NO177422B - Fremgangsmåte for racemisering av ikke-racemiske 3-oksocyklopentan- resp. - heksan-karboksylsyrer eller deres estere med C1-C6 alkoholer - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte hvorved ikke-racemiske 3-oksocyklopentan- resp. 3-oksocykloheksan-karboksylsyrer eller deres estere med lavere alkoholer kan racemiseres til henholdsvis de tilsvarende syrer og estere.

F.eks. for fremstilling av hetrazepiner, som kan anvendes som legemidler, kreves rene enantiomerer av 3-oksocykloalkan-karboksylsyrer. Eftersom racemater dannes ved syntese av disse syrer, er racematspaltning nødvendig. For at også den uegnede enantiomer skal kunne utnyttes, må den racemiseres og derefter påny underkastes racematspaltning.

Oppfinnelsen løser den oppgave å omdanne enantiomerer eller ikke-racemiske blandinger av enantiomerer av 3-oksocykloalkankarboksylsyrer eller deres estere med lavere alkoholer til racematene.

På denne måten kan særlig de uegnede enantiomerer eller ikke-racemiske blandinger av enantiomerer som blir igjen efter ovennevnte spaltning av racemater, bearbeides til et nyttig produkt.

Racemisering av ikke-racemiske 3-oksocykloalkan-karboksylsyrer eller deres estere er ikke mulig ved vanlige metoder, f.eks. ved behandling med baser, fordi kondensasjons-produkter dannes i overveiende grad.

Det er nu funnet en fremgangsmåte hvorved enantiomerer eller ikke-racemiske enantiomerblandinger av 3-oksocyklopentan- resp. 3-oksocykloheksan-karboksylsyrer eller deres C^-alkylestere overraskende lar seg overføre til de tilsvarende racemater.

Fremgangsmåten karakteriseres ved at enantiomeren eller den ikke-racemiske blanding av enantiomerer først forestres med en ortomaursyre-lavere-alkyl-ester i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk syre i en alkohol (hvis ikke utgangs-materialet allerede er en ester) og ketaliseres, produktet racemiseres ved hjelp av et alkoholat og hydrolyseres derefter ved behandling med fortynnet syre til den racemiske syre resp. den racemiske ester, hvorefter de racemiske forbindelsene isoleres på vanlig måte.

Enkelt-trinnene utføres hensiktsmessig uten isolering av mellomproduktene.

Som alkohol benyttes en alifatisk alkohol med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol. Fortrinnsvis anvendes ortomaursyrer og alkoholater (f.eks. natrium- eller kalium-alkoholater), som er avledet fra samme alkohol som tjener som reaksjonsmedium. Som katalysatorer anvendes de syrer som er vanlige for dette formål (sterke mineralsyrer så som svovelsyre, saltsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre).

Fremstillingen av ketaler utføres fortrinnsvis ved koke-temperaturen til reaksjonsblandingen. Hydrolysen av ketal-gruppen (til esteren) utføres ved romtemperatur eller under avkjøling. Hvis også ester-gruppen skal hydrolyseres, skjer dette under tilbakeløpstemperatur.

I det følgende er angitt et eksempel på hver fremgangs-måtevariant som, om ønsket, lett kan modifiseres av en fag-mann.

Eksempel 1

Racemisk 3- oksocvklopentankarboksylsyre- metylester

318,3 6 g (3 mol) trimetylortoformiat settes gradvis under omrøring til en oppløsning av 128,2 g (1 mol) ikke-racemisk 3-oksocyklopentankarboksylsyre og 11,4 g (0,06 mol) p-toluensulfonsyre-hydrat i 380 ml metanol i løpet av 5-10 minutter. Derefter oppvarmes og i løpet av 2 5 minutter avdestilleres en blanding av maursyre-metylester og metanol (ca. 185 g destil-lat) . Derefter tilsettes 29 g 30% natriummetylat-oppløsning (0,16 mol), og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, metanolen avdestilleres, og residuet avkjøles til 10°C og oppløses ved tilsetning av 230 ml metylenklorid og 200 ml vann. Blandingen reguleres til pH 1,4 ved tilsetning av 5% svovelsyre og omrøres ved 10°C i 3 0 minutter. Metylenklorid-fasen fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres påny med 100 ml metylenklorid. De samlede organiske faser omrøres med 50 ml vann, fraskilles og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet fraksjoneres i vakuum.

Hovedf raks jon: 131,4 g; k.p.23[nbar: lio°C; 92% av teoretisk. I et polarimeter viste en prøve en dreiningssvinkel på 0°.

Eksempel 2

Racemisk 3- oksocvkloheksankarboksvlsyre

Som beskrevet i Eksempel 1 racemiseres 7,11 g (0,05 mol) ikke-racemisk 3-oksocykloheksankarboksylsyre med 18,9 g (0,178 mol) trimetylortoformiat i nærvær av 0,57 g (0,03 mol) 3 0% natriummetylat-oppløsning.

Hydrolysen for å danne den racemiske keto-syren utføres efter at oppløsningsmidlet er avdestillert. 85 g 2N saltsyre tilsettes til residuet, og blandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Konsentrasjon til et residuum på 21 g utføres derefter i vakuum, og efter avkjøling ekstraheres residuet én gang med 50 ml og to ganger med 2 0 ml kloroform. Oppløsnings-midlet f jer:i« , fra de samlede organiske faser i vakuum. En prøve av residuet viste ingen dreiningsvinkel i et polarimeter.

Utbytte: 6,7 g (94,2% av teoretisk).

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for racemisering av ikke-racemiske 3-oksocyklopentan- eller -heksan-karboksylsyrer eller deres estere med C-^-alkoholer, karakterisert ved at syrene eller estrene forestres med en ortomaursyre-lavere-alkylester i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk syre i en Ci-g-alkohol (hvis ikke en ester allerede foreligger) og ketaliseres, produktet racemiseres ved innvirkning av et alkoholat, hydrolyseres derefter 'ved behandling med fortynnet syre for å gi den racemiske syre eller ester, og de racemiske forbindelser isoleres i henhold til vanlige metoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at natrium- eller kalium-alkoholat anvendes for racemiseringen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som reaksjonsmedium anvendes en C^-alkohol, og at ortoesteren så vel som alkoholatet avledes fra samme alkohol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkoholen er metanol eller etanol.

5. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at hydrolysen for fremstilling av de racemiske syrene utføres ved koketemperatur, og hydrolysen for fremstilling av de racemiske estrene utføres ved romtemperatur eller under svak avkjøling.