CZ274893A3 - Iodinated aroyloxy esters - Google Patents

Iodinated aroyloxy esters Download PDF

Info

Publication number
CZ274893A3
CZ274893A3 CZ932748A CZ274893A CZ274893A3 CZ 274893 A3 CZ274893 A3 CZ 274893A3 CZ 932748 A CZ932748 A CZ 932748A CZ 274893 A CZ274893 A CZ 274893A CZ 274893 A3 CZ274893 A3 CZ 274893A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetylamino
acid
ethoxy
bis
triiodobenzoate
Prior art date
Application number
CZ932748A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward R Bacon
Sol J Daum
Paul P Spara
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ274893A3 publication Critical patent/CZ274893A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Jodované aroyloxyestery
Oblast techniky
ΓΎ
X
Tento vynález se týká jodovaných aroyloxyesterů, které jsou zvláště vhodné jako kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením.
Dosavadní stav techniky
Zobrazování pomocí rentgenového záření je dobře známo a jde o mimořádné hodnotné opatření pro včasnou detekci a diagnózu různých chorobných stavů v lidském těle. Použiti kontrastních činidel pro zlepšení obrazu při lékařských procedurách zobrazováni rentgenovým zářením je široce rozšířeno. Vynikající souhrn jodovaných a jiných kontrastních činidel pro vytvoření obrazu v medicíně uvádí D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/.
V dále uvedených literárních odkazech jsou popsány různé sloučeniny obsahující jod, které jsou vhodné pro výrobu kontrastních činidel pro zobrazení rentgeríovým zářením.
US patent ó. 3 097 228 popisuje deriváty 2,4,6-trijodbenzoyloxyalkanových kyselin, které mají strukturu vyjádřenou obecným vzorcem
COOR4
COOCH
R
NHR
I ve kterém
R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkanoylaminoskupinu a
R4 představuje nižší alkylovou skupinu.
. 1*
US patent č. 3 144 479 popisuje estery jodované kyseliny benzoové obecného vzorce
ve kterém
X znamená atom jodu nebo aminoskupinu a
R je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, to znamená skupinu vzorce -(CH2)m-O-R, kde R znamená alkylovou skupinu a m představuje číslo 1 nebo 2, fenyl a zvláště jodovanou aromatickou skupinu.
Avšak v těchto odkazech nejsou uvedeny nebo navrženy sloučeniny, které obsahují aromatickou skupinu vázanou přes ethylenovou nebo vyšší alkylenovou skupinu k jiné esterové skupině na jodovaném aromatickém kruhu.
Publikovaná evropská patentová přihláška č.
498 482A popisuje nanopartikulární kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, u kterých bylo vyzkoušeno, že jsou mimořádně výhodná pro lékařské zobrazování. Avšak kontrastní činidla ve formě částic v určitých případech při aplikacích in vivo mohou projevovat méné než zcela uspokojující profily rozpustnosti a/nebo enzymatické degradace, například v plasmě a krvi.
Bylo by žádoucí získat sloučeniny použitelné jako kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, která mají zlepšenou enzymatickou degradovatelnost a/nebo vhodné profily rozpustnosti.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny a vyrobeny nové jodované aroyloxyestery, které jsou vhodné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením a způsoby k tomu použitelné.
Podle tohoto vynálezu se zejména získávají sloučeniny, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci I
ve kterém (Z)-coo znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, n představuje celé číslo od 1 do 20,
ΟΧ:
>
C co
U3 σ
o crx o
o< i 1 . i
Rxa R představuji nezávisle na sobě atom vodrkrr, áTkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu,
R3 a R^ představuji nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu a
R5 představuje alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, alkoxyalky lovou nebo acetamidoalkylovou skupinu.
Tento vynález se dále týká kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, které obsahuje svrchu popsanou sloučeninu. Také se popisuje způsob lékařského diagnostického zobrazování způsobeného rentgenovým zářením, který spočívá v podání svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením v množství vytvářejícím účinný kontrast do těla testovaného jedince.
Výhodným znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje nové sloučeniny, které jsou zvláště užitečné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením.
Jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je, že skýtá sloučeniny, které mají zlepšenou enzymatickou degradovatelnost a vhodné profily rozpustnosti.
Dále se popisují výhodná provedení.
