KR20010053211A - 자기면역 질환과 알레르기를 예방 및 치료하는 데제공되는, 비스포스폰산 및 이의 유도체를 함유하는 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 각각의 자기면역 질환을 치료하는 데 특이적으로 사용되는 자가항원과 배합하거나 각각의 알레르기를 치료하는 데 특이적으로 사용되는 알레르겐과 배합하여, 자기면역 질환 또는 알레르기의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 비스포스폰산 및 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 비스포스폰산 또는 이의 유도체의 일부 예는 아미노-하이드록시-메틸리덴-비스포스폰산(AMP), 2-아미노-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(AEP), 파미드론산, 알렌드론산, 6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(AHP), 아미디노메틸렌-비스포스폰산(AIMP), 이반드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 시마드론산 및 틸루드론산을 포함한다. 비스포스폰산 또는 이의 유도체가 사용될 수 있는 자기면역 질환의 일부 예는 류머티스 관절염, 중증성 근무력증, 진성 당뇨병, 포도막염 및 경피증을 포함한다. 비스포스폰산 또는 이의 유도체, 및 자가항원 또는 알레르겐은 동시에 또는 연속적으로 적용할 수 있다. 배합물의 제형은 고체 형태로, 연고로서, 용제로서 또는 스프레이로서 사용될 수 있다.
Description
발명의 배경
본 발명은 자기면역 장애와 알레르기의 예방 및 치료용 약제학적 제형에 관한 것이다.
자기면역 장애, 예를 들면, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 진성 당뇨병, 중증성 근무력증, 포도막염, 및 알레르기, 특히 식품 알레르기, 니켈 알레르기 및 꽃가루 알레르기 등은 신체의 면역 시스템에 의한 부적합 반응이 원인이라는 것이 공지되어 있다.
면역 시스템의 이러한 부적합 반응으로 인하여, 내인성 물질(자가항원)이 이물로서 인식되고 이에 대하여 방어 반응이 전개되어 신체의 조직에 손상을 입힌다는 것이 추가로 공지되어 있다. 수반되는 기관 시스템에 따라, 일부 40개의 자가항원 상태가 확인되었다. 이들 방어 반응은 개별적인 세포 성분에 대한 것일 수도 있고 전체 세포 또는 기관에 대한 것일 수도 있다.
알레르기는 특정한 물질인, 알레르겐에 대한 감각과민성의 결과, 이로부터 면역 시스템의 과반응이 발생되는 것으로 공지되어 있다. 즉, 영향받는 주체가 알레르겐에 대한 방어로서의 특정한 증상을 갖는 특정한 물질(알레르겐)에 반응한다.
선행 기술
면역 시스템의 부적합 반응으로 인한 자기면역 장애를 비특이적으로 작용하는 면역억제제로 치료하려는 시도는, 면역억제제의 사용이 염증성 반응의 일반적인 억제를 발생시키고 이는 면역 시스템의 대부분을 중지시키기까지 할 수 있어, 다수의 부작용, 예를 들면, 독성 손상, 전염성 질환으로의 감도 증가 및 악성 질환의 발생 위험 증가가 발생하는 결과를 낳기 때문에, 전반적으로 불만족스러운 것으로 입증되었다.
방어 반응에서의 다양한 점에서 알레르겐 또는 자가항원에 대해 의도적이고 특이적으로 작용하는, 선택적인 억제를 사용함으로써 비특이적으로 작용하는 면역억제의 사용과 관련된 부작용을 극복하는 대체적인 방법[참조: Ann. Neurol. 37 Suppl. 1, 87-101]도, 완전한 성공에는 미치지 못했다.
이들 방법 중의 하나는 특정한 장애에 특이적인 자가항원 또는 알레르겐의 경구 투여 또는 흡입 투여를 기본으로 한다. 이러한 방법으로 이러한 자가항원 또는 알레르겐에 대한 신체의 내성을 재유발시키거나 신체가 이제까지 공격받아서 강화된 면역 반응을 개시하는 자가항원 또는 알레르겐에 저항할 수 있도록 하는 것이 가능한 반면, 이 환자의 탈감의 전체적인 성공률은 탈감이 부적절하기 때문에 제한된다[참조: Ann. N. Y. Acad. Sci. 778, 1-27; Ann. N. Y. Acad. Sci. 778, 243-250; Science 261, 1727-1730; Annu. Rev. Med. 48, 341-351].
