CZ281079B6 - Způsob racemisace neracemických kyselin 3-oxocyklopentan- nebo 3-oxocyklohexankarboxylových nebo jejich esterů s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob racemisace neracemických kyselin 3-oxo-cykloalkankarboxylových a jejich esteru s nižšími alkoholy, postup spočívá v tom, že se výchozí látka v případě, že ještě není esterifikována, esterifikuje alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny a ketalizuje, produkt se racemisuje působením alkoxidu a pak hydrolyzuje působením zředěné kyseliny za vzniku kyseliny nebo esteru a tento produkt se z reakční směsi izoluje.ŕ

Description

Způsob racemizace neracemických kyselin 3-oxocyklopentankarboxylových nebo 3-oxocyklohexankarboxylových nebo jejich esterů s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu racemizace neracemických kyselin 3-oxocyklopentankarboxylových nebo 3-oxocyklohexankarboxylových nebo jejich esterů s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku.

Dosavadní stav techniky

Čisté enanciomery kyseliny 3-oxocykloalkankarboxylových se vyžadují například při výrobě hetrazepinú, které se užívají jako léčiva. Vzhledem k tomu, že při syntéze těchto kyselin se tvoří racemáty, je nutno tyto racemáty rozdělit. Vzhledem k tomu že i enanciomer, nevhodný pro uvedený účel by bylo možno dále užít, je nutno jej znovu racemizovat a vzniklý racemát opět rozdělit.

Vynález si klade za úkol vyřešit problém převedením enanciomerú nebo neracemických směsí enanciomerů 3-oxocykloalkankarboxylových kyselin nebo jejich esterů s nižšími alkoholy na racemát.

Tímto způsobem by bylo možno zpracovat i nevhodné enaciomery nebo neracemické směsi enanciomerů, vzniklé rozdělením racemátů na žádoucí produkty.

Racemizaci neracemických 3-oxocykloalkankarboxylových kyselin nebo jejich esterů není možno uskutečnit obvyklými postupy, například působením baží vzhledem k tomu, že se tvoří kondenzační produkty.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že je neočekávané možno snadno převést enanciomery nebo neracemické směsi enanciomerů 3-oxocyklopentankarboxylových nebo 3-oxocyklohexankarboxylových kyselin nebo jejich esterů s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku na odpovídající racemáty.

Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob racemizace neracemických kyselin 3-oxocyklopentankarboxylových nebo 3-oxocyklohexankarboxylových nebo jejich esterů s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku. Postup spočívá v tom, že tyto kyseliny nebo jejich estery acetalizují působením alkylesterů kyseliny orthomravenčí o 1 až 6 atomech uhlíku v esterové části v alkoholu o 1 až 6 atomech uhlíku jako reakční prostředí a v případě, že výchozí látka byla odlišná od esteru, současně se esterifikují, získaný produkt se racemizuje působením alkoxidu sodíku nebo draslíku o 1 až 3 atomech uhlíku a potom se hydrolyzuje zředěnou kyselinou na racemickou kyselinu nebo ester a výsledný produkt se izoluje.

Jednotlivé stupně způsobu podle vynálezu se s výhodou provádějí bez izolace meziproduktu.

Použitým alkoholem je alifatický alkohol o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methanol, ethanol nebo propanol. Je výhodné

-1CZ 281079 B6 užít kyselinu orthomravenčí a alkoxidy, odvozené od téhož alkoholu, který se užije jako reakční prostředí.

Z katalyzátoru je možno užít kyseliny, obvykle užívané k uvedenému účelu, tj. silné anorganické kyseliny, například kyselinu sírovou nebo chlorovodíkovou, dále kyselinu toluensulfonovou nebo methansulfonovou.

