Ďalej je výhodné použiť halogénformiát, ktorý má všeobecný vzorec IV v dvojnásobnom až štvornásobnom nadbytku. Reakčná doba je niekoľko hodín, výhodne 4 až 8 hodín.
Reakcia medzi zlúčeninami, ktoré majú vzorce II a IV vedie k vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom V (v ktorom R1 je rovnako určené ako hore). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes môže výhodne odpariť a zlúčenina so všeobecným vzorcom V sa môže premeniť na zlúčeninu so vzorcom I bež izolácie zlúčeniny so všeobecným vzorcom V.
Zlúčenina so všeobecným vzorcom V sa nechá reagovať so zásadou. Na tento účel sa môžu výhodne použiť hydroxidy alkalických kovov (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný). Reakcia sa vykoná v prostredí rozpúšťadla. Ako reakčné prostredie sa môžu použiť alifatické alkanoly (napríklad metanol, etanol a podobné). Ako reakčné prostredie je výhodné použiť etanol. Reakcia sa uskutoční
-5pri vyššej teplote, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Reakčná doba je 10 až 20 hodín.
Reakčná zmes sa potom môže spracovať spôsobmi, známymi per se. Vylúčené anorganické soli sa napríklad môžu najprv odstrániť filtráciou, potom sa môže odpariť rozpúšťadlo, rozpustiť odparok v organickom rozpúšťadle (napríklad v halogénovaných uhľovodíkoch, ako je napríklad dichlóretán), organický roztok extrahovať vodou, odpariť vodný extrakt a zvyšok frakcionovať s použitím vákua.
Postupom b) v spôsobe prípravy podľa tohto vynálezu sa ochranná skupina odstráni zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec III. Vhodná ochranná skupina R môže byť voliteľne substituovaný benzyl, najmä však benzyl.
Benzylová skupina sa môže odstrániť katalytickou hydrogenáciou spôsobmi, ktoré sú známe per se. Ako katalyzátor sa môže výhodne použiť platina alebo paládium, výhodne vo forme paládia na aktívnom uhlí. Hydrogenácia sa môže vykonať za tepla, výhodne pri teplote medzi 40 a 80 °C. Redukcia sa môže vykonať pod tlakom 0,1 až 5 MPa (1 až 50 barov), výhodne 0,5 až 1 MPa (5 až 10 barov). Hydrogenácia môže prebiehať v prostredí rozpúšťadla, výhodne v prostredí nižšieho alkanolu, najmä v prostredí etanolu.
Získaná reakčná zmes sa môže ďalej spracovať postupmi, známymi per se. Katalyzátor sa môže od reakčnej zmesi odfiltrovať a filtrát sa odparí.
Racemát zlúčeniny so vzorcom I sa môže rozdeliť na opticky aktívne izoméry. Rozdelenie na opticky aktívne izoméry sa môže vykonať spôsobmi, ktoré sú opäť známe per se. Racemát zlúčeniny, ktorá má vzorec I sa môže nechať reagovať s opticky aktívnou kyselinou (napríklad s opticky aktívnou kyselinou vínnou, ditoluoylvínnou kyselinou, kyselinou gáforsulfónovou a podobne), vytvorené 1 í , diastereomérne soli sa oddelia trakčnou kryštalizáciou a zo soli sa uvoľní voľná opticky aktívna zásada, ktorá má vzorec I, pomocou zásady (napríklad alkalického hydroxidu). Rovnako je použiteľné fyzikálne rozdelenie racemátu (napríklad na chirálnej kolóne).
Uvedená zlúčenina, ktorá má vzorec I sa môže premeniť na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny spôsobmi, ktoré sú známe per se. Zlúčenina so vzorcom I sa môže nechať reagovať s príslušnou kyselinou v prostredí vhodného rozpúšťadla, pričom sa vylúči vyžadovaná soľ.
-6Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa môže pripraviť (1R,2S,4R)-(-)-2fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami ďalej uvedeným spôsobom:
a) demetyláciou (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 jheptánu, alebo
b) odstránením benzylovej skupiny z (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylmetylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 Jheptánu, alebo
c) rozdelením racemátu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1 jheptánu so vzorcom I na opticky aktívne izoméry;
a, ak sa to vyžaduje, premenou (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7trimetyl-bicyklo[2.2.1 jheptánu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny a uvoľnením voľnej zásady zo soli.
Východiskovým materiálom je zlúčenina so vzorcom II, ktorá sa môže pripraviť napríklad podľa opisu, uvedenom v maďarskom patente 179 164, alebo podľa zverejnenej prihlášky 5 997/90 maďarského patentu.
