SK107393A3 - Aryliden-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacycloalkanes their salts, treatments compositions contained them compounds and their use and method of its production - Google Patents

Aryliden-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacycloalkanes their salts, treatments compositions contained them compounds and their use and method of its production Download PDF

Info

Publication number
SK107393A3
SK107393A3 SK1073-93A SK107393A SK107393A3 SK 107393 A3 SK107393 A3 SK 107393A3 SK 107393 A SK107393 A SK 107393A SK 107393 A3 SK107393 A3 SK 107393A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
piperidine
oxazolin
benzylidene
formula
Prior art date
Application number
SK1073-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281222B6 (sk
Inventor
Roland Maier
Peter Muller
Eberhard Woitun
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Ralph-Michael Budzinski
Gerhard Hallermayer
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4235590A external-priority patent/DE4235590A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SK107393A3 publication Critical patent/SK107393A3/sk
Publication of SK281222B6 publication Critical patent/SK281222B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Význam zvýšenej sérovej hladiny cholesterolu ako hlavného rizikového faktora na vznik aterosklerotických cievnych zmien je všeobecne známy. Vykonané klinické štúdie viedli k poznatku, že znížením sérového cholesterolu, môže byť znížené riziko koronárneho ochorenia (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 (1991)). Pretože najväčšia časť cholesterolu sa syntetizuje v organizme samotnom a len menšia časť je prijímaná potravou, predstavuje zníženie biosyntézy zvlášť atraktívnu cestu zníženia hladiny cholesterolu.
Okrem toho sú opísané ako ďalšie možné oblasti použitia potlačovania syntézy cholesterolu liečby hyperproliferatívnych kožných a cievnych chorôb ako aj nádorových chorôb, liečba a profylaxia žlčových kameňov ako aj nasadenie pri mykózach. V poslednom uvedenom prípade sa jedná o zásah do biosyntézy ergosterolu v plesňových organizmoch, ktorý prebieha analogicky k biosyntéze cholesterolu v cicavčích bunkách .
Syntéza cholesterolu prípadne ergosterolu prebieha tak, že vychádza z kyseliny octovej a prebieha cez väčší počet reakčných krokov. Tento viacstupňový proces poskytuje rad možností zásahu, v ktorých je možné uviesť:
Na inhĺbiciu enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA)-syntézy sa volia -laktóny a β-laktámy s potenciálnym antihypercholesterolemickým pôsobením (viď. J. Antibiotics 40, 1356 (1987), US-A-4751237, EP-A-0 462667,
US-A-4983597) .
Inhibítory enzýmu HMG-CoA-reduktázy predstavujú 3,5-dihydroxykarboxylové kyseliny mevinolínového typu a ich δ-laktóny, ktorých zástupcovia lovastatín, simvastatín a pravastatín sa používajú v terapii hypercholesterolémií. Ďalšími možnými oblasťami použitia týchto zlúčenín sú infekcie plesňami (US-A-4375475, EP-A-0113881, US-A-5106992), kožné ochorenia (EP-A-0369263) ako aj tvorba žlčových kameňov a nádorových ochorení (US-A-5106992, Lancet 339, 1154-1156 (1992). V Cardivasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 (1991) je opísané potlačenie proliferácie buniek hladkých svalov lovastatínom.
Inhibítory enzýmu squalén-syntetázy sú napr. izoprenoid-(fosfinylmetyl)fosfonáty, ich vhodnosť na liečbu hypercholesterolémií, tvorby žlčových kameňov a nádorových chorôb je opísaná v EP-A-0409181 ako aj v J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991) , ďalej sú opísané squalestatíny s účinnosťou znižovania cholesterolu a účinnosťou antimykotickou (J. Antibiotics, 45, 639-647 (1992) a J. Biol. Chemistry 267,
11705-11708 (1992).
Ako inhibítory enzýmu squalén-epoxidázy sú známe alylamíny ako je naftifín a xerbinafín, ktoré boli použité pri liečbe plesňových chorôb a alylamín NB-598 s antihypercholesterolemickou účinnosťou (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990))a fluórsqualén-deriváty s hypocholesterolemickým účinkom (US-A-5011859). Ďalšími sú piperidíny a azadekalíny, u ktorých je opísaná potenciálna hypocholesterolemická a/alebo antifungálna účinnosť, ich mechanizmus účinku nie je jednoznačne objasnený a ktoré predstavujú inhibítory squalénepoxidázy a/alebo 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy (EP-A-0420116, EP-A-0468434, US-A-5084461 a EP-A-0468457) .
Príklady inhibítorov enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy sú difenylderiváty (EP-A-0464465), aminoalkoxybenzolové deriváty (EP-A-410359) ako aj deriváty piperidínu (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, (1992)), ktoré vykazujú antifungálnu účinnosť. Ďalej sú tieto enzýmy v cicavčích bunkách inhibované dekalínovými, azadekalínovými a indánderivátmi (VO 89/084450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 (1981), Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 (1988) a J 64 003 144), ďalej 2-aza-2,3-dihydrogénsqualénom a 2,3-epiminosqualénom (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 (1985)), squalenoidepoxid-vinyléterom (J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1988, 461) a 29-metylidén-2,3-oxidosqualénom (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 (1991)).
Konečne sú ako inhibítory enzýmu lanosterol-14-demetylázy ešte uvádzané deriváty steroidov s potenciálnym antihyperlipemickým účinkom, ktoré súčasne ovplyvňujú enzým HMG-CoA-reduktázy (US-A-5041432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 (1991) , US-A-5034548). Okrem toho je tento enzým inhibovaný antimykotikami azolového typu, ktoré predstavujú N-substituované imidazoly a triazoly. K tejto triede patria napríklad obchodne dostupné antimykotiká ketoconazol a fluconazol.
Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca I sú nové. Bolo s prekvapením zistené, že sú veľmi účinnými inhibítormi enzýmu 2,3-epoxysqualén-lanosterol-cyklázy (medzinárodná klasifikácia: EC5.4.99.7).
Enzým 2,3-epoxysqualén-lanosterol-cykláza katalyzuje kľúčový krok biosyntézy cholesterolu prípadne ergosterolu v kaskáde biosyntézy. Inhibítory tohoto enzýmu oproti inhibítorom skoršieho kroku biosyntézy, ako napr. HMG-CoA-syntáza a HMG-CoA-reduktáza, majú výhodu vyššej selektivity, pretože inhibícia týchto predchádzajúcich krokov vedie k odoberaniu biosynteticky vytvorenej kyseliny mevalónovej a tým tiež môže byť negatívne ovplyvnená biosyntéza na kyseline mevalónovej závislých substancií Dolicholu, ubichonu a izopentenyl-t-RNA (porov. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990)) .
Pri inhibícii krokov biosyntézy po reakcii 2,3-epoxysqualénu na lanosterol vzniká nebezpečenstvo zmnoženia medziproduktov so stereoidnou štruktúrou v organizme a tým spôsobené toxické účinky. Toto je opísané napríklad pre triparanol, inhibítor desmosterol-reduktázy. Táto substancia musela byť stiahnutá z trhu kvôli tvorbe kataraktov, ichtiosis a alopecie (citované v J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990)).
Ako bolo uvedené, sú inhibítory 2,3-epoxysqualén-lanosterol-cyklázy opísané jednotlivo v literatúre. Štruktúry týchto zlúčenín sú však rozdielne od štruktúry zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú ďalej uvedený všeobecný vzorec I.
Vynález zahrňuje prípravu antihypercholesterolemických substancií, ktoré sú vhodné na liečbu a profylaxiu aterosklerózy a v porovnaná so známymi účinnými látkami sa vyznačujú lepšou antihypercholesterolemickou účinnosťou pri zvýšenej selektivite a tým vyššej bezpečnosti. Pretože zlúčeniny podľa vynálezu na základe svojej vysokej účinnosti ako inhibítory enzýmu 2,3-epoxysqualén-lanosterol-cyklázy môžu inhibovať aj biosyntézu ergosterolu v piesňach, sú vhodné aj na liečbu mykóz.
Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány podľa predloženého vynálezu a ich soli majú všeobecný vzorec
I. Zlúčeniny môžu byť prípadne aj vo forme svojich enantio5 mérov, diastereomérov alebo ich zmesí.
n číslo 0 alebo 1, m číslo 1 alebo 2, p číslo 0 alebo 1,
A jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,
V^· a znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NRH, r! až R** znamenajú atóm vodíka alebo jeden, dva alebo tri zvyšky až , pričom tieto zvyšky môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkoxy-, alkyltio- alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu a ostatné zvyšky r! až R^ znamenajú vždy atóm vodíka, pričom jeden, dva alebo všetky tri zvyšky R^, R^ a R^ môžu znamenať prípadne alkylovú skupinu alebo atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú alebo alkoxyskupinu, o g
R a R nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R10 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne atómom halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl-, alkoxy-, kyano-, nitro-, alkylsulfonyl- alebo fenylskupinou substituovanú fenylovú skupinu, dvoma trifluórmetylovými skupinami, dvoma až piatimi atómami halogénu alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú tienylskupinu,
R11 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A nemôže byť jednoduchá väzba, ak X znamená sulfonylovú skupinu a atóm vodíka a kde, pokial nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové, alkoxylové, alkyltio- a alkylsulfonylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
N-X-A-R <CH2) / 2 P (la) kde n je číslo 0 alebo 1, m je číslo 1 alebo 2, p je číslo 0 alebo 1,
A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,
2
V a M znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NR11, R1 až R4 znamenajú atóm vodíka alebo jeden alebo dva zo zvyškov R1 až R4 nezávisle na sebe znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkyltio- alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a ostatné zvyšky R1 až R4 znamenajú atóm vodíka,
R^ a R6, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R? znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylovú alebo alkoxyskupinu,
R® znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R^ znamená atóm vodíka,
R10 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovou, metoxy-, kyano-, nitro-, metylsulfonyl- alebo fenylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, tromi až piatimi atómami fluóru substituovanú fenylovú skupinu, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú skupinu, tetrahydronaftyl- alebo pyridylskupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a
R11 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R10 atóm vodíka a pritom, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu vyššie uvedené alkylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a vyššie uvedené arómy halogénu môžu vždy znamenať aróm fluóru, chlóru alebo brómu, ich enanrioméry, diastereoméry a ich soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca la, v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1 alebo 2, p znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka alebo alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,
Ί
V a V znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NR44,
R3· až R4 znamenajú vždy atóm vodíka alebo jeden alebo dva zvyšky nezávisle na sebe znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ostatné zvyšky R3- až R4 znamenajú vždy atóm vodíka, r5 a , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R' znamená atóm vodíka alebo halogénu, metylovú alebo metoxyskupinu,
Q
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R^ znamená atóm vodíka,
R3·® znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, piatimi atómami fluóru, alkylovou skupinou, jednou alebo dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v polohe 4 prípadne atómom fluóru substituovanú 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo 4-bifenylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a rH znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R3·8 znamená atóm vodíka a kde, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu vyššie uvedené alkylové časti obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a vyššie uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.
Naj výhodnej šie sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
kde
- n znamená číslo 0 alebo 1,
m znamená číslo 1.
- P znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená jednoduchú väzbu,
9
V a V znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka,
R1 až R** znamenajú vždy atóm vodíka,
R znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu,
R® a znamenajú vždy atóm vodíka, znamená v polohe 4 atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, 4-chlór-3-metylfenylskupinu, 5-chlór-2tienylskupinu alebo cyklohexylovú skupinu a ich soli, najmä však zlúčeniny:
1) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
2) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidén]piperidín,
3) 4 - [4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,
4) 1-(4-chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
5) 1-(4-fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
6) 1-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
7) l-cyklohexánkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
8) 4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl] -1- (4-trifluórmexyl-benzoy 1) piperidín,
9) 1-(4-chlórbenzoy1)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín ,
10) 1- (4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] pyrolidín,
11) 1- (4-chlórbenzoyl) -4 - [2-fluór-4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín,
12) 1- (4-chlórbenzoyl) -4 - [3-metyl-4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín a ich soli.
Spôsoby výroby:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť nasledujúcimi spôsobmi:
a) reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II
kde
7 i Q m, p, A, V , V , X a R až R majú skôr uvedené významy a 1
R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
(III) v ktorom n, Y a R1 až R6 majú skôr uvedený význam.
Reakcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napr. alkohole ako je metanol, etanol alebo propanol, v éteri ako je napríklad dietyléter, di-n-propyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, v dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel, prípadne za prítomnosti činidla, ktoré viaže halogenovodík ako sú terciárne amíny, uhličitan sodný alebo uhličitan vápenatý pri teplote medzi 0 až 100 ’C. Výhodne sa reakcia však vykonáva v alkohole ako je metanol alebo etanol pri teplote medzi 20 až 80 ’C. Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca II použijú ako soli, výhodne ako hydrochlorid a reakcia sa vykonáva za prítomnosti anorganických alebo organických báz, výhodne terciárnych organických amínov alebo etyldiizopropylamínu alebo v prebytku zlúčenín všeobecného vzorca III.
b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n, m, p. A, X, Y a R1 a R10 majú vyššie uvedené významy a V1 a V2 spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík:
reakciou fosfonoesterov všeobecného vzorca IV
R
R
R
R
R
R
//
OR (IV) v ktorom n, Y a R1 až R® majú vyššie uvedené významy a
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, so zlúčeninami všeobecného vzorca V
N - X - A - R (V) kde m, p, A, X, R9 a R1® majú vyššie uvedené významy.
Reakcie sa výhodne vykonávajú vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v éteri ako je dietyléter, di-n-propyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán alebo v uhľovodíku ako je napríklad benzén, toluén, n-hexán alebo cyklohexán alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel, výhodne však v zmesi tetrahydrofuránu a n-hexánu alebo v zmesi tetrahydrofuránu a cyklohexánu. Pritom sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca IV pri teplote medzi -78 až 20 C prevedú vhodnými bázami ako je napríklad n-butyllitium, fenyllitium, amid sodný, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid, na zodpovedajúce fosfátové anióny a tieto sa potom nechajú pri teplote medzi -78 až 100 ’C, výhodne pri teplote medzi -15 až 50 ’C reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca V.
Ak zlúčenina všeobecného vzorca IV obsahuje hydroxyskupinu, doporučuje sa túto pred vykonaním reakcie chrániť vhodnou chrániacou skupinou ako je napríklad silylová skupina a chrániacu skupinu opäť po skončení reakcie odštiepiť. Ako silylačné činidlo je vhodný napr. trimetylchlórsilán. Odštiepenie sa vykonáva napríklad pomocou kyslej hydrolýzy alebo spracovaním s fluoridovými iónmi, napr. s fluoridom céznym alebo tetrabutylamóniumfluoridom.
c) Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI
<CH2>p/ (VI) kde n, m, p, V^·, V^, Y a r! až R9 majú skôr uvedené významy, so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
Z1 - X - A - R10 (VII) kde
A, X a R^O majú vyššie uvedené významy a
Z1 predstavuje reaktívnu odštiepiteľnú skupinu ako je napríklad atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo imidazolidovú skupinu.
Ak znamená atóm halogénu, vykonávajú sa reakcie vo vhodnom rozpúšťadle ako je dietyléter, toluén, metylénchlorid a podobne, výhodne pri teplotách medzi -50 ‘C až 50 “C a za prítomnosti halogénvodík viažuceho činidla, ako sú terciárne amíny, uhličitan sodný alebo uhličitan vápenatý. Môžu byť použité nielen voľné amíny všeobecného vzorca VI, ale aj ich soli, z ktorých môžu byť in situ uvoľnené amíny vhodnými bázami, napr. terciárne amíny.
Ak Z^ znamená imidazolidový zvyšok, vykonávajú sa reakcie výhodne v inertnom rozpúšťadle ako je xylén alebo tetrahydrofurán, pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.
Ak zlúčenina všeobecného vzorca VI obsahuje hydroxyskupinu, môže byť reakcia obmenená tak, že sa použijú dva ekvivalenty zlúčeniny všeobecného vzorca VII a po skončení reakcie sa esterová skupina vzniknutá z hydroxyskupiny opäť zmydelní.
Prípadne vykonané zmydelnenie takto vytvorenej esterovej skupiny sa vykonáva výhodne alkalickou hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, pripadne za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplotách medzi 0 až 100 “C.
d) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n, m, p,
7*9
X a R až R majú skôr definovaný význam, A znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, V a V2' znamenajú vždy atóm vodíka a Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NRH, kde R11 má skôr definovaný význam, R1 až s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R10 s výnimkou prípadne atómom halogénu substituované tionylové skupiny, majú skôr definovaný význam, kde A môže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R!® znamená atóm vodíka:
!CH2>p/
N-X-A'-R (I ) kde
9 n, m, p, X a R až R’ majú vyššie definovaný význam, A’ znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, V a V spoločne znamenajú väzbu uhlík-uhlík a Y' znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NRH, kde má vyššie definovaný význam, R^ až r6 s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných, priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R1® s výnimkou prípadne atómom halogénu substituované tienylové skupiny, majú skôr uvedené významy, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R1·® atóm vodíka.
Hydrogenácia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je alkohol, napríklad metanol, etanol alebo propanol, prípadne v etylacetáte, v éteri, napríklad v dietyléteri, tetrahydrofuráne alebo dioxáne alebo v ich zmesiach s katalytický uvoľneným vodíkom, napr. s vodíkom za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je Raney-nikel, ródium, paládium, paládium na uhlí, platina alebo platina na uhlí a tlaku vodíka od 70 kPa do 3500 kPa, výhodne 350 kPä až 700 kPa, pri teplotách medzi 0 až 100 ’C, výhodne však pri teplote miestnosti .
Pri vyššie uvedenej hydrogenácii sa môže atóm halogénu uvedený vo zvyškoch R1 až R^ prípadne zameniť atómom vodíka.
e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n, m, p, A, X, V1, V2 a R1 až R10 majú vyššie uvedené významy a Y znamená atóm kyslíka:
cyklizujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
v ktorých n, m, p, A, X, V1, V2 a R1 až R10 majú vyššie definovaný význam.
Cyklizácia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v diétyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, dietylénglykoldimetyléteri, metylénchloride, chloroforme, benzéne, toluéne alebo n-hexáne alebo v zmesi týchto uvedených rozpúšťadiel za prítomnosti činidla, ktoré odoberá vodu ako je kombinácia dialkylesteru kyseliny azodiuhličitej a trifenylfosfínu alebo metyl-N-(trietylamóniumsulfonyl)karbamátu (Burgessovo činidlo) pri teplote medzi 0 až 150 ’C, výhodne pri teplote medzi 0 až 100 ’C. Použitie Burgessovho činidla na výrobu oxazolínov je opísané v Tetrahedron Letters 33, 907-910 (1992). Ďalšia cyklizačná metóda je opísaná v Tetrahedron Letters 33, 2807-2810 (1992).
Vyššie uvedeným spôsobom pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné čistiť osebe známymi metódami, napr. kryštalizáciou, destiláciou alebo chromatografiou a izolovať. Môžu sa osebe známymi metódami previesť na svoje adičné soli s kyselinami - anorganickými alebo organickými.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu, majúcich vzorec I, môžu byť podľa charakteru zvyškov R1 až R6 s nimi spojené atómy uhlíka v opticky aktívnej forme. Vynález zahrňuje tak čisté izoméry, ako aj zmesi rôznych izomérov.
Východiskové materiály:
Východiskové materiály všeobecného vzorca II je možné vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IX
(ix) kde
7 10 m, p, A, V , M , X a R až R υ majú vyššie definovaný význam a D predstavuje kyanoskupinu, reakciou s alkoholmi vzorca R12 OH, kde R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, za prítomnosti chlorovodíka.
Zlúčeniny vzorca IX, v ktorých D predstavuje kyanoalebo alkoxykarbonylovú skupinu, sú pripraviteľné reakciou fosfonoesterov vzorca X
(X) kde
Q i 1
R a R majú vyššie uvedený význam, R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a D predstavuje kyano- ale17 bo alkoxykarbonylovú skupinu, s ketónmi všeobecného vzorca V
X - A
R10 (V) kde m, p, A, X, a R^ majú už vyššie uvedený význam, za prítomnosti báz ako je napríklad n-butyllítium, fenyllítium, nátriumamid, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid a prípadne s nasledujúcou hydrogenáciou takto získanej olefinickej väzby.
Alternatívna metóda na výrobu zlúčenín vzorca IX, kde m, p, A, , V^, X a R? až R^^ majú vyššie uvedený význam a D znamená alkoxykarbonyl alebo kyanoskupinu, spočíva 7 R 1a v tom, že fosfonoester vzorca X, kde R , R a R J majú vyššie uvedený význam a D znamená alkoxykarbonyl alebo kyanoskupinu, reaguje s ketónmi všeobecného vzorca XI
-(CH
2'nT
-<CH2>Í
N
(ix)
R' kde m, p a R^ majú vyššie definovaný význam.
Potom sa odstráni benzylový zvyšok, napríklad reakciou s l-chlóretylesterom kyseliny chlórmravčej tak, že sa vytvorený uretán odštiepi metanolon a potom sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
Z1 - X - A - R10 (VII) kde
A, X a R1® majú skôr uvedené významy a Z V znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu ako napr. atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo imidazolidovú skupinu. Olefinická dvojitá väzba môže byť potom, ak je to žiaduce, hydrogenovaná.
Fosfonoestery všeobecného vzorca X je možné pripraviť
Arbusowovou reakciou z halogenidov vzorca XII
CH
Hal (xii) kde
R
R' a R° majú vyššie definovaný význam, D znamená kyano- alebo alkoxykarbonylovú skupinu a Hal znamená atóm halogénu ako je napríklad atóm chlóru alebo brómu a trialkylfosfitov vzorca (Rj^O^P, kde RXJ má skôr definovaný význam. Výhodný
Q variant reakcie na výrobu zlúčenín vzorca X, kde R° znamená alkylovú skupinu, spočíva v tom, že sa najskôr pripravia
Q zlúčeniny vzorca X, kde R znamená atóm vodíka a tieto sa Ä 7 potom nechajú reagovať s alkylačným činidlom vzorca R-Z , kde R° znamená definovaný alkylový zvyšok a Z znamená atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo sulfonyloxyskupinu.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III a XII sú známe z literatúry, prípadne je možné ich pripraviť osebe známymi metódami.
Fosfonoestery všeobecného vzorca IV je možné získať z fosfonoesterov všeobecného vzorca XIII
(XIII) kde
R' , R° a Rx majú vyššie definovaný význam a
R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Fosfonoestery vzorca XIII sa pripravia 2: fosfonoesterov vzorca X, kde D znamená kyanoskupinu, reakciou s alkoholmi vzorca R OH, kde R ma vyššie definovaný význam, za prítomnosti chlorovodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa získajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XIV <CH2>F (XIV) kde m, p a R9 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca VII.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť z fosfonoesterov všeobecného vzorca IV reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca XV (CH,) . ĺ m
lCH2<
(XV) kde m, p a R9 majú vyššie uvedený význam a R14 znamená trifenylmetylovú alebo terc.butyloxykarbonylovú skupinu, za prítomnosti silných báz ako je n-butyllítium, fenyllítium, amid sodný, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid a prípadne nasledujúcou katalytickou hydrogenáciou vytvorenej olefinic20 kej dvojité väzby ako aj odštiepením vyššie definovaných zvyškov pomocou kyseliny trifluóroctovej, pričom v prípade trifenylmetylovej zlúčeniny môže byť táto chrániaca skupina súčasne odštiepená hydrolyticky.
Alternatívna metóda výroby zlúčenín všeobecného vzorca
O
VI, kde p znamená číslo 0, m číslo 1 a R° znamená atóm vodíka a n, V1, V2, Y, R1 až R7 ako aj R9 majú vyššie definovaný význam, spočíva v tom, že sa najskôr zlúčenina všeobecného vzorca XVI
1.
N I
COCH (xvi) v ktorej R9 má vyššie kondenzuj e s definovaný význam, aldehydom vzorca XVII
(XVII) kde
R' má vyššie definovaný význam, za súčasného odštiepenia N-acetylového zvyšku, potom sa nechá pôsobením chlorovodíka reagovať s alkoholom vzorca R120H, v ktorom R12 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a takto získaný medziprodukt sa cyklizuje so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R >
NH (III) (C) - YH v ktorom n, Y a Rl až R** majú vyššie uvedené významy.
