HRP20000820A2 - Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof which are provided for preventing and treating autoimmune diseases and allergies - Google Patents
Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof which are provided for preventing and treating autoimmune diseases and allergies Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000820A2 HRP20000820A2 HR20000820A HRP20000820A HRP20000820A2 HR P20000820 A2 HRP20000820 A2 HR P20000820A2 HR 20000820 A HR20000820 A HR 20000820A HR P20000820 A HRP20000820 A HR P20000820A HR P20000820 A2 HRP20000820 A2 HR P20000820A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- substituted
- residue
- unsubstituted
- extracts
- derivatives
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 claims description 11
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 claims description 5
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 claims description 2
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033214 Myopericarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 claims description 2
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 claims 1
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 claims 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 claims 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KBPGKWPDIYMIFV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-imino-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound NC(=N)C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KBPGKWPDIYMIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NHAOLKGXQFICNN-UHFFFAOYSA-N (amino-hydroxy-phosphonomethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(N)P(O)(O)=O NHAOLKGXQFICNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 18
- -1 for example Substances 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 7
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 description 3
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101710088235 Envelope glycoprotein C homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003158 microbiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na farmaceutske pripravke za prevenciju i liječenje autoimunosnih poremećaja i alergija.
Poznato je da autoimunosni poremećaji kao multipla skleroza, reumatoidni artritis, diabetes melitus, miastenija gravis, uveitis itd. i alergije, posebno alergije prema hrani, alergija prema niklu i polenske alergije, itd. doprinose pogrešnoj reakciji tjelesnog imunosnog sistema.
Poznato je, nadalje, da se zbog tih pogrešnih reakcija imunosnog sistema endogene tvari (autoantigeni) prepoznaju kao strane tvari i razvija se obrambena reakcija protiv njih koja ima za posljedicu oštećenje tjelesnog tkiva. Ovisno o sistemu uključenog organa, identificirano je nekih 40 autoimunosnih bolesti. Te obrambene reakcije mogu biti usmjerene protiv pojedinačnih dijelova stanica ili proti cijele stanice ili organa.
Zna se da alergija može biti posljedica preosjetljivosti prema određenim tvarima, alergenima, koji dovode do prekomjerne reakcije imunosnog sistema. Drugim riječima, pogođeni subjekti reagiraju na određene tvari (alergene) sa specifičnim simptomima kao obranom protiv alergena.
Stanje tehnike
Pokušaji liječenja autoimunosnih poremećaja, uzrokovanih pogrešnim reakcijama imunosnog sistema, s imunosupresanatima nespecifičnog djelovanja pokazali su se potpuno nezadovoljavajućim, jer upotreba imunosupresanata dovodi do opće inhibicije upalnih reakcija, što može ići tako daleko da izbaci velike dijelove imunosnog sistema, uzrokujući time pojavu mnogih sporednih efekata, na primjer toksičnog oštećenja, povećanu prijemčivost za infekcijske bolesti i povećani rizik pojave zlokobnih bolesti.
Alternativni pristup za izbjegavanje sporednih efekata povezanih s upotrebom imunosupresanata nespecifičnog djelovanja primjenom selektivnog potiskivanja (vidi Ann. Neural. 37 Suppl. 1, 87-101), pri čemu se djeluje svrhovito i specifično protiv alergena ili autoantigena na raznim mjestima u obrambenoj reakciji, također nije dao potpuni uspjeh.
Jedna od tih metoda temelji se na oralnoj ili inhalacijskoj aplikaciji autoantigena ili alergena specifičnih za dotični poremećaj. Dok je doduše moguće na taj način ponovno inducirati tjelesni otpor prema tim autoantigenima ili alergenima ili omogućiti tijelu da podnosi autoantigene ili alergene koji su izazvali pojačani imunosnu reakciju, opći uspjeh udjela te desenzibilizacije pacijenata je ograničen, jer je desenzibilizacije nedovoljna (Ann. N. Y. Acad. Sci. 778, 1-27; Ann. N. Y. Acad. Sci. 778, 243-250; Science 261, 1727-1730; Annu. Rev. Med. 48, 341-351).
Mehanizam oralne ponovne indukcije tolerancije pomoću tih tvari za sada još nije potpuno razumljiv. Može se, međutim, pretpostaviti da u slučaju oralne aplikacije određenu ulogu ima imunosni sistem, ali i bakterijska flora gastrointestinalnog trakta, T stanice (T limfociti), posebno yδ-T stanice (The Journal of Immunology 158, 3610-3618; Res. Immunol. 147, 49-59; Immunology Letters 48, 97-102).
Međutim, bilo je potpuno iznenađujuće da je ponovna indukcija tolerancije postignuta s oralnom ili inhalacijskom aplikacijom autoantigena ili alergena specifičnog za poremećaj bila uvelike unaprijeđena ako su autoantigeni ili alergeni bili dati u kombinaciji s bisfosfonskim kiselinama ili njihovim derivatima. Te kombinacije se stoga mogu uspješno upotrijebiti za prevenciju i liječenje autoimunosnih poremećaja ili alergija.
