SK48396A3 - Antiarrhytmic and cardioprotectivly substituted indenoylguanidines - Google Patents

Antiarrhytmic and cardioprotectivly substituted indenoylguanidines Download PDF

Info

Publication number
SK48396A3
SK48396A3 SK483-96A SK48396A SK48396A3 SK 48396 A3 SK48396 A3 SK 48396A3 SK 48396 A SK48396 A SK 48396A SK 48396 A3 SK48396 A3 SK 48396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
lower alkyl
aryl
Prior art date
Application number
SK483-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282011B6 (sk
Inventor
Nirogi V S Ramakrishna
Tulsidas S More
Anagha S Kulkarni
Bansi Lal
Roa V S V Vadlamudi
Anil V Ghate
Ravindra D A Gupte
Wolfgang Scholz
Hans-Jochen Lang
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK48396A3 publication Critical patent/SK48396A3/sk
Publication of SK282011B6 publication Critical patent/SK282011B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka indenoylguanidínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv, ich použitia ako diagnostických činidiel a liečiv, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
V literatúre je opísané množstvo podobných zlúčenín typu amiloridu, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
Sú opísané štúdie ukazujúce antiarytmické vlastnosti amiloridu [Circulation 79, 1257 - 1273 (1989)]. Avšak širokému použitiu ako antiarytmického činidla je na prekážku to, že jeho účinok je len mierny a je sprevádzaný antihypertenzným a saluretickým účinkom a tieto vedľajšie účinky sú nežiadúce pri liečení porúch srdečného rytmu.
Indikácie antiarytmických vlastností amiloridu sa môžu tiež získať pri pokusoch na izolovanom zvieracom srdci [Eur. Heart J. 9 {supplement 1): 167 (1988)(book of abstracts)]. Tak napríklad sa zistilo na srdci krysy, že amiloridom sa môže celkom potlačiť umelo vyvolanú ventrikulárnu fibriláciu. Vyššie spomenutý derivát amiloridu etylizopropylamilorid bol na tomto modeli účinnejší ako amilorid. Benzoylguanidíny, ktoré majú antiarytmické vlastnosti sú opísané vo zverejnenej
európskej prihláške č. 416 499.
US patent 3 780 027 opisuje acylguanidíny, ktoré sú
podstatne odlišné od zlúčenín všeobecného vzorca I podľa
vynálezu, a to v tom, že sú to trisubstituované benzoylguanidíny, ktoré sú odvodené vo svojej substitučnej štruktúre od komerčne dostupných diuretík, ako je bumetanid a furosemid, a majú aminoskupinu v polohe 2 alebo 3 vzhladom ku karbonylguanidínovej skupine, pričom táto aminoskupina je dôležitá na sledovanie salidiuretického účinku. Pri týchto zlúčeninách je opísaný silný salidiuretický účinok.
Circulation 79, 1257 - 1263 opisuje antiarytmické vlastnosti amiloridu - molekuly obsahujúce acylguanidínovú časť. US patenty 3 780 027, 3 734 904 a 4 544 670 opisujú tiež acylguanidíny. Týkajú sa acylguanidínov, ktoré majú heterocyklický zvyšok (Circulation) alebo fenylový zvyšok (US patenty) pripojené k acylguanidínovej časti.
Podstata vynálezu
Podstatou vzorca I vynálezu sú indenoylguanidíny všeobecného
v ktorom
Rx a R2 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupina O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina 0-C(=0)-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina CH m 2m
-NRX2RX3,
RX2 a R13 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylová skupina s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, m je nula, 2, 3 alebo 4, skupiny NH-C(=O)-NH2, C(=O)-O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylová skupina 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkylarylová skupina s 1,
2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenylarylová skupina s 2,3,4, 5,6,7, 8,9 alebo 10 atómami uhlíka v alkenylové j skupine, alkinylarylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkinylovéj skupine, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná arylová skupina, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylová skupina, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylová skupina, aminoalkylarylová skupina 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina,
R3, R4, Rs a Re sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, skupina O-alkyl sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, atóm halogénu (ako je fluór, chlór, bróm, jód), skupina OH, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina O-nižší alkyl, 0-aryl, O-nižší alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-om substituovaný aryl, skupina 0-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina 0-C(=0)-N(alky1)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C(=0)-NH2, COOH, C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=0)-NH-alky1 s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, skupina alkyl-COOH s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina alkyl-C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2~alkyl, SO^-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2~N(alkyl) (alkylaryl), C(=O)-RX1, alkyl-C(=O)-R11 s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylo4 vej skupine, alkenyl-C(=O)-Rlx s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-Rxx s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-Rxx s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovéj skupine, O-alkyl-C(=O)Rxx s 1 až ll atómami uhlíka v alkylovéj skupine,
Rxx je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovéj skupine, SO3H, SO2~alkyl, SO2~alkylaryl, SO2_N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl) (alkylaryl),
X je O, S alebo NH,
R7, R®, R9 a Rxo sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alebo
R® a R9 spolu dohromady môžu byt časti 5-, 6- alebo 7-členného heterocyklického kruhu,
A je buď neprítomné alebo znamená organickú alebo minerálnu kyselinu.
Ako príklady kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu toluénsulfónovú, kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu salicylovú, kyselinu benzoovú, kyselinu nikotínovú, kyselinu ftalovú, kyselinu steárovú, kyselinu olejovú a kyselinu oxalovú.
V opise majú nasledujúce termíny pokial sa neuvádza inak, nasledujúce významy:
Alkyl znamená nasýtený alifatický uhľovodík, ktorý môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Výhodné alkylové skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka a môžu to byť metyl, etyl a štruktúrne izoméry propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
Nižší alkyl znamená alkylovú skupinu uvedenú vyššie, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka. Ako príklady nižších alkylových skupín sa môže uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl a neopentyl.
Cykloalkyl znamená alifatickú monocyklickú nasýtenú karbocyklickú skupinu. Výhodné skupiny majú asi 3 až 6 atómov uhlíka a ako príklady sa môže uviesť cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkenyl znamená nenasýtený alifatický uhľovodík. Výhodné skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka. Ako príklady sa môžu uviesť štruktúrne a geometrické izoméry etenylu, propenylu, butenylu, pentenylu, hexenylu, heptenylu, oktenylu, nonenylu, decenylu, undecenylu a dodecenylu alebo butadienyl, pentadienyl atď.
Nižší alkenyl znamená alkenyl s asi 2 až 6 atómami uhlíka. Ako výhodné skupiny sa môžu uviesť etenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl a všetky ich štruktúrne a geometrické izoméry.
Alkinyl znamená nenasýtený alifatický uhľovodík. Výhodné skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka a obsahujú jednu alebo viac trojných väzieb, ako príklady sa môžu uviesť akékoľvek štruktúrne izoméry etinylu, propinylu, butinylu, pentinylu, hexinylu, heptinylu, oktinylu, noninylu, decinylu, undecinylu, dodecinylu, atď.
Nižší alkinyl znamená alkinyl s asi 2 až 6 atómami uhlíka. Ako výhodné skupiny sa môžu uviesť štruktúrne izoméry propinylu, butinylu a pentinylu.
'•Aryl znamená f enyl alebo substituovaný f enyl.
Substituovaný fenyl znamená fenylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka nahradený rovnakými alebo rôznymi substituentmi, ako je halogén, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, halogén-nižší alkyl, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, aryl-nižší alkoxyskupina, acyloxyskupina, nižší alkanoyl, kyanoskupina, amidoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší alkoxyaminoskupina, aralkylaminoskupina alebo nižšia alkylsulfonylskupina.
i
Aralkyl znamená alkylovú skupina, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených arylovou skupinou. Výhodnými skupinami sú fenalkyl a substituovaný fenalkyl.
Fénalkyl znamená alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou.
Substituovaný fenalkyl znamená fenalkylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka vo fenyle nahradených tak, ako je uvedené vyššie pri substituovanom fenyle.
Substituovaný fenalkenyl znamená fenalkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná tak, ako je uvedené vyššie pri substituovanom fenyle.
i i
Heterocyklický kruh alebo heterocyklus znamená 3-, 5-,
6- alebo 7-členný kruh majúci 1 až 3 heteroatómy, ktorými môžu byť dusík, kyslík alebo síra, ako príklady sa môžu uviesť
...... I pyrol, : pyrolidín, pyridón, heptametyléniminyl, pyrazol, pyridyl, pirimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, furyl, tienyl,' oxazolyl, tiazolyl, piperidyl, morfolinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, tiamorfolinyl, azepinyl a etyléniminyl.
Substituovaný heterocyklus znamená heterocyklus, v ktorom jeden alebo viac atómov vodíka na kruhovom uhlíku je nahradených substituentmi tak, ako je uvedené vyššie pre substituovaný fenyl.
Výraz halogén zahrňuje všetky štyri halogény, menovite fluór, chlór, bróm a jód. Halogénalkyly, halogénfenyl a halogénom substituované pyridylové skupiny majú viac ako jeden halogénovaný substituent, ktorý môže byt rovnaký alebo rozdielny, ako je trifluórmetyl, l-chlór-2-brómetyl, chlórfenyl a 4-chlórpyridyl.
Acyl znamená organicky karbonylový zvyšok nižšej alkánovej kyseliny. Výhodnými acylskupinami sú nižšie alkanoylové skupiny, ako je acetyl a propionyl.
Aroyl znamená zvyšok aromatickej kyseliny, ako je benzoyl, toluoyl.
Nižší alkanoyl znamená acylový zvyšok nižšej alkánovej kyseliny, ako je acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, stearoyl a pod.
Alkoxyskupina znamená alkyloxyskupiny včítane hydroxyalkylových skupín. Výhodnými nižšími alkoxyskupinami sú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina a izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, n-butoxyskupina a terc.butoxyskúpina.
Netoxickými organickými alebo minerálnymi kyselinami A tvoriacimi adičné soli sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina octová, kyselina mliečna,| kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina nikotínová, kyselina ftalová, kyselina stearová, kyselina olejová a kyselina oxalová.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina NR1^3-3,
R12 a R13 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina alkyl-NH2 s l až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, O-alkyl, C(=O)-NH(nižší alkyl), C(=O)-N(nižší alkyl)2, C(=0)-O-nižší alkyl, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-NHa s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
R3, R4, Rs a R6 sú jednotlivo alebo spoločne F, Cl, Br, I, OH, O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkyl-aryl, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-substituovaný aryl, COOH, C(=O)-o-nižší alkyl, CN, CF3, NH2, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, O-nižší alkyl-NH2, O-nižší alkyl-NH(nižší alkyl), O-nižší alkyl-N(nižší alkyl)2, SO2-nižší alkyl, SOaH, SO2~NH2, SO2-NH-nižší alkyl, SO2-n(nižší alkyl)2, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylové skupina, výhodnými heteroarylovými skupinami sú pyridyl, tienyl, furyl, chinyl a izochinyl, výhodnými substituentmi pre substituovanú heteroarylovú skupina sú F, Cl, Br, I, OH, NH2, O-nižší alkyl, O-nižšíalkyl-aryl, COOH, C(=0)-O-nižší alkyl, CN, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO_,-NH-nižší alkyl, SO^-N(nižší alkyl)2,
X je O, S alebo NH, ale s výhodou je O.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovat asymetrické centrá, vynález sa týka ako zlúčenín S-konfigurácie tak zlúčenín R-konfigurácie. Zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.
Reprezentatívne príklady zlúčenín podľa vynálezu sú zhrnuté v tabulkách 1 a 2.
kde sú:
Rx a R3 sú H,
X je 0, a vo vzorci II
Tabuľka l
zlúč.č. R* Rs R6 A t.t. °c
1 H H H HCI 250-251
2 H H H CH SO H 3 3 226-227
3 F H H HCI 230-231
4 F H H CH SO H 3 3 243-244
5 Cl H H CH SO H 3 3 210-212
6 Br H H CH SO H 3 3 230-231
7 I H H CH SO H 3 3 215-216
8 CH 5 NSO XO 2 H H CH SO H 3 3 220-221
9 H Cl H CH SO H 3 3 198-199
10 H H Cl CH SO H 3 3 180-181
11 H H Br CH SO H 3 3 225-226
12 H H I CH SO H 3 3 235-236
Tabuľka 2
kde sú:
R1, R2 a R3 Y je 0 sú H
a vo vzorci II
zlúč.č. R4 Rs R6 A t.t. °C
13 H H H CH SO H 3 3 164-165
14 H H H 3 CH SO H 3 3 198-200
Tabuľka 3 kde X je O a A je CH3SO3H
zlúč.č. R1 R2 R3 R4 R5 R6 t.t. °C
15 H CH 3 H H Br H 125-126
16 H CH 3 H H F H 235-236
17 H CH 3 H H H CH 3 215-216
18 H CH 3 H CH 3 H H 225-226
19 H CH 3 H H CH 3 H 215-216
20 H CH 3 H CH 3 H CH 3 210-211
21 H CH 3 H H I H 175-176
22 H H H CH 3 H H 220-221
23 H H CH 3 H H H 225-226
24 H H CH 3 H H CH 3 230-231
25 H H H CH 3 H CH 3 215-216
26 H H H H CH 3 H 215-216
27 H CH 3 Cl Cl H H 148-149
28 H CH 3 CH 3 H H CH 3 195-196
29 CH 3 CH 3 H H H H 195-196
30 OCH 3 CH 3 H H H H 188-190
Zlúčeninami všeobecného vzorca I sú substituované acylguanidíny. Najreprezentatívnejšie z týchto acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa pri terapii ako diuretikum chrániace draslík.
V predloženom vynáleze je heterocyklický alebo aromatický zvyšok oddelený od acylguanidínovej časti etylénickou väzbou v geometrii trans vo forme päťčlenného karbocyklického kruhu. Zistilo sa, že tieto zlúčeniny majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti.
Tieto zlúčeniny majú značnú výhodu oproti bežne dostupným antiarytmickým farmaceutickým prostriedkom a sú použiteľné ako kardioprotektívne zlúčeniny na liečenie infarktu a tiež na liečenie angíny pectoris.
Je prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne nežiadúce alebo nepriaznivé salidiuretické vlastnosti, ale majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, takže sa môžu použiť na liečenie porúch zdravia, ako sú symptómy deficiencie kyslíka. Následkom svojich farmakologických vlastností sa zlúčeniny podľa vynálezu výborne hodia ako antiarytmické liečivá majúce kardioprotektívnu zložku na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu a na liečenie angíny pectoris, kde tiež preventívne inhibujú alebo značne redukujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaného poškodenia, najmä začiatok ischemický indukovaných srdečných arytmií. Vzhľadom na svoje protektívne účinky voči patologickému hypoxickému a ischemickému stavu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, ako výsledok inhibície mechanizmu celulárnej Na*/H* výmeny, sa môžu použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických poškodení spôsobených ischémiou alebo ochorení vznikajúcich takto primárne alebo sekundárne. To sa týka ich použitia ako liečiv pri chirurgických zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, kedy sa môžu tieto zlúčeniny použiť ako na ochranu orgánov pri darcovi pred a počas ich odstraňovania, na ochranu odstránených orgánov, napríklad počas zaobchádzania s nimi alebo pri ich skladovaní v kúpeli s fyziologickou tekutinou a tiež počas prenosu do organizmu príjemcu. Zlúčeniny sú tiež cenné liečivá, ktoré majú protektívny účinok pri uskutočňovaní angioplastických chirurgických zákrokov, napríklad na srdci a tiež na periférnych cievach. V súhlase s ich protektívnym účinkom voči ischemický indukovanému poškodeniu sú tieto zlúčeniny vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, zvlášť centrálnej nervovej sústavy, kde sa hodia napríklad na liečenie apoplexie alebo mozgového edému. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú okrem toho vhodné na liečenie foriem šoku, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu fibroplastových buniek a na proliferáciu buniek hladkých vaskulárnych svalov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto môžu použiť ako cenné liečivá na liečenie chorôb, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou a môžu sa preto použiť ako antiartériosklerotické činidlá a ako činidlá odďaľujúce diabetické komplikácie, rakovinu, fibrotické choroby, ako je fibróza pľúc, hepatická fibróza alebo renálna fibróza, a hypertrofia a hyperplázia orgánov, najmä hyperplázia prostaty a hypertrofia prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkového antiportu sodík/protón (Na*/H* výmena), ktorý je pri mnohých chorobách (idiopatická hypertenzia, artérioskleróza, diabetes a pod.) tiež vyšší v týchto bunkách, ktoré sú prístupné na meranie, ako napríklad v erytrocytoch, doštičkách alebo v leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché prostriedky, napríklad pri ich použití ako diagnostika na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertenzie, ale tiež artériosklerózy, diabetu, proliferačných chorôb a pod. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej vhodné na preventívnu liečbu, na prevenciu pôvodu vysokého krvného tlaku, napríklad idiopatickej hypertenzie.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Príprava zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná, avšak nie obmedzená, prípravou typických zlúčenín podľa vynálezu.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ra je iné ako atóm vodíka, sa uskutočňuje vzorca III cez medziprodukt všeobecného
0^χΗ2
Ri 0
OC H
S (III) ktorý sa môže pripraviť známymi spôsobmi. Jedným z týchto spôsobov je vytvorenie aniónu na aktivovanej metylénovej skupine pomocou NasH/THF a následnou alkyláciou s použitím substituovaných benzylbromidov. Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa prevedú na kyseliny 3-substituované indén-2-karboxylové všeobecného vzorca IV pôsobením koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote miestnosti počas 10 až 12 hodín a následným spracovaním vodou.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 je atóm vodíka, sa uskutočňuje cez medziprodukt všeobecného vzorca V
R3 o O
OC2H5 (V) ktorý sa môže pripraviť známymi spôsobmi. Jedným z týchto spôsobov je vytvorenie aniónu na aktivovanej metylénovej skupine vedľa karbonylovej skupiny s použitím butyllítia a následnou acyláciou s použitím etylchlórformiátu. Alternatívne sa môže ten istý produkt pripraviť s použitím spôsobu enamínovej acylácie karbonylových zlúčenín. Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa prevedú na kyseliny indén-2-karboxylové všeobecného vzorca IV
R3 R2 0
ΌΗ (IV) redukciou karbonylovej skupiny borohydridom sodným a následnou dehydratáciou katalyzovanou kyselinou ( kyselinou p-toluénsulfónovou) v bezvodom benzéne.
Významy substituentov R1,R2,R3,R*,RS a Re vo všeobecných vzorcoch III, IV a vo všeobecnom vzorci VI
(VI) sú rovnaké, ako bolo definované vyššie pre všeobecný vzorec I. Vo všeobecnom vzorci V majú Rx,R3,R4,Rsa Re rovnaké významy ako sú uvedené pri všeobecnom vzorci I.
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý spočíva v tom, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VI s voľným guanidínom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
NHR7
lio (VII) v ktorom R-7,R3,R9 a Rxo majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a Y je odštiepitelná skupina, ktorá sa môže lahko nahradiť nukleofilom.
Aktivované deriváty všeobecného vzorca VI, kde Y je alkoxyskupina, s výhodou metoxyskupina, aktivovaná fenoxyskupina, fenyltioskupina, metyltioskupina, 2-pyridyltioskupina alebo dusíkatý heterocyklus, ako je imidazolyl, sa môžu pripraviť z chloridu kyseliny (všeobecný vzorec VI, kde Y je Cl) , ktorý sa môže pripraviť z kyseliny všeobecného vzorca IV pôsobením tionylchloridu. Môžu sa použiť ďalšie spôsoby aktivovania esterov, ktoré sú známe z chémie peptidov na aktivo16 vanie kyseliny pre kopulačnú reakciu. Imidazolidy všeobecného vzorca VI, kde Y je imidazolid, sa môžu tiež pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV pôsobením 1,1-karbonyldiimidazolu [C. Staab, Angew. Chem. Int. Eng. Edn. 351/367 (1962)]. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI (Y=C1) sa môže reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VII v podmienkach SchóttenBaumanovej reakcie tiež pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca I. Ostatné zmiešané anhydridy zodpovedajúce všeobecnému vzorcu VI sa môžu pripraviť napríklad reakciou s CICOOEt, tosylchloridom a trietylfosforylchloridom v prítomnosti trietylamínu alebo inej zásady v inertnom rozpúšťadle. Aktiváciu COOH skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca IV sa môže uskutočňovať pomocou DCC. Ostatné spôsoby prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín typu všeobecného vzorca VI sú uvedené s odkazom na zdroj literatúry v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie (John Wiley & Son, 1985), str. 350. Kopulačná reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI a VII sa môže uskutočňovať rôznymi spôsobmi v protických alebo aprotických polárnych rozpúšťadlách, avšak inertné organické rozpúšťadlá sú výhodné. V tejto súvislosti sa zistilo, že pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI (Y=0Me) s guanidínom sú vhodnými rozpúšťadlami metanol, THF, DMF, N-metylpyrolidón, HMPA a pod., pričom reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu týchto rozpúšťadiel. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI so soľou volného guanidínu sa s výhodou uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je THF, dimetoxyetán, DMF alebo dioxán. V prípade, že sa pre aktiváciu karboxyskupiny zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať priamo s karbonyldiimidazolom, použijú sa aprotické polárne rozpúšťadlá, ako je DMF, dimetoxyetán, následne sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca VII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu previesť na farmakologicky prijateľné soli s kyselinami, pričom tieto soli boli už opísané vyššie.
Účinné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodne podanie závisí na špecifickej klinickej požiadavke pre dané ochorenie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež použiť samostatne alebo spolu s farmaceutickými pomocnými látkami, pričom zlúčeniny sa môžu použiť ako vo veterinárnej tak v humánnej medicíne. Ktoré pomocné látky sú vhodné pre požadované farmaceutické prípravky je pracovníkom v odbore známe. Okrem rozpúšťadiel sa môžu tiež použiť gelotvorné činidlá, čipkové základy, pomocné látky pre tablety a ostatné nosiče účinných látok, antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňovacie činidlá, ochucovadlá, ochranné prostriedky, látky uľahčujúce rozpúšťanie alebo farbivá.
Pre orálne použitie sa účinné zlúčeniny známymi spôsobmi zmiešajú s pomocnými látkami vhodnými na tieto účely, ako sú vehikula, stabilizátory alebo inertné riedidlá a upravia sa do foriem vhodných na podávanie, ako sú tablety, potiahnuté tablety, tvrdé želatínové kapsule, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môže napríklad použiť arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. V tomto prípade sa môžu pripravovať ako suché, tak vlhké granule. Vhodnými Olejovými nosičmi alebo rozpúšťadlami sú napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Pre podkožné alebo intravenózne podania sa účinné látky s látkami bežnými na tieto účely, ako činidlami uľahčujúcimi rozpúšťanie, emulgátormi a ostatnými pomocnými látkami, uvedú do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako možné rozpúšťadlá sa môže napríklad uviesť voda, fyziologický soľný roztok alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol a naviac tiež roztoky cukrov, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo alternatívne zmes rôznych rozpúšťadiel.
Farmaceutické prípravky vhodné pre podávanie vo forme aerosolov alebo sprejov sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných zlúčenín všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo zmes takýchto rozpúšťadiel. Ak je potrebné, prípravky môžu tiež obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú povrchové aktívne látky, emulgátory . a stabilizátory a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obvykle obsahuje účinnú látku v koncentrácii asi 0,1 až 10, najmä asi 0,3 až 3 % hmotnosti.
Dávka účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa má podať a počet jej podávania, závisí na účinnosti a čase pôsobenia použitej zlúčeniny a naviac tiež na povahe a prudkosti choroby, ktorá sa má liečiť, pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti liečeného cicavca.
V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg aspoň 0,001 mg, s výhodou 0,01 mg až maximálne 10 mg, s výhodou maximálne 1,0 mg na 1 kg hmotnosti. Pri akútnom vzplanutí choroby, napríklad bezprostredne po srdečnom infarkte, je potrebné podávať vyššie dávky a tiež omnoho častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok denne. Najmä pri intravenóznom použití, napríklad pri pacientovi na jednotke intenzívnej starostlivosti, je nutné použiť až do 100 mg denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Je opísaná príprava reprezentatívnych zlúčenín, a to 3-metylindén-2-oylguanidín-monohydrochloridu (zlúčenina č. 1 vo vzorci I z tabuľky 1) a soli indén-2-oylguanidínu a metánsulfónovej kyseliny (zlúčenina č. 13 vo vzorci I z tabuľky 1), ďalšie zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť s použitím týchto alebo iných postupov.
Príklad 1
A. Syntéza zlúčeniny č. 1 z tabuľky 1
a. Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca III
NaH (13,8 g, 0,6 mol) sa premyje dvakrát hexánom (2x50 ml) a suspenduje sa v 250 ml čerstvo destilovaného THF. Ďalej sa opatrne po kvapkách pridá etylacetoacetát (75 ml, nadbytok), pričom sa banka chladí na -10°C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri -10°C počas 2 hodín a potom pri teplote miestnosti počas 3 0 minút.' Potom sa k roztoku pri teplote miestnosti pridá po kvapkách benzylbromid (51,0 g, 0,3 mol) v THF. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukonči ďalší deň naliatím do ľadovej vody, pH sa nastaví na neutrálne a extrahuje sa éterom a etylacetátom. Spojené éterové a etylacetátové extrakty sa prepláchnu roztokom chloridu sodného a vysušia so síranom sodným. Odstránenie rozpúšťadla sa uskutoční opatrne vákuovou destiláciou a získa sa etylbenzylacetoacetát, teplota varu 276°C.
IČ: (in substantia), cm-1: 2900-3050, 1690-1760 (široký), 1655 NMR (CDCL3): 5: 1,25 (t, 3H, CH2CH3), 2,25 (S,3H, C0CHa), 3,20 (d, 2H, benzylický CHJ, 3,8 (t, 1H, COCHCO), 4,20 (q, 2H
OCH2CH3), 7,15-7,35 (m, 5H, Ar-H).
b. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca IV
K zmesi kyseliny sírovej (98 %, 360 g) a vody (15 g) ochladenej na -2°C sa počas 45 minút pri intenzívnom miešaní pridá etylbenzylacetoacetát (37 g). Roztok, ktorý je teraz tmavo červenohnedý, sa mieša pri 4 eC počas 2 hodín a potom cez noc pri teplote 15-20°C, následne sa naleje do ľadovej vody (2,0 1). Zmes sa zohreje na 50-60°C, aby sa vyzrážal kal, a potom sa prefiltruje a spracuje. Kyselina 3-metylindén-2karboxylová sa čistí chromatograficky na kolóne a po rekryštalizácii má teplotu topenia 200°C.
IČ: (KBr), cm-1: 2900-3100, (Široký), 1640-1680, 1600.
NMR (CDCLa): 5: 2,45 (s, 3H, CH3), 3,55 (s, 2H, CH2) ,
7,20-7,40 (m, 4H, Ar-H).
Analýza: C % H % vypočítané pre 0^Ηιο 0^: 76,99 5,79 nájdené: 76,43 5,86
c. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca X
1,0 g kyseliny 3-metylindén-2-karboxylovej a 5 ml tionylchloridu sa spolu zohrievajú pod spätným chladičom počas 4 hodín. Opatrným odstránením rozpúšťadla destiláciou pri zníženom tlaku sa získa 3-metylindén-2-oylchlorid. Tento chlorid kyseliny sa rozpustí v THF a potom sa pridá po kvapkách k zmesi guanidínu a hydroxidu sodného pri teplote miestnosti počas 10 minút, následne sa mieša 1 hodinu. Po skončení reakcie sa spracovaný produkt čistí chromatograficky na kolóne.
3-metylindén-2-oylguanidín-monohydrochlorid sa získa rozpustením voínej zásady v metanole, potom pridávaním éterickej HCI až do pH 2,0 a miešaním. Sol sa vyzráža ochladením v kúpeli s Iadom. Získa sa biely kryštalický prášok, teplota topenia 250-251°C.
IČ: (KBr), cm-1: 3100-3350, (široký), 1690, 1655.
NMR: (CDCL3): 6: 2,45 (s, 3H, CH3), 4,0 (s, 2H, CH2), 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,4 (široký s, 2H, NHz, vymeniteľný s D^O)
Analýza:
vypočítané pre C H 0 N Cl:
Λx 12 16 2 3 nájdené:
C %
53,42
53,12
H % 5,90 5,42
N % 15,57 15,94
Cl %
13,16
13,68
Príklad 2
B. Syntéza zlúčeniny č. 13 z tabuľky 2
d. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca V (m, 4H, Ar-H).
e. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca IV
2-karbetoxy-l-indanón sa rozpustí v bezvodom metanole pri teplote miestnosti, pridá sa borohydrid sodný v troch dávkach, pričom sa reakčná zmes stále mieša. Reakčná zmes sa potom mieša ďalších 30 minút, následne sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v bezvodom benzéne, ku ktorému sa pridá katalytické množstvo kyseliny ptoluénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny. Kyselina p-toluénsulfónová sa odfiltruje a filtrát sa zahustí, čím sa získa etyl-indén-2-karboxylát. Tento etyl-indén-2-karboxylát sa rozpustí v metanole a pridá sa 1,0 ekvivalentu vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša cez noc. Ďalší deň sa reakcia ukončí odparením metanolu, zvyšok sa zriedi vodou, upraví sa na neutrálne pH a zrazenina kyseliny indén-2-karboxylovéj sa odfiltruje.
NMR: (CDCL3): 5: 3,75 (s, 2H, benzylický CH^), 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 7,95 (s, 1H, olefinický H).
f. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I , Na syntézu zlúčeniny č. 13 z tabuľky 2 z kyseliny indén-2-karboxylovej sa uskutoční rovnaký postup, ako je opísaný vyššie v odstavcoch A-c v príklade 1.
Soľ indén-2-oylguanidínu s kyselinou metánsulfónovou sa získa rozpustením voľnej zásady v etylacetáte pri teplote miestnosti, následne sa pridá kyselina metánsulfónová (1 ekv.) Soľ sa vyzráža ochladením v kúpeli s ľadom.
Žltý kryštalický prášok, teplota topenia 164 až 165°C.
NMR: (CDCLJ: δ: 3,75 (s, 2H, benzylický CHz), 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,05 (s, 1H, olefinický H), 8,35 a 11,09
f. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I
Na syntézu zlúčeniny č. 13 z tabuľky 2 z kyseliny indén-2-karboxylovéj sa uskutoční rovnaký postup, ako je opísaný vyššie v odstavcoch A-c v príklade 1.
Soľ indén-2-oylguanidínu s kyselinou metánsulfónovou sa získa rozpustením voľnej zásady v etylacetáte pri teplote miestnosti, následne sa pridá kyselina metánsulfónová (1 ekv.). Soľ sa vyzráža ochladením v kúpeli s ľadom.
Žltý kryštalický prášok, teplota topenia 164 až 165°C.
NMR: (CDCL ): δ: 3,75 (s, 2H, benzylický CH), 7,4-7,7 (m, 4H, Ar-H), 8,05 (s, 1H, olefinický H), 8,35 a 11,09 (široký s, NH a NHa, vymeniteľný s D^O).
Farmakologické spôsoby vyhodnotenia antiarytmického a kardioprotektívneho účinku.
Inhibícia výmeny sodík-protón v erytrocytoch králikov.
Albíni králika kmeň Nový Zéland sa šesť týždňov kŕmia 2 % cholesterolovou diétou, následne sa im odoberie krv na stanovenie účinnosti výmeny Na*/H* v erytrocytoch. Je už opísané, že hypercholesterolémia zvyšuje účinnosť výmeny v erytrocytoch králikov (Scholz a i., 1990, Arteriosklerose - Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulagenetik, Epidemiológie und Klinik, Assman G. a i., Eds, Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296-302). Z ušných žíl sa odoberú vzorky krvi a stanoví sa hematokrit. Asi 200 μΐ krvi sa inkubuje pri 37 °C počas 1 hodiny s hyperosmolárnym sacharózovým pufrom obsahujúcim 0,1 mM ouabainu v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej vzorky. Po inkubačnej perióde sa reakcia zastaví pridaním 5 ml ľadovo studeného roztoku MgCl^ obsahujúceho 0,1 mM ouabainu. Erytrocyty sa premyjú trikrát 5 ml roztoku MgCl2. Hemolyzujú sa pridaním 4 ml destilovanej vody a obsah sodíka v hemolyzáte sa stanoví plameňovou fotometriou. Účinnosť testovanej zlúčeniny sa stanoví jej schopnosťou znižovať obsah sodíka v erytrocytoch a vyjadrí sa ako IC z čo je koncentrácia nutná na zníženie obsahu sodíka v erytrocytoch na 50 %.
Tabuľka 4 zlúčenina číslo Icso
0,09
0,018
Reperfúzia indukovanej arytmie na izolovanom srdci krysy.
Krysy Charles Foster obidvoch pohlaví (250 až 300 g) sa usmrtia úderom a vykrvácaním. Srdce sa rýchle vyberie a premyje sa Langendorffovou metódou. Do premývacieho prostredia sa pridajú rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Po 20 minútovom ustálení rovnováhy sa podviaže ľavá predná zostupná (LAD) koronárna tepna. Po 15 minútach sa podviazanie odstráni a 30 minút sa nechá prebiehať reperfúzia. Počas nej sa monitoruje EKG. Čas trvania ventrikulárnej fibrilácie (VFD) je hlavným parametrom určenia. Antiarytmický účinok sa skúma ako koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobuje 50 % zníženie VFD.
Tabuľka 5 zlúčenina číslo
IC pre VFD
SO C
0,025 μΜ 0,017 μΜ
Ischémia indukovanej arytmie pri anestetizovaných krysách
Samci krýs Charles Foster (220 až 260 g) sa anestetizujú pentobarbitonom sodným. Zvieratá majú umelé dýchanie. Krvný tlak sa zaznamenáva krčnou tepnou. Na obnaženie srdca sa uskutoční torakotómia. Nájde sa ľavá predná zostupná (LAD) koronárna tepna. Testovaná zlúčenina sa podáva buď orálne 10 minút pred anestézou (40 minút pred podviazaním LAD tepny) alebo intravenózne (5 minút pred podviazaním LAD tepny). Zaznamenávajú sa arytmie počas 15 minútovej periódy podviazania a analyzujú sa podľa Lambethovej Konvencie (Walker M.J.A., a i., 1988, Cardiovascular Research, 22, 447-455). Antiarytmický účinok testovanej zlúčeniny sa vyjadrí ako dávka inhibície závislej na trvaní ventrikulárnej tachykardie (VT) a ventrikulárnej fibrilácie (VF).
Tabuľka 6 orálna aplikácia:
zlúč.č. dávka mg/kg VT % inhibícia VF % inhibícia
2 1 26 ± 0 68 ± 19
(n = 11) (n = 10)
3 31 ± 21 93 ± 5
(n = 13) (n = 13)
10 73 ± 8 100 ± 0
10 0,1 32 ± 12 NP*
(n = 7)
0,3 69 ± 11 84 ± 11
(n = 6) (n = 8)
1,0 67 ± 11 100 ± 0
(n = 8) (n = 8)
NP = žiadna ochrana intravenózna aplikácia
zlúč.č. dávka mg/kg VT % inhibícia VF % inhibícia
2 0,1 57 ± 17 100 ± 0
(n = 9) (n = 9)
0,3 90 ± 3 100 ± 0
(n = 12) (n = 12)
1,0 98 ± 1 100 ± 0
(n = 12) (n = 12)
10 0,1 20 ± 24 100 ± 0
(n = 8) (n = 8)
0,3 81 + 8 100 ± 0
(n = 8) (n = 9)
1,0 97 ± 1 100 ± 0
(n = 8) (n = 8)
Infarkt myokardu u anestetizovanej krysy
Krysy sa pripravia ako v predchádzajúcich pokusoch. Zlúčeniny sa podávajú intravenózne 5 minút pre podviazaním. Pokus spočíva v jednej hodine podviazania a v jednej hodine reperfúzie. Infarkt myokardu sa posudzuje technikou dvojakého s použitím Evansovej modrej a 2,3,5-trifenyltetrasa určí oblasť rizika a prípadne oblasť infarktu.
Rozsah infarktu sa vyjadrí ako percento oblasti rizika. (Simpson a i., 1987, Circulation Research, 60, 666-673).
zafarbenia zólia, čím
Tabuľka 7 zlúčenina číslo ochrana pred infarktom % (n = 8) 68 % (n = 8)
Ii

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    /]/ v ktorom
    R1 a R2 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina sl,
  2. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupina O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina
    O—C(=0)-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina
    C H - NRxaR13, m 2xn
    R12 a R13 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, m je nula, 2, 3 alebo 4, skupiny NH-C(=0)-NH2, C(=0)-O-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=0)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v každej alkylovéj skupine, alkenylová skupina 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2, 3, 4, 5,
    6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, alkylarylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovéj skupine, alkenylarylová skupina s2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkenylovéj skupine, alkinylarylová skupina s 2, 3, 4, 5, 6,
    7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka v alkinylovéj skupine, alkylo28 vou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná arylová skupina, alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylové skupina, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná heteroarylové skupina, aminoalkylarylová skupina 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, substituovaná arylová skupina, heteroarylové skupina a substituovaná heteroarylové skupina,
    R3, R4, Rs a Re sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, skupina O-alkyl sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, atóm halogénu (ako je fluór, chlór, bróm, jód), skupina OH, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylové skupina, substituovaná heteroarylové. skupina, skupina O-nižší alkyl, 0-aryl, O-nižší alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-om substituovaný aryl, skupina O-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, N02, CN, CFa, NH2, NH-C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C (=0)-NH_,, COOH, c(=0)-O-alkyl s l až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, skupina alkyl-COOH s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, skupina alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SOaH, SO2-alkyl, S02-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl) (alkylaryl), C(=O)-RXX, alkyl-C(=0)-Rxx s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-Rxx s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-Rxx s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovéj skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-Rxx s l až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, 0-alkyl-C(=0)Rxx s 1 až 11 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
    Rxx je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylové skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SOaH, SO__-alkyl, SO^-alkylaryl, SO2_N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl) (alkylaryl),
    X je 0, S alebo NH,
    R7, Rs, R9 a R10 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alebo
    Rs a R9 spolu dohromady môžu byť časti 5-, 6- alebo 7-členného heterocyklického kruhu,
    A je buď neprítomné alebo znamená organickú alebo minerálnu kyselinu.
    Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca II v ktorom
    R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina NR12Rxa,
    R12 a R13 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina alkyl-NH s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH , 0-alkyl, C(=O)-NH(nižší alkyl), C(=O)-N(nižší alkyl)2, C(=0)-O-nižší alkyl, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH^, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
    R3, RA, Rs a Rs sú jednotlivo alebo spoločne F, Cl, Br, I, OH, O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkyl-aryl, O-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-substituovaný aryl, COOH, C(=O)-O-nižší • alkyl, CN, CF3, NH2, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, O-nižší alkyl-NH2, O-nižší alkyl-NH(nižší alkyl), O-nižší alkyl* -N(nižší alkyl)2, SO2-nižší alkyl, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl, SO2-N(nižší alkyl)2, heteroarylová skupina (vybraná zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, tienyl, furyl, chinyl a izochinyl) alebo heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br, I, OH, NH2, O-nižší alkyl, O-nižší alkyl-aryl, COOH, C(=0)-O-nižší alkyl, CN, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl, SO2-N-(nižší alkyl)2,
    X je O, S alebo NH.
    'J
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo II podľa nároku 1 alebo 2, kde
    R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina NR12RX3,
    R12 a R13 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupina alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, 0-alkyl, C(=O)-NH(nižší alkyl), C(=0)-N(nižší alkyl)2, C(=0)-O-nižší alkyl, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-NH2 s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-alkyl-NH2, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,
    R3, R4, R5 a R® sú jednotlivo alebo spoločne F, Cl, Br, I, OH, O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkyl-aryl, 0-substituovaný aryl, O-nižší alkyl-substituovaný aryl, COOH, C(=0)-O-nižší alkyl, CN, CF3, NH2, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, O-nižší alkyl-NH2, O-nižší alkyl-NH(nižší alkyl), O-nižší alkyl—N(nižší alkyl)2, SO2-nižší alkyl, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl, SO2-N(nižší alkyl)2, heteroarylová skupina (vybraná zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, tienyl, furyl, chinyl a izochinyl) alebo heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br, I, OH, NH=, O-nižší alkyl, O-nižší alkyl-aryl, COOH, C(=O)-O-nižší alkyl, CN, NH-nižší alkyl, N(nižší alkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-nižší alkyl, SO2-N-(nižší alkyl)2,
    X je O.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku l,vyznačujúci sa tým, že sa a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde R1,R2,R3,R4,RS a R® majú význam uvedený v nároku 1 a Y je odštiepitelná skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo imidazolyl, s guanidínom všeobecného vzorca VII
    NKR7
    R3N (VII) v ktorom
    R7, Rs, R9 a R10 majú význam uvedený v nároku 1, a prípadne sa produkt prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  5. 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie srdečných arytmií.
  6. 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdečného infarktu.
  7. 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a apoplexie.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie šokových stavov.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a pri transplantáciách orgánov.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na ochranu a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky.
  14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a preto sa používajú ako antiartériosklerotické činidlá alebo ako činidlá odďaľujúce diabetické komplikácie, rakovinu, fibrotické choroby, ako je pľúcna fibróza, hepatická fibróza alebo renálna fibróza a hyperplázia prostaty.
  15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu prostriedku na inhibíciu Na*/H* výmeny a na diagnózu hypertenzie a proliferačných chorôb.
  16. 16. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3.
SK483-96A 1995-04-18 1996-04-16 Indenoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú SK282011B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95105724 1995-04-18
US08/633,223 US5733934A (en) 1995-04-18 1996-04-16 Antiarrythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK48396A3 true SK48396A3 (en) 1996-12-04
SK282011B6 SK282011B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=26138562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK483-96A SK282011B6 (sk) 1995-04-18 1996-04-16 Indenoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5733934A (sk)
EP (1) EP0738712B1 (sk)
JP (1) JPH08291131A (sk)
CN (1) CN1061648C (sk)
AT (1) ATE183498T1 (sk)
AU (1) AU706055B2 (sk)
BR (1) BR9601989A (sk)
CA (1) CA2174406A1 (sk)
CZ (1) CZ291538B6 (sk)
DE (1) DE69603771T2 (sk)
DK (1) DK0738712T3 (sk)
ES (1) ES2135811T3 (sk)
GR (1) GR3031540T3 (sk)
HU (1) HUP9600998A3 (sk)
IL (1) IL117927A (sk)
NO (1) NO305655B1 (sk)
NZ (1) NZ286380A (sk)
PL (1) PL182566B1 (sk)
RU (1) RU2182902C2 (sk)
SI (1) SI0738712T1 (sk)
SK (1) SK282011B6 (sk)
TR (1) TR199600316A1 (sk)
ZA (1) ZA963046B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998055475A1 (en) * 1997-06-02 1998-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
US6011059A (en) * 1997-12-24 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
TW462964B (en) * 1998-05-26 2001-11-11 Sumitomo Pharma Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
EP1180029A4 (en) 1999-04-23 2002-10-02 Bristol Myers Squibb Co BICYCLIC ACYL IHIBITORING SODIUM / PROTON EXCHANGER AND RELATED PROCEDURE.
WO2004112687A2 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Biotron Limited Antiviral acylguanidine compounds and methods
US20070099968A1 (en) * 2004-06-26 2007-05-03 Biotron Limited Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4326005A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-09 Hoechst Ag Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
DE69603771D1 (de) 1999-09-23
DK0738712T3 (da) 2000-03-06
BR9601989A (pt) 1998-04-07
NZ286380A (en) 1997-09-22
CA2174406A1 (en) 1996-10-19
HUP9600998A3 (en) 1997-11-28
IL117927A (en) 2001-12-23
US5733934A (en) 1998-03-31
EP0738712A1 (en) 1996-10-23
CN1061648C (zh) 2001-02-07
SK282011B6 (sk) 2001-10-08
PL182566B1 (pl) 2002-01-31
JPH08291131A (ja) 1996-11-05
NO961521L (no) 1996-10-21
RU2182902C2 (ru) 2002-05-27
HU9600998D0 (en) 1996-06-28
CZ291538B6 (cs) 2003-03-12
ES2135811T3 (es) 1999-11-01
DE69603771T2 (de) 2000-09-07
NO961521D0 (no) 1996-04-17
AU5067696A (en) 1996-10-31
AU706055B2 (en) 1999-06-10
SI0738712T1 (en) 1999-12-31
HUP9600998A2 (en) 1997-01-28
NO305655B1 (no) 1999-07-05
CN1140164A (zh) 1997-01-15
IL117927A0 (en) 1996-08-04
ATE183498T1 (de) 1999-09-15
TR199600316A1 (tr) 1997-03-21
CZ109696A3 (en) 1996-11-13
EP0738712B1 (en) 1999-08-18
ZA963046B (en) 1996-10-22
MX9601424A (es) 1997-07-31
GR3031540T3 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0640588B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0640593B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0825178A1 (de) Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
SK48396A3 (en) Antiarrhytmic and cardioprotectivly substituted indenoylguanidines
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP4039589B2 (ja) 置換インダニリジンアセチルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
MXPA97005737A (en) Substitute indianilidinacylukinides, procedure for its preparation, its use as medicines or diagnostic agents and medicines containing them
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH1067733A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
EP1259481B1 (de) Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
JPH1081662A (ja) ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
DE19608161A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
MXPA96001424A (en) Indenoilguanidines replaced antiarrhythmic and cardioprotect
EP0787717A1 (de) Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters sowie sie enthaltendes Medikament oder Diagnostikum
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
DE19713427A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament