SI9600296A - Anti-adhesive piperidine and pyrrolidine carboxylic acids - Google Patents
Anti-adhesive piperidine and pyrrolidine carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- SI9600296A SI9600296A SI9600296A SI9600296A SI9600296A SI 9600296 A SI9600296 A SI 9600296A SI 9600296 A SI9600296 A SI 9600296A SI 9600296 A SI9600296 A SI 9600296A SI 9600296 A SI9600296 A SI 9600296A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- cooh
- pyranoside
- formula
- Prior art date
Links
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 title description 3
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000008489 L-fucosides Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008448 D-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 150000008449 L-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- -1 L-fucoside Natural products 0.000 description 23
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N trans-cyclohexane-1,2-diol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1O PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 7
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- UUGIVKCFWQOADV-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o,4-o'-diethyl piperidine-1,4,4-tricarboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UUGIVKCFWQOADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical class CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- KZXFVMMTKPFXAO-UHFFFAOYSA-N benzyl n,n-bis(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound BrCCN(CCBr)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KZXFVMMTKPFXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N diethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCNCC1 CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHKEXPNBPDPOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCNCCBr YHHKEXPNBPDPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- TVINCUGFPVCPRF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCC1 Chemical class C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCC1 TVINCUGFPVCPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- XBSNXOHQOTUENA-KRAHZTDDSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-[alpha-L-Fuc-(1->4)]-D-GlcNAc Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](NC(C)=O)C(O)O[C@@H]1CO XBSNXOHQOTUENA-KRAHZTDDSA-N 0.000 description 1
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N methyl alpha-D-mannoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Antiadhezivne piperidin- in pirolidin-karboksilne kisline
Izum se nanaša na konjugate, ki obstoje iz enkrat ali večkrat karboksiliranih piperidinskih oz. pirolidinskih derivatov in preko verige ali cikla povezanih piranoz, furanoz ali polialkoholov. Karboksilne skupine piperidinskih derivatov lahko bodisi direktno sedijo na obroču ali so lahko povezane z obročem s kratko verigo. Izum se poleg tega nanaša na pripravo teh spojin kot tudi na njihovo uporabo za pripravo zdravil in diagnostikov.
Cirkulacija krvnih celic, kot npr. levkocitov, nevtrofilov, granulocitov in monocitov je na molekulski ravni večstopenjski, zelo kompleksen proces, ki je znan le v delnih korakih (Review: T.A Springer, Celi 76,301-314,1994).
Najnovejši raziskovalni rezultati so pokazali, da se v imunskem nadzoru odločilna recirkulacija limfocitov kot tudi lokaliziranje nevtrofilov in monocitov ravnata po molekulskih mehanizmih, ki so zelo podobni vnetnim žariščem. Tako pride pri akutnih in kroničnih vnetnih procesih do adhezije levkocitov na endotelnih celicah ter do migracije v vnetno žarišče in sekundarne in limfatične organe.
Pri tem procesu so udeležene številne specifične signalne molekule, kot npr. interlevkini, levkotrieni in tumorski nekrozni faktor (TNF), njihovi G-protein-pripojeni receptorji in zlasti aktivno specifične celične adhezijske molekule, ki zagotavljajo točno kontrolirano razpoznavanje imunskih in endotelnih celic. K najvažnejšim tukaj udeleženim adhezijskim molekulam, ki jih v nadaljevanju označujemo kot receptorje, spadajo selektini (E-, P- in L-selektini), integrini in člani imunoglobulinske superdružine.
Vsi trije selektinski receptorji določajo začetno fazo levkocitne adhezije. E-selektin se eksprimira na endotelnih celicah nekaj ur po stimuliranju, npr. z interlevkinoml(IL-l/3) ali tumorskim nekroznim faktorjem (TNF-α), medtem ko se P-selektin shrani v krvnih ploščicah in endotelnih celicah in se predstavi s stimuliranjem s trombinom, peroksidnimi radikali ali snovjo P med drugim na celičnih površinah. L-selektin se trajno eksprimira na levkocitih, vendar ga v teku vnetju levkociti hitro spet odcepijo.
V začetni fazi vnetnih procesov s selektinskimi receptorji posredovana adhezija levkocitov na endotelnih celicah je naraven in potreben imunski odgovor na različne vnetne dražljaje in poškodbe vaskulamega tkiva.
