TW574221B

TW574221B - Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides; GABA brain receptor ligands

Info

Publication number: TW574221B
Application number: TW87117597A
Authority: TW
Inventors: Pamela Albaugh; Robert W Desimone; Gang Liu
Original assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-10-23
Publication date: 2004-02-01
Also published as: AP2000001742A0; PL338783A1; NO20000822L; AU753800B2; CA2301599C; EG21717A; SI20270A; LV12539B; OA11293A; PE130999A1; NZ502548A; CN1268136A; BG104192A; LV12539A; SK2162000A3; CA2301599A1; BR9811362A; JP2001514181A; HUP0003258A3; AU9117398A

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印策 574221 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景發明範圍本發明係有關取代之4-氧-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺，特別是選擇性結合於GABAa受體之此等化合物。本發明亦有關含此等化合物之醫藥組合物，及此等化合物之用於增進靈敏度及治療焦慮，苯並二氮七圜型藥物過量，道恩症候群，及睡眼、猝發及充血性疾患。有關技藝之説明 r -胺基丁酸（GAB A)被認爲是哺乳類腦中主要抑制性胺基酸遞質之一。自從證明其之存在於腦中（Roberts & Frankel，J. Biol. Chem 187:55-63. 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187: 65-69，1950)已經過40年以上。從那時起，已努致力於使 GABA與猝發疾患，睡眠，焦慮及認識病患之病因（Tallman and Gallager，Ann. Rev. Neuroscience 及：21-44，1985)。廣泛地，雖然不均勻地分佈於整個哺乳類腦中，但據説GAB A爲腦中約30%之突觸之遞質。GABA經由位於細胞體及神經末端上之蛋白質複合物而媒介其之許多作用；這些稱爲GABAa 受體。對GAB A之突觸後反應經由氣離子之傳導改變而媒介，其雖非不變地，但一般導致細胞之過極化。作用於 GABAa受體之藥物，依其修飾GABA之作用之能力而定，可具藥理活性之範圍。 1,4-苯幷二氮七圜，如苯甲二氮革，繼續地爲世上最廣用之藥物，作爲抗焦慮劑、鎮靜-安眠藥，肌肉鬆弛劑及抗驚厥劑。許多之此等化合物爲極有效之藥物，此效力指示對 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公ί ) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝· 」訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製 574221 A7 __B7 五、發明説明（2 ) 個別受體具高親和力及特異性之作用部位。早期之電子生理學研究指示苯並二氮七圜之主要作用爲促進GABA能之抑制作用。現在，那些具類似於苯並二氮七圜之活性之化合物稱爲激動劑。具相反於苯並二氮七圜之活性之化合物稱爲反激動劑，且阻斷兩類型之活性之化合物稱爲拮抗劑。已自乎及人類cDNA基因庫選殖GABAa受體亞單位 (Schoenfield et al·，1988; Duman et al.，1989)。藉選殖及表現已鑑別許多不同之cDNA爲GABAa受體複合物之亞單位。這些被分類爲α，卢，r，d，ε且提供GABAa受體異質性及差別區域藥理學之分子基礎（Shi vvers et al.，1980; Levitan et al·, 1989)。r亞單位顯現使如苯並二氮七圜之藥物能修飾GABA受體反應（Pritchett et al·，1989)。於配位體結合於 GABAa受體之低Hill係數之存在，指示亞型特異性藥理作用之獨特側圖。隨著苯並二氮七圜之"受體"之發現及隨後對GAB A與苯並二氮七圜間之相互作用性質之定義，顯示苯並二氮七圜與不同之神經遞質系統之行爲上重要之相互作用，大部分歸因於GAB A本身增進修飾此等系統之能力。各經修飾之系統，依次可與行爲之表現有關。依相互作用之方式而定，此等化合物可產生一範圍之活性（鎮靜、抗焦慮及抗驚厥或不寐、猝發及焦慮）。已揭示各種1，4-二氫-4-氧-1,5-二氮雜莕-3-羧酸及酯。參見例如 Eur. J. Med. Chem. -Chim· Ther. (1977)，12 (6)，549-55 c _ 晴5_ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公§ ) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝. Λ1Τ 574221 A7 ______B7 五、發明説明（3 ) 波蘭專利第125299揭示下式化合物：〇

R Η 式中Ν表5-或6-位之環氮及R^c〇2H或C02Et。已揭示數種青黴素之1，4-二氫_4_氧-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺衍生物據稱具抗細胞活性。例如德國專利第DD 279887揭示下式化合物

Nrrs><Me

Me

) C〇2H 曰本專利第72-45118號揭示1，4·二氫_4-氧-3-1，5·二氮雜莕之安匹西林衍生物。發明概要本發明提供與苯並二氮七圜受體之GABAa結合部位相互作用之新穎式I化合物。經濟部中央標率局員工消費合作社印製本發明供包含式I化合物之醫藥組合物。本發明亦提供用於診斷及治療焦慮、道恩症候群、睡眠、認識及猝發疾患及使用苯並二氮七圜藥物過量及供增進靈敏度之化合物。於是，本發明之廣大實施例係針對式I化合物： _ _ 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公^7 574221 A7 B7 五、發明説明（4 ) 〇〇

I 式中： X爲Η，鹵素’ _〇Ri ’ Ci_C(5坑基’視情況以高至3個分別選自鹵素及羥基之基取代，或_NR2R3 ; X爲苯基，黎基，l-(5,6,7,8-四氫）葚基或4-(1，2_二氫）茚基，叶匕淀基，喊淀基，異p奎淋基，1，2,3,4-四氫異4淋基，苯並吱喃基，苯並遽嗯基，其各視情況以高至3個選自卣素、Ci_C6坑基、Ci_C4坑氧基、Ci-C6燒硫基、經基、胺基、一或二（Ci-C6)燒胺基、氰基、硝'基、三氟甲基或三氟甲氧基之基取代；或 X表含3-7員之碳環基（"X碳環基”），其環員中高至2個視情況爲雜原子選自0及N，其中X碳環基視情況以一個以上之選自函素、烷氧基，一或二烷胺基、磺醯胺、氮雜環烷基、環烷硫基、烷硫基、苯硫基或雜環基之基取代；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y爲具1 - 8個C原子之低碳烷基視情況以高至2個選自卣素、烷氧基、一或二烷胺基、磺醯胺、氮雜環烷基、環烷硫基、烷硫基、苯硫基、雜環基、-0R4，_NR5R6，SR7，或芳基之基取代；或 Y爲具3-7員原子之碳環基（"Y碳環基”），其中其環員中高至3個視情況爲雜原子選自0及N且其中Y碳環基中任一貝視情況以自素、_0R4 ’ -NR5R6 ’ SR7，芳基或雜環基取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297々i ) 574221 A7 B7 五、發明説明（5 ) 代；

Ri爲Η，具1-6個C原子之低碳烷基，或具3-7個碳原子之環抗基，其中各燒基可視情況以-〇r4或-Nr5R6取代； R2與R3爲相同或不同且表Η，低碳烷基視情況以烷氧基、芳基、_素或一或二-低破嫁基一或二取代；方基或芳基（Ci-C6)坑基’其中各芳基視情況以高至3個選自鹵素、赛基、Ci_C6燒基、Ci_C6燒氧或一或二_ 烷胺基之基取代；具3 - 7個c原子之環烷基，視情況以鹵素、院氧基或一或二-低碳烷基一或二取代；或 -so2r8 ; R4如對1所定義；心及尺6分別帶有如R2與R3之定義； R7爲Η，且1-6個c原子之低碳烷基，或具3-7個C原子之環燒基；及

Rs爲具1-6個C原子之低碳烷基，具3-7個C原子之環烷基，或視情況取代之苯基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製此等化合物爲GABAa腦受體之高度選擇性之激動劑、拮抗劑或反激動劑或GABAa腦受體之激動劑、拮抗劑或反激動劑之前體藥物。此等化合物用於診斷及治療焦慮、道恩症候群、睡眠、認識及猝發疾患，及使用苯並二氮七圜藥物之過量及供增進靈敏度。發明之詳細説明本發明所包括之新穎化合物可由上述通式I描述。 ____ -8- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公1 ) 574221 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ kl ______B7 五、發明説明（6 ) — 於上式I中，-NIR3亦可表雜環基如於其中^^與心一起形成C5·伸烷基之情形表六氫吡啶。另外，反2與R3 一起可表伸烷基或伸烯基視情況含高至2個選自N及〇之雜原子。所得之基包括味峻基’ 比哈淀基’嗎淋基，六氫P比V7井基及六氫吡啶基。類似地’上式I中之-NRsR6基亦可表雜環基如於其中尺5與 R6—起形成C：5-伸燒基之情形表六氫吡啶。另外，化5與化6可一起表伸烷基或伸烯基視情況含高至2個選自N及0之雜原子。所得之基包括咪唑基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡_ 基及六氫峨淀基。較佳之式I化合物爲其中X表（CrC6)烷氧基者，更佳地爲 (C1-C3)抗氧基。特佳之式I化合物包括甲氧基或乙氧基爲X基。另外其他較佳之式I化合物包括其中γ爲低碳烷基如甲基或乙基，以苯基、吡啶基或嘧啶基取代者。更佳之γ基爲；基視情況以鹵素、（Ci-C^)烷基、（C^Cd烷氧基、胺基或一或二（cvcy烷基取代。當式I中R2與R3表視情況取代之芳基或芳基烷基時，該芳基較好爲苯基、峨淀基或喃淀基及該坡基較好爲甲基及乙基。更好爲芊基及苯基。特佳爲芊基。當X爲視情況取代之Ci-G烷基時，該烷基較好爲視情況取代之甲基、乙基或丙基。更佳爲全_甲基及三自乙基。較佳之鹵素爲F。特佳爲2,2,2·三氟乙基。式I中X可爲視情況取代之苯基、莕基、1-(5,6,7,8-四氫） -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公1 ) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝丨·訂 —線 574221 A7 B7 五、發明説明（審基、4-(1，2-二氫）雖基"比咬基，㈣基，異峻琳基，苯並呋喃基或苯並嘧吩基或較好爲^扣四氫異喹啉基。除式I化合物外，本發明包括式〗A化合物〇〇

