SK142593A3 - Iodinated aroyloxy-esters - Google Patents
Iodinated aroyloxy-esters Download PDFInfo
- Publication number
- SK142593A3 SK142593A3 SK1425-93A SK142593A SK142593A3 SK 142593 A3 SK142593 A3 SK 142593A3 SK 142593 A SK142593 A SK 142593A SK 142593 A3 SK142593 A3 SK 142593A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acetylamino
- acid
- ethoxy
- bis
- triiodobenzoate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
- C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka jódovaných aroyloxyesterov, ktoré sú velmi vhodné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením.
Doterajší stav techniky
Zobrazovanie pomocou rôntgenového žiarenia je dobre známe a ide o mimoriadne hodnotné opatrenie na včasnú detekciu a diagnózu rôznych stavov v ludskom tele. Použitie kontrastných činidiel na zlepšenie obrazu pri lekárskych procedúrach zobrazovania rôntgenovým žiarením je velmi rozšírené. Vynikajúci súhrn jódovaných a iných kontrastných činidiel na vytvorenie obrazu v medicíne uvádza D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, Mac Millan Publishing Company (1990).
V ďalej uvedených literárnych odkazoch sú popísané rôzne zlúčeniny obsahujúce jód, ktoré sú vhodné na výrobu kontrastných činidiel na zobrazenie rôntgenovým žiarením.
US patent č. 3 097 228 popisuje deriváty 2,4,6-trijódbenzoyloxyalkanových kyselín, ktoré majú štruktúru vyjadrenú vzorcom
COOR4
I
v ktorom znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu
-2R2 znamená atóm vodíka alebo alkanoylovú skupinu
R3 znamená atóm vodíka alebo alkanoylaminoskupinu
R4 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu.
US patent č. 3 144 479 popisuje estery jódovanej kyseliny benzoovej všeobecného vzorca
v ktorom
X znamená atóm jódu alebo aminoskupinu
R je zvolený zo súboru obsahujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, to znamená skupinu vzorca -(CH2)m-O-R, kde R znamená alkylovú skupinu m predstavuje číslo 1 alebo 2, fenyl a najmä jódovanú aromatickú skupinu.
V týchto odkazoch však nie sú uvedené alebo navrhnuté zlúčeniny, ktoré obsahujú aromatickú skupinu viazanú cez ethynelovú alebo vyššiu alkenylovú skupinu k inej esterovej skupine na jódovanom aromatickom kruhu.
Publikovaná európska patentová prihláška č. 0 498 482A popisuje nanopartikulárne kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, pri ktorých bolo vyskúšané, že sú mimoriadne výhodné na lekárske zobrazovanie. Kontrastné
-3činidlá však vo forme častíc v určitých prípadoch pri aplikáciách in vivo môžu prejavovať nie úplne uspokojujúce profily rozpustnosti a/alebo enzymatickej degradácie, napríklad v plazme a krvi.
Bolo by žiaduce získať zlúčeniny použiteľné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením, ktoré majú zlepšenú enzymatickú degradovatelnosť a/alebo vhodné profily rozpustnosti.
Podstata vynálezu
Boli nájdené a vyrobené nové jódované aroyloxyestery, ktoré sú vhodné ako kontrastné činidlá na zobrazenie spôsobené róntgenovým žiarením a spôsobmi k tomu použitelnými.
Podlá tohoto vynálezu sa získavajú najmä zlúčeniny, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu I
R1 R3 0 11 1 , 1 , *1 (T \ (Z)-C-O-C4C^-C-O—R5 k ' p2 n4 v ktorom (Z)-COO znamená zvyšok jódovanéj aromatickej kyseliny, n predstavuje celé číslo od 1 do 20,
R1 a R2 predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu,
R3 a R4 predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu alebo kyaniskupinu,
-4R5 predstavuje alkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, alkoxyalkylovú, acetamidoalkylovú skupinu.
Tento vynález sa ďalej týka kontrastného činidla na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, ktoré obsahuje hore popísanú zlúčeninu a spôsobu lekárskeho diagnostického zobrazovania spôsobeného rôntgenovým žiarením, ktorý je v podaní hore uvedeného kontrastného činidla na zobrazovanie rôntgenovým žiarením v množstve vytvárajúcom kontrast v tele testovaného jedinca.
Výhodou tohoto vynálezu je, že poskytuje nové zlúčeniny, ktoré sú velmi užitočné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením.
Inou výhodnou tohoto vynálezu je, že poskytuje zlúčeniny, ktoré majú zlepšenú enzymatickú degradovatelnosť a vhoné profily rozpustnosti.
Ďalej sú popísané výhodné vyhotovenia.
V štruktúre horeuvedeného všeobecného vzorca I (Z)-C00 znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny. Jódovaná aromatická kyselina môže obsahovať jeden, dva, tri alebo väčší počet atómov jódu na molekulu. Výhodné druhy obsahujú aspoň dva a výhodnejšie najmenej tri atómy jódu na molekulu. Jódované zlúčeniny môžu obsahovať substituenty, ktoré nemajú škodlivý účinok na schopnosť zlúčeniny zvýšiť kontrast.
Ilustratívnymi príkladmi vhodných aromatických kyselín sú:
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina diatrizoová, metrizoová, urokonová, iothalamová, trimesová, ioxaglová (hexabrix),
-5kyselina ioxitalamová, kyselina tetrajódtereftalová, jódipadamid a podobné zlúčeniny.
Pri výhodných vyhotoveniach (Z)-COO znamená zvyšok substituovanej kyseliny trijódbenzoovej, ako kyseliny trijódbenzoovej, ktorá je substituovaná acylovou skupinou, karbamoylovou skupinou a/alebo acylaminoskupinou.
Vo všeobecnom vzorci I R1 a R2 predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu s výhodou od 1 do 20 atómov uhlíka, najmä výhodne od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobne, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do (2m + 1) atómov fluóru (kde m predstavuje počet atómov uhlíka v alkylovej skupine), pričom alkylová časť tejto skupiny je podobná ako je vyššie popísané, ako je trifluórmethyl, cykloalkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, arylovú skupinu, výhodne obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako fenyl a naftyl, aralkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu od 7 do 12 atómov uhlíka, ako je benzyl, alkoxyskupinu, ktorých alkylová časť obsahuje od 1 do 20 atómov uhlíka, ako je vyššie popísasné, alebo aryloxyskupinu, ktorej arylová časť výhodne obsahuje od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je popísané vyššie.
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe substituent, ako je vyššie vymedzený pre R1 a ďalej atóm halogénu, ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, to znamená skupinu vzorca o
n —c— ✓
R7
R6 acetamidoalkylovú skupinu, to znamená skupinu NHCO-alkylovú, v ktorej alkylová časť má význam vyššie vymedzený pre R1, -COO-alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť má vyššie vy-6medzený význam pre R1, alebo kyanoskupinu a podobne, pričom R6 a R7 znamenajú nezávisle na sebe substituent ako je vyššie vymedzený pre R3 a R4, alkoxyxalkylovú skupinu, pričom alkylová a alkoxylová časť tejto skupiny majú významy ako sú vyššie vymedzené pre R1, alebo R6 a R7 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, štvorčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci atóm dusíka, ako je piperidinyl, piperizinyl, pyrrolidinyl a podobne.
Reaktívne substituenty, ako je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo acylaminoskupina, však nie sú výhodné na atóme uhlíka pripojenom k esterovým skupinám.
R5 predstavuje alkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie pre R1, cykloalkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie pre R1, arylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie pre R1, arylkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie pre R1, alkoxyskupinu, ako je vymedzená vyššie pre R1, aryloxyskupinu, ako je definovaná vyššie pre R1, alkoxyalkylovú skupinu, kde alkylová a alkoxylová časť majú význam ako sú vyššie vymedzené pre R1, alebo acetamidoalkylovú skupinu, to znamená skupinu NHCO-alkylovú, ktorej alkylová časť má význam vyššie vymedzený pre R3·.
Alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny a alkyloxyslupiny v substituentoch R1 až R5 vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I môžu byť nesubstituované alebo môžu byt substituované rôznymi substituentami, ktoré nemajú nepriaznivý účinnok na stabilitu alebo účinnosť zlúčenín ako kontrastných činidiel na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením, ako je alkylová, cykloalkylová, arylová, arylkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, ako atóm chlóru, brómu a jódu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina., karbamoylová skupina a podobne. Reaktívne substituenty, ako je atóm halogénu, však nie sú výhodné na atómoch uhlíka, ktoré sú v R5 pripojenom k esterovej skupine.
-ΊZlúčeniny podía tohoto vynálezu sa môžu vyrábať tým, že karboxyláť odvodený od jódovanej aromatickej kyseliny alebo jej soli, ako je sodná sol, reaguje s funkcionalizovaným esterom všeobecného vzorca
R1 R3 o I I II X~~ c“orS
R2 R4 v ktorom
X znamená odštepitelnú skupinu n a R1 až R5 majú vyššie uvedené významy, vo vhodnom rozpúšťadle.
Medzi vhodné odštiepitelné skupiny patria atóm halogénu, ako atóm brómu, chlóru a jódu, a sulfonyloxyskupina, ako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina. K vhodným rozpúšťadlám patrí dimethylformamid. Karboxyláty odvodené od jódovaných aromatických kyselín a funkcionalizované estery, používané ako východiskové zlúčeniny pri výrobe zlúčenín podlá tohoto vynálezu, sú známe zlúčeniny a/alebo sa môžu vyrobiť technickými postupmi známymi v odbore. Napríklad k vhodným esterom patria komerčne dostupné deriváty brómesterov a chloresterov, ktoré sú ďalej uvedené formou príkladov.
Všeobecne reakčná schéma je:
R1 R3 o í \ i , i , n ( Zý-COO- + x- c-( C-)-nC- OR5 -► J
R2 R4
Reakcia môže prebiehať pri rôznych teplotách v rozmedzí od -78 do 100 °C, výhodne od -40 do 50 °C. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje pri atmosférickom tlaku, môže sa však uvažovať s vyšším alebo nižším tlakom.
Výhodné zlúčeniny podlá tohoto vynálezu vyhovujú vyššie
-8uvedenému všeobecnému vzorcu I, v ktorom R1 a R4 znamenajú atómy vodíka, a sú uvedené ďalej.
Zlúčenina | z | n | R5 |
7 2 xxxxx: χ | 1 I | ||
) | & | ||
CHiCONH | Y nhcoch3 | ||
1 . | I | 4 | C2H5 |
2 . | II | 3 | C2H5 |
3. | II | 4 | CH(CH3)2 |
4 . | H | 4 | CH20C0C(CH3)3 |
5 . | 11 | 2 | C2H5 |
6. | tl | 4 | CH2-C6H5 |
7 . | II | 5 | C2H5 |
8. | ·· | 6 | C2H5 |
Y | JL/ | ||
m | |||
ch3cohn' | T NCOCH3 | ||
9 . | I 1 ch3 | 4 | C2H5 |
10. | 3 | c2h5 |
-9Zlúčenina
I. I
NHCOCH3
C2H5
N(COCH3)2 4
C2H5
I,
C2H5CO2(CH2)5CO2 Z
C2H5
Ak sa zlúčenina podľa tohto vynálezu použije ako kontrastné činidlo na zobrazovanie rôntgenovým žiarením, výhodne obsahuje najmenej okolo 35 % hmotnostných, lepšie aspoň 40 % hmotnostných, jódu.
