KR100190773B1 - 비라세미성 3- 옥소사이클로펜탄- 또는 3 - 옥소사이클로헥산 카복실산 및 이의c₁-c6 알콜과의 에스테르를 라세미화하는 방법 - Google Patents
비라세미성 3- 옥소사이클로펜탄- 또는 3 - 옥소사이클로헥산 카복실산 및 이의c₁-c6 알콜과의 에스테르를 라세미화하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
라세미체는 알콜중에서 비라세미성 산을 오로트포름산으로 에스테르화하고 케탈화한 후, 수득된 생성물은 알콜레이트로 라세미화 및 가수분해하여 라세미체를 분리시킴을 특징으로 하는 방법에 의해서, 비라세미성 3-옥소사이클로펜탄-또는 3-옥소사이클로 헥산카복실산 및 이의 에스테르로부터 수득한다.
Description
본 발명은 비라세미성 3-옥소사이클로펜탄카복실산, 3-옥소사이클로헥산카복실산 또는 이와 저급 알콜과의 에스테르를 상응하는 라세미산 또는 에스테르로 라세미화시키는 신규한 방법에 관한 것이다.
3-옥소사이클로알칸카복실산의 순수한 에난티오머는 약제로서 사용될 수 있는 헤트라제핀을 제조하는데 필요하다. 상기 산의 합성과정에 형성된 라세미체는 분할 과정을 필요로 한다. 또한 부적합한 에난티오머를 사용하려면, 이를 라세미화시킨 다음 라세미체의 분할 과정을 거쳐야 한다.
본 발명은 3-옥소사이클로알칸카복실산 또는 이와 저급 알콜과의 에스테르의 에난티오머 또는 에난티오머의 비라세미성 혼합물을 라세미체로 전환시키기 위한 문제점을 해결하는 것이다.
특히 본 발명의 방법으로 부적합한 에난티오머 또는 상술한 라세미체의 분할 후에 잔류하는 에난티오머의 비라세미성 혼합물을 유용한 제품으로 가공할 수 있게 되었다.
비라세미성 3-옥소사이클로알칸카복실산 또는 이의 에스테르의 라미세화는 축합 생성물이 생성되기 때문에 일반적인 방법, 예를 들면 염기를 사용하는 처리로는 불가능하다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 3-옥소사이클로펜탄카복실산, 3-옥소사이클로헥산카복실산 또는 이들의 C1-C6-알킬 에스테르의 에난티오머 또는 에난티오머의 비라세미성 혼합물을 사용하는 라세미체로 전환시킬 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 방법은 우선 에난티오머, 에난티오머의 비라세미성 혼합물 또는 이들을 알콜중에서 촉매량의 강산(출발 물질이 아직 에스테르가 아닐 경우) 존재하에 오르토포름산 저급 알킬 에스테르를 사용하여 에스테르화한 에스테르를 케탈화하여, 수득되는 생성물을 알콜화 방법으로 라세미화한 후 계속해서 가수분해시켜 라세미산 또는 라세미성 에스테르를 생성시키고 일반적인 방법에 따라 라세미성 화합물을 분리시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 단계는 중간체의 분리 과정 없이도 유리하게 수행된다.
사용되는 알콜은 C1-6의 지방족 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올이다. 반응 매질로서 사용되는 알콜과 동일한 알콜로부터 유래된 오르토포름산 및 알콜레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 목적을 위한 촉매로서는 일반적인 산(황산, 염산, 톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산과 같은 강 무기산)이 사용된다.
케탈의 제조는 바람직하게는 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행한다. 케탈 그룹의 가수분해(에스테르를 형성하는 경우)는 실온에서 또는 냉각시키면서 수행한다. 에스테르 그룹이 너무 많이 가수분해될 경우 이것은 환류 온도하에서 수행한다.
경우에 따라, 전문가가 용이하게 변형시킬 수 있는 각각의 변형 방법을 수행하기 위한 실시예를 하기에 제시한다.
라세미성 메틸-3-옥소사이클로펜탄카복실레이트
트리메틸오르토포르메이트 318.36g(3몰)을 메탄올 380㎖중의 비라세미성 3-옥소사이클로펜탄카복실산 128.2g(1몰) 및 p-톨루엔설폰산 수화물 11.4g(0.06몰)의 용액에 5 내지 10분내에 교반하면서 서서히 가한다. 이 혼합물을 가열하고 25분 동안 포름산 메틸 에스테르와 메탄올과의 혼합물을 증류시킨다(증류물 약 185g). 이후, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 29g(0.16몰)을 가하고 이 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 비등시키고, 메탄올을 증류시킨 후, 잔사를 10℃로 냉각시키고 염화메틸렌 230㎖ 및 물 200㎖를 가하여 용해시킨다. 5% 황산을 가하여 혼합물의 pH를 1.4로 조정하고 10℃에서 30분간 교반한다. 염화메틸렌 상을 분리한 후 수성 상을 염화메틸렌 100㎖로 다시 추출한다. 합한 유기상을 물 50㎖와 함께 교반하고, 분리하며 용매를 진공중에 증발시킨다. 이 잔사를 진공하에서 분획화한다.
주요 분획: 131.4g ; bp23mbar; 110℃; 이론치의 92%. 편광계에 의한 샘플의 회전 각은 0°이다.
(실시예 2)
라세미성 3-옥소사이클로헥산카복실산
실시예 1에서 기술한 바와 같이 비라세미성 3-옥소사이클로헥산카복실산 7.11g(0.05몰)을 30% 나트륨 메틸레이트 용액 존재하에 트리메틸오르토포르메이트 18.9g(0.178몰)을 사용하여 라세미화한다.
라세미성 케토산을 형성시키기 위한 가수분해는 용매를 증류시킨 후 수행한다. 잔사에 2N 염산 85g을 가하고 이를 혼합물을 환류하에 6시간 동안 비등시킨다. 계속해서 농축시켜 잔사 21g이 진공중에 남으면 냉각시키고 잔사를 클로로포름 50㎖로 1회, 클로로포름 20㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상으로부터 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사 샘플은 편광계내에서 회전 각을 나타내지 않는다.
수율 : 6.7g (이론치의 94.2%)
Claims (5)
- 비라세미성 3-옥소사이클로펜탄카복실산, 3-옥소사이클로헥산카복실산 또는 이들 산을 촉매량의 강산의 존재하에 C1-C6-알콜을 사용하여 에스테르화시켜 제조한 이의 에스테를 케탈화하고, 수득된 생성물을 알콜레이트의 작용에 의해 라세미화시키고, 이어서 희석산으로 처리하여 가수분해함으로써 라세미산 또는 에스테르를 수득한 다음, 라세미성 화합물을 통상적인 방법에 따라 분리시킴을 특징으로 하여, 비라세미성 3-옥소사이클로펜탄카복실산, 3-옥소사이클로헥산카복실산 또는 이들의 에스테르를 라세미화시키는 방법.
- 제 1항에 있어서, 나트륨 알콜레이트 또는 칼륨 알콜레이트를 사용하여 라세미화시키는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 반응 매질로서 C1-C6-알콜을 사용하고 오르토에스테르 뿐만 아니라 알콜레이트가 동일한 알콜로부터 유도됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 알콜이 메탄올 또는 에탄올임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 라세미산을 제조하기 위한 가수분해가 비등 온도에서 수행되고, 라세미성 에스테르를 제조하기 위한 가수분해가 실온에서 또는 약간 냉각시키면서 수행되는 방법.
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