Upotreba bisfosfonskih kiselina i nekih njihovih derivata u farmaceutskim pripravcima je već poznata. Mikrobiostatičko djelovanje bisfosfonskih kiselina (DE 3611522), njihovo djelovanje u liječenju poremećaja metabolizma kalcija i fosfata (DE 2534390, DE 2534391, DE 3334211, DE 3434667, DE 2745083), citostatičko djelovanje (DE 3425812), djelovanje u smislu smanjenja lipida (Arzneimittelforschung 46, 759-762) i njihova sposobnost da stimuliraju imunosne stanice (WO 97/38696 Al) već je poznato. Poznata je nadalje činjenica da bisfosfonske kiseline imaju imunomodulatorsko djelovanje (WO 97/38696 Al) i bila je korištena.
Međutim, upotreba tih spojeva povezana je s mnogim sporednim efektima koji su uvjetovani s načinom aplikacije. U slučaju intravenske infuzije, ti sporedni efekti su temperatura, simptomi slični gripi s jakom groznicom i trombocitopenijom, a u slučaju oralne aplikacije to je bolno gutanje, ezofagitis, ezofagusna erozija, ezofagusna ulceracija, dispepsija, dijareja itd. Osim toga, oralno liječenje s bisfosfonatima, na primjer, zahtjeva relativno velike količine aktivne tvari, a terapeutski uspjeh je ipak nezadovoljavajući (Drug-Saf. 14, 158-170).
Zbog toga ni na koji način nije bila očigledna upotreba ove skupine spojeva u kombinaciji s autoantigenima ili alergenima za ponovnu indukciju tjelesne tolerancije prema autoantigenima ili alergenima.
Opis izuma
S tim u skladu, izum se odnosi na novu metodu rješenja dosada neriješenog problema prevencije i liječenja autoimunosnih poremećaja i alergija pomoću farmaceutskih pripravaka, naime upotrebom autoantigena ili alergena koji su se dosada upotrebljavali za liječenje autoimunosnih poremećaja i alergija u kombinaciji s bisfosfonatima ili s njihovim derivatima.
Izum se odnosi na upotrebu bisfosfonskih kiselina i njihovih derivata za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za prevenciju i liječenje autoimunosnih bolesti ili alergija, pri čemu se upotrebljavaju bisfosfonske kiseline i njihovi derivati slijedeće opće formule:
[image]
u kojoj
A1, A2, A3, A4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, supstituirani ili nesupstituirani aril, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil ili supstituirani ili nesupstituirani heterociklički ostatak, metal glavne skupine 1, 2 ili 3 periodičkog sistema, kao Na, K, Ca, Mg, Al, kao i supstituirani ili nesupstituirani amonij ili amonijeve spojeve derivirane od etilendiamina ili amino kiselina,
X, koji također može biti odsutan, ili može biti alkilen, alkenilen ili hidroksialkilen,
R1, R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju H, OH, -NH2, supstituirani ili nesupstituirani acil, supstituirani ili nesupstituirani alkil, supstituirani ili nesupstituirani aril, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil ili supstituirani ili nesupstituirani heterociklički ostatak ili -SR3, Cl i -NR3R4, u kojem
R3 i R4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju H, OH, supstituirani ili nesupstituirani acil, supstituirani ili nesupstituirani alkil, supstituirani ili nesupstituirani aril, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil ili supstituirani ili nesupstituirani heterociklički ostatak,
i njihove farmaceutski podnošljive soli, njihovi esteri, kao i soli estera ili spojeva, koji nakon aplikacije tvore spojeve koji se daju kao metaboliti ili kataboliti, u kombinaciji sa specifičnim autoantigenima za prevenciju i liječenje određenog autoimunosnog poremećaja, ili u kombinaciji sa specifičnim alergenima za prevenciju i liječenje određene alergije, pri čemu se umjesto određenog autoantigena ili alergena također mogu upotrijebiti njihovi fragmenti ili derivati i analozi ili njihovi fragmenti autoantigena ili alergena, pod uvjetom da svaki od njih pokazuje iste imunološke karakteristike kao odgovarajuće čitave molekule, i pri čemu se bisfosfonske kiseline ili njihovi derivati i autoantigeni ili alergeni ili njihovi fragmenti, derivati ili analozi mogu dati istovremeno ili uzastopce.
Tvari se ovdje mogu dati istovremeno ili vremenski odvojeno s istovremenom ili odvojenom aplikacijom aktivne tvari.
Iz skupine bisfosfonskih kiselina i njihovih derivata opće formule I, za prevenciju i liječenje autoimunosnih poremećaja ili alergija prednosne su one bisfosfonske kiseline i njihovi derivati opće formule:
[image]
u kojoj
A1, A2, A3, A4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama, metal glavne skupine 1, 2 ili 3 periodičkog sistema, kao Na, K, Ca, Mg, Al, kao i supstituirani ili nesupstituirani amonij ili amonijeve spojeve derivirane od etilendiamina ili amino kiselina,
R1 predstavlja H, OH, -NH2,
X, koji također može biti odsutan, ili može biti alkilen, alkenilen ili hidroksialkilen, od kojih svaki može imati 1 do 12 ugljikovih atoma,
R2 predstavlja H, OH, -NH2, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranati, arilni ostatak, aralkilni ostatak, ciklo-alkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama, ili -SR3, Cl i -NR3R4, u kojima
R3 i R4, koji mogu biti jednaki ili različiti, i predstavljaju H, OH, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama.
