JPH0217188A - ピリミジン誘導体及びチアミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリミジン誘導体の、モしてチアミン（ビタ
ミンＢｌ）の新規な製造方法に関する。

本発明を要約すれば、チアミンの新規な製造方法が述べ
られる。この方法においては、グルー（Ｇｒｅ響ｅ）ジ
アミンをオルト蟻酸エステルと共に加熱し、生成する式 のピリミジン誘導体を、式 ＯＣ１（。

■ Ｉｓ　　　　　　　　　ＯＲ のケトンと反応させ、そしてかくして得られる式の化合
物を、チアミンに転換する。

本発明による方法は、式 ％式％ のグルージアミンを、酸触媒の存在下で一般式ＨＣ（Ｏ
Ｒ）、　　　　　　　ｆｆ 式中、 Ｒは１−４の０ｗ子を有するアルキル残基を表す、 のオルト蟻酸エステルと加熱すること、もし所望ならば
、かくして得られる式 式中、 Ｒ１は水素またはＩ−４のＣ原子を有するアシル残基を
表す、 のケトンと反応させることそして生成する一般式式中、 Ｒ１は上の意味を有し、そして Ｚ−は使用される脂肪族カルボン酸のアニオンを表す、 の化合物を、無機酸による処理によって式のピリミジン
誘導体を、ｌ−４のＣ原子を有する脂肪族カルボン酸の
存在下で一般式 式中、 Ｘ−はＣ１−１Ｂｒ−またはＮＯ，−を表す、のチアミ
ンに転換することを有して成る。

ｌ−４のＣ原子を有するアルキル残基“という述語は、
本発明の範囲内では、直鎖ばかってなくまた分岐したア
ルキル残基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ、−ブ
チルを意味する。“１−４のＣ原子を有するアシル残基
”という述語は、１−４のＣ原子を有する直鎖のまたは
分岐したアルカンカルボン酸例えば蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸、ｎ−酪酸及びイソ酪酸の残基を意味する。

グルージアミンと式■のオルト蟻酸エステルとの反応は
、厳触媒の存在下で加熱することによって本発明に従っ
て実施される。これは、約り０℃〜約２００℃、殊に約
９０°Ｃ〜約１５０℃、そして好ましくは約り００℃〜
約１２０°Ｃの温度で好都合に実施される。

使用されるオルト蟻酸エステルが低すぎる沸点を仔する
時には、この反応を圧力下で閉じた容器中で実施しなけ
ればならない。酸触媒としては、本発明の範囲では、無
機酸ばかりでなく有機酸もまた考慮される。このような
無機酸の例としては、殊に硫酸、ハロゲン化水素酸、例
えば塩酸及び臭酸、あるいはまたリン酸などを挙げるこ
とができる。有機酸としては、殊に１−４のＣ原子を有
するカルボン酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸な
ど、並びにスルホン酸例えば、ベンゼンスルホン酸そし
て殊にｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができ
る。

使用されるオルト蟻酸エステルの中では、メチルエステ
ル及びエチルエステル、しかし殊にエチルエステルがＩ
ｌｌ：１．イ。

弐■のピリミジン誘導体と一数式■のケトンとの反応は
、本発明に従って１−４のＣｌ１ｉ［子を有する脂肪族
カルボン酸の存在下で実施される。かくして、直鎖のカ
ルボン酸ばかりでなくまた分岐したカルボン酸例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸及びイソ酪酸が考慮
される。これに関連して好ましいカルボン酸は、蟻酸及
び酢酸、殊に蟻酸である。この反応においては、圧力及
び温度は重要な意味を持たない。かくして、それは、常
圧で容易に実施することができる。温度は、好都合には
、約０℃と約８０°Ｃの間、好ましくは約２０°Ｃと約
５０℃の間にある。この反応は、好ましくは、常圧下で
そして室温で実施される。

−数式Ｖの化合物の式■のチアミンへの転換は無機酸に
よる処理によって実施され、この際、式Ｖの化合物中に
存在するエステル基はヒドロキシル基に鹸化される。無
機酸としては、ここでは塩酸、臭酸および硝酸が考慮さ
れる。この処理は、それ自体は公知の方法で、好都合に
はアルコールの溶液中で、好ましくはメタノールのまた
はエタノールの溶液中で実施することができる。

以下の実施例は、いかなる点においても本発明の限定と
なることなしに、本発明を説明することを意図している
。

実施例１ ６９ｇ（０，５モル）のグルージアミン、１４８．２ｇ
（１モル）のオルト蟻酸トリエチル及び２．５ｇのｐ−
１−ルエンスルホン酸を、温度計及びリービヒコンデン
サーを有する２０ｃｍのビグリュー　（Ｖｉｇｒｅｕｘ
）カラムを備えた５００１のニツロフラスコに添加する
。この撹拌された懸濁液を、ビグリューカラムの頭頂で
の温度が８０−８５℃になるように、約１１０℃にゆっ
くりと加熱する。次にフラスコ中の反応混合物が固体物
体になるまでエタノールを留去する。温度を３０分の間
＋００−＋１０°Ｃに保持し、次に２５０ｍ　ｌのトル
エンを添加し、そして得られる懸濁液を９０℃でさらに
１時間の間撹拌する。次に反応混合物を室温に冷却しそ
して一晩冷蔵庫中に置く。次に薄茶色の沈殿物を濾別し
そして各々の回毎に５０ｍ　ｌのトルエンで二回洗浄す
る。得られる粗製物質を減圧（水流（ｖａＬｅｒ−ｊｅ
ｔ）真空）下で５０°Ｃで乾燥すると５９．３ｇのベー
ジュ色の固体が得られ、次にこれを高真空（０，３ｍｂ
ａｒ）中で１５０℃（油浴温度）で昇華する。かくして
１８２℃（分解）の融点を有する５、６−ジヒドロ−２
メチルピリミド［４，５−ｄｌ−ピリミジン５２．５ｇ
（０，３５モル；　７１％）が白い固体として得られる
。

実施例２ １００ｍ１の蟻酸並びに７．４ｇ（０，０５モル）の５
．６−シヒドロー２−メチルピリミド［４，５−ａｌ−
ピリミジンを、温度計、磁気撹拌機モして５０１の滴下
漏斗を備えた２５０１の＝ツロ７ラスコに添加する。得
られる黄色がかった溶液に、温度が３５−４０℃を決し
て越えないようなやり方で９．２５ｇ（０，０５２モル
）の酢Ｄ３メルカプト−４−オキソペンチルを直ぐに添
加する。

この反応混合物を室温でさらに３０分の間撹拌し、その
後で新しく調製された、無水エタノール中のＩＣ＋の飽
和溶液２５１を滴加する。この際温度は３５−３６°Ｃ
に上昇する。引き続いて、反応混合物を室温でさらに３
０分の間撹拌する。次にこの粗製反応混合物を５００１
のフラスコに入れそして減圧（水流真空）下で５０℃で
蒸発すると２６．０７ｇの緑黄色がかった残査が得られ
、これを１００１の無水エタノール中に取る。その後で
、３０１の２５％ＭＣＩ水溶液を添加し、そして反応混
合物を、透明な溶液が存在するようになるまで、水蒸気
浴の上で加熱する。この溶液を室温に冷却しそして一晩
冷蔵庫中に置＜、ＩＩられる白い結晶を分離しそして水
流真空中で乾燥する。２４５−２４６°Ｃ＜分解）の融
点を有するチアミン塩酸塩１４．５６ｇ（８６，３％）
が得られる。次に母液を、減圧（水流真空）下で５０℃
で蒸発しモして残査を５０ｍ１の水中に取る。次に水相
を、各々の回毎に２５１のジクロロメタンで二回洗浄し
そして水流真空中で蒸発する。まだ少し緑がかった残査
３．３９ｇが得られ、これを再び２０１の無水エタノー
ル中に取る。５ｍｌの２５％ＨＣＩ水溶液を添加し、そ
して反応混合物を、透明な溶液が生成するまで、水蒸気
浴の上で加熱する。これを室温に冷却しそして一晩冷蔵
庫中に貯蔵する。得られる白い結晶を濾別すると、２４
４−２４５℃（分解）の融点を有するチアミン塩酸塩が
さらに１．４２ｇ（８，４％）得られる。

出発物質として使用される酢酸３−メルカプト−４−オ
キソペンチル以下のようにして製造することができる： ５０１の無水メタノール及び７．２２ｇ（０，１モル）
の無水硫化水素カリウムを、温度計、磁気撹拌機そして
ｌ００ｍ１の滴下漏斗を備えた２５０ｍ１の三ツ−フラ
スコに添加する。フラスコを水浴中で０°Ｃに冷却し、
そして５０１の無水メタノール中に溶解した１７．９ｇ
（０，１モル）の酢酸３−クロロ−４−オキソペンチル
を、フラスコの中の温度を０と５℃の間に保持しながら
、滴加する。添加の完了の後、撹拌を室温でさらに１時
間の間続け、そして残留する硫化水素を除去するために
窒素を混合物を通して導く。沈殿するＫＣＩを濾別しそ
して溶媒を水流真空下で留去する。残査を５０１１１の
ジクロロメタン中に取りそして不溶性の物質を濾別する
。水流真空中での３０°Ｃでの溶媒の蒸発の後で、１４
．９ｇの少し黄色がかった液体が得られる。粗製反応混
合物の１２０℃１０．４ｍｂａｒでのバルブ−チューブ
（ｂｕｌｂ−ｔｕｂｅ）蒸留によって、１２．９５ｇ（
０，０７モル；　７３．５％）の酢酸３−メルカプト−
４オキソペンチルが無色の液体として得られる。

実施例３ １００１の蟻酸並びに７．４ｇ（０，０５モル）の５゜
６−シヒドロー２−メチルピリミド［４，５−ｄｌ−ピ
リミジンを、温度計、磁気撹拌機モして５０１の滴下漏
斗を備えた２５０ｍ１の三ツ−フラスコに添加する。得
られる黄色がかった溶液に、温度が３５−４０℃を決し
て越えないようなやり方で９．２５ｇ（０，０５２モル
）の酢酸３−メルカプト−４−オキソペンチルを直ぐに
添加する。

この反応混合物を室温でさらに３０分の間撹拌しそして
次に５００１のフラスコ中に注ぐ。蟻酸を水流真空中で
５０℃で蒸発する。残留する黄色の油性の残査を５０１
１１の無水メタノール中に取り、次に２００１のジエチ
ルエーテルを添加しそしてフラスコを１時間の間冷蔵庫
中に置く。白い沈殿物を濾別し、５０１の無水ジエチル
エーテルで洗浄しそして次に水流真空中で室温で乾燥す
る。１９．８４ｇ（０，０４５モル；　８９．３％）の
蟻酸０−アセチルーチアミン（・２　ＨＣＯＯＨ）が白
い固体として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I のグルージアミンを、酸触媒の存在下で一般式ＨＣ（Ｏ
   Ｒ）＿３II 式中、 Ｒは１−４のＣ原子を有するアルキル残基を表す、 のオルト蟻酸エステルと反応させること、もし所望なら
   ば、かくして得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼III のピリミジン誘導体を、１−４のＣ原子を有する脂肪族
   カルボン酸の存在下で一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒ＾１は水素または１−４のＣ原子を有するアシル残基
   を表す、 のケトンと反応させることそして生成する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、 Ｒ＾１は上の意味を有し、そして Ｚ＾−は使用される脂肪族カルボン酸のアニオンを表す
   、 の化合物を、無機酸による処理によって式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、 Ｘ＾−はＣｌ＾−、Ｂｒ＾−またはＮＯ＿３＾−を表す
   、のチアミンに転換することを有して成る、ピリミジン
   誘導体及びチアミンの製造方法。 ２）式 I のグルージアミンと式IIのオルト蟻酸エステ
   ルとの反応を、約７０℃〜約２００℃、殊に約９０℃〜
   約１５０℃、そして好ましくは約１００℃〜約１２０℃
   の温度で実施する、請求項１）記載の方法。 ３）該酸触媒として、蟻酸または酢酸が使用される、請
   求項１）または２）記載の方法。４）該酸触媒として、
   ｐ−トルエンスルホン酸が使用される、請求項１）また
   は２）記載の方法。 ５）式IIのオルト蟻酸エステルとして、メチルエステル
   またはエチルエステルが使用される、請求項１）〜４）
   のいずれか１項に記載の方法。 ６）式IIIのピリミジン誘導体と式IVのケトンとの反応
   を、蟻酸の存在下で実施する、請求項１）〜５）のいず
   れか１項に記載の方法。