Ve struktuře obecného vzorce I uvedeného výše, (Z)-COO znamená zbytek jodované kyseliny. Jodovaná aromatická kyselina může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu. Jodované sloučeniny mohou obsahovat substituenty, které nemají škodlivý účinek na schopnost sloučeniny zvýšit kontrast.
Ilustrativní příklady vhodných aromatických kyselin zahrnují:
kyselinu diatrizoovou, kyselinu metrizoovou, kyselinu urokonovou, kyselinu iothalámovou, kyselinu trimesovou, kyselinu ioxaglovou (hexabrix), kyselinu ioxitalamovou, kyselinu tetrajodtereftalovou, jodipamid a podobné sloučeniny.
Při výhodných provedeních (Z)-COO znamená zbytek substituované kyseliny trijodbenzoové, jako kyseliny trijodbenzoové, která je substituována acylovou skupinou, karbamoylovou skupinou a/nebo acylaminoskupinou.
V obecném vzorci I R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující výhodně od 1 do 20 atomů uhlíku, obzvláště výhodně od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně, fluoralkylovou skupinu obsahující od 1 do (2m + 1) atomů fluoru (kde m představuje počet atomů uhlíku v alkylové skupině), přičemž alkylová část této skupiny je obdobná jak popsáno výše, jako je trifluormethyl, cykloalkylovou skupinu, výhodně obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, arylovou skupinu, výhodně obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je fenyl a naftyl, aralkylovou skupinu, výhodné obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, jako je benzyl, alkoxyskupinu, jejíž alkylová část obsahuje od 1 do 20 atomů uhlíku, jak popsáno výše, nebo aryloxyskupinu, jejíž arylová část výhodně obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, jak je popsáno výše.
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě substituent, jako je vymezen pro R1 výše a dále atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, to znamená skupinu vzorce acetamidoalkylovou skupinu, to znamená skupinu
NHCO-alkylovou, ve které alkylová část má význam vymezený pro R1 výše, -COO-alkylovou skupinu, ve které alkylová část má význam vymezený pro R1 výše, nebo kyanoskupinu a podobně, přičemž R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě substituent jako je vymezen pro R3 a R4 výše, alkoxyxalkylovou skupinu, přičemž alkylová a alkoxylová část této skupiny mají významy jako jsou vymezeny výše pro R·1·, nebo R° a R' tvoři dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, čtyřčlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující atom dusíku, jako je piperidinyl, piperizinyl, pyrrolidinyl a podobně.
Reaktivní substituenty, jaj<o je atom halogenu, hydroxyskupina nebo acylaminoskupina, však nejsou výhodné na atomech uhlíku připojených k esterovým skupinám.
R5 představuje alkylovou skupinu, jak je vymezena výše pro R1, cykloalkylovou skupinu, jak je vymezena výše pro R1, arylovou skupinu, jak je vymezena výše pro R1, aralkylovou skupinu, jak je vymezena výše pro R1, alkoxyskupinu, jak je vymezena výše pro R1, aryloxyskupinu, jak je definována výše pro R1, alkoxyalkylovou skupinu, kde alkylová a alkoxylová část mají významy jako jsou vymezeny pro R1 výše, nebo acetamidoalkylovou skupinu, to znamená skupinu NHCO-alkylovou, jejíž alkylová část má význam vymezený pro R1 výše.
Alkylová, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny a alkoxyskupiny v substituentech R1 až R5 v obecném vzorci I uvedeném výše mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány různými substituenty, které nemají nepříznivý účinek na stabilitu nebo účinnost sloučenin jako kontrastních činidel pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, jako je alkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, jako atom chloru, bromu a jodu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, karbamoylová skupina a podobné. Reaktivní substituenty, jako je atom halogenu, • 5 nejsou vsak výhodné na atomech uhlíku, ktere jsou v R připojeném k esterové skupině.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět tím, že se uvede do styku karboxylát odvozený od jodované aromatické kyseliny nebo její soli, ,jáko je sodná sůl, s funkcionalizovaným esterem obecného vzorce
R1 R3 0 x-c4c-l·^ C-OR5
R2 R4 ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu a n a R1 až R5 mají významy uvedené výše, ve vhodném rozpouštědle.
Mezi vhodné odštěpitelné skupiny se zahrnuje atom halogenu, jako atom bromu, chloru a jodu, a sulfonyloxyskupina , jako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje dimethylformamid. Karboxyláty odvozené od jodovaných aromatických kyselin a funkcionalizované estery, používané jako výchozí sloučeniny při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny a/nebo se mohou vyrobit technickými postupy známými v oboru. Například vhodné estery zahrnuji komerčně dostupné deriváty bromesterú a chloresterů, které jsou formou přikladu uvedeny dále.
Obecné reakční schéma je toto:
• . R1 R3 0 ( Z^-COO“ + X—c4c-)-nC—OR5 -*Ί
R2 R4
Reakce může probíhat při různých teplotách v rozmezí od -78 do 100 “C, výhodně od -40 do 50 °C. Obvykle se reakce provádí při atmosférickém tlaku, avšak může se uvažovat s vyššími nebo nižšími tlaky.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu vyhovují obecnému vzorci I uvedenému výše, ve kterém R1 a R4 znamenají atomy vodíku, a jsou shrnuty dále.'
Sloučenina
7 2 xxxxx: ά1
1. ch3conh' nhcoch3 I 4
2 . II 3
3. 11 4
4. II 4
5. 11 2
6. 11 4
7. 1 II 4 5
8. II 6
9. ώ' CH3COHNir NCOCH3 · 1 ch3 4
c2h5 c2h5
CH(CH3)2
CH2OCOC(CH3)3 c2h5 ch2-c6h5 c2h5 c2h5 c2h5 ίο c2h5
I
NHCOCH3 c2h5 w
(CH3CO)2N ^^ N(COCH3)2 4 c2h5
11.
Sloučenina
I,
C2H5CO2(CH2)5CO2
R5
C2H5
Pokud se sloučenina podle tohoto vynálezu použije jako kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně obsahuje nejméně okolo 35 % hmotnostních, lépe alespoň 40 % hmotnostních, jodu.
Při výhodných provedeních se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat na partikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně na nanopartikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, jak je popsáno v publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 482A. Takové nanopartikulární prostředky se mohou vyrábět dispergováním sloučenin podle tohoto vynálezu v kapalném dispergačním prostředí a mletím sloučeniny na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí a povrchového modifikátoru, za vzniku nanočástic. Podle jiného provedení se povrchový modifikátor může uvést do styku se sloučeninou po rozetřeni.
«*
Kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny popsané výše, výhodné ve formě částic, a pro ně fyziologicky přijatelnou nosnou látku. Například se částice mohou dispergovat ve vodné kapalině, která slouží jako nosná látka kontrastního činidla pro rentgenové zářeni. Mezi jiné vhodné nosné látky se zahrnuji kapalné nosné látky, jako smíšená vodná a nevodná rozpouštědla, jako jsou alkoholy, gely, plyny, jako vzduch, a prášky.
Kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením může obsahovat od přibližně 1 do 99,9 % hmotnostních, s výhodou od 2 do 45 % hmotnostních a zvláště výhodně od 10 do 25 % hmotnostních částic svrchu popsaných částic, přičemž zbytek činidla tvoři nosná látka, přísady a podobně. Uvažuje se s činidly obsahujícími až do přibližně 100 % hmotnostních částic, pokud je činidlo v lyofilizované formě.
Dávka kontratniho činidla určeného k podávání se může zvolit podle techniky známé odborníkovi v oboru tak, že se dosáhne dostatečně zvýšeného kontrastního účinku. Obvyklé dávky mohou být v rozmezí od 50 do 350 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta pro řadu aplikací zobrazení. Pro určitá použití, například pro lymfografii, mohou být účinné nižší dávky, například od 0,5 do 20 mg jodu na kilogram.
Kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením může obsahovat jednu nebo větší počet obvyklých přísad používaných k řízení a/nebo zlepšeni vlastnosti kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenový zářením. Například se mohou používat zahuštovací prostředky, jako je dextran nebo lidský sérový albumin, pufry, činidla regulující viskozitu, suspendačni činidla, peptizačni činidla, prostředky působící proti srážlivosti krve, misicí prostředky, jiné léčivé látky a podobně. Částečný soupis určitých zvláštních přísad zahrnuje gumy, cukry, jako je dextran, lidský sérový albumin, želatinu, alginát sodný, agar, dextin, pektin a natriumkarboxymethylcelulózu. Takové přísady, povrchově aktivní látky, konzervač ni přísady a podobné, se mohou vpravit do činidel podle tohoto vynálezu.
Využitelnost
Způsob diagnostického zobrazování pro použití v lékařských procedurách spočívá v zavedení do těla testovaného jedince, vyžadujícího takové vyšetření rentgenovým zářením, svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, v množství vytvářejícím účinný kontrast pro rentgenové záření. Kromě lidí jako pacientů se mezi vyšetřované jedince zahrnují jiné druhy savců, jako jsou králíci, psi, kočky, opice, ovce, prasata, koně, hovězí dobytek a podobně. Poté se alespoň část těla, obsahujícího podané kontrastní činidlo, vystaví rentgenovému záření za vzniku charakteristického obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který odpovídá na přítomnost kontrastního činidla. Obraz se potom může vizualizovat. Například se obvyklým způsobem může použít libovolný vizualizační technický postup pro rentgenové záření, výhodně vysoce kontrastní technický postup, jako je počítačová tomografie. Podle jiného provedení se charakteristické zobrazení může pozorovat přímo na kombinaci fosforové obrazovky sensitivní pro rentgenové záření a fotografického filmu na bázi halogenidu stříbrného.
Činidla podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami v závislosti na typu procedury a anatomické orientaci tkáně určené k vyšetření. Vhodnými aplikačními cestami jsou intravaskulární (arteriální nebo venózní) podání, podání sondou, intravenózní injekce, rektální podání, subkutánní podání, intramuskulární podání, podání do místa zranění, intrathekální podání, intracisternální podání, orální podání, podání cestou inhalace, podání přímo do tělesné dutiny, například arthrografie a podobně.
Kromě výhodných aplikaci, například pro zobrazení krevního řečiště, jater, sleziny a lymfatických uzlin, jsou kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu také neočekávaně vhodné jako kontrastní činidla pro libovolnou orgánovou nebo tělesnou dutinu. Například činidla podle tohoto vynálezu jsou mimořádně vhodná jako angiografická, urografická, myelografická, gastrointestinální, cholecystografická, cholangiografická, arthrografická, hysterosalpingografická, orální a bronchografická kontrastní prostředí.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.
Příklad 1
Způsob výroby 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/ - sloučeniny 1
16,1 g (25,3 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové se rozpustí ve 180 ml suchého dimethylformamidu a k tomuto roztoku se najednou přidá 4,5 ml (25,3 mmol) ethyl-(6-bromhexanoátu). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 12 hodin a poté se za míchání vylije na 1,6 litru ledové vody. Výsledný bílá sraženina se zachytí filtrací a rozpustí ve směsi ethanolu a ethylacetátu. Na roztok se působí síranem hořečnatým, poté se roztok odbarví aktivním uhlím a nato filtruje přes krátký sloupec silikagelu. Filtrát se odpaří dosucha a vysuší. Tak se dostane 16 g vyráběné sloučeniny, která se rekrystaluje z vodného methanolu na analyticky čistou látku o teplotě tání 235 až 238 °C (za rozkladu při teplotě 275 ’C). MS: M+ 756. -*-H HMR spektrální údaje (300
MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu. Výtěžek odpovídá 84 % teorie.
Analýza pro vypočetno: 30,18 % C, 3,07 % H, 50,35 % I, 3,70 % N, nalezeno: 30,26 % C, 2,88 % H, 50,40 % I, 3,65 % N.
Příklad 2
Způsob výroby 5-ethoxy-5-oxopentyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/ - sloučeniny 2
K míchanému roztoku 59,0 g (92,8 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové ve 350 ml suchého dimethylformamidu se přidá 14,7 ml (92,8 mmol) ethyl-(5-bromvalerátu) ve dvou dílech a výsledný roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se vylije na 3,5 litrů ledové vody. Výsledný bílá sraženina se zachytí, promyje etherem a potom vysuší na vzduchu. Surová látka se rozpustí ve směsi acetonitrilu a ethanolu v poměru 5:2, filtruje přes sloupec silikagelu a filtrát se odpaří. Tak se dostane 67 g tuhé látky, co odpovídá výtěžku sloučeniny 97 % teorie. Tato látka se rekrystaluje z vodného methanolu na analyticky čistou sloučeninu, která má teplotu tání 237 až 239 ’C, po vysušení za vysokého vakua. CI-MS: MH+ 743. 1H HMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.
Analýza pro cigH21I3N2°6: vypočetno: 29,13 % C, 2,85 % H, 51,30 % I, 3,77 % N, nalezeno: 29,13 % C, 2,78 % H, 51,15 % I, 3,75 % N.
Příklady 3 až 13
Podobným způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 2 výše, se vyrobí sloučeniny obsažené v tabulce uvedené výše V každém případě, hmotnostní spektra a spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s požadovanou sloučeninou.
— 70 r*o
τσ< O co · • ►—
r—' tn —4 2 o X: σ o nc
7Ξ to > czx V“·
O -4 o < rm σ to o
< — A'
o —4

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina struktury odpovídající obecnému vzorci
    0 R1 R3 0 11 1 z 1 \ 11 5 (Z i- C— 0- C-( C-fcr C- 0-R5
    R2 R4 ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, n představuje celé číslo od 1 do 20,
    R-^a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu,
    R3 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu a
    R5 představuje alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, alkoxyalkylovou nebo acetamidoalkylovou skupinu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z-(COO) je zbytek jodované aromatické kyseliny zvolené z kyseliny diatrizoové, kyseliny metrizoové, kyseliny urokonové, kyseliny iothalamové, kyseliny trimesové, kyseliny ioxagalové, kyseliny ioxitalamové, kyseliny tetrajodtereftalové a jodipamidu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z-(COO) je zbytek kyseliny diatrizoové.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
  6. 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
    5- ethoxy-5-oxopentyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/,
    6- (2-propoxy)-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6 -tri jodbenzoát/,
    6-( 2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy-6-oxohexyl-/3,5 -bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/,
    4- ethoxy-4-oxobutyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
    6- (fenylmethoxy)-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
  7. 7- ethoxy-7-oxoheptyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-tri jodbenzoát/,
  8. 8- ethoxy-8-oxooktyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trijodbenzoát/,
    6-ethoxy-6-oxohexyl-/3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-trijodbenzoát/,
    5- ethoxy-5-oxopentyl-/3-acetylamino-5-N-methylacetyl amino-2,4,6-trijodbenzoát/,
    6-ethoxy-6-oxohexyl-/3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoát/ ,
    6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(diacetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ a
    1,3-bis-(6-ethoxy-6-oxohexyl)-/5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalát/.
    6. Kontrastní činidlo pro zobrazení způsobené rentgenovým zářením, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků.
    7. Kontrastní činidlo pro zobrazení způsobené rentgenovým zářením podle nároku 6,vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
CZ932748A 1992-12-16 1993-12-14 Iodinated aroyloxy esters CZ274893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/990,987 US5322679A (en) 1992-12-16 1992-12-16 Iodinated aroyloxy esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ274893A3 true CZ274893A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=25536725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932748A CZ274893A3 (en) 1992-12-16 1993-12-14 Iodinated aroyloxy esters

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5322679A (cs)
EP (1) EP0603922B1 (cs)
JP (1) JPH06199754A (cs)
KR (1) KR940014293A (cs)
AT (1) ATE155772T1 (cs)
AU (1) AU666220B2 (cs)
CA (1) CA2106413A1 (cs)
CZ (1) CZ274893A3 (cs)
DE (1) DE69312446D1 (cs)
FI (1) FI935308A (cs)
HU (1) HUT65772A (cs)
IL (1) IL107796A0 (cs)
NO (1) NO934333L (cs)
NZ (1) NZ248673A (cs)
PH (1) PH29958A (cs)
SK (1) SK142593A3 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5330739A (en) * 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5346688A (en) * 1992-12-16 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Iodinated wetting agents
US5322679A (en) * 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5316755A (en) * 1993-02-02 1994-05-31 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract
NO940115D0 (no) * 1994-01-13 1994-01-13 Nycomed Imaging As Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning
HUT76336A (en) * 1994-02-25 1997-08-28 Nycomed Imaging As X-ray contrast compositions containing cellulose derivatives
US5488133A (en) * 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
CN1147206A (zh) * 1994-04-21 1997-04-09 耐克麦德英梅金公司 含有药用粘土的x-射线造影组合物
NL9400762A (nl) * 1994-05-09 1995-12-01 T G Wiersma Vaginaal contrastmiddel voor röntgendiagnostisch onderzoek en werkwijze voor de bereiding ervan.
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
WO1996000210A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Nanosystems L.L.C. 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
EP0767779A1 (en) * 1994-06-24 1997-04-16 NanoSystems L.L.C. Alpha-(cycloalkyl, aryl and aralkyl)substituted polyiodinated aroyloxy compounds
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
WO2003039601A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Imcor Pharmaceutical Company Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
EP1830902A2 (en) * 2004-12-30 2007-09-12 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
SI1836239T1 (sl) * 2005-01-13 2009-04-30 Cinv Ag Kompozitni materiali, ki vsebujejo ogljikove nanodelce
EA012114B1 (ru) * 2005-01-24 2009-08-28 Синвеншен Аг Способ получения металлсодержащего композиционного материала и полученный материал
CN101142149A (zh) * 2005-03-18 2008-03-12 金文申有限公司 制备多孔烧结金属材料的方法
US20090081297A1 (en) * 2005-04-27 2009-03-26 Cook Robert O Use of surface tension reducing agents in aerosol formulations
CN101212990A (zh) * 2005-07-01 2008-07-02 金文申有限公司 包含网状复合材料的医疗器械
EA200800196A1 (ru) * 2005-07-01 2008-06-30 Синвеншен Аг Способ изготовления пористого композиционного материала
AU2006303324A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Cinvention Ag Thermoset particles and methods for production thereof
WO2008087214A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
US11034701B2 (en) * 2015-06-16 2021-06-15 Nanophagix LLC Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
JP6867639B2 (ja) * 2016-10-11 2021-05-12 学校法人 聖マリアンナ医科大学 非イオン性ヨード造影剤の結合体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL239757A (cs) * 1958-06-03
US3144479A (en) * 1958-08-07 1964-08-11 Chemie Linz Ag New iodine-containing benzoic acid esters
DE1082368B (de) * 1958-08-11 1960-05-25 Lentia Gmbh Roentgenkontrastmittel
US3317569A (en) * 1963-03-01 1967-05-02 Sterling Drug Inc Esters of monoiodinated benzoyloxyalkanoic acids
US3484481A (en) * 1965-04-09 1969-12-16 Chemie Linz Ag 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives
US4924009A (en) * 1987-06-03 1990-05-08 Bowling Green State University Xanthene dye complexes
GB8900376D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Nycomed As Iodinated esters
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5330739A (en) * 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5346688A (en) * 1992-12-16 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Iodinated wetting agents
US5322679A (en) * 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters

Also Published As

Publication number Publication date
HUT65772A (en) 1994-07-28
NZ248673A (en) 1995-09-26
EP0603922B1 (en) 1997-07-23
KR940014293A (ko) 1994-07-18
HU9303593D0 (en) 1994-04-28
DE69312446D1 (de) 1997-09-04
US5322679A (en) 1994-06-21
AU4737593A (en) 1994-06-30
CA2106413A1 (en) 1994-06-17
SK142593A3 (en) 1994-07-06
FI935308A (fi) 1994-06-17
NO934333L (no) 1994-06-17
EP0603922A1 (en) 1994-06-29
IL107796A0 (en) 1994-02-27
US5466433A (en) 1995-11-14
AU666220B2 (en) 1996-02-01
JPH06199754A (ja) 1994-07-19
ATE155772T1 (de) 1997-08-15
PH29958A (en) 1996-09-16
NO934333D0 (no) 1993-11-30
FI935308A0 (fi) 1993-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ274893A3 (en) Iodinated aroyloxy esters
US5264610A (en) Iodinated aromatic propanedioates
US5260478A (en) Iodinated aroyloxy carboxamides
EP0603923B1 (en) Iodinated aromatic acid derivatives and their use as contrast agents in X-ray imaging
US5330739A (en) Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5670136A (en) 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging
US5346688A (en) Iodinated wetting agents
US5488133A (en) Iodinated aroyloxy ketones
CA2191984A1 (en) Alpha-(cycloalkyl, aryl and aralkyl)substituted polyiodinated aroyloxy compounds
NZ272026A (en) X-ray contrast enhancement agents: iodinated aromatic compounds