Potom sa amidová skupina redukuje napríklad lítiumalumíniumhydridom a ak to je žiaduce, hydrogenuje sa olefinická dvojitá väzba.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca VIII je možné vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IX, v ktorom m, p, M , V , X, A ako aj R až R majú vyššie definované významy a D znamená alkoxykarbonylovú skupinu, zmydelnením alkoxykarbonylovej skupiny a reakciou vzniknutej karboxylovej kyseliny najskôr s N,N’-karbonyldiimidazolom a potom so zlúčeninami vzorca III, v ktorom n a R4 až R^ majú skôr definovaný význam a Y predstavuje atóm kyslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú zauj ímavé biologické vlastnosti. Predstavujú inhibítory enzýmu 2,3-epoxysqualén-lanosterol-cyklázy. Vzhľadom k svojím biologickým vlastnostiam sú zvlášť vhodné na liečbu a profylaxiu hyperlipidémií, najmä hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a hypertriglyceridémie a následkom nich vzniknutých aterosklerotických zmien ciev s ich následnými ochoreniami ako je koronárna srdcová choroba, cerebrálna ischémia, Claudicatio intermittens, gangrény a podobne.
Na liečbu takýchto ochorení môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I použité buď samostatne na monoterapiu alebo v kombinácii s inými substanciami, ktoré znižujú obsah cholesterolu alebo lipidov, pričom sa zlúčeniny výhodne môžu spracovávať ako orálne prípravky, prípadne aj do formy čípkov ako rektálne prípravky. Ako partneri v takejto kombinácii prichádzajú napríklad do úvahy;
živice, ktoré viažu žlčové kyseliny, ako napríklad Cholestyramín, Cholestipol a podobné, zlúčeniny, ktoré potláčajú resorpciu cholesterolu, ako napr. Sitosterol a Neomycín, zlúčeniny, ktoré zasahujú do biosyntézy cholesterolu, ako napr. HMG-CoA-reduktázové inhibítory ako lovastatín, simvastatín, pravastatín a podobné, inhibítory squalén-epoxydázy, ako napr. NB 598 a analogické zlúčeniny ako aj inhibítory squalén-syntetázy ako napríklad zástupcovia skupiny izoprenoid-(fosfinylmetýl)fosfonátov a squalestitatín.
Ako ďalších možných kombinačných partnerov je možné ešte uviesť skupinu fibrátov ako clofibrát, bezafibrát, gemfibrozil a iné, kyselinu nikotínovú, ich deriváty a analógy ako napríklad acipimox ako aj probucol.
Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie chorôb, ktoré súvisia s nadmernou bunkovou proliferáciou. Cholesterol je podstatnou bunkovou súčasťou a musí byť na bunkovú proliferáciu, to znamená na delenie buniek, dostupný v dostačujúcom množstve. Inhibícia bunkovej proliferácie inhibíciou biosyntézy cholesterolu je napríklad opísaná na príklade buniek hladkých svalov pomocou inhibítora HMG-CoA-reduktázy lovastatínu mevinolínového typu, ako bol skôr uvedený.
Ako príklady chorôb, ktoré súvisia so zvýšenou bunkovou proliferáciou, je potrebné najskôr uviesť nádorové choroby. V bukových kultúrach a v pokusoch in vivo bolo zistené, že pokles sérového cholesterolu alebo zásah do biosyntézy cholesterolu inhibítormi HMG-CoA-reduktázy potlačuje rast tumorov (Lancet 339, 1154-1156 (1992)). Zlúčeniny vzorca I sú preto vzhľadom k ich inhibujúcemu pôsobeniu na biosyntézu cholesterolu potenciálne vhodné na liečbu nádorových chorôb. Môžu pritom byť používané samotné alebo na podporu známych liečebných princípov.
Ďalšími príkladmi sú hyperproliferatívne kožné ochorenie ako je napríklad psoriasis, karcinóm bazálnych buniek, karcinóm doštičkového epitelu, keratosis a poruchy keratinizácie. Používaný výraz psoriasis označuje hyperproliferatívne-zápalové ochorenie kože, ktoré mení regulačný mechanizmus kože. Zvlášť sa vytvárajú lézie, ktoré obsahujú primárne a sekundárne zmeny proliferácie v epidermis, zápalové reakcie kože a expresiu regulátorových molekúl, ako sú lymfokiny a zápalové faktory. Psoriatická koža je morfologicky vyznačená zosilneným usadzovaním buniek epidermu, zhrubnutým epidermom, abnormálnou keratinizáciou zápalového bunkového infiltrátu vo vrstve dermu a polymorfonukleárnou infiltráciou leukocytov do epidermu, ktoré podmieňujú bazálny bunkový cyklus. Ďalej sú prítomné hyperkeratotické a parakeratotické bunky. Výraz keratosis, karcinóm bazálnych buniek, karcinóm doštičkového epitelu a poruchy keratinizácie sa vzťahuje na hyperproliferatívne choroby kože, pri ktorých je regulačný mechanizmus proliferácie a diferenciácie kožných buniek prerušený.
Zlúčeniny vzorca I sú účinné ako antagonisty kožnej hyperprolif erácie , t.j. ako prostriedky, ktoré potláčajú hyperprolif eráciu ľudských keratinocytov. Zlúčeniny sú vhodné ako prostriedky na liečbu hyperproliferatívnych kožných ochorení ako je psoriasis, karcinómy bazálnych buniek, poruchy keratinizácie a keratosis. Na liečbu týchto chorôb môžu byť zlúčeniny vzorca I aplikované buď orálne alebo topicky, pričom môžu byť použité buď samotné vo forme monoterapie alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami.
Ďalej je možné uviesť chirurgické zásahy ako PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastia) alebo bypassoperácia riešiaca hyperproliferatívne cievne choroby ako je stenóza a cievna uzávera, ktoré sú spôsobené proliferáciou buniek hladkých svalov. Ako bolo uvedené vyššie je možné túto bunkovú proliferáciu ako je známe potlačiť HMG-CoA-reduk24 tázovými inhibítormi mevinolínového typu ako je lovastatín. Vzhľadom na ich inhibičné pôsobenie na biosyntézu cholesterolu sú tiež tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie a profylaxiu týchto chorôb, pričom sa používajú buď samotné alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami ako je napr. intravenózne aplikovaný heparín, výhodne sa uvedené zlúčeniny aplikujú orálne.
Ďalšou možnosťou použitia zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu je profylaxia a liečba žlčových kameňov. Tvorba žlčových kameňov sa vysvetľuje tak, že koncentrácia cholesterolu v žlči prekračuje maximálnu rozpustnosť cholesterolu v kvapaline žlčníka, čím dochádza k vylučovaniu cholesterolu vo forme žlčových kameňov. Látky znižujúce lipidy zo skupiny fibrátov vedú k zvýšenému vylučovaniu neutrálnych steroidov žlčou a zvyšujú sklon k tvorbe žlčových kameňov.
Napriek tomu nevedú látky, potlačujúce biosyntézu cholesterolu, ako lovastatín alebo pravastatín, k zvýšenej tvorbe žlčových kameňov, naopak môžu spôsobiť redukciu koncentrácie cholesterolu v žlči a tým znižovať takzvaný litogénny index, meradlo pravdepodobnosti tvorby žlčových kameňov. Toto je opísané v Gut 31, 348-350 (1990) ako aj v Z. Gastroenterol. 29, 242-245 (1991).
V Gastroenterológii 102, č. 4, č. 2, A 319 (1992) je opísaná účinnosť lovastatínu na rozpustenie žlčových kameňov, zvlášť v kombinácii s kyselinou ursodeoxycholovou. Vzhľadom na svoju účinnosť sú zlúčeniny všeobecného vzorca I preto tiež vhodné na profylaxiu a liečbu žlčových kameňov. Môžu byť používané buď samotné alebo v kombinácii so známymi terapiami ako je napríklad liečba kyselinou ursodeoxycholovou alebo vlnová litotripsia, výhodne formou orálnej aplikácie .
Konečne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na terapiu infekcií spôsobených patogennými plesňami ako je napr. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp., a iné. Ako už bolo uvedené nie je konečným produktom biosyntézy sterolov v organizme plesní cholesterol, ale na integritu a funkciu plesňových membrán podstatný ergosterol. Inhibícia biosyntézy ergosterolov vedie preto k poruchám rastu a prípadne k uhynutiu plesňových organizmov.
Na ošetrenie mykóz môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I aplikované buď orálne alebo topicky. Môžu pritom byť použité buď samostatne alebo v kombinácii so známymi antimykoticky účinnými látkami, zvlášť s takými, ktoré zasahujú do iných stupňov biosyntézy sterolov, ako sú napríklad látky potláčajúce squalén-epoxidázu - terbinafín a naftifín alebo inhibítory lanosterol-14a-demetylázy azolového typu ako je napríklad ketoconazol a fluconazol.
Ďalšia možnosť použitia zlúčenín všeobecného vzorca I sa týka použitia pri chove hydiny. Pokles cholesterolu vo vajciach použitím HMG-CoA-reduktázových inhibitorov lovastatínu na nosnice je opísaný (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 (1990)). Výroba vajec chudobných na cholesterol je stredom záujmu, pretože zaťaženie tela cholesterolom vajcami so zníženým obsahom cholesterolu bez zmeny výživy je takto možné znížiť. Vzhľadom na ich inhibičné pôsobenie na biosyntézu cholesterolu môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I nájsť aj použitie pri chove hydiny na výrobu vajec chudobných na cholesterol, pričom sa substancie výhodne používajú ako prísada ku krmivu.
Biologická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I bola stanovená nasledujúcimi metódami:
I. Meranie potlačenia vstavby 14C-acetátu do digitonínom zrážateľných steroidov:
Metóda:
Ľudské pečeňové bunky (HEP-G2) sa po trojdňovej kultivácii stimulujú 16 hodín v médiu zbavenom cholesterolu. Testované substancie (rozpustené v dimetylsulfoxide, konečná koncentrácia 0,1 %) sa pridajú počas tejto stimulačnej fázy. Potom sa po prídavku 200 gmol/l 2-14C-acetátu vykonáva ďalšia inkubácia dve hodiny pri 37 ’C v termostate.
Po oddelení buniek a zmydelnení sterolesteru sa po extrakcii sterol vyzráža digitonínom. 14C-acetát zabudovaný do digitonínom vyzrážaného sterolu sa stanoví scintilačným meraním.
Meranie potlačovacou účinosťou sa vykonáva pri teštova7 Ä ných koncentráciách 10 mol/1 a 10“° mol/1.. Napríklad boli získané výsledky testov nasledujúcich zlúčenín A až AG všeobecného vzorca I získané pri nasledujúcich testovaných koncentráciách:
A = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín,
B = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl) benzylidén]piperidín,
C » 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,
D = 1-(4-chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín,
E = l-{4-fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
F = 1 - (5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
G = 1-cyklohexánkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín,
H = 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]-1-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,
I = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyl ] piperidín,
K = = 1- (4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín,
L = = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín,
K = = 1- (4-chlórbenzoyl) -3 - [4 - _(2-oxazolin-2-yl) benzylidén] pyrolidín
« L = = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín
M = = 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[3-metyl-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín
N = = 1-(4-chlórbenzoylsulfonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín
0 = = 1- (4-chlórbenzoylsulfonyl) -4- [4- (2-imidazolin-2-yl) benzylidén]piperidín
P = = 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-tiazolin-2-yl)benzyl]-
piperidín
Q = = 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(S-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
R -- = 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
s = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
T = = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(5-diexylaminomexyl-2-oxazolin 2-y1)benzylidén]piperidín
U = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4-hydroxymetyl-2,-oxazolin-2yl)benzylidén]piperidín
V = 4-[4-(S-4-benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzilidén]-1-(4-chlórbenzoyl) piperidín « V = 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-a-metyl-benzylidén]piperidín f
X = 1-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
Y = l-(4-kyanobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
Z = 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzilidén]-1-(pentafluórbenzoyl)piperidín
AA= l-benzoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
AB= 1-(4-terc.butylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzy• lidén]piperidín ‘ AC= 1-(4-metoxybenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
AD= 1-(4-brómbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
AE= 1-(4-nitrobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
AF= 1-(4-chlórfenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín
AG= 1-(1-naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
Hodnoty v percentách, vyjadrujúce ako vyššie zlúčeniny potláčajú zabudovanie ^^C-acetátu, sú v nasledujúcej tabuľke:
uvedené uvedené
mol/1 10’7 10“ 8
A -81 -58
B -77 -51
C -90 -74
D -88 -55
E -81 -36
F -84 -55
G -80 -45
H -86 -62
I -89 -75
K -90 -56
L -83 -52
M -76 -32
N -86 -63
0 -45 -1
P -14 -5
Q -89 -44
R -88 -57
S -24 0
T -57 -29
U -60 -21
v -29 -15
v -77 -35
x -84 -35
Y -74 -51
Z -45 -8
AA -70 -25
AB -18 -6
AC -25 -16
AD -85 -44
AE -71 -22
AF -63 -22
AG -67 -30
Ako bolo uvedené vyššie, sú v literatúre opísané jednotlivé inhibítory enzýmu 2,3-epoxysqualén-lanosterolcyklázy, ktoré sa však veľmi líšia štruktúrne od zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu najbližšie štruktúrne podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I, sú opísané v EP 0468457 A1. Pre porovnanie bol preto príklad 1 z tejto publikácie skúšaný vyššie uvedenou metódou v koncentráciách 10mol/1 a 10mol/1. Bola pritom vykázaná hodnota potlačenia 41 % prípadne 13 % a tieto zlúčeniny sú v porovnaní so zlúčeninami všeobecného vzorca I výrazne horšie.
II. Meranie účinnosti in vi vo na potkanoch po orálnom podaní
Inhibícia enzýmu 2,3-epoxysqualén-lanosterol-cyklázy pôsobí zvýšenie hladiny 2,3-epoxisqualénu v pečeni a plazme. Množstvo vytvoreného 2,3-epoxysqualénu slúži preto ako priame meradlo pre účinnú silu na zvierati. Stanovenie sa vykoná podľa nasledujúcej metódy:
Samci potkanov Vistar (160 až 190 g telesnej hmotnosti) obdržali prehltacou sondou skúšanú substanciu v 1,5% vodnej metylcelulóze. 5 hodín po aplikácii sa krv odoberie retroorbitálne z venenplexus. Plazma sa spracuje metódou podľa Bligha a Dyera (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912 (1950)), prečistí sa cez stĺpec a potom sa analyzuje pomocou HPLC.
Získané piky sa identifikujú pomocou štandardov a kvantifikujú sa. Ako vnútorný štandard slúži preskúšanie reprodukovateľnosti výsledkov.
Pokusy sa vykonávajú s koncentráciami 0,1 prípadne 1,0 mg/kg. V nasledujúcej tabuľke sú zahrnuté výsledky vyššie uvedených substancií A až M:
Koncentrácia 2,3-epoxysqualénu (gg/ml) v plazme (potkanov)
mg/kg 0,1 1,0
A 0,71 3,75
B 0,46 3,14
C 0,91 5,90
D 0,78 3,35
E 0,67 6,09
F 0,00 2,00
G 0,36 0,31
H 1,70 9,15
I 3,41 8,41
K 0,0 4,14
L 0,44 6,46
M 0,78 6,53
U kontrolných zvierat neboli za pokusných podmienok dosiahnuté rnerateľné hladiny 2,3-epoxysqualénu.
U žiadneho z inhibítorov enzýmu 2,3-epox.ysqualén-lanosterol-cyklázy opísaných v literatúre, nebola až dosial opísaná inhibícia biosyntézy cholesterolu.
III. Zníženie lipidov u normolipemických zlatých škrečkoch
Samci zlatých škrečkov sa kŕmia ad lib. po 12 dní diétou pre škrečkov zbavenou cholesterolu. Na konci pokusu sa stanoví celkový cholesterol, HDL-frakcie a frakcie VLDL+LDL štandardnými metódami, pričom na porovnanie je vykonaný rovnaký pokus s kontrolnou skupinou kŕmenou bez testovanej substancie .
Bolo skúšané pôsobenie vyššie uvedenej substancie A na zníženie lipidov. Výsledok je uvedený v nasledujúcej tabuľke .
Koncentrácia celkový cholesterol VLDL+LDL HDL
0,01 % -19,8 % -25,0 % -12,4 %
0,03 % -26,3 % -31,2 % -17,5 %
0,10 % -25,8 % -36,6 % -13,9 %
IV. Stanovenie litogénneho indexu na normolipemických zlatých škrečkoch
Litogénny index je meradlom pre sklon k tvorbe žlčových kameňov a je definovaný ako pomer maximálnej rovnovážnej rozpustnosti cholesterolu pri uvedenej koncentrácii kyseliny žlčovej a fosfolipidov a aktuálnej koncentrácii cholesterolu v mol. %. Stanoví sa podľa metódy Careye a Smalla, opísané v J. Clin. Investig. 61, 998-1026 (1978). Čím vyšší je litogénny index, tým vyššia je pravdepodobnosť tvorby žlčových kameňov. Stanovenie litogénneho indexy bolo vykonané nasledovne :
Samci zlatých škrečkov sa 20 dní kŕmia ad. lib. diétou pre škrečkov zbavenou cholesterolu. Testované substancie sa primiešajú do potravy v koncentrácii 0,01 až 0,1 %. Na konci doby pokusu sa stanoví celkový cholesterol v krvi, HDL-frakcia a VLDL+LDL-frakcia a v žlči žlčové kyseliny, cholesterol a fosfolipidy štandardnými metódami.
Testovaná bola skôr uvedená zlúčenina A. Bol stanovený percentuálny úbytok litogénneho indexy, podľa kontroly. Výs- 33 ledok je uvedený v nasledujúcej tabuľke.
Koncentrácia litogénny index
0,01 % -24 %
0,03% -10 % (n.s.)
0,1 % -28 %
n.s. = bezvýznamný
V. Potlačenie bunkovej proliferácie
Normálne ľudské epidermálne keratinocyty (NHEK) sa kultivujú v keratinocytovom rastovom médiu (Gibco) v zvlhčenej atmosfére, obsahujúcej 5 % CO2. Bunky z tretieho pasažovania sa vysejú v hustote 12 000 buniek/ml.
Po 24 hodinách sa pridá do média testovaná substancia a stanoví sa počet buniek po ďalších 48 hodinách. Výsledky sa vypočítajú vztiahnuté ku kontrole a sú vyjadrené ako percentuálny pokles počtu buniek.
Skúšaná bola proliferáciu potláčajúca účinnosť vyššie uvedenej zlúčeniny A v porovnaní so simvastatínom v koncentráciách 106 až 101θ mol/1.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
10“6 IO-7 IO-8 IO'9 10'10
A simvastatín
-72 % -68 %
-73 % -51 %
-70 % -20 %
-48 % -21 %
-16 % -7 %
VI. Stanovenie fungistatickej účinnosti
Fungistatická účinnosť sa stanoví testom v sériovom t
riedení (mikrotitertest). Ako živné médium slúžia Sabouraudbujón. Inokulum obsahuje asi 10^ až 10$ KBE/ml (KBE = kolónia tvoriaca jednotky), doba pomnožovania trvá 2 až 4 dni pri 26 ’C.
Stanoví sa minimálna potláčajúca koncentrácia (MHK) t.j. najnižšia koncentrácia, ktorá zaručene už neumožní rast, ako aj najnižšia koncentrácia, pri ktorej v porovnaní s kontrolou dochádza k zníženiu rastu testovaných zárodkov.
Skúšaná bola skôr uvedená zlúčenina I. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
MHK potlačenie rastu gl/ml μΐ/ml
Candida albicans ATCC 10231 128 64
Rhodotorula rubra 49 128 32
Saco. carlsbergensis 128 64
ATCC 9080
Aspergillus niger >1024 128
ATCC 16404
Trichophyton mentagrophytes ATCC 9129 512
Penicillium notatum 128 64
CBS 19746
Zlúčeniny A až I sa ukazujú pri kuratívnom dávkovaní
ako netoxické. Napríklad zlúčeniny A, H a I po orálnej aplikácii 100 mg/kg raz denne po 4 dni, nevykazujú u myší žiadne toxické účinky.
Na farmaceutické použitie je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I spracovať bežnými spôsobmi do obvyklých foriem farmaceutických prípravkov pre orálne, rektálne a topické podanie.
Prípravky pre orálne podanie zahrňujú napríklad tablety, dražé a kapsle, pre rektálne podanie prichádzajú do úvahy čipky. Denná dávka je medzí 1 až 1200 mg pre človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg, výhodne však je denná dávka od 5 do 100 mg pre človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg. Denná dávka je výhodne rozdelená do 1 až 3 jednotlivých dávok.
Pri topickom podaní môžu byť zlúčeniny spracované do prípravkov, ktoré obsahujú asi 1 až 1000 mg, najmä 10 až 300 mg účinnej látky na deň. Denná dávka výhodne je rozdelená do 1 až 3 jednotlivých dávok.
Topické prípravky zahrňujú gély, krémy, lotióny, masti, púdre, aerosóly a iné prípravky používané na liečbu kože. Účinné množstvo pre topické použitie je 1 až 50 mg na gram prípravku, výhodne však 5 až 20 mg na gram prípravku. Vedľa použitia na koži môžu topické prípravky podľa predloženého vynálezu byť použité aj na ošetrovanie slizníc, ktoré sú prístupné topickému ošetreniu. Napríklad môžu byť topické prípravky nanesené na sliznice úst, spodného kolónu a iné.
Na použitie v hydinárstve na výrobu vajec chudobných na cholesterol sa účinné látky všeobecného vzorca I podávajú zvieratám obvyklými metódami ako prísady k potrave. Koncentrácia účinnej látky v hotovom krmive je obvykle 0,01 až 1 %, výhodne však 0,05 až 0,5 %.
Účinné látky môžu byť ako také pridávané do krmiva. Získa sa tak krmivo podľa vynálezu pre nosnice, obsahujúce vedľa účinnej látky a prípadne vedľa bežnej zmesi vitamínminerály napríklad kukuričnú múčku, sójovú múčku, mäsovú múčku, kŕmny tuk a sójový olej. K takémuto krmivu sa primieša niektorá z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I ako účinná látka v koncentrácii 0,01 až 1 %, výhodne 0,05 až 0,5 %.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie vynálezu. Uvedené R^-hodnoty boli stanovené na hotových doštičkách firmy E. Merck, Darmstadt a síce na
a) oxide hlinitom F-254 (typ E)
b) silikagéli 60 F-254.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady výroby východiskových materiálov:
Príklad A
Dietylester kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej g 4-(brómmetyl)benzonitrilu a 300 ml trietylfosfitu sa zohreje na 140 ’C až do začiatku reakcie. Potom sa zohrieva ešte dve hodiny na kúpeli s teplotou 150 až 160 ’C do refluxu, vytvorený etylbromid sa oddestiluje. Zohrieva sa ešte ďalšiu hodinu na 150 ’C a potom sa oddestiluje trietylfosfit vo vákuu. Zvyšok sa zmieša v ľadovom kúpeli s 250 ml cyklohexánu, vytvorené kryštály sa odsajú a premyjú so 150 ml cyklohexánu. Získa sa 125,6 g (99,2 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 41,5 až 43 ’C.
Rovnakým spôsobom sa získa:
a) Dietylester kyseliny 3-kyano-benzylfosfónovej z 3-(brómmetyl) benzonitrilu a trietylf osf itu.
Bezfarebný olej.
b) Dietylester kyseliny 4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylfosfónovej z 4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylbromidu (J. Med. Chem. 33, 2437-2451 (1990)) a trietylfosfitu.
Bezfarebný olej.
c) Dietylester kyseliny 2-fluór-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej z 2-fluór-4-metoxykarbonyl-benzylbromidu (vyrobený z metylesteru kyseliny 3-fluór-4-metyl-benzoovej a brómu za prítomnosti benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne za ožarovania 1000 wattovou wolframovou lampou) a trietylfosfitu.
Bezfarebný olej.
d) Dietylester 2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej kyseliny z 2-bróm-4-metoxykarbonylbenzylbromidu (vyrobený z metylesteru kyseliny 3-bróm-4-metyl-benzoovej a brómu za prítomnosti benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne za ožarovania 1000 wattovou volfrámovou lampou) a trietylfosfitu.
Bezfarebný olej.
e) Dietylester 2-metoxy-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej kyseliny z 2-metoxy-4-metyl-benzylbromidu (vyrobený z metylesteru kyseliny 2-metoxy-4-metyl-benzoovej a brómu za prítomnosti benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne za ožarovania 1000 wattovou volfrámovou lampou) a trietylfosfitu. Bezfarebný olej.
Príklad B
Dietylester kyseliny 1-(4-kyanofenyl)etylfosfónovej
K roztoku 7,5 g dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej v 60 ml tetrahydrof uránu sa pri teplote -50 ’C za miešania prikvapká 18,7 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v nhexáne, potom sa 25 minút mieša pri -40 ’C a potom sa pri -40 ’C prikvapká 4,7 g metyljodidu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zmes odparí, vyberie do etylacetátu, premyje sa vodou, organická fáza sa suší a odparí. Po čistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (petroléter/2-propanol = 6:1 až 2:1, obj.:obj.) sa získa 5,7 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.
Rf-hodnota: 0,52 (silikagél, petroléter/2-propanol = 3:1, obj.:obj.).
Príklad C
N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidón
K suspenzii 80,6 g práškovitého 4-piperidón-hydrochloridhydrátu v 11 tetrahydrofuránu sa za miešania postupne pridá 87,5 g 4-chlórbenzôylchloridu a na 5 °C ochladený roztok 276 g uhličitanu draselného v 552 ml vody. Mieša sa ďalej 45 minút pri teplote miestnosti. Potom sa organická fáza oddelí, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, sušia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a zmieša s petroléterom. Získa sa 88,6 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 61 až 63 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia:
a) N- (4-chlórbenzylsulfonyl) -4-piperidón zo 4-piperidón-hydrochloridhydrátu a chlórbenzylsulfochloridu.
Teplota topenia: 158 až 160 ‘<3
b) N-(4-metylbenzoyl)-4-piperidón zo 4-metylbenzoylchloridu a 4-piperidón-hydrochlórhydrátu.
Bezfarebná živica.
c) N- (4-dihydrocínnamoyl) -4-piperidón z chloridu kyseliny 4-dihydroškoricovej a 4-piperidónhydrochloridhydrátu.
Bezfarebné kryštály.
d) N-(4-chlórcínnamoyl)-4-piperidón z chloridu kyseliny 4-chlórškoricovej a 4-piperidónhydrochloridhydrátu.
Bezfarebné živica.
e) N-hexanoyl-4-piperidón z chloridu kyseliny hexánovej a 4-piperidón-hydrochloridhydrátu.
Bezfarebný olej.
f) N-pivaloyl-4-piperidón z pivaloylchloridu a 4-piperidón-hydrochloridhydrátu. Bezfarebné kryštály.
g) N-cyklohexánkarbonyl-4-piperidón z chloridu kyseliny cyklohexánkarboxylovej a 4-piperidónhydrochloridhydrátu.
Bezfarebné kryštály.
Príklad D
1- (4-chlórbenzoyl) -4- (4-kyano-benzylidén) piperidín
K roztoku lítiumdiizopropylamidu, vyrobenému z 3,34 g diizopropylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu a 19 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne sa pri -50 ’C prikvapká
7,6 g 4-kyano-benzylfosfónovej kyseliny ako dietylesteru v 50 ml tetrahydrofuránu. Po 20 minútovom miešaní pri tejto teplote sa prikvapká roztok 7,13 g N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu. Ponechá sa ohriať na teplotu miestnosti, po ďalších dvoch hodinách sa naleje na ľad a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa suší a odparí. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa 7,6 g titulnej zlúčeniny s 1.1. 134 až 135,5 ’C.
Rovnakým spôsobom sa získajú:
a) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- (3-kyano-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 3-kyano-benzylfosfónovej a N-(4chlórbenzoyl)-4-piperidónu.
Bezfarebná pena.
b) 1- (4-chlórbenzénsulf onyl) -4- (4-kyano-benzylidén) piperidín z dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej a N-(4chlórbenzénsulfonyl)-4-piperidónu.
Teplota topenia: 129 až 130 ’C.
c) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-(4-kyano-a-metyl-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 1-(4-kyanofenyl)etylfosfónovej i N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.
Teplota topenia: 134 ’C.
d) l-benzyl-3- (4-kyano-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej a N benzyl-3-piperidónu.
Teplota topenia: 113 ’C.
e) l-(4-chlórbenzoyl) -4-(4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzyl fosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.
Teplota topenia: 142 až 144 ’C.
f) 1- (4-chlórbenzoyl) -4-(2-fluór-4-metoxykarbonyl)benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 2-fluór-4-metoxykarbonyl-benzyl fosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.
Teplota topenia: 110 až 112 eC.
g) 4- (2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzylidén) -1- (4-chlórbenzoyl) piperidín z dietylesteru kyseliny 2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzyl fosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.
Teplota topenia: 140 až 142 ’C.
h) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- (2-metoxy-4-metoxykarbonyl-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 2-metoxy-4-metoxykarbonylbenzyl fosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.
Bezfarebný olej .
Príklad E
1-(4-chlórbenzoyl)-3-(4-kyano-benzylidén)piperidín
K 2,9 g l-benzyl-3-(4-kyano-benzylidén)piperidínu v 20 ml metylénchloridu sa prikvapká 1,8 g 1-chlóretylesteru kyseliny chlórmravčej v 5 ml metylénchloridu pri 0 °C a 30 minút sa mieša pri 0 ’C. Po 20 minútach pri teplote miestnosti sa odparí, zvyšok sa vyberie do 20 ml metanolu a 30 minút sa zohrieva na teplotu refluxu. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok sa rozotrie so 100 ml etylesteru kyseliny octovej a odsaje sa. Získa sa 1,9 g 3-(4-kyanobenzylidén)piperidín-hydrochloridu ako bezfarebného prášku.
Tento produkt spolu s 2,1 g trietylamínu sa rozpustí v 15 ml metylénchloridu a prikvapká sa 1,75 g 4-chlórbenzoylchloridu v 5 ml metylénchloridu pri teplote miestnosti. Po 30 minútach sa pri teplote miestnosti pridá 100 ml metylénchloridu, dvakrát sa vytrepe vodou, suší bezvodým síranom horečnatým, odparí a prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát). Získa sa 1,8 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. >210 eC.
Príklad F
1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-kyanobenzyl)piperidín
8,4 g 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-kyano-benzylidén)piperidínu sa hydrogenuje v 400 ml toluénu za prídavku 2 g paládia-Mohr 15 minút pri teplote miestnosti (0,5 MPa). Po prídavku 1 g paládia-Mohr sa hydrogenuje ďalšie 2,5 hodiny, ešte raz sa pridá 1 g katalyzátora a ešte sa ďalej hydrogenuje jednu hodinu. Získa sa 7,9 g (93,3 % teórie) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku s 1.1. 137 až 139 eC.
Príklad G
1- (4-chlórbenzoyl) -4 - (4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínhydrochlorid
Do suspenzie 10,8 g 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-kyanobenzylidén)piperidínu v 70 ml bezvodého etanolu sa za chladenia ľadom zavádza 40,7 g chlorovodíka. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí pri teplote kúpeľa 30 °C, zvyšok sa znova rozpustí v 35 ml etanolu a potom sa opäť odparí. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom. Získa sa
13,2 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku.
Rovnakým spôsobom sa získajú:
a) 1 - (4-chlórbenzoy 1) -4 - (3-metoxyimidoyl-benzylidén) piperidín-hydrochlorid z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(3-kyano-benzylidén)piperidínu a metanolu.
Bezfarebná živica.
b) 1- (4-chlórbenzénsulfonyl) -4- (4-metoxyimidoylbenzylidén) piperidín-hydrochlorid z 1- (4-chlórbenzénsulfonyl) -4- (4-kyano-benzylidén)piperidínu a metanolu.
Bezfarebná živica.
c) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- (4-etoxyimidoyl-a-metyl-benzylidén)piperidín-hydrochlorid z 1- (4-chlórbenzoyl) -4- (4-kyano-a-metyl-benzylidén)piperidinu a etanolu.
Bezfarebná pena.
d) 1- (4-chlórbenzoyl) -3- (4-etoxyimidoyl-benzylidén) piperidín-hydrochlorid z 1- (4-chlórbenzoyl) -3- (4-kyano-benzylidén)piperidínu Bezfarebné kryštály.
e) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- (4-etoxyimidoyl-benzyl)piperidínhydrochlorid z 1- (4-chlórbenzoyl) -4 - (4 - kyano-benzyl) piperidínu. Teplota topenia: 236 ’C.
Príklad H
Dietylester kyseliny 4-etoxyimidoyl-benzylfosfónovej
5,6 g dietylesteŕu kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej a 24 g chlorovodíka v 35 ml bezvodého etanolu sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa vždy po prídavku etanolu ešte dvakrát odparí do sucha. Získané bezfarebné kryštály sa použijú bez čistenia pre ďalšie reakcie.
P r í k 1 a d I
Dietylesxer 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej kyseliny
Produkt získaný podľa príkladu H sa rozpustí v 50 ml etanolu. Po prídavku 1,8 g etanolamínu a 4,1 g trietylamínu sa reakčný roztok dve hodiny zohrieva pod refluxom, potom sa odparí pri 50 ’C a zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Roztok sa trikrát premyje vodou, suší a odparí. Získa sa 4,2 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 65 °C.
Príklad K
4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-tritylpiperidín
K 2,97 g dietylesteŕu 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej kyseliny sa pri 60 eC prikvapká najprv 6,25 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a po 20 minútach 3,4 g N-trityl-4-piperidónu (vyrobený z hydrochloridhydrátu 4-piperidónu a tritylchloridu) v 20 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 25 minút pri -60 ’C. Potom sa reakčný roztok nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu 1,5 hodinu pri tejto teplote. Potom sa reakčný roztok vmieša do 150 ml ľadovej vody, trikrát sa extrahuje 150 ml etylacetátu, organická fáza sa suší a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograf iou na silikagéli (petroléter/etylacetát = 1:1, obj.:
obj.). Získa sa 1,7 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 110 až 115 eC.
Analogicky sa pripravia:
a) 4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-trityl-hexahydroazepín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a l-trityl-hexahydroazepin-4-onu (vyrobený z hexahydroazepin-4-onu a tritylchloridu).
Bezfarebná pena.
R^-hodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/etylacetát =
1:1, obj.:obj.).
b) 1-xerc.butyloxykarbonyl-4-(4-{2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidónu (vyrobený zo 4-piperidón-hydrochloridhydrátu a diterc.butylesteru kyseliny pyrouhličitej.
Teplota topenia: 74 ’C.
Príklad L
1-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)]piperidín
2,4 g (7 mmol) 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu, rozpustených v 70 ml bezvodého etanolu a 20 ml etylacetátu sa za prítomnosti 2,5 g paládia na uhlí (10%) katalytický hydrogenujú (teplota miestnosti, 20 minút, tlak vodíka 350 kPa). Katalyzátor sa odsaje, filtrát sa odparí a zvyšok sa bez čistenia použije pre ďalšiu reakciu.
PríkľadM
4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
1.0 g 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-tritylpiperidínu v 20 ml metylénchloridu sa pri -10 eC pomaly zmieša s 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednej hodine miešania pri -10 “C sa reakčná zmes naleje do 150 ml ľadovej vody a ihneď sa nastaví hodnota pH 6 N hydroxidom sodným na 11,5. Po 10 minútach miešania sa extrahuje dvakrát vždy 150 ml éteru, spojené organické fázy sa premyjú, sušia a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom (metylénchlorid/metanol = 40:1, obj.:obj.) . Získa sa
340 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 126 ’C.
Rovnakým spôsobom sa získajú:
a) 4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]hexahydroazepín zo 4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] -l-trityl-hexahydroazepínu a kyseliny trifluóroctovej.
Teplota topenia: sintruje od 46 ’C.
b) 4- [4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z l-terc. butyloxykarbonyl-4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperidínu a kyseliny trifluóroctovej.
Teplota topenia: 110 ’C.
Príklad N
3- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín
K suspenzii 5,36 g hydridu sodného (55% v oleji) v 50 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká roztok 5,0 g N-acetyl-2-pyrolidónu a 5,17 g 4-kyán-benzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu pri 5 až 10 ’C a potom sa mieša jednu hodinu pri 0 ’C. Prebytok hydridu sodného sa rozloží prídavkom malého množstva metanolu, reakčná zmes sa naleje na ľad a neutralizuje sa ľadovou kyselinou octovou. Zrazenina sa odsaje, rozpustí sa v zmesi metylénchlorid-metanol, suší sa a odparí. Zvyšok sa rozotrie s éterom a odsaje. Získa sa 1,4 g 3-(4kyano-benzylidén)-2-pyrolidónu ako bezfarebného, prášku s teplotou topenia 260 ’C.
1,36 g tohoto produktu sa suspenduje v 30 ml metanolu. Za chladenia ľadom sa zavádza asi 10 g chlorovodíka, potom sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a nechá sa stáť dva dni pri teplote miestnosti. Po odparení sa zvyšok vyberie do 40 ml etanolu, pridá sa 0,68 g etanolamínu a 1,52 g trietylamínu, zmes sa zohrieva dve hodiny pod refluxom a potom sa odparí. Zvyšok sa rozotrie so zmesou voda/etylacetát a zrazenina sa potom odsaje a suší. Získa sa 1,5 g (3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-2-pyrolidónu s teplotou topenia 258 až 262 ’C.
K 0,49 g tohoto produktu sa v 10 ml tetrahydrofuránu pridá 152 mg lítiumalumíniumhydridu a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti a zrazenina sa potom odsaje. Získaná titulná zlúčenina sa nechá v roztoku ďalej reagovať.
PríkladO
1- (4-chlórbenzoyl)-4-[2-(fluór-4-(2-hydroxyétylaminokarbonyl)benzylidén]piperidín
9,0 g 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-metoxykarbonylbenzylidén]piperidínu v 150 ml metanolu sa zmieša s roztokom 4,0 g 84% žieravého luhu v 100 ml vody a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Metanol sa odparí, zvyšok sa za chladenia zmieša s vodou a okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a suší vo vákuu. Získa sa 8,6 g (95 % teórie) 4-(4-karboxy-2-fluórbenzylidén)-1-(4-chlórbenzoyl)piperidínu s teplotou topenia « 170 až 173 “C.
2,0 g tohoto produktu a 0,88 g N,N’-karbonyldiimidazolu « v 50 ml xylénu sa jednu hodinu zohrieva na 60 ’C, potom sa pridá 0,32 g etanolamínu a mieša sa tri hodiny pri teplote kúpeľa 160 ’C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok zmieša s vodou, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, organický extrakt sa suší a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograf iou (silikagél, etylacetát/metanol = 10:0,5, obj.:
obj) . Získa sa 0,4 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja.
R^-hodnota: 0,25 (silikagél, etylacetát/metanol = 10:0,5, obj . : obj . )
Týmto spôsobom sa pripraví:
a) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-3metyl-benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylidén) piperidínu a etanolamínu.
Bezfarebný olej.
R^-hodnota: 0,2 (silikagél, etylacetát/petroléter/metanol = 10:5:1, obj.:obj.:obj.).
Zmydelnenie východiskového esteru sa vykonáva pri teplote varu.
b) 4-[2-bróm-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)benzylidén]-1(4-chlórbenzoyl)piperidín z 4-(2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzylidén)-1-(4-chlórbenzoyl) piper idínu a etanolamínu.
Teplota topenia: 90 až 92 ’C.
c) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-2metoxy-benzylidén]piperidín zo 4-(2-metoxy-4-metoxykarbonyl-benzylidén)-1-(4-chlórbenzoyl) piperidínu a etanolamínu.
Bezfarebný olej.
Príklady výroby konečných produktov
Príklad 1
1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
13,2 g (0,315 mol) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidín-hydrochloridu sa suspenduje v 59 ml bezvodého etanolu. Po prídavku 2,64 g (0,042 mol) etanolamínu a 6,5 g (0,063 mol) trietylamínu sa zohrieva 1,5 hodiny pod refluxom. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa odsaje a premyje etanolom. Získa sa 10,4 g (88,6 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 181 až 183 ’C.
1H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCl^), signály pri ppm: 2,3-2,6 (m, 4H) , 3,3-3,9 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (s, 4H), 7,9 (d, 2H).
* 48
Hydrochlorid titulnej zlúčeniny sa vytvorí státím v etanole s éterickou kyselinou chlorovodíkovou za studená. Sintruje pri 69 až 71 C a pri 80 až 81 C sa za vývinu plynu opäť stáva pevným.
Rovnakým spôsobom sa získa:
a) 1-(4-chlórbenzénsulfonyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoyl-benzylidén)piperidín-hydrochloridu a etanolamínu.
Teplota topenia: 191,5 až 192,5 ’C.
b) 1- (4-chlórbenzoyl)-4- [4 - (4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidén]piperidín z 1- (4-chlórbenzoyl) -4-(4-etoxyimidoylbenzylidén) piperidín-hydrochloridu a 3-aminopropanolu.
Teplota topenia: 159 až 160 ’C.
c) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4- (4,4-dimetyl-2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén) piperidínu a 2-amino-2-metylpropanolu.
Teplota topenia: 145 až 146 ’C.
d) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- [4- (2-tiazolin-2-yl) benzylidén] pipe ridín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén) piperidínu a cysteamínu.
Teplota topenia: 162 až 163 ’C.
e) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- [4- (R-5-metyl-2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidín-hydrochloridu a R-l-amino-2-propanolu.
Teplota topenia: 104 až 106 ’C.
- 49 f) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(S-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a S-l-amino-2-propanolu.
Teplota topenia: 107 až 108 ’C.
g) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[3-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(3-metoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a etanolamínu.
Teplota topenia: 90 až 92 “C.
h) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-(5,5-dimetyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu T- (4-chlórbenzoyl) -4- (4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a 2-hydroxy-2-metylpropylamínu. Teplota topenia: 145 až 146 ’C.
i) 1- (4-chlórbenzénsulfonyl) -4- [4- (2-imidazolin-2-yl) benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a etyléndiamínu.
Teplota topenia: 222 až 224 ’C.
j) 1- (4-chlórbenzénsulfonyl) -4- [4- (N-metyl-2-imidazolin-2yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoyl-benzýlidén)piperidínu a N-metyletyléndiamínu. Bezfarebná pena.
Rf-hodnota: 0,24 (oxid hlinitý, etylacetát).
k) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(S-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a L-alaninolu.
Teplota topenia: 143 ’C.
- 5d l) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzy1idén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a D-alaninolu.
Teplota topenia: 143 ’C.
m) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a 2-amino-l-fenyletanolu.
Teplota topenia: 147 ’C.
n) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(5-dietylaminometyl-2-oxazolin2-yl)benzylidén]piperidín
- (4-chlórbenzoyl) -4 - (4-etoxyimidóylbenzylidén)piperidínu a l-amino-3-dietyl-2-propanolu. Teplota topenia: 91 ’C.
o) 1-.(4-chlórbenzoyl) -4- [4- (4-hydroxymetyl-2-oxazolin-2yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a DL-serinolu.
Teplota topenia: 137 ’C.
p) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-a-metyl-benzy lidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-ametyl-benzylidén)piperidínu a etanolamínu.
Teplota topenia: 192 ’C.
q) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-fenyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a R-2-amino-2-fenyletanolu.
Teplota topenia: 130 ’C.
r) 4-(4-(R-4-benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-chlór benzoyl)piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a R-2-amino-3-fenyl-l-propanolu.
Teplota topenia: 142 ’C.
s) 4- [4-(S-4-benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-chlórbenzoyl) piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a S-2-amino-3-fenyl-l-propanolu.
Teplota topenia: 142 až 143 ’C.
t) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-((4-chlórbenzoyl))-2-oxazolin-2yl)benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a 4-chlórfenylalanínu.
Teplota topenia: 127 ’C.
u) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4-((2-metyltioetyl))-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a L-metioninolu.
Teplota topenia: 95 až 96 ’C.
v) 1-(4-chlórbenzoyl) -4-[4-(4-((1-metyl-S-propyl))-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a S-izoleucinolu.
Teplota topenia: 101 ’C.
w) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-imidazolin-2-yl)benzyl]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzyl)piperidín hydrochloridu a etyléndiamínu.
Teplota topenia: 155 až 157 ’C.
x) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(S-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylben zyl)piperidínu a L-alaninolu.
Teplota topenia: 92 až 95 “C.
y) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(N-metyl-2-imidazolin-2-yl)benzyl]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylben zyl)piperidínu a N-metyletyléndiamínu.
Teplota topenia: 163 až 167 ’C.
z) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(S-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxýimidoylben zyl)piperidínu a S-l-amino-2-propanolu.
Teplota topenia: 98 až 100 ’C.
aa) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylben zyl)piperidínu a R-l-amino-2-propanolu.
Teplota topenia: 99 až 101 ’C.
ab) 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-tiazolin-2-yl)benzyl]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylben zyl)piperidínu a cysteamínu.
Teplota topenia: 106 až 108 ’C.
ac) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)ben zyl]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylben zyl)piperidínu a 3-aminopropanolu.
Teplota topenia: 106 až 108 ’C.
ad) 1-(4-chlórbenzoyl)-3 -[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu 1-(4-chlórbenzoyl)-3-(4-etoxyimidoylbenzyl)piperidínu a etanolamínu.
Teplota topenia: 151 “C.
Príklad 2
1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
K 6 g (0,02 mol) dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2yl)benzylfosfónovej v 80 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri -50 ’C 12,5 ml (0,021 mol) 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Tmavočervený roztok sa mieša 25 minút pri -55 C a potom sa prikvapká 4,7 g (0,02 mol) N-(4-chlórbenzoyl)4-piperidónu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zamieša do 300 ml vody, zrazenina sa po ďalších 20 minútach odsaje a rekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 3,2 g (42 % teórie) produktu identického s titulnou zlúčeninou uvedenou v príklade 1.
Rovnakým spôsobom sa pripravia:
a) 1-(4-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-(4-metylbenzoyl)-4-piperidónu.
Teplota topenia: 169 až 171 ’C.
b) 1-(dihydrocínnamoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-dihydrocínnamoyl-4-piperidónu.
Teplota topenia: 98 až 100 ’C.
c) 1-(4-chlórcínnamoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-(4-chlórcínnamoyl)-4-piperidónu.
R^-hodnota: 0,86 (oxid hlinitý, etylacetát).
d) l-hexanoyl-4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-hexanoyl-4-piperidónu.
Teplota topenia: 98 až 100 “C.
e) 4 - [4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] -1-pivaloylpiperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfcínovej a N-pivaloyl-4-piperidónu.
Teplota topenia: 163 až 165 ’C.
f) l-cyklohexánkarbonyl-4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfiónovej a N-cyklohexánkarbonyl-4-piperidónu.
Teplota topenia: 163 až 164 ’C.
Príklad 3
4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] -1- (4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín
120 mg (0,5 mmol) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 75 mg (0,75 mmol) trietylamínu v 3 ml etylacetátu a 2 ml metylénchloridu sa ochladí na -5 až -10 ’C a pridá sa
104,3 mg (0,5 mmol) 4-trifluórmetylbenzoylchloridu. Mieša sa
1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom, potom sa postupne premyje vodou, 2 N hydroxidom sodným a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa a odparí. Získa sa 115 mg (56 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 142 ’C.
^H-NMR spektrum (200 MHz, CDClj), signály pri ppm: 2,3-2,7 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,05 (t, 3H), 4,4 (t, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, 2H) .
Rovnakým spôsobom sa získajú:
a) 4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-stearoylpiperidín zo 4-[ 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny stearovej.
Teplota topenia: 72 'C.
b) l-cyklopropylkarbonyl-4 - [4 - (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny cyklopropánkarboxylovej .
Teplota topenia: 117 ’C.
c) 1- (4-chlór-3-metylbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4chlór-3-metylbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 145 ’C.
d) 1-(3,4-dichlórfenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny.
Teplota topenia: 132 ’C.
e) 1-(4-fluórbenzoyl)-4-[4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu 4-fluórbenzoovej kyseliny.
Teplota topenia: 146 ’C.
f) 1-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-y1)benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chlori56 du 5-chlórtiofénkarboxylovej kyseliny.
Teplota topenia: 145 ’C.
g) 1- (2-naftylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chlori du kyseliny 2-naftalénoctovej.
Teplota topenia: 133 ‘C.
h) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] hexahydroazepín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]hexahydroazepínu a 4-chlórbenzoylchloridu.
Viskózny olej.
R^-hodnota: 0,42 (oxid hlinitý, petroléter/etylacetát = 1:1, obj./obj.).
i) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-chlórben zoylchloridu.
Teplota topenia: 140 ’C.
j ) 1-(1-naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chlori du kyseliny l-naftalénkarboxylovej .
Teplota topenia: 146 až 149 ’C.
k) 1-(3,4-difluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín zo 4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 3,4-di fluórbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 133 až 135 ’C.
l) 1-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu a 3,5bis-trifluórmetylbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 137 ’C.
m) 1- (4-kyanobenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín zo 4-[ 4-(2-oxazolin-2-ýl)benzylidén]piperidínu a 4kyanobenzoylchloridu.
Teplota topenia: 166 ’C.
n) 1- (2-naftylkarbonyl) - 4- [ 4 - (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín zo 4-[ 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny 2-naftalénovej.
Teplota topenia: 167 ’C.
o) 4 - [4 - (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] -1- (2-trifluórmetylbenzoyl)piperidín zo 4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 2-trifluórmetylbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 128 ’C.
p) 1- (3,4-difchlórbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 3,4-dichlórbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 159 ’C.
q) 1- (4-f luór-l-naftylkarbonyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4fluórnaftalénkarboxylovej kyseliny-hydrochlor idu.
Teplota topenia: najprv pri 132 ’C, potom po dočasnom stuhnutí pri 157 ’C.
r) 4 - [ 4 - (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] -1- (pentaf luórbenzoy 1) piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a pentafluórbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 212 “C.
s) l-benzoyl-4- [ 4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a benzoylchloridu.
Teplota topenia: 136 ’C.
t) 1- (4-metylsulfonylbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-metylsulf onylbenzoylchloridu .
Teplota topenia: 191 ’C.
u) 1- (4-terc. butylbenzoyl) - 4- [4 - (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4terc.butylbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 193 ’C.
v) 4- [4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(3-trifluórmetylben zoyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 3-trifluórmetylbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 99 ’C.
w) 1- (3-chlórbenzoyl) - 4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín zo 4-[ 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 3chlórbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 116 ’C.
x) 1- (4-metoxybenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-meto xybenzoylchloridu.
Teplota topenia: 153 C.
y) 1-(2,5-difluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 2,5-di fluórbenzoylchloridu.
Teplota topenia: 137 “C.
z) 1-(4-brómbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-bróm benzoylchloridu.
Teplota topenia: 199 eC.
aa) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(1,2,3,4-terafhydro
2-naftylkarbony1)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chlóri du 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalénkarboxylovej kyseliny. Teplota topenia: 151 C.
ab) 1-(4-nitrobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-nitrobenzoylchloridu.
Teplota topenia: 192 ’C.
ac) 1- (4-chlórfenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4chlórfenylacetylchloridu.
Teplota topenia: 107 ’C.
ad) l-benzoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a benzoylchloridu.
Teplota topenia: 78 až 80 ’C.
ae) 1- (2-chlórbenzoyl) -4 - [4 - (2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 2-chlórben zoylchloridu.
Teplota topenia: 105 až 108 ’C.
af ) 1- (3-chlórbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperidín zo 4-[ 4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 3-chlórben zoylchloridu.
Živica.
Rf-hodnota: 0,6 (silikagél, etylacetát/petroléter = 10:2, obj.:obj.).
ag) 1- (4-f luórbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-fluórben zoylchloridu.
Teplota topenia: 111 až 113 ’C.
ah) 1- (4-terc . butylbenzoyl) -4 - [4 - (2-oxazolin-2-yl) benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-terc.butylbenzoylchloridu.
Živica.
Rf-hodnota: 0,3 (silikagél, etylacetát).
ai) 1- (4-bif enylkarbonyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl) benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-bifenylkarbonylchloridu.
Teplota topenia: 158 až 160 ’C.
aj) 1- (2-naftylkarbonyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a chloridu kyseliny 2-naftalénovej.
Teplota topenia: 100 až 105 “C.
ak) 1-(l-naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a chloridu kyseliny 1-naftalénovej.
Teplota topenia: 70 až 73 ’C.
al) 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-chlórfenylsulfonylchloridu.
Teplota topenia: 155 až 157 ’C.
am) 1-(4-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-metylben zoylchloridu.
Teplota topenia: 143 až 145 ’C.
an) 1-(4-kyanobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-kyanoben zoylchloridu.
Teplota topenia: 148 až 150 ’C.
ao) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]-1-(4-pyridoyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a chloridu kyseliny izonikotínovej.
Teplota topenia: 148 až 150 ’C.
ap) 1-(4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín zo 3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpyrolidínu a 4chlórbenzoylchloridu.
Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 24:1, obj.:obj.).
Príklad 4
- [ 4 - (2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-pentinoyl) piperidín
356 mg (2,2 mmol) N ,N’-karbonyldiimidazolu v 3 ml tetrahydrofuránu sa zmieša pri teplote miestnosti s 200 mg (2 mmol) 4-pentínovej kyseliny v 2 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 363 mg (1,5 mmol) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a ďalej sa 2 hodiny mieša pri 40 °C. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát). Získa sa 320 mg (66 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 118 ’C.
1H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCl^): signály pri ppm: 2,0 (s,
1H), 2,3-2,7 (m, 8H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 2,9 (d, 2H).
Rovnakým spôsobom sa získa:
a) 4- [4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-fenyl-3-butenoyl)piperidín z 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu, kyseliny 4-fenyl-3-buténovej a N,N’-karbonyldiimidazolu.
Teplota topenia: 139 C.
Príklad 5
- [4 - (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] -1- (4-trif luórmetylbenzoyl)piperidín
441 mg (1 mmol) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidínu sa hydrogenuje v 10 ml bezvodého etanolu a 2,5 ml etylacetátu za prítomnosti 0,5 g paládia na uhlí (10%) (teplota miestnosti, 30 minút, tlak vodíka 350 kPa). Potom sa katalyzátor odsaje, filtrát sa odparí za zníženého tlaku pri teplote kúpeľa 50 ’C a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát).
- 63 Získa sa 200 mg (48 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 115 “C.
^H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCl^) : signály pri ppm: 1,0-1,4 (m, 2H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,7-3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (t, 2H),
4,4 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Rovnakým spôsobom sa získa:
a) 1- (4-chlórbenzoyl) - 4-(4 - (R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl) benzylidén]piperidín z 1- (4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu.
Bezfarebná živica.
Rf-hodnota: 0,37 (silikagél, etylacetát).
b) 1- (4-chlórbenzoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperidín z 1 — (4-chlórbenzoyl) -4 - (4 - (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidínu.
Teplota topenia: 136 až 138 ’C.
c) 1- (4-chlórbenzoyl) -3- (4- (2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperidín z 1- (4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu.
Bezfarebná živica.
R^-hodnota: 0,5 (silikagél, etylacetát).
Príklad 6
- (4-chlórbenzoyl) - 4 - [ 2-fluór-4 - (2-oxazolin- 2-yl) benzyl ] piperidín
0,4 g (0,95 mol) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-(2-fluór-4-(2hydroxyetylaminokarbonyl) benzylidén] piperidínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa za teploty varu zmieša po častiach počas 45 minút s 0,3 g (1,1 mmol) metyl-N-(trietylamoniosulfonyl)karbamátu (Burgessovo činidlo). Zohrieva sa ďalšie dve hodiny, odparí sa a zvyšok sa zmieša s vodou, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, suší sa bezvodým síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí cez stĺpec silikagélu (etylacetát/petroléter = 10:4, obj.:obj.). Získa sa 0,105 g (26 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 158 až 160 ’C.
1’H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) : signály pri ppm: 2,4 (m, 4H), 3,4-3,7 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 7H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia:
a) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[3-metyl-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)3-metyl-benzylidén]piperidínu a Burgessovho činidla. Teplota topenia: 88 až 90 ’C.
b) 4-[2-bróm-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-chlórbenzoyl) piperidín zo 4-[2-bróm-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)benzylidén]1- (4-chlórbenzoyl)piperidínu a Burgessovho činidla. Teplota topenia: 185 až 187 ’C.
c) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-metoxy-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín z 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)2- metoxy-benzylidén]piperidínu a Burgessovho činidla. Teplota topenia: 150 až 152 ’C.
Ďalej je v jednotlivých príkladoch opísaná výroba farmaceutických dávkových foriem:
Príklad I
Tablety s 5 mg 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidínu
Zloženie:
tableta obsahuje:
účinnú látku 5,0 mg
mliečny cukor 148,0 mg
zemiakový škrob 65,0 mg
stearát horečnatý 2,0 mg
220,0 mg
Spôsob výroby:
Zo zemiakového škrobu sa zohriatím pripraví 10% sliz. Účinná substancia, mliečny cukor a zvyšný zemiakový škrob sa zmiešajú a granulujú s vyššie uvedeným slizom cez sito s veľkosťou ôk 1,5 mm. Granulát sa suší pri 45 °G, ešte raz sa preoseje vyššie uvedeným sitom, zmieša sa so stearátom horečnatým a zlisuje na tablety.
Hmotnosť tablety: 220 mg
Raznica: 9 mm
PríkladlI
Dražé s 5 mg 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidínu
Tablety pripravené podľa príkladu 1 sa známym spôsobom potiahnu obalom, ktorý je v podstate tvorený cukrom a mastencom .
Hotové dražé sa leštia včelím voskom.
Hmotnosť dražé 300 mg.
Príklad III
Čipky s 5 mg 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidínu Zloženie:
čípok obsahuje:
účinná látka 5,0 mg čipková hmota (napr. Vitepsol V 45^^) 1695,0 mg
1700,0 mg
Spôsob prípravy:
Jemne prášková účinná látka sa suspenduje v roztavenej a na 40 C ochladenej čipkovej hmote. Hmota sa naleje pri 37 C do lahko predchladených čipkových foriem.
Hmotnosť čipku: 1,7 g.
Príklad IV
Kapsle s 5 mg 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidínu Zloženie:
kapsľa obsahuje
účinnú : zložku 5,0 mg
laktózu 82,0 mg
škrob 82,0 mg
stearát horečnatý 1,0 mg
170,0 mg
Spôsob prípravy:
Prášková zmes sa intenzívne mieša a naplní na zariadení na plnenie kapslí do tvrdých želatínových zasúvacích kapslí, priebežne sa skúša konečná hmotnosť.
PríkladV
Tablety s 5 mg 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu
Zloženie:
tableta obsahuje:
účinnú látku 5,0 mg
mliečny cukor 148,0 mg
zemiakový škrob 65,0 mg
sxearát horečnatý 2,0 mg
220,0 mg
Spôsob výroby:
Zo zemiakového škrobu sa zohriatím pripraví 10% sliz. Účinná substancia, mliečny cukor a zvyšný zemiakový škrob sa zmiešajú a granulujú s vyššie uvedeným slizom cez sito s veľkosťou ôk 1,5 mm. Granulát sa suší pri 45 ’C, ešte raz sa pretre vyššie uvedeným sitom a zlisuje sa na tablety. Hmotnosť tablety: 220 mg
Raznica: 9 mm
Príklad VI
Krém na topické nanášanie s 1 g 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidínu
Prípravok na topické nanášanie zlúčenín všeobecného vzorca I môže mať nasledujúce zloženie:
1. účinná látka 1,0 g
2. stearylalkohol 4,0 g
3. acetylalkohol 4,0 g
4. minerálny olej 3,0 g
5. Polysorbat 60 4,5 g
6. sorbitanstearát 4,5 g
7. propylénglykol 10,0 g
8. metylparaben 0,18 g
9. propylparaben 0,02 g
10 . voda q.s. do 100,00 g
Zložky 2 až 6 sa zohrejú na 80 ’C až sú všetky roztavené. Potom sa rozpustí zložka 1 v olejovej fáze. Zložka 7 a 10 sa zohreje na 90 ’C a zložky 8a 9 sa rozpustia v takto získanej vodnej fáze. Potom sa pridá vodná fáza k olejovej fáze a rýchle sa mieša, takže sa získa emulzia. Potom sa pomaly ochladí na 50 ‘C aby sa emulzia spevnila. Za ďalšieho miešania sa preparát ochladí na teplotu miestnosti.
Nasledujúci príklad opisuje výrobu krmiva pre nosnice:
Príklad VII
Krmivo pre nosnice, obsahujúce ako účinnú látku 1-(4-chlórbenzoyl) -4 - [ 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín
kukurica 633 g/kg
múčka zo sój ových bôbov 260 g/kg
rybia múčka 40 g/kg
kŕmny tuk 25 g/kg
sój ový olej 17 g/kg
bikaleiumfosfát 12 g/kg
uhličitan vápenatý 6 g/kg
zmes vitamínov a minerálov 5 g/kg
účinná látka 2 g/kg
Tieto zložky v uvedených množstvách poskytnú po sta rostlivom zmiešaní 1 kg krmiva.

Claims (12)

1. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány všeobecného vzorca I kde n číslo 0 alebo 1, m číslo 1 alebo 2, p číslo 0 alebo 1,
A jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,
1 *2
VA a V znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NRH, r! až r6 znamenajú atóm vodíka alebo jeden, dva alebo tri zvyšky R^ až R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkoxy-, alkyltio- alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo alkoxy70 karbonylovú skupinu a ostatné zvyšky R1 až R^ znamenajú vždy atóm vodíka,
-i *1 r pričom jeden, dva alebo všetky tri zvyšky Rx, RJ a RJ môžu znamenať prípadne alkoxyskupinou alebo atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú alebo alkoxyskupinu,
O Q
R° a Ry nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R1® znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne atómom halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl-, alkoxy-, kyano-, nitro-, alkylsulfonyl- alebo fenylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú dvoma trifluórmetylovými skupinami, dvoma až piatimi atómami halogénu alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú tienylovú skupinu,
R11 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R1^ atóm vodíka a pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové, alkoxylové, alkyltio a alkylsulfonylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a vyššie uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.
2. Arylidén-1-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány podía nároku 1 všeobecného vzorca la (CH0)m 2 m (CH )
2 p (la) kde n je číslo m je číslo p je číslo
0 alebo 1, 1 alebo 2, 0 alebo 1,
I
A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka,
T 7
V a V znamenajú vždy atóm vodíka uhlík-uhlík, alebo spolu tvoria väzbu
X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NR ,
R3· až R4 znamenajú atóm vodíka alebo jeden alebo dva zvyšky R1 až R4 nezávisle na sebe znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkyltio- alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a ostatné zvyšky R3- až R4 znamenajú atóm vodíka, r5 a , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R' znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu,
Q
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R9 znamená atóm vodíka,
R10 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovou, metoxylovou, kyano-, nitro-, metylsulfonylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, tromi až piatimi atómami fluóru substituovanú fenylovú skupinu, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú skupinu, tetrahydronaftyl- alebo pyridylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a
R11 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R10 atóm vodíka a pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu vyššie uvedené alkylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a vyššie uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.
3. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány všeobecného vzorca la podľa nároku 2, kde
n znamená číslo 0 alebo 1. m znamená číslo 1 alebo 2, P znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,
-j o νΑ a V4 znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NRH,
R3· až R4, znamenajú vždy atóm vodíka alebo jeden alebo dva zvyšky nezávisle na sebe znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ostatné zvyšky R3· až R4, znamenajú vždy atóm vodíka,
R5 a r6 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, *7
R znamená atóm vodíka alebo halogénu, metylovú alebo metoxyskupinu,
Q
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, znamená atóm vodíka, rIQ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, piatimi atómami fluóru, alkylovou skupinou, jednou alebo dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo
- 74 atómom halogénu a alkylovou skupinou substituovanou fenylovú skupinu, v polohe 4 prípadne atómom fluóru substituovanú l-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo 4-bifenylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a rH znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R1·® znamená atóm vodíka a pokiaľ nie je uvedené inak, môžu vyššie uvedené alkylové časti obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a vyššie uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru alebo chlóru, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.
4. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány všeobecného vzorca la podľa nároku 2, kde n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1, p znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená jednoduchú väzbu,
M a V znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,
X znamená karbonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka, r! až R** znamenajú vždy atóm vodíka, *7
R znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu,
8 9
R a R^ znamenajú vždy atóm vodíka,
R10 znamená atóm v polohe 4 atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, 4-chlór-3-metylovú skupinu, 5chlór-2-tienylskupinu alebo cyklohexylovú skupinu a ich soli,
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kto rými sú:
1) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
2) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidén]piperidín,
3) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,
4) 1- (4-chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
5) 1-(4-fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín,
6) 1- (5-chlór-2-tienoyl) -4- [4- (2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín,
7) l-cyklohexánkarbonyl-4- [4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín,
8) 4 - [4 - (2-oxazolin-2-yl)benzyl]-1-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,
9) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín,
10) 1- (4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín,
11) 1-(4-chlóŕbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén] piperidín ,
12) 1- (4-chlórbenzoyl) -4 - [ 3-metyl-4- (2-oxazolin-2-yl) benzylidén] piperidín a ich soli.
6. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami.
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo fyziologicky prijateľnú sol podľa nároku 6 vedľa jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.
8. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na inhibíciu biosyntézy cholesterolu, na liečbu alebo profylaxiu hyperlipidémií, na liečbu chorôb, ktoré sú spojené s nadmernou bunkovou proliferáciou, na liečbu a profylaxiu žlčníkových kameňov alebo na liečbu mykóz.
9. Použitie zlúčeniny podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu krmiva pre nosnice na výrobu vajec chudobných na cholesterol.
10. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 7, vyzná čujúci sa tým, že sa nechemickým spôsobom spracuje zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.
11. Spôsob výroby zlúčenín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že
a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II \
N-X-A-R /
(II) kde
19 7 1Ω m, p, A, V , V , X a R až R majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a
1 9
RAZ· predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III n, Y a R1 až R** majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 alebo
b) sa na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n, m, p,
A, X, Y a R1 až R10 majú významy uvedené v nárokoch 1 až 1 9
5 a V a V znamenajú spolu väzbu uhlík-uhlík, fosfonoester všeobecného vzorca IV (IV) kde
1 Ä n, Y a R až R majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a R znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) kde m, p, A, X, R^ a R^® majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 alebo
c) sa zlúčenina všeobecného vzorca VI (Οψρ/ (VI) n, m, p, V^·, V2, Y a r! až R9 majú významy uvedené v kde n, r nárokoch 1 až 5, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII (VII)
Z1 - X - A - R10 kde
A, X a majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a
Z1 znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu alebo
d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n, m, p, X a R až R majú v nárokoch 1 až 5 uvedené významy, A znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, V1 a znamenajú vždy atóm vodíka a Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NR13·, pričom R11 má významy uvedené v nárokoch 1 až 5, R1 až s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R1® s výnimkou prípadne atómom halogénu substituovaných tienylových skupín, majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R1® znamená atóm vodíka, sa hydrogénújú‘žlúčeniny všeobecného vzorca ľ kde
7 Q n, m, p, X a R až R7 majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, A* znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, V a V spoločne znamenajú väzbu uhlík-uhlík a Y’ znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NR , kde R1··1· má významy uvedené v nárokoch 1 až 5, R3 až R® s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R1® s výnimkou prípadne atómom halogénu substituované tienylové skupiny, majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X zna80 mená sulfonylovú skupinu a R^-θ atóm vodíka alebo
e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n, m, p, A,
X, a Rl až R^-θ majú významy uvedené v nárokoch i až 5 a Y znamená atóm kyslíka:
sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca VIII
N-X-A-R
R (VIII) kde n, m, p, A, X, V*, V2 a až majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a ak je to žiaduce prípadne v zlúčenine vzorca VI prítomná hydroxyskupina sa pred vykonaním reakcie b) chráni vhodnou chrániacou skupinou a chrániaca skupina sa po ukončení reakcie opäť odštiepi a/alebo prípadne v zlúčenine všeobecného vzorca VI prítomná hydroxyskupina sa pri vykonaní reakcie c) prevedie použitím dvoch ekvivalentov všeobecného vzorca VII sa zodpovedajúcu esterovú skupinu s esterová skupina sa potom opäť zmydelní alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na svoju soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
SK1073-93A 1992-10-22 1993-10-05 Arylidén-1-azacykloalkány a aryalkyl-1-azacykloalkány, ich soli, spôsob výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281222B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4235590A DE4235590A1 (de) 1992-10-22 1992-10-22 Aryliden-l-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4303840A DE4303840A1 (de) 1992-10-22 1993-02-10 Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK107393A3 true SK107393A3 (en) 1994-09-07
SK281222B6 SK281222B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=25919689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1073-93A SK281222B6 (sk) 1992-10-22 1993-10-05 Arylidén-1-azacykloalkány a aryalkyl-1-azacykloalkány, ich soli, spôsob výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0596326B1 (sk)
JP (1) JP3396517B2 (sk)
KR (1) KR100306520B1 (sk)
CN (1) CN1040873C (sk)
AT (1) ATE126797T1 (sk)
AU (1) AU665648B2 (sk)
CA (1) CA2108817C (sk)
CZ (1) CZ286025B6 (sk)
DE (2) DE4303840A1 (sk)
DK (1) DK0596326T3 (sk)
ES (1) ES2078787T3 (sk)
FI (1) FI934665A (sk)
GR (1) GR3017692T3 (sk)
HK (1) HK1000285A1 (sk)
HU (1) HU221630B1 (sk)
IL (1) IL107342A (sk)
NO (1) NO300843B1 (sk)
NZ (1) NZ250018A (sk)
PL (1) PL173775B1 (sk)
RU (1) RU2126400C1 (sk)
SK (1) SK281222B6 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL110943A (en) * 1994-09-13 1997-02-18 Univ Ramot Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders
DE19754795A1 (de) 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2000006556A1 (en) * 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
US6228868B1 (en) 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863932A (en) * 1988-03-11 1989-09-05 Somatogenetics International, Inc. Squalene oxide cyclase inhibitors and therapeutic use thereof
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
NZ239022A (en) * 1990-07-25 1993-11-25 Merrell Dow Pharma Piperidyl ethers and thioethers; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CZ223693A3 (en) 1994-05-18
NO933790L (no) 1994-04-25
FI934665A0 (fi) 1993-10-22
RU2126400C1 (ru) 1999-02-20
DK0596326T3 (da) 1996-01-15
DE59300507D1 (de) 1995-09-28
EP0596326B1 (de) 1995-08-23
ES2078787T3 (es) 1995-12-16
ATE126797T1 (de) 1995-09-15
IL107342A (en) 1997-07-13
SK281222B6 (sk) 2001-01-18
HU221630B1 (hu) 2002-12-28
NO300843B1 (no) 1997-08-04
NO933790D0 (no) 1993-10-21
FI934665A (fi) 1994-04-23
DE4303840A1 (de) 1994-08-11
HUT68958A (en) 1995-08-28
CN1090849A (zh) 1994-08-17
NZ250018A (en) 1995-07-26
CA2108817A1 (en) 1994-04-23
KR100306520B1 (ko) 2001-11-30
PL300834A1 (en) 1994-05-16
CA2108817C (en) 2004-12-07
JPH06192256A (ja) 1994-07-12
AU665648B2 (en) 1996-01-11
AU4913593A (en) 1994-05-05
CN1040873C (zh) 1998-11-25
EP0596326A1 (de) 1994-05-11
HK1000285A1 (en) 1998-02-20
HU9302986D0 (en) 1994-01-28
JP3396517B2 (ja) 2003-04-14
CZ286025B6 (cs) 1999-12-15
GR3017692T3 (en) 1996-01-31
KR940009181A (ko) 1994-05-20
PL173775B1 (pl) 1998-04-30
IL107342A0 (en) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5935974A (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
US4521428A (en) Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
US5455273A (en) N,N-disubstituted arylcycloalkylamines, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof and processes for preparing them
US4539322A (en) Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension
EP0663393B1 (de) 3-Amino/Hydroxy-4-[4-Benzoyl-Phenyl Carbonylamino/oxy]-Azepane und Homologe als Protein Kinase Hemmer
US5466687A (en) Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation
SK107393A3 (en) Aryliden-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacycloalkanes their salts, treatments compositions contained them compounds and their use and method of its production
US5726205A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
DE19517448A1 (de) Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08501557A (ja) Ａｃａｔ阻害剤としての１，２−二置換エチルアミド
JP3418688B2 (ja) アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
DE4407138A1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4407139A1 (de) Aryl-1-azacycloalkane und deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4235590A1 (de) Aryliden-l-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438083A1 (de) Basisch substituierte Acylpyrrolidine und Acylpiperidine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438029A1 (de) N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine, ihre Salze mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
CZ291384B6 (cs) O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek
DE4412691A1 (de) Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga