HUT65772A - Iodinated aroyloxy-esters, x-ray diagnostic compositions and process for producing them - Google Patents

Iodinated aroyloxy-esters, x-ray diagnostic compositions and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65772A
HUT65772A HU9303593A HU9303593A HUT65772A HU T65772 A HUT65772 A HU T65772A HU 9303593 A HU9303593 A HU 9303593A HU 9303593 A HU9303593 A HU 9303593A HU T65772 A HUT65772 A HU T65772A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
acetylamino
bis
ethoxy
triiodobenzoate
Prior art date
Application number
HU9303593A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303593D0 (en
Inventor
Edward R Bacon
Sol J Daum
Paul P Spara
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU9303593D0 publication Critical patent/HU9303593D0/hu
Publication of HUT65772A publication Critical patent/HUT65772A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya jódozott aroiloxi-észterek, melyek különösen röntgen leképezéshez kontrasztanyagokként hasznosíthatók.
A röntgenleképezés ismert és különösen értékes eszköz különböző emberi betegségek korai felfedezéséhez és diagnosztizálásához. A röntgensugár leképezési eljárásokban kontrasztanyagok használata a képnagyobbításhoz széles körben ismert. Az orvosi leképezéshez kiváló hátteret ad a jódozott és más kontrasztanyagokról D. P. Swanson és munkatársai, Pharmaceuticals in Medical Imaging, 1990, Macmillan Publishing Company cikke.
Az alábbi irodalmak különböző jódot tartalmazó vegyületeket tartalmaznak, melyek a röntgensugár kontrasztkészítmények előállításánál használatosak.
A 3 097 228 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a) képletű 2,4,6-trijód-benzoiloxi-alkánsavakról szól, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport és R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
A 3 144 479 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (b) képletű jódozott benzoesav-észtereket tárgyal, ahol X jelentése jódatom vagy aminocsoport, R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-alkil-, azaz (CH2)m-0-R csoport, ahol R” jelentése alkilcsoport és m értéke 1 vagy 2, vagy fenilcsoport vagy egy különösen jódozott aromás csoport.
• ·
- 3 Ezek az irodalmak azonban nem tartalmaznak, és nem is utalnak olyan vegyületekre, amelyekben egy észtercsoport egy C2 vagy nagyobb szénláncú alkiléncsoporton keresztül kapcsolódnának egy másik észtercsoporthoz egy jódozott aromás gyűrűn.
Az EP-A-0 498 482 számú közzétett európai szabadalmi leírás nanorészecskéjű röntgensugár kontrasztkészítményeket ír le, melyek különösen hasznosnak bizonyultak a röntgenleképezésbnél. Azonban ezek a kontrasztanyag részecskék bizonyos in vivő alkalmazás során kevésbé kielégítő oldékonysági profilt és/vagy enzimes lebomlást mutatnak például a plazmában és vérben, mint kellene.
Kívánatos lenne olyan vegyületek előállítása röntgensugár kontrasztanyagként, melyeknek jobb enzimes lebonthatósági tulajdonságai lennének, és megfelelő oldékonysági profilt mutatnának.
Új jódozott aroil-oxi-észtereket találtunk és állítottunk elő, amelyek röntgensugár leképező készítményekben és módszerekben kontrasztanyagként használhatók.
A találmány szerint közelebbről (I) általános képletű vegyületeket találtunk, ahol
Z(COO) egy jódozott aromás sav maradéka, n értéke 1 - 20;
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi- vagy ariloxi-csoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, ariloxi csoport, halogénatom, hidroxil-, acil-amino-, acetamidoalkil-, COO-alkil- vagy cianocsoport, és
R5 jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, ariloxi-, alkoxi-alkil- vagy acetamido-alkil-csoport.
A találmány továbbá kiterjed olyan röntgensugár kontrasztanyag készítményre, amely a fenti vegyületet tartalmazza, és egy olyan gyógyászati röntgen diagnosztikai leképező módszerre, melynek során a teszt alanynak hatásos mennyiségű kontrasztot termelő mennyiségben adagoljuk a fent leírt röntgensugár kontrasztanyag készítményt.