이러한 물질에 의한 내성의 경구성 재유발의 메카니즘은 아직 완전히 파악되지는 않았다. 그러나, 경구 투여의 경우 면역 시스템과 위장로, T 세포(T 임파구), 특히 γδ-T 세포의 세균상이 한 역할을 한다고 추측될 수 있다[참조: The Journal of Immunology 158, 3610-3618; Res. Immunol. 147, 49-59; Immunology Letters 48, 97-102].
그러나, 완전히 놀랍게도, 이러한 장애에 특이적인 자가항원 또는 알레르겐의 경구 투여 또는 흡입 투여로 달성되는 내성의 재유발이 자가항원 또는 알레르겐을 비스포스폰산 또는 이의 유도체와 함께 투여하는 경우 크게 촉진된다. 따라서, 이러한 배합물은 자기면역 장애 또는 알레르기의 예방 및 치료에 성공적으로 사용될 수 있다.
약제학적 제형에 비스포스폰산 및 이들의 유도체 중의 일부를 사용하는 것은 이미 공지되어 있다. 비스포스폰산의 미생물조직학적 작용(독일 특허 제3611522호), 칼슘 및 인산염 대사작용 장애의 치료에서의 이의 작용(독일 특허 제2534390호, 제2534391호, 제3334211호, 제3434667호, 제2745083호), 세포증식억제 작용(독일 특허 제3425812호) 이의 지질 감소 작용(참조: Arzneimittelforschung 46, 759-762) 및 면역 세포를 자극하는 이의 능력(WO 제97/38696 A1호)이 이미 공지되어 있다. 비스포스폰산이 면역조절 작용을 갖는다는 사실(WO 제97/38696 A1호)은 추가로 공지되어 사용되어 왔다.
그러나, 이러한 화합물의 사용은 투여 방법에 의해 결정되는 다수의 부작용과 연관된다. 정맥내 주입의 경우, 이러한 부작용은 열, 격렬한 오한을 동반한 감기와 같은 증상, 임파구 감소증 및 혈소판감소증이고, 경구 투여의 경우에는, 삼키기 어려움, 식도염, 식도 침식, 식도 궤양, 소화불량, 설사 등이다. 더우기, 비스포스포네이트로 경구 치료하는 데는, 예를 들면, 비교적 대량의 활성 물질을 필요로 하고, 치료학적인 성공이 여전히 불만족스럽다[참조: Drug-Saf. 14, 158-170].
따라서, 자가항원 또는 알레르겐에 대한 신체의 내성을 재유발시키기 위하여 이러한 그룹의 화합물을 자가항원 또는 알레르겐과 배합하여 사용하는 것은 전혀 명백하지 않다.
발명의 설명
따라서, 본 발명은, 약제학적 제형에 의해 이제까지의 자기면역 장애와 알레르기의 예방 및 치료에 대한 미해결 문제를 해결하는, 즉, 비스포스포네이트 또는 이의 유도체와 배합하여 자기면역 장애 및 알레르기를 치료하는 데 지금까지 사용되어 온 자가항원 또는 알레르겐을 사용하는, 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특정 자기면역 질환의 예방 및 치료용 특이 자가항원 또는 특정 알레르기의 예방 및 치료용 특이 알레르겐과 배합하여 자기면역 질환 또는 알레르기의 예방 및 치료용 약제학적 제형을 제조하기 위한, 다음 화학식 I의 비스포스폰산 및 이의 유도체, 약제학적으로 혼화성인 이의 염, 이의 에스테르 및 에스테르의 염 또는 투여시 대사산물 또는 이화생성물로서 투여되는 화합물을 형성하는 화합물의 용도[여기서, 특정 자가항원 또는 알레르겐 대신, 자가항원 또는 알레르겐의 단편 또는 이의 유도체 및 동족체 또는 이의 단편이 상응하는 전체 분자와 동일한 면역학적 특성을 나타내는 경우, 이들 각각을 사용할 수도 있고, 비스포스폰산 또는 이의 유도체 및 자가항원 또는 알레르겐 또는 이들의 단편, 유도체 또는 동족체는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다]에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3및 A4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기, 주기율표의 1, 2 또는 3족 금속(예: Na, K, Ca, Mg 및 Al), 및 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 또는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물이고,
X는 부재할 수 있거나, 알킬렌, 알케닐렌 또는 하이드록시알킬렌일 수 있으며,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, -NH2, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기 또는 -SR3, Cl 및 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기이다)이다.
본원에서 물질은 활성 물질을 동시에 또는 개별적으로 투여함으로서 동시에 그리고 지체시켜 투여할 수 있다.
화학식 I의 비스포스폰산 및 이의 유도체의 그룹으로부터, 자기면역 질환 또는 알레르기의 예방 및 치료에 사용하는 데 바람직한 비스포스폰산 및 이의 유도체는 다음 화학식 II의 구조이다.
위의 화학식 II에서,
A1, A2, A3및 A4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄이거나 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 주기율표의 1, 2 또는 3족 금속(예: Na, K, Ca, Mg 및 Al), 및 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 또는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물이고,
R1은 H, OH 또는 NH2이고,
X는 부재할 수 있거나, 탄소수 1 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 하이드록시알킬렌이며,
R2는 H, OH, -NH2, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 또는 -SR3, Cl 및 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 측쇄이거나 직쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)이다)이다.
특히 효과적으로 입증된 비스포스폰산 및 이의 유도체는 화학식 III의 구조이다.
위의 화학식 III에서,
A1, A2, A3및 A4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄이거나 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 주기율표의 1, 2 또는 3족 금속(예: Na, K, Ca, Mg 및 Al), 및 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 또는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물이고,
R1은 H 또는 OH이고,
X는 부재할 수 있거나, (CH2)1-5또는 아미디노이며,
R2는
이다.
이들의 일부 예는 다음과 같다:
아미노하이드록시메틸리덴비스포스폰산(AMP),
2-아미노-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(AEP),
3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(파미드론산),
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(알렌드론산),
6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(AHP),
아미디노메틸렌비스포스폰산(AIMP),
3-메틸펜틸아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(이반드론산),
2-(3-피리디닐)-1-하이드록시에틸리덴비스포스폰산(리세드론산),
1-하이드록시-2-(이미다졸-1-일)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸레드론산),
사이클로헵틸아미노메틸렌디포스폰산(시마드론산),
4-클로로페닐티오메틸렌-1,1-비스포스폰산(틸루드론산) 및 이들의 유도체.
자기면역 장애 및 알레르기는, 비스포스폰산 또는 이의 유도체와 예를 들면 다음과 같은 특정한 자기면역 장애를 개시하는 자가항원을 배합 사용하여 예방되고 치료된다:
다발성 경화증 미엘린 염기성 단백질(MBP), 신경계 조직으로부터의 추가의 추출물과 함께 사용
류머티스 관절염 I, II 또는 III형 콜라겐과 함께 사용
하시모토 갑상선염 티오글로불린과 함께 사용
중증성 근무력증 아세틸콜린 수용체 단백질과 함께 사용
홍반성 낭창 DNA와 함께 사용
진성 당뇨병 아일렛 세포 추출물, 사람 인슐린과 함께 사용
1차 담즙성 간경변증 간 추출물과 함께 사용
활성 만성 간염 간 세포 추출물과 함께 사용
부신염/애디슨 병 부신 피질 추출물과 함께 사용
다근염 피부 추출물, 근육 추출물과 함께 사용
피부근염 근육 및/또는 피부 추출물과 함께 사용
자기면역 용혈성 빈혈 헤모포이틱 셀 라인 추출물과 함께 사용
심근염 심근심낭염 심장 추출물과 함께 사용
공피증 피부 추출물, 피부 세포 추출물과 함께 사용
포도막염(수정체 교감성 안염) 수정체 단백질, S-안티겐, S-안티겐 혼합물과 함께 사용
심상성 천포창 피부 추출물과 함께 사용
천포창 피부 추출물과 함께 사용
악성 빈혈증 위 세포 추출물, 벽 세포 추출물, 내인자와 함께 사용
자기면역 위축성 위염 위 세포 추출물과 함께 사용
크론 병 장 추출물과 함께 사용
대장성 궤양 장 추출물과 함께 사용
알레르기 알레르기 특이 알레르겐과 함께 사용
배합 사용은 또한 자가항원 또는 알레르겐이 이미 존재하는 경우를 포함하도록 한다. 이러한 경우는, 예를 들면, 자가항원이 이 질환의 결과로서 장에 이미 존재하는 크론 병을 포함한다. 이 경우, 경구 투여 또는 직장 투여의 경우, 비스포스폰산 또는 이의 유도체만이 투여될 필요가 있다. 치료 동안 영향받는 주체가 알레르기 특이 알레르겐이 이미 존재하는 환경에 있는 경우(예: 꽃가루 방출 계절 동안의 꽃가루), 알레르겐을 투여할 필요가 없다.
배합 사용은 경구 투여, 예를 들면, 정제 등에 의해서 뿐만 아니라, 예를 들면, 직장 투여, 흡입 투여에 의해, 피부 또는 점액질 막으로 외용함으로써 수행될 수도 있다. 바람직한 투여형은 경구 투여, 흡입 투여 및 피부 또는 점액질 막으로의 외용이다.
이들 투여형 중에서, 흡입 투여는, 상승 활성도가 매우 소량의 자가항원 또는 알레르겐과 비스포스폰산 또는 이의 유도체만으로 달성되고, 따라서, 활성 물질의 어떠한 가능한 부작용도 감소될 수 있기 때문에, 특히 알맞은 것으로 입증되었다.
바람직하게 사용되는 비스포스폰산 및 이의 유도체는 불량하게 재흡수되고, 예를 들면, 아미노비스폰산 및 이의 유도체를 포함하는 화합물이다.
바람직한 약제학적 조성물은 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 입제, 좌제, 용제, 현탁제 및 유제, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 산제 및 스프레이이다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 입제는, 활성 물질과는 별도로, 통상적인 부형제, 예를 들면, 충전제 및 증량제(a)(예: 전분, 락토스, 사탕수수, 글루코스, 만니톨 및 실리카), 결합제(b)(예: 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈), 연석제(c)(예: 글리세롤), 현탁제(d)(예: 한천, 탄산칼슘 및 탄산나트륨), 용해 지연제(e)(예: 파라핀), 재흡수 촉진제(f)(예: 4급 암모늄 화합물), 습윤제(g)(예: 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트), 흡착제(h)(예: 카올린 및 벤토나이트) 및 윤활제(i)(예: 탈쿰, 칼슘 및 스테아르산마그네슘, 및 고체 폴리에틸렌 글리콜), 및 (a) 내지 (i)에서 기술한 물질들의 혼합물이다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 입제에는 임의로 유백제를 함유할 수 있는 통상적인 피막 및 쉘(shell)을 제공할 수 있으며, 활성 물질을, 임의로 지연시켜, 단독으로 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있으며, 여기서, 중합체 물질 및 왁스가 예를 들면, 매트릭스 물질로서 사용될 수 있다.
활성 물질 또는 물질들은, 임의로 하나 이상의 위에서 기술한 부형제와 함께 미세캡슐화 형태도 가정할 수 있다.
활성 물질 또는 물질들과는 별도로, 좌제는 통상적인 수용성 또는 수 불용성 부형제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 지방, 예를 들면, 코코아 지방 및 고급 에스테르(예: C15지방산을 갖는 C14알콜) 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 물질 또는 물질들과는 별도로, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 통상적인 부형제, 예를 들면, 동물성 지방 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트 검, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈쿰 및 산화아연 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 물질 또는 물질들과는 별도로, 산제 및 스프레이는 통상적인 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈쿰, 실리카, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 포사약, 예를 들면, 클로로플루오로카본을 함유할 수 있다.
활성 물질 또는 물질들과는 별도로, 용제 및 유제는 통상적인 부형제, 예를 들면, 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 물질 또는 물질들과는 별도로, 현탁제는 통상적인 부형제, 예를 들면, 액상 희석제, 예를 들면, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 검 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
기술한 제형 형태는 색소, 방부제, 및 향기 및 향미 강화 첨가제, 예를 들면, 페퍼민트 오일 및 유칼립투스 오일, 및 풍미제, 예를 들면, 사카린을 또한 함유할 수 있다.
화학식 I의 비스포스폰산 또는 이의 유도체는 자가항원 또는 알레르겐과 동시 단계, 개별적인 단계 또는 일시적인 단계에 사용하기에 적합하므로, 당해 화합물은 완전한 혼합물을 기준으로 하여, 위에서 기술한 약제학적 제형에 바람직하게는 약 0.1 내지 99.5중량%의 농도로 존재해야 한다. 자가항원 또는 알레르겐의 농도는 이 경우 역시 0.1 내지 99.5중량%이어야 한다.
화학식 I의 화합물과 자가항원 또는 알레르겐과는 별도로, 위에서 기술한 약제학적 제형은 추가의 약제학적 활성 물질을 또한 함유할 수 있다.
위에서 기술한 약제학적 제형은 공지된 방법을 사용하여 통상적인 방법으로, 예를 들면, 활성 물질 또는 물질들을 부형제 또는 부형제들과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
기술한 제형은 사람 또는 동물에게 경구 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 국소 투여(산제, 연고, 드롭) 및 공동 또는 체강내로 투여할 수 있다. 고려할 수 있는 경구 치료에 적합한 제형은 용제 및 현탁제, 겔, 주입 제형, 유제, 연고 또는 드롭이다. 국소 치료는 안과학적 제형 및 피부병학적 제형, 은 및 기타 염, 귀용 드롭, 안용 연고, 산제 또는 용제를 사용하여 수행할 수 있다. 동물의 경우, 먹이 또는 음료수와 함께 적합한 제형을 투여할 수 있다. 겔, 미분 제형, 산제, 정제, 서방성 정제, 프리믹스, 농축물, 입제, 펠렛, 볼리, 캡슐, 에어로졸, 스프레이, 흡입 제형 또한 사람 및 동물에 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 다른 지지재, 예를 들면, 플라스틱(국소 치료용 플라스틱 쇄), 콜라겐 또는 골 시멘트로 추가로 혼입할 수 있다.
목적하는 효과를 달성하는 데 필요한 개별적인 유도체의 양은 매우 광범위하다. 일반적으로, 화학식 I의 활성 물질 또는 물질들을, 목적하는 결과를 달성하기 위하여 임의로 두 개 이상의 개별적인 용량 형태로 24시간당 약 0.5 내지 약 2000㎎의 총량으로 투여하는 것은 사람과 수의용 약제 둘 다에서 유리하다고 입증되었다. 개별적인 용량은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2000㎎의 양으로 활성 물질 또는 물질들을 함유한다. 그러나, 구체적으로 치료하는 피검자의 종 및 체중, 상태의 특성 및 심각도, 약제학적 제형의 제형 특성 및 투여 특성, 및 제형이 투여되는 시간 또는 간격의 작용으로서, 기술한 용량으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다.
따라서, 일부 경우에는 위에서 기술한 활성 물질의 양보다 적은 양을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 활성 물질을 위에서 기술한 양을 초과하여 사용해야만 한다. 당해 기술분야의 숙련가는 각각의 경우 전문가의 의견을 기본으로 하여 활성 물질의 최적 용량 및 투여 방식을 달성할 것이다.
동물을 치료하는 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 통상적인 농도 및 제형으로 먹이, 식품 또는 음료수와 함께 제공될 수 있다.
실시예
다음의 혼합물을 사용하여 자체 공지된 방법으로 정제를 제조한다:
1. 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트, 이나트륨 염
600㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
만니톨 400㎎
전분 50㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
2. 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트(일나트륨 염),
3H2O 26㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
만니톨 400㎎
전분 50㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
3. 3-메틸페닐아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트,
일나트륨 염, 1H2O 1.125㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
만니톨 400㎎
전분 50㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
4. 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트,
이나트륨 염 600㎎
미엘린 염기성 단백질(MBP) 8㎎
만니톨 400㎎
전분 50㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
5. 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트(일나트륨 염),
3H2O 26㎎
미엘린 염기성 단백질(MBP) 8㎎
만니톨 400㎎
전분 50㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
6. 3-메틸펜틸아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트,
일나트륨 염, 1H2O 1.125㎎
미엘린 염기성 단백질(MBP) 8㎎
만니톨 400㎎
전분 50㎎
스테아르산마그네슘 10㎎
다음을 사용하여 자체 공지된 방법으로 캡슐을 제조한다:
7. 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트, 이나트륨 염
600㎎
미엘린 염기성 단백질(MBP) 8㎎
프로테오리피드 단백질 15㎎
스테아르산마그네슘 15㎎
8. 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트(일나트륨 염),
3H2O 26㎎
미엘린 염기성 단백질(MBP) 8㎎
프로테오리피드 단백질 15㎎
스테아르산마그네슘 15㎎
9. 3-메틸펜틸아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트,
일나트륨 염, 1H2O 1.125㎎
미엘린 염기성 단백질(MBP) 8㎎
프로테오리피드 단백질 15㎎
스테아르산마그네슘 15㎎
10. 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트, 이나트륨 염
600㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
스테아르산마그네슘 15㎎
11. 4-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트(일나트륨 염),
3H2O 26㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
스테아르산마그네슘 15㎎
12. 3-메틸펜틸아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트, 일나트륨 염, 1H2O 1.125㎎
소 콜라겐 II형 10㎎
스테아르산마그네슘 15㎎
위의 성분을 함께 혼합한 다음, 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐로 도입한다.
2㎖ 용량의 흡입용 제형을 다음을 사용하여 제조한다:
13. 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트(일나트륨 염), 3H2O 1.3㎎
미엘린 염기성 단백질 15㎎
β-사이클로덱스트린 수화물 7㎎
pH 7.2 인산염 완충액 0.2㎖
주사용수
14. 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트, 이나트륨 염
30㎎
미엘린 염기성 단백질 15㎎
β-사이클로덱스트린 수화물 7㎎
pH 7.2 인산염 완충액 0.2㎖
주사용수
15. 3-메틸펜틸아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트,
일나트륨 염, 1H2O 0.25㎎
미엘린 염기성 단백질 15㎎
β-사이클로덱스트린 수화물 7㎎
pH 7.2 인산염 완충액 0.2㎖
주사용수
16. 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트(일나트륨 염),
3H2O 1.3㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
β-사이클로덱스트린 수화물 7㎎
pH 7.2 인산염 완충액 0.2㎖
주사용수
17. 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트, 이나트륨 염
30㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
β-사이클로덱스트린 수화물 7㎎
pH 7.2 인산염 완충액 0.2㎖
주사용수
18. 3-메틸펜틸아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스포네이트,
일나트륨 염, 1H2O 0.25㎎
소 콜라겐, II형 10㎎
β-사이클로덱스트린 수화물 7㎎
pH 7.2 인산염 완충액 0.2㎖
주사용수
비스포스포네이트(예: 알렌드로네이트)와 자가항원(예: MBP)을 인산염 완충액에 용해시킨 다음, β-사이클로덱스트린 수화물을 용해시킨다. 용액을 주사용수로 목적하는 용적까지 보충하고, 여과하여 멸균시키고, 분무시켜 흡입하기에 적합한 용기에 무균 패키징한다.
Claims (5)
- 사용되는 비스포스폰산 및 이의 유도체가 화학식 I의 화합물임을 특징으로 하는, 특정 자기면역 장애의 예방 및 치료용 특이 자가항원과 배합하거나, 특정 알레르기의 예방 및 치료용 특이 알레르겐과 배합하여, 자기면역 질환 또는 알레르기의 예방 및 치료용 약제학적 제형을 제조하기 위한 비스포스폰산 및 이의 유도체, 약제학적으로 혼화성인 이의 염, 에스테르 및 에스테르의 염 또는 투여시 대사산물 또는 이화생성물로서 투여되는 화합물을 형성하는 화합물의 용도[여기서, 특정 자가항원 또는 알레르겐 대신, 자가항원 또는 알레르겐의 파편 또는 이의 유도체와 동족체 또는 이의 파편이 각각 상응하는 전체 분자와 동일한 면역학적 특성을 나타내는 경우, 이들을 사용할 수도 있고, 비스포스폰산 또는 이의 유도체 및 자가항원, 알레르겐 또는 이의 파편, 유도체 또는 동족체는 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다].화학식 I위의 화학식 I에서,A1, A2, A3및 A4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기, 주기율표의 1, 2 또는 3족 금속(예: Na, K, Ca, Mg 및 Al), 및 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 또는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물이고,X는 부재할 수 있거나, 알킬렌, 알케닐렌 또는 하이드록시알킬렌일 수 있으며,R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, -NH2, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기 또는 -SR3, Cl 및 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기이다)이다.
- 비스포스폰산 및 이의 유도체로서 화학식 II의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 자기면역 상태 또는 알레르기의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.화학식 II위의 화학식 II에서,A1, A2, A3및 A4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄이거나 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 주기율표의 1, 2 또는 3족 금속(예: Na, K, Ca, Mg 및 Al), 및 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 또는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물이고,R1은 H, OH 또는 NH2이고,X는 부재할 수 있거나, 각각의 경우, 탄소수가 1 내지 12인 알킬렌, 알케닐렌 또는 하이드록시알킬렌이며,R2는 H, OH, -NH2, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 또는 -SR3, Cl 및 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 측쇄이거나 직쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)이다)이다.
- 비스포스폰산 및 이의 유도체로서 화학식 III의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 자기면역 상태 또는 알레르기의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.화학식 III위의 화학식 III에서,A1, A2, A3및 A4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄이거나 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬 잔기, 아릴 잔기, 아르알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 이들 잔기는 관능 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 주기율표의 1, 2 또는 3족 금속(예: Na, K, Ca, Mg 및 Al), 및 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 또는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물이고,R1은 H 또는 OH이고,X는 부재할 수 있거나, (CH2)1-5또는 아미디노일 수 있으며,R2는일 수 있다.
- 다음의 치료에 사용됨을 특징으로 하는, 자가항원 또는 알레르겐과 배합하여 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 자기면역 상태 및 알레르기의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 비스포스폰산 및 이의 유도체의 용도:다발성 경화증[미엘린 염기성 단백질(MBP), 신경계 조직으로부터의 추가의 추출물과 함께 사용],류머티스성 관절염[I, II 또는 III형 콜라겐과 함께 사용],하시모토 갑상선염[티오글로불린과 함께 사용],중증성 근무력증[아세틸콜린 수용체 단백질과 함께 사용],홍반성 낭창[DNA와 함께 사용],진성 당뇨병[아일렛 세포 추출물, 사람 인슐린과 함께 사용],1차 담즙성 간경변증[간 추출물과 함께 사용],활성 만성 간염[간 세포 추출물과 함께 사용],부신염/애디슨 병[부신 피질 추출물과 함께 사용],다근염[피부 추출물, 근육 추출물과 함께 사용],피부근염[근육 및/또는 피부 추출물과 함께 사용],자기면역 용혈성 빈혈[헤모포이틱 셀 라인 추출물과 함께 사용],심근염 심근심낭염[심장 추출물과 함께 사용],공피증[피부 추출물, 피부 세포 추출물과 함께 사용],포도막염(수정체 교감성 안염)[수정체 단백질, S-안티겐, S-안티겐 혼합물과 함께 사용],심상성 천포창[피부 추출물과 함께 사용],천포창[피부 추출물과 함께 사용],악성 빈혈증[위 세포 추출물, 벽 세포 추출물, 내인자와 함께 사용],자기면역 위축성 위염[위 세포 추출물과 함께 사용],크론 병[장 추출물과 함께 사용],대장성 궤양[장 추출물과 함께 사용] 또는알레르기[알레르기 특이 알레르겐과 함께 사용].
- 복합 제형이 고체 형태로, 연고로서, 용제로서 또는 스프레이로서 투여됨을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 자기면역 상태 또는 알레르겐의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 비스포스폰산 및 이의 유도체의 용도.
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