SK280699B6 - Spôsob racemizácie neracemických 3-oxycyklopentánk - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu racemizácie neracemických 3-oxocyklopentán alebo 3-oxocyklohexánkarboxylových kyselín alebo ich esterov s C^alkoholmi na zodpovedajúce racemické kyseliny alebo estery.

Doterajší stav techniky

Čisté enantioméry 3-oxocykloalkánkarboxylových kyselín sú požadované napríklad pri výrobe hetrazepínov, ktoré sa používajú ako liečivá. Vzhľadom na to, že pri syntéze týchto kyselín sa tvoria racemáty, je potrebné tieto racemáty rozdeliť. Vzhľadom na to, že i enantiomér, nevhodný na uvedený účel, by bolo možné ďalej použiť, je potrebné ho znovu racemizovať a vzniknutý racemát znovu rozdeliť.

Úlohou vynálezu je vyriešiť problém prevedenia enantiomérov alebo neracemických zmesí enantiomérov 3-oxocykloalkánkarboxylových kyselín alebo ich esterov s nižšími alkoholmi na racemát.

Týmto spôsobom by bolo možné spracovať aj nevhodné enantioméry alebo neracemické zmesi enantiomérov, vzniknuté rozdelením racemátov na požadované produkty.

Racemizáciu neracemických 3-oxocykloalkánkarboxylových kyselín alebo ich esterov nie je možné uskutočniť obvyklými postupmi, napríklad pôsobením zásad vzhľadom na to, že sa tvoria kondenzačné produkty.

Podstata vynálezu

Bolo neočakávane zistené, že je možné ľahko previesť enantioméry alebo neracemické zmesi enantiomérov 3-oxocyklohexánkarboxylových kyselín alebo ich esterov s počtom atómov uhlíka I až 6 v alkylovej časti na zodpovedajúce racemáty.

Podstatou vynálezu je teda postup, pri ktorom sa kyseliny alebo ich estery acetalizujú pôsobením alkylesterov kyseliny ortomravčej s 1 až 6 atómami uhlíka v esterovej časti, v reakčnom prostredí alkoholu s 1 až 6 atómami uhlíka a v prípade, že východisková látka bola odlišná od esterov, súčasne sa esterifikujú, získaný produkt sa racemizuje pôsobením alkoxidu sodíka alebo draslíka s počtom atómov uhlíka 1 až 3 a následne sa hydrolyzuje pôsobením zriedenej kyseliny za vzniku racemickej kyseliny alebo esteru a výsledná racemická zlúčenina sa izoluje.

Jednotlivé stupne spôsobu podľa vynálezu sa výhodne vykonávajú bez izolácie medziproduktu.

Použitý alkohol je alifatický alkohol s počtom atómov uhlíka 1 až 6, výhodne metanol, etanol alebo propanol. Výhodné je použiť kyselinu ortomravčiu a alkoxidy odvodené od toho alkoholu, ktorý sa použije ako reakčné prostredie.

Ako katalyzátory je možné použiť kyseliny, obvykle používané na uvedený účel, t. j. silné anorganické kyseliny, napríklad kyselinu sírovú, chlorovodíkovú, ďalej kyselinu toluénsulfónovú alebo metánsulfónovú.

Tvorba acetálov sa výhodne vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi. Hydrolýza acetálovej skupiny na tvorbu esteru sa vykonáva pri teplote okolia alebo nižšej. V prípade, že esterová skupina má byť hydrolyzovaná, postup sa vykonáva pri teplote varu pod spätným chladičom.

Vynález bude ďalej vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však neobmedzujú jeho rozsah, pretože je zrejmé, že je možné ľahko vykonať celý rad modifikácií bez odchýlenia sa od zmyslu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Racemický metyl-3-oxocyklopentánkarboxylát

318,36 g, 3 móly trimetylortomravčanu sa postupne pridá k roztoku 128,2 g, 1 mól neracemickej kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej kyseliny a 11,4 g, 0,06 mólu hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 380 ml metanolu v priebehu 5 až 10 minút za stáleho miešania. Potom sa zmes ohreje a v priebehu 25 minút sa oddestiluje zmes metylesteru kyseliny mravčej a metanolu, získa sa približne 185 g destilátu. Následne sa pridá 29 g, 0,16 mólu 30 % roztoku metoxidu sodíka a reakčná zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa metanol oddestiluje, zvyšok sa ochladí na 10 °C a rozpusti pridaním 230 ml vody. Následne sa upraví pH na 1,4 a to pridaním 5 % roztoku kyseliny sírovej a zmes sa ešte 30 minút mieša pri teplote 10 °C. Metylénchloridová fáza sa oddelí a vodná fáiza sa znovu extrahuje 100 ml metylénchloridu. Organické fázy sa spoja a zmiešajú sa s 50 ml vody, následne sa oddelia a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Získaný zvyšok sa podrobí frakcionácii vo vákuu.

Získa sa hlavná frakcia s hmotnosťou 131,4 g s teplotou varu 110 °C pri tlaku 22,3 kPa, výťažok je 92 % teoretického množstva. Vzorka tohto materiálu má v polarimetri uhol otáčania 0°.

Príklad 2

Racemická 3-oxocyklohexánkarboxylová kyselina

Spôsobom podľa príkladu 1 sa racemizuje 7,11 g, 0,5 mólu neracemickej 3-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny pôsobením 18,9 g 0,178 mólu trimetylortomravčanu v prítomnosti 30 % roztoku metoxidu sodíka.

Hydrolýza pri tvorbe racemickej ketokyseliny sa vykonáva po oddestilovaní rozpúšťadla. K zvyšku sa pridá 85 g 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa varí 6 hodín pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí vo vákuu na zvyšok 21 g a po ochladení sa tento zvyšok extrahuje najskôr 50 ml a potom 2 x 20 ml chloroformu. Organické fázy sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vzorka produktu nemala žiadnu otáčavosť v polarimetri. Týmto spôsobom bolo vo výťažku 94,2 % teoretického množstva získané 6,7 g racemického produktu.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob racemizácie neracemických 3-oxocyklopentánkarboxylových alebo 3-oxocyklohexánkarboxylových kyselín alebo ich esterov s alkoholmi s počtom atómov uhlíka laž 6, vyznačujúci sa tým, že tieto kyseliny alebo ich estery sa acetalizujú pôsobením alkylesterov kyseliny ortomravčej s 1 až 6 atómami uhlíka v esterovej časti, v reakčnom prostredí alkoholu s 1 až 6 atómami uhlíka a v prípade, že východisková látka bola odlišná od esterov, súčasne sa esterifikujú, získaný produkt sa racemizuje pôsobením alkoxidu sodíka alebo draslíka s počtom atómov uhlíka 1 až 3 a následne sa hydrolyzuje pôsobením zriedenej kyseliny za vzniku racemickej kyseliny alebo esteru a výsledná racemická zlúčenina sa izoluje.
2. 2. Spôsob racemizácie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa acetalizujú estery pripravené in situ zo zodpovedajúcej kyseliny a ortoesteru.
3. 3. Spôsob racemizácie podľa nároku 1 alebo 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa kombinuje štiepenie

   SK 280699 Β6 acetálu s hydrolýzou esteru na zodpovedajúcu racemickú kyselinu, pričom hydrolýza sa vykonáva kyselinou pri teplote varu.
4. 4. Spôsob racemizácie podľa nároku 1 až 3, v y z n a í u j ú c i sa tým, že sa postup vykonáva v reakčnom prostredí metanolu alebo etanolu a ortoester a alkoxid sú odvodené od toho istého alkoholu, ktorý sa použije ako reakčné prostredie.