Východiskový materiál, ktorý má vzorec III sa môže pripraviť reakciou fenylborneolu s amínom, ktorý má všeobecný vzorec VI
Hlg-CH2-CH2-N-CH3
I
R1 (VI) (v ktorom R1 je definované vyššie a Hlg znamená halogén). Východiskový materiál so vzorcom III, v ktorom R1 znamená benzyl, sa potom môže pripraviť reakciou fenylboreolu s benzyl-metylamino-etylchloridom.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec IV sú dostupné na trhu, alebo sa »
môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe perse.
Uvedená zlúčenina, ktorá má vzorec I a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami majú cenný anxiolytický účinok. Terapeutický účinok možno objasniť ďalej opísanými skúškami. '
V systéme skúšok sa použili tieto zlúčeniny:
(1 R^S^RJO^-fenyl^-metylaminoetoxy-l ,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 jheptánfumarát (v ďalšom texte označovaná ako zlúčenina A);
-7(1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1 ,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán (v ďalšom texte označovaná ako zlúčenina B).
Receptorové profily týchto dvoch zlúčenín sa významne odlišujú (Tab. II). Zlúčenina A sa viaže iba na receptor 2C z receptorov 5-HT, zatiaľ čo zlúčenina B nie je na 2C selektívna. Uvedené dve zlúčeniny majú naviac rozdielne afinity k ďalším receptorovým populáciám, napríklad zlúčenina B na rozdiel od zlúčeniny A vykazuje významnú väzbu na sigma receptory.
Významné rozdiely sú tiež v anxiolytickom profile týchto dvoch zlúčenín. Zlúčenina A sa prejavila ako účinná v zvýšenej plus labyrintovej skúške, zatiaľ čo zlúčenina B neočakávane nemala žiaden účinok. Zlúčenina B naviac významne antagonizovala anxietu vyvolanú mCPP na modeli potkana, kde zlúčenina A bola celkom neúčinná až do dávky 3,0 mg.kg’1 i.p. (Tab. III). Tieto rozdiely neboli očakávané.
Ďalšie rozdiely sa zistili pri skúškach hodnotením sedativno-hypnotických vedľajších účinkov uvedených zlúčenín. Pri porovnávaní zlúčenina A inhibovala spontánnu pohybovú aktivitu iba vo väčších dávkach a zosilňovala hexobarbitálne vyvolanú narkózu v menšej miere ako zlúčenina B (Tab. IV).
Skúšobné postupy
Skúška väzbovosti na receptory
Na túto skúšku sa použili rôzne oblasti mozgu 120 až 200 gramových samčekov potkana Wistar s výnimkou receptorov 5-HT2c- S posledne uvedenými sa receptorové skúšky vykonali na bravčovom cievnom tkanive (choroid plexus). Obsah proteínu membránovej frakcie sa určoval podľa opisu Lowryho [ Lowry O. H., Rosebrough, M. J., Farr A. L, a Randali R. Y.: J. Bioi. Chem. 193. 265 až 275 (1951)]. Výsledky sa uvádzajú v Tab. I.
-8Tabuľka I
Receptor Ligand Mozgová oblasť NSB (kone.) Odkaz
5-HT1Ä Ή-8-oh-DPAT 0,7 nM čelný cortex 5-HT (10 μΜ) Peroutka S., J.J.Neurochem. 47, 529 (1986)
5-HT2A Ή-ketaserín 1,0 nM čelný cortex cyproheptad ín (10 μΜ) Leysen J. E. et al.: Mol. Pharmacol. 21, 301 (1982)
5-HT2C Ή—mesulergín 1,0 nM choroidný plexus mianserín d μΜ) Pazos A. et al.: Eur. J. Pharmacol. 106, 539 (1984)
D, •*H-SCH 23390 0,78 nM striatum cis- flupentixol d μΜ) Hietala J. et al.: Neurosci. Lett. 108, 289 (1990)
d2 Ή-spiperon 0,5 nM striatum butaclamol d μΜ) Leff S., et al.: Eur. J. Pharmacol. 70, 71 (1981)
Sigma Ή-pentazocin 3,0 nM cerebellum haloperidol (10 μΜ) Costa B. R. et al.: Febs. Lett. 251. 1,2,53(1989)
Tabuľka II
Receptor Zlúčenina B K, (nM) Zlúčenina A Ki (nM)
5-HT1Ä >10 000 >10 000
S-HTza 35,0 >100
5-HT2C 9,0 20,0
D, >1 000 10 000
d2 >100 >100
Sigma 52,0 >100
-9Zvýšená plus labyrintová skúška
Zvýšený plus labyrint pozostáva z dvoch otvorených a dvoch uzavretých chodieb so 40 cm stenami; chodby majú rovnakú veľkosť (50 x 15 cm) a sú usporiadané v tvare kríža. Chodby rovnakého druhu, napríklad otvorené, sú vzájomne proti sebe. Spoj uvedených štyroch chodieb tvorí stredová štvorcová plocha (15 x 15 cm). Zariadenie je zhotovené z dreva a je vyvýšené 50 cm nad dlážku. Zariadenie je zhora osvetlené rozptýleným svetlom.