A találmány új vegyületekre vonatkozik, melyek különösen jól hasznosíthatók röntgen kontrasztanyagként.
A találmány másik előnyös vonása szerint javított enzimes lebonthatósággal és megfelelő oldékonySággal rendelkező vegyületeket állítunk elő.
A (I) általános képletben (Z)COO jódozott sav maradék. A jódozott aromás sav molekulánként egy, kettő, három vagy több jódatomot tartalmazhat. Az előnyös vegyületek molekulánként három jódatomot tartalmaznak. A jódozott vegyületek olyan szubsztituenseket tartalmazhatnak, melyek nem befolyásolják károsan a kontraszt fokozó képességét a vegyületnek. Ilyen megfelelő aromás savak lehetnek a következők:
diatrizonsav: 3,5-diacetamid-2,4,6-trijód-benzoesav; metrizonsav: N-metil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav; urokonsav: 3-acetamido-2,4,6-trijód-benzoesav;
iotalaminsav: 5-acetamido-2,4,6-trijód-N-metil-izoftálaminsav; trimezinsav: 1,3,5-benzol-trikarbonsav;
» · · · ioxaglinsav: 3-[[[[3-(acetil-metilamino)-2,4,6-trijód-5-[(metilamino)-karbonil]-benzoil]-amino]-acetil]-amino]-5-[[(2-hidroxietil)-amino]-karbonil]-2,4,6-trijód-benzoesav (hexabrix);
ioxitalaminsav: 3-acetil-amino-5-(2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil-2,4,6-trijód-benzoesav;
tetrajód-tereftálsav, jodipamid: 3,3·-[(1,6-dioxo-l,6-hexán-diil)-diimino]-bisz[2,4,6-trijód-benzoesav] stb.
Egy előnyös megvalósítási szerint a (Z)COO szubsztituált trijód-benzoesav maradéka például acil, karbamil és/vagy acilamino-csoporttal szubsztituált trijód-benzoesav.
A (I) általános képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely előnyösen 1 - 20, még előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaz, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil- stb. csoport; vagy fluor-alkil-csoport, amely 1 - (2m+l) fluoratomot tartalmaz, ahol m az alkilcsoportban lévő szénatomok száma, és az alkilrész megegyezik a fent leírttal, például trifluor-metil-csoport, továbbá cikloalkilcsoport, amely előnyösen 3-8 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport, vagy arilcsoport, előnyösen 6-10 szénatomos, például fenil- vagy naftilcsoport; aralkilcsoport, előnyösen 7 - 12 szénatomos, például benzilcsoport; 1-20 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport leírása a fenti, vagy ariloxicsoport, ahol az arilcsoport előnyösen 6-10 szénatomos, leírása a fenti.
R3 és R4 egymástól függetlenül az RÍ-nél definiált szubsztituens lehet, továbbá halogénatom, például klór-, brómvagy jódatom, hidroxil- vagy acilamino-csoport, azaz
O ZR7
I /
-C-N' képletű csoport; acetamido-alkil-csoport, \r8 azaz NHCO-alkilcsoport, ahol az alkilcsoport az Ri-nél definiált, vagy -COO-alkilesöpört, ahol az alkilcsoport R^-nél definiált; cianocsoport, stb.
R6 és R7 egymástól függetlenül R3 és R4-nél definiált csoport, vagy alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkil- és alkoxicsoport jelentése Ri-nél megadott, vagy R6 és R7 együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, 4-7-tagú telített vagy telítetlen nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, például piperidinil-, piperazinil-, pirrolidinil- stb. csoportot.
A reakcióképes szubsztituensek például halogénatom, hidroxil-csoport vagy acilamino-csoport, nem előnyösek az észtercsoportokkal szomszédos szénatomokon.
R5 jelentése Ri-nél megadott alkilcsoport, RÍ-nél megadott cikloalkilcsoport vagy Ri-nél megadott arilcsoport, RÍ-nél megadott araikilesöpört, vagy R^-nél megadott alkoxiesoport, R1nél megadott ariloxi-csoport, vagy az R3-nél megadott alkoxi-alkil-csoport, vagy acetamido-alkil-csoport, ahol az NHCOalkil-csoportban az alkilcsoport jelentése R1-nél megadott.
Az alil-, cikloalkil-, aril-, aralkil- és alkoxiesoportok az (I) általános képletben szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek, ahol a különböző szubsztituensek nem • · · «· * · •« · · · • · « « · ·
- 7 befolyásolják károsan a vegyület mint röntgensugár kontrasztanyag stabilitását vagy hatékonyságát, például alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, hidroxil-, aciloxicsoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, acil-amino-, karboalkoxi-, alkil-karbonil-, karbamil- stb. csoport. Az olyan reakcióképes szubsztituensek azonban, mint a halogénatom, nem előnyösek a szénatomokon, hogyha az észtercsoporttal szomszédos R5-ben vannak jelen.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy jódozott aromás sav vagy sója karboxilátját, például nátriumsója karboxilátját (c) képletű csoport reakcióképes észterével reagáltatjuk, ahol X jelentése képletű csoport, n és R1R5 jelentése a fenti, megfelelő oldószerben. Kilépő csoportként említhetők a halogénatom, például bróm-, klór- vagy jódatom, szulfoniloxi-, például metán-szulfoniloxi és toluol-szulfoniloxi-csoport. Oldószerként használhatunk dimetil-formamidot. A jódozott aromás savak karboxilátjai és reakcióképes észterei használhatók kiindulási anyagként a találmány szerinti vegyületek előállításához, ezek ismert vegyületek és/vagy ismert módon állíthatók elő. így például a megfelelő észterek közé tartoznak a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető bróm észterek és klór-észter-származékok, melyek közelebbről az alábbiakban szerepelnek.
A vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót különböző hőmérsékleteken, -78 és 100 °C között, előnyösen -40 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakciót előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk •··4 4 4 *44444 • · · ·4 • ·4 4 4 «<4 végre, azonban alacsonyabb és magasabb nyomás is szóbajöhet.
A találmány szerinti előnyös letek, ahol R1 - R4 hidrogénatom, (I) általános képletű vegyüaz alábbiakban szerepelnek:
Vegyület Z n R5
) CH3CONH 1. & 1 nhcoch3 I 4 C2H5
2. H 3 C2H5
3. ti 4 CH(CH3)2
4. 11 4 CH2OCOC(CH3)3
5. 11 2 C2H5
6. 11 4 CH2-C6H5
7. «1 5 C2H5
8. II 6 C2H5
12.
13.
• ·* ·♦·· ·« • 9 9 9 9 • « < · « • *·«««·» ♦·♦··· 9 9 ·· ··
(CH3CO)2N T N(COCH3)2
C2H5CO2 (CH2) 5C0/JJ nhcoch3 c2Hs c2h5 c2h5 c2h5 c2h5
Ha röntgen kontrasztszerként használjuk, akkor a találmány szerinti vegyület előnyösen legalább 35, előnyösen 40 tömeg% jódot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületeket részecske rönten kontrasztkészítményekké szerelhetjük ki, előnyösen nanorészecske röntgensugár kontrasztkészítményekké, mint ahogy az a 0 498 482 számú európai szabadalmi bejelentésünkben is szerepel. Ilyen nanorészecskéjű készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket folyékony diszperziós készítményekben diszpergáljuk, a vegyületet merev őrlőközegben nedvesen megőröljük, és az őrlés közben felület·«·· • ·
- 10 módosító is van jelen, így képezzük a nano részecskéket. A felületmódosítót az őrlés után is érintkezésbe hozhatjuk a vegyülettel.
A találmány szerinti röntgensugár kontrasztkészítmények a fent leírt vegyületeket előnyösen részecskék formájában tartalmazzák, és tartalmaznak még fiziológiailag elfogadható hordozót is. így például a részecskéket vizes folyadékban diszpergálhatjuk, és ez a vizes folyadék a röntgen kontraszt szernek hordozóul szolgál. Más megfelelő hordozók lehetnek folyékony hordozók, például vegyes, vizes vagy vízmentes oldószerek, például alkohol, gélek, gázok, például levegő és porok.
A röntgensugár kontrasztkészítmény 1 - 99,9 tömeg%, előnyösen 2 - 45, és még előnyösen 10 - 25 tömeg% fent leírt részecskéket tartalmaz, a maradék pedig hordozó és adalékok. A maximum 100 tömeg% részecskéket tartalmazó készítmények akkor használatosak, ha a készítmény liofilizált formában fordul elő. A kontrasztanyag dózisát a szakember számára ismert módon adagolhatjuk, úgy hogy elegendő kontraszt növelő hatást kapjunk. Ilyen dózisok az 50 - 350 mg jód/testtömeg kg sokk leképezési alkalmazás esetén. Bizonyos alkalmazásoknál, például limfográfiánál alacsonyabb dózisok, például 0,5 - 20 mg jód/kg is hatásos lehet.
A röntgensugár kontrasztkészítmény egy vagy több ismert adalékot tartalmazhat a röntgensugár kontrasztanyag szabályozására és/vagy a tulajdonságok fokozására. így például sűrítőszereket, például dextránt vagy humán szérum albumint, puffereket, viszkozitást szabályzó szereket, szuszpendálószere·« ·· « ·
- 11 két, peptizáló és csomósodást gátló szereket, keverő anyagot és más gyógyszereket tartalmazhat. Speciális adalékként említhetők a gumiszerű anyagok, a cukrok, például dextrán, humán szérum albumin, zselatin, nátrium-alginát, agar, dextrin, pektin, nátrium-karboxi-metil-cellulóz. A találmány szerinti készítményekhez adagolhatunk például felületaktív anyagokat és konzerválószereket is.
A találmány szerinti diagnosztikai leképező módszer, melyet a gyógyászatban alkalmazunk, abból áll, hogy a röntgensugárt igénylő paciensnek hatásos mennyiségű kontraszt előidéző fent leírt röntgensugár kontrasztkészítményt adagolunk. A humán pacienseken kívül a teszt vegyületet adagolhatjuk emlősöknek is, például nyulaknak, kutyáknak, macskáknak, szamaraknak, bárányoknak, sertéseknek, lovaknak, marháknak stb. Ezután az adagolt kontrasztanyagot tartalmazó test egy részét röntgensugaraknak tesszük ki, hogy előállítsuk a röntgensugár leképezési mintát, amely a kontrasztanyag jelenlétének megfelel. A leképezési mintát láthatóvá tehetjük például bármilyen röntgensugár láthatóvá tételi technikát, például nagy kontrasztos technikát alkalmazhatunk, mint amilyen a komputer tomográfia. Másik módszer szerint a leképezési mintát közvetlenül a röntgensugárra érzékeny foszfor szkrinelő ezüst-halogenid fotográfiás film kombináción figyelhetjük meg.
A találmány szerinti készítményt számos módon adagolhatjuk, ez az eljárás típusától, és a vizsgálandó szövet anatómiai orientációjától függ. Adagolási módok között említhetők az intravaszkuláris (arteriális vagy vénás) katéter útján • · 4 ·· *>· * • 4·· ·· i ·« történő adagolás, intravénás injekció, rektális adagolás, szubkután adagolás, intramuszkuláris adagolás, intralezionális adagolás, intratekális adagolás, intraciszternális adagolás, orális adagolás, inhaláció útján vagy testüregbe történő adagolás, például artrográfia, stb.
Előnyös alkalmazásokon kívül alkalmazható például vérgyülem, máj, lép és nyirokcsomó leképezésre, és a találmány szerinti röntgensugár kontrasztkészítményeket használhatjuk bármilyen szer vagy testüregre is kontrasztanyágként. Például a találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk angiográfiás kontraszt közegként, urográfiás kontraszt közegként, mielográfiás kontraszt közegként, gasztrointesztinális kontraszt közegként, kolecisztográfiás és kolangiográfiás kontraszt közegként, artográfiás kontraszt közegként, hiszteroszalpingográfiás kontraszt közegként, orális és bronchográfiás kontraszt közegként.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát (1. vegyület)
16,1 g, 25,3 mmól ntárium-diatrizoátot feloldunk 180 ml vízmentes dimetil-formamidban, és ehhez az oldathoz egy adagban hozzáadunk 4,5 ml, 25,3 mmól 6-bróm-hexánsav-etil-észtert. A reakcióelegyet 12 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd
1,6 liter jeges vízbe öntjük keverés közben. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, feloldjuk etanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyében, és az oldatot magnézium-szulfáttal, majd aktív szénnel kezeljük, és rövid szilikagél tölteléken keresztül leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, szárítjuk, 16 g, 84 % kívánt terméket kapunk. Metanol és víz elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk, amely 235 - 238 °C hőmérsékleten olvad, és 275 °C-on bomlik. MS: M+ 756.
I-H-NMR (300 MHz-nél) : a színképelemzési adatok a kívánt terméknek felelnek meg.
Elemanalízis a C19H23J3N2O6 képletre számítva:
Számított: C % = 30,18, H % = 3,07, J % = 50,35, N % = 3,70;
Talált: C % = 30,26, H % = 2,88, J % = 50,40, N % = 3,65.
2. példa (5-Etoxi-5-oxopentil-3,5-bisz (acetil-amino) -2,4,6-trijőd-benzoát) előállítása (2. vegyület) g, 92,8 mmól nátrium-diatrizoát 350 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 14,7 ml, 92,8 mmól 5-bróm-valeriánsav-etil-észtert adunk két részletben, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióélegyet 3,5 liter vízbe öntjük, és a kapott fehér csapadékot elkülönítjük, éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A nyersterméket feloldjuk acetonitril és etanol elegyében, leszűrjük szilikagél tölteléken keresztül, és a szűrletet bepárolva 67 g, 97 % szilárd anyagot kapunk, melyet metanol és víz elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú termék keletkezik magas vákuumban történő szárítás után. Olvadáspont: 237 239 °C. CI-MS: MH+ 743. Az ÍH-NMR (300 MHz) megfelel a kívánt terméknek.
Elemanalízis a C13H21J3N2O6 képletre számítva:
Számított: C % » 29 13, H % = 2,85, J % = 51,30, N % = 3,77; Talált: C % = 29,13, H % = 2,78, J % = 51,15, N % = 3,75.
3-13. példa
Az 1. és 2. példák szerint a táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő. Az esetek mindegyikében a tömegspektrum és a színképelemzési adatok 300 MHz-nél a kívánt terméknek felelnek meg.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyület, ahol
    Z(COO) egy jódozott aromás sav maradéka, n értéke 1-20;
    r1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi- vagy ariloxi-csoport,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, ariloxicsoport, halogénatom, hidroxil-, acil-amino-, acetamidoalkil-, COO-alkil- vagy cianocsoport, és
    R5 jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, ariloxi-, alkoxi-alkil- vagy acetamido-alkil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (Z)COO egy jódozott aromás sav maradékaként a következő savakból származik:
    diatrizonsav: 3,5-diacetamid-2,4,6-trijód-benzoesav; metrizonsav: N-metil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav; urokonsav: 3-acetamido-2,4,6-trijód-benzoesav;
    iotalaminsav: 5-acetamido-2,4,6-trijód-N-metil-izoftálaminsav; trimezinsav: 1,3,5-benzol-trikarbonsav;
    ioxaglinsav: 3-[[[[3-(acetil-metilamino)-2,4,6-trijód-5-[ (metilamino)-karbonil]-benzoil]-amino]-acetil]-amino]-5-[[(2-hidroxietil)-amino]-karbonil]-2,4,6-trijód-benzoesav (hexabrix);
    ioxitalaminsav: 3-acetil-amino-5-(2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil-2,4,6-trijód-benzoesav;
    ♦ · ♦» ·· « · > ·· · · tetrajód-tereftálsav, jodipamid: 3,3'-[(1,6-dioxo-l,6-hexán-diil)-diimino]-bisz[2,4,6-trijód-benzoesav].
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (Z)COO diatrizoinsav maradéka.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ri-R4 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület az alábbi vegyületek valamelyike: 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    5- etoxi-5-oxopentil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
  6. 6- (2-propoxi)-6-oxohexil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    6-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi-6-oxohexil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    4- etoxi-4-oxo-butil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    6- (fenil-metoxi)-6-oxohexil-3,5-bisz(acetilamino) -2,4,6-trijód-benzoát,
  7. 7- etoxi-7-oxoheptil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
  8. 8- etoxi-8-oxooktil-3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    6-etoxi-6-oxohexil-3-acetil-amino-5-N-metil-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoát,
    5- etoxi-5-oxopentil-3-acetil-amino-5-N-metil-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoát,
    6-etoxi-6-oxohexil-3-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoát, 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bisz(diacetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát és
    1,3-bisz(6-etoxi-6-oxohexil)-5-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálát.
    6. Röntgensugár kontrasztkészítmény, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
    7. A 6. igénypont szerint röntgensugár kontrasztkészítmény, azzal jellemezve, hogy még egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
    8. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy jódozott aromás sav karboxilátot vagy sót, melynek képlete (Z)COO“, egy (c) általános képletű észterrel reagáltatunk, ahol X jelentése kilépő csoport, n és R1 - R5 jelentése a fenti, oldószer jelenlétében.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -78 - 100 °C-on hajtjuk végre.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -40 - 50 °C-on, és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidot használunk.
  12. 12. Eljárás röntgensugár kontrasztkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval össze keverünk.
  13. 13. Eljárás gyógyászati röntgensugár diagnosztikai leképezésre, azzal jellemezve, hogy a 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti röntgensugár kontrasztkészítmény kontraszt hatásos mennyiségét adagoljuk.
HU9303593A 1992-12-16 1993-12-15 Iodinated aroyloxy-esters, x-ray diagnostic compositions and process for producing them HUT65772A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/990,987 US5322679A (en) 1992-12-16 1992-12-16 Iodinated aroyloxy esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303593D0 HU9303593D0 (en) 1994-04-28
HUT65772A true HUT65772A (en) 1994-07-28

Family

ID=25536725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303593A HUT65772A (en) 1992-12-16 1993-12-15 Iodinated aroyloxy-esters, x-ray diagnostic compositions and process for producing them

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5322679A (hu)
EP (1) EP0603922B1 (hu)
JP (1) JPH06199754A (hu)
KR (1) KR940014293A (hu)
AT (1) ATE155772T1 (hu)
AU (1) AU666220B2 (hu)
CA (1) CA2106413A1 (hu)
CZ (1) CZ274893A3 (hu)
DE (1) DE69312446D1 (hu)
FI (1) FI935308A (hu)
HU (1) HUT65772A (hu)
IL (1) IL107796A0 (hu)
NO (1) NO934333L (hu)
NZ (1) NZ248673A (hu)
PH (1) PH29958A (hu)
SK (1) SK142593A3 (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5330739A (en) * 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5346688A (en) * 1992-12-16 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Iodinated wetting agents
US5322679A (en) * 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5316755A (en) * 1993-02-02 1994-05-31 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract
NO940115D0 (no) * 1994-01-13 1994-01-13 Nycomed Imaging As Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning
AU1816395A (en) * 1994-02-25 1995-09-11 Nycomed Imaging As X-ray contrast compositions containing cellulose derivatives
US5488133A (en) * 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
AU1897795A (en) * 1994-04-21 1995-11-16 Nycomed Imaging As X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays
NL9400762A (nl) * 1994-05-09 1995-12-01 T G Wiersma Vaginaal contrastmiddel voor röntgendiagnostisch onderzoek en werkwijze voor de bereiding ervan.
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
EP0767779A1 (en) * 1994-06-24 1997-04-16 NanoSystems L.L.C. Alpha-(cycloalkyl, aryl and aralkyl)substituted polyiodinated aroyloxy compounds
EP0766663A1 (en) * 1994-06-24 1997-04-09 NanoSystems L.L.C. 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
EP1450863A4 (en) * 2001-11-07 2009-01-07 Imcor Pharmaceutical Company PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
WO2003082213A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Imcor Pharmaceutical Company Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
WO2006069677A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
DE602005010747D1 (de) * 2005-01-13 2008-12-11 Cinv Ag Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe
BRPI0606486A2 (pt) * 2005-01-24 2009-06-30 Cinv Ag materiais compósitos contendo metal
AU2006224582A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Cinvention Ag Process for the preparation of porous sintered metal materials
US20090081297A1 (en) * 2005-04-27 2009-03-26 Cook Robert O Use of surface tension reducing agents in aerosol formulations
BRPI0612602A2 (pt) * 2005-07-01 2010-11-23 Cinv Ag dispositivos médicos compreendendo um material compósito reticulado
EA200800196A1 (ru) * 2005-07-01 2008-06-30 Синвеншен Аг Способ изготовления пористого композиционного материала
KR20080063408A (ko) * 2005-10-18 2008-07-03 신벤션 아게 열경화성 수지 입자 및 이의 제조 방법
EP2104473A1 (en) * 2007-01-19 2009-09-30 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
CA2988593C (en) * 2015-06-16 2023-10-24 Nanophagix LLC Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
JP6867639B2 (ja) * 2016-10-11 2021-05-12 学校法人 聖マリアンナ医科大学 非イオン性ヨード造影剤の結合体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL239757A (hu) * 1958-06-03
US3144479A (en) * 1958-08-07 1964-08-11 Chemie Linz Ag New iodine-containing benzoic acid esters
DE1082368B (de) * 1958-08-11 1960-05-25 Lentia Gmbh Roentgenkontrastmittel
US3317569A (en) * 1963-03-01 1967-05-02 Sterling Drug Inc Esters of monoiodinated benzoyloxyalkanoic acids
US3484481A (en) * 1965-04-09 1969-12-16 Chemie Linz Ag 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives
US4924009A (en) * 1987-06-03 1990-05-08 Bowling Green State University Xanthene dye complexes
GB8900376D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Nycomed As Iodinated esters
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5330739A (en) * 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5322679A (en) * 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5346688A (en) * 1992-12-16 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Iodinated wetting agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU9303593D0 (en) 1994-04-28
KR940014293A (ko) 1994-07-18
NO934333D0 (no) 1993-11-30
EP0603922B1 (en) 1997-07-23
CA2106413A1 (en) 1994-06-17
NZ248673A (en) 1995-09-26
ATE155772T1 (de) 1997-08-15
JPH06199754A (ja) 1994-07-19
FI935308A (fi) 1994-06-17
SK142593A3 (en) 1994-07-06
AU4737593A (en) 1994-06-30
EP0603922A1 (en) 1994-06-29
CZ274893A3 (en) 1994-07-13
DE69312446D1 (de) 1997-09-04
AU666220B2 (en) 1996-02-01
FI935308A0 (fi) 1993-11-29
US5322679A (en) 1994-06-21
NO934333L (no) 1994-06-17
US5466433A (en) 1995-11-14
PH29958A (en) 1996-09-16
IL107796A0 (en) 1994-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65772A (en) Iodinated aroyloxy-esters, x-ray diagnostic compositions and process for producing them
EP0618189B1 (en) Iodinated aromatic propanedioates and their use as X-ray contrast agents
US5260478A (en) Iodinated aroyloxy carboxamides
EP0603923B1 (en) Iodinated aromatic acid derivatives and their use as contrast agents in X-ray imaging
US5330739A (en) Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5670136A (en) 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging
US5346688A (en) Iodinated wetting agents
US5488133A (en) Iodinated aroyloxy ketones
NZ272026A (en) X-ray contrast enhancement agents: iodinated aromatic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: EASTMAN KODAK COMPANY, US

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C., US

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee