SK19602000A3 - Liečivá obsahujúce bisfosfónové kyseliny a ich deriváty na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií - Google Patents
Liečivá obsahujúce bisfosfónové kyseliny a ich deriváty na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií Download PDFInfo
- Publication number
- SK19602000A3 SK19602000A3 SK1960-2000A SK19602000A SK19602000A3 SK 19602000 A3 SK19602000 A3 SK 19602000A3 SK 19602000 A SK19602000 A SK 19602000A SK 19602000 A3 SK19602000 A3 SK 19602000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- radical
- derivatives
- extracts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 claims 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KBPGKWPDIYMIFV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-imino-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound NC(=N)C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KBPGKWPDIYMIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NHAOLKGXQFICNN-UHFFFAOYSA-N (amino-hydroxy-phosphonomethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(N)P(O)(O)=O NHAOLKGXQFICNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 9
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 description 3
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;propane-1,2,3-triol Chemical compound O=C.OCC(O)CO SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003158 microbiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Liečivá obsahujúce bisfosfónové kyseliny a ich deriváty na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií
Oblasť techniky
Vynález sa týka liečiv na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych porúch a alergií.
Je známe, že autoimúnne poruchy, ako roztrúsená skleróza, reumatoidná artritída, diabetes mellitus, ťažká myasténia, uveitída atď., ako aj alergie, najmä alergie na potraviny, alergie na nikel a peľové alergie atď., je treba pričítať nevhodnej reakcii imunitného systému organizmu.
Ďalej je známe, že kvôli tejto nevhodnej reakcii, imunitný systém vníma telu vlastnú látku (autoantigény) ako cudziu látku a rozvíja proti nim obrannú reakciu, ktorá vedie k poškodeniu tkaniva vlastného tela. Podľa zúčastnených systémov orgánov sa rozoznáva okolo 40 autoimúnnych stavov. Tieto obranné reakcie sa môžu zamerať proti jednotlivým súčastiam buniek, ako aj proti celým bunkám resp. orgánom.
Ako je známe, alergie sú výsledkom precitlivenosti voči určitým látkam, alergénom, ktoré vedú k prehnanej reakcii imunitného systému. To znamená, že postihnutí reagujú na určité látky (alergény) špecifickými symptómami ako obranou proti alergénu.
Doterajší stav techniky
Pokusy ošetrovať autoimúnne poruchy spôsobené nevhodnými reakciami imunitného systému pomocou nešpecifický pôsobiacich imunosupresív sú vykonávané s neuspokojivými výsledkami, pretože použitím imunosupresív sa spôsobí všeobecná inhibícia zápalových reakcií, ktoré môžu spôsobiť vypnutie veľkých častí imunitného systému, čo má za následok rad vedľajších účinkov napr. toxic2 ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · ···· ·· • · · · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ··· ké poškodenie, zvýšenú náchylnosť na infekčné ochorenia a zvýšené nebezpečie zhubných ochorení.
Inou možnosťou ako sa vyhnúť vedľajším účinkom, ktoré sú spojené s použitím nešpecifických imunopresív je použiť selektívnu supresiu (viď. Ann. Neurol, 37 Suppl. 1, 87-101), pričom sa cielene a špecificky pôsobí proti alergénom alebo autoantigénom v rôznych okamihoch obrannej reakcie. Avšak aj tento spôsob nie je plne uspokojujúci.
Jedna z týchto metód spočíva v orálnom alebo inhalatívnom podávaní autoantigénov alebo alergénov špecifických pre jednotlivé ochorenie. Týmto spôsobom sa síce darí docieliť opätovné vyvolanie odolnosti tela proti autoantigénom alebo alergénom resp. umožniť telu tolerovať autoantigény alebo alergény a vyvolať zvýšenú imunitnú odozvu. Vcelku je ale počet pacientov tejto desenzibilizácie obmedzený, pretože desenzibilácia nie je dostatočná (Ann. N. Y. Acad. Sci., 778, 1-27; Ann. N. Y. Acad. Sci., 778, 243-250; Science, 261, 17271730; Annu. Rev. Med. 48, 341-351).
Mechanizmus orálneho, opätovného vyvolania tolerancie týmito látkami nie je ešte celkom známy. Je možné predpokladať, že pri orálnej aplikácii zohrávajú úlohu ako imunitný systém, tak aj bakteriálne osídlenie gastrointestinálneho traktu, T-bunky (T-lymfocyty), najmä γδ-Τ-bunky (The Journal of Immunology, 158, 3610-3618); Res. Immunol. 147, 49-59; Immunology Letters 48, 97-102).
V každom prípade bolo celkom prekvapujúce, že opätovné vyvolanie tolerancie docielené orálnou alebo inhalatívnou aplikáciou špecifických autoantigénov alebo alergénov, bola silne stupňované, keď boli autoantigény alebo alergény použité v kombinácii s bisfosfónovými kyselinami alebo ich derivátmi. Takto môžu byť tieto kombinácie používané s úspechom na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií.