Potkanie samčeky (Sprague-Dawley) hmotnosti 220 až 260 g sa ošetrili skúšanými alebo porovnávacími zlúčeninami 60 minút pred vlastnou skúškou. Potom sa vložili na stredovú štvorcovú plochu labyrintu a pozorovali sa 5 minút. Sledovali sa nasledujúce údaje:
a) čas strávený v otvorených chodbách
b) čas strávený v uzatvorených chodbách
d) počet vstupov do otvorených chodieb
e) počet vstupov do zatvorených chodieb.
Jednotlivé zlúčeniny sa považovali za účinné, ak sa stanovilo významné zvýšenie buď doby strávenej v otvorených chodbách alebo vstupov do otvorených chodieb v porovnaní s kontrolným súborom zvierat. Najmenšie účinné dávky (Minimum Effective Doses, MED) sa určili na základe doby strávenej v otvorených chodbách po aplikácií jednotlivých zlúčenín (Tab. II) (Pellow et al.: J. Neurosci. Methods 14,149 až 169 (1985)).
Úzkostný stav (anxíeta) vyvolaný mCPP
Skúška sa vykonávala so samčekmi potkanov Wistar hotnosti 160 až 220 g podľa spôsobu, ktorý opísal Kennett (Kennett G. A., Whitton P., Shah K. a Curzon
G.: Eur. J. Pharmacol. 164. 445 až 454 (1989)). Zvieratá sa ošetrili buď skúšanou zlúčeninou alebo nosičom (0,4%-ný roztok metylcelulózy). Po dvadsiatich minútach sa subkutánne podal mCCP (m-chlórfenylpiperazín) alebo^fyziologický roztok soli. Zvieratá sa uchovávali v tme ďalších 20 minút, potom sa vložili do zariadenia so svetlom a tmou (Light-dark Apparatus Omnitech, Digiscan, Model RXYZCM16) a zaznamenávala sa ich motorická aktivita po dobu 5 minút. Skúšobná skrinka pozostávala z jedného tmavého a jedného osvetleného oddelenia rovnakých
-10rozmerov (39 x 20 x 29 cm) s otvorom 8 x 8 cm medzi nimi, ktorý umožňoval zvieratám voľný priechod medzi uvedenými dvoma oddeleniami. Svetlé oddelenie bolo osvetlené červenou žiarovkou (40 W), umiestenou 30 cm nad dnom. Motorická aktivita zvierat sa zaznamenávala ako počet prerušení zväzkov lúčov infračerveného svetla (16 zväzkov 2 cm a 16 zväzkov 8 cm nad dňom). Počet prechodov v osvetlenom oddelení sa považoval za mieru antagonistického účinku na stav úzkosti, vyvolaný mCPP. Získané údaje sa štatisticky analyzovali spôsobom ANOVA a nasledovným vyhodnotením Dunnetsovým t-testom. Hodnoty MES dvoch zlúčenín sú udané v Tab. III.
Tabuľka lil
Anxiolytické skúšky Zlúčenina B MED’ (mg.kg'1) Zlúčenina A MED* (mg.kg'1)
Labyrintová plus skúška >10,0 1,0
Inhibícia stavu úzkosti, vyvolaného mCPP (i.p.) 0,5 >3,0
/ = najmenšia účinná dávka.
Útlm spontánnej motorickej aktivity
Spontánna motorická aktivita sa hodnotila už skôr opísaným spôsobom (Borsy et al., Árch Int. Pharmacodyn. 124. 1 (1960)) v zariadení s 10 priehradkami (Dews), s použitím 3-3 myší v každom oddelení. Myši sa ošetrili buď skúšanými zlúčeninami alebo nosičom 60 minút pred konaním skúšky. Počítali sa prerušenia zväzkov lúčov infračerveného žiarenia. Hodnoty ID50 sa vypočítali lineárnou regresnou analýzou (Tab. 4).
Zosiľňovanie hexobarbitálne vyvolávanej narkózy
Samčeky myší NMRI hmotnosti 20 až 25 g sa ošetrili p.o. skúšanou zlúčeninou alebo nosičom objemom 20 ml.kg'1 60 minút pred i.v. injekciou 40 mg.kg' 1 (10 ml.kg*1) hexobarbitálu. Spiace zvieratá sa vložili na rovný povrch v polohe
-11 ležmo na ľavom boku a stanovovali sa doby spania a zobudenia. Za zobudené zviera sa považovalo také, ktoré sa prevalilo z polohy na boku.
Ako kritérium zosilnenia účinku sa považovali 2,5 násobne dlhšie doby spánku ako bola priemerná doba spánku porovnávacej skupiny. Výsledky sa vyjadrili ako % zvýšenia vzhľadom na porovnávacie hodnoty; hodnoty ED50 sa počítali z kriviek odozvy podľa Lichtfielda-Wilcoxona. Hodnoty ED50 sú uvedené v Tab. IV.
Tabuľka IV
Skúška Zlúčenina B ED50 Zlúčenina A ED50
Inhibícia spontánnej motorickej aktivity 31,5 57,0
Zosiľnenie hexobarbitálne vyvolanej narkózy 0,5 4,0
Záverom možno uviesť, že výsledky, uvádzané v tejto časti jasne poukazujú na skutočnosť, že pri porovnávaní sa zlúčenina A významne odlišuje od zlúčeniny B čo sa týka receptorového profilu (mechanizmu účinku) a pri modelovaní stresu na zvieratách. Tieto hore opísané účinky uvedenej zlúčeniny A sú zjavne rozdielne od účinkov zlúčeniny B a sú neočakávateľné z hľadiska podobností medzi uvedenými dvoma zlúčeninami.
Tento vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu so vzorcom I, alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Ako účinná zložka je pri použití výhodný (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, najmä fumarát. ‘
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vhodné na orálne podávanie (napríklad tablety, obaľované tablety, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, roztoky, suspenzie, sirupy), na parenterálne podávanie (napríklad subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne injekčné podávanie), na rektálne
-12podávanie (napríklad čapíky) alebo na nazálne podávanie (napríklad spreje, aerosóly). Účinná zložka sa môže z liečiva ihneď uvoľniť, pričom doba účinku je určovaná účinnou zložkou samotnou. Možno pripraviť aj prostriedky s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky a v takom prípade je doba účinku ovplyvňovaná tiež liekovou formou a zložkami farmaceutického prostriedku.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, používanými vo farmaceutickom priemysle.
Uvedené tablety alebo kapsuly môžu obsahovať ako plnivo rôzne druhy laktózy (napríklad monohydrát, bezvodú, sušenú), manitol alebo celulózy (sušenú, mikrokryštalickú). Ako spojivo v roztokoch môžu obsahovať napríklad želatínu, polyvinylpyrolidón (molekulová hmotnosť môže byť rôzna), rôzne druhy éterov celulózy (napríklad hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a podobné), hydrolyzovaný škrob, rôzne rastlinné gumy (napríklad akáciovú gumu, guarovú gumu a podobné); roztoky môžu byť vodné lebo roztoky v C1-4 alifatických alkoholoch, alebo v ich zmesiach. Ako činidlo podporujúce rozpad možno použiť napríklad rôzne druhy škrobu (zemiakový, kukuričný, pšeničný škrob) a takzvané superdeintegračné prísady, napríklad karboxymetylcelulózu (obchodný názov Acdisol), sodnú soľ karboxymetylškrobu (Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), polyvinylpyrolidón obchodný názov Poliplasdone) a iné. Ako klznú pomocnú látku možno použiť stearáty kovov alkalických zemín (napríklad stearan horečnatý, steran vápenatý), mastné kyseliny (napríklad kyselinu stearovú), glyceridy (napríklad pod obchodným názvom Precirol, Cutina H), parafínový olej, silikónový olej, emulzie silikónových olejov, mastenec alebo kyselinu kremičitú.
Tabletovanie a príprava kapsúl sa môžu vykonávať suchým alebo mokrým granulačným procesom alebo jednoduchou homogenizáciou práškov.
Farmaceutické kompozície s dlhodobým uvoľňovaním účinnej zložky sa môžu pripraviť ktorýmkoľvek so známych spôsobov. Základ tablety sa potom môže vytvoriť použitím hydrofilných polymérov (napríklad hydroKypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylceiulózy, derivátov kyseliny polyakrylovej), polysacharóz (napríklad guarovej gumy, xantánovej živice) alebo ich zmesí, alebo hydrofóbnych polymérov (napríklad etylcelulózy, kopolymérov esterov kyseliny metakrylovej, polyvinylacetátu, polyvinylbutyralu a ďalších, alebo ich zmesí).
-13Rozpúšťanie účinnej zložky môže byť spomaľované tiež použitím zmesi hydrofilného a hydrofóbneho polyméru alebo zmesi polyméru s tukovou zložkou. Základ tablety sa môže pripraviť tiež vo forme viacvrstvových tabliet pričom sa účinná zložka zabuduje do rôznych vrstiev; týmto spôsobom sa môže lepšie nastavovať rozpúšťači profil podľa jednotlivých farmakokinetických charakteristík jednotlivých účinných látok.
Zlúčenina, ktorá má vzorec I a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť tiež ako obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním. Obaľované tablety sa môžu pripraviť samostatne z každej účinnej zložky alebo sa môžu pripraviť zo zmesi účinných látok. Obaľované tablety sa môžu pripraviť napríklad extrúznou sféronizáciou, rotogranuláciou alebo nanášaním na peletky placeba. Obaľovanie sa môže vykonať v rotačných alebo fluidizačných zariadeniach. Ako obaľovacia látka sa môže použiť roztok vo vode nerozpustných polymérov v organických rozpúšťadlách (výhodne C1.3 alifatické alkoholy a/alebo C1-2 polychlórované uhľovodíky a/alebo acetón a/alebo octan etylnatý), alebo ich vodné disperzie.
Účinné zložky podľa tohto vynálezu sa môžu upraviť do liekovej formy tiež vo forme osmotických alebo difúzne-osmotických kompozícií. Také kompozície sa môžu pripraviť ako tablety, ktoré obsahujú účinnú zložku a hydrofilné polyméry (napríklad hydroxypropylmetylcelulózu), ktoré sú obalené tenkou polopriepustnou vrstvou (napríklad vrstvou z acetátu celulózy) alebo priepustnou vrstvou (napríklad aminometakrylátovým kopolymérom) vzhľadom na účinnú zložku, spôsobmi známymi per se. Do uvedenej vrstvy sa vytvorí malý otvor - priechod, ktorým je v dôsledku osmotického tlaku vytláčaná účinná látka do vodného prostredia.
Vhodnou prípravou kompozícií s predĺženým uvoľňovaním možno nastaviť uvoľňovanie účinnej zložky výhodne tak, že sa pri uvoľňovaní in vitro dosahuje taká rýchlosť, že sa uvoľní najmenej 80 % účinnej zložky v priebehu 2 až 24 hodín (určované spôsobmi opísanými v Liekopise (PharmacopeisQ,·
Dávkovanie zlúčeniny, ktorá má vzorec I sa môže meniť v širokom rozmedzí a určuje sa prípad od prípadu, pričom treba brať v úvahu napríklad stav a telesnú hmotnosť pacienta, závažnosť ochorenia, spôsob podávania a ďalšie okolnosti.
-14Denná orálna dávka je všeobecne približne 0,01 až 1,0 mg.kg’1, výhodne 0,05 až 0,5 mg.kg·1.
Ďalšie podrobnosti tohto vynálezu možno nájsť v ďalej uvedených príkladoch uskutočnenia; uvedené príklady však nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu
Do roztoku 57,14 g (0,19 molu) (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu v 150 ml bezvodého toluénu sa pri teplote 80 až 85 °C počas jeden a pol hodiny po kvapkách pridalo 61,8 g (0,57 molu) chlórmravčanu etylnatého. Reakčná zmes sa potom zahrievala pri 80 až 85 °C po dobu 6 hodín, potom sa ochladila na 20 °C,. premyla vodou, sušila a odparila.
Získaný.olejovitý produkt (58,5 g) sa rozpustil v 60 ml etanolu, a roztok sa pri 50 °C po kvapkách pridával do roztoku 72,5 g (1,29 molu) hydroxidu draselného v 270 ml 96%-ného etanolu. Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 20 hodín. Vylúčený podiel sa odfiltroval pri 20 °C a filtrát sa odparil. Olejovitý odparok sa rozpustil v 100 ml dichlóretánu, roztok sa extrahoval vodou, sušil a odparil. Zvyšok sa delil trakčnou destiláciou vo vákuu. Získalo sa tak 27,09 g vyžadovanej zlúčeniny vo forme žltej olejovltej látky s výťažkom 49,6 % teoretického výťažku; produkt mal teplotu varu 130 °C pri 25 Pa.
H NMR: NMR (CDCI3) δ 0,60 - 0,80 (m, 1H, C(6)-H(ax)); 0,88 - 0,90 (ss, 6H, 2xCH3); 1,17 (s, 3H, -CH3); 1,00-1,30 (m, 2H, C(5)-H(ax), C(6)-H(eq)); 1,53 (s, 1H, -NH); 1,6 - 1,70 (m, 1H, C(5)-H(eq)); 1,86 (t, J = 4,3, C(4)-H); 2,00 (d, 1H, J = 13,8, C(3)-H((ax)); 2,25 (dt, 1H, J = 13,3, J = 3,9, C(3)-H(eq)); 2^42 (s, 3H, -N-CH3); 2,50 - 2,75 (m, 2H, -N-CH2-); 2,80 - 2,90 (m, 1H, -O-CH2-(1)); 3,25 - 3,35 (m, 1H, -OCH2(2)-1); 7,20-7,40 (m, 4H, Ph-H); 7,55 (d, 1H, J = 7,5, Ph-H).
Soľ s kyselinou fumárovou sa pripravila pridaním 11,5 g (0,04 molu) (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 Jheptánu do
-15roztoku 4,64 g (0,04 molu) fumarovej kyseliny a 50 ml bezvodého etanolu. Vylúčený kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl etanolom a sušil. Takto pripravený (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptán-(E)-2buténdioát (1/1) mal teplotu topenia 178 až 180 °C.
Analýza pre vzorec C23H33NO5 (403,52):
výpočet: 68,46 % C, 8,24 % H, 3,47 % N;
stanovené: 68,15 % C, 8,08 % H, 3,52 % N.
[a]D 20 = -45,4° (c = 0,4, DMSO).
Príklad 2
Príprava (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu
2,0 g (8,68 milimolov) (-)-fenyl-borneolu sa nechalo reagovať v prostredí toluénu za varu s 0,53 g (11 milimolov) 50%-ného hydridu sodného; potom sa pridal pri teplote varu 46,16%-ný roztok v toluénu 3,9 g (9,8 milimolov) benzylmetylaminoetylchloridu a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa premyla vodou, sušila a odparila. Olejovitý odparok (3,7 g) sa čistil stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: hexán/octan etylnatý v pomere 10:1). Získalo sa 2,6 g vyžadovanej zlúčeniny, čo predstavuje 79,5 % % teoretického výťažku.
Soľ s kyselinou oxálovou (1/1) mala teplotu topenia 194 až 196 °C (z etanolu).
Analýza pre vzorec C2eH37NO5 (467,59):
I ' výpočet: 71,92 % Č, 7,98 % H, 2,99 % N;
stanovené: 72,08 % C, 7,83 % H, 3,08 % N.
Príprava (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu
0,4 g (1,06 milimolu) (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu sa hydrogenoval v prostredí etanolu za prítomnosti 5 %-16ného paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore pri 60 °C a tlaku 1 MPa (10 barov) po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala a filtrát sa odparil. Získala sa tak vyžadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (0,26 g, 85,2 % teoretického výťažku). Soľ kyseliny fumárovej sa pripravila rovnako, ako sa opisuje v príklade 1. Získaný 2-(E)-buténdioát (1/1) mal teplotu topenia 179 až 180 °C (z etanolu). Analýza pre vzorec C23H33NO5 (403,52):
výpočet: 68,46 % C, 8,24 % H, 3,47 % N;
stanovené: 68,50 % C, 8,18 % H, 3,42 % N.
Príklad 3
Príprava tabliet hmotnostných dielov fumarátu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu sa zmiešalo s 9 hmotnostnými dielmi laktózy a 3 hmotnostnými dielmi mikrokryštalickej celulózy. Získaná prášková zmes sa granulovala pomocou roztoku 0,5 hmotnostného dielu polyvinylpyrolidónu a 4 hmotnostných dielov deionizovanej vody v fluidizačnom rozprašovacom granulačnom zariadení. K suchým granulám sa pridalo 1,3 hmotnostného dielu karboxymetylcelulózy a 0,2 hmotnostného dielu stearanu horečnatého a granuly sa nechali prejsť sitom s otvormi 1,00 mm. Získaný granulát sa lisoval pomocou rotačného tabletovacieho zariadenia s použitím formy na tablety (priemer 8 mm) a tablety mali priemernú hmotnosť 200 mg. Získali sa tak tablety hmotnosti 200 mg s obsahom účinnej zložky 60 mg.
Príklad 4
Príprava kapsúl
Granulát sa pripravil rovnako ako sa uvádza v príklade 3 a plnil sa do kapsúl č. 2 z tvrdej želatíny.
Príklad 5
Príprava tabliet s predĺženým účinkom
-17Zmiešalo sa 10 hmotnostných dielov fumarátu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptánu, 9 hmotnostných dielov hydroxypropylmetylcelulózy (Methocel K 4M, výrobca Clorcon Ltd.) a 10 hmotnostných dielov laktózy. Prášková zmes sa granulovala pomocou roztoku 0,4 hmotnostných dielov polyvinylpyrolidónu a 4 hmotnostných dielov izopropanolu v zariadení na turbulentnú granuláciu. Granulát sa sušil, potom sa pridali 0,3 hmotnostného dielu mastenca a 0,3 hmotnostného dielu stearanu horečnatého. Granulát sa nechal prejsť sitom (s otvormi 1 mm). Získaný granulát sa lisoval do tabliet s hmotnosťou 300 mg, ktoré obsahovali 100 mg účinnej látky; na lisovanie tabliet sa použilo rotačné tabletovacie zariadenie s šošovicovými lisovacími formami (priemer 10 mm).
Príklad 6
Príprava čapíkov hmotnostných dielov fumarátu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu sa dispergovalo v 53 hmotnostných dieloch čapíkového základu Witepsolu S 58, ktorý sa topí pri 50 °C. Ešte roztavená suspenzia sa plnila do čapíkových foriem, nechala sa stuhnúť ochladením na 25 °C a čapíky sa vybrali z foriem. Pripravené čapíky mali hmotnosť 6 g a obsahovali 20 mg účinnej látky.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1 17,7-trimetyl-bicyklo[2.2. 1 ]heptánové deriváty vzorca (I) (I) fy OWl-Π a ich adičné soli s kyselinami.
  2. 2. 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánový derivát podľa nároku 1, ktorým je (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  3. 3. 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánový derivát podľa nároku 2 vo forme soli s kyselinou fumárovou.
  4. 4. Spôsob prípravy 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánového derivátu podľa nároku 1, ktorý má vzorec (I) (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) demetyláciu zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) </ (II) ch3
    I
    -19alebo
    b) odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (III) (v ktorom R je ochranná skupina);
    a, ak sa to vyžaduje, rozdelenie pripravenej racemickej zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) na opticky aktívne izoméry, a, ak sa to vyžaduje, premenu zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny, alebo uvoľnenie voľnej zásady zo soli.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že postup a) zahŕňa reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec
    Hlg - COOR1 (IV) (v ktorom R1 je alkyl alebo aryl a Hlg znamená halogén) a spracovanie takto pripravenej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V) (v ktorom R1 má rovnaký význam ako je definované vyššie) so zásadou.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (IV), R1 je metyl, etyl alebo fenyl, výhodne etyl.
    -207. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spracovanie zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V) s alkalickým hydroxidom.
  7. 8. Spôsob podľa z nároku 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že v zlúčenine všeobecného vzorca (III) v postupe b), R znamená benzyl.
  8. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa odstránenie benzylovej skupiny katalytickou hydrogenáciou.
  9. 10. Spôsob prípravy podľa nároku 4 (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) demetyláciu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptánu, alebo
    b) odstránenie benzylovej skupiny z (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylmetylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu, alebo
    c) rozdelenie racemátu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptánu, ktorý má vzorec (I) na opticky aktívne izoméry;
    a, ak sa to vyžaduje, premenu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptánu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo uvoľnenie voľnej zásady zo soli.
  10. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    I ' I ( ako účinnú zložku 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánóvý derivát vzorca (i) podľa k* náoku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými tuhými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
    I-*·*
  11. 12. Farmaceutický prostriedok s anxioiytickým účinkom podľa nároku 11, v yznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptánový derivát vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú
    -21 adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými tuhými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
  12. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú zložku (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán podľa nároku 2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
  13. 14. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie 1,7,7trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánového derivátu vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, s inertnými, tuhými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a úpravu zmesi do vhodnej formy na lekárske použitie.
  14. 15. 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánový derivát vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie ako farmaceutický účinná látka.
  15. 16. (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán podľa nároku 2 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie ako farmaceutický účinná látka.
  16. 17. Použitie 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánového derivátu vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na výrobu liečiva s anxiolytickým účinkom.
  17. 18. Použitie (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetpxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na výrobu liečiva s anxiolytickým účinkom.
    -2219. Spôsob anxiolytickej liečby, ktorá zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli uvedenej zlúčeniny s kyselinou.
  18. 20. Spôsob liečby podľa nároku 19, ktorá zahŕňa použitie (1R,2S,4R)-(-)-2fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu, alebo použitie jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
SK492-99A 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK284362B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602868A HU226061B1 (en) 1996-10-17 1996-10-17 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
PCT/HU1997/000064 WO1998017230A2 (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK49299A3 true SK49299A3 (en) 2000-05-16
SK284362B6 SK284362B6 (sk) 2005-02-04

Family

ID=89994360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK492-99A SK284362B6 (sk) 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6093747A (sk)
EP (1) EP0973725B1 (sk)
JP (1) JP4283894B2 (sk)
KR (1) KR100581451B1 (sk)
AT (1) ATE219481T1 (sk)
AU (1) AU4879497A (sk)
CA (1) CA2269217C (sk)
CZ (1) CZ297067B6 (sk)
DE (1) DE69713524T2 (sk)
ES (1) ES2178765T3 (sk)
HK (1) HK1029782A1 (sk)
HU (1) HU226061B1 (sk)
RU (1) RU2199523C2 (sk)
SK (1) SK284362B6 (sk)
UA (1) UA64728C2 (sk)
WO (1) WO1998017230A2 (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
AU2002229794A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Orion Corporation Method for treating stress or tension
US20020099098A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Outi Maki-Ikola Method for treating sexual disorders
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
WO2002056870A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Orion Corporation Method for treating sleep disorders
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
ES2266496T3 (es) * 2002-04-29 2007-03-01 Egis Gyogyszergyar Nyrt Procedimiento para la preparacion de comprimidos a partir de sustancias farmaceuticamente activas que presentan propiedades de compresion desfavorables con un liquido de granulacion que comprende la celulosa microcristalina.
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
CZ2006623A3 (cs) * 2004-03-12 2007-01-24 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik
US11478467B2 (en) * 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002516604A (ja) 2002-06-04
RU2199523C2 (ru) 2003-02-27
WO1998017230A2 (en) 1998-04-30
HK1029782A1 (en) 2001-04-12
AU4879497A (en) 1998-05-15
ATE219481T1 (de) 2002-07-15
HU226061B1 (en) 2008-04-28
SK284362B6 (sk) 2005-02-04
CA2269217C (en) 2006-08-01
CZ297067B6 (cs) 2006-08-16
JP4283894B2 (ja) 2009-06-24
HUP9602868A3 (en) 2000-02-28
EP0973725A2 (en) 2000-01-26
ES2178765T3 (es) 2003-01-01
KR100581451B1 (ko) 2006-05-24
KR20000049186A (ko) 2000-07-25
HUP9602868A2 (hu) 1998-09-28
CA2269217A1 (en) 1998-04-30
DE69713524D1 (en) 2002-07-25
EP0973725B1 (en) 2002-06-19
HU9602868D0 (en) 1996-12-30
US6093747A (en) 2000-07-25
WO1998017230A3 (en) 1999-09-16
UA64728C2 (uk) 2004-03-15
DE69713524T2 (de) 2003-01-16
CZ137699A3 (cs) 2000-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK49299A3 (en) New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
NZ205269A (en) 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
HU206339B (en) Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998054186A1 (en) Salts of aromatic sulphonic acids
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
PL165842B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL
US3459757A (en) Imidazolidines
JP2000506137A (ja) アミノテトラリン誘導体及び組成物並びにその使用方法
EP0346791B1 (en) 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
AU2002328856B2 (en) Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia
JPH0723387B2 (ja) ピペラジンカルボン酸、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
KR950004000B1 (ko) 테트라하이드로벤조티아졸의 제조방법
FI65618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner
CZ286649B6 (cs) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
MXPA05001919A (es) Sales de pamoato de piperidin-2,6-diona y su uso para tratamiento de trastornos afectivos relacionados con estres.
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
JP2798628B2 (ja) 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン
PL190580B1 (pl) Nowe pochodne 1,7,7-trójmetylobicyklo[2,2,1]-heptanu, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie nowych pochodnych
JPH01275585A (ja) ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体
CA2067648A1 (en) Octahydrobenzo[g]quinoline
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
US3635988A (en) Racemate of 2-(4-methoxy-alpha-piperidino-benzyl)cyclohexanol
JPH05255265A (ja) 薬剤組成物類
JPH0770035A (ja) 抗潰瘍および不安寛解活性を有する塩基性エーテルおよびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091016