SK283205B6 - Použitie selegilínu na ošetrovanie epileptických ochorení - Google Patents

Abstract

Použitie selegilínu (L-N-(1-fenylizopropyl)-N-metyl-N-propinylamínu) alebo jeho farmaceuticky vhodných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie epileptických ochorení, najmä na potláčanie kŕčov a na spomaľovanie vývoja ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia selegilínu, čo je označenie pre L-N-(l-fenylizopropyl)-N-metyl-N-propinylamín alebo jeho farmaceutický vhodných solí vo farmaceutických prostriedkoch na ošetrovanie epileptických ochorení.

Doterajší stav techniky

Je známe, že selegilín je blokátor monoaminoxidázy typu B. Tento enzým odbúrava v bunkách podporné nervové tkanivá monoamínergové neuromediátory (predovšetkým dopamín), čo vedie ku skončeniu pôsobenia dopamínu. Blokovaním enzýmu sa zvyšuje hladina dopaminu v mozgu. Na základe tohto pôsobenia sa selegilín používa ako prídavné ošetrenie spolu s levodopa v terapii Parkinsonovej choroby (napríklad vo forme obchodného prostriedku Deprenyl).

V literatúre sú opísané ďalšie pôsobenia L-N-(l-fenylizopropyl)-N-metyl-N-propinylamínu, prípadne jeho L-formy (selegilínu).

Vo svetovom patentovom spise číslo WO 92/17 169 Al sa opisuje neuroprotektívny vplyv s doteraz nedefinovaným mechanizmom pôsobenia. Preto sa navrhuje jeho použitie ako neuroprotektíva (zabránenie straty nervových buniek pri ochorení centrálneho nervového systému, najmä pri Parkinsonovej chorobe, pri traume mozgu a pri podobných ochoreniach).

Okrem toho sú patentovo chránené nasledujúce pôsobenia selegilínu prípadne v kombinácii s ďalšou účinnou látkou, pre ktorú však nie je známy žiaden jednoznačný mechanizmus pôsobenia:

Terapia

a) dysfunkcie imúnneho systému,

b) Cushingovho syndrómu,

c) psychických symptómov odvykania od kokaínu, alkoholu a závislosti od opiátov,

d) javov starnutia,

e) Alzheimerovej choroby,

f) psychických syndrómov odvykania od tabaku,

g) schizofrénie,

h) psychických symptómov pri premenštruačnom syndróme,

i) kinetózy,

j) vysokého krvného tlaku,

k) depresií v kombinácii s ďalšími farmaceutickými prostriedkami (americký patentový spis číslo 5 192808, 4 861800, 4 868218, 4 579870, patentový spis číslo CA 1 322530, svetový patentový spis číslo WO 92/2333 Al, WO 91/18592 Al, WO 90/04387, WO 90/01928, WO 88/04552 a európsky patentový spis číslo EP 252290 Al).

Ako ďalšie použitia sa uvádzajú značenia glióz pri degeneratívnych ochoreniach značeným selegilínom ako signálnym znakom pre bunky podporného nervového tkaniva (americký patentový spis 7052921 a 6 853119). Pri tejto indikácii sa tiež pripomína diagnóza glikotických centier pri chirurgickom odstraňovaní týchto zjazvení z mozgu osôb trpiacich epilepsiou. Ide však výhradne o diagnostické použitie. Autori uvádzajú, že nie sú žiadne znaky patogenetického podielu monoaminoxidázy B pri epilepsii a selegilín sa hodí iba na značenie buniek podporného nervového tkaniva (Kumlien, E. a kol., Epilepsia, 33, číslo 4, od str. 610, 1992).

Na ošetrovanie epilepsie sú obchodne dostupné prostriedky proti kŕčom. Ako dôležití zástupcovia týchto prostriedkov sa uvádzajú Fenytoin a Carbamazepin. Doterajšie na terapiu používané prostriedky proti kŕčom vedú k potla čeniu kŕčov, nemajú však žiaden vplyv na vývoj vlastného epileptického ohniska.

Úlohou vynálezu je vyvinúť farmaceutický prostriedok s dobrým protikŕčovým a antiepileptickým pôsobením.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie selegilínu alebo jeho farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie epileptických ochorení.

Obzvlášť sa vynález týka použitia selegilínu alebo jeho farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na potláčanie kŕčov a na spomaľovanie vývoja ochorení.

S prekvapením sa totiž zistilo, že selegilín má vysoké protikŕčové a antiepileptické pôsobenie. Prah na utíšenie miestnych a generalizovaných kŕčov sa podobne silne prejaví ako pri použití štandardných protikŕčovo pôsobiacich prostriedkov Fenytoin a Carbamazepin.

Prah kŕča sa pokladá za dôležité kritérium protikŕčového pôsobenia. Epilepsia je prahový jav a kŕč sa u ľudí vyvolá prekročením prahu endogénnym alebo exogénnym podráždením. Lieky prvej voľby na ošetrovanie epilepsie zvyšujú prah, lieky druhej voľby ovplyvňujú často nie tento prah, ale iba silu kŕčov jednotlivých príhod. Tiež v klasickom modeli epilepsie, v maximálnom elektrickom šoku, by bolo možné dokázať pôsobenie selegilínu na tento prah.

Na základe farmakologických výskumov má selegilín podobné pôsobenie ako lieky prvej voľby.

U epileptických ľudí časom dochádza často k pokračovaniu ochorení, prípady sa stávajú vážnejšie a človek má horšiu reakciu na ošetrenie.

Preto je obzvlášť významné, že je selegilín schopný spomaľovať vývoj epileptického stavu, a tak brzdiť postup ochorenia.

Antiepileptické pôsobenie L-N-(l-fenylizopropyl)-N-metyl-N-propinylamín je silne stereošpecifické. Iba L forma (selegilín) pôsobí antiepilepticky. D-forma je neúčinná. V dávkach, pri ktorých je L-forma bez vedľajších účinkov, vyvíja D-forma silné vedľajšie účinky podobné ako amfetamín.

Farmakologické skúšky

Východiskovým bodom na výskum selegilínu v podráždení amygdala ako modelu fokálnej epilepsie a ako modelu epileptogenézy boli poznatky o neuroprotektívnom pôsobení selegilínu.

V podráždení amygdala sa opakovanými veľmi slabými stimuláciami oblasti mozgu krysy cez hĺbkové elektródy navodilo epileptické ohnisko. Toto ohnisko je permanentné a zvieratá sa označujú ako epileptické. Na takýchto modeloch sa môžu skúmať protikŕčovo pôsobiace činidlá. Keď sa podajú plne epileptickým zvieratám a vyvinú sa kŕče, môže sa prah na vývoj kŕčov zvýšiť (musia byť silnejšie stimulácie na vývoj kŕča) a napriek tomu môžu byť vyvinuté kŕče slabšie.

V rámci tohto modelu sa tiež môžu skúmať lieky, ktoré nezávisle od svojho pôsobenia proti vyvinutým kŕčom potláčajú epileptické ohniská. Protikŕčové pôsobenie je nezávislé od pôsobenia proti vývoju epileptického ohniska.

Hodnoty protikŕčového pôsobenia

Používa sa spôsob, ktorý opísal Freemann F. G. a kol. (Brain Res. Bull. 7, str. 629 až 633, 1981) a modifikoval Rundfeld C. a kol. (Neuropharmacology 29, str. 845 až 851, 1990).

Podráždenie amygdala, zvýšenie prahu vývoja fekálnych kŕčov plne podráždených krýs

Zvýšenie prahu kŕčov v percentách L-forma selegilínu mg/kg i.p.0 mg/kg i.p. +130 ±250 mg/kg i.p.+70 mg/kg i.p.+41

D-forma selegilínu mg/kg i.p.-12

Ovplyvnenie vývoja epileptického ohniska v podráždení

Používa sa spôsob, ktorý opísal Racine a kol. (Electroencephalograph Clin. Neurophysiol. 38, str. 355 až 365, 1975, Silver J. M. a kol. (Ann. Neurol. 29, str. 356 až 363,1991).

Pri vzniku epileptického ohniska v podráždení dochádza k plastickým zmenám mozgu. Kvôli plnému zvýrazneniu epileptického ohniska sú nutné epileptické vybitia určitého celkového času trvania.

Na ošetrenie selegilinom (5 a 10 mg/kg, lx za deň) je potrebná o 35 % a 53 % väčšia stimulácia k nástupu prvého generalizovaného kŕča. Na to sú potrebné výrazne dlhšie epileptické vybitia na etablovanie ohniska (52 % a 117 %). To poukazuje na to, že selegilín spomaľuje k etablovaniu ohniska potrebné plastické zmeny mozgu.

Po prerušení ošetrovania je trvanie epileptického vybitia, ktoré môže byť uvoľnené u plne podráždených zvierat, výrazne kratšie ako u zvierat kontrolných. Z toho vyplýva, že epileptické ohnisko je menej silne výrazné ako pri kontrolnej skupine zvierat.

Selegilín sa preto môže nasadzovať ako vysoko špecificky pôsobiaci liek na ošetrovanie epileptických ochorení. Pritom sa nielen potláčajú kŕče, ale tiež sa spomaľuje vývoj ochorenia.

Používané zlúčeniny a spôsob ich prípravy sú známe a opísané. Zlúčeniny sa môžu známymi spôsobmi spracovávať na bežné ťarmaceutické prostriedky, ako sú tabletky, kapsuly, dražé, pilulky, granuláty, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky' s použitím inertných, netoxických, ťarmaceuticky vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Denná dávka selegilínu pri orálnom alebo parenterálnom podaní je 5 až 20 mg. Podľa telesnej hmotnosti a špecifického spôsobu podania sa však toto množstvo môže upravovať.

Priemyselná využiteľnosť

Použitie selegilínu alebo jeho farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie epileptických ochorení, najmä na potláčanie kŕčov a na spomaľovanie vývoja ochorenia.

Claims (2)

1. Použitie selegilínu alebo jeho farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na ošetrovanie epileptických ochoreni.

2. Použitie selegilínu alebo jeho farmaceutický vhodných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiva najmä na potlačenie kŕčov a na spomaľovanie vývoja ochorenia.