ES2199252T3 - Uso de selegilina para el tratamiento de estados epilepticos. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION TRATA DE LA UTILIZACION DE LA SELEGILINA (=L-N-(1FENIL-ISOPROPIL)N-METIL-N-PROPILAMINA) O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE UTILIZABLES EN MEDICAMENTOS CON EFECTO ANTIEPILEPTICO.

Description

Uso de selegilina para el tratamiento de estados epilépticos.

El invento se refiere al uso de selegilina (=L-N-C(1-fe-nil-isopropil) -N-metil-N-propinilamina) o a sus sales de uso farmacéutico en medicamentos con efecto antipiléptico.

Es conocido que selegilina es un bloqueador de la monoaminoxidasa de tipo B. Esta enzima construye en células Glia neurotransmisores monoaminérgicos (ante todo dopamina) que conducen a la finalización del efecto de la dopamina. Mediante el bloqueo de la enzima se incrementa el nivel de dopamina en el cerebro. En virtud de este efecto se utiliza selegilina como tratamiento adicional junto con levodopa en la terapia de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, como marca comercial Deprenyl).

En la bibliografía se describen otros efectos de la N-(1-fenil-isopropil) -N-metil-N-propinilamina o bien de la forma L (selegilina).

\bullet En el documento WO 92/17 169 A1 se describe un efecto neuroprotector con mecanismo de acción hasta ahora no definido. Por lo tanto, se propone para uso como neuroprotector (impedimento de pérdida de células nerviosas en las enfermedades del SNC, particularmente en la enfermedad de Parkinson, en trauma cerebral y trauma de la médula espinal).

\bullet Además están patentados los siguientes efectos de selegilina, con o sin participantes en la combinación, para los cuales, sin embargo, no son muy conocidos claros mecanismos de actuación:

Terapia de:

a) disfunciones del sistema inmunitario;

b) síndrome de Cushing;

c) síntomas de abstinencia psíquica de cocaína, alcohol y opiodependencia;

d) síntomas de envejecimiento;

e) enfermedad de Alzheimer;

f) síntomas psíquicos al dejar de fumar;

g) esquizofrenia;

h) síntomas psíquicos en el síndrome premenstrual;

i) mareos causados por los viajes (kinetosis);

j) hipertensión;

k) depresión, en combinación con otros preparados

(documentos US 5 192 808, US 4 861 800, US 4 868 218, US 4 579 870, CA 1 322 530, WO 92/21333 A1, WO 91/185 92 A1, WO 90/04387, WO 90/01928, WO 88/04552, EP 252 290 A1)

\bullet Otra aplicación es la marcación de glioseno en las enfermedades degenerativas a través de selegilina marcada y que está solicitada como patente como marcador de células glia (documentos US 7 052 921, US 6 853 119). En esta indicación se menciona también el diagnóstico de centros glióticos antes de la eliminación quirúrgica de estas cicatrices del cerebro de los pacientes epilépticos. Sin embargo, ésta es exclusivamente una utilización diagnóstica. Los autores comprueban que no existe ninguna indicación para una participación patogenética de monoaminoxidosa B en la epilepsia, selegilina sirve sólo para la marcación de las células glia (Kumlien E. y otros, Epilepsia, Vol. 33, nº 4, 1992, 610 y siguientes).

Para el tratamiento de la epilepsia se encuentran en el mercado una serie de anticonvulsionantes, feniloína y carbemezepina han de mencionarse como los representantes más importantes. Los anticonvulsionantes utilizados hasta ahora en terapia conducen a una depresión de las convulsiones, pero no tienen ningún efecto en el desarrollo de focos epilépticos propiamente dichos.

Es misión del presente invento poner a disposición medicamentos con buenos efectos anticonvulsivos y antiepileptógenos.

Se ha descubierto, sorprendentemente, que selegilina presenta un fuerte efecto anticonvulsivo y antiepileptógeno. El nivel necesario para el desencadenamiento de convulsiones locales y generalizadas fue tan fuertemente elevado como por los anticonvulsivos estándar carbemezepina y feniloína.

El nivel de la convulsión se considera como la característica más importante de un efecto anticonvulsivo. La epilepsia es un fenómeno umbral y una crisis convulsiva en los seres humanos se desencadena al sobrepasar el umbral por estímulos endógenos o exógenos. Los medicamentos de primera generación para el tratamiento de la epilepsia elevan el umbral, en cuanto los medicamentos de segunda elección muy a menudo no influyen sobre el umbral, sino que sólo reducen la gravedad convulsiva de la crisis individual.

También en un modelo clásico de la epilepsia, el electrochoque máximo, se pudo detectar un efecto de selegilina sobre el umbral.

En virtud de las investigaciones farmacológicas, selegilina presenta un efecto semejante a los medicamentos de primera generación.

En el caso de los pacientes epilépticos se produce en el curso de la enfermedad frecuentemente un avance de la misma, las crisis empeoran y el paciente habla mal sobre el tratamiento. De particular interés es el hecho de que selegilina es también capaz de ralentizar los focos de epilepsia y, con ello, de frenar el avance de la enfermedad.

El efecto antiepiléptico de la N-(1-fenil-isopropil)-N-metil-N -propinilamina) es rigurosamente estereoespecífico. Sólo la forma L (selegilina) tiene efecto antiepiléptico. La forma D es inocua. En dosis que para la forma L no tienen efectos secundarios, desencadenan fuertes efectos secundarios anfetamínicos.

Investigaciones farmacológicas

El punto de partida para el examen de selegilina en amígdala Kindling como modelo de la epilepsia focal y como modelo de la génesis de la epilepsia han sido los reconocimientos sobre el efecto neuroprotector de selegilina.

En la amígdala Kindling se induce por estimulaciones repetidas muy débiles en el campo cerebral de rata un foco epiléptico mediante unos electrodos profundos. Este foco es permanente y los animales pueden ser designados como epilépticos y los cuales son totalmente infertilizados. En este modelo se pueden investigar ahora anticonvulsivos. Si se prescriben a animales totalmente infertilizados y desencadenan una crisis convulsiva, entonces puede estar elevado el umbral para el desencadenamiento de las convulsiones (tiene que ser estimulado con mayor intensidad, para producir una convulsión) y no obstante la convulsión provocada puede ser más débil.

Sin embargo, en este modelo se pueden investigar también medicamentos que reprimen el desarrollo de los focos epilépticos - independientemente de sus efectos contra la convulsión producida. El efecto anticonvulsivo es independiente del efecto contra el desarrollo de los focos epilépticos.

Datos sobre el efecto anticonvulsivo

Método según Freeman F.G. y otros, Brain Res. Bull, 1981:7; 629-633, modificado según Rundfeldt C. y otros, Neuropharmacology 1990: 29; 845-851.

Amígdala Kindling, aumento del umbral para el desencadenamiento de convulsiones focales en ratas infertilizadas:

Forma L	Aumento del umbral
(selegilina)	convulsivo (%)
5 mg/kg i.p.	0
10 mg/kg i.p.	+ 130 - + 250
20 mg/kg i.p.	+ 70
40 mg/kg i.p.	+ 41
Forma D	- 12

Influencia del desarrollo de focos epilépticos Kindling

Método según Racine R. y otros, Electroencephalograph Clin. Neurophysiol. 1975:38; 355-365, véase también Silver J.M. y otros Am. Neurol. 1991:29; 356-363.

En la formación de focos epilépticos Kindling se producen modificaciones plásticas en el cerebro. Para una total impresión de los focos epilépticos son necesarias descargas epilépticas de una determinada duración global. Bajo tratamiento con selegilina (5 y 10 mg/kg, 1 x día) se necesitan 35% y 53% estimulaciones más hasta que se presenta la primera convulsión generalizada.

Además, son necesarias descargas epilépticas significativamente más prolongadas para que el foco se consolide (52% y 117%). Esto apunta a que selegilina retarda los cambios plásticos indispensables del cerebro cuando se consolidan los focos epilépticos.

Tras la interrupción del tratamiento, la duración de las descargas epilépticas es significativamente más corta que la del grupo de control y que puede ser desencadenada en animales completamente infertilizados.

Esto muestra que el foco epiléptico está menos intensamente marcado que en el grupo de control.

Por consiguiente, selegilina se puede emplear como medicamento eficaz y de alta especificidad para el tratamiento de estados epilépticos. En este caso, no sólo se reprime la convulsión, sino también se ralentiza el avance de la enfermedad.

El compuesto según el invento y procedimientos para su fabricación son conocidos.

Los compuestos se pueden convertir de un modo conocido en formulaciones usuales tales como comprimidos, cápsulas, grageas, píldoras, granulados, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con el uso de sustancias de soporte farmacéuticas o disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados.

En este caso, la dosis diaria de selegilina debe ascender, en la administración oral o parenteral a 5-20 mg.

Si es necesario se puede apartar de las cantidades reseñadas, a saber dependiendo del peso corporal y el modo especial de la vía de aplicación.

Claims (2)

1. Uso de selegilina o sus sales de uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados epilépticos.

2. Uso de selegilina o sus sales de uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 1, particularmente para la represión de las convulsiones y la ralentización del avance de la enfermedad.