HU223529B1 - Szelegilin alkalmazása epilepsziás betegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány szelegilin – vagyis L-N-(1-fenil-izopropil)-N-metil-N-propinil-amin – és farmakológiai szempontból elfogadható szelegilinsókepilepsziaellenes gyógyszerkészítmények előállítását célzóalkalmazására vonatkozik. A találmány szerint alkalmazottgyógyszerkészítmények nemcsak az epilepsziás görcsök megszüntetésére,hanem az epilepsziás betegség kifejlődésének a késleltetésére isfelhasználhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 4 oldal

HU 223 529 B1

HU 223 529 Β1

A találmány szelegilin - vagyis L-N-(l-fenil-izopropil)-N-metil-N-propinil-amin - és farmakológiai szempontból elfogadható szelegilinsók epilepsziaellenes gyógyszerkészítmények előállítását célzó alkalmazására vonatkozik.

Ismeretes, hogy a szelegilin olyan vegyület, amely blokkolja a B típusú monoamino-oxidáz-enzim működését. Ez az enzim bontja le a gliasejtekben lévő monoaminerg neurotranszmittereket, mindenekelőtt a dopamint, aminek eredményeként megszűnik a dopamin hatása. Ennek az enzimnek a blokkolása esetén az agyvelőbeli dopaminszint emelkedik. Ennek a hatásnak az alapján használják fel a szelegilint a levodopával együtt a Parkinson-kórban szenvedő betegek gyógykezelésére (példaként a Deprenil áruvédjeggyel forgalmazott készítményt említjük meg).

A szakirodalom beszámol az N-(l-fenil-izopropil)N-metil-N-propinil-amin L-formájának - vagyis a szelegilinnek - további hatásairól is:

- a WO 92/17 169 számú nemzetközi közrebocsátási iratban mindeddig nem tisztázott mechanizmusú neuroprotektív hatásról adnak hírt, és ennek alapján a szelegilint neuroprotektív hatóanyagként ajánlják a központi idegrendszer megbetegedésével - mindenekelőtt a Parkinson-kórral, az agysérüléssel és a gerincvelő sérüléseivel - járó idegsejtpusztulás megakadályozása céljából;

- a szelegilint önmagában vagy más hatóanyaggal kombinálva a szabadalmi szakirodalom szerint 5 192 808 számú, 4 861 800 számú, 4 868 218 számú és 4 579 870 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; 1 322 530 számú kanadai szabadalmi leírás; WO 92/21333 számú, WO 91/18592 számú, WO 90/04387 számú, WO 90/01928 számú és WO 88/04552 számú nemzetközi közrebocsátási iratok és 252 290 számú európai közrebocsátási irat - eddig még ugyancsak nem tisztázott mechanizmusú hatásainak köszönhetően fel lehet használni a következő betegségek kezelésére:

a) az immunrendszer rendellenes működése;

b) Cushing-szindróma;

c) kokainos, alkoholos és ópiátos szenvedélybetegeknél elvonáskor jelentkező pszichikai tünetegyüttes;

d) öregedési tünetek;

e) Alzheimer-kór;

I) nikotinelvonáskor jelentkező pszichikai tünetegyüttes;

g) tudathasadás;

h) menstruáció előtt jelentkező pszichikai tünetek;

i) mozgásbetegség (kinetózis);

j) magas vérnyomás; és

k) depresszió (más készítményekkel kombinálva); továbbá

- elfajulással járó betegségeknél gliózok szabadalmaztatott markírozása a gliasejtek markereként használt markírozott szelegilinnel (7 052 921 számú és 6 853 119 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).

Az utóbbi alkalmazási javaslattal kapcsolatban megemlítik azt is, hogy diagnosztizálni lehet a gliotikus központokat, mielőtt a hegeket az epilepsziában szenvedő betegek agyából sebészi beavatkozással eltávolítják. Ez azonban mégiscsak diagnosztikai alkalmazás. A szerzők megállapítják, hogy semmilyenjei nem mutat arra, hogy az epilepsziánál a B típusú monoaminooxidáz-enzimnek patogenetikai szempontból valamilyen szerepe lenne, a szelegilin csak a gliasejtek markírozására szolgál [Rumlién E. és munkatársai: Epilepsia, 33, 4., 610. és következő oldalak (1992)].

A különböző epilepsziás betegségek gyógykezeléséhez egy sor görcsoldó gyógyszerkészítmény van forgalomban. A görcsoldó hatóanyagok legfontosabb képviselőiként a fenitoint és a karbamazepint nevezzük meg. Az ez ideig gyógykezelésre használt görcsoldó gyógyszerkészítmények megszüntetik a görcsöket, de a tulajdonképpeni epileptikus gócok kialakulására semmilyen hatást nem gyakorolnak.

A találmány kidolgozásakor olyan gyógyszerkészítmény kifejlesztését tűztük ki célul, amely jó görcsellenes hatás mellett antiepileptogén hatással is rendelkezik.

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a szelegilin erős görcsellenes és antiepileptogén hatást mutat. A gócra lokalizált, és az egész testre kiterjedő görcsök kiváltásához tartozó küszöbérték sokkal magasabb lesz. A küszöbértéknél hasonló növekedést tapasztaltunk, mint a görcsoldó szerként szokásosan használt karbamazepin és fenitoin alkalmazásakor.

A görcs küszöbértéke a görcsellenes hatás legfontosabb jellemzője. Az epilepszia küszöbérték-jelenség, és az embereknél a küszöbértéket átlépő endogén vagy exogén ingerek váltanak ki görcsöt. Az epilepszia gyógykezeléséhez használt gyógyszerek első csoportja növeli a küszöbértéket, a gyógyszerek második csoportja pedig gyakran nem befolyásolja a küszöbértéket, csak az egyes rohamoknál jelentkező görcsök erősségét csökkenti.

Még egy klasszikus epilepsziamodellnél, a maximális mértékű elektrosokk alkalmazásakor is ki lehetett mutatni a szelegilin küszöbértéket befolyásoló hatását.

A farmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a szelegilinnek hasonló hatása van, mint az első csoportba tartozó gyógyszereknek.

Epilepsziás betegeknél gyakran előfordul a betegség súlyosbodása: a rohamok erősebbekké válnak, és a beteg rosszabbul reagál a gyógykezelésre.

Az előbb említett lehetőség miatt különös jelentősége van annak, hogy a szelegilin képes lassítani az epilepsziagócok kifejlődését, és ezáltal fékezni tudja a betegség előrehaladását.

Az N-( 1 -fenil-izopropil)-N-metil-N-propinil-amin epilepsziaellenes hatása teljesen sztereospecifikus: csak az L-izomemek - vagyis a szelegilinnek - van antiepileptikus aktivitása.

A D-izomer hatástalan. Ez az izomer erős, az amfetaminéhoz hasonló mellékhatásokat vált ki már olyan dózisokban alkalmazva is, amely dózisokban az Lforma nem fejt ki mellékhatásokat.

HU 223 529 Β1

Farmakológiai vizsgálatok

A szelegilinnek a fokális epilepsziát és az epileptogenezist modellező, az amigdala ingerlésével végzett vizsgálatához kiindulópontként szolgáltak a szelegilin neuroprotektív hatására vonatkozó ismeretek. 5

Az előző bekezdésben említett kísérleti modell szerint epilepsziás gócot hozunk létre olyan módon, hogy a patkányagy egy bizonyos régióját mélyen elhelyezett elektródák segítségével többször egymás után igen mérsékelten ingereljük. A létrehozott góc állandósul, és 10 a teljesen felingerelt állatok epilepsziás állapotban levőknek tekinthetők. Ez a kísérleti modell alkalmas a görcsoldó szerek vizsgálatára. Az állatok teljes felingerlése és a görcsös állapot létrehozása után növelni lehet a görcs kiváltásához rendelhető küszöbértéket (na- 15 gyobb küszöbérték esetén a görcsök erősebb ingerléssel válthatók ki, és az így kiváltott görcs gyengébb is lehet).

Ennek a modellnek a keretében vizsgálhatók azonban olyan gyógyszerek is, amelyek - a már kiváltott görccsel szembeni hatásuktól függetlenül - megakadályozzák az epilepsziás gócok kialakulását. A görcsoldó hatás független az epilepsziás góc kialakulásával szemben kifejtett hatástól.

A görcsoldó hatásra vonatkozó adatok

A görcsoldó hatást a Rundfeldt C. és munkatársai által módosított [Neuropharmacology, 29, 845-851 (1990)], Freemann F. G. és munkatársai által kidolgozott [Brain Rés. Bull., 7, 629-633 (1981)] módszer 30 szerint határoztuk meg.

Amigdalaingerlés, a fokális görcsök kiváltásához szükséges küszöbértékek növekedése teljesen felingerelt patkányoknál:

	A görcs kiváltásához tartozó küszöb növekedése %-ban
L-forma (szelegilin)
5 mg/kg ip.	0
10 mg/kg ip.	+ 130-+250
20 mg/kg ip.	+ 70
40 mg/kg ip.	+ 41
D-forma
10 mg/kg	-12

Epilepsziás gócok kialakulásának befolyásolása ingerléssel

A vizsgálatot Racine R. és munkatársai módszerével végeztük [Electroencephalograph Clin. Neurophysiol., 38, 355-365 (1975)]. Ezzel kapcsolatban felhívjuk a figyelmet egy másik szakirodalmi helyre is [Silver J. M. és munkatársai: Ann. Neurol., 29, 356-363 (1991)].

Az agyban plasztikus változások mennek végbe, amikor az epilepsziás góc az ingerlés hatására kialakul. Az epilepsziás góc teljes kifejlődéséhez összességükben egy bizonyos ideig tartó epilepsziás rohamok szükségesek. Ha a szelegilint naponta egyszer 5 mg/kg testtömeg, illetve 10 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazzuk, az említés sorrendjében 35%-kal, illetve 53%-kal kell növelni az ingerlést ahhoz, hogy az első, az egész testre kiterjedő görcs jelentkezzék. Ráadásul az epilepsziás rohamoknak összességükben lényegesen - az említés sorrendjében 52%-kal, illetve 117%-kal hosszabb ideig kell tartaniuk ahhoz, hogy az epilep20 sziás góc kialakuljon. Ebből arra lehet következtemi, hogy a szelegilin késlelteti az agyban az említett gócok kialakulásához szükséges plasztikus változások végbemenetelét.

A gyógykezelés szüneteltetése után a teljesen felin25 gerelt állatoknál kiváltható epilepsziás rohamok időtartama sokkal rövidebb, mint a kontrollállatok esetében mérhető hasonló időtartam. Ez azt mutatja, hogy az epilepsziás góc a gyógykezelt állatoknál nem fejlődött ki olyan mértékben, mint a kontrollcsoportba tartozó állatoknál.

A szelegilin tehát mint rendkívül specifikus, hatásos gyógyszer használható epilepsziás betegségben szenvedők gyógykezelésére. Ezenkívül azt is meg kell említeni, hogy a szelegilin nemcsak a görcs megszüntetésére 35 alkalmas, hanem a betegség kifejlődését is lassítja.

A találmány szerinti vegyület és az előállítására szolgáló eljárás ismert.

A szelegilinből inért, nem mérgező, farmakológiai szempontból megfelelő hordozóanyagok vagy oldószerek felhasználásával ismert módon, szokásos formálási műveletekkel tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pirulákat, granulátumokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat lehet előállítani.

A szelegilin napi dózisa orális vagy parenterális alkalmazás esetén 5-20 mg.

Az említett dózisoktól szükség esetén el lehet térni, mégpedig a testtömegtől függően és speciális alkalmazási módok esetén.

Claims (2)

1. Szelegilin vagy farmakológiai szempontból elfő- 55 gadható szelegilinsók alkalmazása epilepsziás betegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.

2. Szelegilin vagy farmakológiai szempontból elfogadható szelegilinsók 1. igénypont szerinti alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek elsősorban az epilepsziás görcsök megszüntetésére és az epilepsziás betegségek kifejlődésének a késleltetésére használhatók.