SK2162000A3

SK2162000A3 - Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands

Info

Publication number: SK2162000A3
Application number: SK216-2000A
Authority: SK
Inventors: Pamela Albaugh; Robert W Desimone; Gang Liu
Original assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 2001-03-12
Also published as: YU10500A; NO20000822D0; JP2001514181A; NO20000822L; AP2000001742A0; NZ502548A; EP1007526A1; HUP0003258A3; HUP0003258A2; AU753800B2; AU9117398A; IL134291A0; SI20270A; BR9811362A; LV12539B; PL338783A1; IS5382A; OA11293A; WO1999010347A1; CA2301599C

Description

Substituované 4-oxonaftyridín~3-karboxamidy ako Ugandy mozgových GABA-receptorov

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka substituovaných 4-oxonaftyridín-3karboxamidov a najmä takých zlúčenín, ktoré sa selektívne viažu na GABA-receptory. Tento vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich také zlúčeniny a použitia takých zlúčenín pri zvyšovaní čulosti a liečení úzkosti, predávkovania liekmi benzodiazepínového typu, Downovho syndrómu, porúch spánku, záchvatových a kognitívnych porúch.

Doterajší stav techniky

Kyselina γ-aminobutánová (GABA) je považovaná za jeden z hlavných inhibítorových aminokyselinových transmiterov v mozgu cicavcov. Vyše 40 rokov uplynulo odvtedy, čo sa dokázala jej prítomnosť v mozgu (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187: 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187: 65-69, 1950). Od toho času sa venovalo enormné úsilie na zahrnutie GABA do etiológie záchvatových porúch, porúch spánku, úzkosti a kognitívnych porúch (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 21-44, 1985). Uvádza sa, že široko, aj keď nerovnomerne, mozgom cicavcov distribuovaná GABA je transmiterom pri približne 30 % synapsií v mozgu. GABA sprostredkováva mnoho zo svojich pôsobení pomocou komplexu proteínov umiestnených na bunkových telách a nervových zakončeniach; tieto sa nazývajú GABA-receptory. Postsynaptické odpovede na GABA sa sprostredkúvajú zmenami chloridovej elektrickej vodivosti, ktoré všeobecne, aj keď nie invariabilne, vedú k hyperpolarizácii bunky. Liečivá, ktoré interagujú s GABA-receptorom, môžu mať

spektrum farmakologických účinnosti závislé od ich schopnosti modifikovať pôsobenie GABA.

1,4-Benzodiazepíny, ako je diazepam, sa udržiavajú medzi najviac používanými liečivami na svete ako anxiolytiká, sedativne hypnotiká, svalové relaxanciá a antikonvulziva. Mnohé z týchto zlúčenín sú extrémne silnými liečivami; taká účinnosť ukazuje miesto účinku s vysokou afinitou a špecificitou pre jednotlivé receptory. Počiatočné elektrofyziologické štúdie ukázali, že hlavným účinkom benzodiazepínov bolo zvýšenie GABA-ergickej inhibície. V súčasnosti sa zlúčeniny s podobnou účinnosťou, ako majú benzodiazepíny, nazývajú agonisty. Zlúčeniny s opačnou účinnosťou, ako majú benzodiazepíny, sa nazývajú inverzné (obrátené) agonisty a zlúčeniny blokujúce obidva typy účinnosti sa nazývajú antagonisty.

GABA-receptorové podjednotky sa klonovali z knižníc hovädzej a ľudskej cDNA (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Mnoho zreteľných cDNA sa identifikovalo klonovaním a expresiou ako podjednotky GABA-receptorového komplexu. Tieto sa rozdeľujú do kategórií α, β, γ, δ, ε a poskytujú molekulový základ pre GABA-receptorovú heterogenitu a typickú oblastnú farmakológiu (Shivvers et al., 1980; Levitan et al., 1989). Ukazuje sa, že podjednotka γ umožňuje liečivám, ako sú benzodiazepíny, modifikovať odpovede GABA (Pritchett et al., 1989). Prítomnosť nízkych Hillových koeficientov vo väzbách ligandov ku GABA-receptoru indikuje jedinečné profily subtypového špecifického farmakologického účinku.

Objavením „receptora pre benzodiazepíny a nasledujúcou definíciou povahy interakcie medzi GABA a benzodiazepínmi sa ukazuje, že z hľadiska správania dôležité interakcie benzodiazepínov s odlišnými neurotransmiterovými systémami sú väčšinou primerané k zvýšenej schopnosti GABA samotnej modifikovať tieto systémy. Každý modifikovaný systém môže byť postupne spojený s expresiou správania. V závislosti od spôsobu interakcie sú tieto zlúčeniny schopné produkovať spektrum účinností (buď sedatívne, anxiolytické a antikonvulzívne, alebo čulosť, záchvaty a úzkosť).

Objavili sa rôzne 1,4-dihydro-4-oxo-l,5-naftyridin-3karboxylové kyseliny a estery. Viď napríklad Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. (1977), 12 (6), 549-55.

Poľský patent č. 125299 zverejňuje zlúčeniny vzorca:

kde N znamená kruhový dusík v polohe 5 alebo 6 a R je CO₂H alebo C0₂Et.

Zverejnilo sa niekoľko 1,4-dihydro-4-oxo-l,5-naftyridín-3 karboxamidových derivátov penicilínu, o ktorých sa tvrdí, že majú antibakteriálnu účinnosť. Napríklad nemecký patent č. DD 279887 zverejňuje zlúčeninu vzorca

Japonský patent č. 72-45118 zverejňuje ampicilínové deriváty 1,4-dihydro-4-oxo-3-naftyridínov.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca I, ktoré interagujú s miestom viažucim GABA, benzodiazepinovým receptorom.

Vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca I. Vynález poskytuje aj zlúčeniny užitočné v diagnóze a liečení úzkosti, Downovho syndrómu, porúch spánku, záchvatových a kognitívnych porúch a predávkovania benzodiazepínovými liečivami a na zvýšenie čulosti. Preto obsiahle uskutočnenie vynálezu je zamerané na zlúčeniny vzorca I:

kde

X je vodík, halogén, -OR¹, Ci-C6-alkyl poprípade substituovaný až troma skupinami nezávisle vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén a hydroxyskupinu, alebo -NR²R³;

X je fenyl, naftyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl alebo 4(1,2-dihydro)indenyl, pyridyl, pyrimidinyl, izochinolyl, 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolyl, benzofuranyl, benzotienyl, z ktorých každý je poprípade substituovaný až troma skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci-C₆alkyl, Ci-C₄-alkoxyskupinu, Ci-C6-alkyltioskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Οι-Οε)alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetyl alebo trifluórmetoxyskupinu; alebo

X predstavuje karbocyklickú skupinu („karbocyklickú skupinu

X) obsahujúcu 3 až 7 členov, pričom až 2 z týchto členov sú poprípade heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej

Λ.

U.

kyslík a dusík, kde karbocyklická skupina X je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, sulfónamidovú skupinu, azacykloalkyl, cykloalkyltioskupinu, alkyltioskupinu, fenyltioskupinu alebo heterocyklickú skupinu;

Y je nižší alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka poprípade substituovaný až dvoma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, sulfónamidovú skupinu, azacykloalkyl, cykloalkyltioskupinu, alkyltioskupinu, fenyltioskupinu, heterocyklickú skupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, SR⁷ alebo aryl; alebo

Y predstavuje karbocyklickú skupinu („karbocyklickú skupinu X) obsahujúcu 3 až 7 členov, pričom až 3 z týchto členov sú poprípade heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho kyslík a dusík a kde každý člen karbocyklickej skupiny Y je poprípade volitelne substituovaný halogénom, -OR⁴, -NR⁵R⁶, SR⁷, arylom alebo heterocyklickou skupinou;

R¹ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, kde každý alkyl môže byť poprípade substituovaný -OR⁴ alebo -NR⁵R⁶;

R² a R³ sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík, nižší alkyl poprípade mono- alebo disubstituovaný alkoxyskupinou, arylom, halogénom alebo mono- alebo dinižším alkylom;

aryl alebo aryl (Οι-Οβ) alkyl, kde každý aryl je poprípade substituovaný až troma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, Ci-C6~alkyl, Ci-C₆alkoxyskupinu alebo mono- alebo di (Ci-Ce) alkylaminoskupinu;

cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka poprípade mono- alebo disubstituovaný halogénom, alkoxyskupinou alebo monoalebo di-nižším alkylom; alebo

-SO₂R^b;

R⁴ má rovnaký význam ako R¹;

R⁵ a R⁶ majú rovnaký význam ako R² a R³;

R⁷ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo ' Cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; a

R⁸ je nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až atómami uhlíka alebo poprípade substituovaný fenyl.

Tieto zlúčeniny sú vysokoselektívnymi agonistami, antagonistami alebo inverznými agonistani mozgových GABA-receptorov alebo prokurzormi agonistov, antagonistov alebo inverzných agonistov mozgových GABA-receptorov. Tieto zlúčeniny sú užitočné v diagnóze a liečení úzkosti, Downovho syndrómu, porúch spánku, kognitívnych a záchvatových porúch a predávkovania benzodiazepínovými liekmi a na zvýšenie čulosti.

Nasleduje podrobný opis vynálezu

Nové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu opísať všeobecným vzorcom I uvedeným vyššie.

Vo vzorci I vyššie môže -NR²R³ taktiež predstavovať heterocyklickú skupinu, ako je napríklad piperidín, v tom prípade, kde R² a R³ dohromady tvoria C₅-alkylénovú skupinu. Ďalej R²a R³ dohromady môžu predstavovať alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu poprípade obsahujúcu až dva heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík a kyslík. Výsledné skupiny zahŕňajú imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl a piperidinyl.

Podobne skupina -NR⁵R⁶ vo vzorci I vyššie môže taktiež predstavovať heterocyklická skupinu, ako je napríklad piperidín, v tom prípade, kde R⁵ a R⁶ dohromady tvoria Cs-alkylénovú skupinu. Ďalej R⁵ a R⁶ dohromady môžu predstavovať alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu poprípade obsahujúcu až dva

heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík a kyslík. Výsledné skupiny zahŕňajú imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl a piperidinyl.

Prednostnými zlúčeninami vzorca I sú tie, kde X predstavuje (Όχ-ϋβ) alkoxyskupinu, viac prednostne (C1-C3) alkoxyskupinu. Obzvlášť prednostné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú tie, kde skupina X je metoxyskupina alebo etoxyskupina.

Ešte ďalšie prednostné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú také, kde Y je nižší alkyl, napríklad metyl alebo etyl, substituovaný fenylom, pyridylom alebo pyrimidinylom. Viac prednostnou skupinou Y je benzyl poprípade substituovaný halogénom, (Ci~ C₆)alkylom, (Οχ-Οβ)alkoxyskupinou, aminoskupinou alebo monoalebo di (Οχ-Οβ) alkylom.

Tam, kde R² a R³ vo vzorci I predstavujú poprípade substituovaný aryl alebo aryl (Οχ-Οβ) alkyl, arylovou skupinou je výhodnejšie fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl a alkylovými skupinami sú výhodnejšie metyl a etyl. Prednostnejšími sú benzyl a fenyl. Obzvlášť prednostným je benzyl.

Tam, kde X je voliteľne substituovaný Cx-C₆-alkyl, alkylovou skupinou je výhodnejšie poprípade substituovaný metyl, etyl alebo propyl. Viac uprednostňovanými sú perhalogénmetyl a trihalogénetyl. Prednostným halogénom je fluór. Obzvlášť prednostný je 2,2,2-trifluóretyl.

X vo vzorci I môže byť poprípade substituovaný fenyl, naftyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl, 4-(1,2-dihydro)indenyl, pyridyl, pyrimidinyl, izochinolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl alebo výhodnejšie 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl.

Okrem zlúčenín vzorca I zahŕňa vynález zlúčeniny vzorca IA

-J ki -

kde

X je (i) vodík, halogén, mono- alebo dialkylaminoskupina, alkoxyskupina, (ii) skupina vzorca ^r'°-_g-⁰/· kde G je nižší alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cyklická skupina vzorca (CH,)n

(CH₂)m kde n je 0, 1 alebo 2 a m je celé číslo od 1 do 5, s tou výhradou, že súčet n + m nie je menší ako 1 alebo väčší ako 5; a

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo (C₃-C₇) cykloalkyl, kde alkyl alebo cykloalkyl je poprípade substituovaný halogénom, nižším alkylom alebo mono- alebo di(CiCg) alkylaminoskupinou;

(iii) skupina vzorca fAr’n^o^

kde G je definovaný vyššie v ii; a

R² a R³ nezávisle predstavujú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO₂R⁸, kde R⁸ je (Ci-Cô)alkyl, (C3C7)cykloalkyl alebo poprípade substituovaný fenyl, alebo

R² a R³ dohromady s dusíkovým atómom, na ktorom sú naviazané, tvoria heterocyklickú časť, ako je imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo piperidinyl;

(iv) skupina vzorca

R* kde

R² je definovaný vyššie v iii;

R⁴ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacerými (Ci— C₆) alkoxyskupinami alebo mono- alebo di (Ci-Cď) alkylaminoskupinami; a

G má význam uvedený vyššie v ii;

(v) skupina vzorca:

R^aR^CR^SN^Ň^ kde

R² a G majú význam uvedený vyššie v iv a ii, a

R⁵ a R⁶ nezávisle predstavujú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO₂R^r kde R⁸ je (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl alebo poprípade substituovaný fenyl, alebo R⁵ a R⁶ dohromady s dusíkovým atómom, na ktorom sú naviazané, tvoria heterocyklickú časť, ako je imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo piperidinyl, (vi) skupina vzorca kde G má význam uvedený vyššie v ii; alebo

(vii) skupina vzorca

kde každý G má význam uvedený vyššie v ii; a

Y je (viii) nižší alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, z ktorých každý môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, halogén, (Ci-Cg) alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, kde každá alkoxyskupina je (Ci-C₆)alkoxyskupina, (Ci-C₆) alkyltioskupina, (C3-C7) cykloalkyltioskupina, aryl, heteroaryl alebo mono- alebo di(Ci~C₆)alkylaminos kupina;

(ix) skupina vzorca

.I

ΛΛί.

kde K je nižší alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovaný (Ci-Ce)alkylom alebo alkylénom, alebo cyklická skupina vzorca k'

alebo (Ci-Cg) alkyl m je celé číslo od + m nie je menší kde K' nezávisle predstavuje vodík alebo alkylén, n je 0, 1 alebo 2 a 1 do 5, s tou výhradou, že súčet n ako 1 alebo väčší ako 5; a

R⁹ je vodík, nižší alkyl alebo (C3-C7)cykloalkyl, kde alkyl alebo cykloalkyl je poprípade substituovaný halogénom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo dialkylaminoskupinou;

skupina vzorca

kde K má význam uvedený vyššie v ix;

(xi) skupina vzorca kde

K má význam uvedený vyššie v ix, a

R¹³ je vodík, cykloalkyl s sú poprípade alkoxyskupinami alebo mono- alebo di (Ci~C₆) alkylaminoskupinami; a nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo až 7 atómami uhlíka, kde alkyl a cykloalkyl substituované jednou alebo viacerými (Ci-Cg)^- (xii) skupina vzorca

kde

K má význam uvedený vyššie v ix, a

R⁷ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; a (xiii) skupina vzorca ''^K'NR*_;R'⁵ kde

K má význam uvedený vyššie v ix;, a

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle predstavujú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka , cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

-SO2R⁸, kde R⁸ má význam uvedený vyššie, alebo

R¹⁴ a R¹⁵ dohromady s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria heterocyklickú časť, ako je imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo piperidinyl;

(xiv) skupina vzorca

kde K a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie v ix a xii;

(xv) skupina vzorca

3í

kde K má význam uvedený vyššie v ix;

R¹⁰ a R¹⁰ sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru .zahŕňajúceho vodík, (Ci-Ce)alkyl, halogén, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;

R¹¹, R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, (Ci-Cg)alkyl, halogén, hydroxyskupinu, -OR⁴, -CR⁷ (R⁹) NR⁵R⁶, -CR⁹ (R¹⁶) OR⁴, alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómami, na ktorých sú naviazané, tvoria heterocyklický kruh; a

R¹⁶ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka;

(xvi) skupina vzorca

kde K má význam uvedený vyššie v ix; a W je heteroaryl;

(xvii) skupina vzorca

kde

K má význam uvedený vyššie v ix; R¹⁰ a R¹¹ majú význam uvedený vyššie v xv, a

R¹⁷ je vodík, nižší alkyl alebo (C3-C7) cykloalkyl, kde alkyl alebo cykloalkyl je poprípade substituovaný halogénom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di(Ci~ Οε)alkylaminoskupinou;

.- . , »·,·* 4 ’,·.., p;,J i-'· -Ι'*Λ9Αύΐ&<Μ»

y.·. „>ί·.·:·ί-ί„^,ι^Λ4Γ·.·. ._ (xviii) skupina vzorca

kde

K, R¹⁰ _z R¹² a R¹⁷ majú význam uvedený vyššie;

(xix) skupina vzorca	w R I
X*'	ÚD

kde každý K má nezávisle význam uvedený vyššie v ix a R¹⁰ je definovaný vyššie;

(xx) skupina vzorca kde K, R¹⁰, R¹¹,

R¹⁴ a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie;

(xxi) skupina vzorca

kde K, R¹⁰, R¹², R¹⁴ a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie;

(xxii) pyrimidinyl (Ci-C₆) alkyl alebo pyridyl (Ci-C₆)alkyl; alebo

- _Λ' , * / “./-/i «/T^¹“·. ť' _i *V

ó. .--> w?»T*ijaSiZŕ»iJA*Í·; »4,4» (xxiii) skupina vzorca

kde R¹⁸ predstavuje vodík, aminoskupinu, mono- alebo di(CiCe)alkylaminoskupinu alebo Ci-Cg-alkyl poprípade substituovaný R¹⁹, kde R¹⁸ predstavuje

kde V a V' sú nezávisle CH alebo dusík;

A'' je Ci-Ce-alkylén; a

R²⁰ je fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, z ktorých každý je poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, hydroxyskupinou, Ci-C₆-alkoxyskupinou, aminoskupinou alebo mono- alebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupinou.

Prednostnými pyrimidinyl (Ci-C₆) alkylovými skupinami Y sú 2- a 4-pyrimidinylmetyl. Prednostnými pyridyl(Ci-C₆)alkylovými skupinami Y sú 2- a 4-pyridylmetyl.

Prednostnými benzylovými skupinami Y sú tie, kde R¹⁸ je aminoskupina alebo substituovaný metyl alebo etyl. Viac prednostnými substituentmi R¹⁸ sú piperazin-l-yl alebo piperidin-l~ yl substituovaný v polohe 4 halogenovanou benzylovou skupinou. Obzvlášť prednostnými benzylovými skupinami Y sú 4—[l—[4—(4— fluórbenzyl)piperazinyl]metyl]benzyl a 4-[1-[4-(4-fluórbenzyl)piperidinyl]metyl]benzyl.

Prednostnými skupinami „X vo vzorci IA sú rôzne chinolylové, izochinolylové, tetrahydrochinolylové alebo tetrahydroizochinolylové skupiny, napríklad skupiny vzorcov:

Nasledovné vzorce sú prednostnými uskutočneniami vynálezu:

kde Y je definovaný vyššie, kde

Z predstavuje halogén a Y má vyššie uvedený význam,

kde R¹ a Y sú definované vyššie, .v- ·, •»1‘.?;^,’.<; j'íí-rtK'rfŕ.·'-- '·***?&· kde R²,

V

R³ a Y sú definované vyššie,

kde R², R⁸ a Y sú definované vyššie,

VII kde R¹, G a Y sú definované vyššie.

VIII

kde R², R³, G a Y sú definované vyššie;

IX kde R², R⁴, G a Y sú definované vyššie;

kde R², R⁵, R⁶, G a Y sú definované vyššie;

XI kde G a Y sú definované vyššie;

XII kde R², G a Y sú definované vyššie;

kde X je definovaný vyššie a U je (Ci-C₆) cykloalkyl;

(Ci-C₆) nižší alkyl alebo

fefe. h> LS-,3.a.aSái>Ž*^-aAaa·A<fc .¾¼¾.¾. αγΙ&χϊΉ .jXi. Mttfc.fe,:...

kde X, K a R¹ sú definované vyššie;

kde X a K sú definované vyššie;

kde X, K a R⁴ sú definované vyššie;

		0 0
x.			. 7
	r Ϊ	Cj	N SR H
	X/	H XVII
kde X, K a R⁷ sú	definované	vyššie;

kde X, K a R¹⁵ sú definované vyššie;

kde

R¹⁰ a R¹⁰' sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, (Ci-Ce)alkyl, halogén, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;

R¹¹ a R¹¹' a R¹² sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, (Ci-C6)alkyl, halogén, hydroxyskupinu, -OR⁴, -CR⁷ (R⁹) Nr5R⁶, -CR⁷ (R⁹) OR⁴,; alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómami, na ktorých sú naviazané, tvoria (hetero)cyklický kruh; a

R⁹ je definovaný vyššie;

kde X a K sú definované vyššie; a

W je heteroaryl;

N H

XXII kde X,

K, R¹, R¹⁰ a R¹¹ sú definované vyššie,

kde X, K, R¹, R¹⁰ a R¹² sú definované vyššie;

Kde X, K a R¹⁰ sú definované vyššie;

kde X, K, R¹⁴, R¹⁵,

R¹⁰ a R¹¹ sú definované vyššie;

Prednostné zlúčeniny podlá vynálezu sú zahrnuté nasledovnými vzorcami.

Vzorec XXVII

kde

A je Ci-C₆-alkylén;

R^a je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C6-alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di-Ci-Cg-alkylamino-nižším alkylom; a R^b je nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXVII sú tie, kde

A je metylén, R^a je fenyl poprípade substituovaný metylom alebo etylom a R^b je nižší alkyl. Obzvlášť prednostnými zlúčeninami n vzorca XXVII sú tie, kde A je metylén, R^a je fáýl a R^b je C1-C6 alkyl.

Vzorec XXVIII

kde

A je Ci-C₆-alkylén;

R^a a R^a sú nezávisle fenylové skupiny poprípade mono-, dialebo trisubstituované halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di(Ci-C₆) alkylaminoskuλ;^,2ι

plnou alebo mono- alebo di (Ci~C₆) alkylamino-nižším alkylom; a

R^c je vodík alebo nižší alkyl.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXVIII sú tie, kde A je metylén, R^a a R^a sú nezávisle fenyl poprípade substituovaný metylom alebo etylom a R^c je nižší alkyl. Obzvlášť prednostnými zlúčeninami vzorca XXVII sú tie, kde A je metylén, R^aje fenyl substituovaný v para polohe nižším alkylom, R^a’ je fenyl a R^c je Ci~C3-alkyl.

Vzorec XXIX

kde

A je Ci-C6-alkylén;

R^d a R^e sú nezávisle nižšie alkylové skupiny.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXIX sú tie, kde A je C2-C4~alkylén. Obzvlášť prednostnými zlúčeninami vzorca XXIX sú tie, kde A je C2-C₄-alkylén, R^d je Ci-C3-alkyl a R^e je C2-C₄alkyl.

Vzorec XXX

kde

A je Ci-C₆-alkylén;

R^d je nižší alkyl; a

R^f je skupina vzorca

kde E je kyslík alebo dusík; a M je Ci-C3~alkylén alebo dusík.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXX sú tie, kde A je Ci-C3~alkylén. Ešte viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXX sú tie, kde A je C2-C₄-alkylén, R^d je Ci~C3-alkyl a R^e je C2-C4alkyl. Obzvlášť prednostnými zlúčeninami vzorca XXX sú tie, kde A je C2-C4-alkylén, R^d je Ci~C3-alkyl, R^e je C2-C4-alkyl a E je dusík a M je metylén, E je kyslík a M je metylén alebo etylén alebo E aj M je dusík.

Inými prednostnými zlúčeninami vzorca XXX sú tie, kde R^fje furanyl, tetrahydrofuranyl alebo imidazolyl.

Vzorec XXXI

kde

A je Ci-C₆-alkylén;

R^d je nižší alkyl poprípade substituovaný aminoskupinou alebo mono- alebo di (Ci-C₆) alkylaminoskupinou; a

R^a je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C₆-alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di-Ci-Cgalkylamino-nižšim alkylom.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXI sú tie, kde A je Ci-C₃-alkylén, R^a' je fenyl poprípade substituovaný metylom alebo etylom a R^d je Ci-C₃-alkyl. Ešte viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXI sú tie, kde A je metylén, R^a' je fenyl poprípade substituovaný metylom alebo etylom a R^d je C3-C6alkyl. Ešte viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXI sú sodné, draselné alebo amónne soli príslušnej rodičovskej zlúčeniny.

Inými prednostnými zlúčeninami vzorca XXXI sú tie, kde R^a' je fenyl substituovaný mono- alebo di-(Ci~C₆)alkylamino-nižším alkylom.

Vzorec XXXIa kde

A je Ci-Ce-alkylén;

R^d je nižší alkyl; a

R^a je fenyl, pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je poprípade substituovaný až dvoma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupinu alebo mono- alebo di-Ci-Cg-alkylaminonižší alkyl.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXIa sú tie, kde R^aje imidazolyl a R^d je Ci-C3-alkyl. Ešte viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXI sú tie, kde A je metylén, R^a' ' je imidazolyl a R^d je C3-C₆-alkyl.

Vzorec XXXII

O

N H kde

A je Ci-C6-alkylén; a

R^d a R^e sú nezávisle nižšie alkylové skupiny.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXII sú tie, kde

A je Ci-C3~alkylén. Obzvlášť prednostnými zlúčeninami vzorca XXXII sú tie, kde A je Ci-C₃-alkylén, R^d je Ci-C3-alkyl a R^e je Ci-C3~alkyl.

Vzorec XXXIII kde

D je dusík alebo CH;

D' je dusík alebo kyslík;

A je Ci-C6-alkylén; a

R^a je fenyl, pyridyl alebo tiazolyl, z ktorých každý je poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C6-alkylaminoskupinou, alebo mono- alebo di-Ci-Cealkylamino-nižši alkylom.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXIII sú tie, kde

A je Ci-C₃-alkylén, R^a' je fenyl poprípade substituovaný nižším alkylom alebo halogénom a D je dusík. Ešte viac prednostnými zlúčenina vzorca XXXIII sú tie, kde A je metylén, R^a' je fenyl

poprípade substituovaný nižším alkylom alebo halogénom,

D je dusík a D' je kyslík.

Vzorec XXXIV kde

A je Ci-Ce-alkylén; a

R^a je vodík;

R^a je tienyl alebo fenyl, z ktorých každý je poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C₆alkylaminoskupinou, alebo mono- alebo di-Ci-C6-alkylaminonižším alkylom.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXIV sú tie, kde A je Ci-C3-alkylén a R^a' je fenyl poprípade substituovaný nižším alkylom alebo halogénom. Ešte viac prednostnými zlúčenina vzorca XXXIV sú tie, kde A je metylén, R^a' je fenyl poprípade substituovaný nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo halogénom.

Vzorec XXXV

kde

A je Ci-Cg-alkylén; a R^d je nižší alkyl;

A predstavuje kyslík alebo metylén; a r je celé číslo 1 až 3.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXV sú tie, kde A je Ci-C3~alkylén. Obzvlášť prednostnými zlúčenina vzorca XXXV sú tie, kde A je Ci-C3~alkylén a R^d je Ci-C3~alkyl.

Vzorec XXXVa

kde

A je Ci-Cg-alkylén; a

R^h a R^h sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl, kde každý alkyl je poprípade substituovaný nižšou alkoxyskupinou;

A' predstavuje kyslík alebo metylén; a r je celé číslo 1 až 3.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXVa sú tie, kde

A je Ci~C3-alkylén. Obzvlášť prednostnými zlúčenina vzorca XXXV sú tie, kde A je Ci-C3~alkylén a R^h je Ci-C₃-alkyl.

Vzorec XXXVI

kde

A je Ci-Ce-alkylén;

R⁹ je nižšia alkoxy-nižši alkyl; a

R^a je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C₆-alkylaminoskupinou, alebo mono- alebo di-Ci-C6-alkylamino-nižším alkylom.

Vzorec XXXVII ο ο

kde

R³ je halogén alebo nižší alkyl; a

R^k je nižší alkyl alebo cykloalkyl, z ktorých každý je poprípade substituovaný hydroxyskupinou, nižším alkylom alebo nižšou alkoxyskupinou; alebo

R^k je fenyl (Ci-Cg) alkyl, kde fenylová skupina je poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaná halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupinou, alebo mono- alebo di-Ci-Ce-alkylaminonižším alkylom.

Vzorec XXXVIII

kde

A je Ci-C6~alkylén;

R¹ je nižšia alkoxyskupina, benzyloxyskupina, nižšia alkoxy-nižšia alkoxyskupina, aminoskupina alebo monoalebo di-Ci-C6-alkylaminoskupina; a

R^ra je pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl alebo hexahydropyranyl, pyridín, dihydropyridín, tetrahydropyridín alebo piperidín.

Prednostnými zlúčeninami vzorca XXXVIII sú tie, kde R¹ je nižšia alkoxyskupina a R^m je tetrahydropyranyl.

kde

Vzorec XXXIX

O O

A je Ci-C6-alkylén;

Rⁿ je nižšia alkoxyskupina, nižšia alkoxy-nižšia alkoxyskupina, benzyl alebo skupina vzorca

O kde

D je dusík alebo CH; a

D' je dusík alebo kyslík; a

R° je pyranyl, 2- alebo 3-tienyl; alebo

R° je 2-, 4- alebo 5-tiazolyl alebo 2-, 4- alebo 5imidazolyl, z ktorých každý môže byť poprípade substituovaný nižším alkylom.

Prednostnými zlúčeninami vzorca XXXIX sú tie, kde

Vzorec XXXX

kde

A je Ci-C6-alkylén;

R^h a R^h sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl, kde každý nižší alkyl je poprípade susbtituovaný nižšou alkoxyskupinou; a * \

R^a je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-Ci-Cô-alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C₆-alkylamino-nižším alkylom; alebo

R^a je tienyl poprípade substituovaný nižším alkylom.

Vzorec XXXXI

kde

A je Cx-Ce-alkylén;

D je dusík alebo CH;

D' je dusík alebo kyslík; a

R^p je nižší alkyl alebo nižší alkyl poprípade substituovaný nižšou alkoxyskupinou.

Vzorec XXXXII

kde

A je Ci-C6-alkyléri;

X je definovaný pri vzorci I; a

R^{18 je} (i) aminoskupina alebo mono- alebo di(Ci-Cg)alkylaminoskupina; alebo (ii) nižší alkyl poprípade substituovaný

kde

V a V' sú nezávisle CH alebo dusík;

A'' je Ci-C6-alkylén; a

R²⁰ je fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, z ktorých každý je poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, hydroxyskupinou, Ci-C₆-alkoxyskupinou, aminoskupinou alebo mono- alebo di(Ci-Cg)alkylaminoskupinou.

Viac prednostnými zlúčeninami vzorca XXXXII sú tie, kde

V je dusík a X je Cj-Cg-alkoxyskupina alebo Ci-C6-alkyl poprípade substituovaný až troma atómami halogénu. Obzvlášť prednostnými zlúčeninami vzorca XXXXII sú tie, kde V a V' sú dusík; X je Ci-C3~alkoxyskupina alebo Ci-C3~alkyl poprípade substituovaný až troma atómami halogénu; A'' je metylén alebo etylén; a R²⁰ je halogenovaný fenyl. Prednostná skupina R²⁰ je

4-fluórfenyl. Veľmi prednostnými zlúčeninami vzorca XXXXII sú tie, kde X je 2,2,2-trifluóretyl; V a V' sú dusík, R²⁰ je halogenovaný fenyl; a A a A' sú metylén alebo etylén.

V určitých situáciách môžu zlúčeniny vzorca I obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, takže tieto zlúčeniny môžu existovať v rozdielnych stereoizomérnych formách. Tieto zlúčeniny môžu byť napríklad racemátmi alebo opticky aktívnymi formami. V týchto prípadoch sa môžu jednotlivé enantioméry, t.j. opticky aktívne formy, získať asymetrickou syntézou alebo rozkladom racemátov. Rozklad racemátov sa môže dosiahnuť napríklad konvenčnými metódami, ako je kryštalizácia v prítomnosti rozkladného činidla alebo chromatograf iou použitím napríklad chirálneho HPLC stĺpca.

Reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré zahŕňa vzorec I, zahŕňajú, ale bez obmedzenia, zlúčeniny v tabulke I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyse33 linami a zásadami. Okrem toho, ak sa zlúčenina podía vynálezu získa ako adičná sol s kyselinou, volná zásada sa môže získať alkalizáciou roztoku soli vytvorenej s kyselinou. Naopak, ak je produktom voľná zásada, potom sa adičná soľ, najmä farmaceutický prijateľná adičná sol, môže vyrobiť rozpustením volnej zásady vo vhodnom organickom rozpúšťadle a spracovaním roztoku s kyselinou podľa konvenčných postupov na prípravu adičných solí s kyselinami zo zásaditých zlúčenín.

Netoxické farmaceutické soli zahŕňajú soli kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfínová, mravčia, toluénsulfónová, metánsulfónová, dusičná, benzoová, citrónová, vínna, maleínová, jodovodíková, alkánová, ako je octová, HOOC-(CH2) n-ACOOH, kde n je 0 až 4 a podobne. Netoxické farmaceutické soli so zásadami zahŕňajú soli zásad, ako sodné, draselné, vápenaté, amónne a podobne. Odborník v danom odbore uzná širokú rozmanitosť netoxických farmaceutický prijateľných adičných solí.

Predložený vynález zahŕňa aj acylované prekurzory zlúčenín vzorca I. Odborník v tomto odbore pozná rozličné syntetické metodológie, ktoré sa môžu použiť na prípravu netoxických farmaceutický prijateľných adičných solí a acylovaných prekurzorov zlúčenín zahrnutých vzorcom I.

Pod pojmom nižší alkyl sa v predloženom vynáleze rozumejú rozvetvené alebo nerozvetvené alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, nbutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-metylpentyl.

Pod pojmom cykloalkyl sa v predloženom vynáleze rozumejú cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je

napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Pod pojmom aryl sa v predloženom vynáleze rozumie aromatická karbocyklická skupina s jedným kruhom (napríklad fenyl), viacerými kruhmi (napríklad bifenyl) alebo viacerými kondenzovanými kruhmi, z ktorých aspoň jeden je aromatický, (napríklad 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl alebo fenantryl), ktorá je poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaná napríklad halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou, trifluórmetylom, nižšou acyloxyskupinou, arylom, heteroarylom a hydroxyskupinou.

Pod pojmom nižšia alkoxyskupina sa v predloženom vynáleze rozumejú rozvetvené alebo nerozvetvené alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sekbutoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, 2-pentyloxyskupina, izopentoxyskupina, neopentoxyskupina, hexoxyskupina, 2-hexoxyskupina, 3-hexoxyskupina a 3-metylpentoxyskupina.

Pod pojmom cykloalkoxyskupina sa v predloženom vynáleze rozumejú cykloalkylalkoxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, kde cykloalkyl má vyššie uvedený význam.

Pod pojmom halogén sa v predloženom vynáleze rozumie fluór, bróm, chlór a jód.

Pod pojmom heteroaryl (aromatický heterocyklus) sa v predloženom vynáleze rozumejú systémy s jedným alebo viacerými päť-, šesť- alebo sedemčlánkovými aromatickými kruhmi obsahujúcimi aspoň jeden až 4 heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru. Také heteroarylové

jY/ÁŽĽááž^Sžžfe/ľťX adL·#»), ^žaterŽSiríaŕ-i^izaÄ; e:-ŕ 3¾¾¾.¾ -.λ _.

skupiny zahŕňajú napríklad tienyl, furyl, tiazolyl, imidazolyl, (iz)oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, (izo)chinolyl, naftyridinyl, benzimidazolyl a benzoxazolyl.

Špecifickými príkladmi heteroarylových skupín sú nasledujúce:

kde

Q je dusík alebo -CR⁹;

T je -NR⁷, kyslík alebo síra; a

R⁹, R¹⁰, R¹⁰', R¹¹, R¹¹', R¹² sú definované vyššie.

Tam, kde Y predstavuje karbocyklickú skupinu, je naviazaný na amidový dusík jednoduchou väzbou. Výsledkom je amid vzorca

kde X má význam definovaný vyššie a

predstavuje karbocyklickú skupinu Y.

Tam, kde X je karbocyklická skupina, taká časť alebo skupina zahŕňa aromatické heterocykly (heteroaryl), nenasýtené heterocyklické kruhové systémy a nasýtené heterocyklické kruhové systémy. Príkladmi takých skupín sú imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo piperidinyl. Prednostné karbocyklické skupiny sú naviazané na rodičovskú naftyridínovú zložku atómom dusíka v karbocyklickéj skupine X. Teda napríklad, ak pyrolidinyl je karbocyklická skupina X, je to prednostne 1-pyrolidinylová skupina vzorca:

Tam, kde Y je karbocyklická skupina, taká zložka alebo skupina zahŕňa aromatické heterocykly (heteroarylové skupiny), nenasýtené heterocyklické kruhové systémy a nasýtené heterocyklické kruhové systémy. Príkladmi takých skupín sú imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo piperidinyl. Prednostné karbocyklické skupiny Y sú naviazané na rodičovskú naftyridínovú karboxamidovú skupinu pomocou atómu dusíka v karbocyklickéj skupine Y. Teda napríklad, ak piperidinyl je karbocyklická skupina X, je to prednostne 1piperidinylová skupina vzorca:

Pod pojmom „poprípade substituovaný fenyl, ako sa tu používa, sa rozumejú fenylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované až 3 skupinami vybranými nezávisle zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, trifluórmetyl a mono- alebo di-nižšiu alkylaminoskupinu.

Reprezentatívne zlúčeniny podlá vynálezu sú znázornené nižšie v tabulke 1.

Tabulka 1

zlúčenina 1

zlúčenina 2

zlúčenina 3

zlúčenina 4

zlúčenina 5

Zlúčenina 7

Zlúčenina 8

Zlúčenina 9

H

Zlúčenina 10

Farmaceutická užitočnosť zlúčenín podlá tohto vynálezu sa ukazuje pomocou nasledujúcich skúšok účinnosti GABA-receptorov.

Skúšky sa uskutočňujú tak, ako sa opisuje v Thomas and Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433440, 1983). Kortikálne tkanivo potkana sa rozpitve a homogenizuje v 25 objemoch (hmotnosť/objem) tlmivého roztoku 0,05 Tris HC1 (pH 7,4 pri 4 °C). Tkanivový homogenát sa centrifuguje za chladu (4 °C) pri 20 000 x g 20 minút. Supernatant sa dekantuje a peleta sa rehomogenizuje v rovnakom objeme tlmivého roztoku a znova centrifuguje pri 20 000 x g. Supernatant sa dekantuje a peleta sa nechá zmraziť cez noc pri -20 °C. Peleta sa potom roztopí a rehomogenizuje v 25 objemoch (pôvodná hmotnosť/objem) tlmivého roztoku a postup sa uskutoční dvakrát. Peleta sa nakoniec resuspenduje v 50 objemoch (hmotnosť/objem 0,05 M tlmivého roztoku Tris HC1 (pH 7,4 pri 40 °C).

Inkubácie obsahujú 100 ml tkanivového homogenizátu, 100 ml rádioligandu 0,5 nM (³H-Rol5-1788 [³H-Flumazenil], špecifická aktivita 80 Ci/mmol), liečivo alebo blokátor a tlmivý roztok do celkového objemu 500 ml. Inkubácie sa nechajú 30 minút pri 4 °C a potom sa prefiltrujú cez filtre GFB na oddelenie voľných ligandov od viazaných ligandov. Filtre sa dvakrát premyjú čerstvým tlmivým roztokom 0,05 M Tris HC1 (pH 7,4 pri 4 ^eC) a spočítajú v kvapalinovom scintilačnom počítači. Do

niektorých skúmaviek sa pridá 1,0 mM diazepam na stanovenie nešpecifickej väzby. Údaje sa zberajú v trojnásobnom stanovení, zistí sa priemer a vypočíta sa % inhibície celkovej špecifickej väzby. Celková špecifická väzba = celková - nešpecifická. V niektorých prípadoch sa mení množstvo neoznačených liečiv a uskutočňuje sa celková dislokácia kriviek väzby. Údaje sa konvertujú na hodnoty Kí. Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu testujú skúškou opísanou vyššie, majú Kí menšie ako 1 μΜ.

Okrem toho sa môže použiť nasledujúca skúška na určenie, či sú zlúčeniny podľa vynálezu agonistami, antagonistami alebo inverznými agonistami, a teda ich špecifická farmaceutická užitočnosť. Nasledujúca skúška sa môže použiť na určenie špecifickej GABA-receptorovej účinnosti.

Skúšky sa uskutočňujú tak, ako sa opisuje vo White a Gurley (NeuroReport (>: 1313-1316, 1995) a White, Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3^: 15, 1995) s modifikáciami. Oocyty Xenopus Laevis sa enzymaticky izolujú a naplnia nepolyadenylovanou cRNA zmiešanou v pomere 4:1:4 pre ľudské odvodené podjednotky α, β, γ. Pre každú kombináciu podjednotiek sa vloží správa dostatočná na dosiahnutie amplitúd prúdu väčších ako 10 nA, keď sa použije 1 μΜ GABA.

Elektrofyziologické záznamy sa uskutočňujú použitím techniky s napäťovými svorkami dvoch elektród pri membráne udržujúcej potenciál -70 mV.

Zlúčeniny sa vyhodnocujú proti koncentrácii GABA, ktorá vyvoláva menej ako 10 % maximálneho prúdu vyvolateľného pomocou GABA. Každý oocyt sa obnaží na zvýšenie koncentrácie zlúčeniny, aby sa vyhodnotil vzájomný vzťah koncentrácia/účito nok. Účinnosť zlúčeniny sa vyjadrí ako percentuálna zmena amplitúdy prúdu: 100*((Ic/I)-1), kde Ic je amplitúda prúdu vyvolaného GABA sledovaná v prítomnosti zlúčeniny a I je amplitúda prúdu vyvolaného GABA sledovaná za neprítomnosti zlúčeniny.

Špecifita zlúčeniny pre Rol5-1788 polohu sa určí následným ukončením krivky koncentrácia/účinnosť. Po premytí oocytov postačujúcom na odstránení skôr použitej zlúčeniny sa oocyt vystaví GABA + 1 μΜ RO15-1788, potom sa vystaví GABA + 1 μΜ Rol5-1788 + zlúčenina. Percentuálna zmena primeraná pridaniu zlúčeniny sa vypočíta tak, ako sa opisuje výyššie. Akákoľvek percentuálna zmena pozorovaná v prítomnosti Rol5-1788 sa odčíta od percentuálnych zmien amplitúdy prúdu pozorovaných v neprítomnosti 1 μΜ Rol5-1788. Tieto čisté hodnoty sa použijú na výpočet priemernej účinnosti a hodnôt EC50.

Na vyhodnotenie priemernej účinnosti a hodnôt EC₅₀ sa vytvorí priemer údajov koncentrácia/účinok naprieč bunkami a upraví sa na logaritmickú rovnicu. Priemerné hodnoty sa uvádzajú ako priemer ± štandardná odchýlka.

Substituované 4-oxo-naftyridín-3-karboxamidy vzorca I a ich soli sú vhodné na diagnózu a liečenie úzkosti, Downovho syndrómu, porúch spánku, kognitívnych a záchvatových porúch a predávkovania benzodiazepinovými liečivami a na zvýšenie čulosti humánnych a nehumánnych živočíchov a domácich zvierat, najmä psov, mačiek a chovných zvierat, ako je ovca, ošípané a hovädzí dobytok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať orálne, topicky, parenterálne, inhaláciou alebo sprejom alebo rektálne v dávkovacích jednotkových formuláciách obsahujúcich konvenčné netoxické farmaceutický akceptovateľné nosiče, adjuvans

a vehikulá. Pojem parenterálny, ako sa tu požíva, zahŕňa subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekčné alebo infúzne techniky. Okrem toho sa poskytuje farmaceutická formulácia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický akceptovateľný nosič. Jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže nachádzať v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický akceptovateľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvans a, ak je to potrebné, inými účinnými zložkami. Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad ako tablety, pilulky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsuly alebo sirupy alebo elixíry.

Kompozície určené na orálne použitie sa môžu pripravovať akoukoľvek metódou známou zo stavu techniky na výrobu farmaceutických kompozícií a také kompozície môžu obsahovať jedno alebo viac prostriedkov zvolených zo súboru zahŕňajúceho sladidlá, aromatizujúce látky, farbivá a konzervačné látky, aby sa poskytli farmaceutický upravené a prijateľné prípravky. Tablety obsahujú účinnú zložku v prímesi s netoxickými farmaceutický akceptovateľnými excipientami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Týmito excipientami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo algínová kyselina; spojivá, napríklad škrob, želatína alebo arabská guma; a lubrikačné prostriedky, napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť neobalené alebo sa môžu obaľovať známymi technikami na oddialenie dezintegrácie a absorpcie v gastrointestinálnom trakte, a tým poskytnúť dlhodobo udržiavaný účinok. Napríklad sa môže použiť časovo oneskorujúci materiál, ako je glycerolmonostearát alebo glyceroldistearát.

Formulácie na orálne použitie môžu byť aj vo forme tvrdých želatínových kapsúl, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových kapsúl, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodným alebo olejovým médiom, napríklad s arašidovým olejom, kvapalnými parafínom alebo olivovým olejom.

Vodné suspenzie obsahujú účinné látky v prímesi s excipientami vhodnými na výrobu vodných suspenzii. Takými excipientami sú suspendujúce prostriedky, napríklad sodná karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; dispergačnými alebo zmáčacími činidlami môžu byť v prírode sa nachádzajúce fosfatidy, napríklad lecitín, alebo produkty kondenzácie alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát, alebo produkty kondenzácie etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo produkty kondenzácie etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo produkty kondenzácie etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu obsahovať aj jeden alebo viac konzervačných prostriedkov, napríklad etyl- alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbív, jednu alebo viac aromatizujúcich látok a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.

Olejové suspenzie sa môžu formulovať suspendovaním účinných zložiek v rastlinnom oleji, napríklad podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je tekutý parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, napríklad tie, ktoré boli uvedené vyššie, a aromatizujúce látky sa môžu pridať na poskytnutie chutných prípravkov. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidantu, ako je napríklad kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodnej suspenzie pomocou pridania vody poskytujú účinnú zložku v prímesi s dispergačným alebo zmáčacím prostriedkom, suspendujúcim činidlom a jedným alebo viacerými konzervačnými prostriedkami. Vhodné dispergačné alebo zmáčacie činidlá a suspendujúce činidlá sú doložené už vyššie uvedenými príkladmi. Doplnkovo môžu byť prítomné aj excipienty, napríklad sladidlá, farbivá a aromatizujúce látky.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií olej-voda. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad tekutý parafín alebo jeho zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť v prírode sa vyskytujúce gumy, napríklad arabská guma alebo tragant, v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad sója, lecitín, a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexitolu, anhydridy, napríklad sorbitanmonooleát, a produkty kondenzácie uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu obsahovať aj sladidlá a aromatizujúce látky.

Sirupy a elixíry sa môžu formulovať so sladidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Také formulácie môžu obsahovať aj demulcent, farbivá, konzervačné a aromatizujúce látky. Farmaceutické kompozície môžu byť vo forme sterilnej injikovateľnej vodnej alebo olejovej suspenzie. Táto suspenzia sa môže formulovať podlá známého stavu techniky použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré boli uvedené vyššie. Sterilným injikovateľným prípravkom môže byť aj sterilný injikovatelný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, ako je napríklad roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľnými vehikulami a rozpúšťadlami, ktoré sa môžu použiť, je voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa konvenčné používajú ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce činidlo sterilné netuhnúce oleje. Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek lahký netuhnúci olej, vrátane syntetických mono- alebo diacylgylcerolov. Okrem toho sa v injikovatelnom prípravku používajú mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať aj vo forme čapíkov na rektálne podávanie liečiva. Tieto kompozície sa môžu pripravovať zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri obyčajnej teplote tuhý, ale pri rektálnej teplote kvapalný, a preto sa bude v rekte topiť za uvoľnenia liečiva. Takými látkami sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať parenterálne v sterilnom médiu. Liečivo v závislosti od použitého vehikula a koncentrácie môže byť vo vehikule suspendované alebo rozpustené. Výhodne môže byť adjuvans, ako sú napríklad lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a tlmivé roztoky, rozpustené vo vehikule.

Úrovne dávkovania rádu približne od 0,1 mg do približne 140 mg na kilogram telesnej hmotnosti na deň sú užitočné pri

liečení vyššie indikovaných stavov (približne 0,5 mg až približne 7 g na pacienta za deň). Množstvo účinnej zložky, ktorá sa môže kombinovať s nosičovými látkami na výrobu jednotlivej dávkovacej formy sa bude meniť v závislosti od druhu hostiteľského živočícha, ktorý sa má liečiť, jednotlivého spôsobu podávania a telesnej hmotnosti hostiteľa. Dávkovacie jednotkové formy budú všeobecne obsahovať približne 1 mg až približne 500 mg účinnej zložky.

Avšak bude samozrejmé, že špecifická úroveň dávkovania pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od rôznych faktorov zahŕňajúcich účinnosť použitej špecifickej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, všeobecné zdravie, pohlavie, životosprávu, čas podania, cestu podania a rýchlosť vylučovania, liekovú kombináciu a prísnosť liečby jednotlivej choroby.

Na podávanie nehumánnym živočíchom sa kompozícia môže pridávať aj do potravy zvierat alebo pitnej vody. Bude vhodné formulovať tieto kompozície do potravy pre zvieratá a pitnej vody s rozomletou dávkou liečiva tak, aby živočích dostával príslušné množstvo kompozície so svojoj výživou. Vhodné bude aj to, aby sa kompozícia poskytla ako predzmes na pridávanie k potrave alebo pitnej vode.

V schéme I sa poskytuje ilustrácia prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Schéma I

R⁴ OH. KOH aJtho

HNR^”, 1-PrOH. Δ

IN NaOH. EtOH Δ

	0
X. .N.		.CO,H
Y	í I	c
M	I H

1) Et3N.CICO2Et.DMF

2) HjNY

3) HjNY (XS) α/αβ H2NCH₂CH₂NMe₂ eJkbO 1N NaOH, EtOH. Δ

V schéme I majú substituenty X a Y významy uvedené vyššie pre vzorec I.

Odborník v tomto odbore spozná, že východiskové látky sa môžu meniť a môžu sa použiť doplnkové stupne na výrobu zlúčenín podlá predloženého vynálezu, ako sa znázorňuje pomocou nasledovných príkladov. V niektorých prípadoch môže byť potrebná ochrana istých reaktívnych skupín, aby sa dosiahli niektoré vyššie uvedené transformácie. Všeobecne bude nutnosť takýchto chrániacich skupín a podmienky naviazania a odstráne48 nia takých skupín odborníkom v odbore organickej syntézy jasná.

Vynález sa ďalej ilustruje pomocou nasledovných príkladov, ktoré nie sú chápané ako obmedzujúce vynález v rozsahu a duchu špecifických postupov, ktoré sú v ňom opísané.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava východiskových látok a medziproduktov

Východiskové látky a rozličné medziprodukty sa môžu získať z komerčných zdrojov, pripraviť z komerčne dostupných organických zlúčenín alebo pripraviť použitím dobre známych syntetických metód.

Reprezentatívne príklady postupov prípravy medziproduktov podlá vynálezu sú uvedené nižšie.

1. 2-Benzylamino-5-nitropyridín

Roztok 2-chlór-5-nitropyridínu (1,59 g, 10 mmol) a benzylamínu (2,3 ml, 21 mmol) v etanole (10 ml) sa zohrieval pri spätnom toku 2 hodiny. Reakčná zmes sa nechala pri teplote okolia a pridala sa 1,2N HC1, zrazenina sa zachytila, premyla vodou a vysušila za získania 2,02 g 2-benzylamin-5-nitropyridínu ako žltej tuhej látky.

2. 2-Benzylamino-5-aminopyridín

Zmes 2-benzylamino-5-nitropyridínu (2,02 g) a 10% Pd/C (202 mg) v etanole (20 ml) sa vložila do Paarovej banky

a pretrepávala pod vodíkom (344 740 Pa) 3 hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez celit použitím dichlórmetánu a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo 1,76 g 2-benzylamino-5-aminopyridínu ako burgundského oleja.

3. Dietyl-(2-benzylamino-5-pyridylaminometylén)malonát

Zmes 2-benzylamino-5-aminopyridínu (1,76 g) a dietyletoxymetylénmalonátu (1,78 ml, 8,82 mmol) sa zohrievala pri 130 °C 2 hodiny. Počas zohrievania sa zmes odsala. Po ochladení sa produkt trituroval zmesou hexánov a éteru (2:1) a zachytil za poskytnutia 2,74 g dietyl-(2-benzylamino-5-pyridylaminometylén)malonátu ako zlatistej tuhej látky.

4. Etyl-6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxylát

Dietyl-(2-benzylamino-5-pyridylaminometylén)malonát (2,23

g) sa pridal k difenyléteru (10 ml) predhriatému na 230 °C. Zohrievanie pokračovalo 0,5 hodiny, reakčná banka sa odstránila z olejového kúpeľa a zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia. Produkt sa trituroval zmesou éteru a hexánov (1:1), zhromaždil, premyl éterom a vysušil za získania 1,47 g etyl-6benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3-karboxylátu ako hnedej tuhej látky.

5. Kyselina 6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l, 5- naftyridín-3-karboxylová

Zmes etyl-6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín3-karboxylátu (60 mg), IN NaOH (2 ml) a etanolu (0,5 ml) sa zohrievala pri spätnom toku 2 hodiny. Reakčná zmessa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Vzniknutá zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou

a éterom, potom vysušila za vzniku 35 mg kyseliny 6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridin-3-karboxylovej ako hnedej tuhej látky.

6. 2-Etoxy-5-nitropyridín

Pri teplote okolia sa k homogénnemu roztoku hydroxidu draselného (3,93 g, 70 mmol) v etanole (35 ml) 2-chlór-5nitropyridín. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, potom zriedila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a ochladila v ladovom kúpeli. Zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a vysušila za vzniku 3,60 g 2-etoxy-5-nitropyridinu ako béžovej tuhej látky.

7. 2-Etoxy-5-aminopyridin

Zmes 2-etoxy-5-nitropyridinu (3,60 g) a 10% Pd/C (360 mg) v etanole (40 ml) sa vložila do Paarovej banky a pretrepávala pod vodíkom (344 740 Pa) 16 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez celit použitím dichlormetánu a skoncentrovala, čím sa získalo 2,892 g 2-etoxy-5-aminopyridínu ako zlatistej tuhej látky.

. Dietyl-(2-etoxy-5-pyridylaminometylén)malonát

Zmes 2-etoxy-5-aminopyridínu (2,89 g, 20,9 mmol) a dietyletoxymetylénmalonátu (4,23 ml, 20,9 mmol) sa zohrievala pri 130 °C 4,5 hodiny. Počas zohrievania sa zmes odsala. Po ochladení sa produkt trituroval zmesou hexánov a éteru (2:1) a zhromaždil za poskytnutia 6,04 g dietyl-(2-etoxy-5-pyridylaminometylénjmalonátu ako béžovej tuhej látky.

9. Etyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxylát

•i

Dietyl-(2-etoxy-5-pyridylaminometylén)malonát (6,04 g) sa pridal k difenyléteru (20 ml) predhriatému na 230 °C. Zohrievanie pokračovalo 0,5 hodiny, reakčná banka sa odstránila z olejového kúpela a zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia. Produkt sa trituroval zmesou éteru a hexánov (1:1), zhromaždil, premyl éterom a vysušil za získania 2,98 g etyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3-karboxylátu ako žltohnedej tuhej látky.

10. Kyselina 6-etoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxylová

Zmes etyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridin-3-karboxylátu (2,98 g), IN NaOH (50 ml) a etanolu (10 ml) sa zohrievala pri spätnom toku 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli, okyslila a vzniknutá zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a vysušila za vzniku 2,42 g kyseliny 6etoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3-karboxylovej ako béžovej tuhej látky.

11. Hydrochlorid [(n-terc-butoxykarbonyl)metylaminometyl)benzylmín

a) Roztok a-bróm-p-toluonitrilu (4,90 g, 25 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku 40% vodného roztoku metylamínu (21,5 ml, 250 mmol) v acetonitrile (50 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes sa miešala 0,5 hodiny, potom sa vo vákuu skoncentrovala. K zvyšku sa pridala voda a uskutočnila sa extrakcia dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu za vzniku 1,41 g 4-(metylaminometyl)benzonitrilu ako žltého oleja obsahujúceho približne 30 % Ν,Ν-bis(4-benzonitril)metylamínu. Vodná vrstva sa nastavila na pH väčšie ako 8 a dvakrát extrahovala zmesou dichlórmetánu

a metanolu (9:1). Spojené extrakty sa vysušili síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu za získania 1,13 g čistého 4-(metylamino)benzonitrilu ako bezfarebného oleja.

b) D-terc-0utyldikarbonát (1,77 g, 8,1 mmol) sa pridal k miešanej zmesi 4-(metylaminometyl)benzonitrilu (1,13 g, 7,7 mmol) a IN NaOH (15 ml) v 1,4-dioxáne (15 ml) pri teplote okolia. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny, vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za vzniku 1,81 g surového 4-{N-(tercbutoxykarbonyl)metylaminometyl]benzonitrilu. Surový materiál sa prefiltroval cez celit a vrstvu silkagélu (2,54 cm), najprv eluovala hexánom a potom dietyléterom. Dietyléterový filtrát sa skoncentroval za vzniku čistého 4—{N—(terc-butoxykarbonyl)metylaminometyl]benzonitrilu ako bezfarebného oleja. K nemu sa pridalo 10% Pd/C (170 mg) a etanol v Paarovej banke. Zmes sa pretrepávala pod vodíkom (344 740 Pa) 4,5 hodiny, potom prefiltrovala cez celit a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa vybral do etanolu, ochladil v ladovom kúpeli a po kvapkách sa pridala l,0M HC1 (10 ml) v dietyléteri. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a vysušila vo vákuovej sušiarni za vzniku 1,346 g hydrochloridu [(n-terc-butoxykarbonyl)metylaminometyl)benzylamínu ako bledosivej tuhej látky.

Príklad 2

1. N-n-Butyl-6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid

K roztoku kyseliny 6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l, 5naftyridin-3-karboxylovej (59 mg, 90,2 mmol) a trietylamínu (59 ml, 0,42 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide(1 ml) pri 0 °C sa pridal etylchlórformiát (39 ml,0,41 mmol). Po jednohodinovom

pretrepávaní pri O °C sa pridal n-butylamín (99 ml, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa navyše miešala 2 hodiny pri 0 °C, potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zmes sa ochladila v ladovom kúpeli, zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a dietyléterom, potom vysušila za vzniku 49 mg N-nbutyl-6-benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxamidu ako hnedej tuhej látky (zlúčenina 1). Alternatívny názov tejto zlúčeniny je N-butyl-(4-oxo-6-(benzylamino)-(3hydro-5-azachinolyl)formamid.

2. N-[2-(Etyltio)etyl]-6-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5naftyridín-3-karboxamid

K roztoku kyseliny 6-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l, 5naftyridín-3-karboxylovej (55 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (73 ml, 0,53 mmol) v N,N-dimetylformaimde (2 ml) pri 0 °C sa pridal etylchlórformiát (49 ml, 0,52 mmol). Po miešaní pri 0 °C počas 0,5 hodiny sa pridal hydrochlorid 2-(etyltio)etylamínu (172 mg, 1 mmol) a trietylamín (139 ml, 1 mmo). Reakčná zmes sa miešala 0,5 hodiny pri 0 °C, potom vliala do 1,2N HCI, ochladila v ladovom kúpeli a výsledná zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a vysušila za vzniku 57 mg N-[2-(etyltio)etyl]-6-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3-karboxamidu ako béžovej tuhej látky; t.t. 257 až 259 °C (d) (zlúčenina 5).

3. Hydrochlorid N-[4-(metylaminometyl)benzyl]-6-(2metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxamidu

K roztoku kyseliny 6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-dihydro1,5-naftyridín-3-karboxylovej (106 mg, 0,4 mmol) a trietylamínu (117 ml, 0,84 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu a N,Ndimetylformamidu (4:1, 2 ml) sa pri 0 °C pridal etylchlórformiát (66 ml, 0,82 mmol). Po miešaní pri 0 °C počas 1,25

..Jur' • ' - ,¹ ,.. '***’*' hodiny sa pridal hydrochlorid 4-[(N-terc-butoxykarbonyl)metylaminometyl] benzylamintí (120 mg, 0,42 mmol) a trietylamín (59 ml, 0,42 mmol). Reakčná zmes sa miešala 0,75 hodiny pri 0 °C, potom sa nechala pri teplote okolia a miešala 20 hodín. Pridal sa N,N-dimetyletyléndiamín (132 ml, 1,2 mmol), reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa ochladil v ľadovom kúpeli, pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala za vzniku 177 mg 4-[(N-terc-butoxykarbonyl)metylaminometylbenzyl]-6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-l,5naftyridín-3-karboxamidu.

K surovému 4-[(N-terc-butoxykarbonyl)metylaminometylbenzyl]-6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxamid v dichlórmetáne (1 ml) sa pridala po kvapkách pri teplote okolia zmes kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (1:1, 2 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etanole a pridala sa l,0M HC1 v dietyléteri (0,8 ml). Zrazenina sa zhromaždila a získalo sa 68 mg hydrochloridu N-[(4-metylaminometyl)benzyl]-6-(2metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3-karboxamidu (zlúčenina 10).

4. N-(4-Metoxybenzyl)-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5naftyridín-3-karboxamid

K roztoku kyseliny 6-(pyrolidino)-4-oxo-l,4-dihydro-l,5naftyridín-3-karboxylovej (80 mg, 0,3 mmol) a trietylamínu (0,11 ml, 0,8 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu a N,N-dimetylformamidu (5:1, 6 ml) sa pri 0 °C pridal etylchlórformiát (0,09 ml, 0,9 mmol). Po miešaní pri 0 °C počas 0,5 hodiny sa pridal 4-metoxybenzylamín (0,1 ml, 0,8 mmol). Reakčná zmes sa

ώ...

, A

nechala pri teplote okolia a miešala 0,5 hodiny. Pridala sa voda a výsledná zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a dietyléterom a vysušila. Tuhá látka sa spojila s IN NaOH (5 ml) a etanolom (2 ml) a zohrievala pri spätnom toku 0,25 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli, pridala sa 3N HCI na dosiahnutie pH 8 a zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a dietyléterom a vysušila, čím sa získalo 69 mg N—(4— metoxybenzyl)-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridín-3karboxamidu, t.t. 270 až 272 °C (zlúčenina 8).

5a. N-Benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-

3-karboxamid, sodná soľ

N-(Benzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid (914 mg, 2,83 mmol) sa suspenduje v etylalkohole (9 ml) a pridá sa 10N NaOH (0,27 ml). Zmes sa zohrieva dovtedy, kým sa nezhomogenizuje, potom sa ochladí a skoncentruje. Výsledná tuhá látka sa spracuje s etylacetátom (5 ml) a etylalkoholom (250 ml) a výsledná zmes sa mieša 22 hodín. Zrazenina sa zhromaždí, premyje etylacetátom a vysuší za vzniku sodnej soli N-benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamidu (zlúčenina 12) (960 mg) ako svetlohnedej tuhej látky.

5.b N-Benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín 3-karboxamid, draselná sol, (zlúčenina 13), t.t. 286 až 288 °C.

Príklad 3

Nasledovné zlúčeniny sa pripravili v podstate podľa postupov opísaných v príkladoch 1 a 2:

t' (a) N-n-butyl-6-chlór-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín3-karboxamid; (zlúčenina 14), t.t. 330 °C (d), (b) N-propan-3-ol-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 15), t.t. 271 až 272 °C, (c) N-n-butyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin3-karboxamid; (zlúčenina 16), t.t. 274 až 276 °C, (d) N-(2-etyltio)etyl-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 17), t.t. 257 až 259 °C, (e) N-n-butyl-6-(N-benzylamino)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 18), (f) N-n-pentyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 19), t.t. 265 až 265 °C, (g) N-(3-izopropoxy)propyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 20), (h) N-Benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin3-karboxamid; (zlúčenina 21), t.t. 275 až 278 °C, (i) N-2-pentyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 22), (j) N-(2-tetrahydrofuranyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; t.t. 235 až 237 °C, (zlúčenina 4), (k) N-(3-metoxy)propan-2-ol-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridin-3-karboxamid (zlúčenina 23),

(l) N-(3-metoxy)propyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid (zlúčenina 24), (m) N-(2-metoxy)etyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid (zlúčenina 25), (n) N-izoamyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín3-karboxamid; (zlúčenina 26), t.t. 279 až 281 °C, (o) N-(2-furanyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 27), t.t. 245 (d) ’C, (p) N-(3-metoxybenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; t.t. 250 až 253 °C, (zlúčenina 11), (q) N-(3-etoxy)propyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 28), t.t. 224 až 225 ’C, (r) N-2-(2-metyl)butyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 29), t.t. 282 až 283 °C, (s) N-2-pentan-l-ol-6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 30), t.t. 232 až 234 °C, (t) N-5-pentanol-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 31), t.t. 223 až 224 °C, (u) N-l-cyklohexan-2-ol-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 32), t.t. 268 až 270 °C, (v) N-benzyl-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín3-karboxamid; (zlúčenina 33), t.t. 273 až 274 °C, r

Λ ..Λ,.Μ.,Ιί,Λ.

(w) N-(2-fluórbenzyl)-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 34), t.t. 266 až 271 °C, (x) N-(3-fluórbenzyl)-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 35), t.t. 281 °C, (y) N-(4-fluórbenzyl)-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 36), t.t. 283 až 286 °C, (z) N-(imidazol-4-ylmetyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 6), [Alternatívny názov: 6-etoxy-4-oxo(3-hydro-5-azachinolyl))-N(imidazol-4-ylmetyl)formamid] (aa) N-4-tetrahydropyranyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 37), t.t. 303 až 305 °C, (bb) N-(3-tienyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 38), t.t. 324 až 325 °C, (cc) N-2-(6-metyl)heptan-6-ol-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 39), t.t. 281 °C, (dd) N-(2-tetrahydropyranyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 40), t.t. 204 až 206 °C, (ee) N-(2-fluórbenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 41), t.t. 157 až 162 °C, (ff) N-(3-fluórbenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 42), t.t. 297 až 302 °C,

(gg) N-(4-fluórbenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 43), (hh) N-(4-metoxybenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 44), t.t. 186 °C, (ii) N-(3-fluórbenzyl)-6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 45), t.t. 301 °C, (j j) N-(4-benzyl)-6-(N-metyl,N-toluénsulfonylamino)-4-oxo-

1.4- tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 2), [alternatívny názov: (6-metyl((4-metylfenyl)sulfonyl)amino)-4oxo-(3-hydro-5-azachinolyl))-N-benzylformamid] (kk) N-benzyl-6-(metylamino)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 46), (11) N-piperonyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamid; t.t. 190 °C, (zlúčenina 9), (mm) N-piperonyl -6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 47, t.t. 186 °C, (nn) N-2-(imidazol-4-yletyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 48), t.t. 268 °C, (oo) N-(4-metylbenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 49), t.t. 270 až 271 °C, (pp) N-benzyl-6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 50), t.t. >300 °C, í

(qq) N-benzyl-6-dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 51), t.t. 246 až 249 °C, (rr) N-izoamyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 52), t.t. 295 až 298 °C, (ss) N-benzyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 53), t.t. 88 až 90 °C, (tt) N-(2-fluórbenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 7), 1.1. 137 až 139 °C, (uu) N-(3-etoxy)propyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 54), 1.1. 150 až 152 °C, (vv) N-n-butyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 55), t.t. 275 až 277 °C, (ww) N-(2-pyridyl)metyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 56), 1.1. 125 až 127 °C, (xx) N-(2-tienyl)metyl-6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 57), t.t. 235 až 236 °C, (yy) N-izoamyl-6-dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 58), t.t. 254 až 256 °C, (zz) N-(2-tienyl)metyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 59), 1.1. 277 až 279 °C,

(aaa) N-(2-tienyl)metyl-6-dimetylamino-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 60), t.t. 240 °C, (bbb) N-(2-tiazolyl)metyl-6-morfolino-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 61), t.t. 270 až 272 °C, (ccc) N-(4-metylaminometyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 62), (ddd) N-[4-(1-metylamino)etyl]benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 63), t.t. 259 až 262 °C, (eee) N-(2-tetrahydrofuranyl)metyl-6-dimetylamino-4-oxo-

1.4- tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 64),

t.t. 285 až 288 °C, (fff) N-n-pentyl-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxainid; (zlúčenina 65), 1.1. 278 až 280 °C, (ggg) N-(3-metoxybenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 66), t.t. 204 až 205 °C, (hhh) N-(3-fluórbenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 67), t.t. 263 až 265 °C, (iii) N-(4-metylaminometyl)benzyl-6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-

1, 4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 68),

t.t. 275 až 277 °C, (j j j) N-n-butyl-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 69), t.t. 57 až 58 °C, (kkk) N-(4-metoxybenzyl)-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 70), t.t. 270 až 272 °C, (111) N-(2-tienyl)metyl-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 71), t.t. 265 až 267 °C, (mmm) N-[4-(1-metylamino)etyl]benzyl-6-dimetylamino-4-oxo-

1,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 72), (nnn) N-(4-metylaminometyl)benzyl-6-n-propoxy-4-oxo-l, 4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid-hydrochlorid;

(zlúčenina 73), t.t. 270 až 271 °C, (ooo) N-[4-(1-metylamino)etyl]benzyl-6-chlór-4-oxo-l, 4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 74), t.t. 260 až 263 °C, (ppp) N-[4-(1-metylamino)etyl]benzyl-6-pyrolidino-4-oxo-

1.4- tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 75),

t.t. 298 až 302 °C, (qqq) N-(4-etoxybenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 76), t.t. 278 až 281 °C, (rrr) N-(4-etoxybenzyl)-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 77), t.t. 265 až 267 °C, ·,3ΐ* ’,-ί^-Χζ'^·’’ . ·~

ΊβΧΛίΑ .äújďtefe&.^ť

(sss) N-(4-chlórbenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridín-3-karboxamid, (zlúčenina 78), t.t. 295 až 297 ’C;

(ttt) N-(4-chlórbenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1.5- naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 79), t.t. 276 až 278 °C, (uuu) N-piperonyl-6-dimetjyl-amino-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid-hydrochlorid; (zlúčenina 80), t.t. 246 až 247 °C, (vvv) N-benzyl-6-(2-metylamino)etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 81), (www) N-benzyl-6-(2-dimetylamino)etoxy-4-oxo-l, 4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 82), t.t.

194 až 198 °C, (xxx) N-(4-etylaminometyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 83), t.t. 194 °C (d), (yyy) N-benzyl-6-(2-metoxy)etylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 84), t.t. 254 až 257 ’C, (zzz) N-(3-metylaminometyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid-hydrochlorid;

(zlúčenina 85), t.t. 187 °C (d),

(aaaa) N-(4-dimetylaminometyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamid-hydrochlorid; (zlúčenina 86), t.t. 200 °C (d), (bbbb) N-(3-metylaminometyl)benzyl-6-n-propoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid-hydrochlorid;

(zlúčenina 87), t.t. 184 °C (d), (cccc) N-[4-(1-imidazolylmetyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 88), t.t. 143 až 145 °C, (dddd) N-[4-(1-morfolinometyl)benzyl]-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 89), t.t. 215 až 218 °C, (eeee) N-[3-(1-morfolinometyl)benzyl]-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 90), t.t. 195 až 198 °C, (ffff) N-{4- [1- (4-metylpiperazinometyljjbenzyl-6-etoxy-4oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 91) , (gggg) N-[4-(1,2,3,4-triazol-l-yŕ^bénzyl -6-etoxy-4-oxo1, 4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 92),

t.t. 195 až 200 °C, (hhhh) N-benzyl-6-benzylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid; (zlúčenina 93), (iiii) N-cyklohexyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid (zlúčenina 94), (j j j j) N-cyklohexylmetyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid (zlúčenina 95), (kkkk) N-(4-aminobenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid (zlúčenina 96);

(1111) N-(4-pyridylmetyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridín-3-karboxamid (zlúčenina 97);

(mmmm) N-benzyl-6-tetrahydroizochinolyl-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid (zlúčenina 98);

(nnnn) N-{4-[1-[4-(4-fluórbenzyl)piperazinyl]metyl]benzyl}-6-(2,2,2-trifluóretyl) -4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid; (zlúčenina 99), t.t. 234 až 235 °C;

(oooo) N-(3-izopropoxypropyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4tetrahydro-1,5-naftyridín-3-karboxamid (zlúčenina 3), [alternatívny názov: (6-etoxy-4-oxohydropyridino[3,2b]pyridin-3-yl)-N-[3-(metylmetoxy)propyl]karboxamid].

Vynález a spôsob a postup jeho uskutočnenia a použitia sú teraz opísané pomocou jasných, úplných, stručných a presných termínov, aby sa umožnilo akémukoľvek odborníkovi v tomto odbore ho uskutočniť a použiť. Je samozrejmé, že predchádzajúce opísané prednostné uskutočnenia predloženého vynálezu a ich modifikácií sa môžu uskutočniť bez odchýlenia od ducha a rozsahu predloženého vynálezu vymedzeného v patentových nárokoch. Nasledovné patentové nároky uzatvárajú túto špecifikáciu, aby sa najmä ukázal a jasne nárokoval predmet vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde

X je vodík, halogén, -OR¹, Ci-Cg-alkyl poprípade substituovaný až troma skupinami nezávisle vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén a hydroxyskupinu, alebo -NR²R³;

X je fenyl, naftyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl alebo

4-(1,2-dihydro)indenyl, pyridyl, pyrimidinyl, izochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl, z ktorých každý je poprípade substituovaný až troma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, Ci-Cg-alkyl, Ci-C₄-alkoxyskupinu, Ci-C6-alkyltioskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetyl alebo trifluórmetoxy; alebo

X predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 7 členov, pričom až 2 z týchto členov sú poprípade heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho kyslík a dusík, kde karbocyklickú skupina X je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, Ci-C6~alkoxyskupinu, mono- alebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupinu, sulfónamidovú skupinu, aza (C3-C7) cykloalkyl, C3-C₇-cykloalkyltioskupinu, Ci-Cg-alkyltioskupinu, fenyltioskupinu alebo heterocyklickú skupinu;

Y je nižší alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka poprípade substituovaný až dvoma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, C3-C7-cykloalkyl, Ci-Cg-alkoxy- skupinu, mono- alebo di (Ci~C₆)alkylaminoskupinu, sulfónamidovú skupinu, aza (C3-C7) cykloalkyl, (C3-C7) cykloalkyltioskupinu, Ci-C6-alkyltioskupinu, fenyltioskupinu, heterocyklickú skupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, SR⁷ alebo poprípade substituovaný aryl; alebo

Y predstavuje karbocyklickú skupinu s 3 až 7 členmi, pričom až 3 z týchto členov sú poprípade heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho kyslík a dusík a kde každý člen karbocyklickej skupiny Y je poprípade substituovaný halogénom, -OR⁴, -NR⁵R⁶, SR⁷, arylom alebo heterocyklickou skupinou;

R¹ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, kde každý alkyl môže byť poprípade substituovaný -OR⁴ alebo -NR⁵R⁶;

R² a R³ sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík, nižší alkyl poprípade mono- alebo disubstituovaný alkoxyskupinou, arylom, halogénom alebo monoalebo di-nižším alkylom;

aryl alebo aryl (Ci-C₆) alkyl, kde každý aryl je poprípade substituovaný až troma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, Ci-Cg-alkyl, Ci-C6~alkoxyskupinu alebo mono- alebo di(Ci-Cg)alkylaminoskupinu ;

cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka poprípade monoalebo disubstituovaný halogénom, alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-nižšim alkylom; alebo

-SO₂R⁸;

R⁴ má rovnaký význam ako R¹;

R⁵ a R⁶ majú rovnaký význam ako R² a R³;

R⁷ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; a

R⁸ je nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo poprípade substituovaný fenyl.
2. Zlúčenina vzorca

N H alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde

X je (i) vodík, halogén, mono- alebo dialkylaminoskupina, alkoxyskupina, (ii) skupina vzorca kde G je nižší alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cyklická skupina vzorca (CH,)n (CH₂)m kde n je 0, 1 alebo 2 a m je celé číslo od 1 do 5, s tou výhradou, že súčet n + m nie je menší ako 1 alebo väčší ako 5; a

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo C3-C7-cykloalkyl, kde alkyl alebo cykloalkyl je poprípade substituovaný halogénom, nižším alkylom alebo mono- alebo di(CiCg)alkylaminoskupinou;

(iii) skupina vzorca

R^sRX_gA kde G je definovaný vyššie v ii; a

R² a R³ nezávisle predstavujú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO2R⁸, kde R⁸ je (Ci-C₆) alkyl, (C3-

Ml·

C7)cykloalkyl alebo poprípade substituovaný fenyl, alebo

R² a R³ dohromady s dusíkovým atómom, na ktorom sú naviazané, tvoria heterocyklickú časť, ako je imidazolyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo piperidinyl;

(iv) skupina vzorca

R²

4 I ' R O._G,tK kde

R² je definovaný vyššie v iii;

R⁴ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viace-rými (CiCg)alkoxyskupinami alebo mono- alebo di(Ci~ Cô)alkylaminoskupinami; a

G má význam uvedený vyššie v ii;

(v) skupina vzorca:

R⁶R ⁿ-_gA kde

R² a G majú význam uvedený vyššie v iv a ii, a

R⁵ a R⁶ nezávisle predstavujú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO2R⁸, kde R⁸ je (Ci-C6) alkyl, (C3-C7)cykloalkyl alebo poprípade substituovaný fenyl, alebo R⁵ a R⁶ dohromady s dusíkovým atómom, na ktorom sú naviazané, tvoria heterocyklickú časť,· (vi) skupina vzorca

Λ í ' ’ (vii) s~g kde G má význam uvedený vyššie v ii; alebo skupina vzorca kde každý G má význam uvedený vyššie v ii; a

Y je (viii) nižší alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, z ktorých každý môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, (Ci-C₆)alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, kde každá alkoxyskupina je (Ci-Cg)alkoxyskupinou; (Cx-Ce) alkyltioskupinu, (C3-C7) cykloalkyltioskupinu, aryl, hetroaryl alebo mono- alebo di(Cx-C₆)alkylaminos kupinu;

(ix) skupina vzorca

OR kde K je nižší alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovaný (Οχ-Οβ)alkylom alebo alkylénom, alebo cyklická skupina vzorca

K

I (CH)_m

--( -kde K' nezávisle predstavuje vodík alebo (Cx-C₆)alkyl alebo alkylén, n je 0, 1 alebo 2 a m je celé číslo od 1 do 5, s tou výhradou, že súčet n + m nie je menší ako 1 alebo väčší ako 5; a

R⁹ je vodík, nižší alkyl alebo (C3-C7) cykloalkyl, kde alkyl alebo cykloalkyl je poprípade substituovaný ha-logénom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo dial kylaminoskupinou ;

(x) skupina vzorca kde K má význam uvedený vyššie v ix;

(xi) skupina vzorca kde

K má význam uvedený vyššie v ix, a

R¹³ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl a cykloalkyl sú poprípade substituované jednou alebo viacerými (Ci_

Cq)alkoxyskupinami alebo mono- alebo di (CiC₆)alkylaminoskupinami; a (xii) skupina vzorca kde

K má význam uvedený vyššie v ix, a

R⁷ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; a (xiii) skupina vzorca

1b NR R kde

K má význam uvedený vyššie v ix;, a .«Ju —jÚÍ<-iiuťEa.:i?Í^SÍ>.t ±_l<·^·. <..λ.. .'.-Ú/,- ,.

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle predstavujú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka , cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

-SO₂R⁸, kde R⁸ má význam uvedený vyššie, alebo

R¹⁴ a R¹⁵ dohromady s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria heterocyklickú časť; ' (xiv) skupina vzorca kde K a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie v ix a xii;

(xv) skupina vzorca kde K má význam uvedený vyššie v ix;

R¹⁰ a R¹⁰ sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;

R¹¹, R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, hydroxyskupinu, -OR⁴, -CR⁷ (R⁹)NR⁵R⁶, -CR⁹ (R¹⁶)OR⁴, alebo

R¹¹ — R¹² spolu s atómami, na ktorých sú naviazané, tvoria heterocyklický kruh; a

R¹⁶ je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka;

kde K má význam uvedený vyššie v ix; a W je heteroaryl;

(xvi) skupina vzorca (xvii) skupina vzorca kde

K má význam uvedený vyššie v ix; R¹⁰ a R¹¹ majú význam uvedený vyššie v xv, a

R¹⁷ je vodík, nižší alkyl alebo C₃-C₇-cykloalkyl, kde alkyl alebo cykloalkyl je poprípade substituovaný halogénom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou;

(xviii) skupina vzorca kde

K, R¹⁰, R¹² a R¹⁷ majú význam uvedený vyššie;

kde každý K má nezávisle význam uvedený vyššie v ix a R¹⁰ je definovaný vyššie;

(xx) skupina vzorca kde K, R¹⁰, R¹¹,

R¹⁴ a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie;

(xxi) skupina vzorca kde K, R¹⁰, R¹², R¹⁴ a R¹⁵ majú význam uvedený vyššie.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-C₆-alkylén;

R^a je fenyl poprípade mono-, di- alebo -trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di (Ci-Cg) alkylamino-nižšim alkylom; a

R^b je nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl.
4. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-Cg-alkylén;

R^a a R^a sú nezávisle fenylové skupiny poprípade mono-, dialebo trisubstituované halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di(Ci-Cg) alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di (Ci-Cg) alkylamino-nižšim alkylom; a

R^c je vodík alebo nižší alkyl.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-Cgalkylén;

R^d a R^e sú nezávisle nižšie alkylové skupiny.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-C6-alkylén; R^d je nižší alkyl; a

R^f je skupina vzorca kde E je kyslík alebo dusík; a M je Ci-C3-alkylén alebo dusík.
7.

Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-C₆-alkylén;

R^d je nižší alkyl; a

R^a je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono- alebo di-'Ci-Cg.-alkylaminoskupinu alebo mono- alebo di-Ci-Ce-alkylamino-nižším alkylom.
8. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je

0 0 pd-O. .N. A H Aaa a N 5 1] H kde A je Ci-C6-alkylén; a R^d a R^e sú nezávisle nižšie alkylové skupiny.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kde

D je dusík alebo CH;

D' je dusík alebo kyslík;

A je Cj-Cg-alkylén; a

R^a' je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono alebo di-Ci-C6-alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di-Ci~C6 alkylamino-nižším alkylom.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

;.ι-· kde

Π

A je Ci-C6-alkylén; a

R^a' je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono alebo di-Ci-C6-alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di-Ci-Cgalkylamino-nižšim alkylom.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-C6-alkylén; a

R^d je nižší alkyl;

A' predstavuje kyslík alebo metylén; a

R je celé číslo 1 až 3.
12. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-C6-alkylén; a

R^g je nižšia alkyloxy-nižší alkyl; a

R“' je fenyl poprípade mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo mono‘X.

alebo di-Ci-Ce-alkylaminoskupinou alebo mono- alebo di-Ci-C6~ alkylamino-nižším alkylom.
13. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-n-butyl-6benzylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[2-(etyltio)etyl]-6-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N—[4— (metylaminometyl)benzyl]-6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-

1,5-naftyridin-3-karboxamid.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-metoxybenzyl)-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-dihydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-6-chlór-

4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-propan-3-ol-6metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-6-etoxy-

4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-etyltio)etyl-

6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-6-(Nbenzylamino)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-pentyl-6etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
23. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-izopropoxy)propyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
24. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-etoxy-

4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
25. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-2-pentyl-6etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
26. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-tetrahydrofuranyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
27. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(3-metoxy)propan-2-ol-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
28. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-metoxy)propyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
29. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(2-metoxy)etyl-

6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
30. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-izoamyl-6-etoxy-

4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
31. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(2-furanyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.

* ·»* '·« í ' i' ·, ' A
32. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-metoxybenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
33. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(3-etoxy)propyl-

6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
34. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-2-(2-metyl)butyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5-naftyridín-3karboxamid.
35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-2-pentan-l-ol-6etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
36. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-5-pentanol-6etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
37. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-l-cyklohexan-2ol-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
38. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-metoxy-

4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
39. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2—fluórbenzyl)-

6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
40. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(3-fluórbenzyl)6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
41. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-fluórbenzyl)6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
42. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4/5-imidazolylmetyl) -6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l, 5-naftyridin-3karboxamid.
43. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je Ν-4-tetrahydropyranyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
44. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-tienyl)metyl 6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
45. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-2-(6-metyl)heptan-6-ol-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
46. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(2-tetrahydropyranyl)metyl-6-etoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
47. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(2-fluórbenzyl) 6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
48. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(3-fluórbenzyl) 6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
49. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-fluórbenzyl) 6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
50. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(4-metoxybenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3karboxamid.
51. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(3-fluórbenzyl) 6-metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
52. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N- benzyl -6-(Nmetyl,N-toluénsulfonylamino)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamid.
53. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-benzyl-6(metylamino)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
54. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-piperonyl-6etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
55. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-piperonyl-6metoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
56. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-2-(4/5imidazolyl)etyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin3-karboxamid.
57. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-metylbenzyl)6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid C.
58. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-(2metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
59. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
60. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-izoamyl-6morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
61. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
62. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-fluórbenzyl)6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.

• ι* ··*
63. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-etoxy)propyl6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
64. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-6morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
65. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-pyridyl)metyl-6-morfolino-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
66. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-tienyl)metyl6-(2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
67. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-izoamyl-6dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.

67. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-tienyl)metyl6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
68. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2tienyl)metyl-6-dimetylamino-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.
69. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-tiazolyl)metyl-6-morfolino-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
70. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-metylaminometyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
71. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[4-(lmetylamino)etyl]benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.

_b ^J . ‘ * · ' * · · J * -> * „ -i ·' ·· I. -- Μ, .«.ι,ηΜΛ tofcMk-taiHt»·. f- . -^kTľ*---ffŤ-. ^^lÍ^ľľ-.i
72. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(2-tetrahydrofuranyl)metyl-6-dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid,
73. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-n-pentyl-6morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
74. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-metoxybenzyl)-6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
75. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(3-fluórbenzyl)6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
76. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-metylaminometyl) benzyl-6- (2-metoxyetoxy)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.
77. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-6pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
78. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-metoxybenzyl)-6-pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
79. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-tienyl)metyl6-pyrolidino-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
80. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[4-(1-metylamino)etyl]benzyl-6-dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.
81. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je hydrochlorid N-(4metylamino)-benzyl-6-n-propoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridin-3-karboxamidu.
82. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N—[4—(1— metylamino)etyl]benzyl-6-chlór-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5naftyridín-3-karboxamid,
83. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid N-[4(1-metylamino)etyl]benzyl-6-pyrolidino-4-oxo-1,4-tetrahydro-

1,5-naftyridin-3-karboxamidu.
84. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je N-(4-etoxybenzyl)6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
85. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-etoxybenzyl)6-pyrolidino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
86. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(4-chlórbenzyl)6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamid.
87. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(3-chlórbenzyl)6-morfolino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
88. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid N-piperonyl-6-dimetylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5- naftyridín-3-karboxamidu.
89. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-(2metylamino)etoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
90. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-(2dimetylamino)etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l, 5-naftyridín-3karboxamid.
91. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je N-(4-etylaminometyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
92. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-(2metoxy)etylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
93. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je hydrochlorid N-(3metylamino-metyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l, 4-tetrahydro-l,5- naftyridín-3-karboxamidu.
94. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid

N-(4-dimetylamino-metyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-

1,5-naftyridín-3-karboxamidu.
95. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid N-(3metylaminometyl)benzyl-6-n-propoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamidu.
96. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N—[4—(l— imidazolylmetyl)benzyl-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.
97. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je pyrimidinylmetyl, pyridylmetyl alebo skupina vzorca kde R¹⁸ predstavuje vodík, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci~

Ce)alkylaminoskupinu alebo Ci-Cg-alkyl poprípade substituovaný R¹⁹, kde R¹⁸ znamená kde V a V' sú nezávisle CH alebo dusík;

A'' je Ci-Ce-alkylén; a

R²⁰ je fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, z ktorých každý je poprípade nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, Ci-C₆~alkoxyskupinou, aminoskupinou alebo mono- alebo di(Ci-CJ alkylaminoskupinou.
98. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je kde

A je Ci-C₆-alkylén;

X je definovaný vyššie pre vzorec I; a

R¹⁸ je (i) aminoskupina alebo mono- alebo di(Ci~

Ce)alkylaminoskupina; alebo (ii) nižší alkyl poprípade substituovaný s kde

V a V' sú nezávisle CH alebo dusík;

A'' je Ci-C₆-alkylén; a

R²⁰ je fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, z ktorých každý je poprípade nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, Ci-C6-alkoxyskupinou, aminoskupinou alebo mono- alebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupinou.
99. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-benzylamino-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.
100. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-cyklohexyl-6etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3-karboxamid.
101. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-cyklohexylmetyl-6-etoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridín3-karboxamid.
102. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

N-(4-aminobenzyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín3-karboxamid.
103. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

N-(4-pyridylmetyl)-6-etoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.
104. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-benzyl-6-tetrahydroizochinolyl-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5naftyridín-3-karboxamid.
105. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

Ν-{4-[1-[4- (4-fluórbenzyl)piperazinyl]metyl]benzyl}-6- (2,2,2trifluóretyl)-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridín-3karboxamid.