Pri výhodných vyhotoveniach sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu spracovávať na partikulárne činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, výhodne na nanopartikulárne kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením, ako je popísané v publikovanej európskej patentovej prihláške č. 0 498 482A. Takéto nanopartikulárne prostriedky sa môžu vyrábať dispergovaním zlúčenín podľa tohto vynálezu v kvapalnom dispergačnom prostredí a mletím zlúčeniny za mokra v prítomnosti tuhého mlecieho prostredia a povrchového modifikátora za vzniku nanočastíc. Podľa iného vyhotovenia sa povrchový modifikátor môže dostať do styku so zlúčeninou po rozotrení.
Kontrastné prostriedky na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením podľa tohto vynálezu obsahujú zlúčeniny popi-10sané vyššie, výhodne vo forme častíc, a pre ne fyziologicky prijateľnú nosnú látku. Častice sa napríklad môžu dispergovať vo vodnej kvapaline, ktorá slúži ako nosná látka kontrastného činidla na róntgenové žiarenie. Medzi iné vhodné nosné látky patria kvapalné nosné látky, napríklad zmiešané vodné a nevodné rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, gély, plyny, ako vzduch, a prášky.
Kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením môže obsahovať od približne 1 do 99,9 % hmotnostných, výhodne od 2 do 45 % hmotnostných a zvlášť výhodne od 10 do 25 % hmotnostných vyššie popísaných častíc, pričom zvyšok činidla tvorí nosná látka, prísady a podobne. Uvažuje sa s činidlami obsahujúcimi až do približne 100 % hmotnostných častíc, pokiaľ je činidlo v lyofilizovanej forme.
Dávka kontrastného činidla určeného na podávanie sa môže zvoliť podľa techniky známej odborníkovi v odbore tak, že sa dosiahne dostatočne zvýšený kontrastný účinok. Obvyklé dávky môžu byť v rozmedzí od 50 do 350 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta pre rad aplikácií zobrazenia. Na určité použitie, napríklad lymfografiu, môžu byt účinné nižšie dávky, napríklad od 0,5 do 20 mg jódu na kilogram.
Kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením môže obsahovať jednu alebo väčší počet obvyklých prísad používaných na riadenie a/alebo zlepšenie vlastností kontrastného činidla na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením. Napríklad sa môžu používať zahusťovacie prostriedky, ako je dextran alebo ľudský sérový albumín, pufre, činidlá regulujúce viskozitu, suspendačné činidlá, peptizačné činidlá, prostriedky pôsobiace proti zrážanlivosti krvi, miešacie prostriedky, iné liečivé látky a podobne, čiastočný súpis určitých zvláštnych prísad zahŕňa gumy, cukry, ako je dextran, ľudský sérový albumín, želatínu, alginát sodný, agar, dextín, pektín a nátriumkarboxymethylcelulózu. Takéto prísady, povrchovo aktívne látky, konzervačné prísady a podobne, sa môžu zapracovať do činidiel podľa tohto vynálezu.
-11Využitelnosť
Spôsob diagnostického zobrazovania na použitie v lekárskych procedúrach podía tohto vynálezu spočíva v zavedení do tela testovaného jedinca, vyžadujúceho také vyšetrenie rôntgenovým žiarením, vyššie popísané kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, v množstve vytvárajúcom účinný kontrast na rôntgenové zariadenie. Okrem íudí sa medzi vyšetrovaných jedincov zahŕňajú iné druhy cicavcov, ako sú králiky, psy, mačky, opice, ovce, prasce, kone, hovädzí dobytok a podobne. Potom sa aspoň časť tela, obsahujúca podané kontrastné činidlo, vystaví róntgenovému žia. reniu pri vzniku charakteristického obrazu spôsobeného . rôntgenovým žiarením, ktorý odpovedá na prítomnosť kontrast• ného činidla. Obraz sa potom môže vizualizovať. Napríklad sa môže bežným spôsobom použiť lubovolný vizualizačný technický postup pre rôntgenové zariadenie, výhodne vysoko kontrastný technický postup, ako je počítačová tomografia. Podlá iného vyhotovenia sa charakteristické zobrazenie môže pozorovať priamo na kombinácii fosforovej obrazovky senzitívnej na rôntgenové žiarenie a fotografického filmu na báze halogenidu strieborného.
Činidlá podlá tohto vynálezu sa môžu aplikovať rôznymi cestami v závislosti od typu procedúry a anatomickej orientácie tkaniva určeného na vyšetrenie. Vhodnými aplikačnými cestami sú intravaskulárne (arteriálne alebo venózne) podanie, podanie sondou, intravenózna injekcia, rektálne podanie, subkutánne podanie, intramuskulárne podanie, podanie do miesta zranenia, intrathekálne podanie, intracisternálne podanie, orálne podanie, podanie cestou inhalácie, podanie priamo do telesnej dutiny,, napríklad arthrografia a podobne.
Okrem výhodných aplikácií, napríklad na zobrazenie krvného riečišťa, pečienky, sleziny, lymfatických uzlín, sú kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením podlá tohto vynálezu tiež neočakávane vhodné ako kontrastné činidlá pre lubovolnú orgánovú alebo telesnú dutinu. Napríklad činidlá podlá tohto vynálezu sú mimoriadne vhodné
-12ako angiografické, urografické, myelografické, gastrointestinálne, cholecystografické, cholangiografické, arthrografické, hysterosalpingografické, orálne a bronchografické kontrastné prostredie.
Príkladyuskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré v žiadnom prípade nie sú myslené ako obmedzenia tohto vynálezu.
Príklad 1
Spôsob výroby 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino )-2,4, 6-trijódbenzoátu/- zlúčeniny 1
16,1 g (25,3 mmol) sodnej soli kyseliny diatrizoovej sa rozpustí v 180 ml suchého dimethylformamidu a k tomuto roztoku sa naraz pridá 4,5 ml (25,3 mmol) ethyl-(6-bromhexanoátu). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 12 hodín a potom sa za miešania vyleje na 1,6 litra íadovej vody. Výsledná biela zrazenina sa zachytí filtráciou a rozpustí v zmesi ethanolu a ethylacetátu. Na roztok sa pôsobí síranom horečnatým, potom sa roztok odfarbí aktívnym uhlím a hneď odfiltruje cez krátky stĺpec silikagélu. Filtrát sa odparí do sucha a vysuší. Tak sa získa 16 g vyrábanej zlúčeniny, ktorá sa rekryštalizuje z vodného methanolu na analyticky čistú látku s teplotou topenia 235 až 238 ’C (za rozkladu pri teplote 275 ’C). MS: M+ 756. ’ή HMR spektrálne údaje (300 MHz) sú v súlade s hodnotami pre požadovanú zlúčeninu. Výťažok zodpovedá 84 % teórie.
Analýza pre :
vypočítané: 30,18 % C, 3,07 % H, 50,35 % I, 3,70 % N, zistené: 30,26 % C, 2,88 % H, 50,40 % I, 3,65 % N.
-13Príklad 2
Spôsob výroby 5-ethoxy-5-oxopentyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,
4,6,-trijódbenzoátu/- zlúčeniny 2
K miešanému roztoku 59,0 g (92,8 mmol) sodnej soli kyseliny diatrizoovej v 350 ml suchého dimethylformamidu sa pridá 14,7 ml (92,8 mmol) ethyl-(5-brómvalerátu) vo dvoch dieloch a výsledný roztok sa pri izbovej teplote mieša počas 12 hodín. Reakčná zmes sa vyleje na 3,5 litra ladovej vody. Výsledná biela zrazenina sa zachytí, premyje étherom a potom vysuší na vzduchu. Surová látka sa rozpusti v zmesi acetonitrilu a ethanolu v pomere 5:2, filtruje cez stĺpec silikagelu a filtrát sa odparí. Tak sa získa 67 cf tuhej látky, čo zodpovedá výťažku zlúčeniny 97 % teórie. Téito látka sa rekryštalizuje z vodného methanolu na analyticky čistú zlúčeninu, ktorá má teplotu topenia 237 až 239 'C, po vysušení pri vysokm vákuu. CI-MS: MH+ 74 3. HMR spektrálne údaje (300
MHz) sú v súlade s hodnotami pre požadovanú zlúčeninu.
Analýza pre vypočítané: 29,13 % C, 2,85 % H, 51,30 % I, 3,77 % N, zistené: 29,-13 % C, 2,78 % H, 51,15 % I, 3,75 % N.
Príklady 3 až 13
Podobným spôsobom ako je popísané v príkladoch 1 a 2, sa vyrobia zlúčeniny obsiahnuté vo vyššie uvedenej tabulke.
V každom prípade, hmotnostné spektrá a spektrálne údaje (300 MHz) sú v súlade s požadovanou zlúčeninou.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina, ktorej štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu0 R1 R3 0 11 1 , 1 \ 11 ( Z )- c- o- c4 C-)ň- c- ο-RJR2 R4 v ktorom (Z)-COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny, n predstavuje celé číslo od 1 do 20,R1 a R2 predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu,R3 a R4 predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluoralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu alebo kyanoskupinu aR5 predstavuje alkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, alkoxyalkylovú alebo acetamidoalkylovú .skupinu.
- 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Z-(COO) je zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny zvolenej z kyseliny diatrizoovej, kyseliny metrizoovej,-15kyselmy urokonovej, kyseliny iothalamovej, kyseliny trimesovej, kyseliny ioxagalovej, kyseliny ioxitalamovej, kyseliny tetrajódtereftalovej a jodipamidu. ·
- 3. Zlúčenina podlá nároku 1, diatrizoovej.
- 4. Zlúčenina podlá nároku 1, vodíka.
- 5. Zlúčenina podlá nároku 1, hrňujúceho
- 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5 benzoát/, kde Z-(COO) je zvyšok kyseliny kde R1 a R2 znamenajú vždy atóm ktorá je zvolená zo súboru zabis(acetylamino)-2,4,6-trijód5- ethoxy-6-oxopentyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trijódbenzoát/,6- (2-propoxy) -6-oxohexyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trijódbenzoát/,6-( 2,2-dimethyl-l-oxoproxy )methoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis (acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/,4-ethoxy-4-oxobutyl-/3,5-bis (acetylamino)-2,4,6-tr i jódbenzoát/,6-(fenylmethoxy) -6-oxohexy1-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trijódbenzoát/,
- 7- ethoxy-7-oxoheptyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-tri jódbenzoát/,
- 8- ethoxyl-8-oxooktyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-tri j ódbenzoát/,6-ethoxy-6-oxohexyl-/3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-trijódbenzoát/,-165- ethoxy-5-oxopentyl-/3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-trijódbenzoát/,6- ethoxy-6-oxohexyl-/3-acetylamino-2,4,6-trijódbenzoát/, 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(diacetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/ a1,3-bis-(6-ethoxy-6-oxohexyl)-/5-acetylamino-2,4,6-trijódisoftalát/.6. Kontrastné činidlo na zobrazenie spôsobené rôntgenovým žiarením, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov.7. Kontrastné činidlo na zobrazenie spôsobené rôntgenovým žiarením podlá nároku 6, vyznačujúce sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijatelnú nosnú látku.8. Spôsob lekárskeho diagnostického zobrazovania rôntgenovým žiarením vyznačujúce sa tým, že sa do tela cicavca podáva kontrastné činidlo na zobrazenie spôsobené rôntgenovým žiarením podlá niektorého z nárokov 6 a 7 v množstve vytvárajúcom účinný kontrast.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/990,987 US5322679A (en) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | Iodinated aroyloxy esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK142593A3 true SK142593A3 (en) | 1994-07-06 |
Family
ID=25536725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1425-93A SK142593A3 (en) | 1992-12-16 | 1993-12-15 | Iodinated aroyloxy-esters |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5322679A (sk) |
EP (1) | EP0603922B1 (sk) |
JP (1) | JPH06199754A (sk) |
KR (1) | KR940014293A (sk) |
AT (1) | ATE155772T1 (sk) |
AU (1) | AU666220B2 (sk) |
CA (1) | CA2106413A1 (sk) |
CZ (1) | CZ274893A3 (sk) |
DE (1) | DE69312446D1 (sk) |
FI (1) | FI935308A (sk) |
HU (1) | HUT65772A (sk) |
IL (1) | IL107796A0 (sk) |
NO (1) | NO934333L (sk) |
NZ (1) | NZ248673A (sk) |
PH (1) | PH29958A (sk) |
SK (1) | SK142593A3 (sk) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5330739A (en) * | 1992-12-04 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging |
US5346688A (en) * | 1992-12-16 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated wetting agents |
US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
US5316755A (en) * | 1993-02-02 | 1994-05-31 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract |
NO940115D0 (no) * | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Nycomed Imaging As | Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning |
HUT76336A (en) * | 1994-02-25 | 1997-08-28 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast compositions containing cellulose derivatives |
US5488133A (en) * | 1994-03-10 | 1996-01-30 | Eastman Kodak Company | Iodinated aroyloxy ketones |
WO1995028969A1 (en) * | 1994-04-21 | 1995-11-02 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays |
NL9400762A (nl) * | 1994-05-09 | 1995-12-01 | T G Wiersma | Vaginaal contrastmiddel voor röntgendiagnostisch onderzoek en werkwijze voor de bereiding ervan. |
EP0767779A1 (en) * | 1994-06-24 | 1997-04-16 | NanoSystems L.L.C. | Alpha-(cycloalkyl, aryl and aralkyl)substituted polyiodinated aroyloxy compounds |
CA2191983A1 (en) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Edward R. Bacon | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging |
US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
WO1996025918A1 (en) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
US5643552A (en) * | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5521218A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
US5573750A (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US7998507B2 (en) * | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
US20030152519A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-08-14 | Reinhard Koenig | Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents |
US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
WO2003082213A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Imcor Pharmaceutical Company | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
EP1830902A2 (en) * | 2004-12-30 | 2007-09-12 | Cinvention Ag | Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug |
SI1836239T1 (sl) * | 2005-01-13 | 2009-04-30 | Cinv Ag | Kompozitni materiali, ki vsebujejo ogljikove nanodelce |
BRPI0606486A2 (pt) * | 2005-01-24 | 2009-06-30 | Cinv Ag | materiais compósitos contendo metal |
BRPI0608506A2 (pt) * | 2005-03-18 | 2010-01-05 | Cinv Ag | processo para preparação de materiais metálicos porosos sinterizados |
US20090081297A1 (en) * | 2005-04-27 | 2009-03-26 | Cook Robert O | Use of surface tension reducing agents in aerosol formulations |
MX2008000131A (es) * | 2005-07-01 | 2008-04-04 | Cinv Ag | Dispositivos medicos que comprenden un material compuesto reticulado. |
EA200800196A1 (ru) * | 2005-07-01 | 2008-06-30 | Синвеншен Аг | Способ изготовления пористого композиционного материала |
WO2007045616A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Cinvention Ag | Thermoset particles and methods for production thereof |
EP2104473A1 (en) * | 2007-01-19 | 2009-09-30 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
AU2016278040B2 (en) * | 2015-06-16 | 2019-07-04 | Nanophagix LLC | Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof |
JP6867639B2 (ja) * | 2016-10-11 | 2021-05-12 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 非イオン性ヨード造影剤の結合体 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL239757A (sk) * | 1958-06-03 | |||
US3144479A (en) * | 1958-08-07 | 1964-08-11 | Chemie Linz Ag | New iodine-containing benzoic acid esters |
DE1082368B (de) * | 1958-08-11 | 1960-05-25 | Lentia Gmbh | Roentgenkontrastmittel |
US3317569A (en) * | 1963-03-01 | 1967-05-02 | Sterling Drug Inc | Esters of monoiodinated benzoyloxyalkanoic acids |
US3484481A (en) * | 1965-04-09 | 1969-12-16 | Chemie Linz Ag | 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives |
US4924009A (en) * | 1987-06-03 | 1990-05-08 | Bowling Green State University | Xanthene dye complexes |
GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5330739A (en) * | 1992-12-04 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging |
US5346688A (en) * | 1992-12-16 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated wetting agents |
US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
-
1992
- 1992-12-16 US US07/990,987 patent/US5322679A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-15 NZ NZ248673A patent/NZ248673A/en unknown
- 1993-09-15 AU AU47375/93A patent/AU666220B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 CA CA002106413A patent/CA2106413A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-21 PH PH46915A patent/PH29958A/en unknown
- 1993-10-14 KR KR1019930021260A patent/KR940014293A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-11 JP JP5282347A patent/JPH06199754A/ja active Pending
- 1993-11-26 AT AT93203301T patent/ATE155772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DE DE69312446T patent/DE69312446D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 EP EP93203301A patent/EP0603922B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-29 IL IL10779693A patent/IL107796A0/xx unknown
- 1993-11-29 FI FI935308A patent/FI935308A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-11-30 NO NO934333A patent/NO934333L/no unknown
- 1993-12-14 CZ CZ932748A patent/CZ274893A3/cs unknown
- 1993-12-15 HU HU9303593A patent/HUT65772A/hu unknown
- 1993-12-15 SK SK1425-93A patent/SK142593A3/sk unknown
-
1994
- 1994-06-20 US US08/261,794 patent/US5466433A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE155772T1 (de) | 1997-08-15 |
NO934333L (no) | 1994-06-17 |
CA2106413A1 (en) | 1994-06-17 |
NO934333D0 (no) | 1993-11-30 |
EP0603922B1 (en) | 1997-07-23 |
HU9303593D0 (en) | 1994-04-28 |
IL107796A0 (en) | 1994-02-27 |
US5466433A (en) | 1995-11-14 |
JPH06199754A (ja) | 1994-07-19 |
US5322679A (en) | 1994-06-21 |
EP0603922A1 (en) | 1994-06-29 |
FI935308A0 (fi) | 1993-11-29 |
NZ248673A (en) | 1995-09-26 |
AU4737593A (en) | 1994-06-30 |
HUT65772A (en) | 1994-07-28 |
PH29958A (en) | 1996-09-16 |
FI935308A (fi) | 1994-06-17 |
KR940014293A (ko) | 1994-07-18 |
CZ274893A3 (en) | 1994-07-13 |
AU666220B2 (en) | 1996-02-01 |
DE69312446D1 (de) | 1997-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK142593A3 (en) | Iodinated aroyloxy-esters | |
US5264610A (en) | Iodinated aromatic propanedioates | |
US5260478A (en) | Iodinated aroyloxy carboxamides | |
EP0603923B1 (en) | Iodinated aromatic acid derivatives and their use as contrast agents in X-ray imaging | |
AU662474B2 (en) | Iodinated benzoyl acetals and ketals | |
US5670136A (en) | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging | |
US5488133A (en) | Iodinated aroyloxy ketones | |
JPH06211764A (ja) | 湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むx線造影組成物 |