Tvorba acetalů se s výhodou provádí při teplotě varu reakční směsi. Hydrolýza acetalové skupiny k tvorbě esteru se provádí při teplotě místnosti nebo za chlazení. V případě, že esterová skupina má být hydrolyzována, provádí se postup při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení, jeho rozsahu, protože je zřejmé, že je snadno možno provést řadu modifikací bez odchýlení se od smyslu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Racemický methyl-3-oxocyklopentankarboxylát

318,36 g, 3 moly trimethylorthomravenčanu se postupné přidá k roztoku 128,2 g, 1 mol neracemické kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové a 11,4 g, 0,06 molu hydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 380 ml methanolu v průběhu 5 až 10 minut za míchání. Potom se směs zahřeje a v průběhu 25 minut se oddestiluje směs methylesteru kyseliny mravenčí a methanolu, získá se přibližně 185 g destilátu. Potom se přidá 29 g, 0,16 mol 30% roztoku methoxidu sodíku a reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se methanol oddestiluje, zbytek se zchladí na 10 °C a rozpustí přidáním 230 ml methylenchloridu a 200 ml vody. Potom se pH upraví na 1,4 přidáním 5% roztoku kyseliny sírové a směs se ještě 30 minut míchá při teplotě 10 C. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí a míchají s 50 ml vody, potom se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí a míchají s 50 ml vody, potom se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získaný zbytek se podrobí frakcionaci ve vakuu.

Získá se hlavní frakce s hmotností 131,4 g s teplotou varu 110 °C při tlaku 2,3 kPa, výtěžek je 92 % teoretického množství. Vzorek tohoto materiálu má v polarimetru úhel otáčení 0 °.

Analogickým způsobem je možno uvést do reakce odpovídající množství triethylorthomravenčanu v ethanolu, přičemž racemizace se provádí při použití 20% methoxidu draselného v ethanolu. Ve výtěžku 87 % se získá racemický ethylester kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové.

Teplota varu při tlaku 2,1 kPa je 112 °C.

-2CZ 281079 B6

Příklad 2

Racemická kyselina 3-oxocyklohexankarboxylová

Způsobem podle příkladu 1 se racemizuje 7,11 g, 0,5 molu neracemické kyseliny 3-oxocyklohexankarboxylové působením 18,9 g, 0,178 molu trimethylorthomravenčanu v přítomnosti 0,57 g, 0,03 molu 30% roztoku methoxidu sodíku.

Hydrolýza k tvorbě racemické ketokyseliny se provádí po oddestilování rozpouštědla. Ke zbytku se přidá 85 g 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří na zbytek 21 g ve vakuu a po zchlazení se tento zbytek extrahuje nejprve 50 ml a potom 2 x 20 ml chloroformu. Organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzorek produktu neměl žádnou optickou otáčivost v polarimetru. Tímto způsobem bylo ve výtěžku 94,2 % teoretického množství získáno 6,7 g racemického produktu.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob racemizace neracemických kyselin 3-oxocyklopentankarboxylových nebo 3-oxocyklohexankarboxylových nebo jejich esterů s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku, vyznačuj ící se tím, že tyto kyseliny nebo jejich estery se acetalizují působením alkylesterů kyseliny orthomravenčí o 1 až 6 atomech uhlíku v esterové části v alkoholu o 1 až 6 atomech uhlíku jako reakčním prostředí a v případě, že výchozí látka byla odlišná od esteru, současně se esterifikují, získaný produkt se racemizuje působením alkoxidu sodíku nebo draslíku o 1 až 3 atomech uhlíku a potom se hydrolyzuje zředěnou kyselinou na racemickou kyselinu nebo ester a výsledný produkt se izoluje.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se acetalizují estery, připravené in šitu z odpovídající kyseliny a orthoesteru.
3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se kombinuje štěpení acetalu s hydrolýzou esteru na odpovídající racemickou kyselinu, přičemž hydrolýza se provádí kyselinou při teplotě varu.
4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se postup provádí v methanolu nebo ethanolu jako reakčním prostředí a orthoester a alkoxid jsou odvozeny od téhož alkoholu, který se užije jako reakční prostředí.