Použitie bisfosfónových kyselín, ako aj niektorých ich derivátov v liečivách, je už známe. Až doposiaľ je známa mikrobiostatická účinnosť bisfosfónových kyselín (DE 361 1522), ich účinnosť pri liečení porúch látkovej výmeny vápnika a fosfátov (DE 2544390, DE 2544391, DE 333421 1, DE 3434667, DE ·· ·· ·· 9 ·· • · · · · · ·· ··· • · ···· ·· • · · ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···
2745083), cytostatická účinnosť (DE 3425812), účinnosť pri redukcii lipidov (Arzneimittelforschung 46, 759-762) a ich schopnosť stimulovať imunitné bunky (WO 97/38696 Al). Ďalej je známa a využívaná skutočnosť, že bisfosfónové kyseliny vykazujú imunomodulačný účinok (WO 97/38696 Al).
Nasadenie týchto zlúčenín je však spojené s mnohými vedľajšími účinkami, ktoré sú závislé na spôsobe podania. Pri intravenóznej infúzii sú to horúčka, chrípkové symptómy prejavujúce sa zimnicou, lymfopénia a trombocytopénia a pri orálnom podaní sú to problémy pri prehítaní, ezofagitída, erózia pažeráka, ulcerácia pažeráka, dyspepsia, hnačka atď. A navyše napr. orálne ošetrovanie bisfosfonátmy vyžaduje relatívne veľké množstvo účinnej látky a preto je výsledok terapie neuspokojivý (Drug-Saf. 14, 158-170).
Nebolo teda vhodné používať túto skupinu zlúčenín v kombinácii s autoantigénmi alebo alergénmi za účelom opätovného vyvolania odolnosti tela voči autoantigénom resp. alergénom.
Podstata vynálezu
V súlade s vyššie uvedeným sa vynález týka nového spôsobu riešenia až dosiaľ nevyriešeného problému profylaxie a ošetrovania autoimúnnych porúch a alergií pomocou liečiv, konkrétne použitím autoantigénov alebo alergénov doteraz používaných na liečbu autoimúnnych porúch a alergií v kombinácii s bisfosfonátmi resp. ich derivátmi.
Vynález sa týka použitia bisfosfónových kyselín ako aj ich derivátov na prípravu liečiv na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení alebo alergií, pričom ako bisfosfónové kyseliny a ich deriváty sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec:
·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · ·· ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···
kde
Ai, A2, A3, A4, môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, kov 1., 2 alebo 3. hlavnej skupiny periodickej tabuľky ako Na, K, Ca, Mg, Al, ako aj substituované alebo nesubstituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiaminu alebo aminokyselín,
X, ktoré môže byť neprítomné alebo môže byť alkylén, alkenylén alebo hydroxyalkylén,
Ri, R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú H, OH, -NH2, substituovaný alebo nesubstituovaný acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aralkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok alebo -SR3, Cl a -NR3R4> v ktorom
R3, R4, môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú H, OH, substituovaný alebo nesubstituovaný acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery ako aj soli esterov alebo zlúčenín, ktoré tvoria zlúčeniny na podanie ako metabolity alebo katabolity v kombinácii so špecifickými autoantigénmi na profylaxiu a ošetrovanie príslušnej autoimúnnej poruchy alebo v kombinácii so špecifickými alergénmi na profylaxiu a ošetrovanie príslušnej alergie, pričom namiesto príslušných autoantigénov alebo alergénov môžu byť použité ich fragmenty alebo deriváty a analógy alebo fragmenty autoantigénov alebo alergénov, pokiaľ majú práve tie isté imunologické vlastnosti ako zodpovedajúce kompletné molekuly a pričom bisfosfónové kyseliny alebo ich deriváty a autoantigény alebo alergény alebo fragmenty, deriváty alebo analógy môžu byť podávané súčasne alebo po sebe.
Podávanie látok môže pri tom prebiehať aj synchrónne aj s oneskorením pomocou simultánneho alebo oddeleného podania účinných látok.
Zo skupiny bisfosfónových kyselín a ich derivátov všeobecného vzorca I je na profylaxiu a na ošetrovaniu autoimúnnych porúch a alergií dávaná prednosť bisfosfónovým kyselinám a ich derivátom všeobecného vzorca:
(H) kde
Ai, A2, A3, A4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto
1-, ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· • · •·
9· •· •· ·· ·· • · ·· ·
2. akov zvyšky môžu byť substituované funkčnými skupinami, lebo 3. hlavnej skupiny periodickej tabuľky ako Na, K, Ca, Mg, Al, ako aj substituované alebo nesubstituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín,
| Ri | predstavuje H, OH, NH2, |
| X, | ktorý môže byť vynechaný alebo môže byť alkylén, alkenylén alebo hydroxyalkylén, vždy s 1 až 12 uhlíkovými atómami, |
| r2 | znamená H, OH, NH2, alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť ešte substituované funkčnými skupinami, alebo -SR3, C1 a -NR3R4, kde |
| R3, R4, | ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H, OH, alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť ešte substituované funkčnými skupinami. |
Ako zvlášť účinné sa ukázali bisfosfónové kyseliny a ich deriváty všeobecného vzorca:
Ajo
II
A40
(III) • · kde
Ai, A2, A3, A4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované funkčnými skupinami, kov 1., 2. alebo 3. hlavnej skupiny periodickej tabuľky ako Na, K, Ca, Mg, Al, ako aj substituované alebo nesubstituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín,
Ri znamená H, OH,
X, ktoré môže byť vynechané alebo môže byť (CH2)i-s, amidino,
R2 môže znamenať
Niektorými príkladmi sú:
kyselina aminohydroxymetylidénbisfosfónová (AMP), kyselina 2-amino-l-hydroxyetylidén-l,l-bisfosfónová (AEP), kyselina 3-amino-l-hydroxypropylidén-l, 1-bisfosfónová (kyselina pamidrónová), kyselina 4-amino-l-hydroxybutylidén-l, 1-bisfosfónová (kyselina alendrónová), kyselina 6-amino-l-hydroxyhexylidén-l, 1-bisfosfónová (AHP),
| ·· ·· • · · · • · · • · · | ·· • · • · • · · | • ·· • • | • · • · • · • · · • · | • ·· • • • |
| • · · ·· ···· | • * • · | ··· | • · | ··· |
kyselina amidinometylénbisfosfónová (AIMP), kyselina 3-metylpentylamino-l-hydroxypropylidén-l, 1-bisfosfónová (kyselina ibandrónová), kyselina 2-(3-pyridinyl)-l-hydroxyetylidén-l,1-bisfosfónová (kyselina rizedrónová), kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)-etylidén-l,1-bisfosfónová (kyselina zoledrónová), kyselina cykloheptylaminometyléndifosfónová (kyselina cimadrónová) kyselina 4-chlórfenyltiometylén-l, 1-bisfosfónová (kyselina tiludrónová), ako aj ich deriváty.
Profylaxia a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií sa uskutočňuje použitím kyseliny bisfosfónovej alebo jej derivátov a príslušných autoantigénov, ktoré vyvolávajú autoimúnnu poruchu, ako napríklad pri skleróze multiplex reumatoidnej artritíde
Hashimoto tyreoiditíde ťažkej myasténii lupus erytematosus diabetes mellitus primárnej biliárnej cirhóze aktívnej chronickej hepatitíde adrenalitis / Addisonovej choroba polymyalgii s myelín bázickým proteínom (MBP), ďalšími extraktmi z tkanív nervového systému, s kolagénom typu I, II alebo III, s tyreoglobulínom, s proteínom receptora acetylcholínu, s DNS, s extraktami buniek Langerhansových ostrovčekov, ľudským inzulínom, s pečeňovými extraktmi, s extraktmi pečeňových buniek, s extraktmi kôry nadobličiek, s extraktmi kože, extraktmi svalov ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · · • · ο·· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· dermatomyozitíde autoimúnnej hemolytickej anémii zápaloch srdcového svalu a osrdcovníka sklerodermii uveitída (zápal uveálneho traktu oka) pemfigus vulgaris pemfigoidných ochoreniach zhubnej anémie autoimúnnej atrofickej gastritíde
Crohnovej chorobe colitis ulceróza alebo pri alergiách s extraktmi svalov a/alebo kože, s extraktmi buniek hematopoetickej línie, so srdcovými extraktmi, s extraktmi kože a extraktmi kožných buniek, s proteínmi očnej šošovky, S-antigénmi, zmesami S-antigénov, s extraktmi kože, s extraktmi kože, s extraktmi žalúdočných buniek, s extraktmi parietálnych buniek, s vnútorným faktorom, s extraktmi žalúdočných buniek, s extraktmi čriev, s extraktmi čriev s alergénom špecifickým pre alergiu.
Kombinované použitie je známe v takých prípadoch, pri ktorých sú alergény alebo autoantigény už k dispozícii. Medzi takéto prípady patrí napr. Crohnova choroba, pri ktorej sa chorobou podmienený autoantigén vyskytuje už v čreve. V tomto prípade musia byť pri orálnom alebo rektálnom podaní podávané len bisfosfónové kyseliny alebo ich deriváty. Práve tak odpadá podávanie alergénu, keď sa postihnutý počas terapie nachádza v prostredí, v ktorom už je pre alergiu špecifický alergén (napr. peľ v dobe lietania peľu).
Kombinované užívanie sa môže diať nielen orálne, napr. pomocou tabliet, ale môže byť aplikované tiež rektálne, inhalačné, nanášaním na pokožku alebo sliznicu. Preferované formy užívania sú orálne a inhalačné aplikácie, ako aj nanášanie na pokožku alebo sliznicu.
Z týchto foriem užívania sa ako zvlášť šetrná forma použitia ukázala inhalácia, pretože už s veľmi malými množstvami autoantigénu alebo alergénu a kyseliny bisfosfónovej alebo jej derivátmi sa docieľuje vysoká účinnosť a prípadné vedľajšie účinky účinných látok sú minimalizované.
Medzi kyselinami bisfosfónovými a ich derivátmi sa dáva prednosť takým, ktoré sa zle resorbujú, ku takýmto patria napr. kyseliny aminobisfosfónové a ich deriváty.
Uprednostňovanými farmaceutickými kompozíciami sú tablety, dražé, kapsule, pilulky, granule, čipky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, gély, krémy, pleťové vody, púdre a spreje. Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu účinnú látku alebo účinné látky obsahovať popri obvyklých nosičoch ako sú (a) plnivá a látky zväčšujúce objem napr. škrob, mliečny cukor, surový cukor, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, (b) spojivá napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, (c) zvlhčovadlá, napr. glycerol, (d) suspenzačné činidlá, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý a uhličitan sodný, (e) spomalovače rozpúšťania, napr. parafín a (f) urýchľovače resorpcie, napr. kvartérne amóniové zlúčeniny, (g) namáčacie činidlá, napr. cetylalkohol, glycerolmonostearát, (h) adsorpčné prostriedky, napr. kaolín a bentonit a (i) mazadlá, napr. mastenec, stearát vápenatý a horečnatý a tuhé polyetylénglykoly alebo zmesi látok uvedených pod (a) až (i).
Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť vybavené obvyklými poťahmi a povlakmi, obsahujúcimi kaliace prostriedky a sú zložené tak, že účinnú látku alebo účinné látky odovzdávajú iba alebo prednostne v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne predlžované, pričom ako matrix môžu byť použité napr. polymerné substancie alebo vosky.
β· ·· ·· · ··· • ·· · · ··· · ··· ·· · 9 · ·· · · ·· · · · · ···· · ··· ······
9999 99 999 99999
Účinná alebo účinné látky môžu byť k dispozícii prípadne s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými nosičmi v mikrokapsulovanej forme.
Čipky, tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu popri účinnej alebo účinných látkach obsahovať obvyklé, vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné nosiče, napr. polyetylénglykoly, tuky, napr. kakaové maslo a vyššie estery (napr. Cu-alkohol s mastnou kyselinou Cie), alebo zmesi týchto látok.
Masti, pasty, krémy a gély môžu popri účinnej alebo účinných látkach obsahovať obvyklé nosiče, napr. zvieracie alebo rastlinné tuky, vosky, parafíny, škrob, traganth, celulózové deriváty, polyetylénglykoly, silikóny, bentonit, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý, alebo zmesi týchto látok.
Púdre a spreje môžu popri účinnej alebo účinných látok obsahovať obvyklé nosiče, napr. mliečny cukor, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok, alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu dodatočne obsahovať obvyklé pohonné látky, napr. chlórfluóruhľovodíky.
Roztoky a emulzie môžu popri účinnej alebo účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako rozpúšťadlá, prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie a emulgátory, napr. vodu, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuričný olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín a zmesi týchto látok.
Suspenzie môžu popri účinnej alebo účinných látkach obsahovať obvyklé nosiče ako kvapalné riedidlá, napr. vodu, etylalkohol, propylénglykol, suspenzačné prostriedky, napr. etoxylované izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitu a sorbitanové estery, mikrokryštalickú celulózu, alumíniummetahydroxid, agar-agar a traganth a zmesi týchto látok.
Vymenované formulácie môžu tiež obsahovať farbivá, konzervačné látky ako aj arómy a chuť zlepšujúce prísady, napr. mätový olej, eukalyptový olej a sladidla, napr. sacharín.
·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · ·
Bisfosfónové kyseliny a ich deriváty vzorca I sú vhodné na súčasné, oddelené alebo časovo odstupňované užívaniu spolu s autoantigénmi alebo alergénmi, preto majú byť tieto zlúčeniny vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch najlepšie v koncentrácii od asi 0,1 do 99,5 % hmotn. celkovej zmesi. Koncentrácia autoantigénov alebo alergénov by mala byť 0,1 až 99,5 % hmotn.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky môžu popri zlúčeninách vzorca I a autoantigénoch alebo alergénoch obsahovať tiež ďalšie farmaceutické účinné látky
Výroba vyššie uvedených farmaceutických prípravkov sa uskutočňuje obvyklým spôsobom podľa známych metód, napr. miešaním účinnej alebo účinných látok s materiálom nosičov.
Menované prípravky môžu byť podávané človeku alebo zvieraťu buď orálne, rektálne, intravaginálne, lokálne (púdre, masti, kvapky) a v dutinách a v telesných dutinách ako vhodné kompozície prichádzajú do úvahy roztoky a suspenzie na orálnu terapiu, gély, infúzie, emulzie, masti alebo kvapky. Pri lokálnej terapii môžu byť používané oftalmologické a dermatologické formulácie, striebro a iné soli, ušné kvapky, očné masti, púdre alebo roztoky. Zvieratám sa môže liečivo podávať vo vhodnej formulácii s krmivom alebo pitnou vodou. Zvieratám a človeku sa môžu aplikovať ďalej gély, prášky, púdre, tablety, tablety s oneskoreným uvoľňovaním, premixy, koncentráty, granule, pelety, tobolky, kapsule, aerosóly, spreje, inhalačné prípravky. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej zapracované do iných nosičových materiálov, ako napr. plastických materiálov (plastické nálepky na lokálnu terapiu), kolagénu alebo kostného cementu.
Množstvo jednotlivých derivátov potrebných na docielenie žiadaného efektu sa veľmi výrazne odlišuje. Ako v humánnej tak veterinárnej medicíne sa na docielenie žiadaných výsledkov všeobecne ukázalo, že je výhodné podávať účinnú látku alebo látky vzorca I v celkových množstvách od asi 0,5 až asi 2000 mg po 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo látky najvhodnejšie v množstvách od asi 0,5 až asi ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ·· · · · · ·· ··· g·· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···
2000 mg. Avšak môže byť žiaduce odchýliť sa od uvedeného dávkovania a síce v závislosti na telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta, druhu a závažnosti ochorenia, druhu prípravku a aplikácii liečiva ako aj časového obdobia resp. intervalu, v ktorom sa podávanie uskutočňuje.
Tak v niektorých prípadoch môže byť dostačujúce, použiť menšie, než vyššie uvedené množstvo účinnej látky, zatiaľ čo v iných prípadoch musí byť vyššie uvedené množstvo účinnej látky prekročené. Určenie príslušne požadovaného, optimálneho dávkovania a druhu aplikácie vykonáva odborník na základe svojich odborných vedomostí.
Pri ošetrovaní zvierat môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané v obvyklých koncentráciách a prípravkoch spolu s krmivom resp. kŕmnymi zmesami alebo s pitnou vodou.
• ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na výrobe tabliet o sebe známym spôsobom sa použije zmes, ktorú tvorí
| 1. 3-Amino-l-hydroxypropylidén-l,1-bisfosfonát, disodná soľ | 600 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| Manitol | 400 mg |
| Škrob | 50 mg |
| Magnézium stearát | 10 mg |
2. 4-Amino-l-hydroxybutylidén-l, 1-bisfosfonát
| (monosodná soľ) 3H2O | 26 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| Manitol | 400 mg |
| Škrob | 50 mg |
| Magnézium stearát | 10 mg |
3. 3-Metylpentylamino-l-hydroxypropylidén-1,1-bisfosfonát,
| monosodná soľ, 1 H2O | 1,125 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| manitol | 400 mg |
| škrob | 50 mg |
| Magnézium stearát | 10 mg |
4. 3-Amino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfonát, disodná soľ
600 mg
Myelín bázický proteín (MBP)
Manitol
Škrob ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·
BB • · · • B • · B B B · • B ···· ·· ···
B B B ·· ···
Magnézium stearát mg
400 mg mg mg
| 4-Amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfonát | |
| (monosodná soľ), 3 H2O | 26 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 8 mg |
| Manitol | 400 mg |
| Škrob | 50 mg |
Magnézium stearát mg
6. 3-Metylpentylamino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfonát
| monosodná soľ, 1H2O | 1,125 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 8 mg |
| Manitol | 400 mg |
| Škrob | 50 mg |
| Magnézium stearát | 10 mg |
Na výrobu kapsúl o sebe známym spôsobom sa nižšie uvedené zložky zmesi spolu zmiešajú a potom vsunú do tvrdej želatínovej kapsuly obvyklým spôsobom.
7. 3- Amino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfonát,
| disodná soľ | 600 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 8 mg |
| Proteolipidový proteín | 15 mg |
| Magnézium stearát | 15 mg |
| 16 | ·· ·· ·· • · · · · i • · · · 1 • · · · · « • · · · « ·· ···· ·· |
| 8. 4-Amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfonát | |
| (monosodná soľ), 3 H2O | 26 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 8 mg |
| Proteolipidový proteí | 15 mg |
| Magnézium stearát | 15 mg |
9. 3-Metylpentylamino-l-hydroxypropylidén-l, 1-bisfosfonát,
| monosodná soľ, 1H2O | 1,125 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 8 mg |
Proteolipidový proteín 15 mg
Magnézium stearát 15 mg
| 10. 3- Amino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfonát, disodná soľ | 600 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| Magnézium stearát | 15 mg |
| 11. 4-Amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfonát (monosodná soľ), 3 H2O | 26 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| Magnézium stearát | 15 mg |
12. 3-Metylpentylamino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfonát, monosodná soľ, 1H2O 1,125 mg
| 17 | ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ···· ·· |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| Magnézium stearát | 15 mg |
| Na výrobu prípravku na inhaláciu pre jednu 2 ml dávku sa použije: | |
| 13. 4-Amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfonát | |
| (monosodná soľ), 3 H2O | 1,3 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 15 mg |
| b-Cyklodextrínhydrát | 7 mg |
| Fosfátový roztok pH 7,2 | 0,2 ml |
| Voda vhodná pre injekciu; | |
| 14. 3-Amino-l-hydroxypropylidén-1,1-bisfosfonát, | |
| disodná soľ | 30 mg |
| Myelín bázický proteín (MBP) | 15 mg |
| b-Cyklodextrínhydrát | 7 mg |
| Fosfátový roztok pH 7,2 | 0,2 ml |
| Voda vhodná pre injekciu; |
15. 3-Metylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná soľ 1H2O 0,25 mg
Myelín bázický proteín (MBP) 15 mg b-Cyklodextrínhydrát 7 mg
Fosfátový roztok pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pre injekciu;
·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ··
16. 4-Amino-l-hydroxybutylidén-l, 1-bisfosfonát
| (monosodná soľ), 3 H2O | 1,3 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| b-Cyklodextrínhydrát | 7 mg |
| Fosfátový roztok pH 7,2 | 0,2 ml |
Voda vhodná pre injekciu;
17. 3-Amino-l-hydroxypropylidén-l, 1-bisfosfonát,
| disodná soľ | 30 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| b-Cyklodextrínhydrát | 7 mg |
| Fosfátový roztok pH 7,2 | 0,2 ml |
Voda vhodná pre injekciu;
18. 3-Metylpentylamino-l-hydroxypropylidén-l, 1-bisfosfonát,
| monosodná soľ 1H2O | 0,25 mg |
| Hovädzí kolagén typ II | 10 mg |
| b-Cyklodextrínhydrát | 7 mg |
| Fosfátový roztok pH 7,2 | 0,2 ml |
Voda vhodná pre injekciu;
Bisfosfonát (napr.alendronát) a autoantigén (napr. MBP) sa rozpustí v roztoku fosfátového roztoku a v tom sa rozpustí b-cyklodextrínhydrát. Roztok sa doplní pre injekciu vhodnou vodou na žiadaný objem, sterilizuje filtráciou a aseptický sa naplní do nádob, ktoré sú vhodné na inhaláciu rozprašovaním.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYl. Použitie bisfosfónových kyselín ako aj ich derivátov na výrobu liečiv na profylaxiu a/alebo na ošetrovanie autoimúnnych ochorení a/alebo alergii, kde ako bisfosfónové kyseliny a ich deriváty sú používané:kyseliny bisfosfónové a ich deriváty všeobecného vzorca v ktorom:Aj, A2, A3, A4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, môžu byť vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, kov l., 2. alebo 3. hlavnej skupiny periodickej tabuľky prvkov ako Na, K, Ca, Mg, Al, ako aj substituované alebo nesubstituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín;X môže byť vynechané, môže byť alkylén, alkenylén alebo hydroxyalkylén,Ri, R2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu znamenať H, OH, NH2, substituovaný alebo nesubstituovaný acyl, substituovaný alebo nesubstitu20 ·· 9··· • · · · ·· • · · ·· • · · · ·· · · ·· ·· ···· ·· ovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aralkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok alebo ďalej SR3, Cl a -NR3R4. kdeR3, R4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu znamenať H, OH, substituovaný alebo nesubstituovaný acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok;a/alebo farmaceutický prijateľné soli, estery bisfosfónových kyselín, ako aj soli esterov a/alebo zlúčeniny, ktoré po ich podaní vedú v tele k metabolitom alebo katabolitom, ktoré zodpovedajú bisfosfónovým kyselinám resp. ich vyššie menovaným derivátom, pričom použitie bisfosfónových kyselín a/alebo ich derivátov alebo zlúčenín vedúcich k metabolitom alebo katabolitov sa deje v kombinácii so špecifickými autoantigénmi na profylaxiu a ošetrovanie príslušných autoimúnnych ochorení alebo v kombinácii so špecifickými alergénmi na profylaxiu a ošetrovanie príslušných autoimúnnych ochorení, pričom namiesto príslušných autoantigénov resp. alergénov môžu byť tiež použité fragmenty, deriváty alebo analógy autoantigénov resp. alergénov a ďalej fragmenty analógov, pokiaľ uvedené látky vykazujú vždy tie isté imunologické vlastnosti ako zodpovedajúce kompletné molekuly autoantigénov resp. alergénov.
- 2. Použitie bisfosfónových kyselín ako aj ich derivátov podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I
·· e · • · ·· • · • ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ·· • · • • · • • · ·· ···· ·· ··· ·· • · Ai, A2, A3, A4, môžu byť rovnaké alebo rozdielne, vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované funkčnými skupinami, kov 1., 2. alebo 3. hlavnej skupiny periodického systému ako Na, K, Ca, Mg, Al, ako aj substituované alebo nesubstituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín;R) môže byť H, OH, NH2;X sa môže vynechať, môže byť alkylén, alkenylén alebo hydroxyalkylén vždy s 1 až 12 uhlíkovými atómami,R2 môže byť H, OH, NH2, rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované funkčnými skupinami, alebo ďalej -SR3, Cl a -NR3R4, kdeR3, R4j môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú H, OH, rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované funkčnými skupinami. - 3. Použitie bisfosfónových kyselín ako aj ich derivátov podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I:Ai, A2, A3, A4, môžu byť rovnaké alebo rozdielne, vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 12 uhlíkovými atómami, arylový zvyšok, aralkylový zvyšok, cykloalkylový zvyšok alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované funkčnými skupinami, kov 1., 2. alebo 3. hlavnej skupiny periodickej tabuľky prvkov ako Na, K, Ca, Mg, Al, ako aj substituované alebo nesubstituované amónium alebo a22
