TW448044B - Pharmaceutical composition of selegiline for the treatment of epileptic disorders - Google Patents

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448044 A7 B7 五、發明說明（） 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是有關在具抗癲癇作用之藥物中，舍利吉林（ = L_N — ( 1_苯基異丙基）_N_甲基一 N—丙炔基 胺）或其藥學上可利用之塩類之用途。 已知舍利吉林是B型單胺氧化酶之阻斷劑。此酵素可 打斷神經膠質細胞中之單胺神經傳導物質（尤其是多巴胺 )，其可造成多巴胺作用之終止。此酵素之阻斷可造成腦 中多巴胺濃度之增加。由於此種作用，舍利吉林在巴金森 氏病之療法中與左旋多巴一起用於合併治療（例如以 Deprenyl成藥名上市）。 文獻中已描述N_ (1-苯基異丙基）一 N —甲基一 N -丙炔基胺及其L型（舍利吉林）之進一步作用。 'W 0 9 2/1 7 1 6 9A1描述神經保護性作用， 具有尙未明確的作用機制。因此提議可用來作爲神經保護 劑（避免在C N S失調症，特別是巴金森氏病、腦外傷及 脊椎外傷中喪失神經細胞）。 再者，舍利吉林的下列作用，有或無組合之配對物質’已 獲得專利，但對這些組合並無清楚的作用機制： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 治療： a)免疫系統官能障礙： b )庫氏病（C u s h i n g ’ s s y n d r 〇 m e ); c )古柯鹼、酒精及鴉片製劑成癥後之心理戒斷症狀； d )老化之顯現； e )阿滋海默爾氏病（Alzheimer’s disease); f )與煙草戒斷有關之心理症狀； 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格X 297公釐） α? B7 五、發明說明（2)

g ) 精 神 分 裂 症 1 h ) 與 月 經 上,· 刖 症 狀 有 關 之 心 理 症 狀 i ) 旅 行 病 ( 運 動 病 ) ,ί ) 高 血 壓 t k ) 與 其 他 產 物 組 合 產 生 之 抑 鬱 ( 參 見 U S 5 1 9 2 8 0 8 U s 4 8 6 1 8 0 0 > U s 4 8 6 8 2 1 8 1 u s 4 5 7 9 8 7 0 } c A 1 3 2 2 5 3 0 J w 0 9 2 / 2 1 3 3 3 A 1 j w 0 9 1 / 1 8 5 9 2 A 1 t w 0 9 0 / 0 4 3 8 7 ， W 0 w 0 8 8 / 0 4 5 5 2 > E P (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 專利中應用的進一步用途爲作爲退化失調症中神經膠樣變 性之標幟，其係利用經標記之舍利吉林作爲神經膠質細胞 之標幟（US 7 0 5 2 921，US 6 8 5 3 1 1 9 )。在此專利中也提及•於手術除去癲癇患者腦 中神經膠質變性瘢痕之前，可診斷神經膠質變性之中心β 然而，此僅限於診斷用途。作者陳述到，關於癲癇致病性 是否涉及單胺氧化酶B並無徵兆顯示，故舍利吉林僅適合 作爲神經膠質細胞之標幟（Kumlien e. et al.，Epileps ia, vol.33， No. 4. 1992， 610 ff)。 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格α丨0 X 297公釐） 5 448 044 A7 B7 五、發明說明（） 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 市場上有許多痙攣劑係用於癲癇之治療。最具代表 的是苯妥因（phenytoin)及氨甲醯氮革（carbamezepin-e) »目前治療用之抗痙攣劑可造成痙攀之抑制，但對於 確實癲癇病灶之發展上並無作用》 本發明的一個目的是提供具有良好抗痙攀及抗癲癇作 用之藥物。 頃令人驚訝地發現，舍利吉林顯示強效的抗痙攣及抗 癲癇作用。其誘導局竈性及全身性痙攣之閥值升高，達到 標準抗痙攣藥氨甲醯氮革及苯妥因的類似程度》痙攣閥值 被視爲抗痙攀作用的最重要特徵。癲癇是一種閥值現象， 且在人體中誘導之痙攀乃藉由內源或外源刺激超出閥值所 致。癲癇治療之首選藥物可升高閥值，而第二線藥物通常 並不會影響閥值，但僅降減低個別癲癇事件中痙攣之嚴重 性。舍利吉林在閥值上之作用也於典型的癲癇模式中（即 最大的電休克）予以證明》 根據藥理檢視，舍利吉林顯示出之作用類似首選藥物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在癲癇病人中，病情常隨著時間而進行’侵犯變得更 加嚴重且病人對治療之反應愈差。 - 因此特別感興趣的是舍利吉林也可減緩癲癇病灶之發 展且因此阻礙病情之進行。 N_ (1 -苯基_異丙基）一N -甲基一 N —丙炔基 胺之抗癲癇作用是有嚴格立體特異的。僅L型（舍利吉林 才具抗癍癇作用。D型沒有活性*在L型無副作用之劑量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210x297公釐) A7 B7 五、發明說明（） 4 下’其可誘導嚴重的類似安非他命副作用。

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藥理檢I 檢視舍利吉林之扁桃體點燃作用（amygdala kindling) 可作 爲局竈 性癲癇模式及癲癇致 病原理模式， 乃始自 於舍利吉林神經保護性作用之發現。 在扁桃體點燃作用中，在大鼠腦子的一區域中經由深 部電極重覆極弱的刺激可誘生癲癇病灶。此病灶是永久的 ，且經由完全點燃的動物將稱爲有癲癇的。之後可在此模 式中檢視抗痙攣劑。當得到經完全點燃之動物且已誘生痙 攣時，則誘生痙攣之閥值可升高（即必須有更強的刺激才 可誘生痙攣），且即使經此誘生之痙攣也將是較弱的。 然而，在此模式中也可檢視可抑制癲癇病灶發展之藥 物一並不考慮其在誘生痙攣上之作用。抗痙攣作用與在癲 癇病灶發展上之作用無關。 抗痙戀作用之數據

Freeman FG 等人（Brain Res. Bull 1981 ; 7 ; 6 2 9-633)之方法，由 Rundfe丨dt C等人（

Neuropharma cology 1990: 29; 845-851)所修飾。 扁桃體點燃，將經完全點燃之大鼠中誘生局竈性 痙攣所需之閥值升高= 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I___ 訂i ϊ I丨丨I *線— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7 - 4 48 04 4 A7 ____B7 五、發明說明（） 5 痙攣閥值升高％ L型（舍利吉林） 5 毫克/公斤，i .ρ. 0 10毫克/公斤，i . P · + 130 至 + 250 20毫克/公斤，i . ρ . 十7 0 40毫克/公斤'i .P. + 41 D型 1 0毫克/公斤 -1 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 點燃渦程中對於癲癇病灶發展上之作用

Racine R 等人（Elec troencephalograph Clin Neurophysiol. 1 9 75: 38; 355-365)之方法，也可參見 Silver JM et al., Ann Neurol 1991: 29; 356-363° 當點燃作用中產生癲癇病灶’則腦中有成形的變化。 具特殊的全然持續之癲癇放電是癲癇病灶完全表現所必要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公发） 448 04 A7 B7 五、發明說明（） 6 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的。在以舍利吉林之治療中（5及1 0毫克/公斤，1次 /天），需要35%及53%強之刺激直到發生第一次全 身性痙攣爲止。此外*爲了確立病灶，需要顯著更長的癲 癇放電（5 2%及1 1 7%)。此表示舍利吉林可減緩腦 中爲確立病灶所需之成形變化。 一旦停止治療，癲癇放電之持續（其可在經完全點燃 動物中誘導）比對照組動物顯著縮短。 癲癇病灶和對照組比較下，顯示前者較不強烈表現。 因此舍利吉林可作爲治療癲癇病症之高度特異且有效 的藥物。再者，其不僅抑制痙攣，其也可減緩該病症之進 行。 依據本發明之化合物及其製法是已知的。 化合物可以已知方式轉化成通常的調和物，如錠劑、 膠囊劑、包衣錠、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、乳劑、懸液劑 及溶液劑，其可利用惰性、無毒的藥學上適合的賦形劑或 溶劑。 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在這些例子中，舍利吉林口服或注射投藥的每天劑量 應爲5 — 20毫克。 若必要時也可脫離所述之劑量，特別是依體重及特定 投藥模式而定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ297公釐） 一 9 _

Claims (1)

1. 448 04 ‘ A8 B8 __§_ 六、申請專利範圍： . 1 . 一種治療癲癇失調症之藥學組成物，其包括有效 劑量之L型舍利吉林（selegi 1 ine )或其藥學上可利用之 塩類，及/或其藥學上可接受之載劑， 2 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於 遏止痙攣及減緩此痙攣病症之進行β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -I n n n I H 1 I f— f f .1 n n n ^ n I-, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 10

   一-^ Ί附件1: 第84107378號專利申請案 ------------------—二一..- 告本、1中文說明書修正本(含申請專利範圍）民國90年4 ν“特· ιΐ. ϋ日期 84 年 7 月 17日 案 號 84107378 類 別 (以上各糊由本局填柱） Μ 濟部皙.^!'|4 ：：? Mx;/i#合作灶印 st； 霧!專利説明書 發明 一、二J名稱 新型 中 文 治療癲癇症之含有舍利古林（s e 1 e g i 1 物 i n e)的藥學組m 英 文 Pharmaceutical composition of selegiline of epileptic disorders for the treatment 姓 名 (1) 沃夫剛*洛契爾Loscher，Wolfgang 國 籍 (1) 德國 — 發明 一 '創作 ¢1) 德國漢諾瓦*邦特路十七號 Bunteweg 17, D-30S559 Hannover, Germany 住、居所 姓 名 (名稱） (1) 亞斯米爾饫克崔斯頓股份有m公司 Arzneimi ttelwerk Dresden GmbH 國 籍 (1) 德國 (1) 德國瑞德布*曼布勒街三十五號 三、申請人 住、居所 (事務所） Mei ssner Str* 35, D-01445 Radebeulj Germany 代表人 姓 名 (1) 史圖M Sturm， 吉斯勒GeiBler， 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX297公釐）