SK128595A3 - Izosters ethers of aspartate-protease substrate, preparation method thereof and intermediate products containing them and their use - Google Patents

Izosters ethers of aspartate-protease substrate, preparation method thereof and intermediate products containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK128595A3
SK128595A3 SK1285-95A SK128595A SK128595A3 SK 128595 A3 SK128595 A3 SK 128595A3 SK 128595 A SK128595 A SK 128595A SK 128595 A3 SK128595 A3 SK 128595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
formula
groups
hydroxy
Prior art date
Application number
SK1285-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282339B6 (sk
Inventor
Guido Bold
Hans-Georg Capraro
Alexander Faessler
Marc Lang
Shripad S Bhagwat
Satish C Khanna
Janis K Lazdins
Juergen Mestan
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK128595A3 publication Critical patent/SK128595A3/sk
Publication of SK282339B6 publication Critical patent/SK282339B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a medziprodukty v tomto spôsobe, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka éterov izosterov substrátu aspartátproteázy a ich solí, spôsobov výroby týchto zlúčenín a ich solí, farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny alebo ich soli a použitie týchto zlúčenín alebo ich solí (buď samotných, alebo v kombinácii s inými účinnými zlúčeninami, ktoré sú účinné proti retrovírusom) pre terapeutické alebo diagnostické ošetrenie tela človeka alebo pre výrobu farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Podía odhadov Svetovej zdravotníckej organizácie WHO je v súčasnej dobe infikovaných HIV-ι alebo HIV-2 značne viac než 15 miliónov ludí.
Na liečenie retrovírusových chorôb, ako je AIDS, sa dosial prevažne používali inhibítory reverznej transkriptázy, enzýmu, ktorý premieňa retrovírusovú RNA na DNA, ako je 3'azido-3'-deoxytimidín (AZT) alebo dideoxyinozín (DDI) a tiež trinátrium-fosfonoformiát, amónium-21-volframo-9-antimoniát, l-B-D-ribofuranoxyl-l,2,4-triazol-3-karboxamid a dideoxycytidín, a tiež adriamycín. Uskutočňovali sa tiež pokusy s cieľom zaviesť bunkový receptor T4, ktorý je prítomný v ľudskom tele na niektorých bunkách imunitného systému a ktorý je zodpovedný za zachytenie infekčných vírusových častíc a ich zavedenie do týchto buniek, a v dôsledku toho je zodpovedný za ich schopnosť infikovať do tela, napríklad vo forme rekombinantnej molekuly alebo fragmentu molekuly. To má taký účinok, že sa vytitrujú väzobné miesta pre vírus, takže virióny nie sú ďalej schopné viazať sa na bunku. Používajú sa tiež zlúčeniny, ktoré využívajú ďalšie spôsoby, ako zabrániť penetrácii vírusu cez bunkovú membránu, ako je polymanoacetát.
Okrem toho boli opísané prvé klinické pokusy, v ktorých bol použitý ako inhibítor HlV-proteázy hydroxyetylénový izoster, N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S) [[-Ν-2-chinolylkargonyl-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)izochinolín-3(S)-karboxamid (Ro 31-8959). Táto zlúčenina vykazovala inhibičný účinok na HIV proteázu in vitro a potláčala vírusovú replikáciu v pokusoch na bunkách, a u hlodavcov boli dosiahnuté účinné hladiny v krvi i pri orálnom podaní (viď Roberts, N. A. a kol., Biochemical Soc. Transactions 20, 513516 (1992)). Účinné hladiny v krvi boli dosiahnuté aj u ľudí (viď napríklad G. J. Muirhead a kol., Brit. J. Clin. Pharmacol. 34 170P - 171P (1992)). Prvé pozitívne účinky u pacientov trpiacich AIDS predstavuje takzvaný surrogate marker (titer lymfocytov CD4 v krvi, ktorého pokles u neliečených pacientov je merítkom rozvoja choroby AIDS) (viď Roche statement on HIV Proteinase Inhibítor (Ro 31-8959) European Trials Results, ktorý bol distribuovaný účastníkom deviateho medzinárodného kongresu o AIDS v Berlíne, 7. - 11. júna 1993).
U vírusov AIDS, HIV-1 a HIV-2 a u iných retrovírusov, napríklad zodpovedajúcich vírusom u mačiek (FIV) a opíc (SIV) sa proteolytická maturácia, napríklad jadrových proteínov vírusu, uskutočňovaná aspartát-proteázou, ako je HlV-proteáza. Bez tejto proteolytickej maturácie nemôžu byť produkované žiadne infekčné vírusové častice. Na základe kľúčovej úlohy, ktorú majú uvedené aspartát-proteázy, ako je HIV-1-proteáza alebo HIV-2-proteáza, pri vírusovej maturácii, a na základe experimentálnych výsledkov, napríklad získaných s infikovanými bunkovými kultúrami, sa predpokladá, že účinná prevencia in vivo maturačného stupňa, ktorý je spôsobovaný touto proteázou, zabráni zostaveniu maturovaných viriónov. V dôsledku toho možno terapeuticky použiť príslušné inhibítory.
Predmetom vynálezu je pripraviť novú skupinu zlúčenín, ktoré tiež majú najmä výhodné farmakologické vlastnosti, ako je dobrá farmakokinetika, biologická dostupnosť alebo/a dobrá tolerabilita.
Podstata vynálezu
Novými étermi izosterov substrátu aspartát-proteázy sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R3· predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín), kde nižší alkoxylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo niekoľkými zvyškami navzájom nezávisle vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, fenylovú skupinu a nižšie alkoxylové skupiny, alebo zvyškom vybraným zo súboru zahrňujúceho piperidinylovú, pyrolidinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, tiazolidinylovú, tiazolylovú, indolylovú a 4H-1benzopyranylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší Jalkoxykarbonylové skupiny; nižšie alkanoylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované piperidinylovou, pyrolidinylovou, tetrahydropyranylo4 vou, tetrahydrofuranylovou, tiazolidinylovou, tiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, tiazolidinyloxylovou, tiazolyloxylovou, indolyloxylovou alebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, ktoré sú v každom jednotlivom prípade nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; arylkarbonylové alebo heterocyklylkarbonylové skupiny, ktoré sú substituované heterocyklylovou skupinou alebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou; fenyl(nižšíJalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou alebo nižšou alkylovou skupinou; a arylsulfonylové skupiny;
zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho glycín, alanín, kyselinu 3-aminopropánovú, kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexánovú, valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, a-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu asparagovú, β-fenyl(nižšíJalkylaspartáty, asparagín, kyselinu aminomalónovú, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú, τ-fenyl(nižší)alkyl-glutamáty, glutamín, histidín, arginín, lyzín, Shydroxylyzín, ornitín, kyselinu a,τ-diaminomaslovú a kyselinu a,β-diaminopropionovú;
alebo zvyšok, naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z posledných spomenutých aminokyselín, ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov,
R2 a R3 znamenajú navzájom nezávisle vždy cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo tetrahydronaftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, fenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, fenyl(nižší)alkylové skupiny, atómy halogénov, halogén(nižší)alkylové skupiny, kyano-skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšie alkoxylové skupiny, fenyl(nižší)alkoxylové skupiny, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, v ktorých je pyridylová časť naviazaná cez kruhový atóm uhlíka, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)-alkoxylové skupiny, karboxyl(nižší)alkoxylové skupiny, hydroxyl(nižší)alkoxylové skupiny obsahujúce najmenej dva atómy uhlíka, v ktorých hydroxylová časť nie je naviazaná v polohe 1, karbamoyl(nižší)alkoxylové skupiny, kyán(nižší)alkoxylové skupiny, nižšie alkyléndioxy skupiny a fenyl(nižší)alkánsulfonylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované na fénylovej časti jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov,
R4 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
RB znamená nižšiu alkylovú skupinu, a n má hodnotu 1 alebo 2, alebo ich soli, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvorí soľ.
V rámci vynálezu majú všeobecné termíny používané vyššie a nižšie, pokiaľ nie je uvedené inak, s výhodou nasledujúce významy:
Prídavné meno nižší” alebo súčasť slova nižší, napríklad nižší alkyl, nižší alkoxyl, nižší alkanoyl, alebo fenyl(nižší)alkyl, označuje zvyšok, ktorý neobsahuje viac ako 7 atómov uhlíka, najmä taký, ktorý neobsahuje viac ako 4 atómy uhlíka, pričom tieto zvyšky môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené jedenkrát alebo viac než jedenkrát.
Pokiaľ sa spomínajú zlúčeniny, soli atď., označujú tieto termíny tiež jednu zlúčeninu, jednu soľ atď.
Asymetrické atómy uhlíka, ktoré môžu byť prítomné, vrátane týchto atómov v substituentoch R1, R2, R3, R4 a R5, môžu byť v (R)-, (S)-, alebo (R,S)-konfigurácii, výhodne v (R)-konfigurácii alebo (S)-konfigurácii. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda existovať ako zmesi izomérov alebo ako čisté izoméry, najmä ako diasteromérne zmesi, enantiomérne zmesi alebo výhodne čisté enantioméry.
Dodatočná formulácia alternatívne alebo dodatočne znamená, že buď zodpovedajúce označené významy substituentov v kombinácii s jednotlivými skupinami významov substituentov, ktoré nie sú označené touto dodatočnou formuláciou, spolu tvoria skupinu substituentov, alebo že zodpovedajúcim spôsobom označené významy substituentov tvoria skupinu samy o sebe, alebo že významy, ktoré nie sú označené touto dodatočnou formuláciou, tiež samy o sebe tvoria skupinu významov substituentov.
S výhodou zlúčeniny všeobecného vzorca I majú všeobecný vzorec ľ
Ί
v ktorom majú zvyšky významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
V (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylovéj skupine vo význame symbolu R3· je nižšou alkoxylovou časťou výhodne metoxylová, etoxylová, n-propoxylová, izopropoxylová, n-butoxylová, izobutoxylová, sek.butoxylová alebo terc.butoxylová skupina, zatiaľ čo nižšou alkanoylovou časťou je výhodne formylová skupina (zodpovedajúcim zvyškom je potom nižšia alkoxykarbonylová skupina, najmä metoxykarbonylová, etoxykarbonylová alebo terc.butoxykarbonylová skupina), acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Piperidinylová, pyrolidinylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrofuranylová, tiazolidinylová, tiazolylová, indolylová alebo 4H-l-benzopyranylová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, najmä sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvomi z vyššie uvedených zvyškov, ktoré sú vybrané nezávisle od seba.
Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód, najmä fluór alebo chlór.
Piperidinylovou skupinou je najmä piperidín-4-ylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo výhodne je substituovaná na atóme dusíka nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, ako je etoxykarbonylová skupina.
Pyrolidinylovou skupinou je najmä pyrolidín-2-ylová alebo -5-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo výhodne je substituovaná oxoskupinou alebo hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka a substituovaná fenyl(nižšíJalkoxykarbonylovou skupinou na dusíku, alebo je nesubstituovaná na dusíku, a je na väzobnom atóme uhlíka výhodne v (R)-forme, (R,S)-forme alebo najmä v (S)-forme, a je ňou najmä 2-oxopyrolidín-5(S)-ylová skupina, (L)-trans-4-hydroxyprolylová skupina alebo (L)-Nbenzyloxykarbonyl-trans-4-hydroxyprolylová skupina.
Tetrahydropyranylovou skupinou je najmä tetahydropyrán2-ylová alebo 4-ylová skupina, ktorá je výhodne nesubstituovaná a je výhodne naviazaná v (R)-forme, (S)-forme alebo najmä v (R,S)-forme, pokial je naviazaná cez atóm uhlíka v polohe 2.
Tetrahydrofuranylovou skupinou je najmä tetrahydrofurán-3-ylová skupina, ktorá je výhodne nesubstituovaná a výhodne je naviazaná v (R)-forme, (R,S)-forme alebo najmä v (S)forme.
Tiazolidinylovou skupinou je najmä tiazolidín-4-ylová skupina, ktorá je výhodne nesubstituovaná a je na väzobnom atóme uhlíka výhodne v (S)-forme, (R,S)-forme alebo najmä v (R)-forme (teda (L)-forme).
Tiazolylovou skupinou je najmä tiazol-4-ylová skupina, ktorá je výhodne substituovaná aminoskupinou, ako je 2-amino4-tiazolylová skupina.
Indolylovou skupinou je najmä indol-2-ylová skupina, ktorá je výhodne nesubstituovaná.
4H-l-benzopyranylovou skupinou je najmä 4H-l-benzopyrán-2-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo výhodne substituovaná oxoskupinou, ako je 4-oxo-4H-l-benzopyrán-2-ylová skupina.
Oxo-, hydroxyl- a aminosubstituenty piperidinylovej, pyrolidinylovej, tetrahydropyranylovej, tetrahydrofuránylovej, tiazolidinylovej, tiazolylovej, indolylovej alebo 4H-l-benzopyranylovej skupiny, ktoré môžu byť prítomné, sú výhodne naviazané na atóm uhlíka, zatiaľ čo substituenty, ktorými sú nižšie alkoxylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny sú výhodne naviazané na atóm dusíka alebo uhlíka.
Nižší alkoxylový zvyšok v (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylovej skupine vo význame symbolu R1 je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými, najmä jedným až tromi (vrátane) uvedenými zvyškami, najmä (s výhodou raz až trikrát) atómom halogénu, najmä fluóru, jedným zo zvyšných uvedených zvyškov, nižšou alkoxylovou skupinou, najmä metoxylovou skupinou, alebo (s výhodou raz) pyrolidinylovou skupinou, najmä pyrolidín-2ylovou alebo -5-ylovou skupinou, ktorá je nesubstituované alebo najmä substituovaná oxoskupinou, alebo okrem toho fenylovou skupinou, ako je v benzyloxykarbonylovej skupine.
alebo (s výhodou raz) najmä (s výhodou raz)
V prípade, že R1 znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná piperidinylovou, pyrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, tiazolidinylovou, tiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, tiazolidinyloxylovou, tiazolyloxylovou, indolyloxylovou alebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, ktoré sú v každom jednotlivom prípade nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými (výhodne jedným) substituentmi vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; nižšou alkanoylovou skupinou je najmä formylová skupina (v každom prípade tvorí s jedným z vyššie uvedených zvyškov príslušne substituovaný karbonylový zvyšok), acetylová skupina alebo 2- alebo 3-propionylová skupina, s výhodou v (R)-forme, (R,S)-forme alebo najmä v (S)-forme, pokiaľ je substituent naviazaný v polohe 2, pričom zvyšné zvyšky majú vyššie definovaný význam. Výhodnou skupinou je N-(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -karbonylová skupina, ako je N-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylová skupina, pyrolidinyl(nižší ) alkanoylová skupina, ako je -karbonylová skupina, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka alebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atóme dusíka, a ktorá je na väzobnom atóme uhlíka výhodne v (R)-forme, (R,S)-forme alebo najmä v (S)-forme, ako je (L)-trans-4-hydroxyprolylová skupina alebo (L)-N-benzyloxykarbonyl-trans-4hydroxyprolylová skupina, aminotiazolidinyl(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -acetylová skupina, ako je 2-amino-4-tiazolylacetylová skupina, tiazolyl(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -karbonylová skupina, ako je tiazol-2-ylkarbonylová skupina, indolyl(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -karbonylová skupina, ako je indol-2-ylkarbonylová skupina, 4H-1benzopyranyl(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -karbonylová skupina, ktorá je substituovaná oxoskupinou, ako je 4-oxo4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylová skupina, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -karbonylová skupina, ako je N-metylpiperidín-4-yloxykarbonylová skupina, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -propionylová skupina alebo -karbonylová skupina, ako je 2(S)(tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylová skupina alebo tetrahydropyrán-2(R,S)-yloxykarbonylová skupina, alebo tetrahydrofuranyloxy(nižší)alkanoylová skupina, napríklad -karbonylová skupina, ako je tetrahydrofurán-3(S)-yloxykarbonylová skupina.
Heterocyklylovou skupinou je výhodne nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 7, výhodne 5 alebo 6, kruhových atómov, v ktorých sú jeden alebo dva atómy uhlíka v kruhu nahradené heteroatómom vybraným zo súboru zahrňujúceho kyslík, dusík a síru, je nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený a môže ísť o jednoduchý kruh, alebo na neho môže byť nakondenzovaný benzénový kruh, cyklopentánový kruh alebo cyklohexánový kruh, pričom substitu11 entý sú navzájom nezávisle, jeden alebo niekoľko, (s výhodou jeden alebo dva) vybrané zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižšíJalkoxykarbonylové skupiny, a je s výhodou vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, napríklad piperazín-l-ylovú skupinu, piridinylovú skupinu, napríklad pyridín- 3-ylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrofuránylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu a 4H-l-benzopyranylovú skupinu, ktoré sú v každom prípade nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, s výhodou nesubstituované alebo substituované jedným alebo ďalej dvomi z vyššie uvedených radikálov, a ide v prvom rade o morfolinylovú skupinu, ako je morfolín-4-ylová skupina, (nižší)alkylpiperazinylové skupiny, najmä N-(nižšieJalkylpiperazinylové skupiny, napríklad 4-(nižšie)alkylpiperazín-l-ylové skupiny, ako je 4-metylpiperazín-l-ylová skupina, alebo pyridinylovú skupinu, ako je pyridín-3-ylová skupina.
Arylovou skupinou je výhodne arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, ako je 1- alebo 2-naftylová skupina, alebo ďalej fluórenylová skupina, ako je flurén-9-ylová skupina, a je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo niekolkými (výhodne jedným až tromi) zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, fenyl(nižší) alkylové skupiny, atómy halogénov, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšie alkoxylové skupiny, fenyl(nižšíJalkoxylové skupiny, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, nižšie alkyléndioxyskupiny (naviazané na dva susediace atómy uhlíka príslušného arylového kruhu), pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny a fenyl(nižšíJalkánsulfonylové skupiny, ktoré sú nesubsti12 tuované alebo substituované na fenylovom zvyšku jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, ako je chlór, a (alternatívne alebo dodatočne) nitroskupinu, a ide najmä o fenylovú skupinu.
V arylkarbonylovej skupine, ktorá je substituovaná heterocyklylovou skupinou alebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou, ako je najmä -metylová skupina, alebo v heterocyklylkarbonylovej skupine, ktorá je substituovaná (podobne jedným alebo niekoľkými týmito zvyškami), majú arylová skupina a heterocyklylová skupina význam definovaný bezprostredne vyššie, s výhodou ako je uvedené ako výhodné uskutočnenie, s výhodou je prítomný iba jeden heterocyklylový alebo heterocyklyl (nižší ) alkylový substituent.
Z týchto zvyškov sú výhodné arylkarbonylová skupina, ktorá je substituovaná jednou heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou, a heterocyklylkarbonylová skupina, ktorá je substituovaná jednou heterocyklylovou skupinou.
Arylkarbonylovou skupinou, ktorá je substituovaná heterocyklyl (nižší ) alkylovou skupinou, je najmä morfolinyl(nižší Jalkylbenzoylová skupina, ako je 4-(morfolín-4-yl-metyl)benzoylová skupina.
Heterocyklylkarbonylovou skupinou, ktorá je substituovaná heterocyklylovou skupinou, je najmä (nižšia)alkylpiperazinylpyridylkarbonylová skupina, ako je N-(nižšíJalkylpiperazinylpyridylkarbonylová skupina, najmä 4-(nižší)alkylpiperazín-l-ylpyridylkarbonylová skupina, napríklad 2- alebo 3—(4— (nižší)alkyl[ako je metyl]piperazín-l-yl)pyridín-2-ylkarbonylová alebo -3-ylkarbonylová skupina.
Fenyl(nižší)alkanoylovou skupinou (v tomto kontexte termín fenyl(nižší)alkanoylová skupina zahrňuje tiež benzoylovú, teda fenylkarbonylovú skupinu), ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou a nižšou alkylovou skupinou s výhodou obsahuje v každom jednotlivom prípade hydroxylový substituent a nižší alkylový substituent, najmä hydroxylovú skupinu a metylovú alebo etylovú skupinu, na fenylovom kruhu, a je ňou najmä zodpovedajúcim spôsobom substituovaná benzoylová skupina, ako je 3-hydroxy-2-metylbenzoylová skupina.
Arylsulfonylová skupina (teda skupina aryl-SO2-) s výhodou obsahuje ako arylovú časť zvyšok definovaný vyššie, najmä fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a nižšou alkylovou skupinou alebo nitroskupinou a nižšiu alkylovú skupinu, a ide v prvom rade o 4-nitrobenzénsulfonylovú skupinu, 4-aminobenzénsulfonylovú skupinu, 2-(nižší)alkyl[najmä 2-metyl]-4-nitrobenzénsulfonylovú skupinu alebo 4-amino-2-(nižší)alkyl[najmä 2-metyl]benzénsulfonylovú skupinu.
Príslušné zvyšky, ktoré patria do rozsahu definície fenyl(nižší)alkanoylová skupina, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou a nižšou alkylovou skupinou a arylsulfonylová skupina vo význame symbolu Rx môžu byť vyššie i nižšie, vo všetkých úrovniach definície R1, tiež umiestnené samostatne alebo môžu byť 'vypustené.
Zvyšok aminokyseliny, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu (z karboxylovej skupiny, ktorá je prítomná v zodpovedajúcej voľnej aminokyseline), na väzobný atóm dusíka, t.j., ktorý možno získať odstránením skupiny OH z karboxylovej skupiny (-COOH), je vybraný zo súboru zahrňujúceho glycín (H-Gly-OH), alanín (H-Ala-OH), kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú alebo kyselinu 5-aminohexánovú, valín (H-Val-OH), norvalín (kyselina α-aminovalerová), leucín (H-Leu-OH), izoleucín (H-Ile-OH), norleucín (kyselina a-aminohexánová, H-Nle-OH), serín (H-Ser-OH), (kyselina a-amino-rhydroxymaslová), treonín (H-Thr-OH), metionín (H-Met-OH), cysteín (H-Cys-OH), fenylalanín (H-Phe-OH), tyrozín (H-Tyr-OH),
4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín (β-hydroxyfenylalanín), fenylglycín, a-naftylalanín (H-Nal-OH), cyklohexylalanín (H-Cha-OH), cyklohexylglycín, tryptofán (H-Trp-OH), kyselinu asparagovú (H-Asp-OH), B-fenyl(nižší)alkyl-aspartáty, ako je β-benzylaspartát, asparagín (HAsn-OH), kyselinu antinomalónovú, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú (H-Glu-OH), glutamín (H-Gln-OH), histidín (H-His-OH), arginín (H-Arg-OH), lyzín (H-Lys-OH), Shydroxylyzín, ornitín (kyselina a,6-diaminovalerová, kyselinu a,τ-diaminomaslovú a kyselinu α,β-diaminopropionovú, a výhodne je vybraný zo súboru zahrňujúceho valín, norvalín, leucín, izoleucín a norleucín, a ďalej zo súboru zahrňujúceho serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, a-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu asparagovú, β-fenyl(nižší )alkylaspartáty, ako je β-benzylaspartát, asparagín, monoamid kyseliny malónovej, kyselinu glutamovú, r-fenyl(nižší)alky lglutamáty , ako je r-benzylglutamát, glutamín, histidín, arginín, lyzín, í-hydroxylyzín a ornitín s tým, že najmä výhodný je β-benzylaspartát, kyselina asparagová, asparagín, alebo najmä valín, pričom príslušná aminoskupina (alebo aminoskupiny) a ďalšie funkčné skupiny sú vo voľnej forme alebo (pokiaľ je to možné) vo forme soli, a pritom uvedené aminokyselinové zvyšky, ktoré majú asymetrické atómy uhlíka, sú v (D)-forme, (L)-forme alebo (D,L)-forme, výhodne v (L)-forme.
V zvyšku jednej z vyššie uvedených aminokyselín, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu a ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z predtým spomenutých acylových zvyškov, sú acylové zvyšky vybrané zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, v ktorých je nižší alkoxylový zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými zvyškami navzájom nezávisle vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov a nižšie alkoxylové skupiny a ďalej fenylovú skupinu, alebo zvyškom vybraným zo súboru zahrňujúceho piperidinylovú, pyrolidinylovú, tetrahydropyrany15 lovú, tetrahydrofuranylovú, tiazolidinylovú, tiazolylovú, indolylovú a 4H-l-benzopyranylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; nižšie alkanoylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované piperidinylovou, pyrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, tiazolidinylovou, tiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, tiazolidinyloxylovou, tiazolyloxylovou, indolyloxylovou alebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, ktoré sú v každom jednotlivom prípade nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekolkými substituentmi vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; alkylkarbonylové alebo heterocyklylkarbonylové skupiny, ktoré sú substituované heterocyklylovou skupinou alebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou; (alternatívne alebo dodatočne) fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou alebo nižšou alkylovou skupinou; a (alternatívne alebo dodatočne) arylsulfonylové skupiny; pričom uvedené acylové zvyšky sú výhodne definované vyššie; zatiaľ čo aminokyselinový zvyšok je vybraný zo zvyškov uvedených vyššie pre zvyšky aminokyselín, ktoré sú naviazané cez karbonylovú skupinu, najmä zo zvyškov, ktoré tam boli uvedené ako výhodné. Najmä výhodnými zvyškami tohoto typu sú (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylvalylové skupiny, ako sú (nižší)alkoxykarbonylvalylové skupiny, napríklad metoxykarbonylvalylová skupina alebo tiazolidinylvalylová skupina, najmä tiazolidín-4-ylvalylová skupina, ktorá je výhodne v (S)-forme, (R,S)-forme alebo najmä (R)-forme (teda (L)-forme na atóme uhlíka v polohe 4 tiazolidínového kruhu, pričom valylový zvyšok je vo všetkých prípadoch výhodne v (L)-forme, alebo ďalej aspartylová skupina, N-fenyl(nižší)alkoxykarbonyl-(L)-B-(0-fe16 nyl(nižší)alkyl)aspartylové skupiny, ako je N-benzyloxykarbonyl-(L)-B-(0-benzyl)aspartylová skupina, asparaginylová skupina alebo N-fenyl(nižší)alkoxykarbonylasparaginylové skupiny, ako je N-benzyloxykarbonylasparaginylová skupina.
R1 je prednostne vybraný zo súboru zahrňujúceho terc.butoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, l-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, N(benzyloxykarbonyl)-trans-(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpiperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán-2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, 0-(tetrahydropyrán-4-yl)-(L)-laktoylovú skupinu (teda 2(S)-(tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylovú skupinu), 3(S)-tetrahydrofuranyloxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol4-ylacetylovú skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu, N-metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu a N-[(L)-tiazolidín-4ylkarbonyl]-(L)-valylovú skupinu a okrem toho zahrňujúci (L)asparaginylovú skupinu, N-benzyloxykarbonyl-(L)-asparaginylovú skupinu, (L)-aspartylovú skupinu a N-benzyloxykarbonyl-(L)-B(O-benzyl)aspartylovú skupinu, alebo je (alternatívne alebo dodatočne) vybraný zo skupiny zahrňujúcej metoxykarbonylovú skupinu, 2-metoxy-l(R,S)-metyletoxykarbonylovú skupinu, 1,1dimetyl-2-metoxyetoxykarbonylovú skupinu a 3-hydroxy-2-metylbenzoylovú skupinu.
Cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, fenylová skupina, naftylová skupina (ako je 1- alebo 2-naftylová skupina) alebo tetrahydronaftylová skupina vo význame symbolov Ra a R3 sú navzájom nezávisle vždy nesubstituovaná alebo substituované, ako je uvedené, pričom substituenty fénylová skupina alebo kyánfenylová skupina sú alternatívne alebo dodatočné vzhľadom na skupinu ostatných uvedených substituentov, a pričom (nižší)alkyléndioxyskupina je naviazaná na dva, vý17 hodne susediace, atómy uhlíka príslušného kruhu. Výhodne cyklohexenylová skupina a tetrahydronaftylová skupina sú nesubstituované, zatiaľ čo cyklohexylová skupina a najmä fenylová a naftylová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným, dvomi alebo tromi zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, najmä metylovú skupinu, fenylovú skupinu (alternatívne alebo dodatočne), kyánfenylovú skupinu, najmä 2-kyánfenylovú skupinu (alternatívne alebo dodatočne), fenyl(nižší)alkylové skupiny, najmä 2-fenyletylovú skupinu, atómy halogénov, najmä fluóru, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšie alkoxylové skupiny, najmä metoxylovú skupinu, alebo okrem toho izobutoxylovú skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, najmä 2-metoxyetoxylovú skupinu, nižšie alkyléndioxyskupiny, najmä etylén1,2-dioxyskupinu, alebo najmä metyléndioxyskupinu, ktorá je naviazaná na dva susediace atómy uhlíka príslušného kruhu, fenyl (nižší ) alkoxylové skupiny, najmä benzyloxyskupinu, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, v ktorých je pyridylová časť naviazaná cez kruhový atóm uhlíka, ako je pyridín-2-, pyridín3- alebo ďalej pyridín-4-ylmetoxyskupina, a fenyl(nižší)alkánsulfonylové skupiny (teda skupiny fenyl(nižší)alkyl-S(=O)), ktoré sú nesubstituované alebo substituované, najmä na fenylovej časti, jedným alebo niekoľkými, najmä dvomi, zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, najmä chlóru, najmä dichlórfenyl(nižší)alkánsulfonylové skupiny, ako je
2,6—dichlórbenzylsulfonylová skupina (teda 2,6-dichlórfenylmetánsulfonylová skupina) a okrem toho zahrňujúceho halogén(nižší)alkylové skupiny, najmä také skupiny obsahujúce nie viac ako 3 atómy halogénov, najmä atómov fluóru, napríklad trifluórmetylovú skupinu, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkoxylové skupiny, ako je etoxykarbonylmetoxylová skupina, karboxy(nižší)alkoxylové skupiny, ako je karboxymetoxylová skupina, hydroxy(nižší)alkoxylové skupiny obsahujúce najmenej dva atómy uhlíka, v ktorých hydroxylová časť nie je naviazaná v polohe 1, ako je 2-hydroxyetoxylová skupina, karbamoyl(nižší ) alkoxylové skupiny, ako je karbamoylmetoxyskupina (teda skupina Ha-N-C(=O)-CH2-O-), a kyán(nižší)alkoxylové skupiny, ako je kyánmetoxyskupina.
Výhodne sú symboly R2 a R3 vybrané zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, ako je cyklohexán-l-ylová skupina, fenylovú skupinu, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, najmä 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 4-(benzyloxy)fenylová skupina, difluórfenylovú skupinu, najmä 2,4-difluórfenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, najmä 4-kyánfenylovú skupinu, (nižšie)alkoxyfenylové skupiny, ako sú 2-, 3- alebo 4-(nižšie)alkoxyfenylové skupiny, napríklad 4-izobutyloxyfenylová skupina, a najmä 2-, 3a najmä 4-metoxyfenylová skupina, tri(nižšie)alkoxyfenylové skupiny, najmä trimetoxyfenylovú skupinu, napríklad takú, ktorá má nižšie alkoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, ako je 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, ako je 2,4,5-trimetoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 6, ako je 2,4,6-trimetoxyfenylová skupina, kde sú tri nižšie alkoxylové alebo metoxylové zvyšky s výhodou naviazané asymetricky na fenylovom kruhu, prednostne v polohách 2,3 a 4, napríklad 2,3,4-trimetoyfenylová skupina, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako sú 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylová skupina, (nižší)alkyléndioxyfenylové skupiny, v ktorých je nižší alkyléndioxylový zvyšok naviazaný cez svoje dva atómy kyslíka na dva susediace atómy uhlíka na fenylovom kruhu, napríklad ako je metyléndioxyfenylová skupina, ako je 3, 4-metyléndioxyfenylová skupina, a pyridyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako sú 4-(pyridín-2- alebo pyridín-3-yl(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, najmä pyridín-3-yl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, napríklad pyridín-3-ylmetoxyfenylová skupina, a okrem toho zahrňujúceho 4-(nižší)alkoxy-2-fluórfenylové skupiny, ako je 4metoxy-2-fluórfenylová skupina, 4-fluór-2-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 4-fluór-2-metoxyfenylová skupina, 4-(nižší )alkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, ako je 4-metoxy-2-hydroxyfenylová skupina, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná nie viac než trikrát nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, a nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, ako sú 4-(nižší)alkoxy-2,3-di(nižšíJalkylfenylové skupiny, napríklad 4-metoxy-2,3-dimetylfenylová skupina, fenyl (nižší ) alky lfenylové skupiny, ako sú 4-fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, napríklad 4-(2-fenyletyl)fenylová skupina, fluórfenylová skupina, ako je 2-fluorfenylová skupina, hydroxyfenylovú skupinu, ako je 4-hydroxyfenylová skupina, di(nižší Jalkoxyfenylové skupiny, najmä dimetoxyfenylovú skupinu, napríklad 2,4-di(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, ako je 2,4-dimetoxyfenylová skupina, 3,4-di(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, ako je 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 2,5-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 2,5-dimetoxyfenylová skupina a 2,6-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 2,6-dimetoxyfenylová skupina, tetrahydroxynaftylovú skupinu, najmä 5,6,7,8-tetrahydro-lnaftylovú skupinu, halogénnaftylové skupiny, ako je fluórnaftylová skupina, najmä 4-fluórnaftylová skupina, kyánnaftylovú skupinu, najmä 4-kyánnaftylovú skupinu, (nižší)alkoxynaftylové skupiny, najmä 4-(nižšíJalkoxynaftylové skupiny, ako je 4-metoxy-l-naftylová skupina, a dihalogénfenyl(nižšíJalkánsulfonylfenylová skupiny, najmä dichlórfenyl(nižšíJalkánsulfonylfenylové skupiny, ako je 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylová skupina, alebo alternatívne alebo dodatočne k skôr spomenutým zvyškom, vybrané zo súboru zahrňujúceho difenylylovú skupinu, ako je 4-bifenylylová skupina a (kyánfenyl)fenylovú skupinu, ako je 2'-kyánbifenyl-4-ylová skupina.
Najmä výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R3 predstavuje 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, zatiaľ čo zvyšné symboly R1, R3, R4, Rs a n majú význam definovaný vyššie alebo nižšie.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sú prítomné nasledujúce kombinácie R3 a R3:
Zvyšok R3
1) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä
4-(benzyloxy)fenyl
2) fenyl
3) fenyl
4) fenyl
5) fenyl
6) fenyl
7) fenyl
8) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, najmä
4-(2-metoxyetoxy)fenyl
9) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenyl
10) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, najmä
4-(2-metoxyetoxy)fenyl
11) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, na jmä
Zvyšok R3
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-(benzyloxy)fenyl kyánfeny1, najmä
4-kyánfenyl
2-fluórfenyl
2,4-difluórfenyl
4-fenyl(nižší)alkylfenyl, najmä 4-(2-fenyletyl)fenyl
4-(nižší)alkoxyfenyl, najmä 4-metoxyfenyl, alebo ďalej 4-izobutoxyfenyl dichlórfenyl(nižší)alkánsulfonylfenyl, najmä 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä
4-(benzyloxy)fenyl hydroxyfenyl, najmä 4-hydroxyfenyl
4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl
4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, najmä
Zvyšok R2 Zvyšok R3
4-(2-metoxyetoxy)fenyl 4-(2-metoxyetoxy)fenyl
12) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-(benzyloxyfenyl) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl
13) 4-hydroxyfenyl 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl
14) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl alebo 4-izobutoxyfenyl 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl
15) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl fenyl
16) cyklohexyl 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl
17) fenyl 4-(nižší)alkoxy-2-fluór fenyl, najmä 4-metoxy-2 fluórfenyl
18) fenyl 4-fluór-2-(nižší)alkoxy fenyl, najmä 4-fluór-2metoxyfenyl
19) fenyl 4-(ni ž š í)alkoxy-2-hydro xyfenyl, najmä 4-metoxy-2-hydroxyfenyl
20) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-metoxyfenyl cyklohexyl
21) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, cyklohexén-l-yl
najmä 4-metoxyfenyl
Zvyšok R2
22) cyklohexyl
23) cyklohexyl
24) fenyl
25) fenyl
26) fenyl
27) fenyl
28) fenyl
29) fenyl
30) fenyl
31) fenyl
32) fenyl
Zvyšok R3
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä
4-(benzyloxy)fenyl
4-hydroxyfenyl fenyl
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-(benzyloxy) fenyl
4-((pyridín-2-yl- alebo pyridín-3-yl)(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-(pyridín-2-yl alebo najmä pyridín-3-yl)metoxyfenyl
3.4- (nižšíJalkyléndioxyfenyl, najmä
3.4- metyléndioxyfenyl
3.4- di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 3,4-dimetoxyfenyl
3-(ni ž š í)alkoxyfenyl, najmä 3-metoxyfenyl
2.3.4- tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä
3.4.5- tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä
3.4.5- trimetoxyfenyl
2,4-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,4-dimetoxyfenyl
Zvyšok R2
33) fenyl
34) fenyl
35) fenyl
36) fenyl
37) fenyl
Zvyšok R3
2-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 2-metoxyfenyl
4-(nižší)alkoxy)-2,3-di(nižší)alkylfenyl, najmä 4-metoxy-2,3-dimetylfenyl
2.4.5- tri(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 2,4,5-trimetoxyfenyl
2.4.6- tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,4,6-trimetoxyfenyl
5,6,7,8-tetrahydro-lnaftyl
38) fenyl
2,5-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,5-dimetoxyfenyl
39) fenyl
2,6-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,6-dimetoxyfenyl
40) fenyl (nižší)alkoxynaftyl, najmä 4-metoxy-1-nafty1
41) fenyl
42) fenyl
43) cyklohexyl
44) cyklohexyl kyánnaftyl, najmä 4-kyán-l-naftyl fluórnaftyl, najmä 4-fluór-l-naftyl
2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,3,4-trimetoxyfenyl
4-((nižší)alkoxy(nižší) alkoxy)fenyl, najmä 4-(2-metoxyetoxy)feny1
Zvyšok R2 Zvyšok R3
cyklohexyl 3.4- (nižší)alkyléndioxyfenyl, najmä 3.4- metyléndioxyfenyl
cyklohexyl 3,4-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 3,4-dimetoxyfenyl
cyklohexyl 3- (nižší)alkoxyfenyl najmä 3-metoxyfenyl
cyklohexyl 3.4.5- tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä 3.4.5- trimetoxyfenyl
cyklohexyl 2,4-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,4-dimetoxyfenyl
cyklohexyl 2-((nižší)alkoxy)fenyl, najmä 2-metoxyfenyl
cyklohexyl 4-(nižší)alkoxy-2,3-di(nižší)alkylfenyl, najmä 4-metoxy-2,3-dimetylfenyl
cyklohexyl 2,4,5-tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,4,5trimetoxyfenyl
cyklohexyl 2,4,6-tri(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,4,6trimetoxyfenyl
cyklohexyl 5,6,7,8-tetrahydro-lnaftyl
cyklohexyl 2,5-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,5-dimetoxyfenyl
Zvyšok R2 Zvyšok R3
56) cyklohexyl 2,6-di(nižší)alkoxyfenyl, najmä 2,6-dimetoxyfenyl
57) cyklohexyl (nižší)alkoxynaftyl, najmä 4-metoxy-l-naftyl
58) cyklohexyl kyánnaftyl, najmä 4-kyán-l-naftyl
59) cyklohexyl fluórnaftyl, najmä 4-fluór-l-naftyl
alebo alternatívne alebo dodatočne
60) fenyl bifenylyl, najmä 4-bifenylyl
61) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, najmä 4-benzyloxyfenyl bifenylyl, najmä 4-bifenylyl
62) 4-hydroxyfenyl bifenylyl, najmä 4-bifenylyl
63) 4-(nižší)alkoxyfenyl, najmä 4-metoxyfenyl bifenylyl, najmä 4-bifenylyl
64) fenyl (kyánfenyl)fenyl, najmä 2'-kyánbifenyl-4-yl
65) 4-(fenyl(nižší)alkoxyfenyl, najmä 4-benzyloxyfenyl (kyánfenyl)fenyl, najmä 2'-kyánbifenyl-4-yl
66) 4-hydroxyfenyl (kyánfenyl)fenyl, najmä
2'-kyánbifenyl-4-yl
Zvyšok R2
Zvyšok R3
67)
4-((nižší)alkoxyfenyl, najmä 4-metoxyfenyl (kyánfenyl)fenyl, najmä 2'-kyánbifenyl-4-y1
68) cyklohexyl (kyánfenyl)fenyl, najmä 2'-kyánbifenyl-4-yl
69) cyklohexyl
4-((nižší)alkoxyfenyl, najmä 4-metoxyfenyl
70) fenyl
4-hydroxyfenyl
Kombináciami R2 a R3, ktoré sú najmä výhodné, sú kombinácie uvedené bezprostredne vyššie pod číslami 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) a 44), najmä kombinácie uvedené pod číslom 6), a zvlášť pod číslom 30).
R4 s výhodou predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú alebo izopropylovú skupinu, alebo tiež sek.butylovú skupinu (teda 1-metylpropylovú skupinu).
Nižšou alkylovou skupinou vo význame symbolu R“ je výhodne metylová skupina alebo tiež etylová skupina.
Premenná n má výhodne hodnotu 1.
Soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú najmä (pokiaľ sú v zlúčenine všeobecného vzorca I prítomné alkalické skupiny) adičné soli s kyselinami, soli so zásadami (pokiaľ sú vo zlúčenine všeobecného vzorca I prítomné kyslé skupiny), alebo prípadne tiež zmesné soli alebo vnútorné soli, pokiaľ je prítomných niekoľko skupín tvoriacich soli.
Soľami sú v prvom rade farmaceutický využiteľné, netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca I.
Také soli sa vytvárajú napríklad zo zlúčenín všeobecné27 ho vzorca I, ktoré majú kyslú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, sulfoskupinu alebo fosforylovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo dvomi hydroxylovými skupinami, a ide napríklad o ich soli s vhodnými zásadami, ako sú netoxické soli s kovmi, odvodené od kovov zo skupiny la, Ib, Ha a Ilb periodického systému prvkov, v prvom rade vhodné soli s alkalickými kovmi, napríklad lítne, sodné alebo draselné soli, alebo soli s kovmi alkalických zemín, napríklad horečnaté alebo vápenaté soli, a tiež soli so zinkom a amónne soli, a tiež soli vytvárané s organickými amínmi, ako sú mono-, dialebo trialkylamíny, najmä mono-, di- alebo tri(nižšie)alkylamíny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované hydroxylovou skupinou, alebo s kvartérnymi amóniovými zlúčeninami, napríklad N-metyl-N-etylamínom, diétylamínom, trietylamínom, mono-, bis- alebo tris(2-hydroxy(nižší)alkyl)amíny, ako je mono-, bis- alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín, 2-hydroxyterc.butylamín alebo tris(hydroxymetyl)metylamín, N,N-di(nižší)alkylN-(hydroxy(nižší)alkyl)amíny, ako je N,N-dimetyl-N-(2-hydroxyetyl)amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)amín, N-metyl-D-glukamínom alebo kvartérne amóniove soli, ako sú tetrabutylamóniové soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú alkalickú skupinu, napríklad aminoskupinu, môžu vytvárať adičné soli s kyselinami, napríklad s anorganickými kyselinami, napríklad halogénvodíkovými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfónovými kyselinami, sulfatokyselinami (-O-SOaH) alebo fosfokyselinami alebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou hydroxymaleínovou, kyselinou metylmaleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vinnou, kyselinou glukónovou, kyselinou glukarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou škoricovou, kyselinou mandľovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou embonovou, kyselinou nikotínovou alebo kyselinou izonikotínovou, a okrem toho s aminokyselinami, napríklad vyššie uvedenými α-aminokyselinami, najmä s kyselinou glutamovou a kyselinou asparagovou, a tiež s metánsulfónovými kyselinami, napríklad kyselinou etánsulfdnovou, kyselinou 2-hydroxyetánsulfdnovou, kyselinou etán-1,2-disulfdnovou, kyselinou benzénsulfdnovou, kyselinou 4-metylbenzénsulfdnovou, kyselinou naftalén-2-sulfdnovou, 2- alebo 3-fosfoglycerátom, glukdza-6fosfátom alebo kyselinou N-cyklohexylsulfamovou (pri vytváraní cyklamátov), alebo s inými kyslými organickými zlúčeninami, ako je kyselina askorbová. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé a alkalické skupiny, môžu tiež tvoriť vnútorné soli.
Pre izoláciu alebo čistenie možno použiť tiež farmaceutický nevhodné soli, napríklad chloristany alebo pikráty. Pre terapeutické použitie sú vhodné iba farmaceutický využiteľné soli, ktoré sú pri správnom použití netoxické, a tieto soli sú teda výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Vykazujú antiretovírusovú účinnosť, najmä proti vírusom HIV-1 a HIV-2, ktoré sa považujú za pôvodcov AIDS, a prekvapujúco vykazujú synergické účinky pri použití v kombinácii s inými zlúčeninami, ktoré vykazujú účinnosť proti retrovírusovým aspartát-proteázam. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi retovírusových aspartát-proteáz, najmä inhibítormi aspartát-proteázy HIV-1 alebo HIV-2 a sú teda vhodné na liečenie retrovírusových chorôb, ako je AIDS alebo jeho presdtupne (napríklad ARDS). Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež účinné proti zodpovedajúcim zvieracím retrovírusom, ako je SIV (u opíc) alebo FIV (u mačiek).
V tomto kontexte vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I najmä výhodné farmakodynamické vlastnosti, napríklad dobrú farmakodynamiku, ako je vysoká biologická dostupnosť alebo/a vysoké hladiny v krvi (najmä pri orálnom podaní) alebo/a dobrá tolerabilita.
Inhibičné účinky zlúčeniny všeobecného vzorca I na proteolytickú aktivitu HIV-1-proteázy možno demonštrovať napríklad použitím spôsobu analogického so spôsobom, ktorý opísali A. D. Richards a kol., J. Biol. Chem. 265 (14), 7733 - 7736 (1990). V tomto prípade sa inhibícia aktivity HIV-1-proteázy (pripravenej podľa práce S. Billich a kol., J. Biol. Chem. 263 (34), 17905 - 17908 (1990)) meria v prítomnosti ikozapeptidu RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (umelého substrátu HIV-1-proteázy, pripraveného syntézou peptidu pomocou známych spôsobov, viď J. Schneider a kol., Celí 54, 363 - 368 (1988)), ktorý ako substrátový analóg obsahuje jedno zo štiepiacich miest gag prekurzorového proteínu (prírodný substrát HIV-1-proteázy). Tento substrát a produkty jeho štiepenia sa analyzujú pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (high performance liquid chromatography, HPLC).
Účinná zlúčenina, ktorá sa má testovať, sa rozpustí v dimetylsulfoxide. Enzýmový test sa uskutočňuje pridaním vhodne zriedeného inhibítora v pufre s pH 6,0, ktorý tvorí 20 mM kyselina B-morfolinoetánsulfónová (MES), k testovanej zmesi. Túto zmes tvorí 122 μΜ vyššie uvedený ikozapeptid v 20 mM MES-pufru s pH 6,0. Na každý test sa použije 100 μΐ zmesi. Reakcia sa začne pridaním 10 μΐ roztoku HIV-1-proteázy a skončí sa po jednej hodine inkubácie pri teplote 37 °C pridaním 10 μΐ 0,3M kyseliny chloristej. Vzorka sa centrifúguje pri 10000 g počas 5 minút, a potom sa 20 μΐ výsledného supernatantu nanesie na kolónu pre vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu 125 x 4,6 mm Nucleosil ΰ18-5μ HPLC column (materiál s obrátenými fázami od Macherey & Nagel, Dtiren, SRN, na báze silikagélu, ktorý je na povrchu opatrený alkylovými reťazcami s osemnástimi uhlíkmi). Nerozštiepený ikozapeptid a produkty jeho štiepenia sa vymývajú z kolóny za použitia nasledujúceho gradientu: 100 % elučného činidla 1 až 50 % elučného činidla 1 + 50 % elučného činidla 2 (elučné činidlo 1: 10 % acetonitrilu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluóroctovej; elučné činidlo 2: 75 % acetonitrilu, 20 % vody, 0,08 % kyseliny trifluóroctove j ) počas 15 minút pri rýchlosti prietoku 1 ml za minútu. Množstvo vymytých fragmentov peptidu sa určí meraním výšky piku produktu štiepenia pri 215 nm.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú inhibičné účinky v rozmedzí od 10s do 10® M. V tomto kontexte sa výhodne získajú hodnoty ICbq (ICbq je koncentrácia, ktorá znižuje aktivitu HIV-1-proteázy na 50 % v porovnaní s aktivitou kontroly bez inhibítora) od približne 5xl0s do 10® M.
V ďalšom teste možno preukázať, že zlúčeniny všeobecného vzorca I buď chránia bunky, ktoré sú normálne infikované HIV pred takouto infekciou, alebo aspoň takúto infekciu spomaľujú. V tomto teste sa používa bunková línia MT-2 ľudských leukemických T-buniek (Science 229, 563 (1985)), ktorá je extrémne citlivá na cytopatogénne účinky HIV, keďže trvalé vytvára HTLV-1 (vírus, ktorý spôsobuje leukémiu). Bunky MT-2 sa pestujú v médiu RPMI 1640 (Gibco, Škótsko, RPMI obsahuje zmes aminokyselín, ktorá neobsahuje glutamín), ktoré je doplnené 10 % tepelne inaktivovaného séra z teľacieho plodu, glutamínom a štandardnými antibiotikami. Bunky neobsahujú vždy mykoplazmu. Vírus HIV-1 (kmeň LAV) sa kultivuje v bunkách A 3.01 (NIH, Bethesda, USA), bunková línia, ktorá sa používa pre kultiváciu HIV-1 a ktorá je odvodená od bunkovej línie CEM. Meranie testom pre reverznú transkriptázu (viď nižšie) svedčí o tom, že titer pripravených vírusov je 2 x 10’ IU/ml.
Za účelom zmerania účinkov testovaných zlúčenín na inhibíciu infekcie sa 50 μΐ príslušnej testovanej látky v kultivačnom médiu a 100 μΐ HIV-1 v kultivačnom médiu (800 TCID50/ml, TCID50 = tissue culture infective dose (dávka infikujúca tkanivovú kultúru) = dávka, ktorá infikuje 50 % buniek MT-2) pridá k 10 x 10* exponenciálne rastúcich buniek MT-2, ktoré sa najprv umiestnia do 50 μΐ kultivačného média na mikrotitračných doštičkách s 96 jamkami. Po 4 dňoch inkubácie sa z každej jamky odoberie pre meranie aktivity reverznej transkriptázy vzorka tvorená 10 μΐ supernatantu. Titer enzýmu reverznej transkriptázy, ktorá je špecifická pre retrovírusy, sa použije ako merítko titru vírusu. Pre stanovenie titru sa vzorky, ktoré boli odobrané, najprv umiestnia na inú mikrotitračnú doštičku s 96 jamkami a skladujú sa pri teplote -20 °C až do merania.
Pri uskutočňovaní merania sa do každej jamky pridá 30 μΐ reverzne transkriptázovej zmesi. Tuto reverzne transkriptázovú zmes tvorí 50 mM Tris(a,a,a-tris(hydroxymetyl)metylamín, ultračistý, Merck, SRN), pH 7,8, 75 mM chlorid draselný, 2 mM ditiotreitol, 5 mM chlorid horečnatý, 0,1 % Nonidet P-40 (detergent, Sigma, Švajčiarsko), 0,8 mM kyselina etyléndiamíntetraoctová, 10 Mg/ml poly-A (Pharmacia, Uppsala, Švédsko) a 0,16 gg/rnl oligo(T) (=pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Švédsko) ako matricového priméru. Výsledná zmes sa prefiltruje cez filter 0,45 μια Acrodisc filter (Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, USA) a skladuje sa pri teplote -20 °C. Pred testom sa k vzorkám roztoku pridá 0,1 % (objem/objem) [alfa-22P]dTTP, na dosiahnutie konečnej rádioaktivity 10 MCi/ml.
Po miešaní sa doštička inkubuje 2 hodiny pri teplote 37 °C. Potom sa 5 μΐ reakčnej zmesi prenesie na papier DE81 (Whatman, jeden filter na jamku). Vysušené filtre sa premývajú trikrát po 5 minútach roztokom 300 mM chloridu sodného a 25 mM trinátrium-citrátu a potom raz etanolom, a opäť sa vysušia vzduchom. Rádioaktivita na filtroch sa meria 96-jamkovým meračom Packard Matrix 96-well counter (Packard, Zíirich, Švajčiarsko). Vypočítajú sa hodnoty EDgo, definované ako koncentrácie testovaných zlúčenín, ktoré znižujú aktivitu reverznej transkriptázy o 90 % v porovnaní s kontrolou bez testovanej zlúčeniny.
V tomto teste zlúčeniny všeobecného vzorca I výhodne inhibujú vírusovú replikáciu pri koncentráciách od 5 x 10“s do 10“®.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda vhodné pre aktívne obmedzovanie replikácie HIV-1 v bunkových kultúrach.
Je možné tiež merat hladiny zlúčenín všeobecného vzorca I v krvi.
Pre tento účel sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa majú skúmať, rozpustia napríklad v dimetylsulfoxide v koncentrácii 240 mg/ml. Výsledné roztoky sa zriedia 20 % (hmotnosť/objem) hydroxypropyl-B-cyklodextrínom (HPBCD), aby sa získala koncentrácia testovanej látky 12 mg/ml. Tento roztok sa podá orálne myšiam, pomocou umelej výživy žalúdočnou sondou, v dávke 120 mg/kg. Zvieratá sa usmrtia 30, 60, 90 a 120 minút po podaní a odoberie sa krv. V každom okamihu sa skúmajú tri až štyri zvieratá. Krv sa heparinizuje a spracuje nasledujúcim spôsobom pre analýzu: k heprazinizovanej krvi sa pridá vnútorný štandard na dosiahnutie konečnej koncentrácie 4 μΜ. Krv sa centrifúguje. Odoberie sa 0,25 ml plazmy a deproteinizuje sa rovnakým objemom acetonitrilu. Po centrifugácii sa supernatant vysuší vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v 20 μΐ 3M roztoku chloridu sodného a 100 μΐ 0,05M ftalátového pufru s pH 3,0. Suspenzia sa extrahuje najprv 1 ml a potom 0,2 ml diizopropyléteru. Diizopropyléterový roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 50 % (objem/objem) vodnom acetonitrile. Tento roztok sa skúma pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatograf ie s obrátenými fázami.
Analýza pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami sa uskutočňuje za použitia kolóny 125x x 4,6 mm Nucleosil c column (materiál s obrátenými fázami od Macherey & Nagel, Diiren, SRN, na báze silikagélu, ktorý je derivovaný uhľovodíkovými zvyškami s 18 atómami uhlíka), ktorá sa ekvilibruje s mobilnou fázou, ktorou je 50 % acetonitril vo vode, s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Rýchlosť prietoku je 1 ml za minútu. Detekcia prebieha pri 215 nm. V analógii s vzorkami krvi sa vypracujú štandardy pre zlúčeniny v krvi, ktoré sa použijú pre konštrukciu štandardných kriviek, ktoré sa potom použijú pre stanovenie in vivo koncentrácií .
Tieto a podobné pokusy a tiež pokusy zahrňujúce parenterálne podania svedčia o tom, že použitím zlúčenín všeobecného vzorca I možno dosiahnuť hladiny v krvi, ktoré sú vyššie než hodnoty EDao vo vyššie uvedenom teste na bunkách. Z tohoto dôvodu sú zlúčeniny tohoto typu tiež vhodné pre prevenciu rastu vírusu in vivo.
Kombinácia inhibície aspartát-proteázy in vitro, inhibície vírusovej replikácie v bunkovej kultúre a meranie hladín v krvi hlodavcov, ako sú potkany alebo myši, sa používa pre stanovenie klinického potenciálu inhibítorov aspartát-proteázy (viď napríklad Roberts, N. A. a kol., Biochemical Soc. Transactions 20, 513 - 516 (1992)).
Hladiny v krvi, ktoré sú vyššie než hodnoty EDgo vo vyššie spomenutom teste na bunkách, možno tiež pozorovať pri podaní zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad orálne) psom. Kombinácie údajov z pokusov na bunkách, hladín v krvi hlodavcov a hladín v krvi psov teda tiež svedčia o prijateľnej možnosti použitia týchto zlúčenín na liečenie retrovírusových chorôb, najmä vyššie uvedených chorôb, u iných cicavcov, ako sú ľudia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež použiť pre prevenciu, kontrolu a terapiu infekcií spôsobených retorivírusmi, najmä HIV, ako je HIV-1 alebo HIV-2 v bunkových kultúrach, najmä bunkových kultúrach bunkových línií lymfocytov cicavcov, čo je najmä výhodné v prípade veľmi cenných bunkových kultúr, ktoré napríklad produkujú špecifické protilátky, vakcíny alebo mediátorovej (messenger) látky, ako sú interleukíny atď., a teda majú veľkú komerčnú hodnotu.
Konečne možno zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako štandardy v pokusoch, napríklad ako štandardy pre vysokoúčinnú kvaplinovú chromatografiu alebo ako štandardy pre porovnávanie zvieracích modelov, vo vzťahu k rôznym inhibítorom aspartát-proteázy, napríklad pokiaľ ide o hladiny v krvi, kto34 ré možno dosiahnuť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať samotné alebo tiež v kombinácii (ako priamu kombináciu príslušných prípravkov alebo ako kombináciu jednotlivých účinných zlúčenín alebo jednotlivých prípravkov podávaných v chronologicky usporiadanom slede) s inými látkami, ktoré sú účinné proti retrovírusom, najmä HIV, ako je HIV-1 alebo HIV-2 alebo ich soľami v prípade, že je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ; najmä spolu s inhibítormi reverznej transkriptázy, zvlášť analógmi nukleozidov, najmä 3'-azido-3'-deoxytimidínom (zidovudín, RETROVIR, Burroughs-Wellcome), 2',3'-dideoxycytidínom (zalcitabín, HIDIV, Hoffmann-LaRoche), 2',3'-dideoxyinozínom (didanozín, VIDEX, Bristol-Myers-Squibb) alebo (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidín-2-ónom (lamivindín, Glaxo) alebo látkami, ktoré nie sú analógmi nukleozidov, ako je ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-(6H)-dipyrido[3,2-b;2',3'-e]-[l,4]diazepín-6-ón; v prvom rade s jedným alebo niekoľkými (najmä jedným alebo tiež dvomi) ďalšími inhibítormi retrovírusových aspartát-proteáz, najmä aspartátproteáz z HIV, ako je HIV-1 alebo HIV-2, najmä jedným alebo niekoľkými (výhodne jedným alebo dvomi), najmä
a) s jedným z inhibítorov uvedených v EP 0 346 847 (zverejnené 20.12.1989) a EP 0 432 695 (zverejnené 10.6.1991, zodpovedá US 5 196 438, zverejnené 23.3.1993), najmä zlúčeninou s označením Ro 31-8959 (saquinavír, Hoffman-LaRoche) vzorca
(sacruinavir)
b) s jedným z inhibítorov uvedených v EP 0 541 168 (zverejnené 12.5.1993, zodpovedá US 5 413 999), najmä zlúčeninou s označením 1-735534 (indinavír, CRIXIVAN, Merck & Co., Inc.) vzorca
c) s jedným z inhibítorov uvedených v EP 0 486 948 (zverejnené 27.5.1992, zodpovedá US 5 345 866), najmä zlúčeninou s označením ABT-538 (Abbott) vzorca
d) so zlúčeninou s označením KVX-478 alebo VX-478 alebo 141W94, Glaxo Wellcome, Vertex a Kissei Pharmaceuticals) vzorca
e) so
f) so vzorca
g)
zlúčeninou s označením AG-1343 (KVX-478) (Agouron) vzorca
zlúčeninou s (AG-1343) označením KNI-272 (Nippon Mining)
(KNI-272) so zlúčeninou s označením U-96988 (Upjohn) vzorca
(U-96983) alebo/a
h) so zlúčeninou s označením BILA-2011 BS (palinavír, Boehringer-Incelheim) vzorca
alebo v každom z uvedených prítomné skupiny tvoriace soľ prípadov s ich soľou, pokiaľ sú
Najmä pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I v kombinácii s jedným alebo niekoľkými z vyššie uvedených inhibítorov retrovírusových aspartát-proteáz možno skutočne pozorovať synergické účinky, ktoré sú prekvapujúce, keďže inhibítory pôsobia na rovnaký enzým. Konkrétna výhoda takých kombinácii potom spočíva v znížení dávok, ktoré sú nutné, a v silnejšej antiretrovirusovej účinnosti, ktoré možno súčasne dosiahnuť, účinných zlúčenín pri použití v kombinácii v porovnaní s účinnosťou, ktorú možno dosiahnuť pri použití samotných účinných zlúčenín. To je výhodné vzhľadom na možné vedľajšie účinky kon38 krétnych zlúčenín a má to za následok nižší počet vírusov v organizme, takže sa môže tiež znížiť frekvencia mutácie a teda možno znížiť vytvorenie rezistencie.
Účinnosť kombinácií a najmä synergické účinky možno overiť napríklad pomocou pokusov, pri ktorých sa použijú bunečné línie a periférne jednojaderné krvné bunky (lymfocytov a monocytov).
V pokusoch používajúcich bunkové línie sa používajú napríklad bunky CEM-SS (viď Nara, P. L. a kol., AIDS REs. Human Retroviruses 3, 283 - 302 (1987), alebo Nara, P. L. a kol., Náture 332, 469 - 70 (1988)) a permanentne infikovaná bunková línia H9/HTLV.IIIB NIH 1983 (bunky H9/HIV-1/IIIB) od Gallo (viď Popovic, M. a kol., Science 224, 497 - 500 (1984), Popovic, M. a kol., Lancet (1984) ii, 1472 - 3, alebo Ratner, L. a kol., Náture 313, 277 - 84 (1985)).
Pre pokusy používajúce periférne jednojaderné krvné bunky sa bunky izolujú z krvi zdravých HlV-seronegatívnych ľudských pacientov za použitia kombinácie leukaforézy a protiprúdového centrifugačného prepierania (counter-current centrifugal elutration) v súlade so známymi spôsobmi (viď Alteri, E. a kol., Antimicrob. Agnet Chemother. 37 (10), 2087 - 92 (1993) ) .
Ako vírus sa použije napríklad lymfocytotrofný izolát HIV-l/LAV (LAV.04/A.301) (viď Science 220, 868 - 71 (1983)).
Zlúčeniny, ktoré sa majú testovať, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I a jeden z ďalších inhibítorov retorovírusových aspartát-proteáz uvedených vyššie, napríklad saquinavír alebo indinavir, sa rozpustia v 2 mM dimetylsulfoxidu a urobia sa ďalšie riedenia za použitia úplného média pre tkanivové kultúry (viď nižšie). Konečná koncentrácia voľného dimetylsulf oxidu je menej než 0,5 %.
Pokusy pre testovanie antivírusovej účinnosti sa uskutočnia nasledovne:
Pre použitie bunkových línií:
Bunečné línie sa uchovávajú v úplnom kultivačnom médiu nasledujúceho zloženia: RPMI 1640 (GIBCO, Paisley, Škótsko), doplnené 10 % séra z teľacieho plodu (SEROMED, Berlín, SRN), mM kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-etánsulfónovej (HEPES) a 2 mM L-glutamínu (AMIDED, Muttenz, Švajčiarsko). Antivírusová účinnosť zlúčenín sa testuje v systéme spoločnej kultivácie (kokultivácie) za použitia buniek CEM-SS a permanentne infikovaných buniek H9/HIV-1IIIB. Testované zlúčeniny sa testujú ako jednotlivé látky alebo ako kombinácia dvoch účinných látok v definovaných pomeroch koncentrácií. Bunky H9/HIV-1/IIIB sa po dvojnásobnom premytí a suspendovaní v čerstvom médiu zmiešajú s bunkami CEM-SS v pomere 1 : 50. Do každej jamky doštičiek pre tkanivové kultúry s 96 jamkami sa vloží 100 μΐ zmesi buniek, pričom každá jamka obsahuje 400 buniek H9/HIV-1/IIIB a 2 x 10* buniek CEM-SS. Bezprostredne po umiestnení buniek sa pridajú dvojnásobné sériové riedenia testovaných zlúčenín (100 μΐ na jamku) v každom prípade v sadách po šesť. Namiesto toho sa do každej jamky pre vírusovú kontrolu (VC) pridá 100 μΐ média a ako kontrola (CC) sa použijú samotné bunky CEM-SS (bez buniek H9/HIV-1/IIIB). Konečný objem je 200 μΐ na jamku. Po 24 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C a v 5 % oxide uhličitom sa odstráni 150 μΐ každého supernatantu bez toho, aby sa odobrali akékoľvek bunky, a nahradí sa 150 μΐ čerstvého média, ktoré obsahuje (alebo v prípade VC neobsahuje) čerstvú testovanú látku alebo čerstvé testované látky. 4. deň sa odoberú vzorky supernatantov kultúr s objemom 10 μΐ a umiestnia sa na inú mikrotitračnú doštičku s 96 jamkami, ktorá, pokial je to potrebné, sa skladuje pri teplote -20 eC. Tvorba vírusu sa stanoví ako s vírusom súvisiaca aktivita reverznej transkriptázy (RT) podľa nasledujúceho postupu, ktorý bol už opísaný vyššie (viď Alteri, E. a kol., Antimicrob. Agent Chemother. 37 (10), 2087 - 92 (1993)):
Pri uskutočňovaní merania sa do každej jamky pridá 30 Ml reverzne transkriptázovej zmesi. Tuto reverzne transkriptázovú zmes tvorí 50 mM Tris (a,a,a-tris(hydroxymetyl)metylamín, ultračistý, Merck, SRN), pH 7,8, 75 mM chlorid draselný, 2 mM ditiotreitol, 5 mM chlorid horečnatý, 0,1 % Nonidet P-40 (detergent, Sigma, Švajčiarsko) 0,8 mM kyselina etyléndiamíntetraoctová, 10 Mg/ml poly-A (Pharmacia, Uppsala, Švédsko) a 0,16 Mg/ml oligop(T) (=pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Švédsko) ako matricového priméru. Výsledná zmes sa prefiltuje cez filter 0,45 μτα Acrodisc filter (Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, USA) a skladuje sa pri teplote -20 °C. Pred testom sa k vzorkám roztoku pridá 0,1 % (objem/objem) [alfa-35sP]dTTP, aby sa dosiahla konečná rádioaktivita 10 MCi/ml.
Po premiešaní sa doštička inkubuje pri teplote 37 °C počas 1,5 hodiny. Potom sa 5 μΐ reakčnej zmesi prenesie na papier DE81 (Whatman, jeden filter na jamku). Vysušené filtre sa premývajú trikrát po 5 minút roztokom 300 mM chloridu sodného a 25 mM trinátrium-citrátu a potom raz etanolom, a opäť sa vysušia vzduchom. Rádioaktivita na filtroch sa meria 96-jamkovým meračom Packard Matrix 96-well counter (Packard, Zúrich, Švajčiarsko). Antiretrovírusové účinky sa uvedú ako percento redukcie aktivity reverznej transkriptázy v porovnaní s hodnotami VC.
Pri použití periférnych jednojaderných krvných buniek:
Zmes jednojaderných buniek (lymfocytov a monocytov), získaná podľa opisu vyššie, sa kultivuje v prítomnosti 0,25 Mg/ml fytohemaglutinínu (phytohaemagglutinin, Wellcome Diagnostics, Temple Hill, Dartford, Veľká Británia) počas 2 dní v RPMI-1640 (GIBCO, Paisley, Škótsko), 50 mU/ml penicilínu, 50 Mg/ml streptomycínu (ANIMED, Muttenz, Švajčiarsko), 2 mM Lglutamínu (ANIMED, Muttenz, Švajčiarsko) a 10 mM HEPES-pufru (GIBCO, Paisley, Škótsko). Úspešná aktivácia sa monitoruje meraním nárastu veľkosti buniek (scattergram, FCM-analýza). Bunky sa resuspendujú v úplnom médiu, ktoré obsahuje 10 % ľudské41 ho AB-séra (Sigma, St. Louis, USA) a infikujú sa HIV-1 počas 6 hodín. Po adsorpcii vírusu sa bunky umyjú a resuspendujú v úplnom médiu, ktoré je doplnené 100 U/ml ľudského rekombinantného IL-2 (Genzyme, Cambridge, USA). 9 x 104 buniek sa nanesie do každej jamky (0,3 ml) v doštičke s 96 jamkami s dnom vytvarovaným do tvaru U. Antivírusové zlúčeniny sa pridajú buď samotné, alebo v kombinácii do sád piatich bunkových kultúr v každom prípade (pat opakovaní) bezprostredne po infekcii. Dve tretiny kultivačného média s alebo bez antivírusovéj zlúčeniny (alebo zlúčenín) sa nahradia každé tri dni. Test sa skončí na 13. deň po infekcii. Postup vírusovej infekcie sa meria stanovením aktivity reverznej transkriptázy, ako je opísané vyššie v prípade bunkových línií.
V skupinách výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú uvedené nižšie, možno zmysluplným spôsobom použiť definície substituentov z vyššie uvedených všeobecných definícií, napríklad pre nahradenie všeobecnejších definícií špecifickejšími definíciami alebo najmä tými definíciami, ktoré sú uvedené ako výhodné. V každom prípade sú výhodné tie definície, ktoré sú charakterizované vyššie ako výhodné alebo ako príklady.
Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I (najmä všeobecného vzorca ľ), v ktorej
R1 predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, ako sú najmä (nižší)alkoxykarbonylové skupiny, zvlášť terc.butoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo metoxykarbonylová skupina, (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (najmä zodpovedajúcim spôsobom substituované (nižšíJalkoxykarbonylové skupiny), ktoré sú substituované v nižšom alkoxylovom zvyšku, raz alebo viac než raz, halogénom, najmä fluórom, nižšou alkoxylovou skupinou alebo pyrolidinylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná oxoskupinou, ako je
2,2,2-trifluóretoxykarbonylová skupina, 2-metoxyetoxykarbonylová skupina, 2-metoxy-l(R,S)-metyletoxykarbonylová skupina, l,l-dimetyl-2-metoxyetoxykarbonylová skupina alebo 2-oxopyrolidín-5(S)-ylmetoxykarbonylová skupina , N-(nižší Jalkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je N-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylová skupina, pyrolidinylfnižší)alkanoylové skupiny, ako sú -karbonylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka alebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atóme dusíka, a ktoré sú na väzobnom atóme uhlíka výhodne v (R)-forme, (R,S)-forme alebo najmä v (S)-forme, ako je (L)-trans-4-hydroxypropylová skupina alebo (L)-N-benzyloxykarbonyltrans-4-hydroxyprolylová skupina, aminotiazolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -acetylové skupiny, ako je 2-amino4-tiazolylacetylová skupina, tiazolyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je tiazol-2-ylkarbonylová skupina, indolyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je indol-2-ylkarbonylová skupina, 4H-l-benzopyranyl(nižší ) alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ktoré sú substituované oxoskupinou, ako je 4-oxo4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylová skupina, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je N-metylpiperidín-4-yloxykarbonylová skupina, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -propionylové skupiny alebo -karbonylové skupiny, ako je 2(S)-(tetrahydropyrán-4yloxy)propionylová skupina alebo tetrahydropyrán-2(R,S)-yloxykarbonylová skupina, tetrahydrofuranyloxy(nižší ) alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je tetrahydrofurán-3(S)-yloxykarbonylová skupina, morfolinyl(nižší)alkylbenzoylové skupiny, ako je 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylová skupina, (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, ako sú N(nižšíJalkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, naj43 mä 4-(nižší)alkylpiperazín-l-ylpyrodylkarbonylové skupiny, napríklad 2- alebo 3-(4-(nižší)alkyl[ako je metyl ]piperazín-l-yl)pyridín-2-ylkarbonylové alebo -3-ylkarbonylové skupiny, fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou alebo nižšou alkylovou skupinou, najmä metylovou skupinou, s výhodou obsahujúcou v každom prípade hydroxylový substituent a nižší alkylový substituent, najmä hydroxylový substituent a metylový substituent, na fenylovom kruhu, najmä zodpovedajúcim spôsobom substituované benzoylové skupiny, ako je 3-hydroxy-2-metylbenzoylová skupina, a fenylsulfonylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, alebo nitroskupinou a nižšou alkylovou skupinu, ako je metylová skupina, ako je 4-nitrobenzénsulfonylová skupina, 4-aminobenzénsulfonylová skupina, 2-(nižší)alkylp[najmä 2metyl]-4-nitrobenzénsulfonylové skupiny alebo 4-amino2-(nižší)alkyl[najmä 2-metyl]benzénsulfonylové skupiny, zvyšok, naviazaný cez karboxylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho valín, norvalín, leucín, izoleucín a norlaeucín, a ďalej serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, α-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, asparagín, monoamid kyseliny malónovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, á-hydroxylyzín a ornitín, pričom najmä výhodný je valín, pričom príslušná aminoskupina (alebo aminoskupiny) a ďalšie funkčné skupiny sú vo voľnej forme alebo (pokiaľ je to možné) vo forme soli, a pričom uvedené aminokyselinové zvyšky, ktoré majú asymetrické atómy uhlíka, sú v (D)-forme, (L)-forme alebo (D,L)-forme, výhodne v (L)-forme, alebo zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z aminokyselín uvedených bezprostredne vyššie, a tento zvyšok je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov, najmä valínový zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu a ktorý je N-acylovaný jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov, najmä (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylvalylová skupina, ako je (nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylvalylová skupina alebo tiazolidinylvalylová skupina, najmä tiazolidín4-ylvaIylová skupina, ktorá je výhodne v (S)-forme, (R,S)-forme alebo najmä (R)-forme (teda (L)-forme) na atóme uhlíka v polohe 4 tiazolidinového kruhu, pričom valylový zvyšok je vo všetkých prípadoch výhodne v (L)-forme,
R2 a R3 sú vybrané navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, ako je cyklohexén-l-ylová skupina, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu, ako je 4-bifenylylová skupina, (kyánfenyl)fenylovú skupinu, ako je 2'-kyánbifenyl-4-ylová skupina, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, najmä 4fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 4-(benzyloxy) fenylová skupina, difluórfenylovú skupinu, najmä
2,4-difluórfenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, najmä 4-kyánfenylovú skupinu, (nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako sú 2-, 3- alebo 4-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, napríklad 4-izobutyloxyfenylová skupina, a najmä 2-, 3- a zvlášť 4-metoxyfenylová skupina, tri(nižší)alkoxyfenylové skupiny, najmä trimetoxyfenylovú skupinu, napríklad ktorá má nižšie alkoxylové substituenty v polohách, 3,4 a 5, ako je 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, ako je 2,4,5-trimetoxyf enylová skupina, alebo v polohách 2, 4 a 6, ako je
2,4,6-trimetoxyfenylová skupina, kde sú tri nižšie alkoxylové zvyšky alebo metoxylové zvyšky s výhodou naviazané asymetricky na fenylovom kruhu, prednostne v polohách 2, 3 a 4, napríklad 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, (nižšíJalkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako sú 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylová skupina, (nižší)alkyléndioxyfenylové skupiny, v ktorých je nižší alkyléndioxylový zvyšok naviazaný cez svoje dva atómy kyslíka na dva susediace atómy uhlíka na fenylovom kruhu, napríklad, ako je metyléndioxyfenylová skupina, ako je
3,4-metyléndioxyfenylová skupina, a pyridyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, v ktorých je pyridyl naviazaný cez kruhový atóm uhlíka, ako sú 4-(pyridín-2- alebo pyridín-3-yl(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, najmä pyridín- 3-y1(nižší)alkoxyfenylové skupiny, napríklad pyridín- 3-y lmetoxyf enylová skupina, a okrem toho zahrňujúceho 4-(nižši)alkoxy-2-fluórfenylové skupiny, ako je 4-metoxy-2-fluórfenylová skupina, 4-fluór-2-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 4-fluór-2-metoxyfenylová skupina, 4-(nižšíJalkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, ako je 4-metoxy-2-hydroxyfenylová skupina, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná nie viac než trikrát nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, a nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, ako sú 4-(nižší)alkoxy-2,3-di(nižší)alkylfenylové skupiny, napríklad 4-metoxy-2,3-dimetylfenylová skupina, fenyl(nižšíJalkylfenylové skupiny, ako sú 4-fenyl(nižšíJalkylfenylové skupiny, napríklad 4-(2-fenyletyl) fenylová skupina, fluórfenylovú skupinu, ako je 2fluorfenylová skupina, hydroxyfenylovú skupinu, ako je 4-hydroxyfenylová skupina, di(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, najmä dimetoxyfenylovú skupinu, napríklad 2,4di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 2,4-dimetoxyfenylová skupina, 3,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 2,5-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 2,5-dimetoxyfenylová skupina alebo 2,6-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je
2,6-dimetoxyfenylová skupina, tetrahydronaftylovú skupinu, najmä 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, halogénnaftylové skupiny, ako je fluórnaftylová skupina, najmä 4-fluórnaftylová skupina, kyánnaftylovú skupinu, najmä 4-kyánnaftylovú skupinu, (nižší)alkoxynaftylové skupiny, najmä 4-(nižšíJalkoxynaftylové skupiny, ako je 4-metoxy-l-naftylová skupina, a dihalogénfenyl(nižší Jalkánsulfonylfenylové skupiny, najmä dichlórfenyl(nižší)alkánsulfonylfenylové skupiny, ako je 4-(2,6dichlórbenzylsulfonyl)fenylová skupina, pričom zodpovedajúce zvyšky sú výhodne prítomné v kombináciách uvedených vyššie ako výhodné kombinácie, najmä v jednej z kombinácií uvedených vyššie pod číslami 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) a 44), t.j. R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená kyánfenylovú skupinu (najmä 4-kyánfenylovú skupinu), R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-difluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4-(benzyloxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, najmä 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-((pyridín2-yl- alebo najmä pyridín-3-yl)(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, ako je -metoxyfenylová skupina, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-(nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu, alebo v najmä výhodnom prípade, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, najmä
2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
R4 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, najmä izopropylovú skupinu, alebo ďalej cyklohexylovú skupinu alebo fény47 lovú skupinu,
Rs znamená nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú skupinu alebo ďalej etylovú skupinu alebo n-propylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo výhodne 1, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
Ešte výhodnejšia je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej
R1 predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, ako sú najmä (nižší)alkoxykarbonylové skupiny, zvlášť terc.butoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo metoxykarbonylová skupina, (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (najmä zodpovedajúcim spôsobom substituované (nižší)alkoxykarbonylové skupiny), ktoré sú substituované v nižšom alkoxylovom zvyšku, raz alebo viac než raz, halogénom, najmä fluórom, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo pyrolidinylovou skupinou, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná oxoskupinou, ako je
2,2,2-trifluóretoxykarbonylová skupina, 2-metoxyetoxykarbonylová skupina alebo 2-oxopyrolidín-5(S)-ylmetoxykarbonylová skupina, N-(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je N-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylová skupina, pyrolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, ako sú -karbonylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka alebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atóme dusíka, a ktoré sú na väzobnom atóme uhlíka výhodne v (R)-forme, (R,S)forme alebo najmä v (S)-forme, ako je (L)-trans-4-hydroxyprolylová skupina alebo (L)-N-benzyloxykarbonyl48 trans-4-hydroxyprolylová skupina, aminotiazolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -acetylové skupiny, ako je 2-amino-4-tiazolylacetylová skupina, tiazolyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je tiazol-2-ylkarbonylová skupina, indolyl(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je indol-2-ylkarbonylová skupina, 4H-1benzopyranyl (nižší) alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ktoré sú substituované oxoskupinou, ako je 4-oxo-4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylová skupina, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižšie)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je N-metylpiperidín-4-yloxykarbonylová skupina, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -propionylové skupiny alebo -karbonylové skupiny, ako je 2(S)— (tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylová skupina alebo tetrahydropyrán-2(R,S)-yloxykarbonylová skupina, tetrahydrof uranyl oxy(nižší)alkanoylové skupiny, napríklad -karbonylové skupiny, ako je tetrahydrofurán-3(S)-yloxykarbonylová skupina, morfolinyl(nižšíJalkylbenzoylové skupiny, ako je 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylová skupina, (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, ako sú N-(nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, najmä 4-(nižší)alkylpiperazín-l-ylpyridylkarbonylové skupiny, napríklad 2- alebo 3-(4-nižší)alkyl[ako je metyl]piperazín-l-yl)pyridín-2-yl-karbonylové alebo -3-ylkarbonylové skupiny, zvyšok, naviazaný cez karboxylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho valín, norvalín, leucín, izoleucín a norleucín, a ďalej serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, ô-fenylserín, fenylglycín, α-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, asparagín, monoamid kyseliny malónovej, kyselinu, glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, 6-hydroxylyzín a orni49 tín, pričom najmä výhodný je valín, pričom príslušná aminoskupina (alebo aminoskupiny) a ďalšie funkčné skupiny sú vo voľnej forme alebo (pokial je to možné) vo forme soli, a pričom uvedené aminokyselinové zvyšky, ktoré majú asymetické atómy uhlíka, sú v (D)-forme, (L)-forme alebo (D,L)-forme, výhodne v (L)-forme, alebo zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu jednej z aminokyselín uvedených bezprostredne vyššie, a tento zvyšok je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov, najmä valínový zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu a ktorý je N-acylovaný jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov, najmä (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylvalylová skupina, ako je (nižší)alkoxykarbonylvalylová skupina, napríklad metoxykarbonylvalylová skupina alebo tiazolidinylvalylová skupina, najmä tiazolidín-4-ylvalylová skupina, ktorá je výhodne v (S)forme, (R,S)-forme alebo najmä (R)-forme (teda (L)— forme) na atóme uhlíka v polohe 4 tiazolidínového kruhu, pričom valylový zvyšok je vo všetkých prípadoch výhodne v (L)-forme,
Ra a R3 sú vybrané navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, ako je cyklohexén-l-ylová skupina, fenylovú skupinu, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, najmä 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je 4-(benzyloxy)fenylová skupina, dilfuórfenylovú skupinu, najmä 2,4-disluórfenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, najmä 4-kyánfenylovú skupinu, (nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako sú
2-, 3- alebo 4-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, napríklad 4-izobutyloxyfenylová skupina, a najmä 2-, 3-a zvlášť 4-metoxyfenylová skupina, tri(nižší)alkoxyfenylové skupiny, najmä trimetoxyfenylovú skupinu, ktorá má napríklad nižšie alkoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, ako je 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina, v po50 lohách 2, 4 a 5, ako je 2,4,5-trimetoxyfenylová skupina, alebo v polohách 2, 4 a 6, ako je 2,4,6-trimetoxyfenylová skupina, kde sú tri nižšie alkoxylové zvyšky alebo metoxylové zvyšky s výhodou asymetricky naviazané na fenylovom kruhu, prednostne v polohách 2, 3 a 4, napríklad 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, (nižší)alkoxy(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, ako sú 4-(nižší)alkoxy(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, 4-(2-metoxyetoxy)fenylová skupina, (nižšíJalkyléndioxyfenylové skupiny, v ktorých je nižší alkyléndioxylový zvyšok naviazaný cez svoje dva atómy kyslíka na dva susediace atómy uhlíka na fenylovom kruhu, napríklad ako je metyléndioxyfenylová skupina, ako je 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, a pyridyl(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, v ktorých je pyridyl naviazaný cez kruhový atóm uhlíka, ako sú 4-(pyridín-2- alebo pyridín-3-yl(nižšíJalkoxyJfenylové skupiny, najmä pyridín-3-yl(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, napríklad pyridín-3-ylmetoxyfenylová skupina, a okrem toho zahrňujúceho 4-(nižší)alkoxy-2fluórfenylové skupiny, ako je 4-metoxy-2-fluórfenylová skupina, 4-fluór-2-(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, ako je 4-fluór-2-metoxyfenylová skupina, 4-(nižšíJalkoxy2-hydroxyfenylové skupiny, ako je 4-metoxy-2-hydroxyfenylová skupina, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná nie viac než trikrát nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, a nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, ako sú 4-(nižší)alkoxy-2,3di(nižšíJalkylfenylové skupiny, napríklad 4-metoxy2,3-dimetylfenylová skupina, fenyl(nižšíJalkylfenylové skupiny, ako sú 4-fenyl(nižšíJalkylfenylové skupiny, napríklad 4-(2-fenyletyl)fenylová skupina, fluórfenylovú skupinu, ako je 2-fluórfenylová skupina, hydroxyfenylovú skupinu, ako je 4-hydroxyfenylová skupina, di(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, najmä dimetoxyfenylovú skupinu, napríklad 2,4-di(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, ako je 2,4-dimetoxyfenylová skupina, 3,4-di(nižší Jalkoxyfenylové skupiny, ako je 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 2,5-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ako je
2,5-dimetoxyfenylová skupina alebo 2,6-di(nižší)alkoxyf enylové skupiny, ako je 2,6-dimetoxyfenylová skupina , tetrahydronaftylovú skupinu, najmä 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, halogénnaftylové skupiny, ako je fluórnaftylová skupina, najmä 4-fluórnaftylová skupina, kyánnaftylovú skupinu, najmä 4-kyánnaftylovú skupinu, (nižšíJalkoxynaftylové skupiny, najmä 4-(nižší )alkoxynaftylové skupiny, ako je 4-metoxy-l-naftylová skupina, a dihalogénfenyl(nižší)alkánsulfonylfenylové skupiny, najmä dichlórfenyl(nižší)alkánsulfonylfenylové skupiny, ako je 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylová skupina, pričom zodpovedajúce zvyšky sú výhodne prítomné v kombináciách uvedených vyššie ako výhodné kombinácie, najmä v jednej z kombinácií uvedených vyššie pod číslami 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) a 44), t.j. R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená kyánfenylovú skupinu (najmä 4-kyánfenylovú skupinu), R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-difluórfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 4metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-((nižší)alkoxy (nižší ) alkoxy) fenylovú skupinu, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(fenyl(nižší)alkoxy) fenylovú skupinu, najmä 4-(benzyloxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 4(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-((pyridín-2-yl- alebo najmä pyridín-3-yl)(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, ako je -metoxyfenylová skupina, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená
3,4-(nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä 3,4metyléndioxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu, alebo v najmä výhodnom prípade, R2 pred52 stavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižší )alkoxyfenylovú skupinu, najmä 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
R4 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, najmä izopropylovú skupinu, alebo ďalej cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
Rs znamená nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo výhodne 1, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
Ešte viac výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I (najmä všeobecného vzorca ľ), v ktorej
R1 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho etoxykarbonylovú skupinu, terc.butoxykarbonylovú skupinu,
2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 2-metoxy-l(R,S)-metyletoxykarbonylovú skupinu, l,l-dimetyl-2-metoxyetoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, l-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-N-benzyloxykarbonyltrans-(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpyperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, 0-(tetrahydropyrán-4-yl)(L)-laktoylovú skupinu (teda 2(S)-(tetrahydropyrán4-yloxy)propionylovú skupinu), 3(S)-tetrahydrofurány1oxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol-4-ylacetylovú skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu,
N-metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, N-[(L)-tiazolidín-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovú skupinu, 3-hydroxy-2metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzénsulfonylovú skupinu, 4-aminobenzénsulfonylovú skupinu, 2-metyl-4-nitrobenzénsulfonylovú skupinu a 4-amino-2-metylbenzénsulfonylovú skupinu, pričom najmä výhodná je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 a R3 sú vybrané navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexén-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, 4-bifenylylovú skupinu, 2'-kyánbifenyl4-ylovú skupinu, 4-(benzyloxy)fenylovú skupinu, 2,4difluórfenylovú skupinu, 4-kyánfenylovú skupinu, 2-, 3alebo 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-izobutyloxyfenylovú skupinu, trimetoxyfenylovú skupinu, napríklad ktorá má metoxylové substituenty v polohách 3, 4a 5, ako je
3,4,5-trimetoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, ako je 2,4,5-trimetoxyfenylová skupina, alebo v polohách 2, 4 a 6, ako je 2,4,6-trimetoxyfenylová skupina, kde sú tri metoxylové zvyšky s výhodou naviazané asymetricky na fenylovom kruhu, prednostne v polohách 2, 3 a 4, napríklad 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, 4—(2— metoxyetoxy)fenylovú skupinu, 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, a 4-(pyridín-2- alebo najmä pyridín-3-ylmetoxy)fenylovú skupinu, a ďalej zahrňujúceho 4-metoxy-2fluórfenylovú skupinu, 4-fluór-2-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2-hydroxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2,3dimetylfenylovú skupinu, 4-(2-fenyletyl)fenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, dimetoxyfenylovú skupinu, 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu,
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 2,5-dimetoxyfenylovú skupinu alebo 2,6-dimetoxyfenylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, 4-fluórnaftylovú skupinu, 4kyánnaftylovú skupinu, 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, a 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylovú skupinu, pričom R2 a R3 sú výhodne prítomné v nasledujúcich kombináciách: R2 predstavuje 4-benzyloxyfenylovú skupinu a
R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-kyánfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2-fluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-difluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(2-fenyletyl)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy) fenylovú skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-benzyloxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predsatvuje 4-hydroxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-izobutyloxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-2-fluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fluór-2-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-2-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená cyklohexylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená cyklohexén-l-ylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4—(2— metoxyetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-izobutoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(pyridín-2-ylmetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(pyridín-3-ylmetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená
3-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R2predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3-dimetyl-4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4,6-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,5-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,6-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-l-naftylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4kyán-l-naftylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fluór-l-naftylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3,4-dimetoxyf enylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-2,3-dimetylfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená
2,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,4,6-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-nyftylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,5-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,6-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-lnaftylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-kyán-l-naftylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-fluór-l-naftylovú skupinu, alebo (alternatívne alebo dodatočne) R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovú skupinu, R2 predstavuje 4-benzyloxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovú skupinu, R2 predstavuje 4hydroxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2'-kyánbifenyl-4-ylovú skupinu, R2 predstavuje 4-benzyloxyfenylovú skupinu a R3 znamená 2'-kyánbifenyl-4-ylovú skupinu, R2 predstavuje 4-hydroxyfenylovú skupinu a R3 znamená 2'-kyánbifenyl-4-ylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená 2'-kyánbifenyl-4-ylovú skupinu alebo R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2'-kyánbifenyl-4-ylovú skupinu, pričom najmä výhodné sú nasledujúce z týchto kombinácií: R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,3,457 trimetoxyfénylovú skupinu, a ďalej Ra predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfénylovú skupinu, alebo Ra predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená
4-metoxyfenylovú skupinu,
R4 predstavuje izopropylovú skupinu, alebo ďalej cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
Rs znamená metylovú skupinu alebo ďalej etylovú skupinu alebo n-propylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo najmä 1, alebo jej sol, pokial je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
Ešte výhodnejšou je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej
R1 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho terc.butoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)4-hydroxyprolylovú skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)trans(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-1benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpiperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán-2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, 0-(tetrahydropyrán-4-yl)-(L)-laktoylovú skupinu (teda 2(S)-(tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylovú skupinu), 3(S)-tetrahydrofuranyloxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol-4-ylacetylovú skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu, N-metyoxykarbonyl(L)-valylovú skupinu, a N-[(L)-tiazolidín-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovú skupinu, pričom najmä výhodná je terc.butoxykarbonylová skupina,
Ra a R3 sú vybrané zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexén-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, 4-(benzyloxy)fenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 4-kyánfenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-izobutyloxyfenylovú skupinu, trimetoxyfenylovú skupinu, napríklad ktorá má metoxylové substituenty v polohách 3,4 a 5, ako je 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, ako je 2,4,5trimetoxyfenylová skupina, alebo v polohách 2, 4 a 6, ako je 2,4,6-trimetoxyfenylová skupina, kde sú tri metoxylové zvyšky s výhodou naviazané asymetricky na fenylovom kruhu, prednostne v polohách 2,3a 4, napríklad 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu, 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, a 4-(pyridín)-2- alebo najmä pyridín-3-ylmetoxy)fenylovú skupinu, a okrem toho zahrňujúceho 4-metoxy-2fluórfenylovú skupinu, 4-fluór-2-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2-hydroxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2,3dimetylfenylovú skupinu, 4-(2-fenyletyl)fenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, dimetoxyfenylovú skupinu, ako je 2,4-dimetoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 2,5-dimetoxyfenylová skupina alebo 2,6-dimetoxyfenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, 4-fluórnaftylovú skupinu, 4-kyánnaftylovú skupinu, 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, a 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylovú skupinu, pričom R2 a R3 sú výhodne prítomné v nasledujúcich kombináciách: R2 predstavuje 4-bezyloxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4kyánfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2-fluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-difluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(2fenyletyl)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylovú skupinu, R3 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy) fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-benzyloxyfenylovú skupinu a R3 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-hydroxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-izobutyloxyfenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-2-fluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fluór-2-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-2-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená cyklohexylovú skupinu, R2 predstavuje 4-metoxyfenylovú skupinu a R3 znamená cyklohexén-l-ylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-izobutoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(pyridín-2-ylmetoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(pyridín-3ylmetoxy)fenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3-metoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2-metoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3-dimetyl-4-metoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená
2,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4,6-trimetoxyfenylovú skupinu R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 5,6,7,8tetrahydro-l-naftylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,5-dimetoxyffenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,6-dimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-l-naftylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-kyán-l-naftylovú skupinu, R3 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4fluór-l-naftylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3,4dimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3-metoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2-metoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R3 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,4,661 trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,5-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,6-dimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxy-l-naftylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-kyán-l-naftylovú skupinu, alebo R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-fluór-l-naftylovú skupinu, pričom najmä výhodné sú nasledujúce z týchto kombinácií: R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, alebo R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, a obzvlášť kombinácie: R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu a ďalej R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
R4 predstavuje izopropylovú skupinu, alebo ďalej cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R® znamená etylovú skupinu alebo najmä metylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo najmä 1, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
Veľmi výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I (najmä všeobecného vzorca ľ), v ktorej
R1 predstavuje nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná nie viac než trikrát halogénom, najmä fluórom a ide najmä o terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu,
R2 a R3 sa vyskytujú v nasledujúcich kombináciách:
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená kyánfenylovú skupinu, najmä 4-kyánfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená difluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižší ) alkoxyf enylovú skupinu, najmä 4-metoxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 4benzyloxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 4-metoxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 4-benzyloxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(pyridín-3-yl(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4-(pyridín- 3-y lmetoxy) f enylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-(nižšíjalkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu (zvlášť výhodné), najmä
2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu (obzvlášť výhodné), alebo ďalej
R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4(nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, najmä 4(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu,
R4 predstavuje izopropylovú skupinu,
R® znamená metylovú skupinu, a n má hodnotu 1.
Obzvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca ľ, v ktorej
R1 predstavuje nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, najmä terc.butoxykarbonylovú skupinu,
R3 znamená fenylovú skupinu a R3 predstavuje 4-(nižšíJalkoxyf enylovú skupinu, najmä 4-metoxyfenylovú skupinu, alebo výhodne 2,3,4-di(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, najmä 2,3,4-trimetoxykarbonylovú skupinu,
R4 znamená izopropylovú skupinu,
R® predstavuje metylovú skupinu, a n má hodnotu 1.
Úplne najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa uvádzajú v príkladoch, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo soli takých zlúčenín, ktoré majú aspoň jednu skupinu tvoriacu soľ, sa získajú pomocou známych spôsobov, napríklad tak, že sa
a) kondenzuje kyselina všeobecného vzorca II
R1-OH (II) alebo reaktívny derivát tejto kyseliny, kde R1 má rovnaké významy ako R1 v zlúčeninách všeobecného vzorca I, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca III
(najmä všeobecného vzorca III')
alebo jej reaktívnym derivátom, kde premenná n a jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom voľné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokial je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov II a III (alebo III') v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
b) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca la
O ch2 o / \ / \ 5 HN (CH2) r la) (najmä všeobecného vzorca la')
kde B1 predstavuje dvojväzbový zvyšok aminokyseliny, ako je definovaná pre všeobecný vzorec, I, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu (na väzobný atóm dusíka uvedený vo všeobecnom vzorci la') a aminoskupinu (na R1'), a R1' je jeden zo zvyškov definovaných pre R1 v prípade všeobecného vzorca I, s výnimkou neacylovaného alebo N-acylovaného zvyšku aminokyseliny, ako je definovaný v prípade všeobecného vzorca I, takže B1 a R1' spolu predstavujú zvyšok, ktorý je naviazaný cez svoju karbonylovú skupinu, N-acylované aminokyseliny, ako je definovaný pre R1 v prípade všeobecného vzorca I, a premenná n a zvyšné symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, kondenzuje kyselina karboxylová všeobecného vzorca IV
R1'-OH (IV) alebo reaktívny derivát tejto kyseliny, kde R1' môže byt zvyškom definovaným pre R1 v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, s výnimkou zvyšku neacylovanej alebo N-acylovanej aminokyseliny, ktorý je naviazaný cez svoju karbonylovú skupinu, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca Hla
R2
O
(Hla) (najmä všeobecného vzorca Hla')
H
NH || CH2 O :^HN (CH2)n
U/ (Hla') alebo jej reaktívnym derivátom, kde B1 má význam uvedený bezprostredne vyššie a premenná n a zvyšné symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom voľné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov Hla (alebo Hla') a IV v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
c) kondenzuje kyselina karboxylová všeobecného vzorca V
(V) (najmä všeobecného vzorca V)
(V') alebo jej reaktívny derivát, kde jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípadoch zlúčenín všeobecného vzorca I, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca VI
Η2Ν 5 Τ, Ηι
CH, O HN (CH2) n f (VI) (najmä) všeobecného vzorca Vľ)
O h2nJ<
ch2 o / \ z \ = 4HN (CH2)nF (Vľ) alebo jej reaktívnym derivátom, kde premenná n a jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom volné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov V (alebo V') a VI (alebo VI') v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
d) kondenzuje kyselina karboxylová všeobecného vzorca VII
H OH
(VII) (najmä všeobecného vzorca VII)
vi:
alebo jej reaktívny derivát, kde jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca VIII
H2N
(VIII) alebo jej reaktívnym derivátom, kde premenná n a symbol R= majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom volné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov VII (alebo VII') a VIII v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
e) buď (i) eterifikuje hydroxyzlúčenina všeobecného vzorca IX
(najmä všeobecného vzorca IX')
alebo jej alkoxid, kde premenná n a jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, zlúčeninou všeobecného vzorca X
Wx-Re (X) kde Re má významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I a W1 predstavuje odštiepiteľnú skupinu, alebo sa (ii) eterifikuje reaktívny derivát hydroxyzlúčeniny všeobecného vzorca IX (alebo IX') zlúčeninou všeobecného vzorca Xa
HO-Re (Xa) alebo jej alkoxidom, kde R® má význam definovaný bezprostredne vyššie, pričom voľné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov IX (alebo IX'), X a Xa v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
f) odstránia chrániace skupiny, ktoré sú prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca I (najmä ľ), kde substituenty majú vyššie definovaný význam, za predpokladu, že v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca I je aspoň jedna funkčná skupina chránená chrániacimi skupinami, pričom je možné v uvedených spôsoboch a) až f), pokiaľ to už nie je špecificky spomenuté, východiskové materiály použiť tiež vo forme solí, pokiaľ sú prítomné skupiny tvoriace soli, alebo/a, pokiaľ je to žiadúce, sa zlúčenina všeobecného vzorca I (alebo ľ), ktorá sa získa jedným z vyššie uvedených spôsobov a) až f), a ktorá obsahuje aspoň jednu skupinu tvoriacu soľ, premení na jej soľ, alebo/a sa získateľná soľ premení na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ, alebo/a sa rozštiepia izomérne zmesi, ktoré sa môžu získať, zlúčenín všeobecného vzorca I (alebo ľ), alebo/a sa transformuje nová zlúčenina všeobecného vzorca I (alebo ľ) na inú novú zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo ľ).
Vyššie definované spôsoby sú podrobnejšie opísané nižšie:
V opise jednotlivých stupňov spôsobu majú zvyšky R1, R2, R3, R4 a Rs, a premenná n, vyššie i nižšie, významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pokiaľ nie je uvedené inak.
V každom prípade je pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I výhodná výroba zlúčeniny všeobecného vzorca ľ
v ktorom premenná n a jednotlivé zvyšky majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I.
V jednotlivých spôsoboch sú najmä výhodné zlúčeniny označené apostrofom všeobecných vzorcov ľ, la', III', Hla', V', Vľ, VII' a IX', ktoré majú uvedenú stereošpecificitu, v porovnaní so zodpovedajúcimi zlúčeninami bez uvedenej stereošpecificity všeobecných vzorcov I, la, III, Hla, V, VI, VII a IX, zodpoveajúce zmesi zlúčenín, v ktorých atómy uhlíka (v uvedenom poradí C(5), C(2) a C(4) nesúce zvyšok R2-CH2-, zvyšok R3-CH2- a OH umiestnený medzi nimi sú v konfigurácii (2S, 4R, 5R) sú v každom prípade menej výhodné než zlúčeniny označené apostrofom, ale výhodnejšie než zodpovedajúce zlúčeniny bez uvedenej stereošpecificity.
V nasledujúcom texte možno v každom prípade použiť namiesto zlúčenín všeobecných vzorcov I, la, III, Hla, V, VI, VII a IX výhodne zodpovedajúce zmesi zlúčenín, ktoré sú v konfigurácii (2R, 4S, 5S) a konfigurácii (2S, 4R, 5R) alebo najmä zlúčeniny všeobecných vzorcov, ktoré v každom prípade sú zodpovedajúce a sú označené apostrofom, pokiaľ je to chemicky zmysluplné, a to sa tiež vzťahuje na časť o ďalších podmienkach spôsobov a východiskových materiáloch.
Spôsob a) (príprava amidickej väzby)
Vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov II a III sú funkčné skupiny, s výnimkou skupín, ktoré sa zúčastňujú reakcie alebo nereagujú za reakčných podmienok, navzájom nezávisle, chránené chrániacimi skupinami.
Medzi chrániace skupiny funkčných skupín vo východiskových materiáloch, ktorých reakcii sa treba vyhnúť, najmä karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxylové skupiny a merkaptoskupiny, patria zvlášť tie chrániace skupiny (bežné chrániace skupiny), ktoré sa obvykle používajú pri syntéze peptidových zlúčenín alebo tiež cefalosporínov a penicilínov, a tiež derivátov nukleových kyselín a cukrov. Tieto chrániace skupiny môžu byť už prítomné v prekurzoroch a majú chrániť funkčné skupiny, ktorých sa to týka, pred nežiadúcimi vedľajšími reakciami, ako je acylácia, eterifikácia, esterifikácia, oxidácia, solvolýza, atď. V niektorých prípadoch môžu chrániace skupiny okrem toho vykazovať účinnosť na uskutočnenie sledu reakcií selektívne, napríklad stereoselektívne. Pre chrániace skupiny je charakteristické, že sú ľahko oddeliteľné, t.j. bez nažiadúcich vedľajších reakcií, napríklad solvolyticky, redukčné, fotolyticky alebo tiež enzymaticky, napríklad tiež za fyziologických podmienok, a nie sú prítomné vo výsledných produktoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú chránené funkčné skupiny, ktorých chrániace skupiny sú oddeliteľné za fyziologických podmienok, môžu vykazovať vyššiu metabolickú stabilitu, alebo farmakodynamické vlastnosti, ktoré sú inak zlepšené, v porovnaní so zodpovedajúcimi zlúčeninami, ktoré majú voľné funkčné skupiny.
Chránenie funkčných skupín takými chrániacimi skupinami, chrániace skupiny samotné a tiež reakcie pre ich odštiepenie, sú opísané napríklad v štandardných prácach, ako je J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, Londýn a New York 1973, Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, The Peptides, zväzok 3 (E. Gross a J. Meienhofer, editori), Academic Press, Londýn a New York 1981, Methoden der organischen Chemie, HoubenWeyl, štvrté vydanie, zväzok 15/1, Georg Thieme Verlag, stuttgart 1974, H. D. Jakubke a H. Jescheit, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basel 1982 a Jochen Lehmann Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974.
Karboxylová skupina sa napríklad chráni ako esterová skupina, ktorú možno selektívne štiepiť pri miernych podmienkach. Karboxylová skupina, ktorá je chránená v esterifikovanéj forme sa prednostne esterifikuje nižšou alkylovou skupinou, ktorá je výhodne rozvetvená v polohe 1 nižšej alkylovej skúpi73 ny alebo substituovaná vhodnými substituentmi v polohe 1 alebo 2 nižšej alkylovej skupiny.
Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, je napríklad metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina.
Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je rozvetvená v polohe 1 nižšej alkylovej skupiny, je napríklad terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina.
Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná v polohe 1 alebo 2 nižšej alkylovej skupiny vhodnými substituentmi, je napríklad 1-aryl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ako je arylmetoxykarbonylová skupina, ktorá obsahuje jeden alebo dva arylové zvyšky, kde aryl predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná raz, dvakrát alebo trikrát napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad terc.(nižší)alkylovou skupinou, ako je terc.butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou, napríklad metoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, halogénom, napríklad chlórom alebo/a nitroskupinou, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ktorá je substituovaná uvedenými substituentmi, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina alebo 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina alebo difenylmetoxykarbonylová skupina, ktorá je substituovaná vyššie uvedenými substituentmi, napríklad di(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylová skupina, a okrem toho karboxylová skupina, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, kde je nižšia alkylová skupina substituovaná v polohe 1 alebo 2 vhodnými substituentmi, ako je l-(nižší)alkoxy(nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxymetoxykarbonylová skupina, 1-metoxyetoxykarbonylová skupina alebo 1-etoxyetoxykarbonylová skupina, 1-(nižší)alkyltio(nižši)alkoxykarbonylová skupina, napríklad 1-metyltiometoxykarbony74 lová skupina alebo l-etyltioetoxykarbonylová skupina, aroylmetoxykarbonylová skupina, v ktorej je aroylovou skupinou benzoylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná napríklad halogénom, ako je bróm, napríklad fenylacyloxykarbonylová skupina, 2-halogén(nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-brómetoxykarbonylová skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, a tiež 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylová skupina, v ktorej substituenty, navzájom nezávislé, sú vždy alifatické, aralifatické, cykloalifatické alebo aromatické uhľovodíkové zvyšky, ktoré sú nesubstituované alebo substituované napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, halogénom alebo/a nitroskupinou, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná ako je uvedené vyššie, fenyl(nižší)alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, napríklad 2-tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ako je 2-tri(nižšíJalkylsilyletoxykarbonylová skupina, na, napríklad 2-trimetylsilyletoxykarbonylová skupina alebo 2-(di-n-butylmetyl)etoxykarbonylová skupina, alebo 2-triarylsilyletoxykarbonylová skupina, ako je trifenylsilyletoxykarbonylová skupina.
Karboxylová skupina môže byť tiež chránená ako organická silyloxykarbonylová skupina. Organickou silyloxykarbonylovou skupinou je napríklad tri(nižšíJalkylsilyloxykarbonylová skupina, napríklad trimetylsilyloxykarbonylová skupina. Atóm kremíka v silyloxykarbonylovej skupine môže byť tiež substituovaný dvomi nižšími alkylovými skupinami, napríklad metolovými skupinami a aminoskupinou alebo karboxylovou skupinou druhej molekuly všeobecného vzorca I. Zlúčeniny obsahujúce také chrániace skupiny možno pripraviť napríklad použitím zodpovedajúcich tri(nižšíJalkylhalogénsilánov, ako je terc.butyldimetylchlórsilán, ako silylačných činidiel.
Karboxylová skupina je tiež chránená vo forme vnútorné75 ho esteru s hydroxylovou skupinou, ktorá je prítomná v molekule vo vhodnej vzdialenosti, napríklad v polohe τ vzhľadom na karboxylovú skupinu, t.j. vo forme laktónu, výhodne r-laktónu.
Chránenou karboxylovou skupinou je výhodne terc.(nižší )alkoxykarbonylová skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 9-fluórenylmetoxykarbonylová skupina alebo difenylmetoxykarbonylová skupina, alebo chránená karboxylová skupina vo forme laktónu, najmä τ-laktónu.
Chránená aminoskupina je chránená chrániacou skupinou pre aminoskupinu, napríklad vo forme acylaminoskupiny, arylmetylaminoskupiny, eterifikcvané merkaptoaminoskupiny, 2-acyl(nižší)alk-l-enylaminoskupiny alebo silylaminoskupiny, alebo ako azidoskupina.
V acylaminoskupine je acylom napríklad acylový zvyšok organickej karboxylovej kyseliny, ktorá obsahuje napríklad až 18 atómov uhlíka, najmä nižšej kyseliny alkánkarboxylovej, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad halogénom alebo arylovou skupinou, alebo kyseliny benzoovej, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná, napríklad halogénom, nižšou alkoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo výhodne polyester kyseliny uhličitej. Takou acylovou skupinou je výhodne nižšia alkanoylové skupina, ako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo pivaloylová skupina, halogén(nižší)alkanoylové skupina, napríklad 2-halogénacetylová skupina, ako je 2-chlór-, 2-bróm-, 2-jód-,
2,2,2- trifluór- alebo 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná napríklad halogénom, nižšou alkoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, ako je benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-metoxybenzoylová skupina alebo 4-nitrobenzoylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina a táto nižšia alkoxykarbonylová skupina je výhodne rozvetvená v polohe 1 nižšieho alkylového zvyšku alebo je výhodne substituovaná v polohe 1 ale76 bo 2, napríklad terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ako je terc.butoxykarbonylová skupina, l-aryl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ako je arylmetoxykarbonylová skupina, ktorá má jeden, dva alebo tri arylové zvyšky, ktorými je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná raz alebo viac než raz napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad terc.(nižší)alkylovou skupinou, ako je terc.butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, hydroxylovou skupinou, halogénom, ako je chlór alebo/a nitroskupinou, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyIoxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina, 9-fluórenylmetoxykarbonylová skupina alebo di-(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylová skupina, aroylmetoxykarbonylová skupina, v ktorej je aroylovou skupinou benzoylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo výhodne substituovaná, napríklad halogénom, ako je bróm, napríklad fenylacyloxykarbonylová skupina, 2-halogén(nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad 2,2,2trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-brómetoxykarbonylová skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad 2-tri(nižšíJalkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ako je 2trimetylsilyletoxykarbonylová skupina alebo 2-(di-n-butylmetylsilyl)etoxykarbonylová skupina, alebo triarylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, napríklad 2-trifenylsilyletoxykarbonylová skupina.
V arylmetylaminoskupine, napríklad mono-, di- alebo najmä triarylmetylaminoskupine sú arylovými zvyškami najmä fenylové zvyšky, ktoré sú nesubstituovaná alebo substituované. Medzi príklady takých skupín patria benzyl-, difenylmetylalebo najmä tritylaminoskupina.
V eterifikovanej merkaptoaminoskupine je merkaptoskupina prednostne prítomná ako substituovaná aryltioskupina alebo aryl(nižší)alkyltioskupina, v ktorej arylovým zvyškom je napríklad fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako je mety77 lová skupina alebo terc.butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, halogénom, ako je chlór alebo/a nitroskupinou, napríklad ako 4-nitrofenyltioskupina.
V 2-acyl(nižší)alk-l-enylovom zvyšku, ktorý možno použiť ako chrániacu skupinu aminoskupiny je acylovým zvyškom napríklad zodpovedajúci zvyšok nižšej kyseliny alkánkarboxylovej, kyseliny benzoovej, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina alebo terc.butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, halogénom, ako je chlór alebo/a nitroskupinou, alebo najmä poloesteru kyseliny uhličitej, ako je (nižší)alkyl-poloester kyseliny uhličitej. Zodpovedajúcimi skupinami sú prednostne 1-(nižší)alkanoyl(nižší)alk-l-én-2-ylové skupiny, napríklad 1-(nižší)alkanoylprop-lén-2-ylová skupina, ako je l-acetylprop-l-én-2-ylová skupina, alebo (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alke-l-én-2-ylové skupiny, napríklad (nižší)alkoxykarbonylprop-l-én-2-ylová skupina, ako je l-etoxykarbonylprop-l-én-2-ylová skupina.
Silylaminoskupinou je napríklad tri(nižšíJalkylsilylaminoskupina, napríklad trimetylsilylaminoskupina alebo terc.butyldimetylsilylaminoskupina. Atóm kremíku silylaminoskupiny môže byť tiež iba substituovaný dvomi nižšími alkylovými skupinami, napríklad metylovými skupinami, a aminoskupinou alebo karboxylovou skupinou druhej molekuly všeobecného vzorca I. Zlúčeniny, ktoré majú také chrániace skupiny, možno pripraviť napríklad použitím zodpovedajúcich chlórsilánov, ako je terc.butyldimetylchlórsilán, ako silylačných činidiel.
Aminoskupinu možno tiež chrániť premenou na protónovú formu. Vhodnými zodpovedajúcimi aniónmi sú prednostne anióny silných anorganických kyselín, ako je kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyseliny halogénvodíkové, napríklad chloridový alebo bromidový anión, alebo organických sulfónových kyselín, ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Výhodnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú nižšie alkoxykarbonylová skupiny, fenyl(nižší)alkoxykarbonylová skupiny, fluórenyl(nižší)alkoxykarbonylová skupiny, 2-(nižší)alkanoyl(nižší)alke-l-én-2-ylové skupiny alebo (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alk-l-én-2-ylové skupiny, najmä terc.butoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina.
Hydroxylová skupina môže byt chránená napríklad acylovou skupinou, napríklad nižšou alkanoylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, ako je chlór, ako je acetylová skupina alebo 2,2-dichlóracetylová skupina, alebo najmä acylovým zvyškom, ktorý je uvedený v prípade chránených aminoskupín, poloesteru kyseliny uhličitej. Hydroxylová skupina môže byt tiež chránená tri(nižší)alkylsilylovou skupinou, napríklad trimetylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu alebo terc.butyldimetylsilylovou skupinou, ľahko oddeliteľnou eterifikujúcou skupinou, napríklad alkylovou skupinou, ako je terc.(nižší)alkylová skupina, napríklad terc.butylová skupina, oxa- alebo tiaalifatickou alebo -cykloalifatickou skupinou, najmä 2-oxa- alebo 2-tiaalifatickou alebo -cykloalifatickou skupinou, uhľovodíkovým zvyškom, napríklad 1-(nižšíJalkoxy(nižší)alkylovou skupinou alebo l-(nižší)alkyltio(nižší)alkylovou skupinou, ako je metoxymetylová skupina, 1-metoxymetylová skupina, 1-etoxymetylová skupina, metyltiometylová skupina, 1-metyltioetylová skupina alebo 1etyltioetylová skupina, alebo 2-oxa- alebo 2-tiacykloalkylovou skupinou, ktorá má 5 - 7 atómov v kruhu, ako je 2-tetrahydrofurylová skupina alebo 2-tetrahydropyranylová skupina, alebo zodpovedajúcim tia-analógom, a tiež 1-fenyl(nižší)alkylovou skupinou, ako je benzylová skupina, difenylmetylová skupina alebo tritylová skupina, pričom fenylové zvyšky môžu byť substituované, napríklad halogénom, napríklad chlórom, nižšou alkoxylovou skupinou, napríklad metoxylovou skupinou alebo/a nitroskupinou. Výhodnou chrániacou skupinou hydroxylovéj skupiny je napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina, benzylová skupina alebo tritylová skupina.
Dve hydroxylové skupiny, najmä susediace hydroxylové skupiny, ktoré sú prítomné v molekule, alebo susediaca hydroxy lová skupina a aminoskupina môžu byť napríklad chránené dvojväzbovými chrániacimi skupinami, ako je metylénová skupina, ktorá je výhodne substituovaná, napríklad jedným alebo dvomi nižšími alkylovými zvyškami alebo oxoskupinou, napríklad nesubstituovanou alkylidénovou skupinou, napríklad nižšou alkylidénovou skupinou, ako je izopropylidénová skupina, cykloalkylidénovou skupinou, ako je cyklohexylidénová skupina, karbonylovou skupinou alebo benzylidénovou skupinou.
Hydroxylová skupina, ktorá je umiestnená v susedstve karboxylovej skupiny, môže byť chránená vytvorením vnútorného esteru (laktónu), najmä -laktónu.
Výhodne je chránená hydroxylová skupina chránená tri(nižšíJalkylsilylovou skupinou alebo ako laktón, najmä terc.butyldimetylsilylovou skupinou alebo ako -laktón.
Merkaptoskupina, napríklad v cysteíne, môže byť chránená najmä S-alkyláciou nesubstituovanými alebo substituovanými alkylovými zvyškami, silyláciou, vytvorením tioacetálu, S-acyláciou alebo vytvorením asymetrických disulfidových skupín. Výhodnými chrániacimi skupinami merkaptoskupiny sú napríklad benzylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná na fenylovom zvyšku, napríklad metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, ako je 4-metoxybenzylová skupina, difenylmetylová skupina, ktorá je na fenylovom zvyšku nesubstituované alebo substituovaná, napríklad metoxylovou skupinou, ako je di-(4-metoxyfenyl)metylová skupina, trifenylmetylová skupina, pyridyldifenylmetylová skupina, trimetylsilylová skupina, benzyltiometylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, acylaminometylová skupina, ako je acetamidometylová skupina, izobutyrylacetamidometylová skupina alebo 2-chlóracetamidometylová skupina, benzoylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, alebo alkyl-, najmä nižšia alkylaminokarbonylová skupina, ako je etylaminokarbonylová skupina, a tiež nižšia alkyltioskupi80 na, ako je S-etyltioskupina alebo S-terc.butyltio-skupina, alebo S-sulfoskupina.
V rámci tejto prihlášky vynálezu je polymérny nosič, ktorý je vhodný napríklad pre Merrifieldovu syntézu, a ktorý je naviazaný ľahko oddeliteľným spôsobom na funkčnú skupinu, ktorá sa má chrániť, napríklad karboxylovú skupinu, tiež výslovne chápaný ako chrániaca skupina, napríklad chrániaca skupina karboxylovej skupiny. Vhodným polymérnym nosičom tohoto typu je najmä polystyrénová živica, ktorá je slabo zosieťovane spojená kopolymeráciou s divinylbenzénom, a ktorá nesie vhodné mostíkové členy pre reverzibilnú väzbu.
Kyselinami všeobecného vzorca II sú kyseliny karboxylové alebo kyseliny sulfónové a buď obsahujú voľnú karboxylovú skupinu alebo voľnú sulfoskupinu, alebo sú prítomné ako ich reaktívne deriváty, napríklad ako aktivovaný ester, ktorý je odvodený od voľnej karboxylovej zlúčeniny alebo sulfo-zlúčeniny, ako reaktívny anhydrid, alebo okrem toho ako reaktívny cyklický amid. Reaktívne deriváty možno tiež vytvárať in situ.
Aktivovanými estermi zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu, sú najmä estery, ktoré sú nenasýtené na väzobnom atóme uhlíka esterifikujúceho zvyšku, napríklad typu vinylesteru, ako je vinylester (získateľný napríklad transesterifikáciou zodpovedajúceho esteru vinylacetátom; metóda aktivovaného vinylesteru), karbomoylové estery (získateľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s izoxazoliovým činidlom; 1,2-oxazoliova metóda alebo Woodwardova metóda), alebo 1-(nižšíJalkoxyvinylové estery (získateľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s nižším alkoxyacetylénom; etoxyacetylénová metóda), alebo estery amidínového typu, ako sú N,N-disubstituované amidinoestery (získateľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s vhodným N,N-disubstituovaným karbodiimidom, napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimidom; karbodiimidová metóda), alebo N,N-disubstituované amidinoestery (získateľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyse81 liny s Ν,Ν-disubstituovaným kyánamidom; kyánamidová metóda), vhodné arylestery, najmä fenylestery, ktoré sú substituované substituenty substituentmi priťahujúcimi elektróny (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcich kyselín s vhodne substituovaným fenolom, napríklad 4-nitrofenolom, 4-metylsulfonylfenolom, 2,4,5-trichlórfenolom, 2,3,4,5,6-pentachlórfenolom alebo 4-fenyldiazofenolom, v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid; metóda aktivovaných arylesterov), kyánmetylové estery (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s chlóracetonitrilom v prítomnosti zásady; metóda kyánmetylového esteru), tioestery, najmä fenyltioestery, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, napríklad nitroskupinou (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s tiofenolmi, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, napríklad nitroskupinou, okrem iného použitím anhydridovej metódy alebo karbodiimidovej metódy; metóda aktivovaných tiolesterov), alebo najmä aminoestery alebo amidoestery (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s Nhydroxyaminozlúčeninou alebo N-hydroxyamidozlúčeninou, napríklad N-hydroxysukcínimidom, N-hydroxypiperidínom, N-hydroxyftalimidom, N-hydroxy-5-norbornén-2,3-dikarboximidom, l-hydroxybenzotiazolom alebo 3-hydroxy-3,4-dihydrol,2,3-benzotriazín4-ónom, napríklad podľa anhydridovej metódy alebo karbodiimidovej metódy; metóda aktivovaných N-hydroxyesterov). Možno použit tiež vnútorné estery, napríklad -laktóny.
Anhydridy kyselín môžu byť symetrické alebo výhodne zmesné anhydridy týchto kyselín, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako sú halogenidy kyselín, najmä chloridy kyselín (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s tionylchloridom, chloridom fosforečným alebo oxalylchloridom), azidy (získateľné napríklad zo zodpovedajúceho esteru kyseliny cez zodpovedajúci hydrazid a jeho reakciou s kyselinou dusitou; azidová metóda), anhydridy s poloestermi kyseliny uhličitej, napríklad nižšími alkylpoloestermi kyseliny uhličitej (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s nižšími alkyl-chlórformiáty, napríklad izobutyl-chlór82 formiátom, alebo s l-(nižší)alkoxykarbonyl-2-(nižším)alkoxy1,2-dihydrochinolínom; metóda zmesných anhydridov kyseliny 0alkyluhličitej), alebo trichlórmetylkarbonáty (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s bis(trichlórmetyl)karbonátom v zmesi éteru a pyridínu), anhydridy s dihalogenovanou, najmä dichlórovanou kyselinou fosforečnou (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s oxychloridom fosforečným; metóda oxychloridu fosforečného), anhydridy s inými derivátmi kyseliny fosforečnej (napríklad tie, ktoré možno získať s fenyl-N-fenylfosfóramidochloridátom alebo reakciou amidov kyselín alkylfosforečných v prítomnosti anhydridov kyselín sulfónových alebo/a prísad znižujúcich racemizáciu, ako je N-hydroxybenzotriazol, alebo v prítomnosti dietyl-kyánfosfonátov), alebo s derivátmi kyseliny fosforečnej, alebo anhydridy s organickými kyselinami, ako sú zmesné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s (nižší)alkán- alebo fenyl(nižší)alkánkarbonylhalogenidom, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, napríklad fenylacetylchloridom, pivaloylchloridom alebo trifluóracetylchloridom; metóda zmesných karboxylových anhydridov), alebo s organickými sulfónovými kyselinami (získatelné napríklad reakciou soli, napríklad soli s alkalickým kovom, zodpovedajúcej kyseliny s vhodným organickým sulfonylhalogenidom, ako je (nižší)alkán- alebo aryl-, napríklad metán- alebo p-toluén-sulfonylchlorid; metóda zmesných sulfónových anhydridov) a tiež symetrické anhydridy (získateľné napríklad kondenzáciou zodpovedajúcej kyseliny v prítomnosti karbodiimidu alebo 1-dietylaminopropínu; metóda symetrických anhydridov).
Vhodnými cyklickými amidmi sú najmä amidy s päťčlennými diazacyklusmi aromatického charakteru, ako sú amidy s imidazolmi, napríklad imidazolom (získatelné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom; imidazolová metóda) alebo pyrazolom, napríklad 3,5-dimetylpyrazolom (získatelné napríklad cez hydrazid kyseliny reakciou s acetylacetónom; pyrazolidová metóda).
Ako je uvedené, možno deriváty karboxylových kyselín, ktoré sa používajú ako acylačné činidlá, tiež vytvoriť in situ. Tak je možné in situ vytvoriť N,N'-disubstituované amidinoestery uskutočnením reakcie zmesi východiskového materiálu šeobecného vzorca III a kyseliny všeobecného vzorca II používanej ako acylačné činidlo, v prítomnosti vhodného N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, napríklad v prítomnosti vhodnej zásady, ako je trietylamín alebo/a prísady znižujúce racemizáciu, ako je N-hydroxybenzotriazol. Okrem toho možno aminoestery alebo amidoestery kyselín použitých ako acylačné činidlá vytvoriť v prítomnosti východiskového materiálu všeobecného vzorca III, ktorý sa má acylovať, reakciou zmesi zodpovedajúcej kyseliny a aminozlúčeniny použitej ako východiskový materiál, v prítomnosti N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyamínu alebo N-hydroxyamidu, napríklad N-hydroxysukcínimidu, v prítomnosti alebo neprítomnosti vhodnej zásady, napríklad 4-dimetylaminopyridínu. Okrem toho možno aktiváciu dosiahnuť in situ reakciou s N,N,N',Ν'-tetraalkyluróniovou zlúčeninou, ako je O-benzotriazol-yl-N,N,N',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (výhodne v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, najmä N-metylmorfolínu). Fosforečné anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca II možno tiež pripraviť in situ reakciou amidu kyseliny alkylfosforečnej, ako je triamid kyseliny hexametylfosforečnej, v prítomnosti anhydridu kyseliny sulfónovej, ako je anhydrid kyseliny 4-toluénsulfónovej, so solou, ako je tetrafluórborát, napríklad nátrium-tetrafluórborát, alebo s iným derivátom triamidu kyseliny hexametylfosforečnej, ako je benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluorid, výhodne v prítomnosti prísady znižujúcej racemizáciu, ako je N-hydroxybenzotriazol, a s alebo bez terciárnej dusíkatej zásady, ako je N-metylmorfolín. Reakciu možno tiež uskutočňovať s di(nižší)alkylkyánfosfonátmi, ako je dietyl-kyánfosfonát, v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, ako je trietylamín. Nakoniec možno deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca II s kyselinou chlorouhličitou pripraviť priamo in situ reakciou zodpovedajúceho alkoholu s fosgénom alebo jeho analógom, ako je trifosgén (teda bis- (trichlórmetyl)karbonát), v prítomnosti alebo neprítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, ako je trietylamín, a následnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorá sa zúčastňuje na reakcii, výhodne nesie aspoň jeden reaktívny atóm vodíka, najmä pokial karboxylová skupina, ktorá s ňou reaguje, je prítomná v reaktívnej forme; môže však byt tiež vytvorený z nej samotnej derivát, napríklad reakciou s fosfitom, ako je dietyl-chlórfosfit, 1,2-fenylén-chlórfosfit etyldichlórfosfit, etylén-chlórfosfit alebo tetraetyl-pyrofosfit. Derivátom takej zlúčeniny s aminoskupinou je tiež napríklad karbamoyl-halogenid, s aminoskupinou zúčastňujúcou sa na reakcii substituovanou halogénkarbonylovou skupinou, napríklad chlórkarbonylovou skupinou.
Kondenzáciu pre prípravu amidickej väzby možno uskutočňovať známym spôsobom, napríklad ako je opísané v štandardných prácach, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, štvrté vydanie, zväzok 15/11 (1974), zväzok IX (1955), zväzok E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E. Gross a J. Meinhofer, editori), zväzky 1 a 2, Academic Press, Londýn a New York, 1979/1980, alebo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín 1984.
Kondenzáciu voľnej kyseliny karboxylovej so zodpovedajúcim amínom možno výhodne uskutočňovať v prítomnosti jedného z bežných kondenzačných činidiel. Medzi príklady bežných kondenzačných činidiel patria karbodiimidy, napríklad dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid alebo najmä dicyklohexylkarbodiimid, a okrem toho vhodné karbonylové zlúčeniny, napríklad karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, napríklad 2-etyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3'-sulfonát a chloristan 2-terc.butyl-5-metylizosazolia, alebo vhodné acylami85 nozlúčeniny, napríklad 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkyluróniové zlúčeniny, ako je 0benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfát, a okrem toho aktivované deriváty kyseliny fosforečnej, napríklad difenylfosforylazid, dietylfosforylkyanid (teda dietylkyánfosfonát), fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, bis(2-oxo3-oxazolidinyl)fosfín-chlorid alebo 1-benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát.
Pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, pridá sa organická zásada, výhodne trisubstituovaná dusíkatá zásada, napríklad tri(nižší)alkylamín, napríklad s veľkými zvyškami, napríklad etyldiizopropylamín, alebo s nerozvetvenými zvyškami, ako je najmä trietylamín alebo/a heterocyklická zásada, napríklad pyridín, 4-dimetylaminopyridín alebo výhodne N-metylmorfolín. Zásada môže byť tiež naviazaná na polymérny nosič, napríklad polystyrén, napríklad ako polyhúnig base” (diizopropylaminometylpolystyrén).
Možno tiež pridať činidlá znižujúce racemizáciu, ako je N-hydroxybenzotriazol, možno tiež v kombinácii s organickými zásadami, ako sú definované bezprostredne vyššie.
Kondenzácia aktivovaných esterov, reaktívnych anhydridov alebo reaktívnych cyklických amidov so zodpovedajúcimi amínmi sa bežne uskutočňuje v prítomnosti organickej zásady, napríklad jednoduchých tri(nižšíJalkylamínov, napríklad trietylamínu alebo tributylamínu, polyhúnig base alebo jednej z vyššie uvedených organických zásad. Pokiaľ je to žiadúce, možno ďalej použiť tiež kondenzačné činidlo, ako je opísané v prípade voľných karboxylových kyselín.
Kondenzáciu anhydridov kyselín s amínmi možno napríklad tiež uskutočňovať v prítomnosti anorganických uhličitanov, napríklad uhličitanov alebo hydrogénuhličitanov amónnych alebo s alkalickými kovmi, ako je uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný (bežne spolu so sulfátom).
Karbonylchloridy alebo 4-nitrofenylkarbonát a tiež deriváty kyseliny chlorouhličitej odvodenej od kyseliny všeobecného vzorca II sa výhodne kondenzujú so zodpovedajúcimi amínmi v prítomnosti organického amínu, napríklad vyššie uvedených tri(nižšíJalkylamínov alebo heterocyklických zásad, v prítomnosti alebo neprítomnosti halogénsíranu.
Kondenzácia sa výhodne uskutočňuje v inertných, aprotických, výhodne bezvodých rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, napríklad v karboxamide, napríklad formamide alebo dimetylformamide, halogenovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride, tetrachlórmetáne alebo chlórbenzéne, ketóne, napríklad acetóne, cyklickom étere, napríklad tetrahydrofuráne, estere, napríklad etylacetáte alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo ich zmesi, pokiaľ je to žiadúce pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí od približne -40 eC do približne +100 °C, výhodne od približne -20 °C do približne +50 °C, a bez inertného plynu (teda chrániaceho plynu) alebo v atmosfére inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu.
Možno použiť tiež vodné, napríklad alkoholické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad etanol alebo aromatické rozpúšťadlá, napríklad benzén alebo toluén. Pokiaľ je to žiadúce, možno pridať tiež nižší alkanón, ako je acetón, v prítomnosti hydroxidov alkalických kovov ako zásad.
Kondenzáciu možno tiež uskutočňovať podľa spôsobu známeho ako syntéza v pevnej fáze, ktorý vynašiel R. Merrifield, a je opísaný napríklad v Angew. Chem. 97, 801 - 812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252 - 258 (1984) alebo v R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131 - 5135 (1985).
Mnoho z typov reakcií uvedených vyššie pre karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II a analogické reaktívne deriváty sulfónových kyselín, a tiež v prípade zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré majú sulfoskupinu, ktorá sa má viazať, možno použiť analogickým spôsobom pre prípravu sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, najmä všeobecného vzorca ľ.
Tak možno použiť napríklad aktivované estery sulfónových kyselín, napríklad zodpovedajúce arylestery, ktoré sú substituované najmä nitroskupinou, ako sú 4-nitrofenylestery, pričom je možné tiež použiť aminozlúčeninu všeobecného vzorca III ako amid s alkalickým kovom, napríklad arylamid s alkalickým kovom, ako je nátrium-anilínamid, alebo ako sol s alkalickým kovom heterocyklov obsahujúcich dusík, napríklad pyrolidu draselného.
Možno tiež použiť reaktívne anhydridy, ako sú napríklad zodpovedajúce symetrické (ktoré možno pripraviť napríklad reakciou strieborných solí alkánsulfónových kyselín s alkánsulfonylchloridmi), alebo výhodne asymetrické anhydridy kyselín, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako sú sulfonylhalogenidy, najmä sulfonylchloridy (získateľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny sulfónovej všeobecného vzorca II s chloridmi anorganických kyselín, napríklad tionylchloridom alebo chloridom fosforečným), s organickými karboxylovými kyselinami (získateľné napríklad reakciou sulfonylhalogenidu so soľou kyseliny karboxylovej, ako je soľ s alkalickým kovom, spôsobom analogickým vyššie opísanej metóde zmesných karboxylových anhydridov), alebo azidy (získateľné napríklad zo zodpovedajúceho sulfonylchloridu a azidu sodného cez zodpovedajúci hydrazid a jeho reakciou s kyselinou dusitou analogicky s vyššie uvedenou azidovou metódou).
Uvoľnenie funkčných skupín, ktoré sú chránené chrániacimi skupinami vo výsledných zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú chránené skupiny, sa uskutoční za použitia jednej alebo viacerých metód opísaných v spôsobe f).
Spôsob b) (príprava amidickej väzby)
Vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov Hla a IV sa funkčné skupiny, s výnimkou skupín, ktoré sa zúčastňujú na reakcii alebo ktoré nereagujú za reakčných podmienok, chránia navzájom nezávisle chrániacimi skupinami.
Chrániace skupiny, voľné karboxylové kyseliny a ich reaktívne deriváty, voľné amíny a ich reaktívne deriváty a spôsoby použité pre kondenzáciu sú úplne analogické s tým, čo je opísané pod spôsobom a) pre prípravu amidickej väzby uskutočňnovanú zo zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, pokiaľ sa tu používajú karboxylové kyseliny všeobecného vzorca IV namiesto zlúčenín všeobecného vzorca II a aminozlúčeniny všeobecného vzorca Hla sa používajú namiesto zlúčenín všeobecného vzorca III.
Uvoľnenie funkčných skupín, ktoré sú chránené chrániacimi skupinami vo výsledných zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú chránené skupiny, sa uskutoční použitím jednej alebo viacerých metód opísaných v spôsobe f).
Spôsob c) (príprava amidickej väzby)
Vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov V a VI sa funkčné skupiny, s výnimkou skupín, ktoré sa zúčastňujú na reakcii alebo ktoré nereagujú za reakčných podmienok, chránia navzájom nezávisle chrániacimi skupinami.
Chrániace skupiny, voľné karboxylové kyseliny a ich reaktívne deriváty, voľné amíny a ich reaktívne deriváty a spôsoby použité pre kondenzáciu sú úplne analogické s tým, čo je opísané pod spôsobom a) pre prípravu amidickej väzby, uskutočňovanú zo zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, pokiaľ sa tu používajú karboxylové kyseliny všeobecného vzorca V namiesto zlúčenín všeobecného vzorca III.
Okrem reaktívnych derivátov analogických so spôsobom a) môže byť reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca V tiež zodpovedajúci τ-laktón všeobecného vzorca XXA
(najmä všeobecného vzorca XXA')
(XXA' ) kde majú zvyšky R1, Ra a R3 významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I. Reakcia sa uskutočňuje priamo pre získanie konečného produktu v prítomnosti organicej kyseliny, ktorá je mierna, napríklad substituovanej alebo (výhodne) nesubstituovanej nižšej alkánovej kyseliny, ako je kyselina trihalogénoctová, napríklad kyselina trichlóroctová, alebo najmä kyselina octová, alebo inej organickej kyseliny s podobnou kyslosťou, napríklad 2-hydroxypyridín, pri výhodných teplotách medzi 10 a 100 °C, najmä medzi 60 a 100 eC, v prítomnosti alebo výhodnej v neprítomnosti rozpúšťadiel, výhodne bez prístupu vzduchu, napríklad v tlakových nádobách (bômb tubes). Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, najmä Vľ, potom použije v miernom nadbytku, napríklad v 1,01-násobnom až 4-násobnom molárnom nadbytku, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca XXA, najmä XXA', pričom mierna organická kyselina sa na druhej strane výhodne použije v miernom nadbytku, v ekvimolárnom množstve alebo v miernom deficite vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca VI, najmä Vľ, napríklad v o,3-násobnom až 2-násobnom molárnom pomere.
Uvoľnenie funkčných skupín, ktoré sú chránené chránia90 cimi skupinami vo výsledných zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú chránené skupiny, sa uskutoční použitím jednej alebo viacerých metód opísaných v spôsobe f).
Spôsob d) (príprava amidickej väzby)
Vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov VII a VIII sa funkčné skupiny, s výnimkou skupín, ktoré sa zúčastňujú na reakcii alebo ktoré nereagujú za reakčných podmienok, chránia navzájom nezávisle chrániacimi skupinami.
Chrániace skupiny, voľné karboxylové kyseliny a ich reaktívne deriváty, voľné amíny a ich reaktívne deriváty a spôsoby použité pre kondenzáciu sú úplne analogické s tým, čo je opísané pod spôsobom a) pre prípravu amidickej väzby, uskutočňovanú zo zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, pokial sa tu používajú karboxylové kyseliny všeobecného vzorca VII namiesto zlúčenín všeobecného vzorca II a aminozlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa používajú namiesto všeobecného vzorca III.
Uvoľnenie funkčných skupín, ktoré sú chránené chrániacimi skupinami vo výsledných zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú chránené skupiny, sa uskutoční použitím jednej alebo viacerých metód opísaných v spôsobe f).
Spôsob e) (príprava éterovej väzby - nukleofilnej substitúcie)
Vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov IX, X a Xa sa funkčné skupiny, s výnimkou skupín, ktoré sa zúčastňujú na reakcii alebo ktoré nereagujú za reakčných podmienok, chránia navzájom nezávisle chrániacimi skupinami.
Chrániace skupiny a spôsoby ich zavádzania zodpovedajú opisu pod spôsobom a).
Pri nukleofilnej substitúcii buď v prípade (i) zlúčenina všeobecného vzorca IX obsahuje voľnú hydroxylovú skupinu, ktorá sa má eterifikovať a Wx v zlúčenine všeobecného vzorca X predstavuje odštiepiteľnú skupinu, alebo v prípade (ii) je zlúčenina všeobecného vzorca IX vo forme reaktívneho derivátu a podrobí sa reakcii s hydroxylovou skupinou, ktorá sa má eterifikovat. V tomto kontexte sa hydroxylová skupina, ktorá sa má podrobiť reakcii, príslušnej hydroxylovej zlúčeniny, premení na svoj alkozid buď in situ alebo v prechádzajúcej, nezávislej reakcii. V alkoxide je hydroxylová skupina (-0H) prítomná voo forme aniónu (ako -0“, pričom vhodným protiiónom je v princípe kovový katión, ako je katión alkalického kovu, napríklad K*, Cs* alebo Na*.
Odštiepiteľnou skupinou W1 je najmä nukleofugná odštiepiteľná skupina, vybraná zo súboru zahrňujúceho hydroxylová skupiny esterifikovaná silnou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je hydroxylová skupina, ktorá je esterifikovaná minerálnou kyselinou, napríklad kyselinou halogénvodíkovou, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková, alebo silnou organickou kyselinou sulfónovou, ako je nižšia kyselina alkánsulfónová, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad halogénom, ako je fluór, alebo aromatickou kyselinou silfónovou, napríklad kyselinou benzénsulfónovou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, halogénom, ako je bróm, alebo/a nitroskupinou, napríklad kyselinou metánsulfónovou, p-brómtoluénsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou, a hydroxylovú skupinu esterifikovanú kyselinou azidovodíkovou. Je možné tiež pripraviť príslušnú zlúčeninu in situ substitúciou jedného zodpovedajúceho zvyšku W1, napríklad chlóru, iným zvyškom Wx, napríklad jódom (výhodne použitím jodidu alkalického kovu, ako je jodid sodný) a následne pokračovať reakciou vo výslednej reakčnej zmesi.
V reaktívnom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca IX je namiesto hydroxylovej skupiny prítomná odštiepiteľná skupina, ako sú skupiny opísané bezrpostredne vyššie pre W1.
Eterifikácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti realtívne miernej zásady, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, silnej zásady, napríklad zásady obsahujúcej hydroxid, ako je hydroxid kovu, napríklad hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný alebo najmä použitím alkoxidu príslušnej hydroxyzlúčeniny s kovom, alebo jeho pripravením in situ, v prítomnosti silnej zásady, napríklad hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný, alebo v prítomnosti alkalického kovu, ako je sodík v neprítomnosti alebo v prítomnosti vhodných rozpúšťadiel alebo zmesí rozpúšťadiel, najmä aprotických rozpúšťadiel, napríklad 1,3-diemtyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu, éteru, ako je dietyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, karboxamidu, ako je dimetylformamid, alebo zmesi dvoch alebo viacerých z týchto rozpúšťadiel, pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu pod spätným chladičom, najmä medzi 20 eC a teplotou varu pod spätným chladičom, pokial je to nutné, v atmosfére chrániaceho plynu, ako je dusík alebo argón.
V závislosti od reakčných podmienok môže substitúcia prebiehať ako nukleofilná substitúcia prvého alebo druhého rádu.
Keďže je pri reakcii podľa spôsobu e) možný rad vedľajších reakcií (napríklad racemizácia vytváraním karbaniónov atď.), možno tento spôsob niekedy uskutočňovať iba pri veľmi presne riadených reakčných podmienkach (napríklad opatrné pridávanie zásady, ktorá sa používa, alebo príslušného alkoxidu atď.). Možné interferujúce reakcie a vhodné reakčné podmienky sú pre oborníka zrejmé. Z výhodného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I je z týchto dôvodov spôsob e) vylúčený.
Uvoľnenie funkčných skupín, ktoré sú chránené chrániacimi skupinami vo výsledných zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú chránené skupiny, sa uskutoční použitím jednej alebo viacerých metót opísaných v spôsobe f).
Spôsob f) (odstránenie chrániacich skupín)
Odstránenie chrániacich skupín, ktoré nie sú zložkami požadovaného konečného produktu všeobecného vzorca I, napríklad chrániacich skupín karboxylovej skupiny, aminoskupiny, hydroxylovej skupiny alebo/a merkaptoskupiny, sa uskutoční známym spôsobom, napríklad použitím solvolýzy, najmä hydrolýzy, alkoholýzy alebo acidolýzy, alebo pomocou redukcie, najmä hydrogenolýzy, alebo pomocou iných redukčných činidiel, a tiež fotolýzy, postupne alebo súčasne, pričom tiež možno použit enzýmové metódy. Odstránenie chrániacich skupín je opísané napríklad v štandardných prácach, ktoré sú uvedené vyššie v časti, ktorá sa zaoberá chrániacimi skupinami.
Tak chránenú karboxylovú skupinu, napríklad nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu (ktorá je výhodne rozvetvená v polohe
1), ako je terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 trisubstituovanou silylovou skupinou alebo v polohe 1 nižšou alkoxylovou skupinou alebo nižšou alkyltioskupinou, alebo difenylmetoxykarbonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, možno premeniť na voľnú karboxylovú skupinu reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, pokiaľ je to žiadúce, pridaním nukleofilnej kyseliny, ako je fenol alebo anizol. Benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, možno napríklad uvoľniť pomocou hydrogenolýzy, t.j. reakciou s vodíkom v prítomnosti kovového katalyzátora hydrogenácie, ako je paladium ako katalyzátor. Okrem toho vhodne substituovanú benzyloxykarbonylovú skupinu, ako je 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, možno tiež premeniť na voľnú karboxylovú skupinu redukciou, napríklad reakciou s ditionitom alkalického kovu, ako je nátrium-ditionit, alebo s redukujúcim kovom, napríklad zinkom, alebo redukujúcou soľou kovu, ako je chrómnatá soľ, napríklad chlorid chrómnatý, obvykle v prítomnosti činidla uvoľňujúceho vodík, ktoré spolu s kovom môže vytvárať nasýtený vodík, ako je kyselina, najmä vhodná kyselina karboxylová, ako je nižšia kyselina alkánkarbonylová, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad hydroxylovou skupinou, napríklad kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mliečna, kyselina mandľová, kyselina 4chlórmandľová alebo kyselina vinná, alebo alkohol alebo tiol, pričom sa výhodne pridáva voda. Pomocou reakcie s redukujúcim kovom alebo soľou kovu, ako sú popísané vyššie, možno na voľnú karboxylovú skupinu, premeniť tiež 2-halogén(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu (pokiaľ je to žiadúce po premenení 2bróm(nižší)alkoxykarbonylovéj skupiny na zodpovedajúcu 2-jód(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu) alebo aroylmetoxykarbonylovú skupinu. Aroylmetoxykarbonylovú skupinu možno štiepiť reakciou s nukleofilným činidlom, výhodne činidlom tvoriacim soľ, ako je tiofenoxid sodný alebo jodid sodný. Karboxylovú skupinu možno tiež uvoľniť z 1-aryl(nižší)alkoxykarbonylovéj skupiny, napríklad arylmetoxykarbonylovej skupiny, ako je benzyloxykarbonylová skupina, hydrolýzou v prítomnosti zásady, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo draselný. 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, ako je 2-tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina možno tiež premeniť na voľnú karboxylovú skupinu reakciou so soľou kyseliny fluorovodíkovej, ktorá poskytuje fluoridový anión, ako je fluorid alkalického kovu, napríklad fluorid sodný alebo draselný, v prítomnosti alebo neprítomnosti makrocyklického polyéteru (”crown-éteru) alebo fluorid organickej kvartérnej zásady, ako je tetra(nižší)alkylamónium-fluorid alebo tri(nižší)alkylaryl(nižší)alkylamónium-fluorid, napríklad tetraetylamónium-fluorid alebo tetra-butylamóniumfluorid, v prítomnosti aprotického, polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid alebo N,N-dimetylacetamid. Karboxylovú skupinu, ktorá je chránená ako organická silyloxykarbonylová skupina, ako je tri(nižší)alkylsilyloxykarbonylová skupina, napríklad trimetylsilyloxykarbonylová skupina, možno uvoľniť solvolyticky bežným spôsobom, napríklad pridaním vody, alkoholu alebo kyseliny, alebo okrem toho fluoridu, ako je opísaný vyššie. Esterifikovaná karboxylovú skupinu možno tiež uvoľniť enzymaticky, napríklad použitím esteráz alebo vhodných peptidáz, napríklad esterifikovaný arginín alebo lyzín, ako je metylester lyzínu, použitím trypsínu. Karboxylovú skupinu, ktorá je chránená ako vnútorný ester, ako je t-laktón, možno uvoľniť hydrolýzou v prítomnosti zásady obsahujúcej hydroxid, ako je hydroxid kovu alkalickej zeminy alebo najmä hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, pričom sa súčasne uvoľní zodpovedajúca chránená hydroxylová skupina.
Chránená aminoskupina sa uvoľní známym spôsobom, ktorý sa líši v závislosti od povahy chrániacich skupín, výhodne za použitia solvolýzy alebo redukcie. Nižšiu alkoxykarbonylaminoskupinu, ako je terc.butoxykarbonylaminoskupina, možno štiepiť v prítomnosti kyselín, napríklad minerálnych kyselín, napríklad kyseliny halogénvodíkovej, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, najmä kyselina bromovodíková, alebo kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, alebo relatívne silných organických kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová, v polárnych rozpúšťadlách, napríklad vode alebo kyseline karboxylovej, ako je kyselina octová alebo kyselina mravčia, halogenovaných uhľovodíkoch, ako sú chlórované nižšie alkány, napríklad dichlórmetán alebo chloroform, alebo éteroch, výhodne cyklických éteroch, ako je dioxán, alebo organických karboxylových kyselinách, kvapalných pri reakčnej teplote, bez prítomnosti rozpúšťadla, napríklad v kyseline mravčej. 2-halogén(nižšie)alkoxykarbonylaminoskupiny (pokiaľ je to žiadúce, po premene 2-bróm(nižšejJalkoxykarbonylaminoskupiny na 2-jód(nižší)alkoxykarbonylaminoskupinu), aroylmetoxykarbonylaminoskupiny alebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupiny možno štiepiť napríklad reakciou s vhodným redukčným činidlom, ako je zinok v prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny, ako je vodná kyselina octová. Aroylmetoxykarbonylaminoskupinu možno tiež štiepiť reakciou s nukleofilným činidlom, výhodne tvoriacim soľ, ako je tiofenoxid sod96 ný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu tiež reakciou s ditionitom alkalického kovu, napríklad ditionitom sodným. Substituované alebo nesubstituovaná difenylmetoxykarbonylaminoskupiny, terc.(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny alebo 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny, ako sú 2-tri (nižší) alkylsilyl (nižší) alkoxykarbonylaminoskupiny, možno štiepiť reakciou s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou mravčou alebo kyselinou trifluóroctovou, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform (najmä pokiaľ hydroxylová skupina, ktorá je súčasne chránená benzylovou skupinou, nemá byť uvoľnená), 1-aryl(nižší)alkoxykarbonylaminoskupinu, ako je substituovaná alebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina, možno napríklad štiepiť pomocou hydrogenolýzy, t.j. reakciou s vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora hydrogenácie, ako je paladium ako katalyzátor, napríklad pri naviazaní na nosič, ako je uhlík, výhodne v polárnych rozpúšťadlách, ako sú di(nižší)alkyl(nižší )alkanoylamidy, napríklad dimetylformamid, étery, ako sú cyklické étery, napríklad dioxán, estery, ako sú (nižší)alkyl (nižšíJalkanoáty, napríklad etylacetát, alebo alkoholy, ako je metanol, etanol alebo propanol, pričom najmä výhodný je metanol, výhodne napríklad pri izbovej teplote, substituované alebo nesubstituované triarylmetylaminoskupiny alebo formylaminoskupiny možno štiepiť napríklad reakciou s kyselinou, ako je minerálna kyselina, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, alebo organická kyselina, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová, pokiaľ je to žiadúce, v prítomnosti vody, a trifenylaminometylovú skupinu možno štiepiť najmä pomocou hydrogenolýzy pri použití cenného kovu alebo oxidu cenného kovu ako katalyzátora, ako je platina, paladium, alebo najmä hydroxid paladia, pričom katalyzátor je výhodne naviazaný na nosič, ako je uhlík, silikagél alebo oxid hlinitý, v inertných rozpúšťadlách, ako je ester, alebo výhodne (nižší)alkyl-(nižší)alkanoát, ako je etylacetát, pri teplotách od 20 do 80 eC, najmä od 50 do 70 °C, pokiaľ je to žiadúce, pri zvýšenom tlaku, napríklad medzi približne 0,1 MPa a 1 MPa, a aminoskupinu, ktorá je chránená ako silylaminosku97 pina, možno uvoľniť napríklad pomocou hydrolýzy alebo alkoholýzy. Aminoskupinu, ktorá je chránená 2-halogénacetylovou skupinou, napríklad 2-chlóracetylovou skupinou, možno uvoľniť reakciou s tiomočovinou v prítomnosti zásady, alebo s tioxidom, ako je tioxid alkalického kovu tiomočoviny, a následnou solvolýzou, ako je alkoholýza alebo hydrolýza, výsledného produktu substitúcie. Aminoskupinu, ktorá je chránená 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou, ako je 2tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, možno tiež premeniť na voľnú aminoskupinu reakciou so soľou kyseliny fluorovodíkovej poskytujúcej fluoridový anión, ako je opísané vyššie v súvislosti s uvoľňovaním zodpovedajúcim spôsobom chránené karboxylové skupiny. Silylovú skupinu, ako je trimetylsilylová skupina alebo terc.butyldimetylsilylová skupina, ktorá je naviazaná priamo na heteroatóm, ako je dusík, možno tiež odštiepiť pomocou fluoridových iónov, výhodne použitím fluoridu organickej, kvartérnej dusíkatej zásady, ako je tetra(nižší)alkylamónium-fluorid alebo tri(nižší)alkylaryl(nižší)alkylamónium-fluorid, napríklad tetraetylamónium-fluorid alebo tetrabutylamónium-fluorid, v prítomnosti aprotického polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid alebo N,Ndimetylacetamid, alebo najmä éter, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách medzi 0 a 50 eC, najmä napríklad pri izbovej teplote.
Aminoskupina, ktorá je chránená vo forme azidoskupiny, sa prevedie na voľnú aminoskupinu napríklad pomocou redukcie, napríklad pomocou katalytickej hydrogenácie vodíkom v prítomnosti katalyzátora hydrogenácie, ako je oxid platiny, paladium alebo Raney-nikel, pomocou redukcie merkaptozlúčeninami, ako je ditiotreitol alebo merkaptoetanol, alebo reakciou so zinkom v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová. Katalytická hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad metylénchlorid, alebo tiež vo vode alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla, ako je alkohol alebo dioxán, pri teplote približne od 20 eC do 25 eC, alebo tiež pri chladení alebo zahrievaní.
Hydroxylová skupina alebo merkaptoskupina, ktorá je chránená vhodnou acylovou skupinou, tri(nižší)alkylsilylovou skupinou alebo substituovanou alebo nesubstituovanou ľaryľ (ako je l-fenyl)-(nižší)alkylovou skupinou, sa uvoľní analogickým postupom ako zodpovedajúcim spôsobom chránená aminoskupina. Hydroxylová skupina alebo merkaptoskupina, ktorá je chránená 2,2-dichlóracetylovou skupinou sa uvoľní napríklad alkalickou hydrolýzou, zatiaľ čo hydroxylová skupina alebo merkaptoskupina, ktorá je chránená terc.(nižšíJalkylovou skupinou alebo 2-oxa- alebo 2-tiaalifatickým alebo -cykloalifatickým uhľovodíkovým zvyškom sa uvoľní acidolýzou, napríklad pridaním minerálnej kyseliny alebo silnej kyseliny karboxylovej, napríklad kyseliny trifluóroctovej. Hydroxylová skupina, ktorá je chránená benzyloxyskupinou, sa uvoľní napríklad pomocou hydrogenolýzy, t.j. reakciou s vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora hydrogenácie, ako je paladium ako katalyzátor, napríklad naviazaného na nosič, ako je aktívne uhlie, výhodne v polárnych rozpúšťadlách, ako sú di(nižšie)alkyl(nižší)alkonoylamidy, napríklad dimetylformamid, étery, ako sú cyklické étery, napríklad dioxán, estery, ako sú (nižší)alkylalkanoáty, napríklad etylacetát, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán alebo alkoholy, ako je metanol, etanol alebo propanol, pričom najmä výhodný je metanol, alebo zmesiach dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel, výhodne napríklad pri izbovej teplote. Merkaptoskupinu, ktorá je chránená pyridyldifenylmetylovou skupinou, možno napríklad uvoľniť ortuťnatými sólami pri pH 2 - 6 alebo pomocou zmesi zinku a kyseliny octovej alebo elektrolytickou redukciou, acetamidometylovou skupinou a izobutyrylamidometylovou skupinou, napríklad pomocou reakcie s ortuťnatými sol’ami pri pH 2 - 6, 2-chlóracetamidometylovou skupinou, napríklad pomocou 1-piperidinotiokarboxamidu, S-etyltioskupinou, S-terc.butyltioskupinou a S-sulfoskupinou, napríklad pomocou tiolýzy tiofenolom, kyselinou tioglykolovou, tiofenoxidom sodným alebo 1,4-ditiotreitolom. Dve hydroxylové skupiny, alebo susediacu aminoskupinu a hydroxylovú skupinu, ktoré sú spolu chránené pomocou dvojväzbovej chrániacej skupiny, výhodne napríklad metylénovej skupiny, ktorá je substituovaná raz alebo dvakrát nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkylidénovej skupiny, napríklad izopropy lidénove j skupiny, cykloalkylidénovej skupiny, napríklad cyklohexylidénovej skupiny, alebo benzylidénovej skupiny, možno uvoľniť pomocou kyslej solvolýzy, najmä v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny. Tri(nižší)alkylsilylová skupina sa podobne odštiepi pomocou acidolýzy, napríklad pomocou minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny fluorovodíkovej, alebo silnej kyseliny karboxylovej. Hydroxylovú skupinu možno tiež výhodne zbaviť tri(nižší)alkylsilyloxyskupiny reakciou so soľou kyseliny fluorovodíkovej poskytujúcej fluoridový anión, ako je fluorid alkalického kovu, napríklad fluorid sodný alebo draselný, v neprítomnosti alebo prítomnosti makrocyklického polyéteru (”crown-éteru,,) alebo s fluoridom organickej kvartérnej zásady, ako je tetra(nižší)alkylamóniumfluorid alebo tri(nižší)alkylaryl-(nižší)alkylamónium-fluorid, napríklad tetraetylamónium-fluorid alebo tetrabutylamóniumfluorid, v prítomnosti aprotického polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid alebo N,N-dimetylacetamid. 2-halogén(nižší)alkoxykarbonylová skupina sa odstráni pomocou vyššie uvedených redukčných činidiel, napríklad redukujúceho kovu, ako je zinok, redukujúcich kovových solí, ako sú chrómnaté soli, alebo pomocou zlúčenín síry, napríklad nátrium-ditionitu alebo výhodne sulfidu sodného alebo sulfidu uhličitého. Esterifikované hydroxylové skupiny, napríklad nižšie alkanoyloxylové skupiny, ako je acetyloxyskupina, možno tiež uvoľniť pomocou esteráz, zatial čo acylovanú aminoskupinu možno napríklad uvoľniť použitím vhodných peptidáz.
Teploty pre uvoľnenie chránených funkčných skupín ležia výhodne medzi -80 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, najmä medzi -80 a 110 eC, zvlášť výhodne medzi -20 a 50 °C, napríklad medzi 10 a 35 °C, ako je napríklad izobová teplota, alebo pri teplote od 80 °C do teploty varu danej reakčnej zmesi, napríklad približne pri teplote 100 eC.
Pokiaľ je prítomných niekoľko chránených funkčných sku100 pín, vyberajú sa chránené skupiny pokiaľ je to žiadúce tak, aby bolo možno súčasne odštiepiť viac než jednu takúto skupinu, napríklad acidolyticky, ako pomocou reakcie s kyselinou trifluóroctovou, alebo s vodíkom a katalyzátorom hydrogenácie, ako je paladium na uhlí ako katalyzátor. Opačne možno chrániace skupiny vyberať tiež tak, aby nebolo možné odstrániť všetky naraz, ale namiesto toho v požadovanom poradí, so získaním zodpovedajúcich medziproduktov.
Ďalšie kroky spôsobov
V ďalších krokoch spôsobov, ktoré sa uskutočňujú, pokiaľ je to žiadúce, môžu byť funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, v nechránenej alebo chránenej forme, napríklad chránenej jednou alebo niekoľkými chrániacimi skupinami uvedenými pod spôsobom a). Chrániace skupiny možno odstrániť, všetky alebo časť, použitím jednej z metód opísaných pod spôsobom f).
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú aspoň jednu skupinu tvoriacu soľ, možno pripraviť známym spôsobom. Tak soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslú skupinu možno vytvoriť napríklad reakciou so zlúčeninami kovov, ako sú soli alkalických kovov vhodných organických karboxylových kyselín, napríklad sodnú soľ kyseliny 2-etylhexánovej, s anorganickými zlúčeninami alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú zodpovedajúce hydroxidy, uhličitany alebo hydrogénuhličitany, ako je hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný a draselný, so zodpovedajúcimi zlúčeninami vápnika alebo s amoniakom, alebo s vhodným organickým amínom, pričom sa výhodne použijú stechiometrické množstvá alebo iba malý nadbytok činidla tvoriaceho soľ. Adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca I sa získajú bežným spôsobom, napríklad reakciou s kyselinou alebo vhodným anexovým činidlom. Vnútorné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé a alkalické skupiny tvoriace soli, na101 príklad voľnú karboxylovú skupinu a voľnú aminoskupinu, možno vytvoriť napríklad pomocou neutralizácie solí, ako sú adičné soli s kyselinami, na izoelektrický bod, napríklad použitím slabých zásad, alebo reakciou s vymieňačmi iónov.
Soli možno premeniť na voľné zlúčeniny bežným spôsobom, soli s kovmi a amóniove soli možno premeniť napríklad použitím vhodných kyselín alebo kyslých vymieňačov iónov, a adičné soli s kyselinami možno premeniť napríklad reakciou s vhodným alkalickým činidlom, najmä anorganickými zlúčeninami na báze alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú zodpovedajúce hydroxidy, uhličitany alebo hydrogénuhličitany, ako je hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný a draselný, zo zodpovedajúcimi zlúčeninami vápnika alebo amoniakom alebo vhodným organickým amínom, výhodne pri použití stechiometrických množstiev alebo iba malého nadbytku činidla tvoriaceho soľ, vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad halogenovaných uhľovodíkoch, ako je dichlórmetán, v prítomnosti alebo neprítomnosti vody, alebo pomocou alkalických vymieňačov iónov.
Stereoizomérne zmesi zlúčenín všeobecného vzorca I, t.j. zmesi diastereomérov alebo/a enantiomérov, napríklad racemické zmesi, možno štiepiť na zodpovedajúce izoméry známym spôsobom, použitím vhodných spôsobov separácie. Tak diastereomérne zmesi možno napríklad štiepiť na jednotlivé diastereoméry frakčnou kryštalizáciou, chromatograficky, delením pomocou rozpúšťadiel alebo inými vhodnými spôsobmi. Racemáty možno navzájom oddeliť po premene optických antipodov na diastereoméry, napríklad reakciou s opticky aktívnymi zlúčeninami, napríklad opticky aktívnymi kyselinami alebo zásadami, chromatograficky pri použití kolón s materiálmi opatrenými na povrchu opticky aktívnymi zlúčeninami, alebo pomocou enzymatických postupov, napríklad selektívnou reakciou iba jedného z dvoch enantiomérov. Toto rozdelenie možno uskutočniť buď v prípade jedného z východiskových materiálov alebo v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I.
102
V zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorej jeden zo zvyškov R1, R2 a R3 alebo niekoľko z týchto zvyškov je substituovaných 1-fenyl(nižší)alkoxylovou skupinou, ako je benzyloxyskupina, možno tento 1-fenyl(nižšíJalkoxylový zvyšok odštiepiť, ako je opísané pod spôsobom f). Získajú sa zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je namiesto 1fenyl(nižší)alkoxylovej skupiny prítomná hydroxylová skupina.
V získateľnej zlúčenine všeobecného vzorca I možno karboxylovú skupinu, ktorá je prítomná vo voľnej alebo v reaktívnej forme, esterifikovať, alebo možno esterifikovanú karboxylovú skupinu premeniť na voľnú karboxylovú skupinu.
Pre esterifikáciu karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I sa môže použiť voľná kyselina, pokiaľ je to žiadúce, alebo možno voľnú kyselinu premeniť na jeden z reaktívnych derivátov špecifikovaných vyššie pod spôsobom a) a podrobiť ju reakcii so zodpovedajúcim alkoholom, alebo možno pre esterifikáciu voľnú kyselinu alebo jej reaktívnu soľ, napríklad soľ s céziom, podrobiť reakcii s reaktívnym derivátom alkoholu. Napríklad, soľ kyseliny karboxylovej s céziom možno podrobiť reakcii s halogenidom alebo esterom organickej kyseliny sulfónovej zodpovedajúcim tomuto alkoholu (s halogénom alebo zvyškom organickej kyseliny sulfónovej, ako je kyselina toluénsulfónová, namiesto hydroxylovej skupiny). Esterifikáciu karboxylovej skupiny možno tiež uskutočniť použitím bežných alkylačných činidiel, napríklad použitím diazometánu, nižších alkylhalogenidov, esterov sulfónových kyselín, Meerweinových solí alebo 1-substituovaných 3-aryltriazínov.
Pre premenu esterifikovanej karboxylovej skupiny na voľnú karboxylovú skupinu možno použiť jeden zo spôsobov opísaných vyššie v súvislosti s odstraňovaním chrániacej skupiny karboxylovej skupiny, alebo pokiaľ je to žiadúce, pomocou alkalickej hydrolýzy za bežných podmienok, ako sú podmienky špecifikované pod spôsobom f), výhodne v prítomnosti hydroxidov alkalického kovu, ako je hydroxid lítny, vo vhodných roz103 púšťadlách, ako sú alkoholy, napríklad metanol alebo etanol,, voda alebo jej zmesi.
(Nižší)alkoxykarbonyl(nižšíJalkoxylovú skupinu, ktorá je prítomná ako substituent, napríklad fenylovej alebo naftylovej skupiny R2 alebo/a R3, možno premeniť redukčné na hydroxy (nižší Jalkoxylovú skupinu (v ktorej nižší alkylový zvyšok obsahuje aspoň 2 atómy uhlíka) napríklad redukciou s komplexnými hydridmi, ktoré selektívne redukujú karbonylesterovú skupinu za vhodných reakčných podmienok, napríklad použitím lítiumborohydridu v 1,2-dimetoxyetáne pri teplotách do 0 eC do teploty varu pod spätným chladičom, výhodne pri teplote približne 15 až 30 °C.
V zlúčenine všeobecného vzorca I možno voľnú aminoskupinu alebo aminoskupinu, ktorá je prítomná, acylovať, napríklad pre zavedenie nižšieho alkoxykarbonylového zvyšku na dusík piperidinylkarbonylovej skupiny vo význame symbolu R1. Acylácia sa uskutočňuje analogicky so spôsobmi opísanými vyššie pod spôsobom a) alebo analogicky s jedným zo spôsobov opísaných pre chrániace skupiny.
V získateľnej zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorej majú substituenty vyššie uvedené významy a je prítomná aspoň jedna voľná hydroxylová skupina, a ďalšie funkčné skupiny sú prítomné, pokiaľ je to nutné, v chránenej forme, možno voľnú hydroxylovú skupinu, napríklad hydroxylovú skupinu, na fenylovom alebo naftylovom zvyšku vo význame symbolu R2 alebo/a na fenylovom alebo naftylovom zvyšku vo význame symbolu R3 eterifikovať, pričom túto hydroxylovú skupinu možno eterifikovať zvyškom nižšieho alkanolu, fenyl(nižší)alkanolu, (nižší)alkoxykarbonyl (nižší Jalkanolu, karbamoyl(nižší)alkanolu, pyridyl(nižší)alkanolu, kyán(nižší)alkanolu alebo (nižšíJalkoxy(nižší Jalkanolu, pričom uvedené alkoholy sa výhodne použijú vo forme, v ktorej je namiesto hydroxylovéj skupiny prítomná nukleofugná odštiepiteľná skupina, napríklad ako je definovaná pre W1 v prípade zlúčenín všeobecného vzorca X.
104
Eterifikáciu možno uskutočňovať analogicky s podmienkami spôsobu podľa spôsobu e) a výhodne sa uskutočňuje pri použití diazometánu alebo (nižšíJalkyl-, fenyl(nižšíJalkyl-, (nižší Jalkoxy(nižšíJalkyl-, karbamoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižšíJalkyl-, kyán(nižšíJalkyl- alebo (nižšíJalkoxy(nižší)alkyl-halogenidov alebo -sulfónesterov. Reakcia sa výhodne uskutočňuje použitím príslušných (nižšíJalkyl-, fenyl(nižšíJalkyl-, (nižší)alkoxy(nižšíJalkyl-, karbamoyl(nižšíJalkyl-, pyridyl(nižšíJalkyl-, kyán(nižšíJalkyl- alebo (nižšíJalkoxy(nižšíJalkyl- halogenidov, ako sú -jodidy, -bromidy alebo -chloridy, v prítomnosti zásady, výhodne hydroxylovéj zásady, najmä alkalického hydroxidu kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný, alebo najmä uhličitanu kovu alebo hydrogénuhličitanu kovu, ako je uhličitan sodný, draselný alebo prednostne cézny, vo vhodných rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, napríklad v N,N-di(nižšíJalkyl(nižší Jalkanoylamidoch, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, ketónoch, ako sú nižšie alkanóny, napríklad acetón, alebo éteroch, ako je dioxán, alebo ich zmesiach, pri teplotách medzi -10 eC do teploty varu pod spätným chladičom, výhodne od 0 do 60 °C, napríklad od približne 0 do 50 eC.
V zlúčenine všeobecného vzorca I možno skupiny, ktoré sú prítomné a ktoré zodpovedajú chrániacim skupinám, alebo okrem toho vhodné zvyšky R1, s výnimkou vodíka, odstrániť použitím jedného zo spôsobov špecifikovaných pod spôsobom f), najmä pomocou hydrolýzy, napríklad v prítomnosti zásady, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, alebo kyselín, ako sú organické kyseliny alebo minerálne kyseliny, napríklad kyseliny halogénvodíkové, ako je kyselina chlorovodíková. Hydrolýza sa uskutočňuje pri bežných podmienkach, napríklad vo vodnom roztoku alebo v bezvodých rozpúšťadlách, najmä éteroch, ako je dioxán, pri teplotách medzi -50 eC a teplotou varu zodpovedajúcich reakčných zmesí pod spätným chladičom, napríklad medzi 0 eC a 50 eC, výhodne v prítomnosti chrániaceho plynu, ako je argón alebo dusík, alebo pomocou hydrogenolýzy (napríklad v prípade
105 benzyloxykarbonylových zvyškov), výhodne v polárnych rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, alebo esteroch, ako sú (nižší)alkyl(nižšíJalkanoáty, napríklad etylacetát, pri vyššie uvedených teplotách a v prítomnosti vhodných katalyzátorov hydrogenácie, ako je paladium ako katalyzátor, ktoré sú výhodne naviazané na nosič, ako je aktívne uhlie.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R2 alebo R3 predstavujú fenylovú skupinu alebo/a je prítomný jeden alebo niekolko ďalších fenylových kruhov, pričom tieto fenylové zvyšky môžu byť tiež v každom prípade substituované, ako je opísané vyššie, možno zodpovedajúci fenylový zvyšok (alebo fenylové zvyšky) selektívne hydrogenovať pre vytvorenie zodpovedajúcich cyklohexylových zvyškov. Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora, ktorý umožňuje selektívnu hydrogenáciu dvojitých väzieb v prítomnosti amidickej väzby, najmä katalyzátora, ktorý tvorí oxidy ťažkých kovov, ako je zmes oxidu róditého a oxidu platinového ako katalyzátor, podľa Nishimury (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)) vo vhodných rozpúšťadlách, najmä vode, alkoholoch, ako je metanol alebo etanol, esteroch, ako je etylacetát, alebo éteroch, ako je dioxán, napríklad v metanole, pri teplotách od 0 do 150 °C, výhodne od 10 do 50 °C, napríklad pri izbovej teplote, pri tlaku vodíka od 1 až 5000 kPa, napríklad pri štandardnom tlaku alebo nízkom tlaku.
V zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorej je aspoň jedným zo zvyškov R2 alebo R3 cyklohexenylová skupina, možno zodpovedajúci cyklohexenylový zvyšok selektívne hydrogenovať pri získaní zodpovedajúceho cyklohexylového zvyšku, vo vhodných rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, výhodne rozpúšťané v alkohole, ako je metanol alebo etanol, estere, napríklad (nižší)alkyl(nižší)alkanoátu, ako je etylacetát alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti katalyzátora, napríklad paladia, ktorý je výhodne naviazaný na nosič, ako je uhlie, výhodne aktívne uhlie, výhodne pri teplotách medzi 10 a
106 °C, výhodne pri izbovej teplote, pri mierne zvýšenom alebo zníženom tlaku, alebo výhodne pri štandardnom tlaku.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde sú naviazané nitroskupiny na aromatické zvyšky (arylové zvyšky), najmä pokiaľ R1 predstavuje arylsulfonylovú skupinu, ktorá má jeden alebo niekoľko nitrosubstituentov, ako je 4-nitrobenzénsulfonylová skupina, možno nitroskupinu redukovať na aminoskupinu najmä pomocou hydrogenácie vo vhodných rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, výhodne rozpustené v alkohole, ako je metanol alebo etanol, estere, napríklad (nižší)alkyl(nižší)alkanoáte, ako je etylacetát alebo zmesi týchto rozpúšťdiel, v prítomnosti katalyzátora, napríklad skeletového katalyzátora, ako je Raney-nikel, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C, najmä pri izbovej teplote, pri mierne zvýšenom alebo zníženom tlaku, alebo výhodne pri štandardnom tlaku.
Farmaceutické prípravky a spôsoby
Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, najmä všeobecného vzorca ľ.
Farmakologicky použiteľné zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť napríklad na výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo účinnej zlúčeniny spolu alebo v zmesi s podstatným množstvom anorganických alebo organických, pevných alebo kvapalných, farmaceutický použiteľných nosných látok.
Farmaceutickými prípravkami podľa vynálezu sú prípravky pre enterálne, ako je nazálne, bukálne, rektálne alebo orálne, alebo parenterálne, ako je intramuskulárne alebo intravenózne podanie cicavcom (ľuďom a zvieratám) a obsahujú účinnú dávku samotnej farmakologicky účinnej zlúčeniny alebo spolu s podstatným množstvom farmaceutický použiteľného nosného materiálu.
107
Dávka účinnej zlúčeniny závisí od druhu cicavca, telesnej hmotnosti, veku a osobného stavu, konkrétnych farmakologických okolností, liečenej choroby a spôsobu podania.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov a spôsobu liečenia chorôb spôsobených retrovírusmi, napríklad AIDS alebo jeho predchádzajúceho štádia, najmä pokiaľ túto chorobu spôsobuje HIV-2- alebo zvlášť HIV-1, alebo okrem toho na liečenie analogických chorôb alebo ich predchádzajúcich štádií u iných cicavcov než u človeka, ktoré sú spôsobené SIV u opíc alebo FIV u mačiek, pričom je výhodne vo farmaceutickom prípravku, ktorý je vhodný pre podanie cicavcovi, najmä ľuďom na liečenie retrovírusových chorôb, ako je výhodne AIDS, alebo okrem toho analogických chorôb u iných cicavcov než človeka, obsiahnuté množstvo, ktoré je terapeuticky účinné proti retrovírusovým chorobám, ako je AIDS alebo jeho predchádzajúce štádiá, alebo analogické choroby u iných cicavcov než je človek, novej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo najmä ľ, alebo sa pritom podá terapeuticky účinné množstvo novej zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo najmä ľ, v kombinácii so spôsobom liečenia, cicavcovi, napríklad človeku, ktorý z dôvodu jednej z vyššie uvedených chorôb, najmä AIDS alebo jeho predchádzajúcich štádií, alebo okrem toho, zodpovedajúcich chorôb u iných cicavcov než človek, potrebuje liečenie tohoto typu, v množstve, ktoré je terapeuticky účinné proti retrovírusovým chorobám, ako je AIDS alebo jeho predchádzajúce štádiá, alebo okrem toho zodpovedajúcej choroby u iných cicavcov než je človek. Dávky, ktoré sa podávajú cicavcom, napríklad človeku, s telesnou hmotnosťou približne 70 kg, ležia medzi približne 3 mg a približne 10 g, výhodne medzi približne 20 mg a približne 4 g, napríklad približne 100 mg až 2,5 g na osobu a deň, podané výhodne v jednej až troch jednotlivých dávkach, ktoré môžu byť napríklad rovnako veľké. Deťom sa obvykle podáva polovičná dávka ako dospelým. Terapeuticky účinný znamená najmä, že priebeh konkrétnej choroby možno spomaliť v porovnaní s neliečeným pacientom, že možno výskyt aspoň jedného symptómu spozdiť alebo ho možno zmierniť, že aspoň jeden typ buniek
108 (napríklad ľudskej bunky CD4) možno úplne alebo čiastočne chrániť pred touto chorobou alebo že chorobu možno dokonca úplne vyliečiť.
Farmaceutické prípravky obsahujú od približne 1 % do približne 95 %, výhodne od približne 20 % do približne 90 %, účinnej zlúčeniny. Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu byť prítomné napríklad vo forme jednotkovej dávkovacej formy, ako sú ampuly, ampulky, čipky, poťahované tablety, tablety alebo kapsle.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa vyrábajú známym spôsobom, napríklad použitím bežných solubilizačných, lyofilizačných, mixačných, granulačných alebo poťahovacích postupov.
Používajú sa výhodne roztoky účinnej zlúčeniny, a okrem toho tiež suspenzie alebo disperzie, špecificky, a najmä izotonické vodné roztoky, disperzie alebo suspenzie, ktoré je možné, napríklad v prípade lyofilizovaných prípravkov, ktoré obsahujú účinnú látku samotnú alebo spolu s nosným materiálom, napríklad manitolom, pripraviť pred použitím. Farmaceutické prípravky možno sterilizovať alebo/a môžu obsahovať pomocné látky, napríklad konzervačné prísady, stabilizátory, zosieťovacie činidlá alebo/a emulgátory, solubizátory, soli regulujúce osmotický tlak alebo/a pufry, a vyrábajú sa známym spôsobom, napríklad použitím bežných postupov solubilizácie alebo lyofilizácie. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať látky zvyšujúce viskozitu, ako je nátrium-karboxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, dextrán, polyvinylpyrolidón alebo želatína.
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, ktoré sú bežné pre injekčné použitie. Ako oleje tohoto typu možno uviesť najmä kvapalné estery mastných kyselín, ktoré ako kyselinovú zložku obsahujú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom, ktorá obsahuje 8 až
109
22, výhodne 12 až 22 atómov uhlíka, ako je napríklad kyselina laurová, kyselina tridekánová, kyselina myristová, kyselina pentadekánová, kyselina palmitová, kyselina margarová, kyselina stearová, kyselina arachidonová, kyselina behenová, alebo zodpovedajúce nenasýtené kyseliny, napríklad kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková, kyselina brazidová alebo kyselina linoleová, za pridania alebo bez pridania antioxidačných látok, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín obsahuje najviac 6 atómov uhlíka a je ňou mono- alebo polyhydroxyalkohol, napríklad monohydroxy-, dihydroxy- alebo trihydroxyalkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol, alebo ich izoméry, najmä však glykol a glycerol. Ako príklady teda je potrebné uviesť etyl-oleát, izopropyl-myristát, izopropyl-palmitát, Labrafil M 2375 (polyoxyetylénglycerol-trioleát od firmy Gattefgoseé, Paríž), Miglyol 812 (triglycerid nasýtených mastných kyselín s reťazcom obsahujúcim 8 až 12 atómov uhlíka od firmy Huls AG, SRN), najmä však rastlinné oleje, ako je bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a najmä podzemnicový olej.
Príprava injekčných prípravkov sa uskutočňuje bežným spôsobom v sterilných podmienkach, ako je ich naplnenie do ampúl alebo ampuliek a uzavretie týchto nádob.
Farmaceutické prípravky pre orálne použitie možno získať kombináciou účinnej zlúčeniny s pevnými nosnými látkami, pokiaľ je to žiadúce, granuláciou zmesi, ktorá sa získa, a pokiaľ je to žiadúce alebo nutné, po pridaní vhodných pomocných látok, vyrobením tabliet, jadier poťahovaných tabliet alebo kapslí, alebo tiež prípravou disperzií, výhodne s fosfolipidmi, ktoré sa naplnia do sklenených ampuliek. Účinné zlúčeniny možno tiež začleniť do syntetických nosičov, ktoré ich uvoľňujú v odmeriavanom množstve alebo tiež umožňujú ich difúziu.
Vhodnými nosnými látkami sú najmä plnidlá, ako sú cuk110 ry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, prípravky na báze celulózy alebo/a fosforečnany vápnika, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý a ďalej spojivá, ako sú škrobové pasty pri použití napríklad kukuričného škrobu, pšeničného škrobu, ryžového škrobu alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátrium-karboxymetylcelulóza alebo/a polyvinylpyrolidón alebo/a, pokiaľ je to žiadúce, dezinteračné činidlá, ako sú vyššie uvedené škroby, alebo ďalej karboxymetylový škrob, zosietovaný polyvinylpyrolidón, agar, kyselina alginová alebo jej soli, ako je nátrium-alginát. Pomocnými látkami sú prednostne látky regulujúce tečenie a lubrikačné látky, napríklad kyselina ortokremičitá, mastenec, kyselina stearová a jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý alebo/a polyetylénglykol. Jadrá poťahovaných tabliet sa opatria vhodnými obalmi, ktoré sú alebo nie sú rezistené voči žalúdočným štavám, pričom sa použijú okrem iného koncentrované roztoky cukrov, ktoré obsahujú alebo neobsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol alebo/a dioxid titanu, roztoky lakov vo vhodných organických rozpúšťadlách, alebo pre prípravu obalov rezistentných voči žalúdočným šťavám, roztoky vhodných derivátov celulózy, ako je ftalát etylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy.
Kapsulami sú tvrdé želatínové kapsule alebo tiež mäkké zavreté kapsle vyrobené zo želatíny a zmäkčujúce prísady, ako je glycerol alebo sorbitol. Tvrdé kapsle môžu obsahovať účinnú zlúčeninu vo forme granulátov, napríklad obsahujúceho plnidlá, ako je laktóza, spojivá, ako sú škroby, alebo/a klzné látky, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a pokiaľ je to žiadúce, obsahujúceho stabilizátory. V kapsuliach je účinná zlúčení na výhodne suspendovaná alebo rozpustená vo vhodných olejovitých pomocných látkach, ako sú bežné rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje. Olejmi tohoto typu, ktoré treba spomenúť, sú najmä kvapalné estery mastných kyselín, ktoré ako kyselinovú zložku obsahujú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom, ktorá obsahuje 8 až 22, výhodne 12 až 22 atómov uhlíka, ako je
111 napríklad kyselina laurová, kyselina tridekánová, kyselina myristová, kyselina pentadekánová, kyselina palmitová, kyselina margarová, kyselina stearová, kyselina arachidonová, kyselina behenová, alebo zodpovedajúce nenasýtené kyseliny, napríklad kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková, kyselina brazidová alebo kyselina linoleová, za pridania alebo bez pridania antioxidačných látok, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín obsahuje najviac 6 atómov uhlíka a je ňou mono- alebo poylhydroxyalkohol, napríklad monohydroxy-, dihydroxy- alebo trihydroxyalkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol, alebo ich izoméry, najmä však etylénglykol alebo propylénglykol a glycerol. Medzi estery mastných kyselín, ktoré treba uviesť ako príklady, patrí etyl-oleát, izopropyl-myristát, izopropylpalmitát, Labrafil M 2375” (polyoxyetylénglycerol-trioleát od firmy Gattefgoseé, Paríž), Miglyol 812 (triglycerid nasýtených mastných kyselín s reťazcom obsahujúcim 8 až 12 atómov uhlíka od firmy Huls AG, SRN), najmä však rastlinné oleje, ako je bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, podzemnicový olej, sójový olej a najmä sezamový olej. Je možné použiť tiež parafinické oleje. Možno pridať stabilizátory, ako sú emulgátory, zmáčadlá alebo povrchovo aktívne činidlá, pojivá, ako sú škrobové pasty pri použití napríklad kukuričného škrobu, pšeničného škrobu, ryžového škrobu alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza (výhodne), nátrium-karboxymetylcelulóza, cyklodextrín(y), alebo/a polyvinylpyrolidón alebo/a antibakteriálne činidlá. Medzi vhodné emulgátory patrí najmä kyselina olejová, neionogénne povrchovo aktívne činidlá typu polyhydroxyalkoholesterov mastných kyselín, ako je sorbitan-monolaurát, -oleát, -stearát alebo -palmitát, sorbitan-tristearát alebo -trioleát, polyoxyetylénové adukty polyhydroxyalkoholesterov mastných kyselín, ako je polyoxyetylénsorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát, -palmitát, -tristearát alebo -trioleát, polyetylénglykolestery mastných kyselín, ako je polyoxyetylstearát, polyoxyetylénglykol-(300 alebo 400)-stearát, polyety112 lénglykol-2000-stearát, najmä blokové polyméry etylénoxidu a propylénoxidu typu Pluronic (Wyandotte Chem. Cor., ochranná známka firmy Basf, SRN) alebo Synperonic (ICI). Pokiaľ nie je účinná zložka rozpustná vo vyššie uvedených olejoch, je výhodne prítomná vo forme suspenzie, kde napríklad účinná látka má veľkosť častíc medzi približne 1 a 100 μπι.
Do tabliet alebo obalov poťahovaných tabliet a plášťov kapslí možno pridávať farbivá alebo pigmenty, napríklad pre identifikáciu alebo označenie rôznych dávok účinnej zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné buď samotné, alebo v kombinácii s inými zlúčeninami, ktoré sú účinné proti retrovírusom a používajú sa, ako je uvedené vyššie.
Vynález sa v súlade s tým tiež týka postupu alebo spôsobu liečenia chorôb spôsobených retrovírusmi, napríklad AIDS alebo jeho predchádzajúcich štádií, najmä pokiaľ chorobu spôsobuje HIV-2- alebo zvlášť HIV-1-, alebo okrem toho analogických chorôb alebo ich predchádzajúcich štádií, u iných cicavcov než je človek, napríklad tých, ktoré spôsobujú SIV u opíc alebo FIV u mačiek, ktorý zahrňuje podanie kombinácie, ktorá je terapeuticky účinná proti retrovírusovým chorobám, ako je AIDS alebo jeho predchádzajúce štádiá, alebo analogické choroby u iných cicavcov než je človek, a) nové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ľ (alebo tiež niekoľko takých zlúčenín) a b) iné zlúčeniny, alebo dve alebo niekoľko takýchto zlúčenín, ktorá je (alebo sú) účinná proti retrovírusom, najmä niekoľko alebo výhodne jeden z inhibítorov, uvedených vyššie ako výhodné, reverznej transkriptázy, alebo najmä retrovírusových aspartát-proteáz (ktorá je napríklad obsiahnutá vo farmaceutickom produkte alebo prípravku, ktorý je vhodný pre podanie cicavcovi, najmä človeku, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, pre liečenie retrovirusovej choroby, ako je výhodne AIDS alebo tiež analogickej choroby u iných cicavcov než je človek) v množstve, ktoré je terapeuticky účinné proti retrovírusovým
113 chorobám, ako je AIDS alebo jeho predchádzajúce štádiá, alebo tiež zodpovedajúce choroby iných cicavcov než je človek. Dávky kombinovaných jednotlivých účinných zlúčenín, ktoré sa podávajú cicavcom, napríklad človeku, s telesnou hmotnosťou približne 70 kg, ležia medzi približne 3 mg a približne 10 g, výhodne medzi približne 20 mg a približne 4 g, napríklad približne 50 mg až 2,5 g na osobu a deň, podané výhodne v jednej až troch jednotlivých dávkach, ktoré môžu byť napríklad rovnako veľké. Deťom sa obvykle podáva polovica z dávky pre dospelých. Terapeuticky účinný znamená najmä, že priebeh konkrétnej choroby možno spomaliť v porovnaní s neliečeným pacientom, že možno výskyt aspoň jedného symptómu oneskoriť alebo ho možno zmierniť, že aspoň jeden typ buniek (napríklad ľudksej bunky CD4) možno úplne alebo čiastočne chrániť pred touto chorobou alebo chorobu možno dokonca úplne vyliečiť.
Vynález sa tiež týka produktov, ktoré obsahujú a) aspoň, a výhodne, jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ, a b) jednu, dve (výhodne) alebo niekoľko iných účinných zlúčenín, ktoré sú účinné proti retrovírusom, najmä HIV, ako je HIV-1 alebo HIV-2, vybraných najmä zo súboru zahrňujúceho vyššie uvedené inhibítory reverznej transkriptázy alebo najmä vyššie uvedené iné inhibítory retrovírusových aspartát-proteáz (najmä inhibítory opísané vyššie ako výhodné), v prítomnosti laebo neprítomnosti jedného alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosných materiálov, ako kombinovaných prípravkov pre súčasné alebo chronologicky usporiadané použitie v rámci takého časového rozpätia, ktoré je dostatočne malé, aby účinné zlúčeniny zložky a) aj zložky b) boli v tele pacienta (napríklad v krvi) prítomné súčasne, pre liečenie retrovírusovej choroby, ktorá odpovedá na účinné zlúčeniny tohoto typu. Základnou myšlienkou je, že týmto spôsobom dochádza k synergickému pôsobeniu.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú (výhodne spolu) antiretrovírusovo účinné množstvo a) aspoň (a výhodne) jednej zlúčeniny všeobecného vzorca lab)
114 jednej alebo niekoľkých vyššie uvedených účinných zlúčenín, ktoré sú účinné proti retrovírusom, v prítomnosti alebo v neprítomnosti jedného alebo niekoľkých farmaceutický prijateľného nosného materiálu (alebo materiálov), pričom sú výhodné účinné zlúčeniny opísané vyššie v každom prípade ako výhodné.
Vynález sa ďalej týka použitia kombinácie a) zlúčeniny všeobecného vzorca I a b) jednej alebo niekoľkých z vyššie uvedených účinných zlúčenín, ktoré sú účinné proti retrovírusom (najmä HIV, ako je HIV-1 alebo HIV-2) pre výrobu farmaceutických prípravkov pre použitie ako prostriedkov proti retrovírusovým infekciám, najmä spôsobeným HIV, ako je HIV-1 alebo HIV-2, pričom sú výhodné účinné zlúčeniny opísané vyššie v každom prípade ako výhodné.
Vynález sa tiež týka využitia vyššie uvedeného produktu alebo zmesi zlúčenín pre použitie v spôsobe terapeutického liečenia tela človeka alebo zvieratá.
V tomto kontexte je zloženie a výroba farmaceutických prípravkov pre jednotlivé zložky produktu pre postupné alebo súčasné podanie, alebo pre zmesi zlúčenín, analogické so zložením a výrobou vyššie uvedených farmaceutických prípravkov účinných zlúčenín všeobecného vzorca I.
V každom prípade je najmä výhodná kombinácia a) zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorou je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid a b) jedna alebo dve z účinných zlúčenín, ktorými je saquinavir a indinavir.
Účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a iné účinné zlúčeniny, ktoré sú účinné proti retrovírusom, môžu byť v každom prípade nahradené ich farmaceutický prijateľnými soľami.
115
Východiskové materiály
Predmetom vynálezu sú tiež nové východiskové materiály alebo/a medziprodukty a tiež spôsoby ich prípravy. Výhodne sa použijú také východiskové zlúčeniny a vyberú sa také reakčné podmienky, že sa získajú zlúčeniny uvedené ako výhodné.
Všetky východiskové materiály možno výhodne pripravit analogicky so spôsobmi uvedenými v príkladoch alebo tiež napríklad ako sú opísané v E 0 532 466 (zverejnené 17. marca 1993) alebo EP 0 618 222 (zverejnené 5. októbra 1994).
Pri príprave východiskových materiálov voľnej funkčnej skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť na príslušnej reakcii, môžu byť nechránené, alebo pokiaľ je to nutné, v chránenej forme, napríklad chránenej chrániacimi skupinami uvedenými vyššie pod spôsobom a), a tieto skupiny možno zaviesť v príslušných stupňoch analogicky so spôsobmi, ktoré sú tu uvedené. Chrániace skupiny, alebo chránené skupiny, možno uvoľniť vo vhodných okamihoch analogicky so spôsobmi opísanými pod spôsobom f). Východiskové materiály a medziprodukty, ktoré obsahujú skupiny tvoriace soľ, možno v každom prípade použiť ako voľné zlúčeniny alebo ako soli, a soli možno, v každom stupni, pripraviť alebo opäť premeniť na voľné zlúčeniny.
Analogicky so spôsobmi opísanými vyššie v prípade ďalších krokov spôsobov možno hydroxylovou skupinou substituované fenylové zvyšky vo význame symbolu R2 alebo/a fenylové zvyšky vo význame symbolu R3 v medziproduktoch eterifikovať, v príslušných reakčných stupňoch, zvyškom nižšieho alkanolu, fenyl(nižší)alkanolu, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkanolu, karbamoyl(nižší)alkanolu, pyridyl(nižší)alkanolu, kyán(nižší)alkanolu alebo (nižší)alkoxy(nižší)alkanolu. Eterifikácia sa výhodne uskutočňuje použitím diazometánu alebo (nižšíJalkyl-, (nižší)alkyl-, fenyl(nižší)alkyl-, (nižší)-alkoxykarbonyl(nižší Jalkyl-, karbymoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižší)alkyl-, kyán(nižší)alkyl- alebo (nižší)alkoxy(nižší)alkyl-halogenidov ale116 bo -sulfónesterov. Reakcia sa výhodne uskutočňuje použitím príslušných (nižší)alkal-, fenyl(nižší)alkyl-, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkyl-, karbamoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižší)alkyl-, kyán(nižší)alkyl- alebo (nižší)alkoxy(nižší)alkyl-halogenidov, ako sú -jodidy, -bromidy alebo -chloridy, v prítomnosti zásady, výhodne hydroxylovéj zásady, najmä alkalického hydroxidu kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný, alebo najmä uhličitanu kovu alebo hydrogénuhličitanu kovu, ako je uhličitan sodný, draselný alebo prednostne cézny, vo vhodných rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, napríklad v N,Ndi(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamidoch, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, ketónoch, ako sú nižšie alkanóny, napríklad acetón, alebo éteroch, ako je dioxán, alebo ich zmesiach, pri teplotách od -10 °C do teploty varu pod spätným chladičom, výhodne od 0 do 60 °C, napríklad od približne 0 do 50 °C.
V medziproduktoch, v ktorých aspoň jeden zo zvyškov R2 a R3 predstavuje fenylovú skupinu alebo/a je prítomný jeden alebo niekoľko ďalších fenylových kruhov, pričom tieto fenylové zvyšky môžu byť tiež v každom prípade substituované, ako je opísané vyššie, možno zodpovedajúci fenylový zvyšok, vo vhodných reakčných stupňoch, analogicky so spôsobmi opísanými vyššie v prípade ďalších krokov spôsobov, selektívne redukovať, t.j. hydrogenovať, pre vytvorenie zodpovedajúcich cyklohexylových zvyškov. Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora, ktorý umožňuje selektívnu hydrogenáeiu dvojitých väzieb v prítomnosti peptidickej väzby, najmä katalyzátora, ktorý tvoria oxidy ťažkých kovov, ako je zmes oxidu róditého a oxidu platinového ako katalyzátor, podľa Nishimuru (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)) vo vhodných rozpúšťadlách, najmä vode, alkoholoch, ako je metanol alebo etanol, esteroch, ako je etylacetát, alebo éteroch, ako je dioxán, napríklad v metanole, pri teplotách od 0 do 150 °c, výhodne od 10 do 50 eC, napríklad pri izbovej teplote, pri tlaku vodíka od 1 až 5000 kPa, napríklad pri štandardnom tlaku alebo nízkom tlaku.
117
V medziproduktoch, v ktorých je aspoň jedným zo zvyškov Ra alebo R3 cyklohexenylová skupina, možno zodpovedajúci cyklohexenylový zvyšok, vo vhodných reakčných stupňoch, analogicky so spôsobmi opísanými vyššie v prípade ďalších krokov spôsobov, selektívne hydrogenovať pre získanie zodpovedajúceho cyklohexylového zvyšku, napríklad vo vhodných rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, výhodne rozpustené v alkohole, ako je metanol alebo etanol, estere, napríklad (nižší)alkyl(nižší)alkanoáte, ako je etylacetát alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti katalyzátora, napríklad paladia, ktorý je výhodne naviazaný na nosič, ako je uhlie, výhodne aktívne uhlie, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C, výhodne pri izbovej teplote, pri mierne zvýšenom tlaku alebo zníženom tlaku, alebo výhodne pri štandardnom tlaku.
Pokiaľ nie je stereochémia asymetrických atómov uhlíka definovaná priamo výberom zodpovedajúcich symbolov väzieb, je konfigurácia asymetrických atómov uhlíka, ktorá je v každom prípade výhodná, označená vo všeobecných vzorcoch označením konfigurácie, vybraným z konfigurácií (S), (R) a (S,R), ktoré sú v každom prípade uvedené v zátvorkách. Okrem toho môžu byť namiesto nich prítomné iné izoméry alebo zmesi izomérov.
Karboxylové kyseliny všeobecných vzorcov II a IV, alebo ich reaktívne deriváty, sú známe, sú komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III a III' sú známe alebo ich možno pripraviť pomocou známych spôsobov. Možno ich napríkald získať zo zlúčenín všeobecného vzorca XI
COOH
(ΧΣ)
118 v ktorom Ra má význam uvedený v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I a Pa predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ako je terc.butoxykarbonylová skupina alebo 1-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonylová skupina (alebo ich analógov, kde vodík nahradzuje Pa, tieto analógy možno potom následne chrániť), ktoré sú v prvom stupni premenené redukciou na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca XII
HN
Pa alebo ich analógy, ktoré obsahujú vodík namiesto Pa), kde majú jednotlivé zvyšky vyššie opísaný význam.
Redukcia derivátov aminokyselín všeobecného vzorca XI pre získanie zodpovedajúcich aldehydov všeobecného vzorca XII sa uskutočňuje napríklad ich redukciou na zodpovedajúce alkoholy a potom oxidáciou týchto alkoholov pre vytvorenie aldehydov všeobecného vzorca XII.
Redukcia alkoholov sa uskutočňuje najmä hydrogenáciou zodpovedajúcich halogenidov kyselín alebo iných aktivovaných derivátov karboxylových kyselín, ktoré sú špecifikované pod spôsobom a), alebo reakciou aktivovaných derivátov karboxylových kyselín zlúčenín všeobecného vzorca XI, najmä anhydridov s organickými karboxylovými kyselinami, výhodne tých, ktoré sa získajú s estermi halogénmravčích kyselín, napríklad izobutylchlórformiátom (ktoré sa výhodne získajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XI v prítomnosti alkalických amínov, napríklad tri(nižší)alkylamínov, ako je trietylamín, v organických rozpúšťadlách, ako sú cyklické étery, napríklad dioxán, pri teplotách medzi -50 a 80 °C, výhodne medzi 0 a 50 °C) s komplexnými hydridmi, ako sú borohydridy alkalických kovov, napríklad nátrium-borohydrid, vo vodnom roztoku v prítomnosti alebo neprítomnosti posledných uvedených organických rozpúšťa119 diel, pri teplotách medzi -50 a 80 eC, výhodne medzi 0 a 50 eC. Následná oxidácia výsledných alkoholov sa výhodne uskutočňuje použitím tých oxidačných činidiel, ktoré selektívne premieňajú hydroxylovú skupinu na aldehydovú skupinu, napríklad kyseliny chrómovej alebo jej derivátov, ako je pyridíniumchromat alebo terc.butyl-chromat, chrómsírová zmes, oxidu sírového v prítomnosti heterocyklických zásad, ako je zmes pyridínu a oxidu sírového (výhodne rozpustená v di(nižší)alkylsulfoxidoch, ako je dimetylsulfoxid, aromatických rozpúšťadlách, ako je toluén, alebo zmesiach týchto rozpúšťadiel), a tiež kyseliny dusičnej, oxidu manganičitého alebo oxidu seleničitého, vo vode, vodných alebo organických rozpúšťadlách, ako sú halogenované rozpúšťadlá, napríklad metylénchlorid, karboxamidy, ako je dimetylformamid, alebo/a cyklické étery, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti alebo v neprítomnosti alkalických amínov, napríklad tri(nižší)alkylamínov, ako je trietylamín, pri teplotách od -70 do 100 ®C, výhodne od -70 do 50 °C, alebo od -10 do 50 °C, napríklad ako je opísané v európskej patentovej prihláške EP-A-0 236 734, alebo reakciou s dikarbonylhalogenidmi, ako je oxalylchlorid a di(nižší)alkylsulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, v halogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, ako je trietylamín, výhodne pri teplotách od približne -70 do 0 °C, napríklad približne -60 eC.
Je možné tiež priamo redukovať zlúčeniny všeobecného vzorca XI na aldehydy, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti čiastočne otráveného paladia ako katalyzátora, alebo redukciou zodpovedajúcich esterov aminokyselín, napríklad (nižší)alkylesterov, ako sú etylestery, s komplexnými hydridmi, napríklad borohydridmi, ako je nátrium-borohydrid, alebo výhodne hydridmi hliníka, napríklad lítiumalumíniumhydrid, lítiumtri(terc.butoxy)alumíniumhydrid, alebo najmä diizobutylalumíniumhydrid, v nepolárnych rozpúšťadlách, napríklad uhľovodíkoch alebo aromatických rozpúšťadlách, ako je toluén, pri teplote od -100 do 0 °C, výhodne od -70 do -30 °C, a najprv sa následne premenia produkty na zodpovedajúce semikarbazóny, napríklad použitím
120 zodpovedajúcich solí semikarbazónov s kyselinami, ako je semikarbazid-hydrochlorid, vo vhodných rozpúšťadlových systémoch, ako je zmes alkoholu a vody, napríklad zmes etanolu a vody, pri teplotách medzi -20 a 60 °C, výhodne od 10 do 30 °C, a potom sa výsledný semikarbazón podrobí reakcii s reaktívnym aldehydom, napríklad formaldehydom, v inertnom rozpúšťadle, napríklad polárnom organickom rozpúšťadle, napríklad karboxamide, ako je dimetylformamid, pri teplotách medzi -30 a 60 °C, výhodne od 0 do 30 °C, a potom sa podrobí reakcii s kyselinou, napríklad silnou minerálnou kyselinou, ako je halogénvodíková kyselina, vo vodnom roztoku v neprítomnosti alebo v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré bolo použité predtým, pri teplotách medzi -40 a 50 °C, výhodne medzi -10 a 30 eC. Zodpovedajúce estery sa získajú reakciou aminokyselín so zodpovedajúcimi alkoholmi, napríklad etanolom, pri analogických podmienkach, ako sú použité pri kondenzácii podľa spôsobu b), napríklad reakciou s anorganickými halogenidmi kyselín, ako je tionylchlorid, v organických rozpúšťadlových zmesiach, ako sú zmesi aromatických a alkoholických rozpúšťadiel, napríklad toluénu a etanolu, pri teplotách medzi -50 a 50 °C, výhodne medzi -10 a 20 eC.
Pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca III alebo Ilľ sa potom podrobia reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca XII s reaktívnym tetraalkylsilánom, výhodne halogénmetyltri(nižší )alkylsilánom, ako je chlórmetyltrimetylsilán, v inertnom rozpúšťadle, napríklad étere, ako je dietyléter, cyklickom étere, ako je dioxán, alebo estere, ako je etylacetát, pri teplotách medzi -100 a 50 °C, výhodne medzi -65 a 40 °C, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
(XIII)
121 kde symboly Re, R7 a Re predstavujú vždy nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, a zvyšné zvyšky majú vyššie definovaný význam, výsledné zlúčeniny sa premenia, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je bórtrifluóridetyleterát, v inertnom rozpúšťadle, najmä halogenovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s nasledujúcou reakciou s vodnou zásadou, napríklad roztokom hydroxidu sodného, pri teplotách medzi -30 a 80 “C, najmä medzi 0 a 50 °C, s elimináciou a odštiepením chrániacich skupín, na olefinické zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
kde R2 má významy špecifikované v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, do zopovedajúceho olefínu sa opäť zavedie chrániaca skupina aminoskupiny Pa, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina, ako je opísané pod spôsobom a) pre zavedenie chrániacich skupín aminoskupiny, najmä použitím anhydridu kyseliny v chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, pri teplotách medzi -50 a 80 “C, najmä medzi 0 a 35 eC, pričom sa získa chránený aminoolefín všeobecného vzorca XV
R2
i
Pa v ktorom majú jednotlivé zvyšky vyššie definovaný význam, dvojitá väzba sa premení na oxirán, výhodne stereoselektívne použitím peroxidov, najmä peroxykarboxylových kyselín, napríklad kyseliny halogénperbenzoovej, ako je kyselina m-perchlórbenzoová, v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne halogenovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, pri teplotách medzi -50 a 60 °C, najmä medzi -10 a 25 °C, a pokiaľ je to žiadúce, uskutoční sa štiepenie na diastereoméry, pričom sa získajú epoxidy všeobecného vzorca XVI
122 (R)^o
HN
Pa v ktorom majú jednotlivé zvyšky vyššie definovaný význam, k príslušným olefínom sa pridá vhodný diester kyseliny malónovej, napríklad dimetyl-malonát alebo dietyl-malonát, napríklad aktiváciou metylénovej skupiny diesteru kyseliny malónovej pomocou alkalického kovu, napríklad sodíka, v polárnom bezvodom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol, pri teplotách medzi -50 a 80 °C, najmä medzi 0 a 35 eC a roztok sa podrobí reakcii s kyselinou, ako je kyselina citrónová, pričom sa získa laktón všeobecného vzorca XVII
R2 l(S) HN
I
Pa v ktorom R9 predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, napríklad metoxylovú alebo etoxylovú skupinu, a zvyšné symboly majú vyššie definovaný význam, pokiaľ je to žiadúce, redukuje sa Ra na cyklohexylovú skupinu v tých zlúčeninách, v ktorých je týmto zvyškom fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná, ako je opísané v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, najmä hydrogenáciou, ako sú oxidy cenných kovov, ako je zmes oxidu róditého a oxidu platinového (podľa Nishimury), výhodne v polárnych rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, napríklad metanol, pri štandardnom tlaku až tlaku 5 MPa, výhodne pri zníženom tlaku, pri teplotách od -20 do 50 °C, výhodne od 10 do 35 °C, zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ktoré sa získajú, sa priamo alebo po hydrogenácii podrobia reakcii s činidlom, ktoré zavádza zvyšok R3-CHa-, napríklad všeobecného vzorca XVIII
123 r3-ch2-w kde R3 má význam uvedený v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I a W predstavuje nukleofugnú odštiepiteľnú skupinu, výhodne vybranú zo súboru zahrňujúceho hydroxylové skupiny, esterifikované silnou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako sú hydroxylové skupiny esterifikované minerálnou kyselinou, napríkald kyselinou halogénvodíkovou, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková, alebo silnou organickou kyselinou sulfónovou, ako je nižšia kyselina alkánsulfónová, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad halogénom, ako je fluór, aleboaromatickou kyselinou sulfónovou, napríklad kyselinou benzénsulfónovou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, halogénom, ako je bróm, alebo/a nitroskupinou, napríklad metánsulfónovou, trimetánsulfónovou alebo kyselinou p-toluénsulfónovou, a hydroxylové skupiny esterifikované kyselinou azidovodíkovou, najmä predstavuje bróm, v bezvodom polárnom rozpúšťadle, napríkald alkohole, ako je etanol, v prítomnosti alkalického kovu, napríklad sodíka, pri teplotách medzi -50 a 80 eC, výhodne medzi 0 a 35 °C, čím sa vytvoria zlúčeniny všeobecného vzorca XIX
Pa (XIX) v ktorom majú jednotlivé zvyšky vyššie definovaný význam, zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa hydrolyzujú a dekarboxylujú, napríklad hydrolýzou so zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný, pri teplotách medzi -50 a 80 °C, výhodne medzi 0 a 35 °C, v organic124 kom rozpúšťadle, napríklad étere, ako je 1,2-dimetoxyetán, alebo alkohole, ako je etanol, a následne sa dekarboxylujú zohriatím v inertnom rozpúšťadle, výhodne uhľovodíku, napríklad aromatickom uhľovodíku, ako je toluén, pri teplotách medzi 40 a 120 °C, výhodne medzi 70 a 120 °C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XX
Pa (XX) v ktorej majú jednotlivé zvyšky vyššie definovaný význam, výsledné (R,S,S) a (S,S,S)-izoméry sa rozštiepia stĺpcovou chromatografiou, použije sa (R,S,S)-izomér a pre otvorenie laktónového kruhu sa podrobia reakcii so zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad dimetoxyetán, alebo alkohol, ako je etanol, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXI
Pa (XXI) v ktorom majú jednotlivé zvyšky vyššie definovaný význam, pri podmienkach, ktoré sú tu špecifikované, sa do výslednej zlúčeniny zavedie chrániaca skupina hydroxyskupiny Py, napríklad jedna z chrániacich sskupín hydroxyskupiny špecifikovaných pod spôsobom a), najmä tri(nižší)alkylsilylová skupina, pri použití zodpovedajúceho halogéntri(nižší)alkylsilánu, napríklad
125 terc.butyldimetylchlórsilánu, v polárnom rozpúšťadle, ako je di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamid, ako je dimetylformamid, v prítomnosti stéricky chránenej aminozlúčeniny, ako je cyklický amín, napríklad imidazol, pri teplotách od -50 do 80 °C, výhodne od 0 do 35 °C, a karboxylová skupina, ktorá je tiež súčasne silylovaná, sa opäť uvoľní reakciou s alkalickou soľou kovu, najmä hydroxidom alkalického kovu alebo hydrogénuhlličitanom alkalického kovu, alebo výhodne uhličitanom alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, výhodne v alkohole, ako je metanol alebo etanol, cyklickom étere, ako je tetrahydrofurán, vo vode, alebo najmä zmesi dvoch alebo troch týchto rozpúšťadiel, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 °C, najmä od 10 do 35 °C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXII
Pa v ktorej majú jednotlivé zvyšky vyššie definovaný význam, a zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo III', ktoré majú zvyšky definované pod spôsobom a) sa pripravia napríklad z jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca XXII kondenzáciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, v ktorej majú jednotlivé zvyšky významy uvedené pod spôsobom c), pri podmienkach, ktoré sú analogické podmienkam uvedeným pre spôsob a), najmä reakciou in situ v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N,Ndicyklohexylkarbodiimid, etyl-kyánfosfonát, benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát alebo 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfát, stéricky chránený amín, ako je trietylamín alebo N-metylmorfolín, a pokiaľ je to žiadúce, zlúčeniny zabraňujúce racemizácii, ako je 1-hydroxybenzotriazol, v polárnom rozpúšťadle, vý126 hodne amide kyseliny, napríklad di(nižší)alkylamino(nižší)alkanoyl-amide, ako je dimetylformamid, cyklickom étere, ako je tetrahydrofurán, alebo nitrile, ako je acetonitril, pri výhodných teplotách medzi -50 a 80 eC, najmä medzi 0 a 35 °C, pokiaľ je to žiadúce, v argón alebo dusík, a s skupiny Pa v podmienkach spôsobom f) (s tým, že atmosféte chrániaceho pylnu, ako je nasledujúcim odstránením chrániacej analogických podmienkam opísaným pod Pa nie je zvyškom, ktorý zodpovedá zvyšku R1 s významami uvedenými vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, čo by viedlo priamo k zlúčeninám všeobecného vzorca I), a nakoniec, pokiaľ je to žiadúce, sa odstráni skupina Py alebo/a ďalšie chrániace skupiny v podmienkach analogických podmienkam opísaným pod spôsobom f). Pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca III alebo III' je tiež možné postupne kondenzovať zlúčeniny všeobecného vzorca XXII so zlúčeninami, ktoré zavádzajú zvyšky -HN-(CHR*)-CO- (východiskovým materiálom je zodpovedajúca aminokyselina HaN-(CHR4)-COOH) a -NHCH2~(CH2)n~O-R3 (východiskovým materiálom je zodpovedajúca aminozlúčenina H N-CH (CH ) -0-Rs) zlúčenín všeobecného vzorca III alebo III', v podmienkach analogických podmienkam opísaným pod spôsobom a), výhodne pomocou reakcie zlúčeniny, ktorá je analogická so zlúčeninou všeobecného vzorca (i) V alebo V', (ii) VII alebo VII', alebo (iii) IX alebo IX', kde je prítomný atóm vodíka namiesto symbolu R1, sú zlúčeninou všeobecného vzorca (i) VI alebo VI' (zodpovedá zlúčenina všeobecného vzorca XXII, v ktorej Pa predstavuje atóm vodíka), (ii) VIII alebo (iii) X, kde zvyšné zvyšky v jednotlivých prípadoch majú uvedené významy a východiskové materiály môžu byť tiež prítomné ako reaktívne deriváty, v analógii s podmienkami špecifikovanými pod (i) spôsobom c), (ii) spôsobom d) alebo (iii) spôsobom e), pričom možno odstrániť chrániacu skupinu Py zo zlúčenín všeobecného vzorca III alebo III' pri použití jedného zo spôsobov opísaných pod spôsobom f).
Pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca XX z vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII možno tiež použiť nasledujúci postup:
127
Hydrolýzou racemickej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII (ktorú možno pripraviť z racemátu zlúčeniny všeobecného vzorca XV cez zodpovedajúci racemát zlúčeniny všeobecného vzorca XVI) a dekarboxylociou pri podmienkach analogických podmienkam pre hydrolýzu a dekarboxyláciu zlúčenín všeobecného vzorca XIX sa získa zlúčenina, ktorá je analogická so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX, v ktorej však chýbajú zvyšky R3-CH2- a R®-(C=O)(v oboch prípadoch je namiesto nich prítomný atóm vodíka), a ktorá sa získa ako racemát (alebo ako zmes diastereomérov, pokiaľ je v R3 alebo/a R® prítomný ďalší stred asymetrie). Táto posledná uvedená zlúčenina sa následne podrobí reakcii sú zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII, ako je definovaná vyššie, v ktorej W predstavuje jednu z vyššie uvedených nukleofugných odštiepiteľných skupín, najmä atóm halogénu, ako je atóm jódu, alebo výhodne brómu alebo chlóru tak, že sa najprv odštiepi protón v prítomnosti silnej zásady, ako je bis(tri(nižší)alkylsilyl)amid alkalického kovu, napríklad lítium.bis(trimetylsilyl)amid, a potom sa uskutoční alkylácia zlúčeninou všeobecného vzorca R3-CHa-W (výhodne sa získajú [l'(S),3(R)-(R3-CHa-),5(S)]- a [ľ(R),3(S)-(R3-CHa-),5(R)]-zlúčeniny všeobecného vzorca XX, t.j. racemát, pokiaľ ide o uvedené asymetrické atómy uhlíka).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV uvedené vyššie môžu byť tiež prítomné v (R,S)-konfigurácii namiesto (S)-konfigurácie na atóme uhlíka, ktorý nesie zvyšok -NH2, zatial čo zlúčeniny všeobecných vzorcov XI, XII a XIII a najmä všeobecných vzorcov XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI alebo/a XXII môžu byť tiež prítomné s (R,S)-konfigurácii namiesto (S)-konfigurácie na atóme uhlíka, ktorý nesie zvyšok Pa-NH-. Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecných vzorcov XV, XVI a XVII môžu byť tiež prítomné ako racemáty. Možné sú tiež ďalšie zmesi optických antipodov zlúčenín uvedených všeobecných vzorcov. Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca V možno napríklad získať z týchto racemátov alebo zmesí (napríklad racemátov alebo zmesí antipodov, pokiaľ R1 neobsahuje žiadny stred asymetrie) tak, že sú týmto spôsobom dostupné zlúčeniny všeobecného vzor128 ca I alebo ľ, v ktorých je buď atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu R2-CH2- v (S)-konfigurácii, atóm uhlíka, ktorý nesie substituent H0-, je v (S)-konfigurácii a atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu R3-CHa- je v (R)-konfigurácii (2R,4S,5S) alebo majú uvedené atómy uhlíka opačnú konfiguráciu (2S,4R,5R), alebo sú tiež prítomné zmesi zlúčenín všeobecného vzorca V alebo I, ktoré obsahujú obe tieto konfigurácie. Zodpovedajúce racemické zmesi alebo zmesi diastereomérov možno vo vhodných štádiách (výhodne) rozdeliť na jednotlivé izoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XX, kde majú zvyšky vyššie uvedené významy, sa pripravia zo zlúčenín všeobecného vzorca XII, v ktorom majú zvyšky vyššie uvedené významy, reakciou aldehydov všeobecného vzorca XII s estermi kyseliny 2-halogénpropionovej, najmä (nižší)alkyl-2-jódpropionáty, ako je etyl2-jódpropionát, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII
HN i
Pa v ktorých majú zvyšky vyššie uvedené významy a v ktorých môže byť atóm uhlíka, ktorý nesie zvyšok Pa-NH, prítomný alternatívne tiež napríklad v (R,S)-konfigurácii.
Reakcia najprv prebieha tak, že sa vytvorí homoenolát (nižší)alkyl(ako je etyl)esteru kyseliny 2-halogénpropionovej v prítomnosti zmesi zinku a medi v di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamide, ako je dimetylacetamid, alebo aromatickom uhľovodíku, ako je toluén, alebo ich zmesiach, pri teploptách medzi 0 a 100 °C, najmä medzi 20 a 80 °C, pokiaľ je to žiadúce, v atmosfére ochranného plynu, ako je argón alebo dusík, v inej reakčnej zmesi sa vhodný tetra(nižší)alkyl-ortotitanát, ako je tetraizopropyl-ortotitanát, podrobia sa reakcii, výhodne v at129 mosfére ochranného plynu, ako je dusík alebo argón, v aromatickom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén, v prítomnosti halogenovaného uhľovodíka, ako je metylénchlorid, s halogenidom titaničitým, ako je chlorid titaničitý, pri teplote od -50 do 50 °C, výhodne -40 do 25 °C, a zmes sa mieša, pričom sa vytvorí zodpovedajúci dihalogéntitaniumdi(nižší)alkylát alebo výhodne trihalogéntitanium(nižší)alkylát, najmä trichlórtitaniumdiizopropylát. Roztok homoenolátu zinku sa po kvapkách pridá k poslednej uvedenej zmesi pri teplotách medzi -50 a 0 °C, najmä od -40 do -25 °C, a následne sa po kvapkách pridá aldehyd všeobecného vzorca XII v halogenovodíku, napríklad metylénchloride, pričom reakcia prebieha pri teplote od -50 °C do 30 eC, výhodne od približne -40 do 5 °C, pričom sa vytvorí (nižší)alkyl(najmä etyl)esterový prekurzor, najmä etylester, zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII. Ester sa potom hydrolyzuje a cyklizuje pri vytvorení zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII, ako je definované vyššie, výhodne v organickom rozpúšťadle, ako je aromatická zlúčenina, napríklad v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina karboxylová, napríklad kyselina octová, pri teplotách medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, najmä medzi 70 a 100 °C. Pokiaľ je to nutné, diastereoméry sa oddelia, napríklad chromatograficky, napríklad na silikagéle použitím zmesi organických rozpúšťadiel, ako je zmes alkánu a esteru, ako je nižší alkán a (nižší)alkyl(nižší)alkanoylester, ako je zmes hexánu a etylacetátu.
Zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XX sa potom získa zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII odštiepením protónu silnou zásadou, pri vytvorení karbaniónu na α-uhlíku vedľa oxoskupiny v laktóne, a následnou nukleofilnou substitúciou zvyšku W zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, kde R3 a W majú významy definované vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca XIX (W predstavuje najmä atóm brómu), pričom reakcia výhodne vedie stereoselektívne k (R)-konfigurácii na atóme uhlíka v zlúčenine všeobecného vzorca XX, ktorý nesie zvyšok R3-CH2~. Reakcia so silnou zásadou, najmä organokremičitou amidozlúčeninou alkalického kovu, napríklad bis(tri(niž130 šx)alkylsilyl)amidom alkalického kovu, ako je lítium-bis(trimetylsilyl)amid, alebo tiež di(nižší)alkylamidom alkalického kovu, ako je lxtium-diizopropylamid, sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, najmä étere, napríklad cyklickom étere, ako je tetrahydrofurán, l,3-dimetyl-3,4,5,6tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinónu, alebo zmesiach týchto rozpúšťadiel, pri teplotách medzi -100 a 0 °C, výhodne medzi -78 a -50 °C, zatiaľ čo nukleofilná substitúcia sa uskutočňuje in situ pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca R3-CHa-W v rovnakom rozpúšťadle a pri teplotách medzi -100 a 0 °C, najmä medzi -60 a -40 °C.
Zlúčeninu všeobecného vzorca XIV, v ktorej majú jednotlivé zvyšky uvedené významy a ktorej atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu -NHa, je výhodne v (R,S)-konfigurácii, možno tiež získať premenou esteru kyseliny mravčej, napríklad (nižší)alkylformiátu, ako je etylformiát, na alylamid kyseliny mravčej reakciou s alylamínom pri teplotách medzi 20 a 70 °C, najmä medzi 50 a 60 °C. Tento amid sa potom dehydratuje v atmosfére ochranného plynu, ako je dusík alebo argón, výhodne použitím halogenidu kyseliny, ako je oxychlorid fosforečný, fosgén alebo najmä halogenid organickej kyseliny sulfónovej, napríklad arylsulfonylchlorid, ako je toluénsulfonylchlorid, v prítomnosti zásady, napríklad tri(nižšíJalkylamínu, ako je trietylamín, alebo najmä mono- alebo bicyklického amínu, ako je pyridín alebo chinolín, pri teplotách medzi 50 a 100 °C, najmä medzi približne 80 a približne 100 °C. To má za následok vytvorenie alylizokyanidu, ktorý sa premení na zodpovedajúcu lítnu soľ reakciou s organolítnou soľou, napríklad nižším alkyllítiom, ako je n-butyllítium, pričom reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, najmä étere, ako je dioxán alebo dietyléter, alebo alkáne, napríklad hexáne, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplotách od -100 do -50 °C, najmä od približne -100 do -70 °C. Lítna soľ, ktorá sa vytvorila, sa potom podrobí reakcii in situ so zlúčeninou všeobecného vzorca R2-CHa-w, v ktorom R2 má významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I a W má významy špeci131 fikované vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca XVIII, najmä predstavuje atóm brómu, výhodne pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca Ra-CHa-W po kvapkách v organickom rozpúšťadle, napríklad étere, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách uvedených bezprostredne vyššie, a potom zohriatím na teplotu od 0 do 50 °C, výhodne od 20 do 30 °C. To má za následok vytvorenie izokyanidu všeobecného vzorca XXIV
v ktorom majú jednotlivé zvyšky vyššie uvedené významy. Zlúčenina všeobecného vzorca XXIV sa potom hydrolyzuje, výhodne vo vhodnom roztoku, ku ktorému sa pridá kyselina, napríklad vodná kyselina halogénvodíková, ako je kyselina chlorovodíková, najmä v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej, pri teplotách medzi -20 a 30 °C, najmä medzi približne 0 a 10 °C a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV, v ktorej majú jednotlivé zvyšky posledný význam definovaný vyššie, a v ktorej atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu -NHa, je výhodne v (R,S)-konfigurácii.
Aminozlúčeniny všeobecného vzorca Hla a Hla', alebo ich reaktívne deriváty, sú známe alebo ich možno pripraviť pomocou známych spôsobov, napríklad kondenzáciou aminokyseliny všeobecného vzorca H-B^-OH, kde B1 má význam uvedený v prípade zlúčenín všeobecného vzorca III alebo III', alebo jej reaktívneho derivátu, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca III alebo III', alebo jej reaktívnym derivátom, pričom reaktívne deriváty a podmienky kondenzácie sú analogické derivátom a podmienkam opísaným pod spôsobom a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca V a V' sa pripravia napríklad tak, že chrániaca skupina Pa vo všeobecnom vzorci XXI
132 alebo XXII nezodpovedá priamo zvyšku R1, z aminozlúčenín všeobecného vzorca XXI alebo XXII, napríklad zavedením chrániacej skupiny karboxylovej skupiny, ako je opísané pod spôsobom a), a odštiepením chrániacej skupiny Pa, ako je opísané pod spôsobom f), kondenzáciou s kyselinou karboxylovou všeobecného vzorca R1-OH, alebo jej reaktívnym derivátom, v ktorom jednotlivé zvyšky majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v podmienkach, ktoré sú analogické podmienkam kondenzácie špecifikovaným pre spôsob a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXA alebo XXA' sa pripravia napríklad tak, že chrániaca skupina Pa vo všeobecnom vzorci XX nezodpovedá priamo zvyšku R1, z τ-laktónu všeobecného vzorca XX (výhodne (R,S,S)-izoméru), napríklad odštiepením chrániacej skupiny Pa, ako je opísané pod spôsobom f), kondenzáciou s kyselinou karboxylovou všeobecného vzorca R1-OH alebo jej reaktívnym derivátom, kde jednotlivé zvyšky majú významy špecifikované v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v podmienkach, ktoré sú analogické podmienkam kondenzácie špecifikovaným pre spôsob a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI (alebo VI') sa pripravia napríklad zo zodpovedajúcich aminokyselín všeobecného vzorca XXV
im) (najmä XXV') (XXV')
133 kde jednotlivé zvyšky majú vyššie uvedené významy, alebo reaktívnych derivátov týchto kyselín, a aminozlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorej jednotlivé zvyšky majú vyššie definovaný význam, alebo ich reaktívnych derivátov, pomocou kondenzácie analogicky s postupom opísaným pod spôsobom a), a pokial je to žiadúce, použitím analogických reaktívnych derivátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII (alebo VII') možno pripraviť napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca V (alebo V') kondenzáciou s aminikyselinou všeobecného vzorca XXV (alebo XXV'), ako je definovaný bezprostrednej vyššie, ktorá zavádza zvyšok -NH-CH(R4)-COOH. Reakcia sa uskutočňuje analogicky s podmienkami opísanými pod spôsobom a) použitím zodpovedajúcich voľných zlúčenín alebo ich reaktívnych derivátov; alebo ich možno pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XXA (alebo XXA') kondenzáciou s aminokyselinou všeobecného vzorca XXV (alebo XXV'), ako je definovaný bezprostredne vyššie, ktorá zavádza zvyšok -NH-CH(R4)-COOH. Reakcia sa uskutočňuje analogicky s podmienkami opísanými pod spôsobom c) použitím zodpovedajúcich r-laktónov všeobecného vzorca XXA, najmä XXA'.
Aminozlúčenina všeobecného vzorca VIII je známa alebo sa pripraví známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX (alebo IX') sú známe alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi, a získajú sa napríklad kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII (alebo VII'), v ktorej majú jednotlivé zvyšky vyššie uvedené významy, a (pokiaľ je to nutné chránenými na hydroxylovej skupine) amínom všeobecného vzorca XXVI
H2N-CH2-(CHa)n-OH (XXVI) alebo jeho reaktívnym derivátom, kde n má význam uvedený v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pri reakčných podmienkach analogických podmienkam opísaným pod spôsobom a).
134
Zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo Xa sú známe, sú komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII a všeobecného vzorca R3-CH2-W sú známe alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi alebo sú komerčne získateľné. Ako príklad možno uviesť prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII alebo všeobecného vzorca R2-CHa-W, kde W predstavuje atóm brómu alebo jódu, reakciou zodpovedajúcou prekurzoru, v ktorom W znamená atóm chlóru, s jodidom alebo bromidom alkalického kovu, ako je jodid sodný, napríklad v ketónoch, ako je nižší alkanón, napríklad acetón, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, najmä pri izbovej teplote, alebo s jodidom alebo bromidom fosforitým alebo fosforečným, ako je bromid fosforitý, napríklad v uhľovodíkoch, napríklad aromatickom uhľovodíku, ako je toluén, výhodne pri teplotách medzi o a 40 eC, napríklad pri izbovej teplote. Prekurzor (v ktorom W predstavuje atóm chlóru) je komerčne dostupný, je známy alebo ho možno pripraviť známymi spôsobmi.
Napríklad prekurzor, v ktorom je namiesto atómu chlóru (vo význame symbolu W) prítomná hydroxylová skupina, možno premeniť na zodpovedajúcu chlórovanú zlúčeninu reakciou s chloridom fosforitým, chloridom fosforečným, alebo najmä SOC12, v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, napríklad polyhiinig zásady alebo pyridínu, vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad étere, ako je dietyléter alebo uhľovodík, ako je metylénchlorid alebo chloroform, výhodne pri teplotách medzi -10 a 30 °C, výhodne medzi 0 a 25 eC. Prekurzory, v ktorých je prítomná namiesto symbolu W hydroxylová skupina, sú známe, možno ich pripraviť známymi spôsobmi alebo sú komerčne dostupné.
Zvyšné východiskové zlúčeniny sú známe, pripravia sa známymi spôsobmi alebo/a sú komerčne dostupné.
Nasledujúce produkty, ktoré sú špecifikované pod písmenami (i) až (iv) sú tiež najmä výhodným predmetom vynálezu:
135 zlúčenina všeobecného vzorca XIXA
i
Q (na jmä
i
Q kde
Q
Ra
R3 predstavuje atóm vodíka, chrániacu skupinu aminoskupiny, výhodne chrániacu skupinu aminoskupiny Pa, ako je definovaná v prípade zlúčenín všeobecného vzorca XI (najmä jednu z chrániacich skupín aminoskupiny špecifikovaných pod spôsobom a)), alebo zvyšok R1, ako je definovaný v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, okrem zvyškov, ktoré patria do definície chrániaceh skupiny Pa, má jeden z významov uvedených v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä ide o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu,
136 najmä 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, a
R9 predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová alebo etoxylová skupina, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca XIXA, zvlášť XIXA', v ktorej
Q predstavuje atóm vodíka alebo najmä 1-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, najmä benzyloxykarbonylovú skupinu, 1-fenyl(nižší)alkylovú skupinu, najmä benzylovú skupinu, alebo prednostne nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovú skupinu alebo najmä fenylovú skupinu,
R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä
2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, a
R9 predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová alebo etoxylová skupina, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIXA alebo XIXA' buď zodpovedajú priamo zlúčeninám všeobecného vzorca XIX, pokiaľ Q predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny Pa, alebo ich možno pripraviť z týchto zlúčenín odstránením chrániacej skupiny analogicky s podmienkami opísanými pod spôsobom f) (získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca XIXA alebo XIXA', v ktorom Q znamená atóm vodíka), a pokiaľ je to žiadúce, zavedením zvyšku R1 pomocou kyseliny všeobecného vzorca II, ako je definované vyššie v prípade spôsobu a), pri analogických podmienkach, ako sú špecifikované pod spôsobom a).
137 (ϋ) zlúčenina všeobecného vzorca XXA ,3
R
HN i
Q (XXA:
(najmä všeobecného vzorca XXA')
i
Q [XXA' (najmä všeobecného vzorca XXA'')
i
Q (XXA) kde
Q predstavuje atóm vodíka, chrániacu skupinu aminoskupiny, výhodne chrániacu skupinu aminoskupiny Pa, ako je devinovaná v prípade zlúčenín všeobecného vzorca XI (najmä jednu z chrániacich skupín aminoskupiny špecifikovaných pod spôsobom a)), alebo zvyšok R1, ako je definovaný v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, okrem zvyškov, ktoré patria do definície chrániaceh skupiny Pa,
138
R3 má jeden z významov uvedených v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I,
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižšíJalkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä ide o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, a alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca XXA, zvlášť XXA', najmä XXA'', v ktorej
Q predstavuje atóm vodíka alebo najmä 1-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, najmä benzyloxykarbonylovú skupinu, 1-fenyl(nižší)alkylovú skupinu, najmä benzylovú skupinu, alebo prednostne nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovú skupinu alebo najmä fenylovú sku pinu, a
R3 znamená 2,3,4-tri(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, najmä
2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca XXA'', ktorou je 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]-3(R)-(2,3,4-trimetoxyfenylmetyl)dihydrofurán-2-(3H)-ón.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca XXA'', ktorou je 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]3(R)-(2,3,4-trimetoxyfenylmetyl)dihydrofurán-2-(3H)-ón.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXA' alebo XXA'' možno
139 pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XIX alebo XIXA analogickým spôsobom ako je opísaný vyššie pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca XIX na zlúčeniny všeobecného vzorca XX, alebo zodpovedajú priamo zlúčeninám všeobecného vzorca XX, kde Q predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny Pa, alebo ich možno pripraviť priamo z týchto zlúčenín odstránením chrániacej skupiny analogicky s podmienkami opísanými pod spôsobom f) (získajú zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIXA alebo XIXA', v ktorom Q znamená atóm vodíka) a pokial je to žiadúce, zavedením zvyšku R1 pomocou kyseliny všeobecného vzorca II, ako je definované vyššie v prípade spôsobu a), pri analogických podmienkach, ako sú špecifikované pod spôsobom a).
(iii) zlúčenina všeobecného vzorca VA
(VA) (najmä všeobecného
(VA') kde
Q predstavuje atóm vodíka, chrániacu skupinu aminoskupiny, výhodne chrániacu skupinu aminoskupiny Pa, ako je devinovaná v prípade zlúčenín všeobecného vzorca XI (najmä jednu z chrániacich skupín aminoskupiny špecifikovaných pod spôsobom a)), alebo zvyšok R1, ako je definovaný v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, okrem
140 zvyškov, ktoré patria do definície chrániacej skupiny Pa,
R2 má jeden z významov uvedených v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I,
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä ide o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
Py* predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, výhodne predstavuje jednu z chrániacich skupín špecifikovaných pod spôsobom a), najmä tri(nižšíJalkylsilylovú skupinu, ako je terc.butyldimetylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovú skupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, výhodne ako je definovaná pod spôsobom a), najmä nižšiu alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina alebo terc.butoxylová skupina, alebo tri(nižší)alkylsilyloxylovú skupinu, najmä terc.butyldimetylsilyloxylovú skupinu, alebo zvyšok -(C=O)-E predstavuje reaktívny derivát karboxylovej skupiny, najmä ide o karboxylovú skupinu vo forme aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo tiež reaktívneho cyklického amidu, výhodne ide o analogický reaktívny derivát, ako sú reaktívne deriváty zlúčenín všeobecného vzorca II opísané pod spôsobom a), alebo jej sol, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VA, zvlášť VA', v ktorej
141
Q predstavuje atóm vodíka alebo najmä 1-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, najmä benzyloxykarbonylovú skupinu, 1-fenyl(nižší)alkylovú skupinu, najmä benzylovú skupinu, alebo prednostne nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovú skupinu alebo najmä fenylovú skupinu,
R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä
2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
Py* predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, výhodne predstavuje jednu z chrániacich skupín špecifikovaných pod spôsobom a), najmä tri(nižšíJalkylsilylovú skupinu, ako je terc.butyldimetylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovú skupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, výhodne ako je definovaná pod spôsobom a), najmä nižšiu alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina alebo terc.butoxylová skupina, alebo tri(nižší)alkylsilyloxylovú skupinu, najmä terc.butyldimetylsilyloxylovú skupinu, alebo zvyšok -(C=O)-E predstavuje reaktívny derivát karboxylovej skupiny, najmä ide o karboxylovú skupinu vo forme aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo tiež reaktívneho cyklického amidu, výhodne ide o analogický reaktívny derivát, ako sú reaktívne deriváty zlúčenín všeobecného vzorca II opísané pod spôsobom a), najmä predstavuje hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VA', ktorou je kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklo142 hexyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VA', ktorou je kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
Obzvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VA', ktorou je kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ (najmä soľ s alkalickým kovom, napríklad sodná soľ, ktorú možno veľmi účinne katalyzovať.
Obzvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VA', ktorou je kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc. -butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VA a VA' zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca V, respektíve V', ich príprava už bola opísaná vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VA a VA' zodpovedajú priamo zlúčeninám všeobecného vzorca V, respektíve V', kde Q znamená chrániacu skupinu aminoskupiny Pa, Py* predstavuje atóm vodíka a E znamená hydroxylovú skupinu. Zvyšné zopovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca VA a VA', kde aspoň jeden zo zvyškov Py* alebo E má význam špecifikovaný v definícii zlúčenín všeobecného vzorca VA a VA', ktorý sa líši od vyššie uvedených významov, možno získať z týchto posledných uvedených zlúčenín zavedením chrániacej skupiny, napríklad ako je opísané v súvislosti so zavedením skupiny Py v zlúčeninách všeobecného vzorca XXI za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XXII, alebo ako je opísané pod spôsobom a), alebo prípravou reaktívneho derivátu kyseliny karboxylovej, ako je opísané pod spôsobom a). Zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých
143
Q znamená inú skupinu než Pa, možno pripraviť z týchto zlúčenín všeobecného vzorca VA a VA', alebo zo zlúčenín všeobecného vzorca V a V', pomocou odstránenia chrániacej skupiny analogicky s podmienkami opísanými pod spôsobom f) (získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca VA a VA', v ktorom Q znamená atóm vodíka) a pokial je to žiadúce, zavedením zvyšku R3· pomocou kyseliny všeobecného vzorca II, ako je definované vyššie v prípade spôsobu a), pri analogických podmienkach, ako sú špecifikované pod spôsobom a), alebo/a (iv) zlúčenina všeobecného vzorca VIIA
(najmä všeobecného vzorca VIIA')
kde
R1 má význam špecifikovaný v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I,
144
R2 má jeden z významov uvedených v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I,
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, najmä ide o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, najmä 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
Py* predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, výhodne predstavuje jednu z chrániacich skupín špecifikovaných pod spôsobom a), najmä tri(nižší)alkylsilylovú skupinu, ako je terc.butyldimetylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovú skupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, výhodne ako je definovaná pod spôsobom a), najmä nižšiu alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina alebo terc.butoxylová skupina, alebo tri(nižší)alkylsilyloxylovú skupinu, najmä terc.butyldimetylsilyloxylovú skupinu, alebo zvyšok -(C=O)-E predstavuje reaktívny derivát karboxylovej skupiny, najmä ide o karboxylovú skupinu vo forme aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo tiež reaktívneho cyklického amidu, výhodne ide o analogický reaktívny derivát, ako sú reaktívne deriváty zlúčenín všeobecného vzorca II opísané pod spôsobom a), alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VIIA, zvlášť VIIA', v ktorej
R1 predstavuje fény(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, najmä nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ako je terc.buto145 xykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovú skupinu alebo najmä fenylovú skupinu,
R3 znamená 2,3,4-tri(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, najmä
2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
Py* predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, výhodne predstavuje jednu z chrániacich skupín špecifikovaných pod spôsobom a), najmä tri(nižší)alkylsilylovú skupinu, ako je terc.butyldimetylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovú skupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, výhodne ako je definovaná pod spôsobom a), najmä nižšiu alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina alebo terc.butoxylová skupina, alebo tri(nižší)alkylsilyloxylovú skupinu, najmä terc.butyldimetylsilyloxylovú skupinu, alebo zvyšok -(C=O)-E predstavuje reaktívny derivát karboxylovej skupiny, najmä ide o karboxylovú skupinu vo forme aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo tiež reaktívneho cyklického amidu, výhodne ide o analogický reaktívny derivát, ako sú reaktívne deriváty zlúčenín všeobecného vzorca II opísané pod spôsobom a), najmä predstavuje hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, alebo jej soľ, pokial je prítomná skupina tvoriaca soľ.
Najmä výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca VIIA', ktorou je kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc. -butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfeny1)mety ljhexánová alebo jej soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIIA A VIIA' buď zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca VII respektíve VII' a možno
146 ich pripraviť, ako je popísané vyššie (pokial Py* predstavuje atóm vodíka a E znamená hydroxylovú skupinu), alebo ich možno pripraviť (pokiaľ Py* má jeden z uvedených významov iný než atóm vodíka alebo/a E má jeden z uvedených významov iný než hydroxylovú skupinu) zo zlúčenín všeobecného vzorca VII respektíve VII' pomocou zavedenia chrániacej skupiny, napríklad ako je opísané v súvislosti so zavedením skupiny Py v zlúčeninách všeobecného vzorca XXI za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XXII, alebo ako je opísané pod spôsobom a), alebo pomocou prípravy reaktívneho derivátu kyseliny karboxylovej, ako je opísané pod spôsobom a).
Nasledujúce údaje sa vzťahujú všeobecne na všetky spôsoby opísané vyššie a nižšie:
V dôsledku blízkej príbuznosti zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a východiskových materiálov (východiskových zlúčenín a medziproduktov) vo voľnej forme a vo forme ich solí, termín voľnej zlúčeniny alebo/a ich solí znamená, vyššie i nižšie, analogicky a vhodne, zodpovedajúce soli alebo/a tiež voľné zlúčeniny.
Všetky vyššie uvedené spôsoby možno uskutočňovať pri reakčných podmienkach, ktoré sú známe, výhodne v podmienkach, ktoré boli špecificky opísané, bez prítomnosti alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, výhodne tých, ktoré sú inertné voči používaným činidlám a rozpúšťajú ich, v prítomnosti alebo bez prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, napríklad ionexov, ako sú katexy, napríklad vo forme H*, v každom prípade v závislosti od povahy reakcie alebo/a reakčného činidla, pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí od približne -100 °C do približne 190 °C, výhodne od približne -80 °C do približne 150 °C, napríklad od -80 do -60 °C, pri izbovej teplote alebo od -20 do 40 eC, pri teplote varu pod spätným chladičom, pri atmosférickom tlaku alebo v uzavretej nádobe, pri zníženom alebo zvýšenom tlaku, ak je to žiadúce, v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére
147 argónu alebo dusíka, alebo/a bez prístupu svetla.
Pokial je to žiadúce, možno zmesi izomérov, ktoré vznikajú v ľubovoľných reakčných stupňoch, štiepit na jednotlivé izoméry, napríklad diastereoméry alebo enantioméry, alebo na ľubovoľné zmesi izomérov, napríklad racemáty alebo diastereomérne zmesi, napríklad analogicky so spôsobmi, ktoré sú opísané v časti ďalšie kroky spôsobov.
V niektorých prípadoch, napríklad v prípade hydrogenácie, je možné dosiahnuť stereoselektívne reakcie, a tým napríklad uľahčiť izoláciu jednotlivých izomérov.
Medzi rozpúšťadlá, z ktorých sa vyberú tie, ktoré sú vhodné pre každú jednotlivú reakciu, patrí napríklad voda, estery, ako sú (nižší)alkyl(nižší)alkanoáty, napríklad etylacetát, étery, ako sú alifatické étery, napríklad dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán, alebo cyklické étery, napríklad tetrahydrof urán, kvapalné aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén, alebo o-, m- alebo p-xylén, kvapalné necyklické uhľovodíky,, ako je hexán alebo heptán, alkoholy, ako je metanol, etanol alebo 1- alebo 2-propanol, nitrily, ako je acetonitril, halogenované uhľovodíky, ako je metylénchlorid alebo chloroform, amidy kyselín, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, ketóny, ako sú nižšie alkanóny, napríklad acetón, heterocyklické rozpúšťadlá, napríklad zásady, ako sú heterocyklické dusíkaté zásady, napríklad pyridín, alebo 1,3-dimetyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidón, karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina mravčia, anhydridy karboxylových kyselín, ako sú anhydridy nižších alkánových kyselín, napríklad acetanhydrid, cyklické, lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky, ako je cyklohexán, hexán alebo izopentán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, pokiaľ nie je uvedené inak v opise spôsobov. Zmesi rozpúšťadiel tohoto typu možno tiež použiť pri izolácii a spracovaní, napríklad pri chromatografii alebo delení.
148
Zlúčeniny, vrátane ich solí, možno tiež získať vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu napríklad obsahovať rozpúšťadlo použité pre kryštalizáciu.
Spracovanie po reakcii sa uskutočňuje v súlade so známymi spôsobmi, výhodne analogicky so spôsobmi opísanými v príkladoch.
Vynález sa tiež týka tých uskutočnení spôsobov, v ktorých zlúčenina, ktorú možno získať ako medziprodukt v ľubovoľnom stupni spôsobu sa použije ako východiskový materiál, a potom sa uskutočnia zvyšné stupne spôsobu, alebo v ktorých sa použije východisková zlúčenina, ktorá sa vytvorí pri reakčných podmienkach alebo vo forme derivátu, napríklad v chránenej forme alebo vo forme soli, alebo v ktorých sa zlúčenina, ktorú možno získať v súlade s novým spôsobom, vytvorí pri podmienkach spôsobu a podrobí sa ďalšiemu spracovaniu in situ. V spôsobe podľa vynálezu sa výhodne použijú tie východiskové zlúčeniny, z ktorých sa získajú zlúčeniny, ktoré sú opísané na začiatku ako najmä cenné. Najmä výhodné sú reakčné podmienky analogické podmienkam špecifikovaným v príkladoch.
Pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, možno vo všetkých stupňoch spôsobu použiť chránené východiskové zlúčeniny, a chrániace skupiny možno odstrániť vo vhodných reakčných stupňoch.
Chrániace skupiny, ich zavádzanie a ich odštiepenie sú opísané pod spôsobmi a) až f).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia pre ilustráciu vynálezu, ale v žiadnom smere neobmedzujú jeho rozsah.
Pokial nie je uvedená žiadna teplota, uskutočňujú sa
149 nižšie uvedené reakcie približne pri izbovej teplote. Hodnoty R , ktoré označujú pomer vzdialenosti, ktorú prešla konkrétna látka a vzdialenosti, ktorú prešlo čelo rozpúšťadla, sa stanovia pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC) na doskách s tenkou vrstvou silikagélu (Merck, Darmstadt, SRN) pri použití nasledujúcich rozpúšťadlových systémov:
Rozpúšťadlové systémy pre chromatografiu na tenkej vrstve (TLC):
A etylacetát
B zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 1
C zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1
D zmes hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1
E zmes hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1
F zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 12 : 1
G zmes hexánu a etylacetátu v pomere 6 : 1
H zmes metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 2 : 1
I zmes metylénchloridu a éteru v pomere 25 : 1
J zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 2
K zmes chloroformu, metanolu, vody a kyseliny octovej v pomere 85 : 13 : 1,5 : 0,5
L zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 10 : 1
M zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 15 : 1
150
N zmes etylacetátu a metanolu v pomere 9 : 1
O zmes metylénchloridu a etanolu v pomere 10 : 1
P zmes metylénchloridu, etylacetátu a etanolu v pomere : 20 : 1
Q zmes toluénu a etylacetátu v pomere 9 : 1
R zmes metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 4 : 1
Skratka Rŕ(A)” znamená napríklad, že hodnoty R^ boli stanovené v rozpúšťadlovom systéme A. Vzájomný pomer množstva rozpúšťadiel je vždy uvedený v objemových dieloch (objem/objem). Pomery množstiev sú tiež uvedené v objemových dieloch pri definovaní mobilných rozpúšťadlových systémov pre stĺpcovú chromatograf iu.
Časť vyššie uvedených označení písmenami pre elučné činidlá pre chromatografiu na tenkej vrstve sa používa tiež napríklad pre označenie elučných činidiel pri stĺpcovej chromatograf i i .
Strednotlaková chromatografia:
Fáza: LiChroprep Si 60 (Merck, Dietikon, Švajčiarsko), tlak: 1 - 1,5 MPa.
Gradienty vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC):
I 20 % až 100 % a) v b) v priebehu 35 minút,
II 20 % až 100 % a) v b) v priebehu 20 minút,
III 5 % až 40 % a) v b) v priebehu 15 minút.
Elučné činidlo a): acetonitril +0,05 % kyseliny trifluóroctovej; elučné činidlo b): voda + 0,05 % kyseliny tri151 fluóroctovej. Používa sa štipec s rozmermi 250 x 4,6 mm, naplnený materiálom s obrátenými fázami Cia-Nucleoxil (silikagél s priemernou veľkostou častíc 5 μιη, ktorý je kovalentne derivovaný oktadecylsilánmi, Macherey & Nagel, Duren, SRN). Detekcia sa uskutočňuje pomocou absorpcie UV-žiarenia pri 215 nm. Retenčné časy (t sú uvádzané v minútach). Rýchlosť prietoku je 1 ml za minútu.
Hmotnostné sa spektrometrické merania spravidla získajú pomocou ionizácie rýchlymi neutrálnymi časticami (fast atóm bombardment). Pokiaľ nie je uvedené inak, vzťahujú sa hodnoty získané hmotnostnou spektrometriou na protonovaný ión molekuly (M+H)*.
Hodnoty infračerveného spektra sú uvedené v cm’1, pričom zodpovedajúce rozpúšťadlo je uvedené v okrúhlych zátvorkách.
Na označenie dvojväzbových zvyškov prirodzených a-aminokyselín sa používajú skratky, ktoré sú bežné v chémii peptidov. Pokiaľ je konfigurácia na α-atóme uhlíka známa, je označená predponami (L)- alebo (D)-. Glycylová skupina, ktorá je naviazaná na zvyšok molekuly cez dusík aminoskupiny a uhlík karboxylovej skupiny je označená -cyklohexylovým zvyškom a -[(fenyl)Gly]-, pokiaľ je substituovaná na α-atóme uhlíka fenylovým zvyškom.
Používané skratky:
Boe terc.butoxykarbonyl
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát
DCC dicyklohexylkarbodiimid dimetoxyetán
1,2-dimetoxyetán
152
DIPE diizopropyléter
DMF dimetylformamid
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinón
EDC N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydro chlorid
éter dietyléter
HBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium- hexafluórfosfát
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
NMM N-metylmorfolín
THF tetrahydro furán
TBAF tetrabutylamóniumfluorid-trihydrát
Z ben z y1oxykarbony1
Príklad 1
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
K roztoku 135 mg (0,151 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 1,3 ml dimetylformamidu sa pridá v atmosfére dusíka 95 mg (0,301 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do vody a táto zmes sa extrahuje štyrmi dielmi etylace153 tátu. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Dvojnásobnou digeráciou diizopropyléterom sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 18,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 782
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
la) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K 19,8 g (78,8 mmol) benzy!oxykarbonyl-(L)-valínu v 720 ml 0,25 M N-metylmorfolínu v acetonitrile sa pridá v atmosfére chrániaceho plynu 7,5 ml (87,3 mmol) 2-metoxyetylamínu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko). K hustej bielej suspenzii sa pridá 32,3 g (85,2 mmol) O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a zmes sa dôkladne mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Roztok sa extrahuje vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú ešte dvakrát etylacetátom, a organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(G) = 0,6 tRet(II) = 11,5 minúty lb) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Hydrogenáciou 22,8 g (74 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 496 ml metanolu pri izbovej teplote, pri nízkom tlaku a v prítomnosti 2,3 g 10 % paladia na uh154 lí sa po odfiltrovaní katalyzátora, odparení filtrátu a stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití metylénchloridu v metanole s gradientom 2,5 —> 5 —> 7,5 —> 10 % metylénchloridu získa čistá zlúčenina uvedená v názve vo forme olejoví tej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: RÄ(B) = 0,3
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =175 1H-NMR (360 MHz, perdeuterometanol): 0,90 a 0,95 (2d, J = 7
Hz, (H3C)2C), 1,9 (m, HC-(CHa)a), 3,05 (d, J =6 Hz),
3,32 (s, H3C-O), 3,37 (m, HaC) , 3,44 (m, HaC) lc) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
V atmosfére dusíka sa v 1,2 ml 0,25 M N-metylmorfolínu v acetonitrile rozpustí 100 mg (0,135 mmol) kyseliny 5(S)— (terc.butoxykarbonylamino)-4(s)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metylJhexánovej (príprava viď príklad lj) a 26 mg (0,148 mmol) H-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amidu, a k roztoku sa pridá 56,3 mg (0,148 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Roztok sa dôkladne premyje vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Anorganické fázy sa extrahujú ešte dvakrát etylacetátom, a organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve).
tRet(II) = 24,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)
896
155 ld) p-benzyloxybenzyljodid
Roztok 1,0 g (4,3 mmol) 4-benzyloxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 8 ml acetónu sa mieša pri izbovej teplote s 3,13 g (20,9 mmol) jodidu sodného. Po 90 minútach plynový chromatogram reakčnej zmesi svedčia o tom, že reakcia je skončená. Reakčná zmes sa teda naleje do éteru a táto zmes sa premyje 10 % roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušením organickej fázy síranom sodným a odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 4,48 (s, 2H), 2,06 (s,
2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 7H) le) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenylalaninol)
K 37,1 g (100 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-(p-benzyloxyjfenylalanínu (Bachem, Bubendorf, Švajčiarsko) v 116 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote od -5 eC do -10 °C, 15,33 ml (110 mmol) trietylamínu, a k tejto zmesi sa pridá roztok 14,36 ml (110 mmol) izobutyl-chlórformiátu v 70 ml tetrahydrof uránu. Po miešaní zmesi pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny sa vytvorená zrazenina odfiltruje podtlakom. Prefiltrovaná reakčná zmes sa pridá po kvapkách k 7,57 g (200 mmol) nátrium-borohydridu a 44 ml vody (s teplotou približne 10 - 15 eC) a táto zmes sa dôkladne mieša pri izbovej teplote 3,5 hodiny. pH tejto zmesi sa upraví na hodnotu 2 pridaním 10 % roztoku kyseliny citrónovej a zmes sa čiastočne odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa extrahuje trikrát etylacetátom a organická fáza sa premyje 2x 2N hydroxydom sodným, nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Surový produkt sa digeruje v hexáne, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,50
156
Hmotnostná spektrometri a: FAB-MS (M+H)* = 358 lf) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenylalaninal)
K 4,76 g (37,5 mmol) oxalylchloridu v 33,6 ml metylénchloridu sa po kvapkách pridá pri teplote -60 eC v atmosfére dusíka roztok 3,5 ml (49 mmol) dimetylsulfoxidu v 60 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 15 minút, pridá sa 8,94 g (25 mmol) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenylalaninolu) v 150 ml metylénchloridu a táto zmes sa následne mieša približne 25 minút. Potom sa pridá 14 ml (100 ml) trietylamínu v 30 ml metylénchloridu a zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 222 ml 20 % roztoku hydrogénsíranu draselného a 187 ml hexánu a zmes sa zohreje na 0 °C. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(C) = 0,71 XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,44 (s, 9H), 3,06 (J = = 6 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,03 (S + sb, HaC-0 + HN),
6,86 - 6,98 a 7,03 - 7,15 (2m, vždy 2H), 7,30 - 7,48 (m, 5H), 9,62 (s, 1H) lg) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón (viď A. E. DeCamp a kol., Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991))
6,0 g (91,8 mmol) preparátu Zn/Cu (príprava viď R. D.
Smith, H. E. Simmons, W. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. zväzok 5, 855 (1973)) a 9,69 ml dimetylacetamidu sa pridá v atmosfére dusíka k roztoku 7,7 ml (57,1 mmol) etyl2-jódpropionátu (príklad lk) v 100 ml toluénu a táto zmes sa následne intenzívne mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a 4 hodiny pri teplote 80 °C (získa sa roztok homoenolátu zinku). V
157 druhej reakčnej aparatúre sa k roztoku 4,17 ml (14,2 mmol) tetraizopropyl-ortotitanátu v 12 ml toluénu a 69 ml metylénchloridu pridá v atmosfére dusíka pri miernom chladení 4,41 ml (40,2 mmol) chloridu titaničitého. Táto zmes sa mieša 15 minút pri izbovej teplote, čím sa získa žltý roztok, ochladí sa na -40 °C, a získa sa tak výsledný trichlórtitanium-izopropoxid. Roztok homoenolátu zinku sa oddekantuje od pevného kovu a prenesie sa hadičkou do trichlórtitanium-izopropoxidu, ktorý sa ochladil na -40 eC, pričom sa teplota udržuje medzi -40 a -30 °C (získa sa tmavočervený roztok). Tento roztok sa zohreje na teplotu -25 °C na 5 minút a potom sa znovu ochladí na -40 eC. Potom sa po kvapkách pridá roztok 9,7 g (27 mmol) (S)-litere .butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenyl)alaninalu v 24,5 ml metylénchloridu a zmes sa následne mieša 15 hodín pri teplote približne -20 °C a nakoniec 1 hodinu pri teplote 0 eC. Reakčná zmes sa naleje do 0,4 kg ľadovej vody a 0,5 1 éteru a táto zmes sa intenzívne mieša 10 minút. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát éterom. Organické fázy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí, čím sa získa kryštalický etyl-5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)hexanoát.
Medziprodukt uvedený bezprostredne vyššie sa zohrieva v 200 ml toluénu a 6,73 ml kyseliny octovej na teplotu 100 °C
2,5 hodiny. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 0,5 1 vody, vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát éterom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi éteru a hexánu sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(E) = 0,28 tRefe(I) = 23,5 minúty XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,40 (s, 9H), 2,03 - 2,2
158 a 2,44 - 2,64 a 2,73 a 2,98 (3m, vždy 2H), 3,95 a 4,48 (2m, vždy 1H) , 4,62 (d, J =9 Hz, 1H), 6,87 - 6,97 a 7,09 - 7,21 (2rn, vždy 2H), 7,27 - 7,48 (m, 5H) lh) 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
K 2,47 g (6,0 mmol) 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón rozpusteného v 12 ml tetrahydrofuránu a l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu sa pri teplote od -70 eC v atmosfére chrániaceho plynu pridá 11,73 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a táto zmes sa mieša 15 minút. Potom sa alkyluje 1,946 g (6,0 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (príklad ld)) v 3 ml tetrahydrofuránu v priebehu 60 minút. Pre hydrolýzu sa pridá 2,23 ml kyseliny propionovej a 2,23 ml vody a zmes sa zohreje na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa naleje do 30 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušením organických fáz síranom sodným a ich odparením, podrobením zvyšku stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla a následnou kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,45 tRet(I) = 19,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 608 li) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
159
K 2,7 g (4,43 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl ]dihydrofurán-2-( 3H) -ónu v 59 ml dimetoxyetánu a 31,8 ml vody sa pridá bez prístupu vzduchu 14,8 ml IM roztoku hydroxydu lítneho. Zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 3 hodiny a čiastočne sa odparí. Zvyšok sa naleje do zmesi ľadu, 181 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 16,2 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 400 ml etylacetátu a pridáva sa tetrahydrof urán, kým sa nerozpustí vyzrážaná pevná látka. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, odparí a digeruje v hexáne.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rä(C) = 0,07 lj) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-terc.butyldimetylsilyloxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metylJhexánová
2,44 g (3,90 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4-(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfe nyl)metyl]hexánovej v 14 ml dimetylformamidu sa mieša v atmosfére dusíka s 2,70 g (17,6 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 2,18 g (32 mmol) imidazolu pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi vody a ľadu a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Výsledná olejovitá látka sa vyberie 30 ml zmesi metanolu, tetrahydrof uránu a vody v pomere 3 : l : 1, k roztoku sa pridá 3,2 g uhličitanu draselného a mieša sa pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa čiastočne odparí, vodný zvyšok sa naleje do 10 % roztoku kyseliny citrónovej a ľadu a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou surového produktu na silikagéle sa použitím zmesi hexánu
160 a etylacetátu s gradientom 2 : 1 až 1 : 1 získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rff(C) ~ 0,53
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 740 lk) etyl-2-jódpropionát
Suspenzia 170 ml etyl-2-brómpropionátu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a 950 g jodidu sodného v 1,8 1 acetónu sa mieša hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa čiastočne odparí a zvyšok sa naleje do približne
2,5 1 éteru. Táto zmes sa premyje 1,0 1 1 % roztoku tiosíranu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Destiláciou pri teplote 83 eC a tlaku 2 kPa sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Hmotnostná spektrometria: MS (M)* = 228 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 4,17 (q, 7 Hz, 2H), 3,34 a 2,97 (2t, 7 Hz, 2 x 2H), 1,28 (t, 7 Hz, 3H)
Príklad 2
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-kyánfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1) sa 2,73 g (3,85 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-kyánfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amidu v 90,4 ml dimetylformamidu desilyluje s 3,65 g (11,6 mml) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a spracuje sa. Kryštálizáciou zo zmesi metylénchloridu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve.
161 tRet(II) = 14,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 595
Východiskový materiál sa pripravuje nasledovne:
2a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-kyánfenyl)metyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 753,2 mg (4,32 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amidu (príklad lb) v 47 ml tetrahydrofuránu sa bez prístupu vzduchu pridá 2,173 g (3,93 mmol) kyseliny 5(S)-(teŕc.butoxykarbony1amino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(p-kyánfenyl)metyl]hexánovej (príprava viď príklad 2e)), 839 mg (4,07 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 596 mg (4,41 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 24 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premyje trikrát etylacetátom, 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa vysušia síranom sodným, odparia sa a zvyšok sa mieša v diizopropylétere, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 20,8 minúty
2b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón (viď tiež A. E. DeCamp, A. T. Kawaguchi, R. P. Volante a I. Shinkai, Tetrahedron Let.
(1867) (1991))
8,03 g preparátu Zn/Cu (príprava viď R. D. Smith, H. E.
Simmons, w. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. zväzok 5, 855 (1973)) a 12,96 ml dimetylacetamidu sa pridá v atmosfére dusíka k roztoku 17,4 g etyl-2-jódpropionátu (príklad lk) v 130 ml toluénu a táto zmes sa následne intenzívne mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a 4 hodiny pri teplote 80 °C (získa sa roztok homoenolátu zinku). V druhej reakčnej apara162 túre sa k roztoku 5,58 ml (18,9 mmol) tetraizopropyl-ortotitanátu v 16,4 ml toluénu a 91,8 ml metlyénchloridu pridá v atmosfére dusíka pri miernom chladení 5,90 ml (53,8 mmol) chloridu titaničitého. Táto zmes sa mieša 15 minút pri izbovej teplote, čim sa získa žltý roztok, ochladí sa na -40 eC, čím dôjde k čiastočnej kryštalizácii trichlórtitanium-izopropoxidu. Roztok homoenolátu zinku, ktorý sa ochladil na izbovú teplotu sa hadičkou oddekantuje od pevného kovu a po kvapkách sa pridá do trichlórtitanium-izopropoxidu, pričom sa teplota udržuje medzi -40 a -30 °C (získa sa tmavočervený roztok). Táto zmes sa zohreje na teplotu -25 °C na 5 minút a potom sa znovu ochladí na -40 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 9,0 g (S)-N-terc.butoxykarbonyl-fenylalaninalu (príprava viď D.J. Kempf. J. Org. Chem. 51, 3921 (1986)) v 32,8 ml metylénchloridu a zmes sa následne mieša 15 hodín pri teplote približne -20 °C a nakoniec 1 hodinu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa naleje do 0,5 kg zmesi vody a ľadu a 0,5 1 éteru a táto zmes sa intenzívne mieša 10 minút. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát éterom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa kryštalický etyl-5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanoát ako medziprodukt. Tento medziprodukt sa zohrieva v 295 ml toluénu a 9 ml kyseliny octovej na teplotu 80 °C 2,5 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá 0,5 1 vody, vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát éterom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom. Čiastočným odparením organických fáz a pridaním hexánu sa získa kryštalická zlúčenina uvedená v názve, pričom 10 % z nej tvorí, na základe analýzy (5R)epimér (chromatografia na tenkej vrstve: R^(E) = 0,08). Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1 sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(E) = 0,14
163 [α]° = 17,7° (c = 1, etanol)
2c) 5(S)-fl(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R) [(p-kyánfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade lh) sa 1,5 g 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu rozpusteného v 32 ml tetrahydrofuránu deprotonuje 9,8 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkylu je 1,0 g 4-brómmetylbenzonitrilu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), rozpusteného v 3 ml tetrahydrofuránu. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,33
2d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(p-kyánfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade li) sa 0,560 g 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(p-kyánfenyl)metyl ]dihydrofurán-2-(3H) -ónu v 19 ml dimetoxyetánu a 10 ml vody hydrolyzuje 4,8 ml IM roztoku hydroxidu lítneho, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) =0,3
2e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-kyánfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade lj) sa 0,62 g kyseliny 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-4-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-kyánf enyl) metyl ]hexánove j v 6,2 ml dimetylformamidu silyluje 0,98 g terc.butyldimetylchlórsilánu a 0,79 g imidazolu. Hydrolýzou silylesterovej funkcie 1,2 g uhličitanu draselného v 31
164 ml zmesi metanolu, tetrahydrofuránu a vody v pomere 3:1:1 sa po okyslení roztokom kyseliny citrónovej a extrakcii etylacetátom získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(D) = 0,29
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =533
Príklad 3
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(o-fluórfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 184,9 mg (0,263 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(o-fluórfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amidu v 5 ml dimetylformamidu desilyluje 249,3 mg (0,79 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a spracuje sa. Rozmiešaním s diizopropyléterom sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) =14,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 588
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
3a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(o-fluórfenyl)metyl]hexanoyl- (L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 59,3 mg (0,34 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) v 3,5 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére chrániaceho plynu pridá 168,9 mg (0,309 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(o-fluórfenyl)metyl]hexánovej (príprava viď
165 príklad 3d)), 77,1 mg (0,374 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a
45,5 mg (0,337 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 24 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premyje trikrát etylacetátom, 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 22,3 minúty
3b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylety1]-3(R) [(o-fluórfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade lh) sa 5,0 g (16,37 mmol) 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán 2-(3H)-ónu (príklad 2b)) rozpusteného v 75 ml tetrahydrofuránu deprotonuje pri teplote -75 eC 32,7 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje 2,1 ml (18,0 mmol) o-fluórbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) najprv pri teplote -75 °C, pričom v priebehu 60 minút dôjde k zohriatiu na maximálne -60 ®C. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1 ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,61
3c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R)-[(o-fluórfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade li) sa 4,5 g (10,8 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(ofluórfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 170 ml dimetoxyetánu hydrolyzuje 43,5 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa naleje do zmesi ľadu, 120 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 240 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a táto zmes sa potom extrahuje trikrát metylén166 chloridom. Organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia.
tRet(II) = 14,5 minúty
3d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-terc.butyldimetylsilyoxy)-6-fenyl-2(R)-[(o-fluórfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade lj) sa 1,5 g (3,47 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(o-fluórfenyl)metyl]hexánovej v 15 ml dimetylformamidu silyluje 2,4 g (16 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 1,95 g (28,5 mmol) imidazolu. Hydrolýzou silylesterovej funkcie 2,8 g uhličitanu draselného v 50 ml zmesi metanolu, tetrahydrofuránu a vody v pomere 4:1 : 1 sa po stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1 ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve. Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,33 tRet(II) = 20,7 minúty
Príklad 4
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R)[(2,4-difluórfenyl)metylJhexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 197 mg (0,274 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluórfeny1)metyl]hexanoy1-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amidu v 5 ml dimetylformamidu desilyluje 173 mg (0,548 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a spracuje sa. Vyzrážaním diizopropyléterom z koncentrovaného roztoku v metylénchloride sa získa zlúčenina uvedená v názve.
167
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,71 tRet(II) = 14,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 606
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
4a) 5(S)-(terc.butoxykarbony1amino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluórfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K 200 mg (0,354 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4difluórfenyl)metyl]hexánovej (príprava viď príklad 4d)) v 4,6 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá 68 mg (0,39 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb), 80,5 mg (0,39 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 57,5 mg (0,426 mmol) 1hydroxybenzotriazolu. Po 19 hodinách pri izbovej teplote sa zmes spracuje analogicky ako v príklade 3a), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,14 tRet(H) = 21,7 minúty
4b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R) [(2,4-difluórfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade lh) sa 5,0 g (16,37 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príklad 2b)) rozpusteného v 100 ml tetrahydrofuránu deprotonuje pri teplote -75 °C 32,7 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje 2,51 ml (19,6 mmol) 2,4-difluórbenzylbromidu (Aldrich, Milwaukee, USA) najprv pri teplote -75 °C, pričom v priebehu 2 hodín dôjde k maximálnemu zohriatiu na maximálnych -60 eC. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etyl168 acetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,5 tRe^(II) = 17,2 minúty
4c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluórfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade li) sa 3,1 g (7,18 mmol) 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(2,4difluórfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 77 ml dimetoxyetánu a 19 ml vody hydrolyzuje 28,7 ml IM roztoku hydroxidu lítneho, a to 19 hodín pri izbovej teplote, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(H) = 14,7 minúty
4d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluórfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade lj) sa 3,2 g (7,12 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(2,4-difluórfenyl)metylJhexánovej v 67 ml dimetylformamidu silyluje 4,93 g (32,7 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 3,97 g (58,4 mmol) imidazolu. Hydrolýzou silylesterovej funkcie 5,9 g uhličitanu draselného v 77 ml metanolu, 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml vody sa po stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,22 tRet(H) = 20,8 minúty
169
Príklad 5
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) {[ p- (2-fenyletyl)fenyl]metyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 115 mg (0,146 mmol) 5 (S) - (terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenyletyl)fenyl]metyl}hexanoyl-(L) Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 2,1 ml dimetylformamidu desilyluje 92 mg (0,292 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a extrahuje sa.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(A) = 0,58 tRet(II) = 18,1 minúty
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
5a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenyletyl)fenyl]metyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
100 mg (0,158 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)—{[p— (2-fenyl-etyl)fenyl]metyl}hexánovej (príklad 5f) a 30 mg (0,174 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) sa v atmosfére dusíka rozpustí v 1,52 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile a k tomuto roztoku sa pridá 66 mg (0,174 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N, N, N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia.
170 tRe^(II) = 24,4 minúty
5b) p-(2-fenyletyl)benzylalkohol
Hydrogenáciou 10 g (48 mmol) 4-stilbenmetanolu (Aldrich, Milwaukee, USA) v 100 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 0,5 g 5 % paladia na uhlí pri nízkom tlaku a pri izbovej teplote, prefiltrovaním cez Celit (filtračný materiál na báze kremeliny, Johns-Manville corp., získatený od Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a odparením filtrátu sa získa zlúčenina uvedená v názve, pričom približne 15 % z nej, podľa údajov spektra ’-H-NMR, tvorí p-(2-fenyletyl)toluén.
Chromátografia na tenkej vrstve: R^(A) = 0,62 ^H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,92 (s, 4H), 4,68 (s,
2H), 7,15 - 7,35 (m, 9H)
5c) p-(2-fenyletyl)benzylbromid
K 8,36 g (85 %, 33,4 mmol) p-(2-fenyletyl)benzylalkoholu v 100 ml toluénu sa pri chladení v atmosfére dusíka po kvapkách pridá 3,14 ml (33,4 mmol) bromidu fosforitého v 11 ml toluénu. Po 2 hodinách sa zmes vyleje pri izbovej teplote do zmesi vody a ľadu a organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát éterom a zmiešané organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(A) = 0,77 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,92 (s, 4H), 4,50 (s,
2H), 7,15 -7,35 (m, 9H), ďalšie signály približne 20 % p-(2-fenyletyl)toluénu
171
5d) 5(S) — [l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenyletyl]-3(R)-{[p-(2-fenyletyl)fenyl]metylJdihydrofurán-2-(3H)-ón
K roztoku 4,4 g (14,53 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 21,4 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 2,4 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu sa pri teplote -75 °C v atmosfére dusíka pridá 28 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (Aldrich, Steinheim, SRN) a zmes sa mieša pri tejto teplote 15 minút. Potom sa po kvapkách pridá tetrahydrofurán a zmes sa intenzívne mieša 30 minút pri teplote -70 °C. Potom sa pri teplote -75 °C pridá 5,4 ml kyseliny propionovej a následne 5,4 ml vody. Zmes sa zohreje na teplotu 0 °C a zriedi sa 150 ml etylacetátu. Táto zmes sa potom premyje 80 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa opäť extrahujú dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(E) - 0,27 tRe<_(II) = 20,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M-butén+H)* = 444
5e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenyletyl)fenyl]metyl}hexánová
5,15 g (10,31 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-{[p-(2-fenyletyl)fenyl]metyl}dihydrofurán-2-( 3H)-ónu v 166 ml dimetoxyetánu a 85 ml vody sa hydrolyzuje v atmosfére chrániaceho plynu 41 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Po 3 hodinách sa dimetoxyetán odparí na rotačnej od172 parke a k zvyšku sa pridá ľadovo chladná zmes 506 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 42 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 207 ml metylénchloridu. Pridá sa metanol, aby sa produkt úplne rozpustil. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 10 : 1. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia.
tRe^(II) =17,8 minúty
5f) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenyletyl)-fenyl]metyl}hexánová
5,08 g (9,81 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenyletyl)fenyl] metyl Jhexánove j v 22 ml dimetylformamidu sa silyluje v atmosfére chrániaceho plynu 6,80 g (45,1 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 5,48 g (80,4 mmol) imidazolu pri izbovej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 119 ml metanolu a 46 ml tetrahydrof uránu a k tomuto roztoku sa pridá 8,1 g uhličitanu draselného a 46 ml vody a potom sa roztok mieša 17 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa následne naleje do ľadovo chladného 10 % roztoku kyseliny citrónovej a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu s gradientom 2:1 ->
: 1 -> etylacetát získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromátografia na tenkej vrstve: Rfi(D) = 0,22 tRet(II) = 23,3 minúty
173
Príklad 6
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R){[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl}hexanoyl-(L) -Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 241 mg (0,27 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu zbaví chrániacej skupiny pomocou 170 mg (0,54 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v 3,6 ml dimetylformamidu v priebehu 17 hodín. Rozmiešaním v malom množstve etylacetátu, pridaním diizopropyléteru a odfiltrovaním sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,67 tRet(II) = 16,1 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M-butén+H)* = 792
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
6a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-{[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl)dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 5d) sa 5,0 g (16,34 mmol) 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán 2-(3H)-ónu, rozpusteného v 24 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 2,7 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinónu pri teplote -75 eC deprotonuje 32,7 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje pri teplote -75 °C 9,67 g (24,5 mmol) p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)benzylbromidu (Maybridge, Tintagel, Veľká Británia) v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Protonáciou pri teplote -75 °C pomocou 6,1 ml (81,7 mmol) kyseliny propionovej a 6,1 ml vody, extrakciou, stĺpcovou chromatografiou surového produktu na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1
174 a kryštalizáciou z diizopropyléteru získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(D) = 0,30 tRet(II) =17,3 minúty
6b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl}hexánová
Analogicky ako v príklade 5e) sa 6,7 g (10,83 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-{[p(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl}dihydrofurán-2-(3H)ónu v 170 ml dimetoxyetánu pri izbovej teplote sa počas 17 hodín hydrolyzuje 43,3 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Zmes sa premyje trikrát metylénchloridom, roztokom chloridu amónneho a kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného a surový produkt sa mieša s éterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) =15,5 minúty
6c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl}hexánová
Analogicky ako v príklade 5f) sa 5,0 g (7,85 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-<[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metylJhexánovej v 74 ml dimetylformamidu silyluje 5,4 g (36,1 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 4,4 g (64,4 mmol) imidazolu. Hydrolýzou silylesterovej funkcie 6,5 g uhličitanu draselného v 85 ml metanolu, 22 ml tetrahydrofuránu a 22 ml vody sa po stĺpcovej chromatografii na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla a rozmiešaní s diizopropyléterom získa zlúčenina uvedená v názve.
175
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(C) = 0,5 tRet(II) =21,0 minúty
6d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
200 mg (0,27 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6dichlórbenzylsulfonyl)fenyl]metyl)hexánovej a 51,7 mg (0,297 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) rozpustených v 2,6 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa pri izbovej teplote nechá reagovať 18 hodín v atmosfére dusíka s 112,6 mg (0,297 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a následne sa spracuje analogicky ako v príklade 5a), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rx(D) = 0,21 = 21'9 minútY
Príklad 7
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
1,11 g (1,35 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[(pmetoxyf enyl)metyI]hexanoyl-(L)-Va1-N-(2-metoxyety1)amidu v 15 ml dimetylformamidu sa desilyluje v atmosfére dusíka 0,85 g (2,70 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do vody a táto zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odpa176 ria. Rozmiešaním v diizopropylétere sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(B) = 0,6 tRet(II) = 16,6 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M-butén+H)* = 706
7a) 5(S)-C1(S) — (terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]-3(R)-[p-(2-metoxyfenyl)metyl]hydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 5d) sa 2,9 g (7,04 mmol)
5(S)-[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl] dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príprava viď príklad lg)), rozpustených v 10,3 ml tetrahydrofuránu a 1,2 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu pri teplote -70 °C deprotonuje
14,1 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje (pri teplote -75 °C do -50 °C) 2,6 g (10,57 mmol) p-metoxybenzyljodidu (príprava viď príklad 7e)) v 10 ml tetrahydrofuránu. Protonáciou pri teplote -75 °C 2,6 ml (35,2 mmol) kyseliny propionovej a 2,6 ml vody, extrakciou a stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(D) = 0,48 tRet(II) = 18,8 minúty
7b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hehexánová
2,6 g (4,89 mmol) 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]-3(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 50 ml dimetoxyetánu sa hydrolyzuje v atmosfére dusíka 19,6 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode.
177
Po 25 hodinách sa pri izbovej teplote dimetoxyetán odparí na rotačnej odparke a k zvyšku sa pridá ľadovo chladná zmes 150 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 25 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a metylénchlorid. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,28 tRet(II) =16,4 minúty
7c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p(metoxyfenyl)metyl]hexánová
2,5 g (4,54 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexánovej v 42 ml dimetylformamidu sa silyluje v atmosfére chrániaceho plynu 3,15 g (20,9 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 2,53 g (37,3 mmol) imidazolu pri izbovej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a táto zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom, organické fázy sa vysušia so síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml metanolu a 13 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá
3,8 g uhličitanu draselného a 13 ml vody a potom sa roztok mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa následne čiastočne odparí a zvyšok sa zriedi ľadovo chladným 10 % roztokom kyseliny citrónovej a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
178
Chromátografia na tenkej vrstve: Re(C) = 0,13 = 21,7 minúty
7d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
960 mg (1,44 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexánovej a 290 mg (1,66 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) v 14,5 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa pri izbovej teplote nechá 20 hodín v atmosfére dusíka reagovať s 630 mg (1,66 mmol) O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametylurónium-hexafluórf osf átu. Zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Tento roztok sa premyje postupne vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, opäť vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa opäť dvakrát extrahujú etylacetátom, organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Digeráciou surového produktu v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,70 tRet(II) =22,5 minúty
7e) p-metoxybenzyljodid
Roztok 1,7 ml (12,8 mmol) 4-metoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 25 ml acetónu sa mieša pri izbovej teplote s 9,4 g (62,6 mmol) jodidu sodného. Plynový chromatogram reakčnej zmesi uskutočnený po 90 minútach svedčí o tom, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa teda naleje do éteru a táto zmes sa premyje 10 % roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
179 ^H-NMR (200 MHz, perdeuterometanol): 3,78 (s, 3H), 4,54 (s,
2H), 6,8 - 6,95 a 7,2 - 7,4 (2m, vždy 2H)
Príklad 8
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
Hydrogenáciou 500 mg (0,708 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyf enyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 7) pri zníženom tlaku v 33 ml metanolu v prítomnosti 0,11 g 10 % paladia na uhlí sa po filtrácii, odparení filtrátu a digerácii v diizopropylétere získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(B) = 0,53 tRen(II) = 12,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 616
Príklad 9
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyf enyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
K 100 mg (0,162 mmol) 5(s)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 8) v 3 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 sa pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka pridá 105 mg (0,324 mmol) uhličitanu cézneho a 10,1 μΐ (0,162 mmol) metyljodidu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 20 hodín. Pre spracovanie sa reakčná zmes naleje do vody a táto zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom
180 chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Rozmiešaním ultrazvukom v diizopropylétere sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,62 t (II) = 14,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 630
Príklad 10
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-izobutoxy)fenyl-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K 100 mg (0,162 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4 (S) -hydroxy-6 - (p-hydroxyf enyl) - 2 (R) - [ (p- (metoxyf enyl) metyl ] hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 8) v 3 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 sa pri teplote 0 °C v atmosfére chrániaceho plynu pridá 105 mg (0,324 mmol) uhličitanu cézneho a 18,7 μΐ (0,162 mmol) izobutyljodidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 50 °C. Keďže vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou sa zistí, že je východiskový materiál stále prítomný, pridá sa po častiach 5 ekvivalentov izobutyl jodidu a 10 ekvivalentov uhličitanu cézneho. Po každom pridaní sa zmes mieša 1 deň pri teplote 50 eC, kým sa pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie zistí, že zreagoval všetok 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(p-(metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid. Analogickým spracovaním ako v príklade 9 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,76 tRefe(II) = 16,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 672
181
Príklad 11 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxy)fenyl-2(R) - (fenylmetyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
2,07 g (2,90 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-(fenyl metyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 50 ml dimetylformamidu sa desilyluje v atmosfére dusíka 1,83 g (5,80 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-hydrátu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do vody a táto zmes sa extrahuje štyrikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Dvojitou digeráciou v diizopropylétere sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 14,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)'*' = 600
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
11a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxy)fenyl)etyl]-3(R)-fenylmetyl)-dihydrofurán-2-(3H)-ón
Suspenzia 4,00 g (12,44 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)ónu (príklad llf)) v 240 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 sa podrobí v atmosfére dusíka reakcii s 8,1 g (24,88 mmol) uhličitanu cézneho a 0,77 ml (12,44 mmol) metyljodidu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do 190 ml zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Miešaním s hexánom pomocou ultrazvuku sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,43 tRet(II) - 13,5 minúty
182
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 336 llb) 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxyfenyl)etyl]-3(R)-(fenyImety1)-dihydrofurán-2-(3H) -ón
Analogicky ako v príklade 5d) sa 4,17 g (12,44 mmol) 5(S)—[ 1 (S) - (terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu rozpustených v 22,4 ml tetrahydrofuránu a 2,5 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu pri teplote -70 °C deprotonuje 24 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje (1 hodinu pri teplote -75 °C) 1,5 ml (12,44 mmol) benzylbromidu. Protonáciou pri teplote -75 °C 4,6 ml kyseliny propionovej a 4,6 ml vody, extrakciou a stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 25:1 získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatograf ia na tenkej vrstve: R^fC) = 0,74 tRet(II) = 16,6 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 426 llc) kyselina 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-(fenylmetyl)hexánová
3,00 g (7,05 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxyfenyl)etyl]-3(R)-(fenylmetyl)dihydrofurán-2(3H)-ónu v 112 ml dimetoxyetánu a 57 ml vody sa hydrolyzuje v atmosfére chrániaceho plynu 28 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Po 20 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do ľadovo chladnej zmesi 340 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 28 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 140 ml metylénchloridu. Pridá sa metanol, aby sa produkt úplne rozpustil. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
183 tRe^(II) = 14,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 444 lld) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-(fenylmetyl)hexánová
2,9 g (6,54 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-(fenylmetyl)hexánove j v 7 ml dimetylformamidu sa silyluje 20 hodín v atmosfére dusíka pri izbovej teplote 4,5 g (30 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 3,65 g (53,6 mmol) imidazolu. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Hydrolýzou zvyšku v 80 ml metanolu a 30 ml tetrahydrofuránu 5,4 g uhličitanu draselného a 30 ml vody, spracovaním po uplynutí 3 hodín analogicky ako v príklade 7c) a stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,13 tRe<_(II) = 20,3 minúty
Íle) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfeny1-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
1,56 g (2,8 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfeny1-2(R)(fenylmetyl)hexánovej a 538 mg (3,09 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amidu (príklad lb) v 27 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa nechá pri izbovej teplote 20 hodín reagovať v atmosfére dusíka s 1,17 g (3,09 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Analo184 gickým spracovaním ako v príklade 5a) sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 21,1 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 714 llf) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfeny1)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Hydrogenáciou 3,0 g (7,29 mmol) 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino )-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)ónu (príprava viď príklad lg)) v 100 ml metanolu s 0,6 g 10 % paladia na uhlí sa po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 10,6 minúty
Príklad 12
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
V atmosfére argónu sa 115,6 g (160,5 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu rozpustí v 650 ml dimetylformamidu a k tomuto roztoku sa pridá 101,3 g (321 mmol) tetrabutylamóniumfluoridtrihydrátu. Po 20 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do 1 kg ľadu a 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a extrahuje ešte dvakrát vždy 500 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú dvakrát 500 ml vody, 500 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 500 ml vody a 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vysušením síranom sodným, odparením, rozmiešaním v 2 1 zmesi éteru a hexánu v pomere 1:1a odfiltrovaním sa získa zlúčenina uvedená v názve.
185
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(A) = 0,35 tRet(II) = 17,1 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 606
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 3328s,
2922S, 1685S, 1650S, 1622S, 1531S, 1521S, 1448m, 1390m,
1365m, 1246S, 1174s
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
12a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Roztok 122,2 g (400 mmol) 5 (S)- [ 1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príprava viď príklad 2b) v 1500 ml metanolu sa hydrogenuje pri izbovej teplote a pri nízkom tlaku v prítomnosti 4,0 g Nishimurovho katalyzátora (monohydrát oxidu róditého a oxidu platičitého, Degussa). Odfiltrovaním katalyzátora a odparením filtrátu sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,54
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 312
12b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]-3(R)—[(p-metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
K 130 g (400 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu rozpusteného v 1000 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 108 ml 1,3-dimetyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu sa v atmosfére argónu pridá po kvapkách v priebehu 20 minút pri -70 °C 880 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Po 20 minútach sa po kvapkách pridá roztok 110 g (443 mmol) p-metoxybenzyljodidu (príprava viď príklad 7e)) v 60 ml absolútne186 ho tetrahydrof uránu a táto zmes sa 2 hodiny intenzívne mieša pri teplote -75 °C. Zmes sa následne protonuje pri teplote -70 °C 152 ml kyseliny propionovej a potom 250 ml vody (teplota sa zvýši na -20 °C). Potom sa pridá 1 1 etylacetátu a reakčná zmes sa naleje do 2 1 15 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje 1 1 etylacetátu. Organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 a kryštalizáciou z hexánu získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(E) = 0,45 tRet(II) = 18,6 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 432
12c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-cyklohexyl]-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 103 g (239 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-cyklohexyletyl]-3(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 800 ml 1,2-dimetoxyetánu sa v atmosfére chrániaceho plynu pridá 1000 ml IM vodného roztoku hydroxidu lítneho. Po 3 hodinách sa pri izbovej teplote naleje reakčný roztok do ľadovo chladenej zmesi 1,5 1 nasýteného roztoku chloridu amónneho, 1 1 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 2 1 éteru. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dvakrát vždy
1 éteru. Organické fázy sa premyjú štyrikrát ľadovou vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušením síranom sodným a odparením sa z organických fáz získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(H) =16,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 450
187
12d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.dimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl]-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexánová
K ľadovo chladnému roztoku 124 g (238 mmol) kyseliny
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl]2(R)-[(p-metoxyfenyl)mety1]hexánovej v 800 ml dimetylformamidu sa v atmosfére argónu pridá 133 g (1,95 mol) imidazolu a 164 g (1,09 mol) terc.butyldimetylchlórsilánu. Po 17 hodinách sa reakčná zmes nalej pri izbovej teplote do 1,9 1 zmesi ľadu a vody a extrahuje sa trikrát vždy 0,8 1 etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 700 ml metanolu a 175 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 175 g uhličitanu draselného v 820 ml vody a tento roztok sa potom mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Výsledná emulzia sa čiastočne odparí na rotačnej odparke, zvyšok sa zriedi ľadovou vodou a zmes sa pri intenzívnom miešaní zriedi na pH 4 10 % roztokom kyseliny citrónovej. Zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom, organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s gradientom hexán -> zmes hexánu a etylacetátu v pomere 95 : 5 -> 9 : 1 -> 2 : 1 -> 1 : 1 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(E) = 0,15 ťRet(íí) = 22,7 minúty
12e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 97,6 g (173,1 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexánovej v 600 ml dimetylform188 amidu sa pridá 33,2 g (190 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 100 ml dimetylformamidu a táto zmes sa ochladí na 10 °C. Potom sa pridá 31,1 ml (190 mmol) dietyl-kyánfosfonátu s čistotou 93 % (Aldrich, Milwaukee, USA) a 60,4 ml (432 mmol) trietylamínu. Po 1 hodine sa reakčná zmes naleje pri izbovej teplote do 1,5 1 ľadovej vody a táto zmes sa extrahuje trikrát vždy 0,5 1 etylacetátu. Etylacetátové fázy sa premyjú dvakrát vodou, 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Rozmiešaním pri teplote 50 °C v 2 1 hexánu, ochladením na 5 °C a odfiltrovaním sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(A) = 0,7
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(J) = 0,2 tRet(H) = 23,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 720
Príklad 13
5(S)-{[(1-etoxykarbonylpiperidín-4-yl)karbonyl]amino}-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoy1(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K ľadovo chladnému roztoku 250 mg (0,461 mmol) 5(S)— amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid-hydrochloridu v 3,5 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá 212 μΐ (1,15 mmol) trietylamínu a roztok 101 mg (0,461 mmol) (1-etoxy-karbonylpiperidín-4-yl)karbonylchloridu (viď príklad 13b) a táto zmes sa zohreje na izbovú teplotu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes naleje do vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom
189 hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Zvyšok sa digeruje v diizopropylétere, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(B) = 0,39 tRet(ll) = 14,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 689
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
13a) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid-hydrochlorid
K 43,8 g (72,3 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoy1(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 12) sa pridá bez prístupu vlhkosti a pri chladení na ľade 250 ml 3,8M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a táto zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa následne odparí na rotačnej odparke, zvyšok sa vyberie 600 ml dioxánu a tento roztok sa lyofilizuje. Rozmiešaním lyofilizátu vil éteru, odfiltrovaním, opätovným rozmiešaním v 0,7 1 etylacetátu a odfiltrovaním sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(H) = 10,1 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 506
Analýza:
vypočítané: 60,94 % C, 8,96 % H, 7,61 % N, 6,42 % Cl, 1,76 %
HaO;
Získané: 60,7 % C, 9,0 % H, 7,7 % N, 6,8 % Cl, 1,76 % H^O.
190
Druhý filtrát (etylacetátový) sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Tento roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Stĺpcovou chromatografiou zvyšku na silikagéle sa použitím etylacetátu ako elučného činidla získa 5(S)-[l(S)-amino-2-cyklohexyletyl]3(R) — C(p-metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón.
tRet(II) = 11,3 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 332
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3390wb,
2930S, 2855m, 1763s, 1612m, 1515S, 1245S, 1180S, 1037m
13b 4-chlórkarbonyl-l-etoxykarbonylpiperidín
K roztoku 578,2 g 4-karboxy-l-etoxykarbonylpiperidínu v 1200 ml toluénu sa pridá najprv 1,0 g N,N-dimetylforamidu a potom pri teplote medzi 68 a 70 °C a v priebehu 2 hodín 369,0 g tionylchloridu. Táto zmes sa následne mieša pri teplote 70 eC ďalších 30 minút, potom sa toluén oddestiluje vo vákuu a zvyšok sa odplyňuje približne 30 minút pri izbovej teplote vo vysokom vákuu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej olejovitej látky, (infračervené spektrum (film): 2960, 2870, 1790, 1695, 1470, 1435, 1300, 1230, 1130,
960, 765 cm-1). Tento produkt destiluje bez rozkladu pri teplote topenia 96 - 98 °C (pri tlaku 10,7 až 12,0 Pa).
13c) 4-karboxy-l-etoxykarbonylpiperidín
4-karboxy-l-etoxykarbonylpiperidín sa pripraví z kyseliny piperidín-4-karboxylovej (Aldrich, Steinheim, SRN), napríklad reakciou kyseliny piperidín-4-karboxylovej s etylchlórformiátom vo vodnom roztoku hydroxidu sodného v priebehu 2 hodín pri teplote 0 až 5 °C. Zlúčenina uvedená v názve sa extrahuje z vodnej fázy pretrepaním s toluénom. Toluénová fáza obsahujúca rozpustenú zlúčeninu uvedenú v názve sa vysuší nad
191 síranom sodným a priamo sa podrobí ďalšej reakcii.
Príklad 14
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s jedným z príkladov uvedených vyššie alebo nižšie:
I) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny12 (R) - [ (o-fluór-p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-metoxyetyl)amid
II) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(p-fluór-o-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L)-Valil- (2-metoxyetyl)amid
III) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(o-hydroxy-p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-metoxyetyl)amid
IV) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-(cyklohexylmety1)hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyety1)amid mg (0,132 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfeny1)-2(R)-[(cyklohexén-l-y1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid (príklad 14 V)) v 4 ml zmesi etanolu a etylacetátu v pomere 3 : 1 sa hydrogenuje v prítomnosti 40 mg 5 % paladia na uhlí pri štandardnom tlaku. Odfiltrovaním katalyzátora, premytím zvyšku zmesi metylénchloridu a metanolu a odparením filtrátu sa získa relatívne veľké množstvo kryštalického surového produktu, ktorý sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu, pridá sa silikagél a zmes sa vysuší. Prášok sa nanesie na stĺpec silikagélu a eluuje sa zmesou metylénchloridu, etylacetátu a etanolu v pomere 30 :
: 20 : 1, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
192
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(P) = 0,28 tRet(H) = 15,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 606
V) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexén-l-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Valil- (2-metoxyetyl)amid
344 mg (0,479 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexén-l-yl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu sa v atmosfére chrániaceho plynu rozpustí v 9,9 ml dimetylformamidu a k tomuto roztoku sa pridá 302 mg (0,958 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. Po 15 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do 160 ml vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Digeráciou v diizopropylétere sa získa zlúčenina uvedená v názve. Chromatografia na tenkej vrstve: Re(O) = 0,56
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(P) = 0,28 tRet(II) = 15,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 604
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Va) cyklohexén-l-ylmetanol
Roztok 8,0 g (55,3 mmol) 1-cyklohexénkarbonylchloridu (Pfaltz and Bauer, Waterbury, USA) v 168 ml éteru sa v atmosfére chrániaceho plynu ochladí na -20 °C a pridá sa 2,35 g (62 mmol) lítiumalumíniumhydridu. Zmes sa mieša pri teplote -16 °C 1 hodinu, potom sa po kvapkách pridá 256 ml etylacetátu (reak193 cia je exotermná), a následne 76 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote, pridá sa 160 g síranu sodného a zmes sa prefiltruje. K filtrátu sa opäť pridá síran sodný, ktorý sa potom odfiltruje. Odparením filtrátu pri miernych podmienkach (tlak 2 kPa, teplota 35 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,60 (m, 5H), 2,00 (m, 2 Η2Οβ1ν1), 3,97 (s, HaC-OH), 5,66 (m, HCol-ťln)
Vb) cyklohexén-l-ylmetylbromid
K roztoku 6,2 g (55,3 mmol) cyklohexén-l-ylmetanolu v 800 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 27,5 g (83 mmol) tetrabrómmetánu a 21,7 g (83 mmol) trifenylfosfínu. Po 35 minútach sa zmes odparí na rotačnej odparke pri miernych podmienkach. Zvyšok sa premyje päťkrát vždy 40 ml pentánu. Zo zmiešaných pentánových fáz sa po odparení a destilácii na guličkovom destilačnom prístroji pri teplote 140 - 160 °C a tlaku približne 2 kPa získa zlúčenina uvedená v názve.
’-H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,6 (m, 2 HaC), 2,1 (m, 2
H2C“lyl), 3,93 (s, HaC-Br), 5,88 (m, HCol*íin) 13C-NMR (deuterochloroform): 22,3, 22,9, 25,9, 26,8 (4 CHa),
40,4 (CHa-Br), 128,6, 135,1 (2 col“ŕir,)
Vc) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxyfenyl)etyl]-3(R)-[(cyklohexén-l-yl)metyl]dihydrofurán2-(3H)-ón
K roztoku 6,36 g (18,9 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príprava viď príklad 11a)) v 34 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 3,8 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu sa pri teplote -75 eC v atmosfére dusíka pridá 36,5 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne
194 (Aldrich). Po 15 minútach sa po kvapkách pridá roztok 3,3 g (18,9 mmol) cyklohexén-l-ylmetylbromidu v malom množstve absolútneho tetrahydrofuránu a táto zmes sa potom intenzívne mieša pri teplote -70 °C počas 1 hodiny. Pri teplote -75 °C sa postupne pridá 7 ml kyseliny propionovej a potom 7 ml vody. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 0 °C a naleje sa do 190 ml etylacetátu a 100 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a táto zmes sa potom mieša 5 minút. Organická fáza sa oddelí a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa použitím zmesi hexánu a etylacetátu s gradientom 4 : 1 -> 3:1) získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(D) = 0,54 tRet_(II) = 18,7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M-butén+H)* = 430
Vd) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexén-l-yl)metyl]hexánová
1,25 g (2,91 mmol) 5(S)-[(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-metoxyfenyl)etyl]-3(R)-[(cyklohexén-l-yl)metyl]dihydrof urán- 2- ( 3H) -ónu v 43,4 ml dimetoxyetánu a 22,1 ml vody sa hydrolyzuje v atmosfére chrániaceho plynu 10,8 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Po 15 hodinách sa reakčná zmes naleje do ľadovo chladnej zmesi 140 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 12 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 58 ml metylénchloridu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia.
tRe<.(II) = 15,6 minúty
195
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M-butén+H)* = 448
Ve) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexén-l-yl ) metyl ]hexánová
1,19 g (2,66 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexén-l-yl)metyl]hexánovej sa v atmosfére chrániaceho plynu rozpustí v
2,9 ml dimetylformamidu a k tomuto roztoku sa pridá 1,84 g (12,2 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 1,48 g (21,8 mmol) imidazolu. Po 16 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do 200 ml zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Zvyšok sa vyberie 32 ml metanolu a 12 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá roztok 2,2 g uhličitanu draselného v 12 ml vody a zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom čiastočne odparí na rotačnej odparke, zvyšok sa naleje do ľadovo chladného 10 % roztoku kyseliny citrónovej a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Premytím organických fáz dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušením nad síranom sodným a odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,37 tRet(ll) = 22,8 minúty
Vf) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexén-l-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
300 mg (0,613 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-metoxyfeny1)-2 (R) [(cyklohexén-l-yl)metyl]hexánovej a 117 mg (0,674 mmol) H-(L)196
Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) sa v atmosfére dusíka rozpustí v 6,0 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile a k tomuto roztoku sa pridá 255,5 mg (0,674 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfostátu. Reakčná zmes sa po 17 hodinách pri izbovej teplote odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Tento roztok sa premyje vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa opäť extrahujú dvakrát etylacetátom a zmiešané organické fázy sa vysušia síranom sodným, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) =23,3 minúty
Príklad 15
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metylJhexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 0,35 g (0,44 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6cyklohexy1-2(R)-[(4-benzyloxyfeny1)metyl]hexanoy1-(L)-Val-N-(2 metoxyetyl)amidu v 3 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 0,278 g (0,88 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Spracovaním, rozmiešaním s dietyléterom a filtráciou sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) =0,52 tRe^(II) = 18,06 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 682
15a) 3(R)-[(benzyloxyfenyl)metyl]-5(S)-[(1(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-(cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-ón
197
Analogicky ako v príklade 5d) sa 5,2 g (16,7 mmol) 5(S)-[(l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrof urán-2- (3H) -ónu (príprava viď príklad 12a)) rozpustených v 50 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70 °C deprotonuje 33,4 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsily)-amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje 1 hodinu pri teplote -75 °C 5,2 g (16,7 mmol) 4-benzyloxybenzyljodidu (príprava viď príklad ld)) v 15 ml tetrahydrofuránu. Pridaním 6,2 ml (83,02 mmol) kyseliny propionovej a vody pri teplote -75 °C a ďalším spracovaním sa po stĺpcovej chromatografii na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,27 tRet(II) = 20,41 minúty
15b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
2/4 g (4,728 mmol) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]-5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-ónu v 10 ml dimetoxyetánu sa hydrolyzuje v atmosfére chrániaceho plynu 9,48 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Po 17 hodinách sa k reakčnej zmesi pridá pri izbovej teplote ľadovo chladná zmes 324 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 27 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 134 ml metylénchloridu. Pridá sa metanol, aby sa produkt úplne rozpustil. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití elučného činidla C, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: RÄ(C) = 0,35 tRet(H) = 17,88 minúty
198
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 526
15c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade 5f) sa 28,8 g (54,8 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]hexánovej v 288 ml dimetylformamidu premení na zlúčeninu uvedenú názve pri použití
35,8 g (237,6 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 30 g (440 mmol) imidazolu. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu s gradientom 4 : 1 až 1 : 1.
Chromátografia na tenkej vrstve: Re(E) = 0,34 tRet(gradient od 75 do 100 % (a) v (b) v priebehu 20 minút) = = 25,06
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 526
15d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2 (R)- [ (4-benzyloxyfenyl)mety 1 ]hexanoyl- (L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 12e sa roztok 3 g (18,7 mmol)
H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu a 10 g (15,6 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy) -6-cyklohexyl-2 (R) -[ (4-benzyloxyf enyl )metyl]hexánove j v 50 ml dimetylformamidu ochladí na teplotu 5 eC v ľadovom kúpeli a pridá sa 2,9 ml (17,2 mmol) dietylkyánfosfonátu a potom 5,5 ml trietylamínu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote a potom sa naleje do vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa premyjú vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným pri zníženom tlaku a zahustia sa. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí pomocou
199 stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití elučného činidla C.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(A) = 0,56 tRet(B) = 24,82 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 796
Príklad 16
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(4-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 0,547 g (0,775 mmol)
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)— Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 5 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 0,488 g (1,549 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a rozmiešaní s diéty léterom a filtráciou.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(B) = 0,37 tRet(H) = 14,44 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 592
Východisková zlúčenina sa získa nasledujúcim spôsobom:
16a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)metyl ]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
0,64 g (0,804 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyl200 oxy)fenylmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 20 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,32 g 10 % paladia na uhlí. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa získa po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu, sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,18 tRet(II) = 21,81 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 706
Príklad 17
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2 (R)-[(4-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 0,6 g (0,833 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(s)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6cyklohexyl-2(R)-[4-hydroxyfenylmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 5 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 0,526 g (1,67 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, čistá zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a rozmiešaní s dietyléterom a filtráciou.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(A) = 0,45 tRet(II) = 16,14 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 606
Východisková zlúčenina sa získa nasledujúcim spôsobom:
17a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexy1-2(R)-[(4-metoxyfenyl)metyl ]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
201
K roztoku 0,75 g (1,06 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 25 ml dioxánu sa pridá 1,384 g (4,25 mmol) uhličitanu cézneho a po 1 hodine 2,07 ml (21,24 mmol) metyljodidu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín, potom sa odfiltruje pevná látka a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa premyje postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a odparení pri zníženom tlaku sa výsledný zvyšok rozmieša s hexánom a odfiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(J) = 0,6 tRet(II) = 23,65 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 720
Príklad 18
5(S)-(2,2,2-trifluóretoxykarbonylamino)-4(S)-(hydroxy)-6cyklohexyl-2(R)-[(4-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
K 400 mg (0,791 mmol) 5(S)-amino-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-metoxyfenylmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy etyl)amidu v 5 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C postupne 0,276 ml (1,97 mmol) trietylamínu a 0,193 g (1,186 mmol) trifluóretyl-chlórformiátu (americký patent 3 852 464). Reakčná zmes sa mieša 10 minút, potom sa naleje do vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané extrakty sa premyjú postupne vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a potom sa zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok
202 sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a dietyléteru, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,78 tRet(II) = 15,36 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 632
Východisková zlúčenina sa získa nasledujúcim spôsobom:
18a) 5(S)-amino-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-metoxyfenylmetyljhexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K 2,27 g (3,747 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexy1-2(R)-[(4-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl- (L) -Val-N- ( 2 -metoxye tyl) amidu (príklad 17) v 20 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 20ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa odparí a roztrepe medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Organická fáza sa znovu premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, a odparí sa do sucha. Zvyšok sa digeruje v étere a následne sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu s gradientom 9 : 1 až 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R,.(B) = 0,43 tRet_(II) = 10,23 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 506
Príklad 19
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) fenylmetyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
203
Analogicky ako v príklade 1 sa 0,82 g (1,19 mmol)
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-fenylmetylhexanoy1-(L)-Val-N-(2-metoxyety1)amidu v 12 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 0,756 g (2,38 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a rozmiešaní s dietyléterom a filtráciou.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(A) = 0,37 tRet(II) = 14,58 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 570
Východisková zlúčenina sa získa nasledujúcim spôsobom:
19a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrof urán-2- ( 3H)-ón (viď príklad 2c) (viď tiež A. E. DeCamp, A. T. Kawaguchi, R. P. Volante a I. Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991))
173 g preparátu Zn/Cu (príprava viď R. D. Smith, H. E.
Simmons, W. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coll. zväzok 5, 855 (1973)) a 280 ml dimetylacetamidu sa pridá v atmosfére dusíka k roztoku 375 g (1,65 mol) etyl-2-jódpropionátu (príklad lk) v 1700 ml toluénu a táto zmes sa následne intenzívne mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a 4 hodiny pri teplote 80 °c (získa sa roztok homoenolátu zinku). V druhej reakčnej aparatúre sa k roztoku 122 ml (0,40 mol) tetraizopropylortotitanatu v 350 ml toluénu a 1900 ml metylénchloridu pridá v atmosfére dusíka pri miernom chladení pri vnútornej teplote od 15 do 25 °C 127 ml (1,14 mol) chloridu titaničitého. Táto zmes sa mieša 15 minút pri izbovej teplote, čím sa získa žltý roztok, ochladí sa na -40 °C, čím dôjde k čiastočnej kryštalizácii trichlórtitanium-izopropoxidu. Roztok homoenolátu zinku, ktorý vol ochladený na izbovú teplotu sa prefiltruje v atmosfére argónu cez sklenenú fritu G3 a pridá sa po kvapkách do trichlórtitanium-izopropoxidu, pričom sa teplota udržuje medzi
204
-30 a -25 °C (získa sa tmavočervený roztok). Táto zmes sa potom mieša 5 minút pri teplote -25 eC a potom sa ochladí na -40 eC. Potom sa po kvapkách pridá roztok 233 g (0,85 mmol) (S)— N-terc.butoxykarbonyl-fenylalaninalu (príprava viď D. J. Kempf. J. Org. Chem. 51, 3921 (1986), potom kryštalizácia z hexánu pri teplote 0 °C približne 18 hodín, premytie studeným hexánom a vysušenie) v 1500 ml metylénchloridu a zmes sa mieša 15 hodín pri teplote od -22 do -18°C a nakoniec 1 hodinu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa vyberie 10 1 zmesi ľadu a vody a 12 1 terc.butylmetyléteru a táto zmes sa intenzívne mieša 7 10 minút. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát 10 1 éteru. Organické fázy sa premyjú 8 1 vody, 5 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 8 1 vody a 51 nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa kryštalický etyl-5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanoát.
Vyššie uvedený medziprodukt sa zohrieva v 6500 ml toluénu a 230 ml kyseliny octovej 2,5 hodiny v atmosfére argónu na teplotu 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes pri miešaní naleje do 6 1 zmesi ľadu a vody, vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát 2000 ml toluénu. Organické fázy sa premyjú 5 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 5 1 40 % roztoku hydrogénsíranu sodného, 4 1 vody a 4 1 nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparením organických fáz do získania odparku s hmotnosťou približne 300 g, pridaním 800 ml hexánu k tomuto odparku a dôkladným niekoľkohodinovým miešaním sa získa kryštalický laktón, o ktorom sa pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie zistí, že obsahuje približne 10 % (5R)-epiméru (chromatografia na tenkej vrstve: Re(E) = 0,08, tRet(II) = 18,8 minúty). Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni. Čistú zlúčeninu uvedenou v názve možno získať nasledujúcou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(E) = 0,14
205 tRet(II) = 19,2 minúty [α]° = 17,7° (c = 1, etanol)
19b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]di-3(R)-fenylmetyldihydrofurán-2-(3H)-ón (viď tiež A. K. Ghosh, S. P. McKee a W. J. Thompson, J. Org. Chem. 56, 6500 (1991))
V atmosfére dusíka sa roztok 1943 g (6,32 mol) 5(S)[ 1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu v 12,0 1 tetrahydrofuránu a 1/91 l,3-dimetyl-3,4,-5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu ochladí na teplotu -75 °C a pridá sa pri vnútornej teplote nižšej než -70 eC, 14 000 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (Aldrich). Táto zmes sa následne mieša 20 minút pri teplote -75 °C. V priebehu 1 hodiny sa po kvapkách pridá 835 ml (7,00 mol) benzylbromidu, v priebehu tejto doby sa vnútorná teplota nenechá prekročiť -70 °C, a zmes sa potom dôkladne mieša 30 minút pri teplote -75 °C. K číremu roztoku sa postupne pridá 2320 ml kyseliny propionovej (v priebehu 90 minút) a potom 2320 ml vody (v priebehu 1 hodiny), pričom sa teplota nechá zvýšiť na -10 °C. Reakčná zmes sa naleje do 30 ml etylacetátu a 35 1 10 % roztoku kyseliny citrónovej, a vodná fáza sa oddelí a opäť sa extrahuje dvakrát 10 1 etylacetátu. Organické fázy sa premyjú trikrát 12 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 20 1 nasýteného roztoku chloridu sodného a dvakrát 20 1 vody a potom sa zahustia. Olejovítý zvyšok sa vyberie 10 1 toluénu a táto zmes sa odparí do získania zvyšku s objemom približne 5 1. Prefiltrovaním odparku cez 4 kg silikagélu s velkosťou častíc 0,063 - 0,200 mm (Merck), premytím toluénom a kryštalizáciou surového produktu z hexánu (4 1 hexánu na kg surového produktu) sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,54
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)
414
206
19c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexánová
K roztoku 17,6 g 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl)]-3(R)-fenylmetyldihydrofurán-2-(3H)-ónu v 710 ml etylénglykol-dimetyléteru a 352 ml vody sa po kvapkách pridá pri teplote 20 eC a v priebehu 10 minút 176 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote 1,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa naleje do 1 1 studenej 10 % kyseliny citrónovej a tento kyslý roztok sa extrahuje trikrát vždy 800 ml etylacetátu. Zmiešané extrakty sa premyjú najprv 800 ml vody a potom 800 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Surová zlúčenina uvedená v názve sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)· = 414
19d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimety1s ilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexánová
K roztoku 6,35 g kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexánovej v 90 ml dimetylf ormamidu sa pri miešaní pridá 8 g imidazolu a 10 g terc.butyldimetylchlórsilánu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín, potom sa číry žltý roztok naleje do zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje trikrát vždy 250 ml etylacetátu. Zmiešané extrakty sa premyjú postupne trikrát 10 % kyselinou citrónovou, raz vodou, trikrát vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí, 13,5 g výsledného terc.butyldimetylsilyléteru sa rozpustí v 53 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 53 ml kyseliny octovej a 20 ml vody. Zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote, naleje sa do vody a táto zmes sa extrahuje trikrát éterom. Izolované éterové extrakty sa premyjú dva207 krát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po zahustení sa surový produkt vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3,5 : 1,5 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) - 0,37
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 528
19e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Roztok 1,25 g (2 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(f enylmetyl)hexánovej, 0,98 g (2,21 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfátu, 0,3 g (2,21 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,55 ml (4,98 mmol) N-metylmorfolínu v 15 ml dimetylformamidu sa mieša pri izbovej teplote 30 minút a potom sa pridá 0,208 ml (2,42 mmol) (L)-Val-N(2-metoxyetyl)amidu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 5,5 hodiny, potom sa naleje do 300 ml vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa premyjú vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a po vysušení nad síranom sodným sa zahustí pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití elučných činidiel D až A.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,23
Príklad 20
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
208
Analogicky ako v príklade 1 sa 0,96 g (1,33 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-(cyklohexyl)-Gly-N-(2-meto xyetyljamidu v 33 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 0,836 g (2,66 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití elučných činidiel D až A.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,5 tRet(II) = 15,92 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 610
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
20a) N-terc.butoxykarbonyl-(L)-(cyklohexyl)glycín
2,51 g (10 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-fenylglycínu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) sa hydrogenuje 1 hodinu pri izbovej teplote a štandardnom tlaku v 50 ml metanolu, v prítomnosti 250 mg Nishimurovho katalyzátora. Katalyzátor sa potom odfiltruje a premyje sa metanolom. Filtrát sa odparí a výsledná zlúčenina uvedená v názve sa použije v nasledujúcim stupni bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(A) = 0,41
20b) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2metoxyetyl)amidu
K roztoku 0,515 g (2 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-(L)(cyklohexyl)glycínu v 10 ml metylénchloridu sa po ochladení na teplotu 0 °C postupne pridá 0,413 g (2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,297 g (2,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 20 minútach sa k zmesi pridá v priebehu 15 minút roztok 0,172 ml
209 (2 mmol) 2-metoxyetylamínu (Aldrich, Buchs, Švajčiarsko) v 8 ml metylénchloridu. Zmes sa pri izbovej teplote intenzívne mieša 19,5 hodiny a potom sa odfiltruje pevná látka. Filtrát sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po zahustení pri zníženom tlaku sa surový produkt vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle použitím činidla J, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(A) =0,56
20c) H-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
0,52 g (1,65 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(cyklohexyl )Gly]-N-(2-metoxyety1)amidu sa mieša 2 hodiny v 8,7 ml kyseliny mravčej. Po uplynutí tejto doby sa zmes odparí na rotačnej odparke a zvyšná kyselina mravčia sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodným nasýtením roztokom hydrogénuhličitanu sodného a táto zmes sa extrahuje štyrikrát metylénchloridom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia. Surová zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle použitím elučného činidla B.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(A) = 0,6
20d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyety1)amid
Roztok 0,817 g (1,55 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R) (fenylmetyl)hexánovej (príklad 19e), 0,365 g (1,7 mmol) H(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amidu, 0,645 g (1,7 mmol) O-benzotriazol-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 0,4 ml (3,72 mmol) N-metylmorfolínu v 15 ml acetonitrilu sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa
210 potom zahustí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Potom sa roztok premyje vodou, 10 % kyselinou citrónovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po zahustení sa surový produkt vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle použitím elučného činidla C, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(A) = 0,53
Príklad 21
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)(fenylmetyl)hexanoy1-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 1,15 g (1,6 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl )amidu v 37 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 1,01 g (3,2 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití elučných činidiel D až A.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(A) = 0,47 tRet(II) = 15,15 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 604
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
21a) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl ) amid
211
Analogicky ako v príklade 20b) sa k roztoku 0,503 g (2 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-(L)-(fenyl)glycínu v 10 ml metylénchloridu sa po ochladení na teplotu 0 °C postupne pridá 0,413 g (2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,297 g (2,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 20 minútach sa v priebehu 15 minút k zmesi pridá roztok 0,172 ml (2 mmol) 2-metoxyetylamínu v 8 ml metylénchloridu. Zmes sa intenzívne mieša pri izbovej teplote, potom sa spracuje a surový produkt sa vyčistí rozmiešaním v étere.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^fA) = 0,5
21b) H-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 20c) sa 0,61 g (1,98 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amidu mieša 2 hodiny v 10,4 ml kyseliny mravčej. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a podrobí sa nasledujúce reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(B) = 0,3
2lc) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(s)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 20d) sa roztok 0,921 g (1,75 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexánovej, 0,4 g (1,92 mmol) H-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amidu, 0,728 g (1,92 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 17,4 ml (4,2 mmol) 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile mieša pri izbovej teplote 22 hodín. Spracovaním a následnou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa pri použití zmesi etylacetátu a hexánu s gradientom 1:1 až 3 : 1 ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve.
212
Analogicky ako v príklade 20b) sa k roztoku 0,503 g (2 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-(L)-(fenyl)glycínu v 10 ml metylénchloridu sa po ochladení na teplotu 0 eC postupne pridá 0,413 g (2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,297 g (2,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 20 minútach sa v priebehu 15 minút k zmesi pridá roztok 0,172 ml (2 mmol) 2-metoxyetylamínu v 8 ml metylénchloridu. Zmes sa intenzívne mieša pri izbovej teplote, potom sa spracuje a surový produkt sa vyčistí rozmiešaním v étere.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^ÍA) = 0,5
21b) H-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 20c) sa 0,61 g (1,98 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amidu mieša 2 hodiny v 10,4 ml kyseliny mravčej. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní a podrobí sa nasledujúce reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,3
21c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 20d) sa roztok 0,921 g (1,75 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexánovej, 0,4 g (1,92 mmol) H-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amidu, 0,728 g (1,92 mmol) O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 17,4 ml (4,2 mmol) 0,25M roztoku N-metylmorf olínu v acetonitrile mieša pri izbovej teplote 22 hodín. Spracovaním a následnou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle sa pri použití zmesi etylacetátu a hexánu s gradientom 1:1 až 3 : 1 ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve.
213
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,63
Príklad 22
5(S)-[(l-metyl-4-piperidinyloxykarbonyl)amino]-4(S)-hydroxy6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Do roztoku 217 mg (0,73 mmol) trifosgénu v 20 ml tetrahydrofuránu sa injekčné vpraví roztok 346 mg (3 mmol) 1-metyl4-piperidonolu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 2 ml tetrahydrofuránu. Výsledná suspenzia sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa pridá 1,16 ml (8,3 mmol) trietylamínu a výsledná zmes sa následne mieša 30 minút pri izbovej teplote. Táto suspenzia sa pridá k suspenzii tvorenej 500 mg (0,92 mmol) 5(S)-amino-4hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L) Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 20 ml tetrahydrofuránu a táto zmes sa mieša 2 hodiny v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a výsledná zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a odparia sa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po digerovaní surového produktu v étere, odfiltrovaním nerozpustných zložiek pri podtlaku a premytím zvyšku éterom.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(H) = 0,60 tRet(II) = 10,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 647
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:
22a) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
214
Roztok 5 g (8,25 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 12 v 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša 2 hodiny v dioxáne v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa lyofilizuje z dioxánu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatograf ia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,18 tRet(II) =11,3 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 506
Príklad 23
5(S)-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
K suspenzii 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 5 °C pridá 1,28 ml trietylamínu a následne 694 mg (4,61 mmol) 3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylchloridu (viď J. Chromatography 506, 598 (1990)) a táto zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a odparia sa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po digerácii surového produktu s etylacetátom, po odfiltrovaní nerozpustných zložiek pri podtlaku a premytím zvyšku etylacetátom a éterom.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,74 tRet(I) = 14,0 minúty
215
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 620
Príklad 24
5(S)-(2(R,S)-tetrahydropyranylmetoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoy1(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky s príkladom 23 sa zlúčenina uvedená v názve získa ako zmes dvoch epimérov, ktoré sa nedajú rozštiepiť vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, pričom sa ako východiskové materiály použijú 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)— Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 660 mg (3,68 mmol) racemiokého tetrahydropyranylmetoxykarbonylchloridu (viď Carbohydrate Res. 4(4), 343 (1967)) a 0,909 ml (6,45 mmol) trietylamínu.
Chromátografia na tenkej vrstve: RÄ(B) = 0,69 tRet.(I) = 15,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 648
Príklad 25
5(S)-(5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Analogicky s príkladom 22 sa zlúčenina uvedená v názve získa po chromatografickom vyčistení na silikagéle použitím elučného systému K, pričom sa ako východiskový materiál použije 542 mg (1,0 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy—6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 345 mg (3 mmol) 5-(S)-hydroxymetyl-2216 pyrolidónu (teda (L)-pyroglutaminolu, Fluka, Buchs, Švajčiarsko), 297 mg (1 mmol) trifosgénu a 1,25 ml (9 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(K) = 0,50 tRet(I) = 12,6 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 647
Príklad 26
5(S)-(2-metoxyetoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 23 sa zlúčenina uvedená v názve získa použitím ako východiskových materiálov 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 511 mg (3,70 mmol) 2-metoxyetoxykarbonylchloridu a 0,909 ml (6,45 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(B) = 0,63 tRet(I) =13,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 608
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
26a) 2-metoxyetoxykarbonylchlorid (= 2-metoxyetyl-chlórformiát)
K 100 ml (202 mmol) 20 % roztoku fosgénu v toluéne sa pri teplote od 0 do 5 °C pridá v atmosfére dusíka 13,3 ml (168 mmol) 2-metoxyetanolu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a táto zmes sa dôkladne mieša 90 minút pri teplote 0 °C a 18 hodín pri
217 izbovej teplote. Reakčná zmes sa extrahuje vodou, organická fáza sa prefiltruje cez vatu a odparí.
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3055w,
2995W, 2935W, 2895W, 2825w, 1775s, 1167s, 1127s ’-H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 3,38 (s, 3H), 3,64 a 4,44 (2t, J = 5 Hz, vždy 2H)
Príklad 27
5(S)-(L)-tiazolidín-4-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)—[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy etyl)amid
K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amidu z príkladu 22a) v 12 ml dimetylformamidu sa pri izbovej teplote postupne pridá 270 mg (2,02 mmol) kyseliny (L)-tiazolidín-4-karboxylovej (teda (L)-tiaprolínu, sigma, Buchs, Švajčiarsko), 0,33 ml (2,02 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 0,91 ml (6,52 mmol) trietylaminu a výsledná suspenzia sa mieša 1 hodinu v atmosfére argónu. Suspenzia sa zriedi 40 ml etylacetátu a prefiltruje. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla a táto zmes sa potom odparí do sucha. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky po digerácii zvyšku v etylacetáte.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,72 tRet(I) = 10,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =621
218
Príklad 28
5(S)-(4-oxo-4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R) - [ (p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a) v 18 ml dimetylformamidu sa pri izbovej teplote postupne pridá 470 mg (2,40 mmol) kyseliny 4-oxo-4H-l-benzopyrán-karboxylovej (Aldrich, Steinheim, SRN), 0,59 ml (3,90 mmol) diétylkyánfosfonátu a 0,90 ml (6,45 mmol) trietylamínu a výsledná zmes sa mieša 5 hodín v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa odparia do sucha. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme pevnej bielej látky po chromatografickom vyčistení na silikagéle použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla a po digerovaní v dietylétere.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,63 tRet(I) = 15,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 678
Príklad 23
5(S)-(indolyl-2-karbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky, po digerovaní v
219 dietylétere, pričom sa ako východiskové materiály použijú 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-me toxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 331 mg (2,03 mmol) kyseliny indol-2-karboxylovej (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), 0,331 ml (2,03 mmol) dietylkyánfosfonátu a 0,90 ml (6,45 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(B) = 0,75 tRet(I) = 14,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 651
Príklad 30
5(S)-(metoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky, po digerovaní v dietylétere, pričom sa ako východiskové materiály použijú 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-me toxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 462 mg (2,63 mmol) metoxykarbonyl-(L)-valínu, 0,43 ml (2,83 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 1,34 ml (9,61 mmol) trietylamínu .
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(B) = 0,61 tRet(I) =14,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 663
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
30a) N-(metoxykarbonyl)-(L)-valín
220
K 7,0 g (60 mmol) L-valínu v 100 ml 2N hydroxidu sodného a 30 ml dioxánu sa pridá 5,67 g (60 mmol) metyl-chlórformiátu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) (exotermná reakcia) a zmes sa následne mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom, vodná fáza sa okyslí 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a opäť sa extrahuje metylénchloridom. Vysušením a odparením poslednej uvedenej metylénchloridovej fázy sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(I) =7,2 minúty 1H-NMR (200 MHz, perdeuterometanol): 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H),
2,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 7,07 (d, J =
Príklad 31 (S) — ([N—((L)-tiazolidín-4-ylkarbonyl)-(L)-Val]-amino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky, po digerovaní v dietylétere, pričom sa ako východiskové materiály použijú 0,60 g (1,11 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 311 mg (1,33 mmol) N-[(L)-tiazolidín-4-ylkarbonyl-(L)-valínu (teda (L)-tiaprolyl-(L)-valínu), 0,25 ml (1,63 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 0,55 ml (3,91 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(K) = 0,54 tRet(I) = 11,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 720
31a) H-(L)-tiaprolyl-(L)-valín
221 (L)-tiaprolyl-(L)-valín-benzylester sa získa analogicky ako v príklade 28, pričom sa ako východiskové materiály použijú 3,99 g (10,5 mmol) 4-toluénsulfonátu (L)-valín-benzylesteru (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), 1,33 g (10,0 mmol) kyseliny (L) — tiazolidín-4-karboxylovej (teda (L)-tiaprolínu, Sigma, Buchs, Švajčiarsko), 1,8 ml (11,0 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 5,6 ml (40,0 mmol) trietylamínu. K roztoku 1,37 g tohoto surového produktu v 15 ml metanolu sa pridá 8,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a táto zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa odparí vo vákuu s etylacetátom na polovičný objem. Vodná fáza sa okyslí IN kyselinou hlorovodíkovou, nasýti sa chloridom sodným a extrahuje sa štyrikrát etylacetátom. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení organických extraktov a digerovaní zvyšku v étere.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(K) - 0,54 tRet(III) =12,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 233
Príklad 32
5(S)-(benzyloxykarbonyl)-(L)-4-[transhydroxyprolyl]amino)4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky po chromatografickom vyčistení na silikagéle pri použití elučného systému K a digerovaní v dietylétere, pričom sa ako východiskové materiály použijú 0,84 g (1,55 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyety1)amidu z príkladu 22a), 412 mg (1,55 mmol) transbenzyloxykarbonyl-(L)-4-hydroxyprolínu (Bachem, Bubendorf, Švajčiarsko), 0,26 ml (1,63 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 0,5 ml (3,6 mmol) trietylamínu.
222
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(K) =0,50 tRet(I) = 13,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 753
Príklad 33
5(S)-((L)-[trans-4-hydroxyprolyl]amino)-4(S)-hydroxy-6cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Roztok 700 mg (0,93 mmol) 5(S)-(benzyloxykarbonyl-(L)-4-[transhydroxyprolyl]amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 32 v 90 ml metanolu sa hydrogenuje 2,5 hodiny pri izbovej teplote v prítomnosti 140 mg 10 % paladia na uhlí pri tlaku vodíka 101 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí do sucha a zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme pevnej bielej látky po digerovaní v dietylétere.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rc(K) = 0,18 tRet(I) = 9,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 619
Príklad 34
5(S)-(2-amino-4-tiazolylacetylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl- 2(R)-[(p-metoxyfenyl)mety1]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky po digerovaní v dietylétere, pričom sa ako východiskové materiály použijú 0,60 g (1,11 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z
223 príkladu 22a), 211 mg (1,33 mmol) kyseliny 2-amino-4-tiazoloctovej (Aldrich, Steinheim, SRN), 0,25 ml (1,63 mmol) dietylkyánfosfonátu a 0,55 ml (3,91 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,50 tRet(I) =10,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 646
Príklad 35
5(S)-(6-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-pyridylkarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-{L) — Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky po digerovaní v dietylétere, pričom sa ako východiskové materiály použijú 0,60 g (1,11 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmetoxyf enyl) metyl ] hexanoyl- (L) -Val-N- (2-metoxyetyl) amidu z príkladu 22a), 246 mg (1,12 mmol) kyseliny 6-(4-metyl-l-piperazinyl )-2-amino-3-pyridínkarboxylove j (príprava viď EP 0 385 351 Al), 0,2 ml (1,22 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 0,55 ml (3,91 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(B) = 0,28 tRet(I) = 10,7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 709
Príklad 36
5(S)-(4-(4-morfolinylmetyl)benzoylamino)-4(S)-hydroxy-6cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N (2-metoxyetyl)amid
224
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky po digerovaní v dietylétere, pričom sa ako výhodiskové materiály použijú 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyf enyl) metyl] hexanoyl- (L) -Val-N- (2-metoxyetyl) amidu z príkladu 22a), 523 mg (2,03 mmol) hydrochloridu kyseliny 4-(4morfolinylmetyl)benzoovej (príprava viď Tet. Lett. 32, 7385 (1991)), 0,33 ml (2,02 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 1,29 ml (9,22 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,60 tReJI) = 11,1 minútY
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 709
Príklad 37
5(S)-(0-[4-tetrahydropyranyl]-(L)laktoylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoy1-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 28 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme pevnej bielej látky po digerovaní v etylacetáte, pričom sa ako východiskové materiály použijú 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 22a), 321 mg (1,88 mmol) kyseliny 0-[4-hydroxypyranyl]-(L)-mliečnej, 0,33 ml (2,02 mmol) dietyl-kyánfosfonátu a 1,03 ml (7,38 mmol) trietylamínu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,72 tRmt(I) = 14,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 662
225
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
37a) kyselina 0-[4-tetrahydropyranyl]-(L)-mliečna (= 2(S)tetrahdropyrán-4-yloxy)propánová
K roztoku 1,021 g (0,951 ml, hustota 1,074, 10 mmol) tetrahydro-2H-pyrán-4-olu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v absolútnom 1,4-dioxáne sa pri teplote 65 °C pridá 1,6 g (40 mmol) 60 % hydridu sodného v oleji (Fluka, Buchs, Švajčiarsko). Výsledná čedá suspenzia sa mieša pri vare pod spätným chladičom 2 hodiny, nechá sa vychladnúť späť na 65°C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 8 minút pridá roztok 1,08 g (0,863 ml, hustota 1,258, 10 mmol) kyseliny R(+)-2-chlórpropionovej (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v absolútnom 1,4-dioxáne. Výsledná hnedá suspenzia sa zriedi diosanom, takže na konci reakčná zmes obsahuje 55 ml dioxánu a táto zmes sa potom pri miešaní zohrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes mieša pri izbovej teplote ďalších 14 hodín. K hnedej suspenzii, ktorá sa takto získa, sa v priebehu 2 minút po kvapkách pridá 40 ml vody, a výsledný žltý roztok sa odparí do sucha vo vysokom vákuu. Zvyšok sa vyberie 200 ml vody a vodný roztok sa extrahuje raz 250 ml a raz 150 ml etylacetátu. Organické fázy sa raz premyjú 100 ml vody. všetky vodné fázy sa zmiešajú a potom sa okyslia na pH 1 4N kyselinou chlorovodíkovou. Takto získaný roztok sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa dvakrát vždy 300 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú trikrát vždy 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa všetky etylacetátové extrakty zmiešajú, vysušia nad sáranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha vo vysokom vákuu pri teplote 30 °C. Zvyšok, ktorý je žltá olejoví tá látka, sa vyčistí destiláciou na guličkovom destilačnom prístroji, teplota varu je približne 160 °C pri tlaku 107 Pa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá státim tuhne a získajú sa tak bezfarebné kryštály, ktoré sa topia pri teplote medzi 33,7 a 67,6 °c a stále obsahujú 0,13 mol (1,30 %) vody.
226 [α]ο 2° = -46,7 ± 1,0° (c = 1,035, chloroform)
Príklad 38
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky ako v príklade 1, pričom sa ako východiskové materiály použijú 1, 29 g (1,63 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu a 1,03 g (3,26 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(M) = 0,58 tRet(I) = 16,9 minúty
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
38a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade lc) sa po chromatografickom vyčistení na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej živice, pričom sa ako východiskové materiály použijú 1,14 g (1,8 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánovej, 313 mg (1,8 mmol)
H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príprava viď príklad lb)) a 751 mg (1,98 mmol) O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν', N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu v 18 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile.
227
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1) =0,19 tRet(I) =23,3 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 790
38b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3 H)-ón
Analogicky ako v príklade lh) sa 1,13 g (3,70 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán 2-(3H)-ónu (príklad 2b), rozpustených v 4,8 ml tetrahydrofuránu a 0,75 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu deprotonuje pri teplote -75 °C 7,25 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje sa 15 minút
1,2 g (3,7 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (príklad ld) v 2 ml tetrahydrofuránu. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(D) = 0,30 tRet(I) = 28,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 502
38c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade li) sa 1,4 g (2,79 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(pbenzyloxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 45 ml dimetoxyetánu a 23 ml vody hydrolyzuje 11 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Reakčná zmes, ktorá sa čiastočne odparí, sa naleje do zmesi ľadu, 137 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 11 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 56 ml metylénchloridu a pridáva sa metanol, kým sa nevyzráža pevná látka rozpustí. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou metylénchloridu a metá228 nolu v pomere približne 10 : 1, organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí.
tRet(I) = 24,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 520
38d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
1,4 g (2,69 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánovej v 2,9 ml dimetylformamidu sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote s 1,87 g (12,4 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 1,5 g (22 mmol) imidazolu. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadovej vody a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odapria. Získa sa olejovitá látka. Potom sa urobí hydrolýza silylesterovej funkcie tejto olejovitej látky pri izbovej teplote použitím 2,2 g uhličitanu draselného v 63 ml zmesi metanolu, vody a terahydrofuránu v pomere 3:1:1, a čiastočné odparenie pri izbovej teplote. Vodný zvyšok sa naleje do 10 % roztoku kyseliny citrónovej a ľadu a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou surového produktu na silikagéle pri použití elučného činidla D sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(D) = 0,17
^.^(1) = 33'7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 634
229
Príklad 39
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) — [(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Roztok 718 mg (1,06 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl- (L) -Val-N- ( 2-metoxyetyl) amidu z príkladu 38 v 50 ml metanolu sa hydrogenuje 3 hodiny pri izbovej teplote v prítomnosti 150 mg 10 % paladia na uhlí pri tlaku 101 kPa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odfiltrovaníkatalyzátora a odaprení filtrátu vo forme pevnej amorfnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1) =0,29 tRet.(I) =12,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 586
Príklad 40 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid
Suspenzia, ktorú tvorí 585 mg (1 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 39 a 1,22 g uhličitanu cézneho v 50 ml dioxánu sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 2,7 ml izobutyljodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a zmes sa zohrieva 3 hodiny na teplotu 80 °C, kým pomocou chromatografie na tenkej vrstve už nemožno detekovať žiadne východiskové materiály. Nakoniec sa zmes zriedi metylénchloridom a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a po chromatografickom vyčistení na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v po230 mere 95 : 5 ako elučného činidla a kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(L) = 0,5 tRet(I) = 17'1 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 642
Príklad 41
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-(2-pyridylmetoxy)fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Va1-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 40 sa po chromatografickom vyčistení na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla a kryštalizácii z etylacetátu získa zlúčenina uvedená v názve, pričom sa ako východiskové materiály použijú 65 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-((p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 39, 37 mg uhličitanu cézneho v 3 ml 2-pikolylchloridu (uvoľneného zo soli s kyselinou chlorovodíkovou (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) pomocou roztoku hydrogénuhličitanu sodného).
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(L) = 0,4 tRet(I) =11,7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* ~ 677
Príklad 42
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) [(p-(3-pyridylmetoxy)fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
231
Suspenzia, ktorú tvorí 585 mg (1 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 39 a 1,22 g uhličitanu cézneho v 50 ml dioxánu sa cez noc mieša pri izbovej teplote v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 4,0 g
3-pikolylchloridu (uvoľneného zo soli s kyselinou chlorovodíkovou (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) pomocou roztoku hydrogénuhličitanu sodného) a zmes sa zohrieva 6 hodín na teplotu 85 °C. Po pridaní 100 mg jodidu sodného a 500 mg uhličtanu cézneho sa zmes zohrieva ďalších 18 hodín. Po spracovaní sa zmes eluuje metylénchloridom a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a po chromatografickom vyčistení na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla a lyofilizáciou z dioxánu sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej amorfnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: RÄ(L) = 0,5 tRet(I) = 11,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 677
Príklad 43
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 90 mg (0,154 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl- (L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu z príkladu 39 v 5 ml zmesi dioxánu a dimetylformamidu v pomere 1 : 1 sa pri teplote 0 °C pridá 100 mg (0,31 mmol) uhličitanu cézneho a potom 0,01 ml (0,15 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri izbovej teplote v atmosfére dusíka, potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrujú sa cez vatu a odparia. Zlúčenina uvedená v názve sa zís232 ka po chromatografickom vyčistení na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 19 : 1 ako elučného činidla a lyofilizácii z dioxánu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 19 : 1)) = 0,27 tRee(I) = 14,6 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 600
Príklad 44
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyety1)amid
K roztoku 165 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu sa pridá
127,4 mg tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 21 hodín. Mierne zakalený, žltkastý roztok sa naleje do 30 ml vody a táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje tak, že sa stane neutrálnou, postupne nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Zlúčenina uvedená v názve sa rozpustí v metylénchloride a vyzráža z hexánu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(A) = 0,42
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 614
44a) 3,4-metyléndioxybenzylchlorid
K 10,82 g 3,4-metyléndioxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a 48 g diizopropylaminometylpolystyrénu (polyhunig base, polystyrén zosieťovaný 2 % divinylbenzénu, diizo233 propylaminometylovaný, Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 200 ml absolútneho éteru sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách v priebehu 25 minút a v atmosfére argónu 15,04 ml tionylchloridu. Zmes sa mieša ďalších 1,5 hodiny pri teplote 0 eC, prefiltruje sa pri podtlaku a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke a potom vo vysokom vákuu. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéle použitím elučného činidla C, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,47 ^H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 6,95 - 6,7 (m, 3H), 5,97 (S, 2H), 4,53 (s, 2H)
44b) 3,4-metyléndioxybenzyljodid
K 11,65 g 3,4-metyléndioxybenzylchloridu v 128 ml absolútneho acetónu sa pridá 49,7 g jodidu sodného a táto zmes sa mieša pri izbovej teplote 2,5 hodiny v atmosfére argónu bez prístupu svetla. Reakčná zmes sa zriedi 1,5 1 éteru a táto zmes sa premyje 600 ml 10 % roztoku tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla. Prekryštalizuje sa zo zmesi éteru a hexánu. Teplota topenia produktu je 51 °C.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) = 0,43 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 6,93 - 6,77 (m, 2H), 6,77
- 6,64 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,44 (s, 2H)
44c) 5(S)—[l(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2(3H)-ón
234
V atmosfére dusíka sa roztok 500 mg 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príklad 2b) v 2 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 0,33 ml 1,3dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu ochladí na teplotu -75 °C a pri vnútornej teplote pod -70 °C sa pridá 3,21 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v terahydrofuráne (Aldrich, Steinheim, SRN) a táto zmes sa potom 20 minút mieša pri teplote -75 eC. K reakčnému roztoku sa v priebehu 10 minút pomocou injekčnej striekačky po kvapkách pridá 429 mg 3,4-metyléndioxybenzyljodidu v 1 ml absolútneho tetrahydrofuránu, v priebehu čoho sa vnútorná teplota nenechá presiahnuť -70 °C a zmes sa potom dôkladne mieša 1 hodinu pri teplote -75 °C. K číremu roztoku sa potom pri teplote -75 až -70 °C pridá pomocou injekčnej striekačky 0,611 ml kyseliny propionovej a potom 0,611 ml vody. V priebehu tohoto pridávania sa teplota zvýši na -30 eC. Potom sa reakčná zmes zriedi 35 ml etylacetátu a zmes sa 5 minút mieša s 10 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej pri súčasnom chladení v zmesi ladu a vody. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú dvakrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme hnedkastej olejovitej látky. Vyčistenie sa urobí chromatograficky na silikagéle použitím elučného činidla D.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(D) = 0,38
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 440
44d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 278 mg 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenyletyl]-3(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2 -(3H)-ónu v 10,25 ml etylénglykol-dimetyléteru a 5,15 ml vody sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá 2,53 ml IM roztoku
235 hydroxidu lítneho. Potom sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri izbovej teplote, zriedi sa etylacetátom a tetrahydrofuránom a premýa sa deliacej náleke až do neutrálneho stavu zmesou 31 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 2,6 ml 10 % roztoku kyseliny citrónoej, potom nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia sa získa po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 458
44e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 271 mg kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexánovej v 2,13 ml dimetylformamidu sa pri miešaní pridá 338 mg imidazolu a 415 mg terc.butyldimetylchlórsilánu. Reakčný roztok sa mieša pri izbovej teplote 20 hodín, potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Získa sa surový produkt, ktorý sa rozpustí v 7,13 ml metanolu a 2,75 ml terahydrofuránu a k tomuto roztoku sa potom pri izbovej teplote pridá roztok 485 mg uhličitanu draselného 2,75 ml vody. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, zahustí na približne polovičný objem a naleje sa do 10 % roztoku kyseliny citrónovej a ľadu. Táto zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje studeným nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa odparí ropzpúšťadlo a zvyšok sa podrobí chromatografii chromatografii na silikagéle pri použití elučného činidla C, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(C) = 0,27 Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 572
236
44f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R) -[ (3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zmes 120 mg kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[ (3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexánovej, 87,6 g O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 40,2 mg H-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amidu (príprava viď príklad lb) v 1,97 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa mieša 19 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Roztok sa zahustí na rotačnej odparke na polovičný objem, zriedi sa studeným etylacetátom a premyje sa postupne 10 % kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličtanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí ďalšiemu spracovaniu bež čistenia, sa získa po vysušení nad síranom sodným a odstránení ropzpúšťadla.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,21
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 728
Príklad 45
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa 136 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl2(R)—[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amidu v 3,38 ml absolútneho dimetylformamidu desilyluje 113,6 mg tetrabutylamóniumfluorid-hydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Vyčistenie sa urobí dvakrát chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla A, tetrahydrof uránu a metanolu. Zlúčenina uvedená v názve sa prekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a hexánu.
237
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(A) = 0,37 Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 630
45a) 3,4-dimetoxybenzylchlorid
Analogicky ako v príklade 44a) sa zlúčenina uvedená v názve získa z 10 mg 3,4-dimetoxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), 46,2 g diizopropylaminometylpolystyrénu (polyhúnig base) a 4,62 ml tionylchloridu v 200 ml absolútneho éteru.
Chromátografia na tenkej vrstve: Rs(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,31 ’-H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,0 - 6,87 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,87 (s, 3H)
45b) 3,4-dimetoxybenzyljodid
Analogicky ako v príklade 44b) sa zlúčenina uvedená v názve získa z 6,185 g dimetoxybenzylchloridu a 24,19 g jodidu sodného v 62 ml absolútneho acetónu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^fzmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) = 0,40 ’-H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 6,95 (dxd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,47 (S, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (S, 3H)
45c) 5(S)-(l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 44c) sa 1 g 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu
238 (príklad 2b) v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu deprotonuje pri teplote -75 °C 6,42 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, s pridaním 0,66 ml 1,3-dimetyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu a alkyluje 911 mg 3,4dimetoxybenzyljodidu. Chromatografiou na silikagéle použitím elučných činidiel D, C a J sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,42
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 455
45d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade 44d) sa 778 mg 5(S)-[l(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 27,67 ml dimetoxyetánu a
13,91 ml vody hydrolyzuje 6,83 ml IM roztoku hydroxidu lítneho, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí priamo ďalšej reakcii.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(C) - 0,07
45e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimety1s ilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyljhexánová
Analogicky ako v príklade 44e) sa 804 mg kyseliny 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexánovej v 5,94 ml dimetylformamidu silyluje 1,162 g terc.butyldimetylchlórsilánu a 946,6 mg imidazolu. Silylesterová skupina v surovom produkte sa odštiepi pri izbovej teplote v priebehu 2 hodín v zmesi tvorenej 19,61 ml metanolu, 7,56 ml tetrahydrofuránu, 7,56 ml vody a 1,334 g uhličitanu draselného. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí chromatograficky dvakrát na silikagéle pri použití elučných činidiel D, C, J a B.
239
Chromatografia na tenkej vrstve: Rs(C) = 0,27 Hmotnostná spektrometria: MS M* = 557
45f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44f) sa podrobí reakcii 109,9 mg kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metylJhexánovej, 78,1 mg o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetrametylurónium-hexaf luórfosfátu a 35,9 mg H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príprava viď príklad lb) v 1,57 ml 0,25M roztoku Nmetylmorfolínu v acetonitrile, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^JA) = 0,39
Hmotnostná spektrometria: MS M1 = 744
Príklad 46
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(3-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa 300 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 6,63 ml absolútneho dimetylformamidu desilyluje 217,7 mg tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Vyčistenie sa urobí dvakrát chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla A a metanolu alebo vyzrážením tejto zlúčeniny zo studeného etylacetátu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(A) = 0,32
240
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 600
46a) 3-metoxybenzyljodid
Analogicky ako v príklade 44b) sa zlúčenina uvedená v názve získa z 2 ml 3-metoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a 9,72 g jodidu sodného v 23 ml absolútneho acetónu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 2,5 : 1) = 0,71 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,20 (m, 1H), 7,0 - 6,87 (m, 2H), 6,78 (dxd, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,8 (s, 3H)
46b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(3-metoxyfeny1)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 44c) sa 1,5 g 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)ónu (príklad 2b)) v 3 ml absolútneho tetrahydrofuránu deprotonuje pri teplote -75 °C 9,62 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, s pridaním 0,998 ml 1,3dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu a alkyluje 1,22 g 3-metoxybenzyljodidu. Chromatografiou na silikagéle sa použitím elučného činidla E získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 2,5 : 1) = 0,32
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 426
46c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade 44d) sa 1,315 g 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(3-metoxyfenyl)241 metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 49,9 ml dimetoxyetánu a 25,16 ml vody hydrolyzuje 12,36 ml IM roztoku hydroxidu lítneho, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí priamo ďalšej reakcii.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(C) = 0,09
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 444
46d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade 44e) sa 1,3 g kyseliny 5(S)— (terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexánovej v 13 ml dimetylformamidu silyluje 1,987 g terc.butyldimetylchlórsilánu a 1,646 g imidazolu. Sily lesterová skupina v surovom produkte sa odštiepi pri izbovej teplote za 2 hodiny v zmesi tvorenej 38,94 ml metanolu, 13,34 ml tetrahydrofuránu, 13,34 ml vody a 2,35 g uhličitanu draselného. Chromatografiou na silikagéle pri použití elučných činidiel E, D a C sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,06
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 558
46e) 5 (S) - (terc. butoxykarbonylamino) -4 (S) - (terc. butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44f) sa podrobí reakcii 200 mg kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexánovej a 68,6 mg H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) v 3,36 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile s 149,4 mg O-benzotriazol-l-yl-N,N,N'N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
242
Chromatografia na tenkej vrstve: R*.(C) - 0,20 Hmotnostná spektrometria: MS M* = 714
Príklad 47
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid (zlúčenina vzorca
K 337 mg (0,379 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 7,28 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 244 mg (0,758 mmol) tetrabutylamónium-trihydrátu a táto zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa zriedi približne 50 ml etylacetátu a táto zmes sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia pri izbovej teplote približne 30 °C. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve etylacetátu. Pridá sa hexán, čím dôjde ku kryštalizácii požadovanej zlúčeniny uvedenej v názve. Ďalší produkt sa získa vyčistením materského luhu na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 141 - 143 °C.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(etylacetát) = 0,16
243
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 660
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRefe = 14,59 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1687,
1651, 1622, 1525, 1495 a 1172 cm1 ^H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 -7,10 (m, 5H),
6,78 a 6,63 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 1,32 a 1,26 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,82 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
47a) 2,3,4-trimetoxybenzylchlorid g (24,47 mmol) 2,3,4-trimetoxybenzylalkoholu (Aldrich, Steinheim, SRN) sa v atmosfére argónu rozpustí v 13,9 ml absolútneho metylénchloridu a k tomuto roztoku sa pridá 0,278 ml pyridínu. K tomuto roztoku sa pri miernom chladení v zmesi ľadu a vody po kvapkách pridá v priebehu 20 minút 3,05 ml tionylchloridu v 6,94 ml absolútneho metylénchloridu. Počas pridávania sa vnútorná teplota zvýši na približne 18 - 23 °C. Zmes sa následne nechá reagovať 45 minút a mierne žltý roztok sa potom naleje do zmesi ľadu a vody. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje raz IN kyselinou sírovou a raz vodou. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla sa olejovitý zvyšok destiluje vo vysokom vákuu (teplota varu je 93 95 °C pri tlaku 9,3 Pa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (220 MHz, deuterochloroform): 7,05 (d, 1H), 6,65 (d,
1H), 4,61 (S, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
Vysokoúčinná kvapalinová chromátografia: t = 8,1 minúty
244 (gradient II)
47b) 2,3,4-trimetoxybenzyljodid
K 46,64 (215,2 mmol) 2,3,4-trimetoxybenzylchloridu v 466 ml absolútneho acetónu sa pridá 156,7 g (4,86 ekvivalentu) jodidu sodného a táto zmes sa mieša 2,75 hodiny pri izbovej teplote bez prístupu svetla. K reakčnej zmesi sa pridajú približne 3 1 studeného éteru a organická fáza sa premyje raz 10 % roztokom tiosíranu sodného a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom oba tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú éterom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C. Zvyšok, ktorým je požadovaná zlúčenina uvedená v názve, sa znovu vysuší vo vysokom vákuu a podrobí sa ďalšiemu spracovaniu ako surový produkt.
’-H-NMR (220 MHz, deuterochloroform): 7,03 a 6,59 (vždy d, vždy
1H), 4,47 (s, 2H), 4,05, 3,85 a 3,84 (vždy s, vždy 3H)
47c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2(3H)-ón
Roztok 1,368 g (4,48 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príklad 2b)) v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 0,91 ml (1,67 ekvivalentov) l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu sa ochladí v atmosfére argónu na teplotu -75 °C a po kvapkách sa pri vnútornej teplote pod -70 °C pridá v priebehu asi 20 minút
8,78 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (Aldrich). Po ďalších 15 minútach sa k tejto zmesi po kvapkách pridá roztok 1,38 g (1 ekvivalent) 2,3,4-trimetoxybenzyljodidu v 2,5 ml absolútneho tetrahydrofuránu v priebehu približne 15 minút a zmes sa nechá reagovať ďalšie 2,25 hodiny pri teplote -75 °C. Pre spracovanie sa k reakčnej zmesi pridá 1,67 ml kyseliny propionovej a 1,67 ml vody a teplota sa nechá
245 zvýšiť na O eC. Táto zmes sa naleje do 20 ml studenej 10 % kyseliny citrónovej a pridá sa k nej približne 50 ml studeného etylacetátu. Zmes sa mieša ďalších 5 minút a potom sa fázy oddelia. Organická fáza sa premyje postupne nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť dvakrát extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok, ktorý zostane po odstránení rozpúšťadla, sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čím sa zska zlúčenina uvedená v názve.
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 16,49 minúty (gradient II)
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 486 a M* = 485
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 3312,
1759, 1686, 1603, 1537, 1165 a 1104 cm-3 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,10 (m, 5H),
6,84 a 6,66 (vždy d, vždy 1H), 3,85, 3,82 a 3,87 (vždy s, vždy 3H), 1,30 (s, 9H)
47d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 1,354 g (2,685 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-fenyletyl]-3(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl] dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 43,36 ml dimetoxyetánu a 21,86 ml vody sa pri izbovej teplote pridá 10,74 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode a táto reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa prenesie do deliacej nálevky, zriedi sa 132 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 11 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, pričom oba roztoky sú studené, a táto zmes sa potom extrahuje etylacetátom a malým množstvom tetrahydrofuránu. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa vysuší vo vysokom vákuu
246 a podrobí sa ďalšej reakcii bez čistenia, sa získa po premytí organickej fázy studeným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušení nad síranom sodným.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(C) - 0,03
Hmotnostná spektrometria: MS (M-H2O)* = 485
47e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R) - [ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová
Roztok 1,308 g (2,597 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl] hexánovej, 1,443 g (20,776 mmol) imidazolu a 1,816 g (11,686 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu v 13 ml absolútneho dimetylformamidu sa mieša 17 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes naleje do zmesi ladu a vody a táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú studeným 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa znovu extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C. Výsledný produkt sa rozpustí v 34,51 ml metanolu a 11,82 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pri izbovej teplote pridá 20,8 g uhličitanu draselného v 11,82 ml vody. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny, potom sa zahustí pri teplote približne 30 eC na polovičný objem a pridá sa etylacetát a studený 10 % roztok kyseliny citrónovej a fázy sa oddelia.
Organická fáza sa premyje ďalej dvakrát studeným nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátáom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 a potom v pomere 1 : 1,5 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^ÍJ) = 0,02
247
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* - 618
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1712,
1495, 1366, 1101 a 836 cm-1 XH-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,10 (m, 5H),
6,84 a 6,67 (vždy d, vždy 1H), 6,23 a 5,55 (vždy d, vo všetkých 1H z NH), 3,86, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 1,31 a 1,20 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbony lu) , 0,93 (s, 9H), 0,14 a 0,11 (vždy s, vždy 3H)
47f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zmes 250 mg 0,405 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej, 168,6 mg (0,445 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N'N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 77,55 mg (0,445 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb) v 3,8 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile (2,35 ekvivalentov) sa mieša 21 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes zahustí na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Tento roztok sa premyje postupne 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom všetky tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Surový produkt, ktorým je zlúčenina uvedená v názve, sa podrobí ďalšej reakcii bez čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,57
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 774
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t^^ = 21,68 minúty (gradient II)
248
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1711,
1653, 1495, 1468, 1100 a 836 cm1 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,3 - 7,1 (m, 5H),
6,79 a 6,65 (vždy d, vždy 1H), 5,93 a 5,57 (vždy d, vo všetkých 1H z NH), 3,87, 3,83 a 3,80 (vždy s, vždy 3H),
3,35 (s, 2H), 1,30 a 1,20 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,96 (s, 9H), 0,90 a 0,87 (vždy 3H), 0,18 a 0,16 (vždy s, vždy 3H)
Alternatívne možno zlúčeninu opísanú v príklade 47 ľahko získať nasledujúcim spôsobom (v tomto kontexte viď J. Med. Chem. 37, 2991 (1994)):
47g) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L) Val-N-(2-metoxyetyl)amid g (2,06 mmol) 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenyletyl]-3(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu (pripraveného podľa príkladu 47c) a 2,51 g (7 ekvivalentov) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu lb) sa pri teplote 70 °C nechá 18 hodín reagovať s 0,354 ml (3 ekvivalenty) kyseliny octovej v tlakovej nádobe. Zmes sa nechá vychladnúť a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Organická fáza sa premyje postupne IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok prekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody. Výsledná zlúčenina je identická so zlúčeninou uvedenou v názve opísanou v príklade 47.
Ďalšie alternatívne spôsoby prípravy zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 47:
47h) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
249
500 mg (1,03 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (pripraveného podľa príkladu 47c) a 585 mg (3 ekvivalenty) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu lb) sa pri teplote 90 °C nechá 40 hodín reagovať s 101 mg (1 ekvivalent) 2-hydroxypyridínu v tlakovej nádobe. Zvyšok sa vyberie 4 ml etanolu, naleje sa do 50 ml vody a táto zmes sa mieša 2 hodiny. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje pri podtlaku, premyje sa vodou a vysuší. Výsledná zlúčenina je identická so zlúčeninou uvedenou v názve opísanou v príklade 47.
Alternatívne, analogickým spôsobom, ako je uvedený v príklade 47c), možno zlúčeninu uvedenú v názve opísanú v tomto príklade tiež pripraviť použitím 2,3,4-trimetoxybenzylbromidu (namiesto 2,3,4-trimetoxybenzyljodidu). 2,3,4-trimetoxybenzylbromid sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
47i) 2,3,4-trimetoxybenzylbromid
K roztoku 2,04 g (10 mmol) 2,3,4-trimetoxybenzylalkoholu v 30 ml absoltneho toluénu sa pridá 0,258 ml (0,32 ekvivalentov) pyridínu a roztok sa ochladí na teplotu približne °C použitím zmesi ľadu a vody. Pri tejto teplote sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá 0,951 ml bromidu fosforitého v 5 ml absolútneho toluénu a zmes sa mieša pri tejto teplote ďalších 45 minút. Reakčná zmes sa zriedi éterom a výsledná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody. Táto zmes sa potom mieša minút. Po oddelení fáz sa organické fázy premyjú postupne vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom všetky tieto roztoky sú studené. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, potom sa zahustia a zvyšné rozpúšťadlá sa odstránia zo zvyšku vo vysokom vákuu za 1 hodinu. Výsledná zlúčenina uvedená v názve sa podrobí bez čistenia ďalšej reakcii.
250 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,05 (d, 1H), 6,65 (d,
1H), 4,55 (s, 2H), 4,07, 3,88 a 3,85 (vždy s, vždy 3H)
Príklad 48 (S) - (terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy-etyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa 191 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonyl amino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R) -[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu v 4,6 ml absolútneho dimetylformamidu desilyluje 159 mg terabutylamóniumfluorid-trihydrátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Surový produkt sa vyčistí chromatograficky na silikagéle použitím elučného činidla A, rozpustí sa v dioxáne a lyofilizuje.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(A) = 0,26
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 660
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
48a) 3,4,5-trimetoxybenzyljodid
Analogicky ako v príklade 44b) sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5 g 3,4,5-trimetoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a 16,89 g jodidu sodného v 40 ml absolútneho acetónu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,27 ’-H-NMR (200 MHz, deuterochlorof orm): 6,60 (s, 2H), 4,44 (s,
2H), 3,86 (S, 6H), 3,83 (S, 3H)
251
48b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)
-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 44c) sa 1 g 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príklad 2b)) v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu deprotonuje pri teplote -75 °C 6,42 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, pridá sa 0,66 ml 1,3-dimetyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu a alkyluje 1,008 g 3,4,-5-trimetoxybenzyljodidu. Chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(zmes hexánu a acetónu v pomere 3 : 1) =0,22
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS M* = 485
48c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade 44d) sa 1,097 g 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 36,48 ml dimetoxyetánu a 18,39 ml vody hydrolyzuje 9,03 ml IM roztoku hydroxidu lítneho, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí bez ďalšieho čistenia nasledujúcej reakcii.
48d) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová
Analogicky ako v príklade 44d) sa 1,526 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej v 15,16 ml dimetylformamidu silyluje
2,11 g terc.butyldimetyIchlórsilánu a 1,683 g imidazolu. silylesterová skupina v surovom produkte sa odštiepi pri izbovej
252 teplote za 2,5 hodiny v zmesi tvorenej 40,3 ml metanolu, 13,8 ml tetrahydrofuránu, 13,8 ml vody a 2,42 g uhličitanu draselného. Zlúčenina uvedená v názve sa chromatograficky vyčistí dvakrát na silikagéle pri použití hexánu, elučného činidla C a J.
Chromátografia na tenkej vrstve: R£(A) = 0,39
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS M* = 618
48e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44f) sa podrobí reakcii 202 mg kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej a 62,6 mg H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu lb)) v 3,07 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa 136,4 mg O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametylurónium-hexaf luórf osfátu a s ďalšími 24,8 mg 0-benzotriazol-l-y1-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu, čím sa získa po reakčnej dobe 20 hodín zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí bez čistenia ďalšej reakcii.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^ÍA) = 0,32
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 774
Príklad 49
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(2,4-trimetoxyfenyl)mety1]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyety1)amid
K roztoku 599 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimetoxyfenyl)253 metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl]amidu v 15,5 ml (1,6 mmol) absolútneho dimetylformamidu sa pridá 508 mg (1,61 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa zriedi približne 80 ml etylacetátu a zmes sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia na rotačnej odparke na objem približne 30 ml. V priebehu tohto postupu sa zlúčenina uedená v názve vyzráža v čistej forme. Táto zlúčenina sa prefiltruje pri podtlaku, premyje sa hexánom a vysuší do konštantnej hmotnosti .
Chromatograf ia na tenkej vrstve: R,. (A) =0,28
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 630
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 14,79 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 3463, 3340, 3305, 1685, 1648, 1620 a 1524 cm-1 XH-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,29 - 7,09 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,35 (dxd, vo 1H), 4,01 (d, 1H), 3,80 a 3,75 (vždy s, vždy 3H), 3,30 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,83 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
49a) 2,4-dimetoxybenzylbromid g (11,77 mmol) 2,4-dimetoxybenzylalkoholu (Aldrieh,
Steinheim, SRN) sa rozpustí 30 ml absolútneho toluénu a k tomuto roztoku sa pridá 0,3 ml pyridínu. Číry roztok sa ochladí na teplotu približne 4 °C a priebehu 30 minút sa po kapkách pridá 1,12 ml (0,992 ekvivalentu) bromidu fosforitého v 6 ml
254 absolútneho toluénu. Po ďalších 45 minútach sa reakčný roztok naleje do zmesi ľadu a vody a zmes sa extrahuje éterom. Organická fáza sa postupne premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom všetky tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú éterom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a éter sa odstráni na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C. Toluénoý roztok, ktorý zostane a ktorý obsahuje zlúčeninu uvedenú názve sa okamžite podrobí ďalšej reakcii.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1:1): rozklad
49b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)
-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
V atmosfére argónu sa roztok 3,57 g (11,7 mmol) 5(S)[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu (príklad 2b) 12 ml absolútneho tetrahydrofuránu a
2,35 ml (1,65 ekialento) l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinónu ochladí na teplotu -75 °C a pri nútornej teplote pod -70 eC sa po kapkách v priebehu 30 minút pridá 22,9 ml (1,96 ekialentov) IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu tetrahydrofuráne (Aldrich, Steinheim, SRN). Po ďalších 15 minútach sa k tejto zmesi v priebehu 20 minút po kapkách pridá 25 ml toluénového roztoku obsahujúceho približne 1 ekvialent
2,4-dimetoxybenzylbromidu a zmes sa nechá reagovať 2 hodiny pri teplote -70 °C. Potom sa k tomuto roztoku pridá 4,36 ml kyseliny propionoej a 4,36 ml vody a teplota sa nechá zvýšiť na 0 °C. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml studeného etylacetátu a mieša sa 5 minút so 60 ml studenej 10 % kyseliny citrónovej. Potom sa fázy oddelia. Organická fáza sa premyje postupne nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití elučného či255 nidla E.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(E) = 0,24
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 455
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 16,85 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3429, 1769, 1712, 1613 a 1506 cm-1 XH-NMR (deuterochloroform): okrem iného 7,34 - 7,10 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,45 - 6,29 (m, 2H), 4,31 (txd, vo 1H),
3,78 a 3,71 (vždy s, vždy 3H), 3,08 a 2,66 (vždy dxd, vždy 1H), 1,35 (s, 9H)
49c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimetoxyfenyl)metylJhexánová
K roztoku 1,58 g 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu v 56 ml etylénglykol-dimetyléteru a 28,2 ml vody sa pri izbovej teplote pridá 13,87 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode a zmes sa mieša 1,75 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a malým množstvom tetrahydrofuránu a premýva sa najprv zmesou tvorenou 170,6 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 14,25 10 % roztoku kyseliny citrónovej, pričom oba tieto roztoky sú studené a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa spätne extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C. Zvyšok, ktorým je zlúčenina uvedená názve, sa trituruje s hexánom a odfiltruje pri podtlaku. Teplota topenia produktu je 144 - 145 °C.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D): pri štarte
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 474
256
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRet = 14,34 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 3420, 3350, 2818, 1686, 1518 a 1508 cm-1 ^H-NMR (perdeuterochloroform): okrem iného 7,30 - 7,90 (m,
5H), 6,94 (d, IH), 6,47 (d, IH), 6,37 (dxd, IH), 3,78 a 3,75 (vždy s, vždy 3H), 1,33 (s, 9H)
49d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.dibutylmetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimetoxyfeny1)metyl]hexánová
Roztok 1,5 g (3,17 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino) -4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl ]hexánovej, 1,76 g (25,36 mmol) imidazolu a 2,22 g (14,26 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu 16 ml absolútneho dimetylformamidu sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje studeným 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °c. Získa sa olejoitá látka, ktorá sa rozpustí 42,1 ml metanolu a 14,4 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa potom pri izbovej teplote pridá 2,5 g uhličitanu draselného 14,4 ml vody. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa zahustí na polovičný objem pri teplote približne 30 eC a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa potom premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom oba tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Chromatografiou na silikagéle pri použití elučného činidla D sa získa
257 čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: RÄ(C) = 0,34
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 588
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRet = 20,24 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1712,
1654, 1614, 1588 a 1507 cm-1 ’-H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,10 (m, 5H),
6,98 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,40 (dxd, 1H), 3,80 a 3,76 (vždy s, vždy 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,14 a
0,11 (vždy s, vždy 3H)
49e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zmes 497 mg (0,845 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2, -4-dimetoxyfenyl)metyl]hexánovej, 352 mg (0,929 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 162 mg (0,929 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb)) v 7,94 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes zahustí na rotačnej odparke pri teplote približne 30 eC a zyšok sa vyberie etylacetátom. Tento roztoka sa premyje nasýteným roztokom sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnej odparke. Zvyšok, ktorý tvorí zlúčenina uvedená názve, je podstate v čistej forme.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(J) = 0,25
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 744
258
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRet = 21,55 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3434, 1703, 1667, 1506 a 838 cm-1 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,31 - 7,11 (m, 5H),
6,91 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,37 (dxd, 1H), 3,84 a 3,76 (vždy s, vždy 3H), 3,31 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,85 a 0,83 (vždy d, vždy 3H), 0,16 a 0,15 (vždy s, vždy 3H)
Príklad 50 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 311 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl] hexanoyl- (L) -Val-N- ( 2-metoxyetyl) amidu 8,4 ml absolútneho dimetlformamidu sa pridá 275 mg (0,871 mmol) tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša 21 hodín pri izboej teplote v atmosfére argónu. Potom sa zriedi približne 60 ml etylacetátu a výsledná zmes sa postupne premyje vodou nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané odné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia na 10 ml na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C. V priebehu tohoto postupu sa zlúčenina uvedená v názve vyzráža v čistej forme. Odfiltruje sa pri podtlaku, premyje sa hexánom a suší cez noc vo vysokom vákuu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(etylacetát) = 0,38 Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 600
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 14,78 minúty
259 (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 3335,
1685, 1653, 1619 a 1526 cm'1 ^H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,28 - 7,06 (m, 6H),
7,00 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 3,81 (S, 3H),
3,48 (S, 3H), 1,33 (S, 9H), 0,81 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
50a) 2-metoxybenzylchlorid
K 10 ml 2-metoxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a 53,76 g diizopropylaminometylpolystyrénu (polyhunig base, viď príklad 44a) v 200 ml absolútneho éteru sa po kvapkách pridá v priebehu 30 minút 16,8 ml tionylchloridu. Zmes sa mieša ďalších 1,5 hodiny pri teplote 0 eC, prefiltruje sa pri podtlaku a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke vo vysokom vákuu. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,5 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,42 - 7,24 (m, 2H), 7,0
- 6,84 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,9 (s, 3H)
50b) 2-metoxybenzyljodid
K 2 g 2-metoxybenzylchloridu v 22 ml absolútneho acetónu sa pridá 9,3 g jodidu sodného a reakčná zmes sa cez noc mieša pri izbovej teplote. Potom sa zriedi 250 ml éteru a táto zmes sa premyje 10 % roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla a pod260 robí sa ďalšej reakcii bez čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,46 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,36 - 7,2 (m, 2H), 6,92- 6,8 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,91 (S, 3H)
50c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)
-[(2-metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
V atmosfére argónu sa roztok 1 g (3,275 mmol) 5(S)[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu (príklad 2b)) v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 0,66 ml (1,67 (1,67 ekvivalentu) l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu ochladí na teplotu -75 °C a pri vnútornej teplote pod -70 °C sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridá 6,42 ml (1,96 evkvivalentu) IM roztoku lítiumbis(trimetylsilylJamidu tetrahydrofuráne (Aldrich, Steinheim, SRN). Po ďalších 15 minútach sa k tejto zmesi v priebehu 10 minút po kvapkách pridá 812 mg (3,275 mmol) 2-metoxybenzyljodidu rozpustených v 2 ml tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa nechá reagovať 2 hodiny pri teplote -70 °C. K tomuto roztoku sa následne pridá 1,22 ml kyseliny propionoej a 1,22 ml vody a teplota sa nechá zvýšiť na 0 eC. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml studeného etylacetátu a mieša sa 5 minút s 20 ml studenej 10 % kyseliny citrónovej a potom sa fázy oddelia. Organická fáza sa premyje postupne nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1) =0,54
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 455
261
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRe<fc = 17,09 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3429, 1769, 1712 a 1495 cm-1 1H-NMR (deuterochloroform): okrem iného 7,38 - 7,13 (m, 5H),
7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,81 (d, 1H),
3,74 (s, 3H), 1,34 (s, 9H)
50d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 474 mg 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenyletyl]-3(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]metyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu v 18 ml dimetoxyetánu a 9,07 ml vody sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá 4,45 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Potom sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri izbovej teplote, zriedi etylacetátom a tetrahydrofuránom a premýva sa v deliacej nálevke až do neutrálneho stavu zmesou tvorenou 54,78 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 4,58 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, potom nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia, sa získa po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 2,5 : 1) = 0,15
50e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R) — C(2-metoxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 500 mg kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy)-6-fenyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]hexánovej v 5 ml dimetylformamidu sa pri miešaní pridá 614 mg imidazolu a 796 mg terc.butyldimetylchlórsilánu. Reakčný roztok
262 sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote, potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Silylesterová skupina v surovom produkte sa odštiepi za 2 hodiny pri izbovej teplote v zmesi tvorenej 13,29 ml metanolu, 5,13 ml tetrahydrofuránu, 5,13 ml vody a 904 mg uhličitanu draselného. Zmes sa zahustí na polovičný objem na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C, zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje vodou, organická fáza sa premyje 10 % kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom všetky tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátám. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 a 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^ízmes hexánu a etylacetátu v pomere 2,5 : 1) = 0,12
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 558
50f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zmes 250 mg (0,448 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2metoxyfenyl)metyl]hexánovej, 187 mg (0,493 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 86 mg (0,493 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb)) v
4,2 ml (2,35 ekvivalentov) 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes zahustí na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C, zvyšok sa vyberie etylacetátom a výsledná zmes sa postupne premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličtanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom všetky tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom.
263
Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnej odparke. Zvyšok tvorí zlúčenina uvedená názve, v podstate v čistej forme.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 2) =0,29
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 714
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRet = 21,66 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3435, 1704, 1667, 1495 a 836 cm1 XH-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,29 - 7,10 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,85 (d, 6H), 0,16 a 0,15 (vždy s, vždy 3H)
Príklad 51
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
323,5 mg (0,436 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,2-dimeylfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 8,4 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 280,7 mg (0,872 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa zriedi približne 80 ml etylacetátu a výsledná zmes sa postupne premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Výsledný gélovitý produkt sa podro264 bí chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa zmiešajú a zahustia. Zvyšok sa rozpustí v dioxáne a lyofilizuje sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: RÄ(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 2) =0,18
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 628
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tMee = 15,52 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1688, 1650, 1619, 1519 a 1261 cm1 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,31 - 7,10 (m, 5H), 6,87 a 6,63 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,75, 2,20 a 2,11 (vždy s, vždy 3H), 1,35 (s, 3H), 0,83 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
51a) 2,3-dimetyl-4-metoxybenzylchlorid
K 1 g (6,016 mmol) 2,3-dimetyl-4-metoxybenzylalkoholu (Aldrich, Steinheim, SRN) a 4,8 g diizopropylaminometylpolystyrénu (polyhunig base, viď príklad 44a) v 21 ml absolútneho éteru sa v priebehu 25 minút pridá po kvapkách pri teplote O °C až 5 °C 0,482 ml tionylchloridu. Po skončení reakcie sa zmes prefiltruje pri podtlaku a rozpúšťadlo a nadbytok reakčného činidla sa odstráni. Zvyšok, ktorým je požadovaná zlúčenina uvedená v názve, sa podrobí ďalšej reakcii bez čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,59
265
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 1599, 1485,
1466 a 1107 cm-x XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,14 (d, 1H), 6,69 (d,
1H), 4,64 (s, 2H), 3,82, 2,34 a 2,18 (vždy S, vždy 3H)
51b) 2,3-dimetyl-4-metoxybenzyljodid
K 838,6 mg (4,54 mmol) 2,3-dimetyl-4-metoxybenzylchloridu v 8,5 ml absolútneho acetónu sa pridá 3,328 mg (22,1 mmol) jodidu sodného a táto zmes sa mieša 15 hodín pri izbovej teplote bez prístupu svetla. Získa sa tmavohnedá suspenzia, ktorá sa pre spracovanie vyberie 100 ml dietyléteru. Tento roztok sa potom premyje 10 % roztokom tiosíranu sodného. Po vysušení síranom sodným a odstránení rozpúšťadla sa získa požadovaná zlúčenina uvedená v názve o forme žltkastej pevnej látky, ktorá sa bez čistenia podrobí ďalšej reakcii.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,63
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 1610, 1495,
1120 a 820 cm-x XH-NMR (deuterochloroform): okrem iného 7,17 a 6,65 (vždy d, vždy 1H), 4,52 (s, 2H), 3,82, 2,23 a 2,18 (vždy s, vždy 3H)
51c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)
-[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)ón
V atmosfére argónu sa roztok 1,248 g (4,087 mmol) 5(S)[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán-2(3H)-ónu (príklad 2b)) v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 0,823 ml (6,825 mmol) l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinónu ochladí na teplotu -75 °C a pri vnútornej teplote pod -70 °C sa po kapkách v priebehu približne 17 minút pridá 8 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne
266 (Aldrich). Po ďalších 15 minútach sa k tejto zmesi v priebehu 10 minút po kvapkách pridá 1,128 g (4,087 mmol) 2,3-dimetyl-4metoxybenzyljodidu v 3 ml absolútneho tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa nechá reagovať 2 ďalšie hodiny pri teplote -75 °C. Po spracovaní sa k reakčnej zmesi pridá 1,5 ml kyseliny propionoej a 1,5 ml vody a teplota sa nechá zvýšiť na 0 eC. Reakčná zmes sa naleje do 35 ml studeného 10 % roztoku kyseliny citrónovej a k tejto zmesi sa pridá približne 70 ml studeného etylacetátu. Zmes sa mieša 5 minút a potom sa fázy oddelia. Organická fáza sa premyje postupne nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok, ktorý zostane po odstránení rozpúšťadla sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebnej penovíte j látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1) =0,37
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 17,83 minúty (gradient II)
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 453
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3428, 1769, 1712 a 1495 cm-1 XH-NMR (deuterochloroform): okrem iného 7,38 - 7,08 (m, 5H), 6,86 a 6,62 (vždy d, vždy 1H), 3,78 (3H), 3,21 a 2,16 (vždy dxd, vždy 1H), 2,19 a 2,16 (vždy s, vždy 3H) a
1,35 (s, 9H)
5ld) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]hexánová
K roztoku 1,001 g (2,2 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxy267 karbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 35,8 ml dimetoxyetánu a 18 ml vody sa pri izbovej teplote pridá 8,8 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode a táto reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes prenesie do deliacej nálevky, zriedi sa 108,5 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 9 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, pričom oba tieto roztoky sú studené, a výsledná zmes sa potom extrahuje etylacetátom a malým množstvom tetrahydrofuránu. Po premytí organickej fázy studeným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušení nad síranom sodným sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí na sledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1:1)= pri štarte
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 472
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1724,
1666, 1527 a 1169 cm-1 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,31 - 7,11 (m, 5H),
6,93 a 6,68 (vždy d, vždy 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 a
2,59 (vždy dxd, vždy 1H), 2,21 a 2,12 (vždy s, vždy
3H), 1,27 (s, 9H)
51e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimetyl-4metoxyfenyl)metyl]hexánová
Roztok 1,153 g (2,445 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimety1-4-metoxyfenyl)metyl]hexánovej, 1,372 g (20,05 mmol) imidazolu a 1,709 g (11,0 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu v 8,7 ml absolútneho dimetylformamidu sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a vody a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje studeným 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasý268 teným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa znovu extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C. Výsledný produkt sa rozpustí v 28,8 ml metanolu a 11,2 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pri izbovej teplote pridá 1,962 g uhličitanu draselného v 11,2 ml vody. Reakčná zmes sa mieša 2,25 hodiny, potom sa zahustí pri teplote približne 30 °C na polovičný objem, k zvyšku sa pridá etylacetát a studený 10 % roztok kyseliny citrónovej a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje ďalej dvakrát studeným nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí dvakrát na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1a potom v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1) =0,42
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 586
Infračervené spektrum (bromid draselný): okrem iného 1711, 1485, 1260 a 1107 cm-1 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,06 (m, 5H),
6,91 a 6,65 (vždy d, vždy 1H), 6,00 a 5,41 (vždy d, vo všetkých 1H z NH), 3,75 (s, 3H), 2,21 a 2,12 (vždy s, vždy 3H), 1,31 a 1,21 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,89 (s, 9H), 0,12 a 0,08 (vždy s, vždy 3H)
51f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy) -6-f enyl-2 (R)- [ (2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zmes 319,6 mg (0,546) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3269 dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]hexánovej, 232,5 mg (0,613 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N'N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 106,8 mg (0,613 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príprava viď príklad lb) v 5,3 ml (2,4 ekvivalentov) 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa mieša 2,25 hodiny pri izbovej teplote s atmosfére argónu. Potom sa reakčná zmes zahustí na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C, zvyšok sa vyberie etylacetátom a tento roztok sa premyje postupne 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom všetky tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Surový produkt sa podrobí chromátografii dvakrát na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 2 a 1 : 1, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1) = 0,16
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 742
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 22,41 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3434, 1701, 1667, 1499 a 1165 cm“1 ’-H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,3 -7,1 (m, 5H),
6,85 a 6,64 (vždy d, vždy 1H), 5,59 a 5,61 (vždy d, vo všetkých 1H z NH), 3,75 (s, 3H), 2,16 a 2,02 (vždy s, vždy 3H), 1,31 a 1,20 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,95 (s, 9H), 0,68 a 0,66 (vždy s, vždy 3H), 0,17 a 0,16 (vždy s, vždy 3H)
Príklad 52
270
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(2,4,5-trimetoxyfény1)metyl]hexanoy1-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Východiskovú zlúčeninu pre 2,4,5-trimetoxybenzylový substituent možno získať od firmy Fluka, Buchs, Švajčiarsko, ako
2,4,5-trimetoxybenzaldehyd, k ktorého sa zodpovedajúci alkohol získa ako medziprodukt redukciou nátriumborohydridom).
Príklad 53
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4,6-trimetoxyfeny1)metyl]hexanoy1-(L)-Val-N-(2-metoxyety 1 ) amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4,6-trimetoxyfenyl)metyl] hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Východiskovú zlúčeninu pre 2,4,6-trimetoxybenzylový substituent možno získať od firmy Fluka, Buchs, Švajčiarsko, ako
2,4,6-trimetoxybenzaldehyd, z ktorého sa zodpovedajúci alkohol získa ako medziprodukt redukciou nátriumborohydridom).
Príklad 54
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
271
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl) metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Východisková zlúčenina pre tetrahydronaftylového substituentu sa získa z tetralínu chlórmetyláciou, inštrukcie tiež viď J. Org. Chem. 43, 2167 (1978))).
Príklad 55
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(2,5-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,5-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Východiskovú zlúčeninu pre 2,5-dimetoxybenzylový substituent možno získať of firmy Fluka, Buchs, Švajčiarsko, ako 2,5-dimetoxybenzylalkohol).
Príklad 56
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(2,6-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(2,6-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl- (L) -Val-N- (2-metoxyetyl) amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Výcho272 disková zlúčenina pre 2,6-dimetoxybenzylový substituent, 2,6dimetoxybenzylový substituent, 2,6-dimetoxybenzylalkohol, sa pripraví z metyl-2,6-dimetoxybenzoátu redukciou s lítiumalumíniumhydridom v absolútnom tetrahydrofuráne. Metyl-2,6-dimetoxybenzoát sa získa z kyseliny 2,6-dimetoxybenzoovej (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) reakciou s dimetylsulfátom v acetóne v prítomnosti uhličitanu draselného (inštrukcie viď Chem. Letters, 1990, 389)).
Príklad 57
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-metoxy-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)- [ (4-metoxy-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Východisková zlúčenina pre prípravu naftylmetylového substituentu, l-brómmetyl-4-metoxynaftalén, sa získa z 1-metoxynaftalénu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) bromáciou zmesí jódu a brómu v trichlórmetáne, podrobením výsledného bromidu Grignardovej reakcii a spracovaním oxidom uhličitým pre vytvorenie zodpovedajúcej kyseliny, reakciou poslednej uvedenej zlúčeniny s lítiumalumíniumhydridom pre vytvorenie l-hydroxymetyl-4-metoxynaftalénu (ide o redukciu) a reakciou poslednej uvedenej zlúčeniny s bromidom fosforitým, čím sa získa požadovaný východiskový materiál (viď Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))).
Príklad 58
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) -[(4-kyán-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)273 amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy) -6-f enyl-2 (R) -[ (4-kyán-l-naf tyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (1brómmetyl-4-kyánnaftalén, východisková zlúčenina pre 4-kyánnaftylový bočný reťazec sa získa Friedel-Craftsovou acyláciou 1-brómnaftalénu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) následnou oxidáciou výsledného brómacetofenónu chlórnanom pre získanie kyseliny brómnaftoovej, redukciou ktorej sa potom získa karbinol, z ktorého sa zodpovedajúca kyanozlúčenina získa pri použití kyanidu meďného, pričom l-brómmetyl-4-kyánnaftalénový prekurzor bočného reťazca sa získa z tejto kyanozlúčeniny bežným spôsobom pri použití bromidu fosforitého (viď Can. J. Chem. 59, 2629 (1981)).
Príklad 59
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-t(4-fluór-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 44 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(4-fluór-l-naftyl)metyl]hexanoyl- (L) -Val-N- ( 2-metoxyetyl) amidu v absolútnom dimetylformamide pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. (Východisková zlúčenina pre prípravu 4-fluórnaftylmetylového bočného reťazca, l-brómmetyl-4-fluórnaftalén, sa pripraví redukciou kyseliny 4-fluór-l-naftoovej (Aldrich, Steinheim, SRN) lítiumalumíniumhydridom a nasledujúcou reakciou s bromidom fosforitím (viď Can. J. Chem. 59, 2629 (1981)),
274
Príklad 60
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
K roztoku 178 mg (0,204 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(s)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu v 4 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 131 mg (0,408 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša 21 hodín pri izbovej teplote. Pre spracovanie sa roztok zriedi približne 30ml etylacetátu a výsledná zmes sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa zmiešajú, zahustia, znovu rozpustia v malom množstve dioxánu a lyofilizujú, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3432, 1708,
1681, 1670, 1495, 1167 a 1099 cm-1
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 666
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t = 16,49 minúty (gradient II) ^H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 6,80 a 6,63 (vždy d, vždy 1H), 4,09 (d, 1H), 3,86 (S, 3H), 3,80 (2xs, 6H),
3,31 (S, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (d, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
60a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
275 g (49,12 mmol) 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino ) -2-f enyletyll]dihydrofurán-2-(3H) -ónu (príklad 2b)) sa rozpustí v 150 ml metanolu a k tomuto roztoku sa pridá 0,75 g Nishimurovho katalyzátoru a hydrogenuje sa pri izbovej teplote pri štandardnom tlaku, kým nedochádza k ďalšiemu odberu vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme hustej viskóznej olejovitej látky.
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3431, 1774,
1711, 1501 a 1170 cm-1
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 312 1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): okrem iného 6,80 (d, 1H),
4,40 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 2H), 2,37 (dxg, 1H), 2,14 (m, 1H) a 1,39 (s, 9H)
60b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]-3(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
V atmosfére argónu sa roztok 1,47 g (4,72 mmol) 5(S)[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylety1]dihydrofurán -2-(3H)-ónu v 6 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 1 ml (11,65 ekvivalentov) 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu ochladí na teplotu -75 °C a pri vnútornej teplote pod -70 °C sa po kvapkách pridá v priebehu približne 20 minút 9,44 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (Aldrich). Po ďalších 20 minútach pri teplote -75 °C sa k tejto zmesi po kvapkách pridá v priebehu približne 10 minút roztok 1,45 g (4,72 mmol) 2,3,4-trimetoxybenzyljodidu v 3 ml absolútneho tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa nechá reagovať pri teplote -75 °C ďalších 2,5 hodiny. Pre spracovanie sa k reakčnej zmesi pridá 1,76 ml kyseliny propionovej a potom
276
1,76 ml vody a teplota sa nechá zvýšiť na 0 °C. Rekačná zmes sa zriedi približne 70 ml etylacetátu a mieša sa s 30 ml studenej 10 % kyseliny citrónovej. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znovu nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť dvakrát extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok, ktorý zostane po odstránení rozpúšťadla sa podrobí chromatograii na silikagéle pri použití zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla.
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: t t = 19,3 minúty (gradient II)
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 491
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3429, 1766, 1711, 1602, 1495, 1165 a 1100 cm-1 ’-H-NMR (deuterochloroform): okrem iného 6,86 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87, 3,82 a 3,81 (vždy s, vždy 3H), 3,37 (m, 1H), 3,13 (dxd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,59 (dxd, 1H) a 1,40 (s, 9H)
60c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová K roztoku 600 mg (1,22 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]-3(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 20 ml dimetoxyetánu a 9,9 ml vody sa pri izbovej teplote pridá 4,9 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode a táto reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes prenesie do deliacej nálevky, zriedi sa 60 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 5 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, pričom oba tieto roztoky sú studené, a výsledná zmes sa potom extrahuje etylacetátom a malým množstvom tetrahydrofuránu. Po premytí organickej fázy studeným nasýte277 ným roztokom chloridu sodného a vysušení nad síranom sodným sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa vysuší vo vysokom vákuu a podrobí sa ďalšej reakcii bez čistenia.
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3431, 1710, 1602, 1495, 1165 a 1100 cm“1
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)'1' = 510
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRe-fe = 16,13 minúty (gradient II)
60d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl )metyl]hexánová
K roztoku 598 mg (1,175 mmol) kyseliny 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej v 6 ml dimetylformamidu sa pri miešaní pridá 653 mg (9,4 mmol) imidazolu a 822 mg (5,287 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu. Reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu a potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej a studeným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Surový produkt sa suší vo vysokom vákuu približne 2 hodiny a potom sa rozpustí v 15,6 ml metanolu a 5,2 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 941 mg uhličitanu draselného a 5,3 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote približne 3 hodiny, potom sa zahustí na polovičný objem pri teplote približne 30 °C a zriedi sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, pričom oba tieto roztoky sú studené. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Surový produkt sa podrobí
278 chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3436, 1708,
1603, 1494, 1166, 1100 S 837 cm-1
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 624
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRet = 23,14 minúty (gradient II) 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 6,76 (d, 1H), 6,59 (d,
1H), 6,07 a 5,50 (vždy d, vo všetkých 1H, rotaméry NH),
3,86, 3,82 a 3,81 (vždy s, vždy 3H), 3,75 - 3,57 (m,
2H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,42 (S, 9H),
0,87 (s, 6H), 0,11 a 0,08 (vždy s, vždy 3H)
60e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zmes 135 mg (0,265) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej, 100 mg (0,265 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N'N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu a 51 mg (0,291 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príprava viď príklad lb) v 2,5 ml 0,25M roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile sa mieša 21 hodín pri izbovej teplote s atmosfére argónu. Roztok sa zahustí na rotačnej odparke pri teplote približne 30 °C na polovičný objem a zriedi sa studeným etylacetátom. Tento roztok sa potom postupne premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa podrobí ďalšej reakcii bez čistenia, sa získa po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla.
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 3434, 1667,
279
1495, 1166, 1097 a 838 cm“x
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 780
Vysokoúčinná kvapalinová chromátografia: tRet = 24,79 minúty (gradient II) XH-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 6,64 (vždy d, vždy 1H), 5,85 (d, 1H), 3,88, 3,83 a 3,81 (vždy s, vždy 3H),
3,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,13 (d, 6H)
Príklad 61
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 115 mg (0,17 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy-6cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2metoxyetyl)amidu v 5 ml dimetylformamidu desilyluje 114 mg (0,36 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a spracuje sa. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 1 -> 3 : 1 > -> 100 % etylacetát sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,42 tRet(H) =15,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 578
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
61a) benzyloxykarbonyl-(L)-Ala-N-(2-metoxyetyl)amid
280
V atmosfére chrániaceho plynu sa ľadovo chladný roztok 5,0 g (28,5 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-alanínu v 125 ml metylénchloridu aktivuje 6,48 g (31,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,24 g (31,4 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. K výslednej suspenzii sa potom po kvapkách pridá 2,45 ml (28,5 mmol) 2-metoxyetylamínu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a táto reakčná zmes sa dôkladne mieša pri izbovej teplote 60 hodín. Potom sa prefiltruje, filtrát sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Digerovaním surového produktu v diizopropylétere a strednotlakovou chromatografiou na kolóne LiChroprep Si 60 (silikagél pre strednotlakovú chromatografiu, Merck, Darmstadt, SPN), pričom sa materiál nanesie ako roztok v zmesi metylénchloridu a metanolu a ako elučné činidlo sa použije metylénchlorid -> zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 19 : 1 -> 92 : 8 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(B) = 0,56 tÄet(II) = 9,5 minúty
61b) H-(L)-Ala-N-(2-metoxyetyl)amid
Hydrogenáciou 4,6 g (16,4 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Ala-N-(2-metoxyetylJamidu v 100 ml metanolu pri izbovej teplote, pri nízkom tlaku a v prítomnosti 1 g 10 % paladia na uhlí sa po odfiltrovaní katalyzátora, odparení filtrátu a prefiltrovaní roztoku surového produktu v metylénchloride cez silikagél s 10 % metanolom v metylénchloride získa zlúčenina uvedená v názve.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 147 XH-NMR (200 MHz, perdeuterometanol): 1,25(d, J = 7 Hz, HaC),
3,33 (S, H3C-O), 3,3 - 3,5 (m, HC , H^C-CH^)
61c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldi281 metylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2-metoxyetyl)amid V atmosfére dusíka sa v 2,6 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile rozpustí 150 mg (0,27 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexánovej (príklad 12d)) a
42,8 mg (0,29 mmol) H-(L)-Ala-N-(2-metoxyetyl)amidu a k tomuto roztoku sa pridá 111 mg (0,29 mmol) O-benzotriazol-l-ylN,N,N'N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Keďže vysokoúčinná kvapalinová chromatografia pri izbovej teplote po 18 hodinách svedčí o tom, že východiskový materiál je stále prítomný, pridá sa ďalších 1,1 ekvivalentu O-benzotriazol-l-yl-N,N,N'N'tetrametylurónium-hexaf luórfosfátu. Reakčná zmes sa celkove po 48 hodinách odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Roztok sa premyje vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Anorganické fázy sa extrahujú ešte dvakrát etylacetátom, a organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : l —> 1 : l sa zsíka zlúčenina uvedená v názve.
Chromatograf ia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,14 tRmt(II) =22,6 minúty
Príklad 62
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[(p-metoxyetoxy)fenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
1,21 g (1,41 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl)2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu (príklad 62f) v 31 ml dimetylformamidu sa desilyluje 890 mg (2,82 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v
282 atmosfére dusíka. Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa zmes naleje do 430 ml vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát zmesou etylacetátu a metanolu v pomere približne 10 : 1. Organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(F) = 0,38 tRet(II) = 16,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 750
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
62a) 5 (S) - [ (S) - (terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ôn
Hydrogenáciou 3,0 g (7,29 mmol) 5(S)-[(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)ónu (príprava viď príklad lg)) v 100 ml metanolu, 0,6 g 10 % paladia na uhlí sa po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 10,6 minúty
62b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-metoxyetoxy )fenyl]etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ôn
K 3,17 g (9,86 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-hydroxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 190 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 sa v atmosfére dusíka pridá 6,4 g (19,7 mmol) uhličitanu cézneho a 2,0 g (9,86 mmol) 2-metoxyetyljodidu. Keďže vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje, že je pri izbovej teplote po 18 hodinách stále prítomný nezreagovaný 5(S)-[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-2-[p-hydroxyfenyl)etyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón, pridá
283 sa po častiach ďalších 1,2 g 2-metoxyetyljodidu. Akonáhle sa pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie zistí, že reakcia skončila, reakčná zmes sa naleje do 190 ml zmesi ľadu a vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Rozmiešaním zvyšku v hexáne pri miešaní ultrazvukom sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(D) = 0,08
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 380
62b') 2-metoxyetyljodid
K roztoku 10 ml (109 mmol) 2-chlóretylmetyléteru v 205 ml acetónu sa po častiach pridá 80,1 g (534 mmol) jodidu sodného a zmes sa varí pod spätným chladičom 20 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dvakrát éter a nasýtený roztok chloridu sodného, organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia pri izbovej teplote a tlaku 30 kPa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
’-H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 3,25 (t, J = 7 Hz, 2h),
3,39 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H)
62c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-metoxyetoxy )fenyl)etyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
V atmosfére dusíka sa 3,6 g (9,48 mmol) 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]etyl]dihydrof urán-2- (3H)-ónu, rozpustených v 17,3 ml tetrahydrofuránu a 1,9 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidonónu deprotonuje pri teplote -70 °C 18,58 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a po 15 minútach alkyluje 3,07 g (9,48 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (príklad ld)) v 6 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa zmes pri tep284 lote -75 °C protonuje 3,53 ml (47,4 mmol) kyseliny propionovej a 3,53 ml vody a zohreje sa na teplotu 0 eC. Reakčná zmes sa zriedi 95 ml etylacetátu a výsledná zmes sa premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 a kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(C) = 0,38 tRet(H) = 18,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 576
62d) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyljhexánová
3,85 g (6,68 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]etyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 107 ml dimetoxyetánu a 54 ml vody sa hydrolyzuje v atmosfére chrániaceho plynu 26,5 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Po 17 hodninách sa pri izbovej teplote k reakčnej zmesi pridá ľadovo chladná zmes 324 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 27 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 134 ml metylénchloridu. Pridá sa metanol, aby sa produkt úplne rozpustil. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia.
tRet(II) =15,8 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)
594
285
62e) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
3,85 g (6,48 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyl oxyfenyl)metyl]hexánovej v 11 ml dimetylformamidu sa silyluje 18 hodín pri izbovej teplote v atmosfére chrániaceho plynu 4,49 g (29,8 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 3,6 g (53,1 mmol) imidazolu. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ladu a vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 79 ml metanolu a 30 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 5,37 g uhličitanu draselného a 30 ml vody a mieša sa pri izbovej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadovo chladného 10 % roztoku kyseliny citrónovej a táto zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(C) = 0,28 tRet(II) = 20,9 minúty
62f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(pbenzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
1,00 g (1,41) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexánovej a 270 mg (1,55 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb)) v 13,5 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile sa atmosfére chrániaceho plynu
286 podrobí reakcii s 588 mg (1,55 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν'Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa zmes odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom. Roztok sa premyje vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa opäť dvakrát extrahujú etylacetátom a organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 22,7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 864
Príklad 63
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Hydrogenáciou roztoku 600 mg (0,80 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amidu (príklad 62) v 20 ml metanolu v prítomnosti 200 mg 10 % paladia na uhlí, prefiltrovaním zmesi a jej odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(F) = 0,19 tRet(II) =12,3 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 660
287
Príklad 64
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6- [p-(2-metoxyetoxy )fenyl]-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
V atmosfére dusíka sa k 100 mg (0,152 mmol) 5(S)— (terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)f enyl]-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 63) v 3 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 pri teplote 0 °C pridá 98,7 mg (0,303 mmol) uhličitanu cézneho a 9,4 μΐ (0,152 mmol) metyljodidu a táto zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Keďže vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje, že východiskový materiál je stále prítomný, pridá sa ďalších 6 μΐ metyljodidu. Po ďalších 20 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Prekry stal i zovaní m z metylénchloridu, malého množstva metanolu a diizopropyléteru sa získa zlúčenina uvedená v názve. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(H) = 0,47 tRet(II) =14,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 674
Príklad 65
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy )fenyl]-2(R)-{(p-(2-metoxyetoxy)fenyl]metyl}hexanoyl-(L) — Val-N-(2-metoxyetyl)amid
V atmosfére dusíka sa k 100 mg (0,152 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu (príklad 63) v 3 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 pri teplote 0 °C pridá 98,7 mg (0,303 mmol) uhličitanu cézneho a 40 mg (0,152 mmol) 2-metoxyetyl288 jodidu (príklad 62b') a táto zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Keďže vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje, že východiskový materiál je stále prítomný, pridá sa v troch častiach ďalších 60 mg 2-metoxyetyljodidu, pričom sa zmes vždy mieša pri izbovej teplote niekolko hodín. Vyzrážaním reakčnej zmesi 4 ml zmesi ľadu a vody, filtráciou, stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla a digerovaní v hexáne sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(H) = 0,59 tRet(II) =13,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 718
Príklad 66
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[4-(2-(metoxy)etoxy}fenylmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 1 sa 3,7 g (4,48 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6cyklohexyl-2 (R)-[4-{2-metoxy) etoxy} f eny lmetyl ] hexanoyl- (L) -Val N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 66f)v 15 ml dimetylformamidu podrobí reakcii s 3,09 g (9,78 mmol) tetrabutylamóniumfluoridtrihydrátu, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve. Reakčná zmes sa naleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje štyrikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa nakoniec získa po rozmiešaní s dietyléterom a filtrácii.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(A) = 0,4
289 tRet(II) = 15,97 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 650
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
66a) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]-5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade lh) sa 5,2 g (16,7 mmol)
5(S)-[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-ónu (príklad 12a)), rozpustených v 50 ml tetrahydrofuránu, deprotonuje pri teplote -70 °C 33,4 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje 1 hodinu pri teplote -75 °C 5,2 g (16,07 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (príprava viď príklad ld)) v 15 ml tetrahydrofuránu. Pridaním 6,2 ml (83,02 mmol kyseliny propionovej a vody pri teplote -75 °C a ďalším spracovaním sa získa po stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1) =0,27 tRet(H) = 20,41 minúty
66b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová
2,4 g (4,728 mmol) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]-5(S)p[1(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexyletyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 10 ml dimetoxyetánu sa hydrolyzuje v atmosfére chrániaceho plynu 9,45 ml IM roztoku hydroxidu lítneho. Po 17 hodinách sa pri izbovej teplote k reakčnej zmesi pridá ľadovo chladná zmes 324 ml nasýteného roztoku chloridu amónne290 ho, 27 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a 134 ml metylénchloridu. Pridá sa metanol, aby sa produkt úplne rozpustil. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití elučného činidla C, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R (C) = 0,35 tRet(II) = 17,88 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 526
66c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]hexánová i
Analogicky ako v príklade lj) sa 28,8 g (54,8 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)metyl]hexánovej v 288 ml dimetylformamidu premení na zlúčeninu uvedenú v názve pri použití
35,8 g (237,6 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 30 g (440 mmol) imidazolu. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 až 1 : 1.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(E) = 0,34 tRe-t(gradient od 75 % do 100 % (a) v (b) v priebehu 20 minút) = = 25,06 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 526
66d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl]metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Roztok 3 g (18,7 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetylJamidu
291 a 10 g (15,6 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexy1-2(R) - [ (4-benzyloxyfenyl]metyl]hexánovej v 50 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 5 eC v ľadovom kúpeli a pridá sa 2,9 ml (17,2 mmol) diétylkyánfosfonátu (Aldrich, Milwaukee, USA) a potom 5,5 ml trietylamínu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote, potom sa naleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátám. Zmiešané organické fázy sa premyjú vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a potom zahustia pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití elučného činidla C.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,56 tRet(B) = 24,82 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =796
66e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-cyklohexyl-2 (R) - [(4-hydroxyfenyl]metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
0,64 g (0,804 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexy1-2(R)-[(4-benzy1oxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 20 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,32 g 10 % paladia na uhlí. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa získa po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu, sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*.(C) = 0,18 tRet(B) = 21,81 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 706
66f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldi292 metylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-(2-(metoxy)etoxy}fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 0,75 g (1,06 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-hydroxyfenylJmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 10 ml dioxánu sa pridá 1,384 g (4,25 mmol) uhličitanu cézneho a po 4 hodinách 0,79 g (4,25 mmol) 2-metoxyetyljodidu (príklad 62b')). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 80 °C a potom sa naleje do vody a etylacetátu. Organické fázy sa oddelia a potom sa vodný roztok premyje znovu trikrát etylacetátom. Zmiešané extrakty sa postupne premyjú vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a odparení pri zníženom tlaku sa zostávajúci zvyšok rozmieša v hexáne a odfiltruje. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 2 : 1 sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,2 tRet(B) = 21,9 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 764
Príklad 67
5(S)-(2,2,2-trifluóretoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(4-{2-(metoxy)etoxy)fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K 500 mg (0,909 mmol) 5(S)-amino-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(4-{2-(metoxy)etoxy}fenyl)mety1]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyety1)amidu v 5 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C postupne pridá 0,51 ml (3,65 mmol) trietylamínu a 0,34 g (2,09 mmol) trifluóretyl-chlórformiátu (americký patent 3 852 464).
293
Reakčná zmes sa mieša 10 minút, potom sa naleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané extrakty sa premyjú postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a potom sa zahustia pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa získa zo zvyšku jeho spracovaním s etylacetátom.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*((b) = 0,77 tRet(B) = 15,26 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)“ = 676
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
67a) 5(S)-amino-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-{2-(metoxy)etoxy}fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K 2,3 g (3,54 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(4-{2-(metoxy)etoxy}fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 66) v 25 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 25 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Organická fáza sa znovu premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, a odparí sa do sucha. Suchý zvyšok sa digeruje v 100 ml dietyléteru pri miešaní ultrazvukom, potom sa odfiltruje pri podtlaku a premyje. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vysušením filtru so zvyškom pri izbovej teplote vo vysokom vákuu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(B) = 0,4 tReJII) =1θ/2 minúty
294
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 550
Príklad 68
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-metyléndioxyfenyl) metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 69
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl] hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyety1)amidu pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 70
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.bu295 tyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 71
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide .
Príklad 72
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl—2(R)—[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl ]hexanoyl- (L) -Val-N- (2-metoxyetyl) amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 73
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
296
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-[(2-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 74
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)mety1]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]-hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 75
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]-hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 76
297
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)—[(2,4,6-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val—N— (2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.buty ldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R) - [ (2,4,6-trimetoxyfenyl)metyl]-hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 77
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-metyl)nafty1]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-lmetyl)naftyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 78
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,5-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexy1-2(R)-[(2,5-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
298
Príklad 79
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,6-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2 (R)- [ (2,6-dimetoxyfenyl)metyl ]hexanoyl-( L) -Val-N- (2-metoxyetyl) amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 80
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-metoxy-1-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-metoxy-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 81
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-kyán-l-naftyl)metyl]hexanoy1—(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-kyán-l-naftyl)metyl] hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
299
Príklad 82
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyľ -2(R)-[(4-fluór-1-nafty1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
Analogicky ako v príklade 60 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-fluór-l-naftyl)metyljhexanoyľ(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumf luor id-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Príklad 83
5(S)-(3-hydroxy-2-metylénfenylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid
150 mg (0,251 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu sa rozpustí v dichlórmetáne a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Amín, ktorý sa uvoľnil, sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín v 2,36 ml 0,25M roztoku Nmetylmorfolínu v acetonitrile spolu s 105 mg (1,1 ekvivalentu) O-benzotriazoľl-yľN,N,N',N'-tetrametylurónium-hexaf luórfosfátu (pripraveného podľa F. Fringuelli, V. Mancini a A. Taticchi, Tetrahedron 25, 4249 (1969)). Reakčná zmes sa vyberie studenou zmesou etylacetátu a tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa postupne premyje 10 % kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmes sa vysuší nad síranom sodným, potom sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa digeruje dvakrát v dietylétere. Pevná zrazenina sa odfiltruje pri podtlaku, premyje sa dietyléterom a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
300
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 694 tRet(II) =9,08 minúty
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
83a) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyf enyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid-hydrochlorid
K 10 ml ľadovo chladnej 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa v atmosfére argónu po častiach pridá 1,5 g (2,27 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu (príklad 47) a zmes sa mieša pri chladení na ľade
3,5 hodiny. Reakčný roztok sa rýchle vyvakuuje za účelom odstránenia nadbytku chlorovodíka a potom sa zmrazí a lyofilizuje. Lyofilizát sa mieša ďalšiu hodinu v acetóne a potom sa odfiltruje pri podtlaku, premyje sa hexánom a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 560 tRet(II) =7,30 minúty
Príklad 84
5(S)-(2-metoxy-l(R,S)-metyletoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu 22a)) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri použití zmesi ľadu a vody ochladí na približne 7 eC a pridá sa 0,909 ml (3,5 ekvivalentu) trietylamínu a potom 563 mg (2 ekvivalenty) 2-metoxy-l(R,S)-metyletyl-chlórformiá301 tu. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa potom mieša pri izbovej teplote ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa naleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa postupne premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok digeruje v étere, zrazenina sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 622 t (I) = 14,55 a 14,70 minúty (zmes diastereomérov)
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
84a) 2-metoxy-l(R,S)-metyletyl-chlórformiát
Do ľadovo chladného roztoku 916 mg (1,1 ekvivalentu) bis(trichlórmetyl)karbonátu (trifosgén, Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 35 ml éteru sa pomocou injekčnej striekačky pomaly pridá 1 ml (10,2 mmol) l-metoxy-2-propanolu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko). V rovnakom čase sa prikvapkávacou nálevkou po kvapkách pridá 1 ml (1,2 ekvivalentov) pyridínu v 5 ml éteru. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri izbovej teplote ďalších 60 minút. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vatu a rozpúšťadlo sa opatrne odparí pri teplote 35 °C na vodnom kúpeli. Olejovítý zvyšok, ktorým je zlúčenina uvedená v názve, sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho spracovania.
’-H-NMR (200 MHz, deuterochlorof orm): okrem iného 5,05 (m, 1H),
3,30 (S, 3H), 1,27 (d, 3H)
Príklad 85
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
302
Analogicky ako v príklade 12 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl))metyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amidu pri použití tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu v absolútnom dimetylformamide.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =646 tRet(I) = 17,46 minúty
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
85a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl ]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 12e) sa zlúčenina uvedená v názve získa z 1,128 g (2 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfenyl))metyl]hexánovej (pripravenej podľa príkladu 12d), 472 mg (1,1 ekvivalentu) H-(L)-[(cyklohexyl)Gly]N-(2-metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu 20c)), 0,36 ml (1,1 ekvivalentu) dietylkyánfosfonátu (Aldrich, Milwaukee, USA) a 0,7 ml (2,5 ekvivalentu) trietylamínu v 10 ml dimetylformamidu.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 760 tRet(I) = 24,73 minúty
Príklad 86
5(S)-(etoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
303
Analogicky ako v príklade 27 sa zlúčenina uvedená v názve získa vo forme bezfarebnej pevnej látky po digerovaní v étere, pričom sa ako východiskový materiál použije 1 g (1,844 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl))metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu 22a)), 500 mg (1,4 ekvivalentu) etoxykarbonyl-(L)-valínu, 0,43 ml (1,5 ekvivalentu) dietylkyánfosfonátu a 1,34 ml (9,61 mmol) trietylamínu v 40 ml dimetylformamidu.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 677 tRet(I) = 14,68 minúty
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
86a) N-(etoxykarbonyl)-(L)-valín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky ako v príklade 30a) z L-valínu v 2N hydroxide sodnom a dioxáne pri použití etyl-chlórformiátu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a podrobí sa ďalšej reakcii bez čistenia.
Príklad 87
5(S)-(1,l-dimetyl-2-metoxyetoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade 26 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 813 mg (1,5 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl))metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amidu (pripraveného podľa príkladu 22a)), 490 mg (2 ekvivalentov) (1,l-dimetyl-2-metoxy)etyl-chlórformiátu a 0,6 ml (2,9 ekvivalentu). Vyčistenie sa uskutoční chromatograficky na silikagéle pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla.
304
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 636 tRet(I) = 15,45 minúty
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
87a) l-metoxy-2-metyl-2-propanol
K 10,8 g (0,1 mol) l-chlór-2-metyl-2-propanolu (Lancaster Synthesis, Bischheim, Francúzsko) v 30 ml metanolu sa v atmosfére argónu pridá 20,4 ml (110 mmol, 1,1 ekvivalentu) roztoku metoxidu sodného v metanole a zmes sa varí pod spätným chladičom 2,5 hodiny. Po skončení reakcie sa zrazenina odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí na kolóne (Vigreux) a zvyšok sa destiluje pri štandardnom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
^H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 3,33 (s, 3H), 3,15 (s,
2H), 1,13 (S, 6H)
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 105 (viď tiež Amer. Soc. 75, 155 (1953))
87b) (1,l-dimetyl-2-metoxy)etyl-chlórformiát
770 mg (2,59 mmol) bis(trichlórmetyl)karbonátu (trifosgén, Fluka, Buchs, Švajčiarsko) sa pri izbovej teplote rozpustí v 25 ml éteru a k tomuto roztoku sa pridá 737 mg (7,07 mmol) l-metoxy-2-metyl-2-propanolu rozpusteného v malom množstve éteru. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pomaly sa k nemu pridá 0,67 ml (8,48 mmol) pyridínu v 3 ml éteru. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa následne mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vatu a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri izbovej teplote. Surový produkt, ktorým je zlúčenina uvedená v názve, sa podrobí ďalšej reakcii bez spracovania.
305
Infračervené spektrum (dichlórmetán): okrem iného 1780, 1210, 1198, 1145 a 1120 cm1
Príklad 88
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
0,21 g (0,276 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu v 4 ml dimetylformamidu sa desilyluje v atmosfére dusíka 0,174 g (0,55 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes pri izbovej teplote naleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Rozmiešaním v diizopropylétere sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(B) = 0,55 tRet(II) = 16,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)· = 646
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
88a) 5(S)—[1(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylety1-3(R)-[(4-bifenylyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 5d) sa 5,0 g (16,37 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]dihydrofurán -2-(3H)-ónu rozpustených v 24 ml tetrahydrofuránu a 2,8 ml
1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinónu deprotonuje pri teplote -70 °C 32,7 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsi306 lyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje pri teplote od -75 eC do -50 °C 6,07 g (24,6 mmol) 4-bifenylylmetylbromidu (Salor, Milwaukee, USA) v 20 ml tetrahydrofuránu. Protonáciou 6,1 ml (81,9 mmol) kyseliny propionovej a 6,1 ml vody pri teplote -75 eC, extrakciou a strednotlakovou chromatografiou s gradientom 0 - 1 % etylacetátu v toluéne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(D) = 0,57 tRet(II) =18,8 minúty
88b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexánová
1,3 g (2,76 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-[(4-bifenylyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)ónu v 28 ml dimetoxyetánu sa hydrolyzuje 11 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode. Po 16 hodinách pri izbovej teplote sa dimetoxyetán odparí na rotačnej odparke a k zvyšku sa pridá ľadovo chladná zmes 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 80 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a metylénchloridu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,4 tRet(II) = 16,4 minúty
88c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexánová
1,23 g (2,51 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyljhexánovej v 25 ml dimetylformamidu v atmosfére chrániaceho plynu sa pri
307 izbovej teplote 20 hodín silyluje 1,74 g (11,5 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 1,40 g (20,6 mmol) imidazolu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom, tento roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml metanolu a 7 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 2,0 g uhličitanu draselného a 7 ml vody a zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom čiastočne odparí a zvyšok sa zriedi ľadovo chladným 10 % roztokom kyseliny citrónovej a výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Strednotlakovou chromatografiou s použitím gradientovej elúcie s gradientom 0 - 50 % etylacetátu v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(C) = 0,56 tRet(II) =22,1 minúty
88d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R) -[ (4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
280 mg (0,46 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexánovej v 4,44 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile sa aktivuje v atmosfére dusíka 193 mg (0,51 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Po 5 minútach sa pridá 90 mg (0,51 mmol) H-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amidu (príklad lb)) a zmes sa dôkladne mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Analogickým spracovaním ako v príklade lc) a digerovaním surového produktu v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(D) = 0,2
308 tRet(II) = 22,7 minúty
Príklad 89
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]-hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
1,4 g (1,6 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc. butyldimetylsilyloxy) -6- (p-benzyloxyf enyl) -2 (R) - [ (4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid v 30 ml dimetylformamidu sa desilyluje v atmosfére chrániaceho plynu 1,0 g (3,2 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a po 20 hodinách sa zmes spracuje analogicky ako v príklade 88. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla a rozmiešaním v diizopropylétere sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 18,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 752
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
89a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfeny1)etyl]-3(R)-[(4-bifenylyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 5d) sa 5,55 g (13,5 mmol)
5(S)—[l(S)—(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl] 3(R)-[(4-bifenylyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príprava viď príklad lg)) rozpustených v 20 ml tetrahydrofuránu a 2,3 ml
1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu deprotonuje pri teplote -70 eC 27 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje 1 hodinu 5,0 g (20,2 mmol)
309
4-bifenylylmetylbromidu (Salor, Milwaukee, USA) v 16 ml tetrahydrofuránu. Protonáciou 5 ml (67,4 mmol) kyseliny propionovej a 5 ml vody pri teplote -75 °C, extrakciou a strednotlakovou chromatografiou s použitím gradientovej elúcie s gradientom 30 - 50 % etylacetátu v toluéne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R^(Q) = 0,15 tRet(II) = 20,0 minúty
89b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexánová
Po 18 hodinách sa pri rotačnej odparke a k
4,56 g (7,9 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino ) -2- ( p-benzyloxyfenyl)etyl]-3(R)-[(4-bifenylyl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu sa hydrolyzuje v 80 ml dimetoxyetánu 31,6 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode.
izbovej teplote dimetoxyetán odparí na zvyšku sa pridá ľadovo chladná zmes 43 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 229 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a metylénchloridu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Kryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tR-t(II) =17,9 minúty
89c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4bifenylyl)metyl]hexánová
3,19 g (5,4 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexánovej v 55 ml dimetylformamidu v atmosfére chrániaceho plynu sa pri izbovej teplote 20 hodín silyluje 3,71 g (24,6 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 3,0 g (44 mmol)
310 imidazolu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom, tento roztok sa potom premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 64 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 4,5 g uhličitanu draselného a 15 ml vody a zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Analogickým spracovaním ako v príklade 88c) a strednotlakovou chromatografiou s použitím gradientovej elúcie s gradientom 0 - 10 % metanolu v metylénchloride sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(B) = 0,7 tRet(H) = 22,7 minúty
89d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[(4-bifenylyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
1000 mg (1,44 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexánovej v 13,8 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile sa aktivuje v atmosfére dusíka 601 mg (1,58 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurčniumhexafluórfosfátu. Po 5 minútach sa pridá 276 mg (1,58 mmol) H-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb)) a zmes sa dôkladne mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Analogickým spracovaním ako v príklade lc) a strednotlakovou chromatografiou s použitím gradientovej elúcie s gradientom 40 - 60 % etylacetátu v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(C) =0,33 tRet(II) = 23,5 minúty
Príklad 90
311
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]-hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Hydrogenáciou 200 mg (0,265 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl )metyl]-hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 89) v 20 ml zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 1 : 1 v prítomnosti 0,1 g 10 % paladia na uhlí, odfiltrovaním katalyzátora a odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 14,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 662
Príklad 91
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 173 mg (0,26 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl ]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetylJamidu (príklad 90) v 5 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 sa v atmosfére dusíka pri chladení na ľade pridá 170 mg (0,52 mmol) uhličitanu cézneho a 16 μΐ (0,26 mmol) metyljodidu. Zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote, potom sa pridá 4,5 ml zmesi ľadu a vody a nakoniec sa zmes zriedi vodou a metylénchloridom. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Rozmiešaním zvyšku v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
^β11(ΙΙ) =16,2 minúty
312
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 676
Príklad 92
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfeny1)-2(R)-[ ({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
2,11 g (2,36 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl)-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amidu v 49 ml dimetylformamidu sa desilyluje v atmosfére dusíka 1,49 g (4,7 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a po 20 hodinách sa zmes spracuje analogicky ako v príklade 88. Rozmiešaním zvyšku v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 17,4 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 777
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
92a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfeny1)etyl]-3(R)—[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ón
Analogicky ako v príklade 5d) sa 5,00 g (12,1 mmol)
5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)etyl] dihydrofurán-2-(3H)-ónu (príprava viď príklad lg)) rozpustených v 22 ml tetrahydrofuránu a 2,4 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu deprotonuje pri teplote -70 eC
23,5 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a alkyluje 2 hodiny 3,43 g (12,1 mmol) 4-(brómmetyl)2'-kyánbifenylu (96 %, príprava viď napríklad J. Med. Chem.
34, 2525 (1991)). Protonáciou 4,5 ml kyseliny propionovej a
313
4,5 ml vody pri teplote -75 eC, extrakciou a stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla a prekryštalizovaním v horúcej zmesi etylacetátu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(D) = 0,3 tRefe(II) = 19,0 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 603
92b) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexánová (lítna sol)
4,59 g (7,6 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)-3(R)-[({2'-kyánbifenyl)-4-yl)metyl]dihydrofurán-2-(3H)-ónu v 120 ml dimetoxyetánu a 61 ml vody sa mieša s 30 ml IM roztoku hydroxidu lítneho vo vode, pričom sa vytvorí biela suspenzia. Po 16 hodinách sa pri izbovej teplote kryštály odfiltrujú pri podtlaku sa premyjú sa dimetoxyetánom, čím sa získa lítna sol zlúčeniny uvedenej v názve.
Analýza pre C H N O Li x 2H 0:
r 3Q 39 2 β 2 vypočítané: 68,87 % C, 6,54 % H, 4,23 % N, 5,44 % Ha0? získané: 68,4 % C, 6,5 % H, 4,2 % N, 5,23 % Ha0.
tRet(H) = 17,2 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 627
Materský lúh sa čiastočne odparí, k zvyšku sa pridá ľadovo chladná zmes 340 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 30 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej a metylénchloridu. Vodná fáza sa ochladí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného,
314 vysušia sa síranom sodným a odparia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme voľnej kyseliny.
92c) kyselina 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexánová
4,7 9 í7/5 mmol) Utnej soli 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyljhexánovej v 8,1 ml dimetylformamidu sa 20 hodín pri izbovej teplote mieša s 5,2 g (34,6 mmol) terc.butyldimetylchlórsilánu a 4,18 g (61,4 mmol) imidazolu bez prístupu vlhkosti. Keďže vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indukuje, že východiskový materiál je stále prítomný, pridá sa ďalších 1,02 g imidazolu a 1,13 g terc.butyldimetylchlórsilánu. Po 2 dňoch sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a vody a výsledná zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 91 ml metanolu a 34 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 6,2 g uhličitanu draselného a 34 ml vody a zmes sa mieša pri izbovej teplote 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom čiastočne odparí a zvyšok sa zriedi ľadovo chladným 10 % roztokom kyseliny citrónovej a výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(C) = 0,21 tRet(H) = 22,0 minúty
92d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid
315
V atmosfére dusíka sa k 24 ml dimetylformamidu pridá 2,00 g (2,72 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)[((2'-kyánbifenyl)-4-yl)metyl]hexánovej, 652 mg (4,83 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 1,54 g (8,05 mmol) N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 1,17 ml (8,37 mmol) trietylamínu. K tejto zmesi sa pridá 674 mg (3,87 mmol) H-(L)Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad lb)) a výsledná zmes sa intenzívne cez noc mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi trikrát metylénchlorid, 10 % roztok kyseliny citrónovej, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a nasýtený roztok chloridu sodného. Vysušením organických fáz síranom sodným, ich odparením a prekryštalizovaním zvyšku z horúcej zmesi etylacetátu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) = 22,7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 891
Príklad 93
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Hydratáciou 1,20 g (1,54 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 92) v 40 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 0,24 g 10 % paladia na uhlí, odfiltrovaním katalyzátora, odparením a vyzrážaním diizopropyléterom z koncentrovaného roztoku v metanole sa získa zlúčenina uvedená v názve.
tRet(II) - 13,7 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 687
316
Príklad 94
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-y1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
K roztoku 100 mg (0,145 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[({2-kyánbifenyl}-4-y1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 93) v 3 ml zmesi dimetylformamidu a dioxánu v pomere 1 : 1 sa v atmosfére dusíka pri chladení na ľade pridá 94,6 mg (0,29 mmol) uhličitanu cézneho a 9 μΐ (0,145 mmol) metyljodidu. Zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa potom zistí, že východiskový materiál je stále prítomný a pridajú sa teda znovu rovnaké množstvá uhličitanu cézneho a metyljodidu a zmes sa mieša ďalšiu noc. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 2,5 ml zmesi ľadu a vody a suspenzia sa zriedi vodou a metylénchloridom. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 15 : 1 -> 4:1a rozmiešaním zvyšku v hexáne sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(R) = 0,1 tRet(II) = 15,5 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 701
Príklad 95
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid
317
K 1120 mg (1,42 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl)-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amidu v 14 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 920 mg (2,84 mmol) tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére argónu 21 hodín. Potom sa vyleje do chladného nasýteným roztokom chloridu sodného a pevná látka sa odfiltruje. Táto pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané vodné fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia pri teplote približne 30 °C. Zvyšok sa digeruje v diizopropylétere a odfiltruje sa. Po odfiltrovaní sa zlúčenina uvedená v názve premyje hexánom a následne sa vysuší pri zníženom tlaku. Teplota topenia produktu je 117 °c.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rť(A) = 0,28
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 674
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tw<^ = 15,19 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (metylénchlorid): okrem iného 3431, 2967, 1680, 1494, 1467, 1367, 1275 a 1166 cm-1 XH-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,10 (m, 5H),
6,78 a 6,61 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,46 (q, 2H), 1,32 a 1,26 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 1,15 (t, 3H), 0,82 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
95a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amid
318
Analogicky ako v príklade lc)) sa 1,27 g (2,05 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)- [ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyljhexánovej (príklad 47e)) a 460 mg H-(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amidu v
19,2 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile podrobí reakcii s 860 mg O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu, s reakčnou dobou 20 hodín, aby sa vytvorila zlúčenina uvedená v názve. Táto zlúčenina sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa postupne premyje 10 % chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, potom sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí strednotlakovou stĺpcovou chromatografiou pri tlaku 0,8 MPa pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R*(A) = 0,5
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 788
Infračervené spektrum (metylénchlorid): okrem iného 3436,
2932, 1666, 1602, 1495, 1467, 1367, 1249 a 1164 cm-1
95b) H-(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade lb) sa čistá zlúčenina uvedená v názve získa vo forme olejovitej látky po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu, hydrogenáciou 6,12 g (19,59 mmol) benzyloxykarbonyľ(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amidu v 120 ml metanolu pri izbovej teplote, nízkom tlaku a v prítomnosti 0,61 g 10 % paladia na uhlí.
’-H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,80 a 0,95 (2D, 6H),
1,2 (t, 3H), 1,35 (b, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (d, 1H),
3,45 (t, 2H), 3,47 (m, 4H), 7,5 (b, 1H)
95c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amid
319
5,025 g (20 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valínu sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a k tomuto roztoku sa pri teplote od -10 do -15 eC pridá 2,68 ml (20,4 mmol) izobutylchlórformiátu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a 22,2 ml (20 mmol) N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa v atmosfére chrániaceho plynu pridá 2,064 g (23,2 mmol) 2-etoxyetylamínu (Pfaltz and Bauer, Waterbury, USA). Béžová suspenzia sa zohreje na izbovú teplotu a pridá sa 100 ml etylacetátu a 40 ml vody. Po oddelení organických fáz sa premyje 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a trikrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší nad síranom sodným a potom sa odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa digeruje v hexáne a odfiltruje sa pri podtlaku. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa takto získa, sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rŕ(A) = 0,4 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,95 (2d, 6H), 1,2 (t,
3H), 2,1 (m, 1H), 3,4 - 3,55 (m, 6H), 3,97 (dd, 1H),
5,2 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,2 (b, 1H), 7,35 (s, 5H)
Príklad 96
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxypropyl)amid
K 1,19 g (1,51 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl)-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-metoxypropyl)amidu v
14,5 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 980 mg (3,02 mmol) tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša 22 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa naleje do chladného nasýteného roztoku chloridu sodného a pevná látka sa odfiltruje. Táto pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje postupne vodou, nasýteným roz320 tokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia pri teplote približne 30 °C. Zvyšok sa digeruje v diizopropylétere a odfiltruje sa. Po odfiltrovaní sa zlúčenina uvedená v názve premyje hexánom a následne sa vysuší pri zníženom tlaku. Teplota topenia produktu je 131 - 132 °C.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(A) = 0,23
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 674
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRefe = 14,88 minúty (gradient II)
Infračervené spektrum (metylénchlorid): okrem iného 3430,
2966, 1665, 1494, 1467, 1367, 1275 a 1167 cm“1 ^-H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,20 (m, 5H),
6,78 a 6,61 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,7 (m, 2H), 3,53 (m, 1H),
3,39 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,32 a 1,26 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,85 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
96a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)- [ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-metoxypropyl)amid
Analogicky ako v príklade lc)) sa 2,47 g (4 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R) - [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej (príklad 47e)) a 830 mg (4,4 mmol) H-(L)-Val-N-(3-metoxypropyl ) amidu v 37,6 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile podrobí reakcii s 1,67 g O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetra321 metylurónium-hexafluórfosfátu, s reakčnou dobou 22 hodín, aby sa vytvorila zlúčenina uvedená v názve. Táto zlúčenina sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa postupne premyje 10 % chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, potom sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí strednotlakovou stĺpcovou chromatografiou pri tlaku 0,8 MPa pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(A) = 0,35
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 788
Infračervené spektrum (metylénchlorid): okrem iného 3436,
2932, 1665, 1602, 1494, 1468, 1390, 1367, 1250 a 1164 cm-1
96b) H-(L)-Val-N-(3-metoxyetyl)amid
Analogicky ako v príklade lb) sa čistá zlúčenina uvedená v názve získa vo forme olejovitej látky po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu, hydrogenáciou 22,26 g (69,004 mmol) benzyloxykarbony1-(L)-Val-N-(3-metoxypropyl)amidu v
463,3 ml metanolu pri izbovej teplote, nízkom tlaku a v prítomnosti 2,226 g 10 % paladia na uhlí.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 189 XH-NMR (360 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid): 0,76 a 0,87 (2d,
6H), 1,6 (b, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,9 (m,
1H), 3,1 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 7,82 (b,
1H)
96c) benzyloxykarbony1-(L)-Val-N-(3-metoxypropyl)amid
322
Analogicky ako v príklade la) sa k 20 g (79,6 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valínu v 250 ml acetonitrilu a 20,5 ml 95 % N-metylmorfolínu (175,1 mmol) pridá 9 ml (87,55 mmol)
3-metoxypropylamínu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko). K hustej suspenzii sa pridá 33,2 g (87,55 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,-N',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu, a výsledná zmes sa intenzívne mieša 22 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa vyberie etylacetátom, tento roztok sa extrahuje vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa extrahujú ešte dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve. Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(G) = 0,41 tRet(II) = 11,86 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 323
Príklad 97
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)— [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-etoxypropyll)amid
K 0,97 g (1,57 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amidu v 11 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 814 mg tetrabutylamóniumf luorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére argónu 18 hodín. Potom sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané vodné fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia
323 pri teplote približne 30 °C. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití elučného činidla C.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(A) = 0,44
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 688
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRet = 15,43 minúty (gradient II) XH-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,10 (m, 5H),
6,78 a 6,61 (vždy d, vždy 1H), 4,0 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (m, 1H),
3,45 (q, 2H) a (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,85 - 2,7 (2m,
5H), 1,93 - 1,6 a 1,26 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,85 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
97a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy) -6-f enyl-2 (R)- [ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amid
Analogicky ako v príklade lc)) sa 1,235 g (2 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R) - [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej (príklad 47e)) a 445 mg (2,2 mmol) H-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl ) amidu v 18,8 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile podrobí reakcii s 0,835 g 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu, s reakčnou dobou 22 hodín, aby sa vytvorila zlúčenina uvedená v názve. Suspenzia sa zahustí, potom sa rozpustí v etylaeetáte a vzniknutý roztok sa postupne premyje 10 % chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, potom sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku.
324
Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1.
Chromatografia na tenkej vrstve: R£(C) = 0,32 tRet(II) = 22,58 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 802
97b) H-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amid
Analogicky ako v príklade lb) sa čistá zlúčenina uvedená v názve získa vo forme olejovitej látky po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu, hydrogenáciou 6,2 g (18,4 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amidu v 120 ml metanolu pri izbovej teplote, nízkom tlaku a v prítomnosti 0,6 g 10 % paladia na uhlí.
XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,8 a 0,97 (2d, 6H), 1,2 (t, 3H), 1,3 (b, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 7,55 (b, 1H)
97c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amid
5,025 g (20 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valínu sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a k tomuto roztoku sa pri teplote od -10 do -15 °C pridá 2,68 ml (20,4 mmol) izobutylchlórformiátu a 2,2 ml (20 mmol) N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa v atmosfére chrániaceho plynu pridá 2,78 g (23,2 mmol) 3-etoxypropylamínu. Béžová suspenzia sa zohreje na izbovú teplotu a pridá sa 100 ml etylacetátu a 40 ml vody. Po oddelení organickej fázy sa premyje 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a trikrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší nad síranom sodným a potom sa odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa digeruje v hexáne a odfiltruje sa pri podtlaku. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa takto získa, sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
325
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(C) = 0,35 1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,95 (2d, 6H), 1,2 (t,
3H), 1,75 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 7H), 3,93 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,55 (b, 1H),
7,35 (s, 5H)
Príklad 98
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)((2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(n-propyloxy)propyl)amid
K 1,4 g (1,71 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyf enyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amidu v 16 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 17,7 g tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére argónu 18 hodín. Potom sa naleje do zmesi koncentrovaného roztoku chloridu sodného a ľadu a nerozpustný materiál sa odfiltruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmiešané vodné fázy sa opäť extrahujú etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia pri teplote približne 30 ec. Zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru, malého množstva etylacetátu a hexánu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R1?(A) = 0,53
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 702
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia: tRefe = 16,31 minúty (gradient II)
326 1H-NMR (perdeuterometanol): okrem iného 7,30 - 7,10 (m, 5H),
6,78 a 6,61 (vždy d, vždy IH), 4,0 (d, IH), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,7 (m, IH), 3,54 (m, IH),
3,43 (t, 2H) 3,37 (t, 2H), 3,15 (m, 2H) , 2,9 - 2,63 (2m, 5H), 1,93 (m, IH), 1,82 - 1,5 (m, 6H), 1,32 a 1,26 (vždy s, vo všetkých 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,85 (pseudo t, 6H)
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
98a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy) -6-f enyl-2 (R)- [ (2,3,4-trimetoxyfenyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amid
Analogicky ako v príklade lc)) sa 1,235 g (2 mmol) kyseliny 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)- [ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánovej (príklad 47e)) a 497 mg (2,3 mmol) H-(L)-Val-N-(3-(npropyloxy)propyl)amidu v 18,8 ml 0,25M N-metylmorfolínu v acetonitrile podrobí reakcii s 0,835 g 0-benzotriazol-l-yl-N,N,-N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu, s reakčnou dobou 22 hodín, aby sa vytvorila zlúčenina uvedená v názve. Suspenzia sa zahustí, potom sa rozpustí v studenom etylacetáte a vzniknutý roztok sa postupne premyje 10 % chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, potom sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(C) - 0,27 tRet(II) = 23,09 minúty
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* = 816
327
98b) H-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amid
Analogicky ako v príklade lb) sa čistá zlúčenina uvedená v názve získa vo forme olejovitej látky po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu, hydrogenáciou 6,3 g (17,48 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)amidu v 120 ml metanolu pri izbovej teplote, nízkom tlaku a v prítomnosti 0,63 g 10 % paladia na uhlí.
XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,8 (d, 3H), 0,9 a 0,97 (2d, 6H), 1,25 (b, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 7,55 (b, 1H)
98c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amid
5,025 g (20 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valínu sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a k tomuto roztoku sa pri teplote od -10 do -15 °C pridá 2,68 ml (20,4 mmol) izobutylchlórformiátu a 2,2 ml (20 mmol) N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa v atmosfére chrániaceho plynu pridá 2,72 g (23,2 mmol) 3-(n-propyloxy)propylamínu (Tokio Kase Organic Chemicals, Tokio, Japonsko). Béžová suspenzia sa zohreje na izbovú teplotu a pridá sa 100 ml etylacetátu a 40 ml vody. Po oddelení organickej fázy sa premyje 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a trikrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší nad síranom sodným a potom sa odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa digeruje v hexáne a odfiltruje sa pri podtlaku. Zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa takto získa, sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Re(C) = 0,6 XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,92 (m, 9H), 1,6 (m,
2H), 1,75 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m,
2H), 3,93 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,5 (b,
328
1Η), 7,35 (S, 5H)
Príklad 99
5(S)-(3-hydroxy-2-metylfenylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6(p-metoxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyánbifenyl)-4-y1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky jedným zo spôsobov opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 100
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky jedným zo spôsobov opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 101
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[({2'-kyánbifenyl)-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky jedným zo spôsobov opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 102
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N329
-(2-metoxyetyl)amid
1,00 g (1,67 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)—[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl ) amid-hydrochloridu (príklad 83a)) sa rozpustí v dichlórmetáne, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Amín, ktorý sa uvoľnil, sa mieša pri teplote 0 °C 17 hodín v 25 ml pyridínu s 475 mg (1,25 ekvivalentov) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko). Pridá sa ďalších 285 mg (0,75 ekvivalentu) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu a zmes sa potom nechá reagovať pri izbovej teplote ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí. Olejovítý zvyšok sa vyberie studeným etylacetátom a tento roztok sa postupne premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmes sa vysuší nad síranom sodným a potom sa odstráni rozpúšťadlo. Výsledný kryštalický zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, prefiltruje sa pri podtlaku, premyje sa hexánom a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Teplota topenia produktu je 195 - 198 °c.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =745 tRet(II) = 10,45 minúty
Príklad 103
5(S)-(p-aminobenzénsulfonylamino)-4(s)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyllhexanoy1-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
200 mg (0,268 mmol) 5(S)-(p-nitrobenzénsulfonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl- (L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (príklad 102) sa rozpustí
330 v 6 ml metanolu a 1 ekvivalente kyseliny octovej. Po pridaní 50 mg Raney-niklu (v etanole) sa zmes hydrogenuje pri izbovej teplote a pri štandardnom tlaku. Po skončení hydrogenácie sa reakčný roztok oddelí na filtračnom materiále Hyflo Super cel (filtračný materiál na báze kremeliny, Fluka, Buchs, Švajčiarsko). Roztok sa zahustí. Výsledný kryštalický zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a hexánu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odfiltrovaní zvyšku a jeho premytí hexánom. Teplota topenia produktu je 200 - 206 °C.
Hmotnostná spektrometria: FAB-MS (M+H)* =715 tRet(H) = 9,14 minúty
Príklad 104
5(S)-[(o-metyl-p-nitrobenzénsulfonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky jedným zo spôsobov opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 105
5(S)-[(o-metyl-p-aminobenzénsulfonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky jedným zo spôsobov opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 106
Kapsula I
331
Kryštalický 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid (účinná látka) sa veľmi jemne rozomelie (veľkosť častíc približne 1 až 100 μπι) bežným nožovým miešadlom (napríklad Turmix). Podobne sa bežným miešadlom veľmi jemne rozomelie i polymér Pluronic F 68 (blokový polymér tvorený polyetylénom a polypropylénglykolom, Wyandotte Chem. Corp., Michigan, USA, tiež získateľný od firmy Emkalyx, Francúzsko, ide o ochrannú známku formy BASF), jemné frakcie sa oddelia sitom s veľkosťou otvorov 0,5 mm a podrobia sa ďalším použitiam, ako je opísané nižšie. Do kadičky sa vloží 16,00 g sezamového oleja a pri miešaní na trepačke (IKA-Werk, SRN) kombinovanej so zubovým miešadlom (priemer: 46 mm) pri rýchlosti miešania 2000 otáčok za minútu sa pridá 1,20 g veľmi jemne rozomletej účinnej látky, 1,20 g jemnej frakcie polyméru Pluronic F 68 a 1,20 g hydroxypropylmetylcelulózy (HP-M-603 cellulose od firmy Shin-Etsu Chemicals Ltd., Tokio, Japonsko). Po 20-minútovom miešaní pri uvedenej rýchlosti sa získa suspenzia pastovitej konzistencie, ktorá sa použije ako náplň tvrdých želatínových kapsulí (20 x 40 mm, R. P. Scherer AG, Eberbach, SRN).
Príklad 107
Kapsula II
Nasledujúce zložky sa spracujú nasledujúcim spôsobom pre prípravu 10 000 kapslí obohacujúcich 100 mg účinnej zlúčeniny (napríklad 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu) na kapsulu:
účinná zlúčenina
Pluronic F 68 hydroxypropylmetylcelulóza sezamový olej
1000 g 1000 g 1000 g 1000 g
332 (pôvod jednotlivých zložiek viď príklad 106)
Do zohrievateľnej nádoby (Fryma) sa vloží sezamový olej a vnesie sa do neho Pluronic F 68. Nádoba sa zohreje na teplotu 60 ec a Pluronic F 68 sa rozptýli miešaním zmesi približne 2 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu približne 30 °C pri miešaní a homogenizácii približne 1 hodinu. Suspenzia, ktorá je pastovitej konzistencie, sa použije ako náplň tvrdých želatínových kapslí (veľkosť 0, možno ich získať napríklad od firmy Elanco alebo Parke-Davies (Caprogel)) alebo mäkkých želatínových kapslí (20 mm na dĺžku, R. P. Scherer AG, Eberbach, FRG) pomocou bežné zariadenia.
Príklad 108
Želatínový roztok
Vodný roztok sterilizovaný filtráciou a obsahujúci ako účinnú zlúčeninu jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca, uvedených v prechádzajúcich príkladoch, spolu s 20 % cyklodextrínov ako stabilizátorov sa pri aseptických podmienkach a zahrievaní zmieša so sterilným želatínovým roztokom, ktorý obsahuje ako konzervačnú prísadu fenol, takže 1,0 ml roztoku má nasledujúce zloženie:
účinná zlúčenina želatína fenol destilovaná voda s obsahom 20 % cyklodextrínov ako stabilizátorov mg
150,0 mg
4,7 mg
1,0 ml
Príklad 108
Sterilná suchá hmota pre injekcie
333 mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených v predchádzajúcich príkladoch, ako účinnej zlúčeniny, sa rozpustí v 1 ml vodného roztoku, ktorý obsahuje 20 mg manitolu a 20 % cyklodextrínov ako solubilizátorov. Roztok sa sterilizuje filtráciou a použije sa pri aseptických podmienkach ako náplň 2 ml ampule, ktorá sa potom zmrazí a lyofilizuje. Pred použitím sa lyofilizát rozpustí v 1 ml destilovanej vody alebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok sa použije pre intramuskulárne alebo intravenózne podania. Tento prostriedok možno tiež použit pre naplnenie dvojkomorových injekčných striekačiek pre jedno použitie.
Príklad 109
Nosný spray
500 mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených v prechádzajúcich príkladoch, ako účinnej zlúčeniny, jemne rozomletej na prášok s veľkosťou častíc menej než 5 pm, sa suspenduje v zmesi 3,5 ml prípravku Myglyol 812 a 0,08 g benzylakoholu. Táto suspenzia sa vloží do nádoby s dávkovacím ventilom. Do nádoby sa zavedie 5,0 g prípravku Freón 12, ktorý sa udržuje pomocou ventilu pod tlakom. Freón sa rozpustí v zmesi Myglyolu a benzylalkoholu pretrepávaním. Táto nádoba so sprayom obsahuje približne 100 jednotlivých dávok, ktoré možno podávať jednotlivo.
Príklad 110
Poťahované tablety
Nasledujúce zložky sa spracujú pre prípravu 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 100 mg účinnej zlúčeniny:
334 účinná zlúčenina kukuričný škrob koloidná kyselina kremičitá stearát horečnatý kyselina stearová nátrium-karboxymetylový škrob voda
1000 g 680 g 200 g 20 g 50 g 250 g podľa potreby
Zmes jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených v predchádzajúcich príkladoch, ako účinnej zlúčeniny, 50 g kukuričného škrobu a koloidnej kyseliny kremičitej sa spracuje so škrobovou pastou obsahujúcou 250 g kukuričného škrobu a 2,2 kg demineralizovanej vody pre vytvorenie vlhkej hmoty. Táto hmota sa prelisuje cez sito s veľkosťou otvorov 3 mm a suší sa 30 minút na fluidnej sušičke pri teplote 45 °C. Suchý granulát sa prelisuje cez sito s veľkosťou otvorov 1 mm, zmieša sa so zmesou, ktorá bola preosiatou predtým cez sito s veľkosťou otvorov 1 mm, ktorú tvorí 330 g kukuričného škrobu, stearát horečnatý, kyselina stearová a nátrium-karboxymetylový škrob, a vylisujú sa z nej mierne vypuklé tablety.
Príklad 111
Farmakokinetiká pre psov
Formulácia: kapsule z príkladu 106
Uskutočnenie pokusu: Použijú sa dve chovné samice psov plemena beagel (Ciba Geigy, Sisseln). V priebehu pokusu majú fenyl voľný prístup k vode a posledná potrava sa im podá približne 16 hodín pred začiatkom pokusu. Potrava sa im znovu poskytne 8 hodín po začatí pokusu. Každej fene sa podajú 2 kapsule uvedenej formulácie, ktoré spolu obsahujú 1,2 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino )-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (účinnej
335 látky), čo zodpovedá priemerne dávke približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti. V rôznych časových úsekoch sa po podaní odoberá krv z povrchovej žily na nohe do heparinizovaných skúmaviek .
Pre analýzu koncentrácie v plazme sa heparinizovaná krv centrifuguje pri 4000 g 20 minút a plazma sa odoberie a zmieša s rovnakým objemom acetonitrilu. Zmes sa uchováva na ľade 30 minút. Zrazenina proteínu sa odstráni centrifugáciou pri 10 000 g 5 minút a supernatant sa centrifuguje znovu. Koncen trácia účinnej látky vo finálnom supernatante sa stanoví pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami. Analýzy pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa uskutočňujú na analytickej kolóne s rozmermi 125 x 4,6 mm Nucleosil C18 (5 gm) (Macherey & Nagel, Dúren, SRN), ktorá sa ekvilibruje s mobilnou fázou, ktorou je 50 % acetonitril a 0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode. Rýchlosť prietoku je 1 ml za minútu. Pri týchto podmienkach je prah detekcie 0,1 μΐ. Účinná látka sa detekuje pomocou absorpcie UV žiarenia pri 215 nm. Koncentrácia sa stanoví pomocou metódy vonkajšieho štandardu. Výšky píkov sa použijú pre stanovenie koncentrácií porovnaním so štandardnými krivkami. Štandardné krivky sa získajú analýzou pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie plazmy psov obsahujúcej známe pridané koncentrácie účinnej látky, tieto plazmy samotné sa spracujú analogickým spôsobom ako plazma vzoriek, pomocou krokov uvedených vyššie.
Výsledky:
Tabuľka hodnôt (hodnoty sú uvedené v ng/ml)
336
čas (v hodinách) fena 1 fena 2
2 7592 13947
4 4688 4570
6 616 192
8 44 18
12 11 menej ako 0,1
24 14 menej ako 0,1
plocha pod krivkou za
dobu 0 až 24 hodín (ng x 26101 37473
Príklad 112
Synergické účinky dosiahnuté kombináciou 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl )metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (zlúčenina z príkladu 47) s indinavírusom alebo saquinavírusom v pokusoch pri použití bunečných línií.
Účinnosti jednotlivých zlúčenín a kombinácií uvedených v názve v spoločnej kultúre bunečnej línie CEM-SS a permanentne infikovanej bunečnej línie H9/HIV-1/IIIB sa stanoví pomocou spôsobu opísaného vyššie v súvislosti s opisom farmakologických vlastností. Výsledky meraní sa vyjadria ako percento rereverznej transkriptázy. Výsledky sú uvedené tabuľkách. Výsledky meraní, ktoré potvrdzujú dukcie aktivity v nasledujúcich existenciu synergizmu, sú zvýraznené podčiarknutím.
a) kombinácia so saquinavir
337
koncentrácia účinnej zlúčeniny % inhibície aktivity reverznej transkriptázy
zlúčenina saquina- samotnou samotným kombináciou
z príkladu vírom (nM) zlúčeninou sequina- zlúčeniny
47 (nM) z príkl.47 virom z príkladu 47 a
3,125 0,78 2,7 % 6,6 % 24.2 %
1,56 - 14,7 % 23.7 %
3,125 - 39,3 % 83.7 %
6,25 1,56 1,3 % 14,7 % 58.0 %
3,125 - 39,3 % 90.5 %
6,26 93,8 % 96.6 %
b) kombinácia s indinavirom
koncentrácia účinnej zlúčeniny % inhibície aktivity reverznej transkriptázy
zlúčenina z príkladu 47 (nM) indinavirom (nM) samotnou zlúčeninou z príkl.47 samotným indina- virom kombináciou zlúčeniny z príkladu 47 a
6,25 12,5 1,3 % 3,2 % 39.1 %
12,5 12,5 52,0 % 3,2 % 76.6 %
25 — 59,7 % 90.7 %
338
V spoločnej kultúre možno teda vidieť synergické účin ky.
Príklad 113
Synergické účinky dosiahnuté kombináciou 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amidu (zlúčenina z príkladu 47) s indinavirom alebo saquinavirom v pokusoch pri použití periferných krvných buniek.
Účinnosti jednotlivých zlúčenín a kombinácií uvedených v názve v kultúre periférnych jednojaderných krvných buniek sa stanoví pomocou spôsobu opísaného vyššie v súvislosti s opisom farmakologických vlastností. Výsledky meraní sa vyjadria ako komunikatívna aktivita reverznej transkriptázy v cpm (počet pulzov za minútu)/l,25 μΐ (počet meraných rozpadov 32P na
1,25 μΐ testovanej zmesi a minútu) 17. deň po infekcii. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Výsledky meraní, ktoré potvrdzujú existenciu synergizmu, sú zvýraznené podčiarknutím. Testovaná zlúčenina (alebo zlúčeniny) sa znovu pridáva v súvislosti s každou výmenou média (v dňoch 0, 3, 6, 10 a
13).
Kumulatívna aktivita reverznej transkriptázy (v cpm μΐ) 17. deň po infekcii
339
koncentrácia saquinaviru (nM)
koncentrácia zlúčenina z príkl. 47 0 7,5 15 30 60 120
0 7505 9411 10299 111 64 47
7,5 7909 8724 541 57 64 57
15 9132 5381 120 61 58 50
30 8457 255 63 51 59 53
60 1823 91 59 45 57 43
120 49 60 50 70 63 63
Synergický účinok možno teda tiež zistiť v pokuse, kde sa používajú ľudské periferné jednojaderné krvné bunky.

Claims (56)

1. Éter všeobecného vzorca I
PV UäT-% (D v ktorom
R1 predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín), kde nižší alkoxylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo niekoľkými zvyškami navzájom nezávisle vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, fenylovú skupinu a nižšie alkoxylové skupiny, alebo zvyškom vybraným zo súboru zahrňujúceho piperidinylovú, pyrolidinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, tiazolidinylovú, tiazolylovú, indolylovú a 4H-1benzopyranylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekolkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší ) alkoxykarbonylové skupiny; nižšie alkanoylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované piperidinylovou, pyrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, tiazolidinylovou, tiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, tiazolidinyloxylovou, tiazolyloxylovou, indolyloxylovou alebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, ktoré sú v každom jednotlivom prípade nesubstituované alebo substituované jedným
341 alebo niekoľkými substituentmi vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; arylkarbonylové alebo heterocyklylkarbonylové skupiny, ktoré sú substituované heterocyklylovou skupinou alebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou; fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou alebo nižšou alkylovou skupinou; a arylsulfonylové skupiny;
zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho glycín, alanín, kyselinu 3-aminopropánovú, kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexánovú, valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín,
4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, a-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu asparagovú, β-fenyl(nižší)alkylaspartáty, asparagín, kyselinu aminomalónovú, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú, τ-fenyl(nižší)alkyl-glutamáty, glutamín, histidín, arginín, lyzín, Shydroxylyzín, ornitín, kyselinu a,τ-diaminomaslovú a kyselinu a,β-diaminopropionovú;
alebo zvyšok, naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z vyššie spomenutých aminokyselín, ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov,
Ra a R3 znamenajú navzájom nezávisle vždy cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylo342 vú skupinu alebo tetrahydronaftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, fenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, fenyl(nižší)alkylové skupiny, atómy halogénov, halogén(nižší)alkylové skupiny, kyano-skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšie alkoxylové skupiny, fenyl (nižší)alkoxylové skupiny, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, v ktorých je pyridylová časť naviazaná cez kruhový atóm uhlíka, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkoxylové skupiny, karboxyl(nižší)alkoxylové skupiny, hydroxyl(nižší)alkoxylové skupiny obsahujúce najmenej dva atómy uhlíka, v ktorých hydroxylová časť nie je naviazaná v polohe 1, karbamoyl(nižší)alkoxylové skupiny, kyán(nižší)alkoxylové skupiny, nižšie alkyléndioxy skupiny a fenyl(nižší)alkánsulfonylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované na fenylovej časti jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov,
R4 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, a n má hodnotu 1 alebo 2, alebo jeho soli, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvo rí soľ.
2. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižšíJalkanoylové skupiny, vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín, kde nižší alkoxylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný
343 jedným alebo niekoľkými zvyškami navzájom nezávisle vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, fenylovú skupinu a nižšie alkoxylové skupiny, alebo zvyškom vybraným zo súboru zahrňujúceho piperidinylovú, pyrolidinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, tiazolidinylovú, tiazolylovú, indolylovú a 4H-1benzopyranylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší )alkoxykarbonylové skupiny; nižšie alkanoylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované piperidinylovou, pyrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, tiazolidinylovou, tiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, tiazolidinyloxylovou, tiazolyloxylovou, indolyloxylovou alebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, ktoré sú v každom jednotlivom prípade nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny a arylkarbonylové alebo heterocyklylkarbonylové skupiny, ktoré sú substituované heterocyklylovou skupinou alebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou, zvyšok, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho glycín, alanín, kyselinu 3-aminopropánovú, kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexáno344 vú, valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, a-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu asparagovú, asparagín, kyselinu aminomalónovú, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, ó-hydroxylyzín, ornitín, kyselinu a,τ-diaminomaslovú a kyselinu a,β-diaminopropionovú, alebo zvyšok, naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z bezprostredne vyššie spomenutých aminokyselín, ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov,
Ra a R3 znamenajú navzájom nezávisle vždy cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo tetrahydronaftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, fenyl(nižší)alkylové skupiny, atómy halogénov, halogén(nižší)alkylové skupiny, kyano-skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšie alkoxylové skupiny, fenyl(nižšíJalkoxylové skupiny, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxykarbonyl(nižšíJalkoxylové skupiny, karboxyl(nižšíJalkoxylové skupiny, hydroxyl(nižší)alkoxylové skupiny obsahujúce najmenej dva atómy uhlíka, v ktorých hydroxylová časť nie je naviazaná v polohe 1, karbamoyl(nižšíJalkoxylové skupiny, kyán(nižšíJalkoxylové skupiny, nižšie alkyléndioxy skupiny a fenyl(nižší)alkánsulfonylové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované na fenylovej časti jedným alebo niekoľkými zvyškami vybranými navzájom nezávisle zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov,
345
R* predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
RB znamená nižšiu alkylovú skupinu, a n má hodnotu 1 alebo 2, alebo jeho soli, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvo rí soľ.
3. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, (nižší)alkoxy(nižšíJalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované na nižšom alkoxylovom zvyšku raz alebo viac než raz substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, nižšie alkoxylové skupiny a piperidinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná oxoskupinou, N-(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, pyrolidinyl(nižšíJalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka alebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atóme dusíka, aminotiazolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, tiazolyl(nižší)alkanoylové skupiny, indolyl(nižší)alkanoylové skupiny, 4H-l-benzopyranyl(nižší)alkanoylové skupiny, ktoré sú substituované oxoskupinou, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, tetrahydropyranyloxy(nižšíJalkanoylové skupiny, morfolinyl(nižší)alkylbenzoylové skupiny, (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, fenyl (nižší Jalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou a nižšou alkylovou skupinou a ktoré majú vždy jeden hydroxylový substituent a jeden nižší alkylový substituent na fenylovom kruhu, a fenylsulfonylové skupiny, ktoré sú substituované aminoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a nižšou alkylovou
346 skupinou alebo nitroskupinou a nižšou alkylovou skupinou, zvyšok, ktorý je naviazaný cez karboxylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho valín, norvalín, leucín a norleucín a ďalej serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, α-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, asparagín, kyselinu aminomalónovú, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, 6-hydroxylyzín a ornitín, alebo zvyšok, naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z bezprostredne vyššie spomenutých aminokyselín, ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov,
R2 a R3 znamenajú navzájom nezávisle vždy skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu, (kyánfenyl)fenylovú skupinu, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, difluórfenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, (nižší)alkoxyfenylové skupiny, tri(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, (nižšíJalkoxy(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, (nižšíJalkylidénoxyfenylové skupiny, v ktorých je nižší alkyléndioxylový zvyšok naviazaný cez svoje dva atómy kyslíka na dva susediace atómy uhlíka na fenylovom kruhu, pyridyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, v ktorých je pyridyl naviazaný cez kruhový atóm uhlíka, 4-(nižší)alkoxy-2-fluórfenylové skupiny, 4-fluór-2(nižší)alkoxyfenylové skupiny, 4-(nižší)alkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná až trikrát nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxylovou skupinou, fenyl(nižšíJalkylfenylové skupiny, fluórfenylovú skupinu, hydroxyfenylovú skupinu,
241 di(nižšíJalkoxyfenylovú skupiny, tetrahydronaftylovú skupinu, halogénnaftylové skupiny, kyánnaftylovú skupinu, (nižší)alkoxynaftylové skupiny a dihalogénfenyl(nižší)alkánsulfonyfenylové skupiny,
R* predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R® znamená nižšiu alkylovú skupinu, a n má hodnotu 1 alebo 2, alebo jeho soli, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvo rí soľ.
4. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R3- predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižšíJalkanoylové skupiny, vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín, (nižší)alkoxy(nižší )alkanoylové skupiny, vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín, ktoré sú substituované na nižšom alkoxylovom zvyšku raz alebo viac než raz substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, nižšie alkoxylové skupiny a pyrolidinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná oxoskupinou, N(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, pyrolidinyl(nižšíJalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka alebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atóme dusíka, aminotiazolidinyl(nižšíJalkanoylové skupiny, tiazolyl(nižšíJalkanoylové skupiny, indolyl(nižšíJalkanoylové skupiny, 4H-l-benzopyranyl(nižšíJalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované oxoskupinou, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižšíJalkanoylové skupiny, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, tetrahydrofuranyloxy(nižšíJalkanoylové skupiny, morfolinyl(niž348 šiJalkylbenzoylové skupiny a (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, zvyšok, ktorý je naviazaný cez karboxylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho valín, norvalín, leucín a norleucín a ďalej serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, α-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, asparagín, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lyzin, 5-hydroxylyzín, pričom najmä výhodný je valín, alebo zvyšok, naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z bezprostredne vyššie spomenutých aminokyselín, ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov,
R2 a R3 znamenajú navzájom nezávisle vždy skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, difluórfenylovú skupinu, kyánfenylovú skupinu, (nižšíJalkoxyfenylové skupiny, tri(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, (nižší)alkoxy(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, (nižší)alkyléndioxyfenylové skupiny, v ktorých je nižší alkyléndioxylový zvyšok naviazaný na dva susediace atómy uhlíka na fenylovom kruhu, pyridyl(nižší Jalkoxyf enylové skupiny, v ktorých je pyridyl naviazaný cez kruhový atóm uhlíka, 4-(nižší)alkoxy-2-fluórfenylové skupiny, 4-fluór-2-(nižšíJalkoxyfenylové skupiny, 4-(nižší)alkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná až trikrát nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxylovou skupinou, fenyl (nižší Jalkylf enylové skupiny, fluórfenylovú skupinu, hydroxyfenylovú skupinu, di(nižšíJalkoxyfenylovú skupiny, tetrahydronaftylovú skupinu, halogénnaftylové
349 skupiny, kyánnaftylovú skupinu, (nižší)alkoxynaftylové skupiny a dihalogénfenyl(nižšíJalkánsulfonyfenylové skupiny,
R4 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R® znamená nižšiu alkylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo 1, alebo jeho soľ, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvorí soľ.
5. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4, v ktorom symboly R1, Ra, R4, R®, R® a n majú významy špecifikované v nárokoch 1 až 4 a
R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, alebo jeho soľ, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvo rí soľ.
6. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje acylový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín, (nižší)alkoxy(nižší ) alkanoylové skupiny, vrátane nižších alkoxykarbonylových skupín, ktoré sú substituované na nižšom alkoxylovom zvyšku raz alebo viac než raz substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, nižšie alkoxylové skupiny a pyrolidinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná oxoskupinou, N(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, pyrolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, ktoré sú
350 substituované hydroxylovou skupinou na atóme uhlíka alebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atóme dusíka, aminotiazolidinyl(nižšíJalkanoylové skupiny, tiazolyl(nižší)alkanoylové skupiny, indolyl(nižší)alkanoylové skupiny, 4H-l-benzopyranyl(nižšíJalkanoylové skupiny, ktoré sú substituované oxoskupinou, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižšíJalkanoylové skupiny, tetrahydropyranyloxy(nižšíJalkanoylové skupiny, tetrahydrofuranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, morfolinyl(nižší )alkylbenzoylové skupiny a (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, zvyšok, ktorý je naviazaný cez karboxylovú skupinu, aminokyseliny vybranej zo súboru zahrňujúceho valín, norvalín, leucín a norleucín a ďalej serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyrozín, 4aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, β-fenylserín, fenylglycín, α-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, asparagín, monoamid kyseliny aminomalónovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, ά-hydroxylyzín a ornitín, pričom najmä výhodný je valín, alebo zvyšok, naviazaný cez karbonylovú skupinu, jednej z bezprostredne vyššie spomenutých aminokyselín, ktorý je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedným z vyššie uvedených acylových zvyškov,
R3 a R3 predstavujú jednu z nasledujúcich kombinácií, kde
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená kyánfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,4-difluórfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje 4-((nižší)alkoxy(nižšíJalkoxy)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(fenyl(nižšíJalkoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú
351 skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 4-(pyridín-2-yl- alebo pyridín-3-yl(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4(nižší Jalkyléndioxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4-((nižšíJalkoxy)(nižší)alkoxyfenylovú skupinu, alebo R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižšíJalkoxyfenylovú skupinu,
R* predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
Rs znamená nižšiu alkylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo 1, alebo jeho soľ, ak je prítomná aspoň jedna skupina, ktorá tvo rí soľ.
7. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho etoxykarbonylovú skupinu, terc.butoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 2-metoxy-l(R,S)-metyletoxykarbonylovú skupinu, 1,1-dimetyl-2-metoxyetoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, l-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)trans-(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpyperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, -(tetrahydropyrán-4-yl)(L)-laktoylovú skupinu (teda 2(S)-(tetrahydropyrán4-yloxy)propionylovú skupinu), 3(S)-tetrahydrofurány1oxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol-4-ylacetylovú
352 skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridin-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu, N-metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, N-[(L)-tiazolidín-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovú skupinu, 3-hydroxy-2metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzénsulfonylovú skupinu, 4-aminobenzénsulfonylovú skupinu, 2-metyl-4-nitrobenzénsulfonylovú skupinu a 4-amino-2-metylbenzénsulfonylovú skupinu,
R2 a R3 sú vybrané zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexén-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, 4bifenylylovú skupinu, 2'-kyánbifenyl-4-ylovú skupinu, 4-(benzyloxy)fenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 4-kyánfenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-izobutyloxyfenylovú skupinu, trimetoxyfenylovú skupinu, 4-(2-metoxy)fenylovú skupinu,
3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, 4-(pyridín-2- alebo najmä pyridín-3-ylmetoxy)fenylovú skupinu, 4-metoxy2-fluórfenylovú skupinu, 4-fluór-2-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2-hydroxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2,3dimetylfenylovú skupinu, 4-(2-fenyletyl)fenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, dimetoxyfenylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, 4-fluórnaftylovú skupinu, 4-kyánnaftylovú skupinu, 4-(nižšíJalkoxynaftylové skupiny, a 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylovú skupinu,
R4* predstavuje izopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
Rs znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo n-propylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo 1, alebo jej soľ, pokial je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
353
8. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho terc.butoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)4-hydroxyprolylovú skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)trans(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-1benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpyperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán-2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, 0-(tetrahydropyrán-4-yl)-(L)-laktoylovú skupinu, teda 2(S)-(tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylovú skupinu, 3(S)-tetrahydrofuranyloxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol-4-ylacetylovú skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu, N-metoxykarbonyl-(L)valylovú skupinu, a N-[(L)-tiazolidín-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovú skupinu,
R2 a R3 sú vybrané zo súboru zahrňujúceho cyklohexylovú skupinu, cyklohexén-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, 4(benzyloxy)fenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 4-kyánfenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-izobutyloxyfenylovú skupinu, trimetoxyfenylovú skupinu, 4-(2-metoxyetoxy)fenylovú skupinu,
3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, a 4-(pyridín-2- alebo pyridín-3-ylmetoxy)fenylovú skupinu, 4-metoxy-2fluórfenylovú skupinu, 4-fluór-2-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2-hydroxyfenylovú skupinu, 4-metoxy-2,3dimetylfenylovú skupinu, 4-(2-fenyletyl)fenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, dimetoxyfenylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, 4-fluórnaftylovú skupinu, 4-kyánnaftylovú skupinu, 4-(nižšíJalkoxynaftylové skupiny, a 4-(2,6-dichlórbenzylsulfonyl)fenylovú skupinu,
354
R·* predstavuje izopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R® znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo 1, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
9. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho terc.butoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)4-hydroxyprolylovú skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)trans(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-1benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpyperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán-2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, 0-(tetrahydropyrán-4-yl)-(L)-laktoylovú skupinu, teda 2(S)-(tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylovú skupinu, 3(S)-tetrahydrofurányloxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol-4-ylacetylovú skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu, N-metoxykarbonyl-(L)valylovú skupinu, a N-[(L)-tiazolidín-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovú skupinu,
R2 a R3 sú prítomné v nasledujúcich kombináciách, kde
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu, a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu alebo R2 predstavuje cyklohexylovú
355 skupinu a R3 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu,
R4 predstavuje izopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R® znamená etylovú skupinu alebo metylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo 1, alebo jej soľ, pokial je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
10. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku I, v ktorom
R1 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho terc.butoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(metoxy)etoxykarbonylovú skupinu, 5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-etoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonylovú skupinu, trans-(L)4-hydroxyprolylovú skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)trans(L)-4-hydroxyprolylovú skupinu, (L)-tiazolidín-4-ylkarbonylovú skupinu, indol-2-ylkarbonylovú skupinu, 4H-1benzopyrán-2-ylkarbonylovú skupinu, N-metylpiperidinyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyrán-2(R,S)-ylkarbonylovú skupinu, 0-(tetrahydropyrán-4-yl)-(L)-laktoylovú skupinu, teda 2(S)-(tetrahydropyrán-4-yloxy)propionylovú skupinu, 3(S)-tetrahydrofuranyloxykarbonylovú skupinu, 2-aminotiazol-4-ylacetylovú skupinu, 6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-ylkarbonylovú skupinu, 4-(morfolín-4-ylmetyl)benzoylovú skupinu, N-metoxykarbonyl-(L)valylovú skupinu, a N-[(L)-tiazolidín-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovú skupinu,
R2 a R3 sú prítomné v nasledujúcich kombináciách, kde
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu alebo R2 predstavuje cyklohexy356 lovú skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenylovú skupinu,
R4 predstavuje izopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
Rs znamená etylovú skupinu alebo metylovú skupinu, a n má hodnotu 2 alebo 1, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
11. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1 predstavuje nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná až trikrát atómami halogénov,
R2 a R3 sú prítomné v nasledujúcich kombináciách, kde
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená kyánfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená difluórfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(nižší )alkoxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje 4-((nižší)alkoxy(nižší)fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4(nižší)alkoxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-fenyľ (nižší)alkoxyfenylovú skupinu,
357
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 4-(pyridín- 3 -yl (nižší)alkoxy)fenylovú skupinu,
R2 predstavuje fenylovú skupinu a R3 znamená 3,4-(nižší Jalkyléndioxyfenylovú skupinu,
R2 predstavuje cyklohexylovú skupinu a R3 znamená 4((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovú skupinu,
R4 predstavuje izopropylovú skupinu,
R® znamená metylovú skupinu, a n má hodnotu 1.
12. Éter podľa nárokov 1 až 11, ktorý je všeobecného vzorca ľ, ktorý patrí do rozsahu všeobecného vzorca I
·. |'·>4· v ktorom jednotlivé všeobecné zvyšky majú významy špecifikované v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I.
13. Éter všeobecného vzorca ľ podľa nároku 12, v ktorom
R1 predstavuje nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu,
R2 znamená fenylovú skupinu a R3 predstavuje 4-(nižší)alkoxyfenylovú skupinu alebo 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovú skupinu,
358
R* predstavuje izopropylovú skupinu,
R5 znamená metylovú skupinu a n má hodnotu 1.
14. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-kyánfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
15. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[ (2,4-difluórfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
16. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R) [ (p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
17. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(2,2,2-trifluóretoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohe xyl-2(R)-[(4-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amid.
18. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
19. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p3-pyridylmetoxy)fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid alebo jeho soľ.
20. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(pmetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
359
21. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[ (3,4-metyléndioxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid.
22. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku l, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
23. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
24. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid.
25. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R) — [(4-(2-(metoxy)etoxy)fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amid.
26. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(2,2,2-trifluóretoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-{2-(metoxy)etoxy}fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid.
27. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(3-hydroxy-2-metylfenylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid.
28. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)360 [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-etoxyetyl)amid.
29. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-metoxypropyl)amid.
30. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-etoxypropyl)amid.
31. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propy1)amid.
32. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(p-nitrobenzénsulfonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid.
33. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 5(S)-(p-aminobenzénsulfonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid.
34. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybraný zo skupiny zahrňujúcej
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(P“kyánfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
361
5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(o-fluórfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R){[ p- (2-fenyletyl)fenyl]metyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R){[ p- (2,6-dichlórbenzénsulfonyl)fenyl]metyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyety1)amid,
5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl)-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyety1)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-izobutoxy)fenyl)-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxy)fenyl)-2(R)-(fenyImetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid, 5(S)-{[(1-etoxykarbonylpiperidín-4-yl)karbonyl]amino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexy1-2(R) - [ (p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl) 2(R)-(cyklohexylmetyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
362
5 (S) - (terc. butoxykarbonylamino) -4 (S) -hydroxy-6- (4-metoxyf enyl) 2 (R) - [ cyklohexén-1 -y lmety 1 ] hexanoyl - (L) -Va 1 -N- (2 -metoxyety 1) amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexy12 (R) - [ (4-benzyloxyf enyl) metyl ] hexanoyl- (L) -Val-N- (2-metoxyetyl)amid,
5 (S) - (terc. butoxykarbonylamino) -4 (S) - (hydroxy) -6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2 (R) - [ (4-metoxyfenylJmetyl]hexanoyl- (L) -Val-N- (2-metoxyetyl )amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)(fenylmety1)hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R)(fenylmetyl)hexanoyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-[(l-metyl-4-piperidinyloxykarbonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenylJmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenylJmetyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(2(R,S)-tetrahydropyranylmetoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenylJmetyl]hexanoyl-(L)-Val· -N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(5(S)-2-oxopyrolidinylmetoxykarbony1amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val363
-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(2-metoxyetoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid,
5(S)-((L)-tiazolidín-4-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl- 2 (R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amid,
5(S)-(4-oxo-4H-l-benzopyrán-2-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(indolyl-2-karbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R) · [(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(metoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl 2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)—([N-((L)-tiazolidín-4-ylkarbonyl)-(L)-Val]amino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoy1-(L)Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(benzyloxykarbonyl-(L)-4-[transhydroxyprolyl]amino)-4(S) hydroxy-6-cyklohexy1-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L) — -Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-((L)-[trans-4-hydroxyprolyl]amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy etyl)amid,
5(S)-(2-amino-4-tiazolylacetylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy etyl)amid,
364
5(S)-(6-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-pyridylkarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(4-(4-morfolinylmety1)benzoylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklo hexyl-2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy etyl)amid,
5(S)-(O-[4-tetrahydropyranyl)-(L)-laktoylamino)-4(S)-hydroxy6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2 metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-benzyloxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid, (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-izobutoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[ (p-(2-pyridylmetoxy)fenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5 (S) - (terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(3-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) [(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxy365 etyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) [ (2,4-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3-dimetyl-4-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,4,6-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,5-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,6-dimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(4-metoxy-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid,
366
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(4-kyán-1-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(4-fluór-l-naftyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy )fenyl-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid a
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-metoxyetoxy)fenyl-2(R)-{[p-(2-metoxyetoxy)fenyl]metyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid, a ich soli, ak je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca sol.
35. Éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybraný zo skupiny zahrňujúcej
5(S)-(2-metoxy-l(R,S)-metyletoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-((p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid,
5(s)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R) -[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexy1)Gly]-N-(2-metoxyetyl)amid,
367
5(S)-(etoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyety1) amid,
5(S)-(1,l-dimetyl-2-metoxyetoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-metoxyfeny1)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl )amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl-2(R)-[({2'-kyánbifenyl)-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-metoxyfenyl-2(R)-[((2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-metoxyetyl)amid a
5(S)-(3-hydroxy-2-metylfenylkarboxyamino)-4(S)-hydroxy-6-(pmetoxyfenyl-2(R)-[({2'-kyánbifenyl}-4-yl)metyl]hexanoyl-(L)368
Val-N-(2-metoxyetyl)amid, a ich soli, pokiaľ je prítomná aspoň jedna skupina tvoriaca soľ.
36. Éter všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 35 pre diagnostické alebo terapeutické ošetrenie tela človeka alebo zvieratá.
37. Farmaceutický prípravok, vyznačený tým, že obsahuje éter všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický použiteľnú soľ podľa nárokov 1 až 35 spolu s farmaceutický použiteľným nosným materiálom.
i
38. Použitie éteru všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický použiteľné soli podľa nárokov 1 až 35 pre výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečenie retrovírusovej choroby.
39. Produkt, vyznačený tým, že obsahuje a) aspoň jeden éter všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ, a b) jednu, dve alebo viac iných účinných zlúčenín, ktoré sú účinné proti retrovírusom, v prítomnosti jedného alebo niekolkých farmaceutický prijateľných nosných materiálov, ako kombinovaný prípravok pre súčasné alebo chronologicky usporiadané použitie v rámci takého časového rozpätia, ktoré je dostatočne malé pre to, že sú účinné zlúčeniny tak zložky a), ako aj zložky b) v organizme pacienta prítomné súčasne, na liečenie retrovirusovej choroby, ktorá odpovedá na takéto účinné zlúčeniny.
40. Farmaceutický prípravok, vyznačený tým, že obsahuje spoločné antiretrovírusové účinne množstvo a) aspoň jedného éteru všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický účinnej soli a b) jednej alebo niekolkých vyššie uvedených zlúčenín, ktoré sú účinné proti retrovírusom,
369 v prítomnosti alebo v neprítomnosti jedného alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosných materiálov.
41. Použitie kombinácie a) éteru všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a b) jednej alebo niekoľkých účinných zlúčenín, ktoré sú účinné proti retrovírusom, alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu farmaceutických prípravkov na použitie ako prostriedkov proti retrovírusovým infekciám.
42. Produkt podľa nároku 39,vyznačený tým, že sa jedná o kombináciu a) éteru všeobecného vzorca I, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid spolu s b) jednou alebo obidvomi účinnými zlúčeninami, ktorými sú saquinavir a indinavír.
43. Farmaceutický prípravok podľa nároku 40, vyznačený tým, že sa jedná o kombináciu a) éteru všeobecného vzorca I, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl)amid spolu s b) jednou alebo obidvomi účinnými zlúčeninami, ktorými sú saquinavir a indinavír.
44. Použitie podľa nároku 41,vyznačené tým že sa použije kombinácia a) éteru všeobecného vzorca I, ktorým je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R) [(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-metoxyetyl) amid spolu s b) jednou alebo obidvomi účinnými zlúčeninami, ktorými sú saguinavir a ininavir.
45. Spôsob výroby éteru všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa
a) kondenzuje kyselina všeobecného vzorca II
RX-OH (II)
370 alebo reaktívny derivát tejto kyseliny, kde R1 má rovnaké vý známy ako R1 v éteroch všeobecného vzorca I, s aminozlúčeni nou všeobecného vzorca III
R2 alebo jej reaktívnym derivátom, kde premenná n a jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom volné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov II a III v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
b) na výrobu éteru všeobecného vzorca la kde B1 predstavuje dvojväzbový zvyšok aminokyseliny, ako je definovaná pre všeobecný vzorec, I, ktorý je naviazaný cez karbonylovú skupinu a aminoskupinu a R1 je jeden zo zvyškov definovaných pre Rx v prípade všeobecného vzorca I, s výnimkou neacylovaného alebo N-acylovaného zvyšku aminokyseliny, ako je definovaný v prípade všeobecného vzorca I, takže B1 a R1' spolu predstavujú zvyšok N-acylované aminokyseliny, ktorý je naviazaný cez svoju karbonylovú skupinu, ako je definovaný pre R1 v prípade všeobecného vzorca I, a premenná n a zvyšné
371 symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, kondenzuje karboxylová kyselina všeobecného vzorca IV
RX'-OH (IV) alebo reaktívny derivát tejto kyseliny, kde R1' môže byt zvyškom definovaným pre Rx v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, s výnimkou zvyšku neacylovanej alebo N-acylovanej aminokyseliny, ktorý je naviazaný cez svoju karbonylovú skupinu, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca Hla
H
CH, o /\ / \ (CH2) n
R5
Ta í • —t alebo jej reaktívnym derivátom, kde B1 má význam uvedený bezprostredne vyššie a premenná n a zvyšné symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom volné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov Hla a IV v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
c) kondenzuje karboxylová kyselina všeobecného vzorca V (V) alebo jej reaktívny derivát, kde jednotlivé symboly majú výz372 namy uvedené v prípadoch zlúčenín všeobecného vzorca I, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca VI
VJ v«vA z
Ϊ,ΚΝ
D*
CH, 0 / \ Z (CH2)
R3 (VI) alebo jej reaktívnym derivátom, kde premenná n a jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom voľné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov V a VI v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
d) kondenzuje karboxylová kyselina všeobecného vzorca VII (VII) alebo jej reaktívny derivát, kde jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, s aminozlúčeninou všeobecného vzorca VIII (VIII)
373 alebo jej reaktívnym derivátom, kde premenná n a symbol R® majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom voľné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov VII a VIII v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
e) buď (i) éterifikuje hydroxyzlúčenina všeobecného vzorca IX alebo jej alkoxid, kde premenná n a jednotlivé symboly majú významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, zlúčeninou všeobecného vzorca X
Wx-Re (X) kde R® má významy uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I a W1 predstavuje odštiepitelnú skupinu, alebo sa (ii) éterifikuje reaktívny derivát hydroxyzlúčeniny všeobecného vzorca IX zlúčeninou všeobecného vzorca Xa
HO-R® (Xa) alebo jej alkoxidom, kde R® má význam definovaný bezprostredne vyššie, pričom voľné funkčné skupiny, ktoré sú prítomné, s výnimkou
374 skupín zúčastňujúcich sa reakcie, sú, pokiaľ je to nutné, vo východiskových materiáloch všeobecných vzorcov IX, X a Xa v chránenej forme, a odstránia sa chrániace skupiny, ktoré sú prítomné, alebo že sa
f) odstránia chrániace skupiny, ktoré sú prítomné v étere všeobecného vzorca I, kde substituenty majú vyššie definovaný význam, pokiaľ je v uvedenom étere všeobecného vzorca I je aspoň jedna funkčná skupina chránená chrániacimi skupinami, pričom je možné v uvedených spôsoboch a) až f), pokiaľ to už nie je špecificky spomenuté, východiskové materiály použiť tiež vo forme solí, pokiaľ sú prítomné skupiny tvoriace soli, alebo/a, pokiaľ je to žiadúce, sa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa získa jedným z vyššie uvedených spôsobov a) až f), a ktorá obsahuje aspoň jednu skupinu tvoriacu soľ, premení na jej soľ, alebo/a sa získateľná soľ premení na voľný éter alebo na inú soľ, alebo/a sa rozštiepia izomérne zmesi éterov všeobecného vzorca I, ktoré je možné získať, alebo/a sa transformuje nový éter všeobecného vzorca I na iný nový éter všeobecného vzorca I.
46. Zlúčenina všeobecného vzorca XIXA i
Q kde
Q predstavuje atóm vodíka, chrániacu skupinu aminoskupiny, alebo zvyšok R1, ako je definovaný v prípade éterov všeobecného vzorca I v nároku 1, okrem zvyškov, ktoré patria do definície chrániacej skupiny Pa,
375
R2 má jeden z významov uvedených v definícii éterov všeobecného vzorca I v nároku 1,
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, a
R® predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca
47. Zlúčenina všeobecného vzorca XXA soľ.
(XXA) aminoskupi kde
Q predstavuje atóm vodíka, chrániacu skupinu ny, alebo zvyšok R1, ako je definovaný v prípade éterov všeobecného vzorca I v nároku 1, okrem zvyškov, ktoré patria do definície chrániacej skupiny Pa,
R2 má jeden z významov uvedených v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I v nároku 1, a
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu, alebo jej soľ, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
376
48. Zlúčenina podľa nároku 47, ktorou je 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-1-cyklohexyletyl]-3(R)-(2,3,4-trimetoxyf enylmetyl ) dihydrof urán-2- ( 3H) -ón .
49. Zlúčenina podľa nároku 47, ktorou je 5(S)-[1(S)(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenyletyl]-3(R)-(2,3,4-trimetoxyfenylmetyl)dihydrofurán-2-(3H)-ón.
50. Zlúčenina všeobecného vzorca VA kde
Q predstavuje atóm vodíka, chrániacu skupinu aminoskupiny, alebo zvyšok R1, ako je definovaný v prípade éterov všeobecného vzorca I v nároku 1, okrem zvyškov, ktoré patria do definície chrániacej skupiny Pa,
R2 má jeden z významov uvedených v definícii éterov všeobecného vzorca I podľa nároku 1,
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu,
Py* predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, a
E znamená hydroxylovú skupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, alebo zvyšok -(C=O)-E predstavuje reaktívny derivát karboxylovej skupiny,
377 alebo jej sol, pokial je prítomná skupina tvoriaca sol.
51. Zlúčenina podľa nároku 50, ktorou je kyselina 5(S)(terc. butoxykarbonylamino)-4-(S) -hydroxy-6-cyklohexy 1-2 (R) — [ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
52. Zlúčenina podľa nároku 50, ktorou je kyselina 5(S)(terc. butoxykarbonylamino) -4- (S) - (terc. butyldimetylsilyloxy) 6-cyklohexyl-2(R)-[ (2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
53. Zlúčenina podľa nároku 50, ktorou je kyselina 5(S)(terc. butoxykarbonylamino) -4- (S) -hydroxy-6-f enyl-2 (R)-[(2,3,4trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
54. Zlúčenina podľa nároku 50, ktorou je kyselina 5(S)(terc. butoxykarbonylamino) -4- (S) -hydroxy-6-fenyl-2 (R)-[(2,3,4trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
55. Zlúčenina všeobecného vzorca VIIA (VI IA) kde
R1 má význam špecifikovaný v prípade éterov všeobecného vzorca I v nároku 1,
Ra má jeden z významov uvedených v súvislosti s definíciou éterov všeobecného vzorca I podľa nároku 1,
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je trisubstituovaná zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho nižšie alky378 love skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a atómy halogénov, alebo znamená (nižší)alkyléndioxyfenylovú skupinu,
Py* predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, a
E znamená hydroxylovú skupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, alebo zvyšok -(C=O)-E predstavuje reaktívny derivát karboxylovej skupiny, alebo jej sol, pokiaľ je prítomná skupina tvoriaca soľ.
56. Zlúčenina podľa nároku 55, ktorou je kyselina 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4-(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimetoxyfenyl)metyl]hexánová alebo jej soľ.
SK1285-95A 1994-10-19 1995-10-17 Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú SK282339B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH314094 1994-10-19
CH238295 1995-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK128595A3 true SK128595A3 (en) 1997-04-09
SK282339B6 SK282339B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=25690311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1285-95A SK282339B6 (sk) 1994-10-19 1995-10-17 Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5663200A (sk)
EP (1) EP0708085B1 (sk)
JP (1) JP3192070B2 (sk)
KR (1) KR960014094A (sk)
CN (1) CN1132756A (sk)
AT (1) ATE220661T1 (sk)
AU (1) AU707283B2 (sk)
BG (1) BG63042B1 (sk)
BR (1) BR9504466A (sk)
CA (1) CA2160763A1 (sk)
CZ (1) CZ290123B6 (sk)
DE (1) DE69527405T2 (sk)
DK (1) DK0708085T3 (sk)
ES (1) ES2180600T3 (sk)
FI (1) FI954913A (sk)
HU (1) HUT74744A (sk)
IL (1) IL115639A0 (sk)
MX (1) MX9504415A (sk)
NO (1) NO314457B1 (sk)
NZ (1) NZ280256A (sk)
PL (1) PL184292B1 (sk)
PT (1) PT708085E (sk)
RO (1) RO119413B1 (sk)
RU (1) RU2164229C2 (sk)
SK (1) SK282339B6 (sk)
TR (1) TR199501284A2 (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997873A (en) 1994-01-13 1999-12-07 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
EP0882716B1 (en) * 1996-11-19 2002-04-10 Nisshin Pharma Inc. Pyridinecarboxamide derivatives
BR9807858A (pt) 1997-02-26 2000-02-22 Pfizer Derivados de amida do ácido heteroaril-hexanóico, suas preparaçÊes e seus usos como inibidores seletios de mip-1.alfa ligando aos seus receptores ccr1
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
UA61064C2 (uk) * 1997-12-02 2003-11-17 Рон-Пуленк Агро Синергічна фунгіцидна композиція, що містить 2-інідазолін-5-он та спосіб боротьби з фітопатогенними грибками культур
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
KR100385529B1 (ko) * 1998-02-05 2003-05-27 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 신규 디하이드록시헥산산 유도체
US6673801B1 (en) 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CN1398265A (zh) 2000-02-04 2003-02-19 辉瑞产品公司 杂环酰胺衍生物
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
MXPA04003245A (es) * 2001-10-04 2004-08-11 Elan Pharm Inc Hidroxipropilaminas.
KR100447931B1 (ko) * 2001-10-24 2004-09-08 한국화학연구원 초발수성 유／무기 복합막
ES2275931T5 (es) * 2001-12-03 2018-10-23 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2004058686A1 (en) * 2002-04-30 2004-07-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer’s disease
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CN1296347C (zh) * 2003-12-08 2007-01-24 中国科学院海洋研究所 新碳骨架抗肿瘤抗生素化合物及其制备方法和应用
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
KR20140063577A (ko) 2011-06-30 2014-05-27 피라말 이미징 에스에이 Pet 영상화를 위한 18f-플루오로메톡시 화합물의 직접 합성 및 o-([18f]플루오로메틸) 티로신의 보호된 유도체의 직접 방사성합성을 위한 신규 전구체의 제공
EP2540710A1 (en) 2011-06-30 2013-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of O-([18F]Fluoromethyl) tyrosine
WO2013023145A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN111918872A (zh) * 2018-03-29 2020-11-10 株式会社钟化 长链肽的制造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
WO1988002374A2 (en) * 1986-09-30 1988-04-07 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
EP0278158A3 (en) * 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
GB8803365D0 (en) * 1988-02-13 1988-03-16 Ciba Geigy Ag Antiviral combination
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
CA2066644A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Robert L. Heinrikson Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1991010442A1 (en) * 1990-01-09 1991-07-25 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
GB9015658D0 (en) * 1990-07-17 1990-09-05 Shell Int Research Herbicidal compounds
CA2055685A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors having polyether substituents
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
CA2076204A1 (en) * 1991-08-16 1993-02-17 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors with n-terminal polyether substituents
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0618222A3 (en) * 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.

Also Published As

Publication number Publication date
BG100067A (bg) 1996-04-30
HUT74744A (en) 1997-02-28
FI954913A (fi) 1996-04-20
PL184292B1 (pl) 2002-09-30
DK0708085T3 (da) 2002-11-11
US5935976A (en) 1999-08-10
HU9503007D0 (en) 1995-12-28
TR199501284A2 (tr) 1996-06-21
EP0708085A2 (en) 1996-04-24
KR960014094A (ko) 1996-05-22
PT708085E (pt) 2002-11-29
CZ271395A3 (en) 1996-05-15
BG63042B1 (bg) 2001-02-28
BR9504466A (pt) 1997-05-20
ATE220661T1 (de) 2002-08-15
RU2164229C2 (ru) 2001-03-20
NO954142L (no) 1996-04-22
DE69527405D1 (de) 2002-08-22
DE69527405T2 (de) 2003-03-13
NO314457B1 (no) 2003-03-24
CN1132756A (zh) 1996-10-09
RO119413B1 (ro) 2004-10-29
SK282339B6 (sk) 2002-01-07
CA2160763A1 (en) 1996-04-20
US5807891A (en) 1998-09-15
FI954913A0 (fi) 1995-10-16
MX9504415A (es) 1997-03-29
EP0708085B1 (en) 2002-07-17
ES2180600T3 (es) 2003-02-16
US5663200A (en) 1997-09-02
IL115639A0 (en) 1996-01-19
EP0708085A3 (en) 1997-10-08
NZ280256A (en) 1997-07-27
PL311027A1 (en) 1996-04-29
JP3192070B2 (ja) 2001-07-23
NO954142D0 (no) 1995-10-18
CZ290123B6 (cs) 2002-06-12
JPH08208580A (ja) 1996-08-13
AU707283B2 (en) 1999-07-08
AU3427995A (en) 1996-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK128595A3 (en) Izosters ethers of aspartate-protease substrate, preparation method thereof and intermediate products containing them and their use
US5151438A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
SK285048B6 (sk) Heterocyklické azahexánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
EP0532466A2 (de) 5-Amino-4-Hydroxyhexansäurederivate als Therapeutika
HUT74453A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkane-carboxylic acid derivatives, process for preparing them, their intermediates, use and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
US5256677A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
HU219915B (hu) Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
EP0459465A2 (de) HIV-Protease-Inhibitoren und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR0125117B1 (ko) 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
WO1996016980A1 (en) Morpholinoethylamide derivatives
EP0565484A2 (de) Morpholin- und Thiomorpholin-4-ylamide mit HIV-Protease hemmender Wirkung
EP0618222A2 (de) 5-Amino-4-Hydroxy-Hexansäuredipeptid Derivate
JP2849810B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物
KR970011577B1 (ko) 항 에이즈(aids) 효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제의 억제 화합물 및 그의 제조방법