·· ·· • · • ·· • · • · • · ·· • · ·· • · • • · • • · • · • • · • • · ·· ···· • · ··· ·· ·· móniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín;Ri môže byť H, OH;X sa môže vynechať, môže byť (CH2)i-5, amidino;R2 môže byť —NH2 (CH2)4-CH3 - 4. Použitie bisfosfónových kyselín a ich derivátov v kombinácii s autoantigénmi alebo alergénmi na výrobu liečiv na profylaxiu a/alebo ošetrovanie autoimúnnych ochorení a/alebo alergií podľa niektorého z nárokov 1 až 3, ktoré sa používajú na ošetrovanie:sklerózy multiplex reumatoidnej artritídyHashimotovej tyreoiditídy ťažkej myasténie myelín bázický protein (MBP), ďalšie extrakty z tkanív nervového systému;kolagén typu I, II alebo III;tyreoglobulín ;protein receptoru acetylcholínu;lupus erytematosusDNS;diabetes mellitus primárnej biliárnej cirhózy aktívnej chronickej hepatitídy adrenalitis / Addisonovej choroby polymyalgie dermatomyozitídy autoimúnnej hemolytickej anémie zápalu srdcového svalu a osrdcovníka extrakty buniek Langerhansových ostrovčekov, ľudský inzulín;pečeňové extrakty;extrakty pečeňových buniek;extrakty kôry nadobličiek;extrakty kože, extrakty svalov;extrakty svalov a/alebo kože;extrakty buniek hematopoetickej línie;srdcové extrakty;sklerodermie extrakty kože a extrakty kožných buniek, uveitídy (zápal uveálneho traktu oka) proteíny očnej šošovky, Santigény, zmesi S-antigénu
pemfigus vulgaris extrakty kože; pemfigoidných ochorení extrakty kože; zhubnej anémie extrakty žalúdočných buniek, extrakty parietálnych buniek, vnútorný faktor; autoimúnnej atrofickej gastritídy extrakty žalúdočných buniek;Crohnovej choroby extrakty čriev; colitis ulcerózy extrakty čriev; alergií alergény špecifické pre alergiu. ·· • • ·· • · · ·· • • · • ·· • · · • · • • • • • • • • e • • • • · ·· ···· ·· ··· ·· · - 5. Použitie bisfosfónových kyselín a ich derivátov na výrobu liečiv na profylaxiu a/alebo ošetrovanie autoimúnnych ochorení a/alebo alergií podľa niektorého z nárokov 1 až 3, pričom kombinované prípravky sú podávané v tuhej forme, ako masti, roztoky alebo spreje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19828450A DE19828450A1 (de) | 1998-06-26 | 1998-06-26 | Bisphosphonsäuren und deren Derivate enthaltende Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten sowie von Allergien |
| PCT/DE1999/001844 WO2000000182A2 (de) | 1998-06-26 | 1999-06-24 | Bisphosphonsäuren und deren derivate enthaltende arzneimittel zur prophylaxe und zur behandlung von autoimmunkrankheiten sowie von allergien |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19602000A3 true SK19602000A3 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=7872064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1960-2000A SK19602000A3 (sk) | 1998-06-26 | 1999-06-24 | Liečivá obsahujúce bisfosfónové kyseliny a ich deriváty na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1089761B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002519319A (sk) |
| KR (1) | KR20010053211A (sk) |
| AT (1) | ATE224734T1 (sk) |
| AU (1) | AU740605B2 (sk) |
| CA (1) | CA2334711C (sk) |
| DE (2) | DE19828450A1 (sk) |
| DK (1) | DK1089761T3 (sk) |
| EA (1) | EA200100080A1 (sk) |
| EE (1) | EE200000756A (sk) |
| ES (1) | ES2184496T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20000820A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0102873A3 (sk) |
| ID (1) | ID27515A (sk) |
| IL (1) | IL139966A0 (sk) |
| IS (1) | IS5748A (sk) |
| MX (1) | MXPA00012338A (sk) |
| NO (1) | NO20006572L (sk) |
| NZ (1) | NZ509505A (sk) |
| PL (1) | PL345287A1 (sk) |
| PT (1) | PT1089761E (sk) |
| SK (1) | SK19602000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003821T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000000182A2 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL349438A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-07-29 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Use of bisphosphonates for the prevention and treatment of infectious processes |
| CN1217666C (zh) * | 1998-12-25 | 2005-09-07 | 东丽株式会社 | 白介素－6产生抑制剂 |
| JP2004528365A (ja) * | 2001-05-02 | 2004-09-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 骨再吸収症および骨粗しょう症の処置または予防におけるビスホスホネートの吸入投与方法 |
| ES2315411T3 (es) | 2001-07-20 | 2009-04-01 | Bioagency Ag | Compuestos organofosforados para la activacion de celulas t gamma/delta. |
| GB0307989D0 (en) * | 2003-04-07 | 2003-05-14 | Mcewen Lab Ltd | Therapeutic composition |
| EP1713489B1 (en) * | 2004-08-23 | 2011-01-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| WO2007032808A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline trihydrate of zoledronic acid |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993005052A1 (fr) * | 1991-09-05 | 1993-03-18 | Toray Industries, Inc. | Derive d'acide methanediphosphonique, sa production et son utilisation comme remede |
| ATE219945T1 (de) * | 1995-01-23 | 2002-07-15 | Xenotech Inc | Zusammensetzung zur verhinderung von osteolyse und metastasen |
-
1998
- 1998-06-26 DE DE19828450A patent/DE19828450A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-24 EE EEP200000756A patent/EE200000756A/xx unknown
- 1999-06-24 SK SK1960-2000A patent/SK19602000A3/sk unknown
- 1999-06-24 KR KR1020007014813A patent/KR20010053211A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-24 TR TR2000/03821T patent/TR200003821T2/xx unknown
- 1999-06-24 NZ NZ509505A patent/NZ509505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-24 ES ES99941383T patent/ES2184496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 MX MXPA00012338A patent/MXPA00012338A/es unknown
- 1999-06-24 ID IDW20002676A patent/ID27515A/id unknown
- 1999-06-24 IL IL13996699A patent/IL139966A0/xx unknown
- 1999-06-24 JP JP2000556767A patent/JP2002519319A/ja active Pending
- 1999-06-24 DK DK99941383T patent/DK1089761T3/da active
- 1999-06-24 CA CA002334711A patent/CA2334711C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-24 PT PT99941383T patent/PT1089761E/pt unknown
- 1999-06-24 DE DE59902856T patent/DE59902856D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 PL PL99345287A patent/PL345287A1/xx unknown
- 1999-06-24 HU HU0102873A patent/HUP0102873A3/hu unknown
- 1999-06-24 AT AT99941383T patent/ATE224734T1/de active
- 1999-06-24 EA EA200100080A patent/EA200100080A1/ru unknown
- 1999-06-24 AU AU55033/99A patent/AU740605B2/en not_active Ceased
- 1999-06-24 WO PCT/DE1999/001844 patent/WO2000000182A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-06-24 EP EP99941383A patent/EP1089761B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-29 HR HR20000820A patent/HRP20000820A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 IS IS5748A patent/IS5748A/is unknown
- 2000-12-21 NO NO20006572A patent/NO20006572L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ509505A (en) | 2002-11-26 |
| NO20006572L (no) | 2001-02-21 |
| IL139966A0 (en) | 2002-02-10 |
| EA200100080A1 (ru) | 2001-06-25 |
| ATE224734T1 (de) | 2002-10-15 |
| WO2000000182A2 (de) | 2000-01-06 |
| ES2184496T3 (es) | 2003-04-01 |
| DE19828450A1 (de) | 1999-12-30 |
| CA2334711C (en) | 2006-12-05 |
| JP2002519319A (ja) | 2002-07-02 |
| DK1089761T3 (da) | 2003-02-03 |
| IS5748A (is) | 2000-12-01 |
| KR20010053211A (ko) | 2001-06-25 |
| HUP0102873A3 (en) | 2002-04-29 |
| EP1089761B1 (de) | 2002-09-25 |
| AU5503399A (en) | 2000-01-17 |
| AU740605B2 (en) | 2001-11-08 |
| HRP20000820A2 (en) | 2001-12-31 |
| TR200003821T2 (tr) | 2001-06-21 |
| PL345287A1 (en) | 2001-12-03 |
| EE200000756A (et) | 2002-04-15 |
| CA2334711A1 (en) | 2000-01-06 |
| WO2000000182A3 (de) | 2000-03-30 |
| ID27515A (id) | 2001-04-12 |
| DE59902856D1 (de) | 2002-10-31 |
| HUP0102873A2 (hu) | 2001-12-28 |
| EP1089761A2 (de) | 2001-04-11 |
| MXPA00012338A (es) | 2003-04-25 |
| NO20006572D0 (no) | 2000-12-21 |
| PT1089761E (pt) | 2003-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9169279B2 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| US8052987B2 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| RU2387451C2 (ru) | Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза | |
| CA2826548A1 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| EP1408984A2 (de) | Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen | |
| CZ297341B6 (cs) | Potazená perorální tableta pro lécbu kostních onemocnení obsahující jako úcinnou látku ibandronát | |
| SK19602000A3 (sk) | Liečivá obsahujúce bisfosfónové kyseliny a ich deriváty na profylaxiu a ošetrovanie autoimúnnych ochorení a alergií | |
| US10093691B2 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| EP2438076B1 (en) | Targeted drug delivery to the bone | |
| DE69634487T2 (de) | Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden | |
| EP1140113B1 (de) | Verwendung von bisphosphonaten zur prophylaxe und zur behandlung von infektiösen prozessen | |
| EP0762883B1 (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| EP0104826A2 (en) | Immunomodulator and method of use for immunomodulation | |
| CZ139395A3 (en) | The use of 4-chloro-5-/(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-amino/-6-methoxy-2-methylpyridine and anti-hyperglycaemically active pharmaceutical composition | |
| CZ20004762A3 (cs) | Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií | |
| RU2001111816A (ru) | Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина для лечения нарушений липидного обмена | |
| US20060040899A1 (en) | Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof for preventing and treating diseases and allergies | |
| EP1591122A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| CA2352511A1 (en) | Use of phosphonoformic acid derivatives for treating infections | |
| SK278918B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t | |
| US3296074A (en) | Methods and compositions for treating psychoses and neuroses | |
| US5182271A (en) | Thioether, keto-ester and alkyl phospholipids useful in treating multiple sclerosis | |
| RU2115415C1 (ru) | Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты) | |
| CS209860B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |