MXPA00012338A

MXPA00012338A - Medicamentos que contienen acidos bisfosfonicos y sus derivados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunologicas asi como alergias.

Info

Publication number: MXPA00012338A
Application number: MXPA00012338A
Authority: MX
Inventors: Hassan Jomaa
Original assignee: Hassan Jomaa
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-24
Publication date: 2003-04-25
Also published as: ATE224734T1; KR20010053211A; DE19828450A1; WO2000000182A2; HUP0102873A3; AU740605B2; PL345287A1; TR200003821T2; DK1089761T3; EA200100080A1; NO20006572L; HRP20000820A2; HUP0102873A2; NZ509505A; CA2334711A1; NO20006572D0; PT1089761E; CA2334711C; EP1089761B1; EP1089761A2

Abstract

La invencion se refiere a la utilizacion de acidos bisfosfonicos asi como sus derivados para la preparacion de medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunologicas o alergias, en combinacion con los autoantigenos especificos para el tratamiento de la correspondiente enfermedad autoinmunologica, o bien, con los alergenos especificos para el tratamiento de la correspondiente alergia. Algunos ejemplos de los acidos bisfosfonicos o sus derivados utilizados de conformidad con la invencion son acido amino-hidroxi-metiliden-bisfosfonico (AMP), acido 2-amino-1-hidroxietiliden-1,1- bisfosfonico (AEP), acido pamidronico, acido alendronico, acido o-amino-1- hidroxihexiliden-1,1-bisfosfonico (AHP), acido amidinometilen-bisfosfonico (AIMP) acido ibadronico, acido ricedronico, acido zoledronico, acido cimadronico, acido tiludronico. Algunos ejemplos de las enfermedades autoinmunologicas en las que se pueden emplear los acidos bisfosfonicos o sus derivados son artritis reumatoide, Myasthenia gravis, Diabetes mellitus, Uveitis, esclerodemia. Los acidos bisfosfonicos o sus derivados y los autoantigenos o alergenos se pueden aplicar simultanea o sucesivamente. Los preparados de las combinaciones pueden utilizarse en forma solida, como ungüentos, soluciones o esprays.

Description

MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ÁCIDOS BISFOSFONICOS Y SUS DERIVADOS PARA LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNOLOGICAS ASI COMO ALERGIAS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inmunológicas y de alergias . Es conocido que las enfermedades autoinmunológicas tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, Diabetes mellitus, Myasthenia gravis, Uveitis, etc., así como las alergias, en especial las alergias a los alimentos, alergia al níquel y alergias al polen, etc., tiene su origen en una reacción defectuosa del sistema inmunológico del organismo. Asimismo, es conocido que debido a estas reacciones defectuosas, el sistema inmunológico registra las sustancias propias del cuerpo (los autoantígenos) como cuerpos extraños y desarrolla contra ellos una reacción de defensa, la cual produce un daño del tejido propio del cuerpo. Dependiendo del sistema orgánico involucrado, se han dado a conocer alrededor de 40 enfermedades autoinmunológicas. Estas reacciones de defensa pueden dirigirse tanto a determinados componentes de las células como también contra células u órganos enteros . Como se sabe, las alergias se deben a una sobresensibilidad contra determinadas sustancias, los alérgenos, la cual produce una sobrerreacción del sistema inmunológico. Es decir, que las partes en cuestión reaccionan respecto a determinadas sustancias (los alérgenos) con síntomas específicos para defenderse del alérgeno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los intentos por tratar las enfermedades autoinmunológicas generadas por las reacciones defectuosas del sistema inmunológico con los supresores inmunológicos de acción no específica, han sido completamente insatisfactorios, pues con la aplicación de los supresores inmunológicos se produce una inhibición general de las reacciones inflamatorias hasta, incluso, la desactivación de grandes partes del sistema inmunológico, lo cual tiene como consecuencia la aparición de diversos efectos secundarios, por ejemplo, daños tóxicos, mayor propensión a enfermedades infecciosas y un mayor riesgo de aparición de enfermedades malignas. Tampoco logró éxito el intento alternativo por evitar los efectos secundarios ligados a la aplicación de los supresores inmunológicos de acción no específica mediante el uso de una supresión selectiva (véase Ann. Neurol . 37 Suppl 1, 87-101), actuando de manera controlada y específica en diversos puntos de la reacción de defensa contra los alérgenos o contra los autoantígenos.

Uno de estos métodos se basa en la administración oral o inhalativa de los autoantígenos o alérgenos específicos de la enfermedad. Si bien de esta manera se logra una reinducción de la tolerancia del cuerpo contra estos antígenos o alérgenos, o bien, que el cuerpo tolere los autoantígenos o alérgenos hasta ahora atacados y que disparan la respuesta inmunológica incrementada, sin embargo, el índice de éxito de esta desensibilización de los pacientes es limitado, ya que la misma no es suficiente (Ann. N. Y. Acad. Sci. 778, 1-27; Ann. N. Y. Acad. Sci. 778, 243-250; Science 261, 1727-1730; Annu. Rev. Med. 48, 341-351) . El mecanismo de la reinducción de la tolerancia oral por estas sustancias aún no se conoce del todo. Sin embargo, es de suponerse que en la administración oral tanto el sistema inmunológico como también la infestación bacteriana del tracto estómago- intestino, las células T (linfocitos T) , en especial las células ?d-T, tienen un papel (The Journal of Immunology 158, 3610-3618; Res. Immunol . 147, 49-59; Immunology Letters 48, 97-102) . Sin embargo, fue completamente sorpresivo que la reinducción de la tolerancia lograda con la administración oral o inhalativa de los autoantígenos o alérgenos específicos de la enfermedad se incrementa fuertemente si los autoantígenos o los alérgenos se utilizan en combinación con ácidos bisfosfónicos o sus derivados. De este modo, estas combinaciones se pudieron emplear con éxito para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades autoinmunológicas o las alergias. Ya se conoce la utilización en medicamentos de ácidos bisfosfónicos así como de algunos de sus derivados. Hasta ahora, se conoce la actividad microbioestática de los ácidos bisfosfónicos (Patente Alemana DE 3611522), su actividad en el tratamiento de trastornos del metabolismo de calcio y fosfato (Patentes Alemanas DE 2534390, DE 2534391, DE 3334211, DE 3434667, DE 2745083), la actividad citoestática (Patente Alemana DE 3425812), su actividad de reducción de lípidos (Arzneimittelforschung 46, 759-762) y su capacidad para estimular células inmunológicas (Publicación Internacional WO 97/38696 Al) . También se conoce y ha sido aprovechado el hecho de que los ácidos bisfosfónicos presentan una acción de modulación inmunológica (Publicación Internacional WO 97/38696 Al) . El empleo de estos compuestos, sin embargo, va ligado a diversos efectos secundarios, los cuales dependen de la forma de la aplicación. En el caso de la infusión intravenosa, se trata de fiebre, síntomas tipo gripe con escalofríos, linfofenia y trombocitofenia, y en el caso de la administración oral, malestares al tragar, esofagitis, erosiones del esófago, úlceras en el esófago, disepsias, diarrea, etc. Además, por ejemplo, el tratamiento oral con biofosfonatos, requiere de cantidades relativamente grandes de sustancia activa y, aun así, el éxito de la terapia es insatisfactorio (Drug-Saf . 14, 158-170) . Por estas razones, no era de ninguna manera evidente utilizar este grupo de compuestos en combinación con autoantígenos o alérgenos para la reinducción de la tolerancia del cuerpo contra los autoantígenos o alérgenos.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA INVENCION Así, la invención se refiere a una nueva manera de resolver el problema hasta ahora sin solución de la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas y de alergias con la ayuda de medicamentos, a saber, utilizar los autoantígenos o alérgenos empleados hasta ahora para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas y de alergias, en combinación con biofosfonatos, o bien, sus derivados. La invención se refiere a la utilización de ácidos bisfosfónicos así como sus derivados para la preparación de medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas o alergias, en donde como ácidos bisfosfónicos y sus derivados se emplean aquéllos de la fórmula general : en la cual : i, A2, A3, A4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o un radical heterocíclico sustituido o insustituido, un metal del 1er, 2 ° o 3er grupo principal de la Tabla Periódica, tal como Na, K, Ca, Mg, Al así como amonio sustituido o insustituido o compuestos de amonio, los cuales se derivan de etilendiamina o aminoácidos, X puede no estar presente o significa alquileno, alquenileno o hidroxialquileno, Ri, R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y significan H, OH, -NH2, un acilo sustituido o insustituido, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido o un radical heterocíclico sustituido o insustituido, o -SR3, Cl y -NR3R4, en donde: R3, R , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan H, OH, acilo sustituido o insustituido, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o un radical heterocíclico sustituido o insustituido, y sus sales farmacéuticamente compatibles, esteres, así como sales de los esteres o compuestos que en la administración forman los compuestos por administrar como productos de metabolismo o descomposición, en combinación con los autoantígenos específicos para la profilaxis y para el tratamiento de la correspondiente enfermedad autoinmunológica, o en combinación con los alérgenos específicos para la profilaxis y el tratamiento de la correspondiente alergia, en donde en lugar de los correspondientes autoantígenos o alérgenos se pueden utilizar también sus fragmentos o derivados así como los análogos o sus fragmentos de los autoantígenos o alérgenos, si presentan respectivamente las mismas propiedades inmunológicas que la correspondiente molécula entera, y en donde los ácidos bisfosfónicos o sus derivados y los autoantígenos o alérgenos, o bien, sus fragmentos, derivados o análogos, se pueden administrar simultánea o sucesivamente . En lo anterior, la administración de las sustancias puede llevarse a cabo de manera sincronizada o también defasada en el tiempo mediante la administración simultánea o separada de las sustancias activas. Del grupo de los ácidos bisfosfónicos y sus derivados de la fórmula general I, para la utilización en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas 0 alergias, se prefieren los ácidos bisfosfónicos y sus derivados de la fórmula general : 8 1' ? AC P— C— P CA! (II), A.O X 0A- I R- en la cual : Ai, A2, A3 , A4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrógeno, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales, un metal del 1er, 2o o 3er grupo principal de la Tabla Periódica, tal como Na, K, Ca, Mg, Al así como amonio sustituido o insustituido o compuestos de amonio, los cuales se derivan de etilendiamina o aminoácidos, Ri significa H, OH, NH2, X puede no estar presente o significa alquileno, alquenileno o hidroxialquileno, con respectivamente 1 a 12 átomos de carbono, R2 significa H, OH, -NH2, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales, o -SR3, Cl y -NR3R4, en donde: R3, R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan H, OH, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales . Han demostrado ser especialmente eficientes los ácidos bisfosfónicos y sus derivados de la fórmula general: en la cual : Ai, A2, A3 , A4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrógeno, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales, un metal del 1er, 2 ° o 3er grupo principal de la Tabla Periódica, tal como Na, K, Ca, Mg, Al así como amonio sustituido o insustituido o compuestos de amonio, los cuales se derivan de etilendiamina o aminoácidos, Ri significa H, OH, X puede no estar presente o significa (CH2)?_5, amidino, R2 significa: Algunos ejemplos de lo anterior son: ácido amino-hidroxi-metiliden-bisfosfónico (.AMP) , ácido 2-amino-l-hidroxietiliden-l, 1-bisfosfónico (AEP) , ácido 3-amino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfónico (ácido pamidrónico) , ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden-l , 1-bisfosfónico (ácido alendrónico) , ácido 6-amino-l-hidroxihexiliden-l, 1-bisfosfónico (AHP) , ácido amidinometilen-bisfosfónico (AIMP) , ácido 3-metilpentilamino-l-hidroxi-propiliden-l, 1-bisfosfónico (ácido ibadrónico) , ácido 2- (3-piridinil) -1-hidroxietiliden-bisfosfónico (ácido risedrónico) , ácido l-hidroxi-2- (imidazol-1-il) -etiliden-1, 1-bisfosfónico (ácido zoledrónico) , ácido cicloheptil-aminometilendifosfónico (ácido cimadrónico) , ácido 4-clorfenil-tiometilen-1, 1-bisfosfónico (ácido tiludrónico) , así como sus derivados. La profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas y alergias se lleva a cabo mediante la aplicación combinada de un ácido bisfosfónico o sus derivados y un autoantígeno que produzca la correspondiente enfermedad autoinmunológicas, como por ejemplo, en el caso de: Esclerosis múltiple, con Proteína Básica de Mielina (MBP) , otros extractos del tejido del sistema nervioso. Artritis reumatoide, con colágeno del tipo I, II ó III. Tireoiditis de Hashimoto, con tireoglobulina . Myasthenia gravis, con proteína del receptor de acetilcolina . Lupus erythematodes, con ADN.

Diabetes mellitus, con extractos de célula de isla, insulina humana. Cirrosis biliar primaria, con extractos hepáticos. Hepatitis crónica activa, con extractos de células hepáticas. Adrenalitis/enfermedad de Addison, con extractos de corteza suprarrenal . Polimiositis, con extractos de piel, extractos musculares . Dermatomiositis, con extractos musculares y/o de piel . Anemia autoinmunohemolítica, con extractos de células de la línea hematopoética . Inflamación del miocardio y la dermis cardíaca, con extractos cardíacos. Esclerodermia, con extractos de piel, extractos de células de la piel . Uveitis (facuveitis, oftalmía simpática) , con proteínas de cristalino, 5-antígenos, mezcla de S-antígenos. Pemphigus vulgaris, con extractos de piel. Pemphigoid, con extractos de piel. Anemia perniciosa, con extractos de células estomacales, extractos de células parietales, factor intrínseco . Gastritis atrópica autoinmune, con extractos de células estomacales. Enfermedad de Crohn, con extractos intestinales. Colitis ulcerosa o alergias, con los alérgenos específicos de la alergia. Como aplicación combinada se entienden también los casos en los que ya están presentes autoantígenos o alérgenos. Se trata, por ejemplo, de Morbus Crohn, en donde el autoantígeno, debido a la enfermedad, ya se encuentra en el intestino. En este caso, en la administración oral o rectal se deben administrar únicamente los ácidos bisfosfónicos o sus derivados. De igual manera se elimina la administración del alérgeno, si la persona en cuestión se encuentra durante la terapia en un entorno en el que el alérgeno específico de la alergia ya se encuentra presente (por ejemplo, en la época de polen, el mismo) . La aplicación combinada puede llevarse a cabo no sólo de manera oral, por ejemplo, mediante tabletas, etc., sino que se puede administrar también, por ejemplo, por vía rectal, inhalativa, aplicación sobre la piel o mucosidades. Las formas de administración preferidas son las aplicaciones orales e inhalativas, así como la aplicación sobre la piel o mucosidades . De estas formas de administración, la inhalación ha demostrado ser una forma de administración especialmente protectora, pues ya desde cantidades muy pequeñas de autoantígeno o alérgeno y ácido bisfosfónico o sus derivados, se logra una elevada eficiencia y, con ello, se mantienen reducidos los posibles efectos secundarios de las sustancias activas . De los ácidos bisfosfónicos y sus derivados se utilizan de preferencia aquéllos que se reabsorben con dificultad, a los que pertenecen, por ejemplo, los ácidos aminobisfosfónicos y sus derivados. Las composiciones farmacéuticas preferidas son tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, granulados, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y esprays . Las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulados, además de la o las sustancias activas, pueden contener vehículos habituales, tales como (a) rellenos y extensores, por ejemplo, almidón, lactosa, azúcar de caña, glucosa, manita y ácido silícico, (b) aglutinantes, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, (c) conservadores de la humedad, por ejemplo, glicerina, (d) explosivos, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio, (e) retardantes de disolución, por ejemplo, parafina y (f) aceleradores de la reabsorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerina, (h) agentes de adsorción, por ejemplo, caolín y bentonita e (i) lubricantes, por ejemplo, talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos o mezclas de las sustancias indicadas de la (a) a la (i) . Las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulados se pueden proveer de los revestimientos y las cubiertas habituales, los cuales contienen eventualmente agentes opacificantes, y estar compuestos de tal manera, que sólo o de preferencia liberen, eventualmente de manera retardada, la o las sustancias activas en una parte determinada del tracto intestinal, pudiéndose utilizar como masas de empaque, por ejemplo, sustancias poliméricas y ceras . La o las sustancias activas pueden presentarse también en forma microencapsulada, eventualmente con uno o varios de los vehículos indicados anteriormente . Los supositorios, además de la o las sustancias activas, pueden contener los vehículos solubles en agua e insolubles en agua habituales, por ejemplo, polietilenglicoles, grasas, por ejemplo, grasa de cacao y esteres de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol de 14 átomos de carbono con ácido graso de 16 átomos de carbono) o mezclas de estas sustancias. Los ungüentos, pastas, cremas y geles, además de la o las sustancias activas, pueden contener los vehículos habituales, tales como grasa animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, traganto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de estas sustancias. Los polvos y esprays, además de la o las sustancias activas, pueden contener los vehículos habituales, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener adicionalmente los agentes propulsores habituales, por ejemplo, clorofluorocarbonos . Las soluciones y emulsiones, además de la o las sustancias activas, pueden contener los vehículos habituales, tales como solventes, solubilizantes y emulsificantes, por ejemplo, agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en especial aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germinado de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerina, formal de glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitan o mezclas de estas sustancias . Las suspensiones, además de la o las sustancias activas, pueden contener los vehículos habituales, tales como diluyentes líquidos, por ejemplo, agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbita y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y traganto o mezclas de estas sustancias . Los tipos de formulación citados pueden contener también colorantes, conservadores así como aditivos para mejorar el olor y el sabor, por ejemplo, aceite de menta y aceite de eucalipto y edulcorantes, por ejemplo, sacarina. Los ácidos bisfosfónicos o sus derivados de la fórmula (I) son adecuados para su aplicación simultánea, separada o escalonada con los autoantígenos o alérgenos, por lo que estos compuestos deben estar presentes en los preparados farmacéuticos anteriormente indicados, de preferencia en una concentración de aproximadamente 0.1 a 99.5% en peso de la mezcla total. La concentración de los autoantígenos o alérgenos debe ser también en este caso de 0.1 a 99.5% en peso. Los preparados farmacéuticos indicados anteriormente, además de los compuestos de la fórmula (I) y el autoantígeno o alérgeno, pueden contener también otras sustancias activas farmacéuticas. La preparación de los preparados farmacéuticos anteriormente indicados se lleva a cabo normalmente conforme a métodos conocidos, por ejemplo, mezclando la o las sustancias activas con el o los vehículos. Los preparados anteriormente citados se pueden administrar en el ser humano o animales, ya sea por vía oral, rectal, intravaginal, local (polvos, ungüentos, gotas) y en cavidades corporales . Como preparados adecuados entran en consideración para la terapia oral geles, formulaciones de adición, emulsiones, ungüentos o gotas. Para la terapia local se pueden emplear formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas para los oídos, ungüentos oftalmológicos, polvos o soluciones. En el caso de animales, la ingestión se puede realizar también a través del forraje o el agua de beber en la formulación adecuada. Asimismo, en el ser humano y los animales se pueden utilizar geles, polvos, tabletas, tabletas retardadas, premezclas, concentrados, granulados, pellets, bolas, cápsulas, aerosoles, esprays e inhalados. Además, los compuestos de conformidad con la invención se pueden incorporar en otros vehículos, tales como plásticos (cadenas de plásticos para la terapia local), colágeno o cemento óseo. Las cantidades necesarias de los correspondientes derivados para lograr el efecto deseado varían fuertemente. En general, tanto en la medicina humana como veterinaria, ha resultado ventajoso para lograr los resultados deseados administrar la o las sustancias activas de la fórmula (I) en cantidades totales de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2000 mg cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis individuales. Una dosis individual contiene la o las sustancias activas de preferencia en cantidades de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2000 mg. Sin embargo, puede ser necesario salirse de las dosificaciones citadas, a saber, dependiendo del tipo y el peso corporal del paciente en tratamiento, del tipo y la gravedad de la enfermedad, del tipo de preparado y de la aplicación del medicamento, así como del tiempo, o bien, intervalo en el que tiene lugar la administración. Así, en algunos casos pueden ser suficientes cantidades de sustancia activa menores a las anteriores, mientras que en otros casos se debe exceder las cantidades indicadas. El experto en la materia, gracias a sus conocimientos, puede establecer las dosificaciones óptimas respectivamente necesarias y el tipo de aplicación de las sustancias activas. En el tratamiento de animales, los compuestos a utilizar de conformidad con la invención se pueden administrar en las concentraciones y preparados habituales, junto con el forraje, o bien, los preparados de forraje o junto con el agua de beber.

Ejemplos Para la preparación de tabletas de manera en sí conocida, se utiliza una mezcla de: 1. 3-amino-1-hidroxipropiliden-1, 1-bisfosfonato, sal disódica 600 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Manita 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg 2. 4-amino-l-hidroxibutiliden-l, 1-bisfosfonato (sal monosódica) 3H20 26 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Manita 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg 3. 3 -metilpentilamino-l-hidroxipropiliden-1 , 1- bisfosfonato, sal monosódica, 1H20 1.125 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Manita 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg 4. 3-amino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfonato, sal disódica 600 mg Proteína Básica de Mielina (MBP) 8 mg Manita 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg 5. 4-amino-l-hidroxibutiliden-l, 1-bisfosfonato (sal monosódica) 3H20 26 mg Proteína Básica de Mielina (MBP) 8 mg Manita 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg 6. 3-metilpentilamino-l-hidroxipropiliden-l, 1- bisfosfonato, sal monosódica, 1H20 1.125 mg Proteína Básica de Mielina (MBP) 8 mg Manita 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg Para la preparación de cápsulas de manera en sí conocida, se utilizan: 7. 3-amino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfonato, sal disódica 600 mg Proteína Básica de Mielina (MBP) 8 mg Proteína proteolípida 15 mg Estearato de magnesio 15 mg 4-amino-l-hidroxibutiliden-l , 1-bisfosfonato (sal monosódica) 3H20 26 mg Proteína Básica de Mielina (MBP) 8 mg Proteína proteolípida 15 mg Estearato de magnesio 15 mg 3 -metilpentilamino-l-hidroxipropiliden-1 , 1-bisfosfonato, sal monosódica, 1H20 1.125 mg Proteína Básica de Mielina (MBP) 8 mg Proteína proteolípida 15 mg Estearato de magnesio 15 mg 3 -amino-1 -hidroxipropiliden-1, 1-bisfosfonato, sal disódica 600 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Estearato de magnesio 15 mg 4-amino-l-hidroxibutiliden-l, 1-bisfosfonato (sal monosódica) 3H20 26 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Estearato de magnesio 15 mg 3-metilpentilamino-l-hidroxipropiliden-l, 1- bisfosfonato, sal monosódica, 1H20 1.125 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Estearato de magnesio 15 mg en donde los componentes anteriores se mezclan entre sí y posteriormente se introducen de manera habitual en una cápsula de gelatina dura. Para la elaboración de un preparado para la inhalación de una dosis de 2 ml , se utilizan: 13. 4-amino-l-hidroxibutiliden-l, 1-bisfosfonato (sal monosódica) 3H20 1.3 mg Proteína Básica de Mielina 15 mg Hidrato de ß-ciclodextrina 7 mg Tampón de fosfato de pH 7.2 0.2 ml agua adecuada para inyectar; 14. 3-amino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfonato, sal disódica 30 mg Proteína Básica de Mielina 15 mg Hidrato de ß-ciclodextrina 7 mg Tampón de fosfato de pH 7.2 0.2 ml agua adecuada para inyectar; 15. 3-metilpentilamino-l-hidroxipropiliden-l, 1- bisfosfonato, sal monosódica, 1H20 0.25 mg Proteína Básica de Mielina 15 mg Hidrato de ß-ciclodextrina 7 mg Tampón de fosfato de pH 7.2 0.2 ml agua adecuada para inyectar; 4-amino-l-hidroxibutiliden-l, 1-bisfosfonato (sal monosódica) 3H20 1.3 mg Proteína Básica de Mielina 15 mg Hidrato de ß-ciclodextrina 7 mg Tampón de fosfato de pH 7.2 0.2 ml agua adecuada para inyectar; 3-amino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfonato, sal disódica 30 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Hidrato de ß-ciclodextrina 7 mg Tampón de fosfato de pH 7.2 0.2 ml agua adecuada para inyectar; 3-metilpentilamino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfonato, sal monosódica, 1H20 0.25 mg Colágeno bovino tipo II 10 mg Hidrato de ß-ciclodextrina 7 mg Tampón de fosfato de pH 7.2 0.2 ml agua adecuada para inyectar.

El bisfosfonato (por ejemplo, alendronato) y el autoantígeno (por ejemplo, MBP) se disuelven en una solución de tampón de fosfato y en ello se disuelve el hidrato de ß-ciclodextrina . La solución se llena al volumen deseado con agua adecuada para inyectar, se esteriliza por filtración y se llena asépticamente en contenedores adecuados para la inhalación por pulverización.

Claims

REIVINDICACIONES

1. La utilización de ácidos bisfosfónicos así como sus derivados para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas y/o de alergias, caracterizada porque como ácidos bisfosfónicos y sus derivados se emplean: ácidos bisfosfónicos y sus derivados de la fórmula general en la cual : Ai, A2, A3, A , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o un radical heterocíclico sustituido o insustituido, un metal del 1er, 2o o 3er grupo principal de la Tabla Periódica, tal como Na, K, Ca, Mg, Al así como amonio sustituido o insustituido o compuestos de amonio, los cuales se derivan de etilendiamina o aminoácidos, X puede no estar presente o significa alquileno, alquenileno o hidroxialquileno,

Ri, R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y significan H, OH, -NH2, un acilo sustituido o insustituido, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido o un radical heterocíclico sustituido o insustituido, o -SR3, Cl y -NR3R4, en donde: R3, R , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, significan H, OH, acilo sustituido o insustituido, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o un radical heterocíclico sustituido o insustituido, y/o sales farmacéuticamente compatibles y esteres de los ácidos bisfosfónicos, así como sales de los esteres, y/o compuestos que después de su administración en el cuerpo, producen productos de metabolismo o descomposición, los cuales concuerdan con los ácidos bisfosfónicos, o bien, sus derivados anteriormente mencionados, en donde la utilización de los ácidos bisfosfónicos y/o sus derivados y/o los compuestos que producen productos de metabolismo o descomposición adecuados se lleva a cabo en combinación con los autoantígenos específicos para la profilaxis y para el tratamiento de la correspondiente enfermedad autoinmunológica, o en combinación con los alérgenos específicos para la profilaxis y el tratamiento de la correspondiente alergia, en donde en lugar de los correspondientes autoantígenos o alérgenos se pueden utilizar también sus fragmentos, derivados o análogos de los autoantígenos o alérgenos, y además, fragmentos de los análogos, si las sustancias mencionadas presentan respectivamente las mismas propiedades inmunológicas que las correspondientes moléculas enteras de los autoantígenos o alérgenos. 2. La utilización de ácidos bisfosfónicos así como sus derivados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula general (I) pueden significar: Ai, A2, A3, A4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales, un metal del 1er, 2o o 3er grupo principal de la Tabla Periódica, tal como Na, K, Ca, Mg, Al así como amonio sustituido o insustituido o compuestos de amonio, los cuales se derivan de etilendiamina o aminoácidos,

Ri H, OH, NH2, X puede no estar presente o significa alquileno, alquenileno o hidroxialquileno, con respectivamente 1 a 12 átomos de carbono, R2 H, OH, -NH2, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales, o -SR3, Cl y -NR3R4, en donde: R3, R , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, H, OH, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales . 3. La utilización de ácidos bisfosfónicos así como sus derivados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula general (I) pueden significar : i, A2, A3, A4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede estar ramificado o sin ramificar, un radical de arilo, un radical de aralquilo, un radical de cicloalquilo o un radical heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar sustituidos además por grupos funcionales, un metal del 1er, 2 ° o 3er grupo principal de la Tabla Periódica, tal como Na, K, Ca, Mg, Al así como amonio sustituido o insustituido o compuestos de amonio, los cuales se derivan de etilendiamina o aminoácidos, Ri H, OH, X puede no estar presente o significa (CH2)?_5, amidino, R 2

4. La utilización de ácidos bisfosfónicos y sus derivados en combinación con autoantígenos o alérgenos para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas y/o de alergias de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se utilizan para el tratamiento de: esclerosis múltiple: Proteína Básica de Mielina (MBP), otros extractos del tejido del sistema nervioso; artritis reumatoide: con colágeno del tipo I, II ó III; tireoiditis de Hashimoto: tireoglobulina; Myasthenia gravis: proteína del receptor de acetilcolina; Lupus erythematodes : ADN; Diabetes mellitus: extractos de célula de isla, insulina humana; cirrosis biliar primaria: extractos hepáticos; hepatitis crónica activa: extractos de células hepáticas; adrenalitis/enfermedad de Addison: extractos de corteza suprarrenal; polimiositis : extractos de piel, extractos musculares; dermatomiositis : extractos musculares y/o de piel; anemia autoinmunohemolítica : extractos de células de la línea hematopoética; inflamación del miocardio y la dermis cardíaca: extractos cardíacos; esclerodermia : extractos de piel, extractos de células de la piel; uveitis (facuveiti.s, oftalmia simpática) : proteínas de cristalino, 5-antígenos, mezcla de S-antígenos; Pemphigus vulgaris : extractos de piel ; Pemphigoid: extractos de piel; anemia perniciosa: extractos de células estomacales, extractos de células parietales, factor intrínseco; gastritis atrópica autoinmune: extractos de células estomacales; enfermedad de Crohn: extractos intestinales; colitis ulcerosa o alergias: extractos intertinales, los alérgenos específicos de la alergia.

5. La utilización de ácidos bisfosfónicos y sus derivados para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas y/o de alergias de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los preparados de las combinaciones se emplean en forma sólida, como ungüento, como solución o como espray.