>丫經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中： X爲 (i) Η，鹵素，一或二烷胺基，烷氧基， (ii) 下式之基Ri〇、g〆0〆式中G爲具1·6個C原子之低碳伸虎基，或下式之環基_fV· (CH2)m 式中η爲〇，1或2，及m爲1至5之整數，其限制條件爲n + m之和不少於1或大於5 ;及心爲！！，低碳烷基或（C3_c7)環烷基，其中該烷基或環烷基視情況以自素、低碳跪氧基或一或二— 挽胺基取代； (iii) 下式之基： R3R2n. -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 好 574221 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 式中G如上對ii所定義；及 I與R3分別表Η，具1-6個C原子之低碳烷基、具3_7個ε 原子 <環烷基，_S〇2R8其中心爲…广匕）烷基，（C3_C7) 環烷基，或視情況取代之苯基，或 R2與R3與彼等所連接之N原子一起形成雜環部分如咪唑基、吡咯啶基、嗎啉基、，六氫吡畊基，或六氫吡啶基； (iv) 下式之基： R4〇 N\式中 ^ R2如上對iii所定義； R4爲Η，具1-6個C原子之低碳燒基，或具3-7個C原子之環烷基，且可視情況以一個以上之（Ci-c6)烷氧基或一或二（〇^-(：6)烷胺基取代；及 G如上對i i所定義； (v) 下式之基：式中 FW^G/N\ R2與G如上分別對^與^所定義，及 Rs與Re分別表Η，具1-6個C原子之低碳烷基，具3-7個C 原子之環烷基，-S02R8其中R8爲（Ci-C6)烷基，（c3-C7) 環垸基或視情況取代之苯基，或 Rs與R0與彼等所連接之N原子一起形成雜環部分如咪唑 -11- 私氏張尺度朋巾_家縣（CNS) ^格(210><2^^ (請先閲讀背面之法意事項寫本頁) 裝· Λ1Τ -線 574221 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（9 ) —" 基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、或六氫吡啶基； (Vi)下式之基：(X 式中G如上對ii所定義；或， (vii)下式之基：r2C:n、式中各G如上對ii所定義；及 Y爲 (vm)具1_8個C原子之低碳烷基或具3_7個c原子之環烷基，其任何一者可視情況以一個以上之羥基、鹵素、（Ci_C6) 烷氧基，烷氧烷氧基取代，其中各烷氧基爲（Ci_C6)烷氧基、（(VC6)烷硫基，（Cs_C7)環烷硫基、芳基、雜芳基，或一或二（CVC6)烷胺基； (ix)下式之基： ^ 〇R9 式中K爲具1 · 6個C原子之低碳伸烷基，視情況以（Ci_C6) 烷基或伸烷基或下式之環基取代

(請先閱讀背面之由意事項\^寫本頁) 馨： .裝· 丨、訂準標家國國中用適度尺張紙本釐公 7 9 2

經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 574221 ____B7 __ 五、發明説明（10 ) 式中P分別表Η或（Ci-CJ烷基或伸烷基，η爲0，1或 2，及m爲1至5之整數，其限制條件爲n + m之和不少於 1或高於5 ;及 R9爲Η，低碳烷基，或（C3-C7)環烷基，其中該烷基或環烷基視情況以卣素、低碳烷氧基或一或二烷胺基取代； (X)下式之基：

式中K如ix中所定義； (x〇下式之基： /k、cTk、〇r13 式中 K如上對i X所定義，及 R13爲Η，具1-6個C原子之低碳烷基，或具3-7個C原子之環烷基，其中該燒基及環烷基視情況以1個以上之（Cr C6)烷氧基或一或二（CrC^)烷胺基取代；及 (xii)下式之基：

式中 K如上對ix所定義，及 R7爲Η，具1-6個C原子之低碳烷基，或具3-7個C原子之 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公¥1 一 ' ~~ (請先閱讀背面之法意事項寫本頁) 裝- -訂線 574221 A7 ΒΊ 五、發明説明（11 ) 環燒基；及 (xiii)下式之基：一〆、叫r15式中 K如上對i X所定義；及 R14與R15分別表Η，具1-6個C原子之低碳燒基，具3_7個 C原子之環烷基，-SC^Rs其中Rs如上所定義，或尺“與！^5與彼等所連接之N原子一起形成雜環部分如咪唑基、吡咯哫基、嗎啉基、六氫吡畊基或六氫吡啶基； (xiv)下式之基： (請先閲讀背面之：'/i-意事項^^寫本頁) β •裝· 1Τ ^15 式中K與Rls分別如上面ix與χϋ中所定義 (XV)下式之基：

式中 K如上對i X所定義；

Rio與Rio’爲相同或不同，且選自Η，（CKC6)烷基，自素，羥基，具1-6個C原子之低碳烷氧基，或具3_7個C原 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X297公ΪΤ —線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574221 五、發明説明（12) 子之環烷氧基，· Rii，Ru·及R12爲相同或不同，且選自H，（VC6烷基，鹵素，羥基，-0R4，-CR7(R9)NR5R6，-CR9(R16)〇R4，或以^與!^2與彼等所連接之原子一起形成（雜）環；及 Ri6爲Η，具1-6個C原子之低碳烷基，或具3-7個C原子之環烷基； (xvi) 下式之基：，、W 式中K如上對ix所定義；及W爲雜芳基； (xvii) 下式之基：請先閱讀背面之注- 寫本頁裝式中

0R17 K如上對ix所定義；R1q與Ru如上對xv所定義，及 R17爲Η，低碳烷基，或（C3-C7)環烷基，其中該烷基或環燒基視情況以鹵素，低碳坑氧基或一或二（Ci-C6)貌胺基取代；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (xviii)下式之基：

-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公# ) 574221 五、發明説明（13 式中K，R10，r12及&如上所定義； (xix)下式之基：

Ri •K

式中各Κ分別如上對ix所定義&Rl。定義於上 (XX)下式之基：

K nr14r15 式中κ，R10，Ru，Rl4及Rl5如上所定義 (xxi)下式之基： R10 NR14R15

R 12 式中K，R10，R12，r14及R15如上所定義； (xxii) 喊咬基（Ci-C：6)燒基或p比淀基（CVC6)燒基；或 (xxiii) 下式之基：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

18

R 式中R18表Η，胺基，一或二（CVCd烷胺基，或CVC6烷基視情況以R19取代，其中R18表： -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 574221 Λ 7 Β7 五發明説明（14 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中V與V•分別爲CH或N ; 八”爲匕-匕伸烷基；及及2〇爲苯基，吡啶基或嘧啶基，其各视情況分別以_素超基’ CKC6烷氧基、胺基或一或二（C^C：6)烷胺基一、二或三取代。 / 一較佳之嘧啶基（CVC6)烷基Y基爲2_及4-嘧啶甲基。較佳之吡啶基烷基Y基2·及4-吡啶甲基。較佳芊基Y基爲那些其中r18爲胺基或取代之甲基或乙基。更佳之R18取代基爲六氫吡畊-1-基或六氫吡啶_1_基於4-位上以鹵化苄基取代。特佳之苄基γ基爲4-[1-[4-(4-氟苄基）-六氫吡畊基]甲基]芊基及4-[1-[4-(4-氟芊基）六氫吡啶基] 甲基]苄基。於式IA中較佳之"X”基爲各種喹啉基、異喹啉基、四氫口奎琳基或四氫異η奎琳基，例如下式之基：

下式爲本發明之較佳實施例〇〇

/Y 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格 574221 Λ7 B? 五、發明説明（15 於義定 Y 中式

NH 式中Z表卣素及Y如上所定義。

式中1^與Υ定義於上〇〇

R3R2NV.N

V

/V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中r2，r3及γ定義於上。

π 〇 R8〇2S

Ν Η VI 式中R2，RAY定義於上〇〇

./丫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 574221 A7 五、發明説明（16 ) 式中Ri，G及Y定義於上。

R3R2N、〇/〇 G

VIII 式中R2，R3，G及Y定義於上

、G

N ./丫 IX式中112，114,0，及¥定義於上。〇〇

/Y X 式中R2，R5，R6，G及Y定義於上 (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁)

I 裝·

1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式中G與Y定義於上

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 574221 A7 B7 五、發明説明（17 式中R2，G及Y定義於上。〇〇

、ίί

.U 式中X定義於上及U爲（Ci-CJ低碳烷基或（CrCs)環烷基〇〇

人 N 〇R! Η (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .裝· 式中X，Κ及1定義於上

式中X與Κ定義於上 ·*訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇〇

Ν 〇〇R4 Η 式中X，K與R4定義於上 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 574221 A7 B7 五、發明説明（18 )

R S / K 〆 NH 式中X，K與R7定義於上〇〇

[fK、NR14R15 XVIII 式中X，K，R14與R15定義於上。〇 0

/K、 N〆 I R15 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝- 丨·訂式中X，K及R15定義於上線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

D

R 11 R 12 式中： R10，R10·爲相同或不同且可選自H，（CVC6)烷基，鹵素，輕基，具1-6個C原子之低碳烷氧基或具3-7個C原子之環燒 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 574221 A7 一_______B7______ 五、發明説明（19 ) 氧基；

Rii，Rii·與R12爲相同或不同且可選自H，（Ci-C6)烷基素，羥基，-0R4，-CR7(R9)NR5R6，-CR7(R9)OR4 ;或

Rii與Ri2與彼等所連接之原子一起形成（雜）環· R9定義如上。衣’及〇〇

式中X與K定義於上；及 w爲雜芳基

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式中X，K，Ri，尺10及尺12定義於上。

574221 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 式中X，K ’及Ri〇定義於上

11 式中X，K ’ R14 ’ R15，R10，及Ru定義於上

(請先閱讀背面之：>i-意事項寫本頁) •裝. 較佳之本發明化合物包括下式 N Η 式中八爲匕-匕伸烷基；

Ra爲琴基視情況以鹵素、低碳燒基、低碳燒氧或一或二-Ci-C^虎胺基’或一或二-Ci-C6燒胺基低碳燒基一、二或三取代；及

Rb爲低碳烷基或低碳環烷基。更佳之式XXVII化合物爲其中A爲亞甲基，Ra爲苯基視情 •23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X297公釐） I- T 、*=<» 0 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574221 ’ A7 ---- B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21 ) 況以甲基或乙基取代，及Rb爲低碳烷基。特佳之式χχνπ化合物爲其中Α爲亞甲基，Ra爲苯基及以爲Ci_C3烷基。

式 XXVIII

si、，式中八爲匕·^伸烷基； Ra與Raf分別爲苯基視情況以鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或一或二-Ci-C6燒胺基，或一或二-CVC6烷胺基低碳；I充基一 -、二-或三取代；及 Rc爲Η爲低碳燒基。更佳之式XXVIII化合物爲其中Α爲亞甲基，Ra與Ra，分別爲苯基視情況以甲基或乙基取代，及Rc爲低碳烷基者。特佳之式XXVII化合物爲其中A爲亞甲基，Ra爲苯基於對位上以低碳烷基取代，Ra，爲苯基及1爲（^-(：3烷基。

式 XXIX

N人〇，Re Η 式中八爲匕-匕伸烷基； Rd與Re分別爲低碳烷基。更佳之式XXIX化合物爲其中A爲CrC4伸烷基者特佳之式 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）衣訂 (請先閱讀背面之>i-意事項寫本頁)

574221 A7 B7 五、發明説明（22) XXIX化合物爲其中A爲C2-C4伸烷基，Rc^CVCg烷基及1爲 C2-C4烷基者。

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

式XXX 式中 A爲CVC6伸虎基； Rd爲低碳烷基；及 Rf爲下式之基：

If 經濟部中央標準局員工消費合作社印f-

-25- 式中E爲0或N ;及 Μ爲C^C3伸烷基或N。更佳之式XXX化合物爲其中A爲C^-Cs伸烷基者。更佳之式XXX化合物爲其中A爲C2-C4伸烷基，1^爲CVCs烷基及Re 爲CrC4烷基者。特佳之式XXX化合物爲其中a爲C2-C4伸烷基，Rd爲C]-C3烷基，Re爲C2-C4烷基及E爲N與Μ爲亞甲基， Ε爲0及Μ爲亞甲基或伸乙基或Ε與Μ皆爲Ν者。其他較佳之式XXX化合物爲其中1爲呋喃基、四氫呋喃基或咪唑基者。

式 XXXI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公# ) 574221 A7 B7 五、發明説明（23) 式中八爲（vcMt烷基；

Rd爲低碳烷基，視情況以胺基或一或二（C^Cd烷胺基取代；及

Ra•爲苯基視情況以鹵素、低碳烷基，低碳烷氧基或一或二-(^-(^烷胺基或一或二烷胺低碳烷基一或二取代。更佳之式XXXI化合物爲其中A爲CVC3伸烷基，RJ爲苯基視情況以甲基或乙基取代，及1爲(：1-(：3烷基者。更佳之式 XXXI化合物爲其中A爲亞甲基，Ra，爲苯基視情況以甲基或乙基取代，及Rd爲C3-C6烷基者。特佳之式XXXI化合物爲對應之母化合物之鋼、押或铵鹽。其他較佳之式XXXI化合物爲其中R/爲苯基以一或二-(Cr C6)烷胺基低碳烷基取代者。

式 XXXIa 式中經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A爲(^-(^伸燒基；

Rd爲低碳燒基；及

Ra”爲苯基说淀基，咪峻基，喊淀基或峨哈基，其各視情況以高至2個選自卣素、低碳烷基、低碳烷氧基、一或二（Ci_C6)燒胺基或一-或二-Ci-C6燒胺基低碳規 -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 574221 五、發明説明（24 ) 基之基取代。更佳之式XXXIa化合物爲其中Ra”爲咪唑基及1爲基者。更佳之式XXXI化合物爲其中A爲亞甲基，Ra，，爲咪峻基及Rd爲(：3-(：6烷基者。 .0 〇 RcT〇vn

式 XXXII 式中八爲仏-匕伸烷基；及 Rd與Re分別爲低碳烷基。更佳之式XXXII化合物爲其中A爲Ci-C^伸院基者。特佳之式XXXII化合物爲其中A爲CVC3伸烷基，1爲Cl_C3烷基，及心爲匕-匕烷基者。

ii、Ra

式 XXXIII 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁式中 D爲N或CH ; D’爲N或0 ; A爲Ci_C6伸娱*基；及

Ra•爲苯基，吡啶基或嘍唑基，其各視情況以鹵素、低碳 fe基、低碳跪氧基’或一或二-Ci-C6燒胺基，或一或二 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 574221 η

nh’a、r3’ •裝· A7 hi 五、發明説明（25 ) 烷胺基低碳烷基一-，二-或三取代。更佳之式XXXIII化合物爲其中A爲Ci_C3伸娱i基，Ra，爲苯基視情況以低碳烷基或_素取代及D爲N者。更佳之式 XXXIII化合物爲其中A爲亞甲基，Ra’爲苯基視情況以低破烷基或鹵素取代，D爲N及D’爲0者。

式 XXXIV 式中八爲匕-匕伸烷基；及 Ra丨爲Η ;

Ra·爲噻吩基或苯基，其各視情況以鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基，或一-或二-CVCe烷胺基，或一-或二-CVC6 懷胺基低碳燒基一，二或三取代。更佳之式XXXIV化合物爲其中八爲匕·^伸烷基，及Ra，爲苯基視情況以低碳烷基或鹵素取代者。更佳之式XXXIV化合物爲其中A爲亞甲基，Ra，爲苯基視情況以低碳烷基，低碳坑氧基或卣素取代者。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) k 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式 XXXV 式中

-28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（BOX29?公襲 574221 A7 B7 五、發明説明（26 ) ^ A爲Ci_C6伸抗基；及 Rd爲低碳燒基； A’表〇或亞甲基；及 r爲1-3之整數。更佳之式XXXV化合物爲其中八爲匕-^伸烷基者。特佳之式xxxv化合物爲其中八爲匕^3伸烷基，及R(^Ci_c3烷基者0

A' (CH2)r 式XXXVa

式中八爲匕-匕伸烷基；及

Rh與Rh分別爲Η或低碳燒基，其中各燒基視情況以低碳燒氧基取代； Α·表〇或亞甲基；及 r爲1-3之整數。經濟部中央標準局員工消費合作社印製更佳之式XXXVa化合物爲其中A爲CrCs伸烷基者。特佳之式XXXV化合物爲其中八爲（：1-(：3伸烷基，及1^爲0：1-(^3烷基者。

〇〇 R

人 N Ra Η

式 XXXVI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 574221 A7 〜___B7__五、發明説明（27 )式中八爲匕-匕伸烷基； Rg爲低碳燒氧基低碳坑基；及 RV爲苯基視情況以卣素’低碳燒基，低碳fe氧基或^_或二-CrCs烷胺基，或一或二-CrC^烷胺基低碳烷基~、二或三取代。

式 XXXVII 〇〇

Η 式中 &爲函素或低碳烷氧基；及 Rk爲低碳烷基或環烷基，其各視情況以羥基、低碳烷基或低碳烷氧取代；或 Rk爲苯基（Ci-C6)燒基，其中該苯基視情況以鹵素，低碳烷基，低碳烷氧基，或一或二-CrCe烷胺基或一或二-〇1-(1；6虎胺基低碳燒基一、二或三取代。裝-- (請先閱讀背面之：义意事項，^^寫本頁)

丨1T —線經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇〇

N人Rm Η 八爲^-匕伸烷基； Ri爲低碳烷氧基、芊氧基、低碳烷氧基低碳烷氧基，胺基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公 1 ) 574221 A7 B7 五、發明説明（28 ) 或一或二（CVC6)烷胺基；及 Rm爲吡喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基或六氫吡喃基，口比啶，二氫峨淀，四氫峨淀或六氫响淀。較佳之式XXXVIII化合物爲其中Rl爲低碳烷氧基及、爲四氫咐;喃基者。式 XXXIX 式中八爲匕·^伸烷基 Rn爲低碳燒氧基基：

低碳纟元氧基低碳燒氧基、爷基或下式之

(請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

式中 D爲N或CH ;及 D’爲N或0 ;及以。爲p比喃基’ 2 -或3 - p塞吩基；或 R。爲2 - ’ 4 ·或5 _ p塞峻基，或2-，4-或5-咪峻基，其各可視情況以低碳烷基取代。較佳之式XXXIX化合物爲那些其中

式 XXXX 人 N Ra， Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 574221 A7 B7 五、發明説明（29 ) 式中八爲cvc6伸燒基； Rh爲Ri/分別爲Η或低碳烷基，其中各低碳烷基視情況以低碳烷氧基取代；及 Ra’爲苯基視情況以鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或一或二-CkC^烷胺基，或一或二-CrC^烷胺基低碳烷基一，二或三取代；或 RJ爲遽吩基視情況以低碳烷基取代。

式 XXXXI 匸

人〇 N Rp Η 式中八爲心-仏伸烷基； D爲Ν或CH ; D’爲Ν或0 ;及 Rp爲低碳烷基或視情況以低碳烷氧基取代之低碳烷基經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中八爲匕-匕伸烷基； X如上對式I所定義；及

0 〇式 XXXXII

18 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 574221 kl B乙五、發明説明（3〇)

Rl8爲 ⑴胺基或一或二（Ci-Cd)烷胺基，·或 (ii)低碳烷基視情況以下式取代

式中 V與V’分別爲CH或N ; 八”爲匕-^伸烷基；及 R2〇爲苯基、峨淀基或P密淀基’其各視情況分別以自素、藉基、Ci-C^坡氧基、胺基或一或二（CVC6)燒胺基一、二或三取代。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝更佳之式XXXXII化合爲其中V爲N及乂爲（^(：6燒氧基或 Ci-C6烷基視情況以高至3個鹵素原子取代者。特佳之式 XXXXII化合物爲其中V與V，爲N ; X爲CrC3烷氧基或^-仏抗基視情況以咼至3個自素原子取代；a ”爲亞甲基或伸乙基；及Rm爲鹵化苯基者。較佳之1^〇基爲4-氟苯基。高度較佳之xxxxn化合物的其中x爲2,2义三氟乙基；乂與¥，爲 N ; Rso爲鹵化苯基；及A與A’爲亞甲基或伸乙基者。於某些情況下，式〗化合物可含一個以上之不對稱C原子，以致化合物可以不同立體異構形式存在。此等化合物 :爲例如外消旋物或旋光性形式。於此等情況下，單一對掌異構物亦即旋光性形式，可葬T #丄 t ϊ ^ ^』精不對稱合成或外消旋物之離析而得。外消旋物之離析可菸，W、> w J猎白用万法如於離析劑之存 -------— ________" 33 _ 本紙張尺度適财關緖準（CNS ) 574221 A7 ----____ B7 五、發明説明（31 ) " ' 在下結晶，或層析法使用例如對掌性HPLC管柱達成。本發明之代表化合物，其包含於式J，包括而不限於表工中之化合物及其醫藥上可接受之酸與鹼加成鹽。此外，若本，明化合物以酸加成鹽得到，則可藉鹼化該酸鹽之溶液而知自由態鹼。相反地，若產物爲自由態鹼，加成鹽尤其是醫藥上可接受之加成鹽，可藉溶解該自由態鹼於適宜有機 /谷媒中，並將該溶液以酸處理，依照習用自鹼化合物製備酸加成鹽之方法而製得。無毒性醫藥鹽包括酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、烷酸如乙酸、H〇OC_(CH2)n_ ACOOH，其中n爲0-4之類。無毒性醫藥用鹼加成鹽包括鹼如鈉、鉀、鈣、銨之類之鹽。精於此道者令了解廣大之各種無毒性醫藥上可接受之加成鹽。本發明亦包括式I化合物之醯化前體藥物。精於此道者令了解各種合成方法論，其可用來製備無毒性醫藥上可接受之加成鹽及由式I所涵蓋之化合物之醯化之前體藥物。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本發明中之低碳烷基意即具1-6個C原子之直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2 -戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3 -己基、及3·甲基戊基。本發明中之環烷基意即具3-7個原子之環烷基如環丙基，環丁基、環戊基、環己基及環庚基。芳基意即具單環（如苯基）、多環（如聯苯基）或多稠合環其 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公藶）""" 574221 A7 ________ Β7 五、發明説明（32 ) 中至少一個爲芳族（如1，2,3,4_四莕基，葚基，蒽基或菲基）之芳碳環基，其視情況以例如卣素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基、低碳醯氧基、芳基、雜芳基及羥基一、二或三取代。本發明中低碳烷氧基意即具1-6個C原子之直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、弟一丁氧基、弟二丁氧基、戊氧基、2 -戊基、異戊氧基、新成氧基、己氧基、2_己氧基、3 -己氧基、及3 -甲基戊氧基。本發明中環烷氧基意即具3 _ 7個C原子之環烷烷氧基，其中環燒基定義於上。本發明中鹵素意即F、Cl、Br及I。本發明中雜芳基（芳族雜環）意即含至少1個且高至4個雜原子（選自N、0或S)之5 -、6·或7_員環之一個以上之芳環系。此雜芳基包括例如P塞嗯基、吱喃基、p塞唑基、咪唑基、（異）嘮唑基、吡啶基、嘧啶基、（異）喹啉基、二氮雜莕基、苯並咪唑基及苯並嘮唑基。雜芳基之特殊實例爲下列： (請先閱讀背面之：皮意事項^^寫本頁) β •裝· 丨·訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

_____ -35- 本紙張尺度朝巾關家縣（CNS) A4規格（2iGx297公釐-y 574221 A7 B7 五、發明説明（33 式中 Q 爲 N 或-CR9，· T爲-NR7，Ο或S ;及 R9 ’ R1() ’ RW ’ Ru ’ Rn’，Rl2定義如上。當Y表碳ί幕基時，其藉單鍵連接於醯胺氮。結果爲下式之醯胺：

Ν Η Η 式中X定義如上及表Υ碳環基。式中X爲碳環基，此部分或基包括芳族雜環（雜芳基）、不飽和雜環系及飽和雜環系，此等基之實例爲咪唑基、吡咯淀基、嗎琳基、六氫H比Ρ井基或六氫Ρ比淀基。較佳之X碳環基藉X碳環基中之N原子連接於母部分之込^二氮雜莕。因此’例如當说洛淀基爲X碳環基時，較好爲下式之丨_咐哈淀基： (¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製當Y爲碳環基時’此邵分或基包括芳族雜環（雜芳基），不飽和雜環系及飽和雜環系。此基之實例爲咪唑基、，比唑淀基、嗎琳基、六氫?比p井基或六氫P比淀基。較佳之γ碳環基藉 Y破環基中之N原子連接於母基1,5-二氮雜蓁羧醯胺基。因此’例如當六氫p比啶基爲γ碳環基時，較好爲下式之丨-六氫吡啶基： -36- 本紙張尺度適用中|國家標準（〇奶）八4規格（210父297公1 ) 574221 A7 五、發明説明（34 )

當本文使用，’視情況取代之苯基”意即未取代或以高達3個分別選自自素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基及一或二-低碳燒胺基之基取代之苯基。本發明之代表性化合物示於下表1中。表1

Η 化合物2 f請先閱讀背面之：vi-意事項！？^寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣

V^O

化合物3 V-0

4 化-言本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 574221 A7 B7 五、發明説明（35 ) 0 〇

\^〇化合物6

(請先閱讀背面之注意事項裝-- 寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 0 〇

Η

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 574221 A7 __________ B7 五、發明説明（36 ) 本發明之化合物之醫藥上之用途藉由下面對〇八3^受體活性之測定而指示。測定如 Thomas and Tallman (J· Bio· Chem. 156.: 9838-9842, J· Neurosci· 433-440, 1983)所述進行。將大鼠皮質組織切

除並於 2 5 體積（w/v) 0.05 M Tris HC1 緩衝液（pH 7.4，於 4 °C 下）中均一化。組織勻漿於冷卻（4。）中以2〇,〇〇〇 x g離心 20’。傾倒上清液，球粒於同體積緩衝液中再均一化，並再以20,〇〇〇xg離心。傾倒上清液，球粒於_2〇Ό&壤過夜。球粒再解凍並於25體積（原來之重量/體積）缓衝液中再均一化’此私序進行2次。球粒最後再懸浮於5 〇體積（重量/體積之0.05 M Tds HC1 緩衝液（pH 7.4，於40°C)。培養物中含100毫升組織句漿，100毫升放射性配位體05 nM(3H_R〇15-1788 [3H-Flumazenil]特異活性 80 居里 / 毫莫經濟部中央標準局員工消費合作社印製耳），藥物或阻斷劑至總體積爲500毫升。培養於4Χ：下進行 3 〇分再快速經由GFB濾器過濾，分離自由態及結合之配位體。濾液以新配之0.05 M Tris HC1緩衝液（PH 7.4於4°C)洗2 次’於液體閃爍計數器中計數。加i 〇 mM苯甲二氮革至一些管中測定非特異性結合。以三次重複測定收集數據，平均並计算總特異性結合之抑制％。總特異性結=全部-非特異性結合。於一些情形，未標記之藥物量可變化，並進行結合之總移置曲線。將數據轉換成ki’s本發明化合物當於上述測定中測試時，具少於i ^ Μ之k/s，此外’可用下面測定來決定是否本發明化合物爲激動劑择抗劑，或反激動劑，且因此決定彼等之特殊醫藥上用 -39- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574221 A7 B7 五、發明説明（37) 可用下面測定來決定特異性GABAa受體活性。如 White 及 Gurley 所述（NeuroReport 泛：1313-1316，1995)及 White，Gurley，Hartnett, Stirling，及 Gregory (Receptors and Channels 1-5, 1995)並非修飾進行測定。以酵素分離滑爪膽卵母細胞並以非腺甞酸化cRNA以4 : 1 ·· 4之比例分別與來自人類之α0及r亞單位混合注射。對各亞單位之混合，當應用1 // M GABA時，注射充分之信息造成>10 nA之電流波幅。使用兩電極電位夾技術，於保持-70 mV之電位之膜上進行電物理學記錄。相對於引起小於最大可引起之GABA電流之<10%之GABA 濃度許估化合物。將各卵母細胞暴露於增加濃度之化合物以評估濃度/作用關係。化合物效力以電流振幅之百分比變化：100*((Ic/I)_l)，表示，其中Ic爲於化合物存在下觀察到之GABA引出之電流振幅，及I爲無化合物存在下觀察到之 GAB A引出之電流振幅。於完成濃度/作用曲線後，決定化合物對Rol5-1788部位之特異性。充分洗滌卵母細胞除去以前應用之化合物後，將卵母細胞暴露於GABA+1 // M Rol5_1788，接著暴露於 GABA+l"MRol5-1788 +化合物。歸因於添加化合物之百分比變化如上述計算。自無1 // M Rol5-1788存在下觀察之電流振幅之百分比變化減去於Rol5-1788存在下觀察之任何百分比變化。此等淨値用於計算平均效力及EC5〇値。爲評估平均效力及EC50値，將越過細胞之濃度/作用數據 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公i ) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝·

、1T 574221 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 一-—___B7 _五、發明説明（38 ) 平均並使適合對數方程式。平均値報告爲平均値土標準誤差。式I之經取代4 -氧-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺及其鹽適宜焦慮、道恩症候群、睡眠、認知及猝發疾患及使用苯並二氮七圜藥物之過量之診斷及治療及增進人類與非人類動物及豕庭寵物尤其狗與描及農莊動物如羊、豬及牛之靈敏度。通式I化合物可以經口、局部、腸外、吸入或噴霧或直腸投藥，以含習用無毒之醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物爲之。當本文使用用詞腸外包括皮下注射、靜脈、肌肉内、胸骨内注射或輸注技術。此外，提供包含通式I化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥調配物。通式I之1種以上之化合物可連同一種以上之無毒性醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且若須要與其他活性成分存在。含通式I之化合物之醫藥組合物可以適宜口服之形式存在，如錠劑、糖錠、含錠劑、水性或油性懸浮、分散用粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。欲供口服之組合物可依任何已知於製造醫藥組合物之技藝製備，且此組合物可含一個以上之選自甘味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑之劑以提供醫藥上雅緻及好吃之製劑。錠劑含活性成分與無毒之醫藥上可接受之適宜製造錠劑之賦形劑混合。此等賦形劑可爲例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩散劑如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑如澱粉、明膠或金合歡膠及潤滑劑如硬脂酸鍰、硬脂酸或滑石。錠劑可爲無塗佈或可以已知技術 ____-41 - 本紙張尺度適用^國國家標準（CNS ) 見格（210X 297^1 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i 裝.

、1T < 574221 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（39 ) 塗佈以延遲於胃腸道崩散及吸收，且因此提供於更久之期間之持續作用。例如可使用延遲時間之物質如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服之調配物亦可以硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或陶土混合，或以軟明膠膠囊提供其中活性成分與水或油媒質如花生油、液體石蠟或椰欖油混合。水性懸浮液含活性物質與適宜製造水性懸浮液之賦形劑混合。此等賦形劑爲懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維，、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、更蓍膠及金合歡膠；分散或潤濕劑可爲天然產之磷脂，例如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸之縮合產物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或乙烯化氧與長鏈脂醇如十七乙烯氧基十六烷醇之縮合產物，或乙晞化氧與自脂肪酸與己糖醇衍生之部分酉曰如一油酸聚氧乙烯山梨糖醇酯之縮合產物，或乙烯化氧與自脂肪酸與己糖醇酐衍生之部分酯如一油酸聚乙烯山梨糖醇酐酯之縮合產物。水懸浮液亦可含一種以上之防腐劑，如對羥基苯甲酸乙或正丙酯，一種以上之著色劑，一種以上之矯味劑，及一種以上之甘味劑如蔗糖或糖精。油性懸浮液之調配藉由懸浮活性成分於植物油如花生油、椰欖油、芝麻油或椰子油，或於礦油如液體石蠟中。油性懸浮液可含增稠劑如蜜蠟、硬石蠟或十六醇。甘味劑如那些上述者，及矯味劑可添加以提供適口之口服製劑。此等組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸防腐。 -42-

本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4i^( 210X29?iF (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝-

-In m I 574221 A7 __ B7 五、發明説明（40 ) 適宜製備水性懸浮液之分散用粉末與顆粒藉由添加水提供活性成分與分散或潤濕劑、懸浮劑及一種以上之防腐劑混合。適宜之分散或潤濕劑及懸浮劑由那些已述於上面者例示。另外之賦形劑例如甘味、矯味及著色劑亦可存在。本發明之醫藥組合物亦可以水包油型乳液。油相可爲植物油’如椰欖油或花生油，或礦油如液體石墩或這些之混人物。適宜之乳化劑可爲天然產之膠，如金合歡膠或黃著膠天然產之鱗脂如大且、卵鱗脂及自脂防酸與己糖醇、酐衍生之酯或部分酯，如一油酸山梨糖醇酐酯，及該部分醋與乙烯化氧之縮合產物，例如一油酸聚氧乙烯山梨糖醇奸酯。乳液亦可含甘味及矯味劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製糖漿與酏劑可以甘味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或薦糖調配。此等調配物亦可含潤藥、防腐劑及矯味與著色劑。醫藥組合物可以滅菌注射用水性或油性懸浮液。此懸浮液可依已知之技藝使用已述於上面之適宜之分散或潤濕劑及懸浮劑調配。滅菌注射用製劑亦可爲滅菌注射用溶液或懸浮液於無毒性之腸外可接受之稀釋劑或溶媒如於丨，3 _ 丁二醇 :之溶液。可使用之可接受之媒劑爲水，林格氏液及^張氯化鈉溶液。此外，滅菌，固定油習慣上用爲溶媒或懸浮媒液。爲此目的，可使用任何之固定油包括合成之一或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用於製備注射劑。通式I化合物亦可以栓劑形式供直腸投予藥物。此等組合物之製備可藉混合藥物與適宜之無刺激性賦形劑，其於室溫爲固體但於直腸溫度爲液體，且因此於直腸中溶化釋出 ___—____- 43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297^7 574221 Μ ___ _ 五、發明説明（41 ) ^ 藥物。此等物質爲可可脂及聚乙二醇。通式I化合物可於滅菌媒質中腸外投藥。藥物依媒劑及所用濃度而定，可爲懸浮或溶解於媒劑中。有利地，佐劑如局部麻醉劑，防腐劑及緩衝劑可溶於媒劑中。由每天母公斤體重約0 1毫克至約1 4〇毫克之等級之劑量水平，用於治療上述情況（每天每個病人約0 5毫克至約7克）。可與載劑物質混合產生單一劑型之活性成分之量，依待治療之宿主動物之物種，特別之投藥方式及宿主體重而定。劑量單位型式一般含約i毫克至約5〇〇毫克間之活性成分。然而要了解的是，任何特定病人之特別劑量依各種因子包括所用之特別化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排泄速率、藥物併用及進行治療之特別疾病之嚴重性而定。供投予非人類動物，組合物亦可加至動物飼料或飲水。調配此等動物飼料與飲水組合物與mullet劑量之藥物，以致動物隨著其飲食攝取適當量之組合物爲適宜的，以添加至飼料或飲水預先混合來提供此組合物亦爲合宜的。製備本發明化合物之例示提供於下式I。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____________- 44 - 本紙張尺度適财關家料（CNS ) A视格（ 574221 A7 B7 五 '發明説明（42 式I :

RiOH.KOHor HNR2R3i i-PrOH, Δ

Pd/C,H2

C〇2Et

Ph2〇, Λ

EtOH

(請先閱讀背面之^一意事—111寫本貢) •裝· 1N NaOH, EtOH Λ

” Et3N, CIC〇2Et, DMF

2) H2NV 3) H2NY(XS)或. H2NCH2CH2NMe2 或 1N NaOH, EtOH, Λ 於圖示I中，取代基x與Y帶有上面對式I所述之定義。精於此道者會了解可變化起始物質及使用其他步驟製造由本發明所涵蓋之化合物，如由下面實例所證明。於一些情形，可能須保護某些反應性官能度以達上面之一些轉化。般’對此等保護基之須要及須黏接與除去此等基之情況將顯然於精於有機合成技藝者。 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/ 297公1— I.訂

CO.H 〇〇

H 麵濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製 574221 Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製五、發明説明（43 ) 、本〃發明藉下面實例再加以説明，其不應解釋爲限制本發之範圍或主旨於其中所述之特別製程。實例1 物質及中間物之塑備起始物質及各種中間物可得自商業來源，自商業可得之有機化合物製備，或用熟知之合成方法製備。製備本發明中間物之方法之代表性實例述於下面。 1 · 爷胺基-5 -确基p比淀 2·氯_5_硝基说淀（1 . 5 9，10毫莫耳）及苄胺（2 3毫升，2工毫莫耳）於乙醇（1 〇毫升）中之溶液於迴流加熱2小時。令反應混合物於周溫下加1·2 NHC1，收集沈澱物，以水洗，乾燥得2.02克2-苄胺基-5-硝基峨淀爲黃固體。 2·节胺基-5-胺基吡啶 2 -苄胺基-5-硝基吡啶（2.02克）與10% Pd/C(202毫克）於乙醇（20¾升）中之混合物置於巴耳（paar)瓶並於^下（5〇 pSI) 振盪3小時。混合物使用CH2Cl2經由寅式鹽過濾，眞空濃縮得1.76克2-苄胺基-5-胺基吡啶爲葡糖紅油。 3· (2-芊胺某-5-吡啶胺亞甲基）丙二酸二乙酯 2_苄胺基-5-胺基吡啶（1.76克）與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 (1.78亳升，8.82毫莫耳）之混合物於130°C加熱2小時。趁熱將混合物倒出。冷卻後，產物與2 : 1己烷/醚研磨並收集得 2.74克（2-苄胺基-5_吡啶胺基亞甲基）丙二酸二乙酯爲金色固體。 4· t·芊胺某_4_氧-1，4-二氫-1,5·二氮雜莕-3-羧酸乙酯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297;ϋ (請先閲讀背面之寫本頁) •裝· -丁. 、νά 574221 A7 __ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 ) 將（2 -芊胺基-5-吡啶胺基亞甲基）丙二酸二乙酯（2.23克）加至預熱至230°C之二苯醚（1〇毫升）。繼續加熱〇·5小時，自油浴移除反應瓶，令混合物冷卻至周溫。產物與1 : 1乙醚：己烷研磨、收集，以醚洗，乾燥得147克6 -芊胺基-4-氧-1，4-二氫-i，5-二氮雜莕-3-羧酸乙酯爲棕色固體。 5· 苄胺基-4·氧-1，4-二i.-1,5-二氤雜茬-3-羧酸 6-苄胺基-4_氧-1，4_二氫-1，5_二氮雜莕-3-羧酸乙酯（60毫克），lNNaOH(2毫升）及乙醇（〇·5毫升）之混合物於迴流下加熱2小時。反應混合物於冰浴冷卻，加飽和nh4C1水溶液。收集所得沈澱物，以水及醚洗，再乾燥得3 5毫克6-苄胺基-4-氧-1,4-二氫-1，5-二氮雜莕-3-羧酸爲棕色固體。 6 · 2 乙氧基-5 -硝基ρ比淀將2-氣-5-硝基吡啶於周溫下加至κ〇Η(3·93克，70毫莫耳）於乙醇（3 5毫升）中之均勻溶液。反應混合物攪拌1小時，再以飽和ΝΗβΙ水溶液稀釋，於冰浴冷卻。收集沈澱物，以水洗再乾燥得3.60克2-乙氧基-5-硝基峨淀爲米黃色固體。 7. 2-乙氧基-5-胺基吡啶 2-乙氧基_5_硝基吨啶（3.60克）與1〇%1^/(：(360毫克）於乙醇（40毫升）中之混合物置於巴耳瓶並於h2下（50 PSI)振盛 1 6小時。混合物用CH2C1：2經由寅式鹽過滤、濃縮得2892克 2-乙氧基_5·胺基吡啶爲金色固體。 8 . ( 2 -乙氧基-5· p比淀胺基亞甲基）丙二酸-乙酉旨 2 -乙氧基-5_胺基吡啶（2· 89克，20· 9毫莫耳）及乙氧亞甲基丙二酸二乙酯（4·23毫升，20.9毫莫耳）之混合物於n(rc加熱 -47· (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· —訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 574221 A7 ________ B7 五、發明説明（45 ) 4.5小時。趁熱將混合物倒出，冷卻後，產物與2 : i己烷：乙醚研磨，收集得6.04克（2_乙氧基·5_,比啶胺基亞甲基）丙二酸二乙@旨爲米黃色固體。 9· 6·乙氣真二氮雜篇-3-羧酸乙酯 (2-乙氧基-5-吡啶胺基亞甲基）丙二酸二乙酯（6〇4克）加至預熱至230°C之二苯醚（2〇亳升）。繼續加熱〇5小時，自油浴除去反應瓶，令混合物冷卻至周溫。產物與j :丨乙醚··己知>研磨，收集，以乙醚洗、乾燥得2.98克6-乙氧基_4-氧· 1，4_二氫-1，5·二氮雜莕-3•羧酸乙酯爲黃褐色固體。 10.6·乙氣1-4-氧-1，4-二1-Κ5·二氮雜荃_3_淼醢 6 -乙氧基-4-氧-1，4-二氫-；ι，5_二氮雜莕羧酸乙酯（2 % 克）、IN NaOH(50 ^:升）及乙醇（1 〇毫升）之混合物於迴流下加熱2小時。反應混合物於冰浴冷卻、酸化，收集所得沈殿’以水洗及乾餘得2.42克6_乙氧基-4 -氧_1，4 -二氯·1，5 -二氮雜莕-3-羧酸爲米黃色固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11· 4-丨（正第三丁氧羧基）甲胺甲基1芊胺驗醴睡 a)將α -溴對腈（4·90克，25毫莫耳）於乙腈（5〇毫升）中之溶液於0 C下滴加至40%甲胺水溶液（21.5毫升，250毫莫耳）於乙腈（5 0毫升）中之攪拌溶液。反應混合物攪拌〇 5小時，再眞空濃縮。加水至殘留物，以CH2C12抽2 X。合併之有機層於NaJO4上乾燥、過濾及眞空濃縮得ι·4ΐ克4-(甲胺甲基）苄腈爲黃色油含〜30% N，N-雙（4 _苄腈）甲胺。水性液調至 pH>8並以9 : 1 CH2C12 :甲醇抽2X。合併之抽提物於Na2S〇4 上乾燥、過濾、眞空濃縮得1.13克純4-(甲胺基）芊腈爲無色 -48· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公'~ 574221 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 油。 b)將二碳酸二第三丁酯（1.77克，8.1毫莫耳）於周溫下加至 4-(甲胺甲基）苄腈（1.13克，7.7毫莫耳）及IN NaOH(15毫升）於1，4·二嘮烷（15毫升）中之攪捽混合物。反應混合物攪摔2 小時，倒人飽和NaCl水溶液中，以CH2C12抽。有機層於 Na2S04上乾燥、過濾、眞空濃縮，得1.81克粗4_{N_(.第三丁氧羰基）-甲胺甲基]苄腈。粗物質經由1"之矽膠濾墊過濾、，首先以己烷溶離，再以乙醚。乙醚濾液濃縮得純4_{N-(第三丁氧羰基）甲胺甲基]芊腈爲無色油。於此於巴耳瓶中加10〇/〇別/(：(170毫克）及乙醇。混合物於112下（50?81)振盪4.5小時，再經由寅式鹽過濾，眞空濃縮。殘留物溶於乙醇，於冰浴中冷卻，滴加1.0 M Hcl(於乙醚中，10毫升）。過滤所得沈澱物，眞空烘箱中乾燥得1.346克4·[(Ν·第三丁氧羰基）甲胺甲基]苄胺鹽酸鹽爲淡灰色固體。實例2 1· 正丁基-6-芊胺基-4-氧-1·4-二氫-1·5-二氮雜基-3-羧醯胺於6-苄胺基_4·氧-1，4·二氫-1，5_二氮雜莕_3·羧酸（59毫克， 0.2毫莫耳）及三乙胺（59毫升，0.42毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1¾升）中之溶液’於〇°C下加氯甲酸乙醋（39毫升， 0.41¾莫耳）。於〇C擅:摔1小時後，加正丁胺（99毫升，1.0 毫莫耳）。反應混合物於0 °C下攪拌另2小時，再倒入飽和 NaCl水;4液。混合物於冰浴中冷卻，收集沈澱物，以水及乙醚洗，再乾燥得49¾克N -正丁基6 -芊胺基-4-氧- l，4-二氫 ____-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（------ (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝_ 、1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 574221 A7 _____ B7 五、發明説明（47 ) -1，5·二氮雜秦-3-竣酸胺爲椋色固體，化合物丨。此化合物之一替代名稱爲：N-丁基（4-氧-6-(苄胺基）（3-氫-5-氮雜喹啉基））甲醯胺。 2· N_〖2-(乙碎D 甲氧某-4-氧-1，4·二氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺於6-甲氧基-4-氧_1，4_二氫-ΐ，5-二氮雜莕_3_羧酸（55毫克，〇·25毫莫耳）及三乙胺（73毫升，〇53毫莫耳）於Ν，Ν二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液，於〇。(：下加氣甲酸乙酯（49毫升， 0.52¾莫耳）。於〇 C下攪拌〇·5小時，加2_(乙硫基）乙胺鹽酸鹽（172毫克，1毫莫耳）及三乙胺（139毫升，J毫莫耳）。反應混合物於0 °C攪摔0· 5小時，再倒入i 2 N HC1中，於冰浴中冷卻，收集所得沈澱物，以水洗並乾燥，得57毫克N_[2_(乙硫基）乙基]6-甲氧基-4-氧_1，4-二氫-1，5-二氮雜蓁羧醯胺爲米黃色固體；m.p· 257-259°C(分解）。化合物5 〇 3· Ml[4-(甲胺甲基）芊基16_(2_甲氣基乙氧基）·4_氧-1.4-二晨_1，5-—^氮雜恭獲酿胺鹽酸鹽於6-(2-甲氧基乙氧基）-4-氧-1，4-二氫_1，5_二氮雜莕-3·羧酸 (106毫克，〇.4毫莫耳）及三乙胺（117毫升，〇 84毫莫耳）於 4 ·· 1四氫呋喃·· Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2毫升）之溶液，於下加氯甲酸乙酯（66毫升，〇·82毫莫耳）。於〇°C攪掉1.25小時’加4-[(Ν·四丁氧羰基）甲胺甲基]芊胺鹽酸鹽（12〇毫克， 0.42毫莫耳）及三乙胺（59毫升，〇42毫莫耳）。反應混合物於〇°C攪摔0·75小時，再令至周溫並攪拌2〇小時。加Ν，Ν•二甲基乙二胺（132毫升，1.2毫莫耳），反應混合物攪拌1小時， _____ -50- 本紙張尺度適财賴家縣（CNS ) Λ4規格（210X297/:'i7 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝·

、1T 574221 Α7 ---- Β7 五、發明説明（49) m P. 270-272°C。化合物 8。 5a·过二f基_6_乙氧基冬氣]4_四氫_15_二氮雜茬_3·羧醯胺，鈉鹽將N-苄基-6-乙氧基_4_氧·ι，4-四氫·ι，5-二氮雜莕-3-羧醯胺 (914亳克，2·83亳莫耳）懸浮於乙醇（9毫升）及加1() NNaOH (〇·27亳升）。混合物加熱至均勻，隨後冷卻及濃縮。所得固體以不酸乙酯（5毫升）及乙醇（250毫升）處理，所得混合物攪拌22小時。收集沈澱物，以乙酸乙酯洗、乾燥得沁苄基_6_ 乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺之鈉鹽（化合物 1 2) (960毫克）爲黃褐固體。 5b.N_苄基·6_乙氧基-4-氧_1，4·四氫-1，5_二氮雜萘_3_羧醯胺，鉀鹽；（化合物 13)m.p. 286-288Ό。實例3 下面化合物基本上依實例丨_2中所述方法製備： (a) 正丁基6 -氣-4-氧_1，4·四氫·1，5·二氮雜萘_3_幾醯胺；（化合物14) m.p.330°C(分解）。 (b) N-丙-3·醇6-甲氧基-4_氧_1，4·四氯·1，5_二氮雜蒸羧醯胺；（化合物 15) m.p.271-272°C。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) N-正丁基6-乙氧基-4 -氧·1，4_四氮-1，5·二氮雜審羧醯胺；（化合物 16) m.p.274-276°C。 (d) Ν_(2·乙硫基）乙基6·甲氧基- 4· -乳·1，4· -四氯_1，5_二氮雜莕-3_叛醯胺；（化合物17) m.p.257-259°C。 (e) N-正丁基6_(N_芊胺基）_4_氧-1，4_四氫_1，5-二氮雜審 -3-妓酿胺；（化合物18)。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>Γ^ϋ ) 574221 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（51 ) (r) Ν·2-(2-甲基）丁基6 -乙氧基-4-乳-1，4 -四氮-1，5 -二氮雜莕-3-羧醯胺；（化合物29)m.p· 282-283°C。 (s) N_2-戊-1-醇6 -乙乳基_4·乳-1，4·四氨-1，5·二氮雜奈- 3- 羧醯胺；（化合物 30)m.p. 232-234°C。 (t) N-5-戊醇6 -乙氧基·4_氧_1，4·四氫-1，5_二氮雜莕-3-羧醯胺；（化合物 31)m.p. 223-224°C。 (u) N-1 ϊ幕己-2 醇6 -乙乳基_4·乳-1，4 -四氮-1，5·二氮雜莕-3-羧醯胺；（化合物 32)m.p· 268-270°C。 (v) N_芊基6_甲氧基-4-氧_1，4·四氫·1，5·二氮雜莕-3-瘦醯胺；（化合物 33)m.p· 273-274°C。 (w) N_(2_氟苄基）6_甲氧基_4_氧-I，4·四氫_1，5·二氮雜莕 3-羧醯胺；（化合物 34)m.p· 266-271°C。 (x) Ν_(3·氟芊基）6-甲氧基_4·氧-1，4-四氫·1，5·二氮雜蓁 3_羧醯胺；（化合物35)m.p_ 281°C。 (y) N_(4·氟芊基）6-甲氧基氧-l，4·四氫-l，5·二氮雜莕 -3-羧醯胺；（化合物 36)m.p_ 283_286°C。 (z) N-(咪唑·4_基甲基）6_乙氧基-4_氧_1，4_四氫·1，5·二氮雜莕-3-羧醯胺；（化合物6)。 [替代名稱：（6 -乙氧基-4-氧（3_氫_5-氮雜喹啉基))·Ν-(咪唑- 4- 基甲基）甲醯胺] (aa) Ν·四氫咐;喃基6 -乙氧基-4-氧_1，4_四氫-1，5-二氮雜莕-3·羧醯胺；（化合物 37)m.p.303_305°C。 (bb) Ν·(3·嘧吩基）6·乙氧基_4_氧-1，4·四氫_1，5·二氮雜莕 -3-羧醯胺；（化合物 38)m.p.324-325°C。 (請先閱讀背面之^一意事項寫本頁) 裝· 訂 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（匸奶）六4規格（210'/297公1) 574221 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（53) (ππ) Ν-2-(味峻-4·基乙基）6-乙氧基-4·乳-1，4 -四氮-1，5·二氮雜莕·3·羧醯胺；（化合物48)m.p.268°C。 (〇〇) N-(4_甲芊基）6_乙氧基·4·氧-1，4_四氫-I，5-二氮雜莕-3-羧醯胺；（化合物 49)m.p.270-271°C。 (pp) N-苄基6-(2-甲氧基乙氧基）_4·氧_1，4_四氫·1，5_二氮雜莕_3·羧醯胺；（化合物50)m.p.〉300°C。 (qq) N-苄基6·二甲胺基-4-氧-1，4-四氫-1，5_二氮雜莕·3-羧醯胺；（化合物 51)m.p.246_249°C。 (rr) N-異戊基6_嗎琳基-4_氧-1，4_四氫-1，5 -二氮雜蕃-3-羧醯胺；（化合物 52)m.p.295-298°C。 (ss) N·苄基6_嗎啉基_4·氧·1，4·四氫_1，5_二氮雜茬-3·羧 fii胺；（化合物 53)m.p.88-90°C。 (tt) N-(2-氟芊基）6_嗎啉基_4-氧-1，4_四氫_1，5·二氮雜莕· 3_ 羧醯胺；m.p.l37_139°C(化合物 7)。 (uu) N-(3_乙氧基）丙基6_嗎琳基-4_氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3_羧醯胺；（化合物54)m.p.l50_152°C。 (νν) Ν·正丁基6-嗎琳基·4·氧-1，4·四氫_1，5_二氮雜荅-3-羧醯胺；（化合物 55)m.p.275-277°C。 (ww) Ν·(2·叶1:淀基）·6_嗎淋基_4_氧- I，4·四氫-1，5·二氮雜莕 -3-羧醯胺；（化合物 56)m.p.l25-127°C。 (xx) N-(2_噻吩基）甲基6-(2_甲氧乙氧基）·4_氧-I，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3_羧醯胺；（化合物57)m.p.235-236°C。 (yy) Ν·異戊基6·二甲胺基_4_氧-1，4·四氫·1，5·二氮雜莕· 3-羧醯胺；（化合物 58)m.p.254-256°C。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（210'/ 297公釐） 574221 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（56 ) 氮雜蓁-3-瘦醯胺，·（化合物82)m.p.l94-198°C。 (XXX) N_(4_乙胺甲基）苄基6·乙氧基_4·氧·L4·四氫巧^二氮雜萘_3_叛醯胺；（化合物83)m.p.l94°C(分解）。 (yyy) N·芊基6_(2_甲氧基）乙胺基-4-氧-1，4·四氫_1，5_二氮雜蓁-3-羧醯胺；（化合物84)m.p.254_257°C。 (zZZ)义(3_甲胺甲基）苄基6_乙氧基_4_氧a〆·四氫•二氮雜S·3·羧醯胺鹽酸鹽；（化合物85)m.p.l87°C(分解）。 (aaaa) N-(4-二甲胺甲基）芊基6·乙氧基·4_氧_1，4·四氫q，％二氮雜莕羧醯胺鹽酸鹽，·（化合物86)m.p.200°C(分解）。 (bbbb) Ν-(3·甲胺甲基）苄基6_正丙氧基-4-氧-1，4-四氫_;ι，5-一氮雜莕痠酿胺鹽酸鹽；（化合物87)m.p.l84°C(分解）。 (cccc) Ν·[4_(1_咪唑甲基）]芊基6-乙氧基-4_氧-1，4-四氫_ 15·二氮雜蓁-3-羧醯胺；（化合物88)m.p.l43-145°C。 (dddd) N-[4-(l-嗎啉甲基）]芊基6-乙氧基-4-氧_1，4-四氫· 1，5-二氮雜審·3_羧醯胺；（化合物89)m_p.215-218°C。 (eeee) Ν-[3_(1·嗎啉甲基）]芊基6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫_ 1，5-二氮雜蓁-3-羧醯胺；（化合物90)m.p.l95-198°C。 (ffff) Ν-{4_[1_(4·甲基N-六氫吡呼甲基）]苄基6-乙氧基-4-氧·1，4-四氫-1，5-二氮雜莕_3-羧醯胺；（化合物91)。 (gggg) N-[4-(l，2,4-三唑-1-基甲基）]芊基6_乙氧基-4·氧-1，4·四氫·1，5-二氮雜茬_3_羧醯胺；（化合物92)m.p.l95-200 V。 (hhhh) N-芊基6 -苄胺基-4-氧-1，4·四氫·1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺；（化合物93)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公§ ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

、-5口丁 574221 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ 五、發明説明（57 ) '~'~ (iiii) N_環己基6·乙氧基_4_氧四氫」>二氮雜荃_3_ 羧醯胺；（化合物94)。 Cjjjj) N·環己甲基6_乙氧基_4·氧q，4·四氫·i，5·二氮雜蕃· 3-叛酿胺；（化合物95)。 (kkkk) N-(4·胺芊基）6·乙氧基_4·氧心，‘四氫·Μ·:氮雜蒸 3_羧醯胺；（化合物96)。 (1111) Ν·(44啶甲基）6_乙氧基_心氧β1，4_四氫巧，5·二氮雜奈-3_叛酿胺；（化合物97)。 (nmimm)N-芊基6_四氫異喹啉基·4·氧·Μ-四氫q，5·二氮雜奈·3_^酸胺；（化合物98)。 (mmn) Ν-{4-[1-[4·(4-氟芊基）六氫吡畊基]甲基]苄基} 6_ (2,2,2-三氟乙基）-4-氧-1，4·四氫·ΐ，5·二氮雜莕-3_羧醯胺， (化合物 99)m.p.234_236°C。 (〇〇〇〇) N-(3-異丙氧丙基）6 -乙氧基_4_氧-1，4-四氳·1，5-二氮雜莕_3_羧醯胺化合物3[替代名稱：（6_乙氧基氧氫Ν-吡哫基[3,2_b]吡啶-3-基）-Ν_[3-(甲基乙氧基）丙基]羧醯胺]。本發明及製造與使用其之方式及製程，現在以此種完全、明白、簡明及正確之方式描述，使精於此道者能製造及使用其有關者。要了解的是前述較佳之實施例及其中可做修飾而無偏離本發明述於申請專利範圍中之主旨或範圍。特別地且區別地指出被視爲發明之事物，下面之申請專利範圍將此説明書做一總結。 ____-60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210父297公^7 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 裝· 、\-口 |線-

Claims

574221 第087117597號專利申請案 As 中文申請專利gg[替@；^(92年5月）g

種下式化合物或其醫藥上可接受修正補充〇 0

N Η 式中： X為Η，鹵素，-〇Ri，CPC6烷基視情況以高至3個分別選自鹵素及羥基之基取代或屮R2r3 ;或 X為吡咯哫基，嗎啉基，四氫異喹啉基，烷基六氫叶匕畊基或苯^广匕烷氧基； Y為<^-〇：8烷基，視情況以高至2個選自鹵素、c3_C7環烷基、C「c6烷氧基、一或二（crc6)烷胺基、胺基、羥基、四氫p夫喃基、吱喃基、咪唑基、四氫吡喃基、4 吩基、噻唑基、吡啶基、CrC6烷硫基、未經取代或經取代之苯基（取代基為Cl-C6烷胺Cl-c6烷基、crc6烷氧基、鹵素、CrC6烷基、二-CrC6烷胺crc6烷基、胺

基取代；或 Y為未經取代或經取代之c3-c7環烷基（取代基為羥基、四氫卩比喃基、邊吩基或咐淀基）；或 Y為經取代之胺基（取代基為CrG烷基或甲苯磺醯基）； Ri為Η，CrC6烷基，CrC6烷氧CrC6烷基，胺-CrC6烷基，一-或二-C 1-C6燒胺C 1-C6燒基，尺2與1^3為相同或不同且表Η，CrC6烷基，苯- CrC6烷本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 574221 六、申請專利範圍基，c「c6烷氧crc6烷基，c「c6烷氧基或甲苯磺醯基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽· 式中Z X為 (i) H，鹵素，一或二烷胺基，CrC6烷氧基； (ii) 下式之基 r、〇、g々式中G為C 1 - C 6伸烷基；及 R 1為C 1 - C 6燒基， (iii) 下式之基：式中G如上對ii所定義；及 R3R2n、g/〇\ 112與113分別表Η或C「C6烷基； (iv) 下式之基： R4〇、g,N\ 式中 R2如上對iii所定義； R 4為C1 - C 6燒基，及 G如上對i i所定義；或本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 574221 六、申請專利範圍 (V)嗎口林； Y為 (vi) CrCs低碳燒基，視情況以一個以上之鹵素、（CVCd 烷氧基、（C^-Cd烷硫基、苯基或一或二（CrCd烷胺基取代’或C 3 - C 7壤fe基， (vii) 下式之基： /k、or9 式中尺為（：1-(：6低碳伸烷基；及 R9為HSCVG烷基； (viii) 下式之基： /K sr7 式中 K如上對vii所定義，及心為仏-匕烷基； (ix) 下式之基： /K\ 式中 Κ如上對ν i i所定義；及 Ri4與Ri5分別表H4CrC6烷基，或 R14與Ri5及彼等所連接之N原子一起形成咪唑基；· ⑻下式之基： -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 574221 六、申請專利範圍

式中z K如上對v i i所定義； Rio與Rio’為相同或不同，且選自Η，鹵素或CrC6烷氧基；及 Rn，Ru’及R12為相同或不同且選自Η或鹵素； (xi) 下式之基： /K、w 式中K如上對vii所定義；及;W為呋喃基、咪唑基、嘧吩基、4唑基、吡啶基； (xii) 下式之基：

式中 K如上對vii所定義；R1G與Rn如上對χν所定義；及 Rl7為C!-C6坑基， (xiii)下式之基： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 574221 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 D

〇Rl7 R 12 式中K，R10，R12及R17如上所定義 (xiv)下式之基：

R R 4R1KIN 式中K，R10，Ru，R14及R15如上所定義；或 (XV)下式之基：

R 12 式中K，R10，R12，R14及R15如上所定義根據申請專利範圍第1項之化合物，其係〇〇

-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 574221 六、申請專利範圍式中八為匕-匕伸烷基； 1為苯基；及 Rb為CrC8烷基或(：3-(：7環烷基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係

式中八為匕-匕伸烷基； Ra為甲苯基； Ra’分別為苯基視情況以鹵素，CrC6烷基，（^-(：6烷氧基，或一或二-CrC6烷胺基CrC6烷基一、二或三取代；及 1為11或（：1-(：6烷基。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 0 〇

Η 式中 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 574221 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍八為（：1-(：6伸烷基；及及Re分別為CrC6烷基。 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係〇〇

N · Η 式中 Α為C「C6伸烷基； Rd為Ci-C^fe基；及 Rf為四氫呋喃基、呋喃基、咪唑基、四氫吡喃基或吡啶基。 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 0 0

N Η 式中 A為（：「(：6伸烷基；烷基；及 Ra’為苯基視情況以鹵素，Ci-C6奴基’ C!-C6境氧基或一或—Ci-C6坑胺基Ci-Cefe基一、^或二取代。 8 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 574221 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍

式中八為匕-匕伸烷基；及 Rd&Re分別為CVC6烷基。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係

八為匕-匕伸烷基；及 RJ為苯基視情況以鹵素，C「C6烷基，C「C6烷氧基或一或二-CrC6烷胺基Ci-G烷基一、二或三取代。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 0 0

Η 式中八為匕-匕伸烷基； Rg4CrC6烷氧基CrC6烷基；及 Ra’為苯基視情況以鹵素，CVC6烷基，Ci-CVJ^氧基或一 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 42 5

或二-CVC6烷胺基crC6烷基 1 t 一，人二。據申μ專利範圍第i項之化合物，其係Ν_[2_(乙硫基 12二基]6/甲氧基、·氧-1，4·二氫十5-二氮雜萘羧醯胺。 ^申μ專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_[‘（甲胺甲基丁基]6_(2-甲氧基乙氧基卜4·氧·丨，4•二氫·丨乃·二氮雜苯羧醯胺。據申明專利範圍第1項之化合物，其係Ν_(‘甲氧午基）6-Ν-吡咯哫基|氧·Μ_二氫-丨，5•二氮雜莕·3_羧酿胺。 14·，據申請專利範圍第i項之化合物，其係正丁基6_氯_4 氧-1，4-四氫-i，5-二氮雜莕-3-幾醯胺。 15.，據申請專利範圍第i項之化合物，其係正丙·％醇“甲氧基-4-氧-i，4_四氫-二氮雜莕羧醯胺。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係正丁基-6-乙氧基-4·氧-i，4-四氫·:^^二氮雜萘·％羧醯胺。 17·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係正（2 _乙硫基）乙基6-甲氧基·4-氧·ι，4·四氫-丨’5·二氮雜莕·3-羧醯胺。认根據申請專利範圍第i項之化合物，其係正丁基字胺基）_4·氧-1，4·四氫_1，5_二氮雜莕-3-羧醯胺。 19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν·正戊基·6_乙氧基-4-氧-ΐ，4-四氫·二氮雜莕_3-羧醯胺。 2〇·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_(弘異丙氧基) 丙基6 -乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜莕_3_羧醯胺。 21·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν•芊基_6_乙氧 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(210Χ297公董) 574221 A8 B8 C8 一~ ------- D8 六、申^ii ---- 基氧-1，4-四氫-二氮雜萘·3_羧醯胺。 22·，據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν·2_戊基·6_乙氧基·4·氧-1〆-四氫-1,5-二氮雜萘-3-羧醯胺。 23·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係冰(2_四氫呋南）-6-乙氧基氧_ι，4-四氫-1，5-二氮雜莕_3-羧醯胺。 24·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_(3_甲氧基）丙2-醇6-乙氧基·4_氧·丨〆-四氫-二氮雜莕_3•羧醯胺。 25·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_(3•甲氧基）丙基6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘·3_羧醯胺。裝 26·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_(2•甲氧基）乙基6_乙氧基·4·氧·ι，4·四氫- ΐ，5-二氮雜莕·3_幾醯胺。 27·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-異戊基6•乙氧基-4-氧-ΐ，4-四氫-丨，5_二氮雜莕羧醯胺。 28·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係ν·(2•呋喃基）甲基6 -乙氧基-4 _氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜萘-3-幾醯胺。 m 29.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν·(3_甲氧亨基）6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜蓁·3·羧醯胺。 3〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-(3•乙氧基）丙基6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 31·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν_2-(2•甲基）丁基6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 32·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係•醇6乙氧基-4-乳-1，4 -四氮-1，5-二亂雜奈-3-幾酿胺。 33.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-5-戊醇6•乙氧 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 574221

基-4-氧-ΐ，4·四氫·丨，5-二氮雜莕_3_羧醯胺。 34 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-1-環己-2-醇6· 乙氧基-4-氧_l，4-四氫-ΐ，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-苄基_6_甲氧土 4氧-1，4 -四氣-1，5 -二氣雜奈-3-幾g蠢胺。

36·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(2-氟芊基）6-甲氧基_4_氧_1，4-四氫-l，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 37·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係(弘氟芊基）6_ 甲氧基-4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 38·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係N_(仁氟芊基）6_ 甲氧基-4-氧-1,4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 39·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N_(咪唑_4·基甲基）6-乙氧基_4-氧_ι，4·四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 4〇·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係N-(4_w氫吡喃基）6-乙氧基-4-氧-l，4-四氫-1，5_二氮雜莕-3-羧醯胺。 m 41·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係N-(3_噻吩基）甲基6-乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 42·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係n_2_(6_甲基）庚_ 6-醇6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜萘-3-羧醯胺。 43. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係N_(2_四氫吡喃基）甲基6-乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-叛醯胺。 44. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N_(2•氟辛基）6_ 乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。· -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) C8 D8 申請專利範圍根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(3-氟芊基）6-氣基-4-氧-i，4-四氫-i，5-二氮雜審_3-幾酿胺。 46·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係N•(‘氟芊基）6_ 乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜萘-3—羧醯胺。 47·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係n_(4_甲氧苄 4基）6_乙氧基-4-氧·1，4-四氫-1，5-二氮雜莕_3·羧醯胺。 48·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係N-芊基·6_(甲胺基）-4_氧-1，4·四氫-1，5-二氮雜萘-3-羧醯胺。 49. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係N•胡椒基6•乙氧基氧-1，4·四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 50. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係N_胡椒基6_甲氧基氧―1，4·四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 51·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係N_2_(咪唑基乙基）6-乙氧基氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜莕羧醯胺。 52·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν·(4_ψ苄基）… 乙氧基·4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 53.根據申請專利範圍第！項之化合物，其係Ν•苄基6_(2•甲氧乙氧基）-4-氧-l，4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 54·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν_苄基6•二甲胺基氧-1，4·四氫-1，5-二氮雜莕_3_羧醯胺。 55·根據申請專利範圍第！項之化合物，其係Ν•異戊基嗎淋基-4·氧-1,4-四氫-ΐ，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 56.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν_苄基_6_嗎淋基-4-氧-1，4_四氫_ι，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(2-氟芊基）6- 嗎啉基-4-氧-l，4-四氫-二氮雜萘·、羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-(3-乙氧基）丙土 6馬口林基-4-氧_ι，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-複醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-正丁基6-嗎啉基_4·氧-1，4·四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-(2-吡啶基）甲基6·嗎啉基·4·氧-L4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-(2-嘍吩基）甲基6-(2-甲氧乙氧基卜4-氧」，‘四氫j，5•二氮雜莕羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-異戊基6-二甲胺基氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(2-噻吩基）甲基6-嗎琳基_4_氧-l，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(2-噻吩基）甲基6·二甲胺基-4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜莕-3-幾醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(2-噻唑基）甲基6_嗎啉基-4-氧-l，4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(4-甲胺甲基）下基6-乙氧基·4-氧_i，4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-叛醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[4-(l-甲胺基）乙基]爷基6-乙氧基-4 -氧-1，4 -四氫-1，5-二氮雜萘-3-羧醯胺。 -13- A B c D 574221 申請專利範圍 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N_(2_w氫呋喃基）甲基6-二甲胺基-4-氧-1,4-四氫-L5-二氮雜莕-3_羧醯胺。 69·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-正戊基-6-嗎啉基-4-氧·ι，4-四氫-i，5-二氮雜莕-3羧醯胺。根據申凊專利範圍第1項之化合物，其係N-(3 -甲氧宇基）6-嗎啉基-4-氧四氫-：!，5_二氮雜萘-3·羧醯胺。 71·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係^^(3_氟芊基）6_ 嗎啉基氧-L4-四氫-L5-二氮雜萘_3•羧醯胺。 72·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係N_(4•甲胺甲基）苄基6-(2-甲氧乙氧基）-4-氧-1，4-四氫-丨乃·二氮雜苯-3_羧醯胺。 73·根據申請專利範圍第！項之化合物，其係沁正丁基6·ν_吡咯啶基-4-氧-1,4-四氫-1，5-二氮雜萘-3_羧醯胺。 7斗·根據申請專利範圍第）項之化合物，其係ν_(4_甲氧苄基）6-Ν-吡咯啶基_4·氧·Μ-四氫_丨，5_二氮雜莕-3·羧醯胺。 75·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_(2•噻吩基）甲基6-Ν-吡咯啶基氧_Μ-四氫-丨，5•二氮雜萘羧醯胺。 76·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν·(4_甲胺基）芊基6-正丙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜莕_3•羧醯胺。 W·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν·[4•(卜甲胺甲基）乙基]苄基6-氣-4-氧-1，4-四氫-ΐ，5·二氮雜莕羧醯胺。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）

78. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[4-(l-甲胺基）乙基];基6-沐吡咯啶基氧-Μ·四氫·丨，5-二氮雜萘·3· 羧醯胺鹽酸鹽。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-(4·乙氧爷基）6-Ν-嗎啉基_4-氧-I，4-四氫-ΐ，5-二氮雜莕羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν_(4-乙氧爷基）6-Ν·吡咯啶基-4·氧-Μ_四氫·丨，5_二氮雜莕羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν·(4_氯苄基）6_ Ν-嗎啉基_4_氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν_(3_氯芊基）6_ 嗎啉基-4-氧-1，4·四氫-1,5-二氮雜莕_3-羧醯胺。根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν_胡椒基6•二甲胺基-4-氧-1，4-四氫-ΐ，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係基6_(2_二甲胺基）乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜萘羧醯胺。根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν·(仁乙胺甲基）芊基6-乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1，5-二氮雜萘·3·羧醯胺。根據申凊專利範圍第1項之化合物，其係Ν _节基6 ·( 2 _甲氧基）乙胺基-4-氧-1,4-四氫-1，5-二氮雜萘_3·羧醯胺。根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係ν·(3_甲胺甲基）下基6-乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜萘·3·羧醯胺鹽酸鹽。根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν·(‘二甲胺甲基）下基6-乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜莕·3·致醯胺 -15- A B c D 574221 申請專利範圍鹽酸鹽。 89·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν·(3^胺甲基）下基6-正丙氧基氧-1,4-四氫-1，5-二氮雜莕·3_羧醯胺鹽酸鹽。 90·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係Ν_[ζΚ1_咪唑甲基）]爷基6-乙氧基·4-氧-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-羧醯胺。 91·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-芊基6_苄胺基氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜萘-3_羧醯胺。 92·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν_環己基6•乙氧基-4-氧-ΐ，4-四氫-ΐ，5-二氮雜莕·3-羧醯胺。 93·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係Ν-環己甲基6· 乙氧基-4-氧-1，4-四氫-1,5-二氮雜萘-3-羧醯胺。 94·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν•(仁胺芊基）6_ 乙氧基-4-氧-1,4-四氫-1,5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 95·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係吡啶甲基）6 -乙氧基-4-氧-1,4 -四氫-1,5 -二氮雜莕-3-羧醯胺。 96·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係Ν-芊基。四氫異喹啉基· 4 -氧-1，4 -四氫-1，5 -二氮雜莕· 3 -羧醯胺。 97·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N · { 4 ·[丨_ [ 4 _ (4 -氟芊基）六氫吡畊基]甲基]苄基}·6·(2,2,2·三氟乙基）-4-氧-l，4-四氫-ΐ，5-二氮雜莕-3-羧醯胺。 •根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Α為亞甲基。 "·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Ra，為苯基。 -16- 本紙張尺度_中國國家標準(CNS) A4規格_ x 297公袭)

574221 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 100.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Rd為甲基、乙基、丙基或異丙基。 101·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中A為亞甲基且 Ra’為苯基。 102.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-芊基6 -乙氧基-4-氧-1，4 -四氮-1，5 -二氮雜茶-3-幾§&胺’鋼鹽。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)