Bisfosfonske kiseline i njihovi derivati koji su se pokazali posebno učinkoviti jesu oni opće formule:
[image]
u kojoj
A1, A2, A3, A4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama, metal glavne skupine 1, 2 ili 3 periodičkog sistema, kao Na, K, Ca, Mg, Al, kao i supstituirani ili nesupstituirani amonij ili amonijeve spojeve derivirane od etilendiamina ili amino kiselina,
R1 predstavlja H, OH,
X koji također može biti odsutan ili može predstavljati (CH2)1-5, amidino,
R2 može biti
[image]
Neki njihovi primjeri jesu:
aminohidroksimetilidenbisfosfonska kiselina (AMP),
2-amino-1-hidroksietiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (AEP),
3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (pamidronska kiselina),
4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (alendronska kiselina),
6-amino-1-hidroksiheksiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (AHP),
amidinometilenbisfosfonska kiselina (AIMP),
3-metilpentilamino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (ibandronska kiselina),
2-(3-piridinil)-1-hidroksietilidenbisfosfonska kiselina (risedronska kiselina),
1-hidroksi-2-(imidazol-1-il)-etiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (zoledronska kiselina),
cikloheptilaminometilendifosfonska kiselina (cimadronska kiselina),
4-klorfeniltiometilen-1,1-bisfosfonska kiselina (tiludronska kiselina) i njihovi derivati.
Autoimunosni poremećaji i alergije se sprečavaju i liječe kombiniranom upotrebom bisfosfonske kiseline ili njezinih derivata i autoantigena koji inicira pojedinačni autoimunosni poremećaj, kao što je to, na primjer, kod multiple skleroze s mijelin bazičnim proteinom (MBP), daljnji ekstrakti iz tkiva
nervnog sistema,
reumatoidnog artritisa s kolagenom tip I, II ili III,
Hashimoto tiroiditisa s tiroglobulinom,
miastenie gravis s acetilholin receptor proteinom,
ertematoznog lupusa s DNA,
diabetesa melitus s ekstraktima otočnih stanica, humanim inzulinom,
primarne bilijarne s jetrenim ekstraktima,
ciroze
aktivnog kroničnog s ekstraktima jetrenih stanica,
hepatitisa s adrenalnim ekstraktima korteksa,
adrenalitis/Addisonovebolesti
polimiositisa s kožnim ekstraktima, mišićnim ekstraktima,
dermatomiositisa s mišićnim i/ili kožnim ekstraktima,
autoimunosne s ekstraktima hemopojetske linije,
hemolitičke anemije
anemije miokarditisa sa srčanim ekstraktima,
mioperikarditisa
skleroderme s kožnim ekstraktima, ekstraktima
kožnih stanica,
uveitisa (fakouveitisa, s proteinima očnih leća,
simpatetičke oftalmije) s-antigenima, A-antigenskom mješavinom,
pemfigusa vulgarisa s kožnim ekstraktima,
pemfigoid s kožnim ekstraktima,
pernicozne anemije s gastričkim staničnim ekstraktima,
djelomično sa staničnim
esktraktima,
autoimunosnog s gastričkim staničnim ekstraktima,
atrofičkog gastritisa
Crohnove bolesti s intestinalnim ekstraktima,
ulceroznog colitisa s intestinalnim ekstraktima,
ili u alergijama s alergenima specifičnim za alergiju.
Kombinirana upotreba se također uzima u obzir u slučajevima kad su već prisutni autoantigeni ili alergeni. Takovi slučajevi uključuju, na primjer, Crohnovu bolest, u kojoj je autoantigen zbog bolesti već prisutan u crijevima. U tom slučaju, s oralnu ili rektalnom aplikacijom treba dati samo bisfosfonske kiseline ili njihove derivate. Također je nepotrebno davati alergen ako se tijekom liječenja pogođeni subjekt nalazi u okruženju u kojem je već prisutan alergen specifičan za alergiju (na primjer polen tijekom sezone oslobađanja polena).
Kombinirana upotreba se može provesti samo oralnom aplikacijom, na primjer pomoću tableta itd. ali također na primjer i rektalno, inahalacijom, aplikacijom na kožu ili na membranu sluznice. Prednosni oblici aplikacije su oralna i inhalacijska aplikacija i aplikacija na kožu ili sluznicu membrane.
Od tih oblika aplikacije, inhalacija se je pokazala posebno pogodnom, jer se pojačano djelovanje postiže samo s vrlo malim količinama autoantiga ili alergena i bisfosfonske kiseline ili njezinih derivata i svaki mogući sporedni efekti aktivne tvari mogu se s tim u skladu minimirati.
Bisfosfonske kiseline i njihovi derivati koji se povoljno upotrebljavaju su oni koji se slabo resorbiraju i koji obuhvaćaju, na primjer, aminobisfosfonske kiseline i njihove derivate.
Prednosni farmaceutski pripravci su tablete, pilule prevučene sa šećerom, kapsule, pilule, granule, čepići, otopine, suspenzije i emulzije, paste, pomasti, gelovi, kreme, losioni, puderi i sprejevi. Tablete, pilule prevučene šećerom, kapsule, pilule i granule mogu sadržavati, neovisno o aktivnoj tvari, uobičajene pomoćne tvari kao što su (a) punila i sredstva za razrjeđivanje, na primjer škrob, laktoza, sirovi šećer, manitol i silicijev dioksid, (b) veziva, na primjer karboksimetil-celulozu, alginate, želatinu, polivinilpirolidon, (c) sredstva za zadržavanje vlage, na primjer glicerol, (d) sredstva za suspendiranje, na primjer agar-agar, kaićijev karbonat i natrijev karbonat, (e) sredstva za usporavanje otapanja, na primjer parafin i (f) sredstva za ubrzavanje resorpcije, na primjer kvaterne amonijeve spojeve, (g) sredstva za kvašenje, na primjer cetil alkohol, glicerol monostearat, apsorbente, na primjer kaolin i bentonit i (i) lubrikante, na primjer talk, kaićijev i magnezijev stearat i krute polietilen glikole ili mješavine tvari navedenih pod (a) do (i).
Tablete, pilule prevučene šećerom, kapsule, pilule i granule mogu se proizvesti s uobičajenim prevlakama i ljuskama, koje prema potrebi sadrže neprozirna sredstva i mogu biti u pripravcima kao što su oni koji aktivnu tvar oslobađaju prema potrebi samo, ili ponajprije, u gastrointestinalnom traktu usporeno, pri čemu se kao materijali matrice mogu upotrijebiti, na primjer, polimerne tvari i voskovi.
Aktivna tvar ili tvari, prema potrebi zajedno s jednom ili više gore spomenutih pomoćnih tvari, može također biti u obliku mikrokapsula.
Neovisno o aktivnoj tvari ili tvarima, čepići mogu sadržavati uobičajene, u vodi topive ili u vodi netopive pomoćne tvari, na primjer polietilen glikole, masti, na primjer kakao maslac i više estere (na primjer C14 alkohola sa C16 masnom kiselinom) ili mješavine tih tari.
Neovisno o aktivnoj tvari ili tvarima, pomasti, paste, kreme i gelovi mogu sadržavati uobičajene pomoćne tvari, na primjer životinjske i biljne masti, voskove, parafine, škrobove, tragakant gumu, celulozne derivate, polietilen glikole, silikone, bentonite, silicijev dioksid, talk i cinkov oksid ili mješavine tih tvari.
Neovisno o aktivnoj tvari ili tvarima, pomasti, puderi i sprejevi mogu sadržavati uobičajene pomoćne tvari, na primjer laktozu, talk, silicijev dioksid, aluminijev hidroksid, kalcijev silikat i poliamidni prah ili mješavinu tih tvari. Sprejevi mogu dodatno sadržavati uobičajena potisna sredstva, primjer klorfluor-ugljikovodike.
Osim jedne ili više aktivnih tvari, otopine i emulzije mogu sadržavati uobičajena pomoćna sredstva kao što su, na primjer, otapala, sredstva za potpomaganje otapanja i emulgatore, na primjer vodu, etil alkohol, isopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetil-formamid, ulja, posebno pamučno ulje, kikirikijevo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje, glicerol, glicerol formal, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i sorbitan estere masne kiseline ili mješavine tih tvari.
Osim jedne ili više aktivnih tvari, suspenzije mogu sadržavati uobičajene pomoćne tvari, kao tekuća sredstva za razrađivanje, na primjer vodu, etil alkohol, propilen glikol, sredstva za suspendiranje, na primjer etoksilirane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estere, mikrokristaliničnu celulozu, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant gumu ili mješavine tih tvari.
Navedeni oblici formulacija mogu također sadržavati bojila, konzervanse, kao i mirisne i začinske dodatke, na primjer pepermint ulje i ulje eukaliptusa i zaslađivače, na primjer saharin.
Bisfosfonske kiseline ili njihovi derivati formule (I) prikladni su za istovremenu, odvojenu ili vremenski stupnjevanu upotrebu s autoantigenima ili alergenima, i ovi spojevi s tim u skladu trebaju biti prisutni u gore navedenim farmaceutskim pripravcima ponajprije koncentracijom od pribl. 0,1 do 99,5 mas. %, u odnosu prema ukupnoj mješavini. U tom slučaju koncentracija autoantigena ili alergena treba također biti 0,1 do 99,5 mas.%.
Osim spojeva formule (I) i autoantigena ili alergena, gore navedeni farmaceutski pripravci mogu također sadržavati daljnje farmaceutski aktivne tvari.
Gore navedeni farmaceutski pripravci proizvode se na uobičajen način primjenom poznatih metoda, na primjer miješanjem jedne ili više aktivnih tvari s jednom ili više pomoćnih tvari.
Navedeni pripravci mogu se dati ljudima ili životinjama oralno, rektalno, intravaginalno, površinski (puderi, pomasti, kapljice) i u šupljine i tjelesne šupljine. Prikladni pripravci za oralno liječenje, koji dolaze u obzir, jesu otopine i suspenzije, gelovi, infuzijske formulacije, emulzije, pomasti ili kapljice.
Površinsko liječenje može se provesti upotrebom oftalmoloških i dermatoloških formulacija, srebrnih i drugih soli, usnih kapljica, očnih pomasti, pudera ili otopina. Kod životinja aplikaciju se može izvršiti s prikladnom formulacijom u hrani ili vodi za piće. Gelovi, praskaste formulacije, puderi, tablete, tablete s usporenim oslobađanjem, premiksi, koncentrati, granule, pilule, bolusi, kapsule, aerosoli, sprejevi ili inhalacijski pripravci se također mogu koristit za ljude i za životinje. Spojevi prema izumu mogu se nadalje ugraditi u druge noseće materijale kao što su, na primjer, plastične čestice (plastični lanci za lokalnu terapiju), kolagen ili koštani cement.
Količine pojedinačnih derivata potrebne za postizanje željenog učinka mijenjaju se vrli široko. Općenito, da se postignu željeni rezultati, pokazalo se je korisnim, kako u humanoj medicini, tako također i u veterini, dati aktivnu tvar ili tvari formule (I) ukupnim količinama od pribl. 0,5 do pribl. 2000 mg u 24 sata, prema potrebi u obliku dviju ili više pojedinačnih doza. Pojedinačna doza sadrži ponajprije aktivnu tvar ili tvari količinama od pribl. 0,5 do pribl. 2000 mg. Može međutim biti potrebno odstupiti od navedenog doziranja, posebno ovisno o vrsti i tjelesnoj težini liječenog subjekta, naravi i ozbiljnosti stanja, naravni pripravka i aplikaciji farmaceutskog pripravka i vremenskom periodu ili intervalu unutar kojeg se daje pripravak.
S tim u skladu u nekim slučajevima može biti dovoljno upotrijebiti manje od gore navedene količine aktivne tvari, dok u drugim slučajevima aktivnu tvar treba uzeti količinom većom od one koja je gore navedena. Stručnjak će odrediti optimalno doziranje i način aplikacije aktivne tvari u svakom slučaju na osnovi svog iskustva.
Kod liječenja životinja spoj upotrijebljen prema izumu može se dati uobičajenim koncentracijama i u pripravcima
zajedno s hranom ili s pripravcima za jelo ili s vodom za piće.
Primjeri
Tablete su proizvedene na poznat način upotrebom mješavine koju čine:
1. 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat, dinatrijeva sol 600 mg
goveđi kolagen, tip II 10 mg
manitol 400 mg
škrob 50 mg
magnezijev stearat 10 mg
2. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonat (mononatrijeva sol), 3H2O 26 mg
goveđi kolagen, tip II 10 mg
manitol 400 mg
škrob 50 mg
magnezijev stearat 10 mg
3. 3-metilpentilamino-1-hidroksipropil-iden-1,1-bisfosfonat,
mononatrijeva sol, 1H2O 1,125 mg
goveđi kolagen, tip II 10 mg
manitol 400 mg
škrob 50 mg
magnezijev stearat 10 mg
4. 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat,
dinatrijeva sol 600 mg
mijelinski bazični protein (MBP) 8 mg
manitol 400 mg
škrob 50 mg
magnezijev stearat 10 mg
5. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-
bisfosfonat (mononatrijeva sol), 3H2O 26 mg
mijelinski bazični protein (MBP) 8 mg
manitol 400 mg
škrob 50 mg
magnezijev stearat 10 mg
6. 3-metilpentilamino-1-hidroksipropil-iden-1,1-
bisfosfonat, mononatrijeva sol, 1H2O 1,125 mg
mijelinski bazični protein (MBP) 8 mg
manitol 400 mg
škrob 50 mg
magnezijev stearat 10 mg
Kapsule su proizvedene na poznat način upotrebom
7. 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat
dinatrijeva sol 600 mg
mijelinski bazični protein (MBP) 8 mg
proteolipidni protein 15 mg
magnezijev stearat 15 mg
8. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonat
(mononatrijeva sol), 3H20 26 mg
mijelinski bazični protein (MBP) 8 mg
proteolipidni protein 15 mg
magnezijev stearat 15 mg
9. 3-metilpentilamino-1-hidroksipropil-iden-1,1-
bisfosfonat, mononatrijeva sol, 1H2O 1,125 mg
mijelinski bazični protein (MBP) 8 mg
proteolipidni protein 15 mg
magnezijev stearat 15 mg
10. 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat
dinatrijeva sol 600 mg
goveđi kolagen, tip II 10 mg
magnezijev stearat 15 mg
11. 4-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat,
dinatrijeva sol), 3H2O 26 mg
goveđi kolagen, tip II 10 mg
magnezijev stearat 15 mg
12. 3-metilpentilamino-1-hidroksipropil-iden-1,1-
bisfosfonat, mononatrijeva sol, 1H2O 1,125 mg
goveđi kolagen, tip II 10 mg
magnezijev stearat 15 mg
pri čemu se gornji sastojci zajedno pomiješaju i zatim se na uobičajen način pune u kapsule od tvrde želatine.
Pripravci za inhalaciju s dozom od 2 ml proizvedeni su upotrebom:
13. 4-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat,
dinatrijeva sol), 3H2O 1,3 mg
mijelinski bazični protein 15 mg
β-ciklodekstrin hidrat 7 mg
fosfatni pufer pH 7,2 0,2 ml
voda za injekcije;
14. 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat,
dinatrijeva sol 30 mg
mijelinski bazični protein 15 mg
β-ciklodekstrin hidrat 7 mg
fosfatni pufer pH 7,2 0,2 ml
voda za injekcije;
15. 3-metilpentilamino-1-hidroksipropil-iden-1,1-
bisfosfonat, monosnatrijeva sol, 1H2O 0,25 mg
mijelinski bazični protein 15 mg
β-ciklodekstrin hidrat 7 mg
fosfatni pufer pH 7,2 0,2 ml
voda za injekcije;
16. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonat
(mononatrijeva sol), 3H2O 1,3 mg
goveđi kolagen tip II 10 mg
β-ciklodekstrin hidrat 7 mg
fosfatni pufer pH 7,2 0,2 ml
voda za injekcije;
17. 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonat,
dinatrijeva sol 30 mg
goveđi kolagen tip II 10 mg
β-ciklodekstrin hidrat 7 mg
fosfatni pufer pH 7,2 0,2 ml
18. 3-metilpentilamino-1-hidroksipropil-iden-1,1-
bisfosfonat, mononatrijeva sol, 1H2O 0,25 mg
goveđi kolagen tip II 10 mg
β-ciklodekstrin hidrat 7 mg
fosfatni pufer pH 7,2 0,2 ml
voda za injekcije;
Bisfosfonat (na primjer alendronat) i autoantigen (na primjer MBP) se otope u otopini fosfatnog pufera i u tome se otopi β-ciklodekstrin hidrat. Otopinu se nadopuni s vodom na injekcije do željenog volumena, steriliziran se filtracijom i aseptički se pakira u posude prikladne za inhalaciju atomizacijom.
Claims (5)
1. Upotreba bisfosfonskih kiselina i njihovih derivata za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za prevenciju i liječenje autoimunosnih bolesti ili alergija, naznačena time, da se upotrebljavaju bisfosfonske kiseline i njihovi derivati slijedeće opće formule:
[image]
u kojoj
A1, A2 A3, A4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, supstituirani ili nesupstituirani aril, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil ili supstituirani ili nesupstituirani heterociklički ostatak, metal glavne skupine 1, 2 ili 3 periodičkog sistema, kao Na, K, Ca, Mg, Al, kao i supstituirani ili nesupstituirani amonij ili amonijeve spojeve derivirane od etilendiamina ili amino kiselina,
X, koji također može biti odsutan, ili može biti alkilen, alkenilen ili hidroksialkilen,
R1, R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju H, OH, -NH2, supstituirani ili nesupstituirani acil, supstituirani ili nesupstituirani alkil, supstituirani ili nesupstituirani aril, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil ili supstituirani ili nesupstituirani heterociklički ostatak ili -SR3, Cl i -NR3R4, u kojem
R3 i R4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju H, OH, supstituirani ili nesupstituirani acil, supstituirani ili nesupstituirani alkil, supstituirani ili nesupstituirani aril, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil ili supstituirani ili nesupstituirani heterociklički ostatak,
i njihove farmaceutski podnošljive soli, njihovi esteri, kao i soli estera ili spojeva, koji nakon aplikacije tvore spojeve koji se daju kao metaboliti ili kataboliti, u kombinaciji sa specifičnim autoantigenima za prevenciju i liječenje određenog autoimunosnog poremećaja, ili u kombinaciji sa specifičnim alergenima za prevenciju i liječenje određene alergije, pri čemu se umjesto određenog autoantigena ili alergena također mogu upotrijebiti njihovi fragmenti ili derivati i analozi i njihovi fragmenti autoantigena ili alergena, pod uvjetom da svaki od njih pokazuje iste imunološke karakteristike kao odgovarajuće čitave molekule, i
pri čemu se bisfosfonske kiseline ili njihovi derivati i autoantigeni ili alergeni ili njihovi fragmenti, derivati ili analozi mogu dati istovremeno ili uzastopce.
2. Farmaceutski pripravak koji se upotrebljava za prevenciju i liječenje autoimunosnih stanja ili alergija prema zahtjevu 1, naznačen time, da kao bisfosfonske kiseline i njihove derivate sadrži one koje imaju opću formulu:
[image]
u kojoj
A1, A2, A3, A4, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama, metal glavne skupine 1, 2 ili 3 periodičkog sistema, kao Na, K, Ca, Mg, Al, kao i supstituirani ili nesupstituirani amonij ili amonijeve spojeve derivirane od etilendiamina ili amino kiselina,
R1 predstavlja H, OH, -NH2,
X, koji također može biti odsutan, ili može biti alkilen, alkenilen ili hidroksialkilen, od kojih svaki može imati 1 do 12 ugljikovih atoma,
R2 predstavlja H, OH, -NH2, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama, ili -SR3, Cl i -NR3R4, u kojima
R3 i R4, koji mogu biti jednaki ili različiti, i predstavljaju H, OH, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama.
3. Farmaceutski pripravak koji se upotrebljava za prevenciju i liječenje autoimunosnih stanja ili alergija prema zahtjevu 1, naznačen time, da kao bisfosfonske kiseline i njihove derivate sadrži one koje imaju opću formulu:
[image]
u kojoj
A1, A2, A3, A4/ koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkilni ostatak koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji može biti razgranat ili nerazgranat, arilni ostatak, aralkilni ostatak, cikloalkilni ostatak ili heterociklički ostatak, pri čemu ti ostatci mogu dodatno biti supstituirani s funkcionalnim skupinama, metal glavne skupine 1, 2 ili 3 periodičkog sistema, kao Na, K, Ca, Mg, Al, kao i supstituirani ili nesupstituirani amonij ili amonijeve spojeve derivirane od etilendiamina ili amino kiselina,
R1 predstavlja H, OH,
X koji također može biti odsutan ili može predstavljati (CH2)1-5, amidino,
R2 može biti
[image]
4. Upotreba bisfosfonskih kiselina i njihovih derivata u kombinaciji s autoantigenima ili alergenima za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za prevenciju i liječenje autoimunosnih stanja i alergija prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, da se upotrebljavaju slijedeći za liječenje:
multipla skleroza mijelin bazični protein, (MBP), daljnji ekstrakti iz tkiva nervnog sistema,
reumatoidnog artritisa kolagen tipa I, II ili III,
Hashimoto tiroiditis tiroglobulin,
miastenia gravis acetilholin receptor protein,
eritematozni lupus DNA,
diabetes melitus ekstrakti otočnih stanica, humani inzulin,
primarna bilijarna jetreni ekstrakti,
ciroza
aktivni kronični ekstrakti jetrenih stanica,
hepatitis
adrenalitis/Addisonova adrenalni ekstrakti korteksa,
bolest
polimiositis kožni ekstrakti, mišićni ekstrakti,
dermatomiositis mišićni i/ili kožni ekstrakti,
autoimunosna ekstrakti iz stanica hemopojetske
hemolitička anemija linije,
miokarditis srčani ekstrakti,
mioperikarditis
skleroderma kožni ekstrakti, ekstrakti kožnih stanica,
uveitis proteini očnih leća,
(fakouveitis, S-antigeni, S-antigenska
simpatetička mješavina,
oftalmija)
pemfigus vulgaris kožni ekstrakti,
pemfigoid kožni ekstrakti,
perniciozna anemija gastrički stanični ekstrakti, djelomično stanični ekstrakti,
intrinsički faktor,
autoimunosni atrofički gastrički stanični ekstrakti, gastritis
Crohnova bolest intestinalni ekstrakti,
ulcerozni colitis intestinalni ekstrakti,
alergije alergeni specifični za alergiju.
5. Upotreba bisfosfonskih kiselina i njihovih derivata za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za prevenciju i liječenje autoimunosnih stanja i alergija prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, da se kombinirani pripravci apliciraju u krutom obliku kao pomasti, kao otopine ili sprejevi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19828450A DE19828450A1 (de) | 1998-06-26 | 1998-06-26 | Bisphosphonsäuren und deren Derivate enthaltende Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten sowie von Allergien |
| PCT/DE1999/001844 WO2000000182A2 (de) | 1998-06-26 | 1999-06-24 | Bisphosphonsäuren und deren derivate enthaltende arzneimittel zur prophylaxe und zur behandlung von autoimmunkrankheiten sowie von allergien |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000820A2 true HRP20000820A2 (en) | 2001-12-31 |
Family
ID=7872064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000820A HRP20000820A2 (en) | 1998-06-26 | 2000-11-29 | Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof which are provided for preventing and treating autoimmune diseases and allergies |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1089761B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002519319A (hr) |
| KR (1) | KR20010053211A (hr) |
| AT (1) | ATE224734T1 (hr) |
| AU (1) | AU740605B2 (hr) |
| CA (1) | CA2334711C (hr) |
| DE (2) | DE19828450A1 (hr) |
| DK (1) | DK1089761T3 (hr) |
| EA (1) | EA200100080A1 (hr) |
| EE (1) | EE200000756A (hr) |
| ES (1) | ES2184496T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20000820A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0102873A3 (hr) |
| ID (1) | ID27515A (hr) |
| IL (1) | IL139966A0 (hr) |
| IS (1) | IS5748A (hr) |
| MX (1) | MXPA00012338A (hr) |
| NO (1) | NO20006572L (hr) |
| NZ (1) | NZ509505A (hr) |
| PL (1) | PL345287A1 (hr) |
| PT (1) | PT1089761E (hr) |
| SK (1) | SK19602000A3 (hr) |
| TR (1) | TR200003821T2 (hr) |
| WO (1) | WO2000000182A2 (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2356262A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Use of bisphosphonates for the prevention and treatment of infectious processes |
| WO2000038693A1 (fr) * | 1998-12-25 | 2000-07-06 | Toray Industries, Inc. | Inhibiteurs de la production d'interleukine-6 |
| EP1392325B1 (en) * | 2001-05-02 | 2006-06-21 | Novartis AG | Method of administration of bisphosphonates by inhalation in the treatment or prevention of bone resorption and osteoporosis |
| PT1408984E (pt) | 2001-07-20 | 2008-12-26 | Bioagency Ag | Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta |
| GB0307989D0 (en) * | 2003-04-07 | 2003-05-14 | Mcewen Lab Ltd | Therapeutic composition |
| EP1713489B1 (en) * | 2004-08-23 | 2011-01-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| EP1931326A4 (en) * | 2005-09-12 | 2009-12-16 | Reddys Lab Ltd Dr | CRYSTALLINE TRIHYDRATE OF ZOLEDONIC ACID |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2114946T3 (es) * | 1991-09-05 | 1998-06-16 | Toray Industries | Derivado de acido metanodifosfonico, su produccion y uso medicinal. |
| WO1996022790A1 (en) * | 1995-01-23 | 1996-08-01 | Xenotech Incorporated | Composition to ameliorate osteolysis and metastasis |
-
1998
- 1998-06-26 DE DE19828450A patent/DE19828450A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-24 AT AT99941383T patent/ATE224734T1/de active
- 1999-06-24 EP EP99941383A patent/EP1089761B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 EA EA200100080A patent/EA200100080A1/ru unknown
- 1999-06-24 DK DK99941383T patent/DK1089761T3/da active
- 1999-06-24 AU AU55033/99A patent/AU740605B2/en not_active Ceased
- 1999-06-24 JP JP2000556767A patent/JP2002519319A/ja active Pending
- 1999-06-24 WO PCT/DE1999/001844 patent/WO2000000182A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-06-24 HU HU0102873A patent/HUP0102873A3/hu unknown
- 1999-06-24 DE DE59902856T patent/DE59902856D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 TR TR2000/03821T patent/TR200003821T2/xx unknown
- 1999-06-24 EE EEP200000756A patent/EE200000756A/xx unknown
- 1999-06-24 CA CA002334711A patent/CA2334711C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-24 SK SK1960-2000A patent/SK19602000A3/sk unknown
- 1999-06-24 NZ NZ509505A patent/NZ509505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-24 IL IL13996699A patent/IL139966A0/xx unknown
- 1999-06-24 ES ES99941383T patent/ES2184496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 MX MXPA00012338A patent/MXPA00012338A/es unknown
- 1999-06-24 ID IDW20002676A patent/ID27515A/id unknown
- 1999-06-24 PT PT99941383T patent/PT1089761E/pt unknown
- 1999-06-24 KR KR1020007014813A patent/KR20010053211A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-24 PL PL99345287A patent/PL345287A1/xx unknown
-
2000
- 2000-11-29 HR HR20000820A patent/HRP20000820A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 IS IS5748A patent/IS5748A/is unknown
- 2000-12-21 NO NO20006572A patent/NO20006572L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE224734T1 (de) | 2002-10-15 |
| KR20010053211A (ko) | 2001-06-25 |
| DE19828450A1 (de) | 1999-12-30 |
| WO2000000182A2 (de) | 2000-01-06 |
| HUP0102873A3 (en) | 2002-04-29 |
| AU740605B2 (en) | 2001-11-08 |
| PL345287A1 (en) | 2001-12-03 |
| TR200003821T2 (tr) | 2001-06-21 |
| DK1089761T3 (da) | 2003-02-03 |
| EA200100080A1 (ru) | 2001-06-25 |
| NO20006572L (no) | 2001-02-21 |
| HUP0102873A2 (hu) | 2001-12-28 |
| NZ509505A (en) | 2002-11-26 |
| CA2334711A1 (en) | 2000-01-06 |
| NO20006572D0 (no) | 2000-12-21 |
| PT1089761E (pt) | 2003-02-28 |
| CA2334711C (en) | 2006-12-05 |
| EP1089761B1 (de) | 2002-09-25 |
| MXPA00012338A (es) | 2003-04-25 |
| EP1089761A2 (de) | 2001-04-11 |
| DE59902856D1 (de) | 2002-10-31 |
| IL139966A0 (en) | 2002-02-10 |
| JP2002519319A (ja) | 2002-07-02 |
| AU5503399A (en) | 2000-01-17 |
| SK19602000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| ID27515A (id) | 2001-04-12 |
| IS5748A (is) | 2000-12-01 |
| ES2184496T3 (es) | 2003-04-01 |
| EE200000756A (et) | 2002-04-15 |
| WO2000000182A3 (de) | 2000-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4160827A (en) | Metronidazole phosphate and salts | |
| EP1408984A2 (de) | Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen | |
| WO1998052549B1 (de) | Verwendung von fumarsäurederivaten | |
| KR940005268A (ko) | 이온 교환제를 포함하는 메탄디포스폰산 조성물 | |
| WO2008069652A1 (en) | Combinations of a sphingolipid and an hmg-coa reductase inhibitor for treating hypercholesterolemia | |
| HRP20000820A2 (en) | Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof which are provided for preventing and treating autoimmune diseases and allergies | |
| WO1980002111A1 (en) | Process and composition for treating disorders by administering lecithin | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| KR102392454B1 (ko) | 방사성 핵종 및 금속의 킬레이트제를 전달하기 위한 역-미셀계의 이용 | |
| WO2000038660A2 (de) | Verwendung von bisphosphonaten zur prophylaxe und zur behandlung von infektiösen prozessen | |
| NL8702297A (nl) | Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekten. | |
| RU2001111816A (ru) | Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина для лечения нарушений липидного обмена | |
| US4608258A (en) | Medicament for treatment of diarrhea | |
| JPS58131955A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| US20060040899A1 (en) | Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof for preventing and treating diseases and allergies | |
| CZ20004762A3 (cs) | Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií | |
| US3965260A (en) | Anti-inflammatory dipeptide | |
| JP5634062B2 (ja) | 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法 | |
| WO2012036191A1 (ja) | 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法 | |
| HRP20040328A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine | |
| WO2012035871A1 (ja) | 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法 | |
| JPH01221316A (ja) | 脳循環代謝改善剤 | |
| JPH10509729A (ja) | 骨粗鬆症治療サイクル用キット | |
| CA1044142A (en) | Anti-inflammatory dipeptide | |
| JPS5942318A (ja) | 製薬組成物、その製造法及び応用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |