JP3922307B2 - てんかん性疾患の治療のためのセレギリンの使用 - Google Patents

Description

本発明は、抗てんかん作用を有する医薬品へのセレギリン（Selegilin）（＝L-N-（１-フェニル-イソプロピル）Ｎ-メチル-Ｎ-プロピニルアミン）もしくは該化合物の製剤学的に使用可能な塩の使用に関する。
セレギリンがＢ型のモノアミンオキシダーゼの遮断物であることは、公知である。この酵素は、グリア細胞中でモノアミン作働性神経伝達物質（特にドーパミン）を分解し、このことによってドーパミンの作用は、停止される。酵素の閉塞によって脳内のドーパミン含量は、高められる。この作用のため、セレギリンは、補助治療としてレボドパとともにパーキンソン病の治療に使用される（例えばDeprenylの商標で販売されている）。
参考文献には、N-（1-フェニル-イソプロピル）N-メチル-N-プロピニルアミンないしはL形（セレギリン）の更なる作用が記載されている。
・国際公開番号ＷＯ９２／１７１６９（Ａ１）には、これまで定義されなかった作用機序を有する神経保護作用が記載されている。従って神経保護剤（Neuroprotektivum）（ZNSの疾患、特にパーキンソン病、脳外傷及び脊髄の外傷の場合の神経細胞損失の阻止）として使用されることが提案されている。
・さらに、セレギリンの次の作用が、組合せ成分とともにかもしくは組合せ成分なしで特許されているが、しかしながら、一義的な作用機序は、公知ではない：
ａ）免疫系機能不全；
ｂ）クッシング症候群；
ｃ）コカイン、アルコール及びアヘン中毒による精神的禁断症状；
ｄ）老化現象；
ｅ）アルツハイマー病；
ｆ）タバコ抑制の場合の精神的症状；
ｇ）分裂症；
ｈ）早発月経症の場合の精神的症状；
ｉ）旅行病（乗物病）；
ｊ）高血圧症；
ｋ）他の調剤との組合せの場合の抑うつ（Depression）（米国特許第５１９２８０８号明細書、米国特許第４８６１８００号明細書、米国特許第４８６８２１８号明細書、米国特許第４５７９８７０号明細書、カナダ国特許第１３２２５３０号明細書、国際公開番号ＷＯ９１／２１３３３ Ａ１、国際公開番号ＷＯ９１／１８５９２ Ａ１、国際公開番号ＷＯ９０／０４３８７、国際公開番号ＷＯ９０／０１９２８、国際公開番号ＷＯ８８／０４５５２、欧州特許出願公開第２５２２９０号明細書（Ａ１））
の治療
・別の使用として、グリア細胞のマーカーとしての標識化されたセレギリンによる、消耗性疾患の場合の神経膠症の標識化は、特許出願されている（米国特許第７０５２９２１号明細書、米国特許第６８５３１１９号明細書）。該適応症の場合には、てんかん患者の脳からのこの瘢痕の外科的除去の前に神経膠中心（gliotischen Zentren）の診断に言及されている。しかしながら、これは専ら診断的な使用である。著者は、てんかんへのモノアミンオキシダーゼＢの病理的な関与についての指摘がないことを確認しており、セレギリンは、グリア細胞の標識化にのみ適当である（Kumlien E．他，Epilepsia，第33巻，第４号 1992,610頁以降）。
てんかんの治療のために一連の抗痙攣薬が市場に出ている。フェニトイン及びカルバマゼピンは、重要な代表として挙げられるべきである。これまで上記治療に使用されてきた抗痙攣薬は、痙攣の抑制を生じさせるが、しかし、本来のてんかん病巣の展開への作用を有していない。
本発明の課題は、良好な抗痙攣作用及び抗てんかん発生（antiepileptogenen）作用を有する医薬品を提供することである。
意外にも、セレギリンが強力な抗痙攣作用及び抗てんかん発生作用を示すことが見いだされた。限局性痙攣及び全般痙攣の発生のための閾価は、標準の抗痙攣薬即ちカルバマゼピン及びフェニトインによる場合に類似して著しく高められていた。
痙攣閾価は、抗痙攣作用の重要な特徴として有効である。てんかんは、閾価現象（Schwellenphaenomen）であり、痙攣は、ヒトの場合には内因性もしくは外因性の刺激により閾価が超えられることによって発生される。痙攣を治療するための一級の薬剤は、閾価を高め、二級の薬剤は、しばしば閾価に作用するのではなく、個々の発作の場合の痙攣の重度のみを軽減する。
古典的な痙攣モデル、即ち最大電気ショックの場合にも閾価へのセレギリンの作用は、証明されてきた。
薬理学学的検査に基づき、セレギリンは、一級の薬剤に類似の作用を示す。
てんかん患者の場合には経過とともにしばしば疾患の進行が生じ、発作は、より強くなりかつ特許がその治療について特許の保護を請求することは、ますます困難である。
従ってセレギリンが、てんかん病巣の展開を遅延することもでき、ひいては疾患の進行を阻止することもできることは、特に重要である。
N-（１-フェニル-イソプロピル）N-メチル-N-プロピニルアミン）の抗てんかん作用は、厳密に立体特異的である。L形（セレギリン）のみが、抗てんかん作用を有する。
D形は、作用を有していない。該D形は、L形の場合には副作用を伴わない服用量でアンフェタミン様の副作用を発生させる。
薬理学的検査
焦点てんかんモデル及びてんかん発生（Epileptogene）モデルとしての扁桃核−興奮（Amygdala-Kindling）の場合のセレギリンの検査のための出発点は、セレギリンの神経保護作用についての知識であった。
扁桃核−興奮の場合には、深部電極によるラットの脳領域の反復される微弱な刺激によって、てんかん病巣は誘発される。この病巣は、永続的であり、かつ完全に興奮（gekindelt）している動物は、てんかん性であると呼称されうる。このモデルの場合には抗痙攣薬のみは、検査することができる。抗痙攣薬が完全に興奮した動物に投与されかつ痙攣が発生する場合には、痙攣の発生のための閾価は、高められており（痙攣を発生させるためにより強い刺激が与えられなければならない）、かつ突発した痙攣は、弱めることができる。
しかしながら、このモデルの場合には、発生した痙攣に抗するその薬剤の作用に依存して、てんかん病巣の展開を抑制する薬剤は、検査することもできる。抗痙攣作用は、てんかん病巣の展開に抗する作用に依存しない。
抗痙攣作用のためのデータ
ルントフェルト（Rundfeldt）他，Neuropharmacology 1990;29;845-851に従って修正されたフリーマン（Freemann FG）他，Brain Res.Bull 1981;7;629-633による方法。
完全に興奮したラットの場合の扁桃核−興奮、局限性痙攣の発生のための閾価の上昇：

興奮（Kindling）におけるてんかん病巣の展開の影響
ラシーヌ（Racine R）他，Electrodencephalograph Clin Neurophysiol.1975;38;355-365、さらにシルバー（Silver JM）他，Ann Neurol 1991;29;356-363を参照のこと。
興奮におけるてんかん病巣の発生の場合には、脳内の塑性変化が生じる。てんかん病巣の完全な発現には、一定の全体時間のてんかんの解放が必要である。
セレギリン（５ｍｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、１×／日）を用いた治療下で、最初の全身化した痙攣が生じるまでに３５％及び５３％増加した刺激が必要である。さらに、病巣を確定するためには、顕著により長いてんかんの解放が必要である（５２％及び１１７％）。このことは、セレギリンが病巣の確定に必要とされる脳の塑性変化を遅延させていることを示している。
治療の中止後に、完全に興奮した動物の場合に発生することができるてんかんの解放の時間は、対照とされている場合より顕著に短い。
このことは、てんかん病巣が対照グループの場合より弱く発現していることに示されている。
従ってセレギリンは、てんかん性疾患の治療のための特異性の高い有効な薬剤として使用することができる。
この場合には痙攣が抑制されるばかりではなく、疾患の進行も遅延される。
本発明による化合物及び該化合物の製法は、公知である。
化合物は、公知方法で通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液及び溶液に不活性である無毒の製剤学的に適当な担持材もしくは溶剤の使用下に移すことができる。
この場合にはセレギリンの日用量は、経口もしくは非経口投与で５〜２０ｍｇである。
必要に応じて上記の量と相違すること、即ち体重及び適用経路の個々の種類に応じて相違することは可能である。

Claims (2)

1. セレギリンもしくは該化合物の製剤学的に使用可能な塩を含有する、てんかん、但し、ケタミンまたは他フェンシクリジン誘導体を原因とする類てんかん発作を除く、に基づく痙攣の抑制およびてんかんの進行の遅延のための医薬。
2. 請求項１に記載のてんかんに基づく痙攣の抑制およびてんかん進行の遅延のための医薬の製造のための、セレギリンもしくは該化合物の製剤学的に使用可能な塩の使用。