Na potek vrste akutnih in kroničnih obolenj pa neugodno vpliva prekomerna adhezija levkocitov in njihova infiltracija v prizadeto tkivo kot tudi poškodba zdravega tkiva v smislu avtoimunske reakcije. Sem štejejo npr. revma, reperfuzijske poškodbe, kot miokardialna ishemija/infakrt (MI), akutno vnetje pljuč po operativnem posegu, travmatski šok in napad kapi, psoriaza, dermatitis, ARDS (sindrom težkega dihanja pri odraslem) kot tudi restenoza, ki nastopi po kururških posegih (npr. angioplastija in bypass operacije).
Naraven ligand s strukturo SLeX so že uspešno uporabili pri živalskih poizkusih pri poškodbah pljuč, odvisnih od P-selektina (M.S. Mulligan et al., Nature 1993, 364, 149) in pri miokardialnih reperfuzijskih poškodbah (M. Buerke et al., J. Ciin. Invest. 1994, 93, 1140). V prvih kliničnih poskusih pri akutnem vnetju pljuč je treba uporabiti spojino v dozi 1-2 g na dan in pacienta (sporočilo firme Cytel Corp./La Jolla (CA.) pri 2. glikotehnološkem srečanju/CHI v La Jolla/ZDA dne 16.-18- maja 1994).
Ta visoka doza učinkovine je v skladu z znano šibko afiniteto naravnih SLeX/Aligandov do selektinskih receptorjev. Tako inhibira SLeX pri vseh znanih in vitro testnih sistemih celično adhezijo na selektinskih receptorjih šele pri relativno visoki koncentraciji v območju IC50 okoli lmM (Jacob et al., Biochemistry 1995, 34, 1210).
V nekaterih publikacijah in patentnih prijavah so medtem poročali o prizadevanjih, da bi s strukturno variacijo liganda prišli do antagonistov, ki bi se trdneje vezali. Cilj teh del je zagotovitev učinkovitejših antagonistov, ki bi se dali uporabiti tudi potencialno in vivo pri manjši dozi.
Z variacijo gradnikov fukoze in nevraminske kisline, ki so jih doslej smatrali kot odločilne za odnos struktura-učinek (B.K. Brandley et al., Glycobiology 1993, 3, 633, in M. Yoshida et al., Glycoconjugate J. 1993, 10, 3) pa niso dosegli signifikantno izboljšanih inhibicijskih vrednosti. Samo pri variaciji glukozaminskega gradnika (nadomestitev GlcNAc z glukozo in azido kot tudi amino skupinami v legi 2 GlcNAc) se je dala doseči signifikantno povišana afiniteta na E-selektinski receptor. Pri P-selektinskem receptorju pa niso dosegli izboljšane vezave.
IC50 podatki teh oligosaharidnih derivatov naj bi znašali za zaviranje adhezije HL-60 in U-937 celic pri 0,12 mM (v primeijavi z 1,2-2,0 mM za SLeX) pri E-selektinu. Neugodno pa je, da se vezava na L- in P-selektine z >5 mM močno poslabša (Dasgupta et al., predstavitev posterja firme Glycomed Inc. na srečanju v La Jolla v 5/94).
Na splošno so doslej ostali vsi uspehi za izboljšanje vezavne afinitete SLeX- in SLeA-derivatov omejeni na E-selektinski receptor, kajti s P-selektinskim receptorjem so ugotovili le šibke inhibicijske učinke pri inhibitorskih koncentracijah okoli 1 mM (R.M. Nelson et al., J. Ciin. Invest. 1993,91,1157).
O stanju tehnike glede vezavne afinitete modificiranih SLeX/A-struktur na selektin poročajo v Pharmacochem. Libr. 1993,20 (Trends in Drug Research), str. 33-40.
Naloga predloženega izuma obstoji v pripravi novih selektinskih ligandov, ki imajo v primerjavi z naravnimi ligandi jasno močnejšo vezavo na receptorje in se dajo poleg tega lažje sintetizirati kot le-ti.
Postavljeno nalogo rešimo s spojino s formulo I
kjer pomenijo
Z piranozid, preko lege C6 povezan piranozilni ostanek, preko lege C6 povezan alkil-piranozid, furanozid, preko lege C5 povezan furanozilni ostanek, preko lege C5 povezan alkil-furanozid ali polialkohol, ki je povezan preko poljubne lege z A,
A kisik, -CH2- ali žveplo,
R1 in R2 neodvisno drug od drugega vodik, -(CH^^1 ali CH2O(CH2)mX2, kjer m pomeni celo število od 1 do 20, ali skupaj 5- ali 6-členski karbo- ali heterocikel z vsaj enim od substituentov R4, R5 ali R6,
E dušik, ogljik ali -CH-,
R3 -(CHjjpCOOH, (-COOH)2, -(0¾) pCH(C00H)2(CH2)CI^(COOH)2,-(C^C(C^C6H5)(COOH)2,
CONHC(COOH)2, pri čemer p pomeni celo število od O do 10, ali
q in r neodvisno drug od drugega celo število od 0 do 3, n celo število od 1 do 3 z ukrepom, da znaša vsota q, r in n 4 ali 5,
R4, R5 in R6 neodvisno drug od drugega H, OH, -O(CH2)wX3 ali 0^0((2¾)^4 pri čemer w pomeni celo število od 1 do 18,
Υ1 in Υ2 neodvisno drug od drugega kisik, -NH- ali žveplo in
Χ^Χ2
X3 in X4 neodvisno drug od drugega vodik, -N^, -COOH, -OH, -CH20H,
CH2NH2-, -Cj-C^-alkfl ali -C6-C10-aril.
Prednostna je spojina s formulo I, označena s tem, da R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč ali skupaj ciklopentanski obroč. Prednostno pomenijo A, Υ1 in Υ2 v formuli I kisik.
Zlasti prednostne spojine v smislu predloženega izuma se nadalje odlikujejo s tem, da Z v formuli I pomeni piranozid, prednostno L-fukozid, D-manozid, L-ramnozid, L-galaktozid ali L-manozid.
Posebno primerne so tudi spojine s formulo I, ki so označene s tem, da je Z furanozid, prednostno ribozid.
Nadaljnje prednostne izvedbe predloženega izuma se odlikujejo s tem, da je Z v formuli I preko lege C6 povezan D-manozilni ostanek ali prav tako povezan metil-Dmanozid. Z v formuli I pomeni prednostno tudi L-treid-l-ilni ostanek.
Prednostne izvedbe heterocikla, izvedenega iz N (dušika), (CH^, (CH2)r in (R3-E)n, v formuli I se odlikujejo s tem, da pomenijo n 1 ter q in r 2, n in r 1 ter q 3 ali ni, q 0 in r 3. Substituent R3 v formuli I pomeni prednostno -(CH2)pCOOH, pri čemer je p 0, ali -(CH2)pCH(COOH)2, pri čemer je p 1, pri čemer v obeh primerih spremenljivka E prednostno pomeni -CH-.
Prednostno pomeni R3 tudi (-COOH)2, pri čemer stoji E za ogljik.
V nadaljevanju so predstavljeni primeri za spojine z navedenimi prednostnimi lastnostmi.
1. Spojina s formulo I, ki se odlikuje s tem, da pomenijo
Z piranozid, npr. L-fukozid, in
Α,Υ1 in Υ2 kisik,
R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč, pomenijo R3 (CH2)pCOOH, E -CH-, n 1, q in r 2 ter p O, npr.
HOOC
(3a).
2. Spojina s formulo I, ki se odlikuje s tem, da pomenijo
Z piranozid, npr. L-fukozid, in
Α,Υ1 in Υ2 kisik,
R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč, pomenijo
R3 (CH2)pCH(COOH)2, E -CH-, n in r 1, q 3 in p 1, npr.
(4b)
3. Spojina s formulo I, ki se odlikuje s tem, da pomenijo
Z piranozid, npr. L-fukozid, in
Α,Υ1 in Υ2 kisik, pri čemer
R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč, pomenijo
R3 (COOH)2, E ogljik, n 1 ter q in r 2, npr.
4. Spojina s formulo I, ki se odlikuje s tem, da pomenijo
Z piranozid, npr. L-ramnozid, in
Α,Υ1 in Υ2 kisik,
R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč, pomenijo R3 (CH^pCOOH, E -CH-. p 0 n 1 ter qinr 2, npr.
o
5. Spojina s formulo I, ki se odlikuje s tem, da pomenijo Z piranozid, npr. L-fukozid, in
Α,Υ1 in Υ2 kisik, pri čemer
R1 in R2 skupaj tvorita ciklopentanski obroč, pomenijo R3 (CH2)pCOOH, E-CH-, p 0 in n 1 ter qinr 2, npr.
O
6. Spojina s formulo I, ki se odlikuje s tem, da pomenijo
Z piranozid, npr. L-fukozid, in
Α,Υ1 in Υ2 kisik, pri čemer
R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč, in pomenijo R3 (CH2)pCH(COOH)2, p 1, E -CH- in n 1 q Oin r 3, npr.
Nadaljnji primeri so spojine s formulo I, ki se odlikujejo s tem, da R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč, ter
Α,Υ1 in Υ2 pomenijo kisik, pri čemer pomenijo n 1, q in r 2,
R3 (CH2)pCOOH, E -CH-, p 0 in
7. Z predstavlja L-treit-l-ilni ostanek, npr.
HOOC
dri ali
Z preko lege C6-povezan alkilpiranozid,
8. predstavlja npr. metil-a-D-manopiranozid
dhb ali
9. npr. metil-/3-D-galaktopiranozid
HOOC
D·)/ ali
MeO
HO 0H OH
10. Z preko lege C6 povezan piranozilni ostanek, npr. galaktozilni ostanek, npr.
Uvodoma postavljeno nalogo nadalje rešimo s postopkom za pripravo spojine s formulo I, ki se odlikuje s tem, da najprej ob O- ali S-glikoziliranju, alkiliranju ali C-Cvezavi funkcionalne skupine akceptorja s formulo II
R1
II.
ki ima vsaj dve sosednji funkcionalni skupini L1 in L2 kot tudi substituente R1 in R2, s pomočjo enega ekvivalenta donorja s formulo III
Z— L3
III, ki je opremljen z aktivirajočo skupino L3 in v danem primeru z zaščitnimi skupinami, pripravimo vmesno spojino IV
R2 R1
IV nakar ob presnovi z reagentom s formulo V
Y
V, kjer imata L4 in L5 pomen odhodnih skupin, pridemo do aktivirane spojine VI
R1
Y1
R2
VI, ld jo s presnovo z enkrat ali večkrat karboksiliranim cikličnim aminom ali njegovo primerno predstopnjo in v danem primeru po cikliziranju ali karboksiliranju kakor tudi po odcepitvi zaščitnih skupin prevedemo v spojino s formulo I, pri čemer imajo spremenljivke R1, R2, Υ1, Υ2, A in Z navedene pomene.
Spojine v smislu izuma s splošno formulo I se dajo pripraviti iz tržnih komponent z vsaj 2 sosednjima funkcionalnima skupinama (akceptor II), kot je npr. (1R,2R)trans-l,2-cikloheksandiol ali tri-O-acetil-D-glukal. Pri teh spojinah lahko npr. (v prvem primeru) z glikoziliranjem z donorjem ogljikovih hidratov (npr. kot je trikloracetimidat, etiltioglikozid itd.) ali z alkiliranjem z aktiviranim polialkoholom (npr. kot je tozilat 1,2,3-tri-O-benzil-L-treitola) presnovimo prvo od obeh sosednjih funkcionalnih skupin (npr. hidroksilno skupino) (vmesna spojina IV). Še preostalo funkcionalno skupino (L1, npr. prav tako hidroksilno skupino) lahko sedaj npr. z nitrofenilestrom klormravljinčne kisline (reagent s formulo V z odhodnima skupinama Cl in O-C6H4-NO2) presnovimo v nitrofenilkarbamat (spojina VI), ki še v isti reakcijski posodi s cikličnim aminom (npr. etilestrom piperidin-4-karboksilne kisline) ali s primemo predstopnjo [npr. 3-(hidroksimetil)-piperidinom] reagira v spojine s formulo I oz. njihove predstopnje (glej primer 4b).
Spojine s formulo I v smislu izuma imajo lahko kljub svoji bistveno manjši molekulski masi kot Sialyl Lewis X višjo afiniteto do naravnih receptorjev, npr. do E- in P-selektina, kot le-ta. To lahko dokažemo s celičnimi adhezijskimi testi, opisanimi v nadaljevanju.
Primarni testi za preiskavo učinka spojin v smislu predloženega izuma na celično adhezijo na rekombinantne topne selektinske fuzijske proteine.
Da bi testirali učinkovitost spojin v smislu izuma na interakcijo med E in P-selektini (stara nomenklatura ELAM-1 oz. GMP-140) z njihovimi ligandi, uporabimo test, ki je vsakokrat specifičen le za eno od teh interakcij. Ligande nudimo v njihovi naravni obliki kot površinske strukture na promielocitičnih HL60 celicah. Ker imajo HL60 celice ligande in adhezijske molekule z najrazličnejšo specifičnostjo, lahko dosežemo želeno specifičnost testa le preko vezavnega partnerja. Kot vezavne partnerje smo uporabili gentehnično pripravljene topne fuzijske proteine iz vsakokrat ekstracitoplazmatične domene E- oz. P-selektina in konstantne regije humanega imunoglobulina podrazreda IgGl.
Priprava L-selektin-IgGI
Za pripravo topnega L-selektin-IgGl fuzijskega proteina uporabimo genetski konstrukt ELAM-Rg, ki ga je objavil Walz et al., 1990. Za ekspresijo smo transficirali plazmidno DNA v COS-7 celicah (ATCC) s pomočjo DEAE-dekstrana (metode molekularne biologije: glej Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J. G., Struhl, K. in Smith, J.A 1990. Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, New York). Sedem dni po transfekciji smo dobili supernatant kulture, iz katerega smo s centrifugiranjem odstranili celice in celične fragmente, dali na 25 mM Hepes pH 7,0, 0,3 mM PMSF, 0,02 % natrijevega azida in shranili pri +4 °C, (Walz, G., Aruffo, A, Kolanus, W., Bevilacyua, M. in Seed, B. 1990. Recognition by ELAM-1 of the sialyl-Lex determinant on myeloid and tumor celiš. Science 250,1132-1135).
Priprava P-selektin-IgGl
Za pripravo topnega P-selektin-IgGl fuzijskega proteina uporabimo genetski konstrukt CD62Rg, ki ga je objavil Aruffo et al., 1991. Nadaljnji način dela ustreza pripravi L-selektin-IgGl, predstavljeni pod Al.
Aruffo, A, Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. in Seed, B. 1991. CD62/-P-selektin recognition of myeloid and tumor celi sulfatides. Celi 67,35-44.
Priprava CD4-IgGl
Za pripravo topnega CD4-IgGl fuzijskega proteina uporabimo genetski konstrukt CD4:IgGl hinge, ki ga je objavil Zettlemeissl et al., 1990. Nadaljnji način dela ustreza pripravi L-selektin-IgGl. (Zettelmeissl, G., Gregersen, J.-P., Duport, J.M., Mehdi, S., Reiner, G. in Seed, B. 1990. Expression and characterization of human CD4: Immunoglobulin Fusion Proteins. DNA and Celi Biology 9, 347-353.), predstavljeni pod Al.
Izvedba HL60 celičnega anhezijskega testa na rekombinantnih topnih adhezijskih molekulah
1. 96-mikrotitrske testne plošče (Nune Marisorb) inkubiramo s 100 μΐ v 50 mM Tris pH 9,5 razredčenega (1 + 100) kozjega antihumanega IgG protitelesa (Sigma) 2 uri pri sobni temperaturi. Po odstranitvi raztopine protiteles enkrat izperemo s PBS.
2. 150 μΐ blokimega pufra pustimo 1 uro pri sobni temperaturi v vdolbinicah. Sestava blokimega pufra je: 0,1 % želatine, 1 % BSA, 5 % telečjega seruma, 0,2 mM PMSF, 0,02 % natrijevega azida. Po odstranitvi blokimega pufra enkrat izperemo s PBS.
3. V vdolbinice pipetiramo po 100 μΐ supernatanta celičnih kultur ustrezno transfektiranih in eksprimirajoČih COS-celic. Inkubiramo 2 uri pri sobni temperaturi. Po odstranitvi supernatanta celičnih kultur enkrat izperemo s PBS.
4. V vdolbinice damo 20 μΐ vezavnega pufra. Vezavni pufer ima sestavo: 50 mM Hepes, pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mg/ml BSA;
mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02 % natrijevega azida; 0,2 mM PMSF. K temu pipetiramo 5 μΐ testne snovi, pomešamo s pretresanjem plošče in 10 minut inkubiramo pri sobni temperaturi.
5. 50 ml HL60 celične kulture z 200,000 celicami/ml centrifugiramo 4 minute pri 350 g. Pelet resuspendiramo v 10 ml RPMI 1640 in celice ponovno centrifugiramo. Za markiranje celic raztopimo 50 /ig BCECF-AM (molekularne sonde) v 5 μΐ brezvodnega DMSO; nato damo 1,5 ml RPMI 1640 na BCECF-AM/DMSO-raztopino. S to raztopino resuspendiramo celice in inkubiramo 30 minut pri 37 °C. Po 2-minutnem centrifugiranju pri 350 g resuspendiramo markirani celični pelet v 11 ml vezavnega pufra in resuspendirane celice porazdelimo v 100 μΐ-alikvote v vdolbinice mikrotitrskih plošč. Ploščo pustimo stati 10 minut pri sobni temperaturi, da pustimo celice sedimentirati na dno testne plošče. Pri tem imajo celice priložnost, da se prilepijo na preslojeno plastiko.
6. Za prekinitev testa potopimo mikrotitrsko ploščo v celoti pod kotom 45° v zaustavitveni pufer (25 mM Tris, pH 7,5; 125 mM NaCl; 0,1 % BSA; 2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02 % natrijevega azida). Z invertiranjem odstranimo zaustavitveni pufer iz vdolbinic in proceduro še dvakrat ponovimo.
7. Merjenje BCECF-AM-markiranih celic, ki se trdno držijo v vdolbinicah, poteče v citofluorimetru (Millipore) pri občutljivostni nastavitvi 4, stimulimi valovni dolžini 485/22 mm in emisijski valovni dolžini 530/25 nm.
Rezultati:
IC 50-vrednosti za E-selektin [mM], v okroglih oklepajih za P-selektin [mM]:
N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l->2)-[(a!-L-fukopiranozil)-(l->l)]-(lR,2R)-trans1.2- cikloheksandiol (3Α):
večja kot 2 (večja kot 2) [N-karbonil-( 1, l-dikarboksil-etil)-(2—* 3)-piperidil]-(l-> 2)-[(o!-L-fukopiranozil)(l-*)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiol (4Β):
večja kot 2 (večja kot 2)
N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l->2)-[(a-L-fukopiranozil)-(l-*l)]-(lR,2R)-trans1.2- ciklopentandiol (le):
3,7 (2,85)
N-karbonil-4,4-dikarboksipiperidil-(l->2)-[(a-L-fukopiranozil)-(l-*l)]-(lR,2R)trans-1,2-cikloheksandiol (3e):
1,6 (7,5)
Preizkus učinkovitosti spojin v smislu izuma na adhezijo levkocitov in vivo (intravitalna mikroskopija pri podgani):
Pri vnetnih procesih in drugih stanjih, ki aktivirajo citokine, igra razkroj tkiva zaradi levkocitov, ki se doseljujejo ali blokirajo mikrocirkulacijo, odločilno vlogo. Prva in za nadaljnji bolezenski proces odločilna faza je aktiviranje levkocitov znotraj krvne poti, zlasti v pre- in postkapilarnem območju. Pri tem pride, ko so levkociti zapustili aksialni tok krvi, do prvega prilepljenja levkocitov na notranjo steno žil, to je na žilni endotel. Vsi temu sledeči levkocitni učinki, t.j. aktivno prehajanje skozi žilno steno in sledeče orientirano premikanje v tkivu, so posledične reakcije (Harlan, J.M., Leukocyte-endothelial interaction, Blood 65,513-525, 1985).
Ta receptorsko posredovana interakcija levkocitov in endotelnih celic se smatra kot začetni znak vnetnega procesa. Poleg že fiziološko eksprimiranih adhezijskih molekul pride ob učinkovanju vnetnih mediatoijev (levkotrieni, PAF) in citokinov (TNF-alfa, interlevkini) do časovno stopnjevane, masivne ekspresije adhezijskih molekul na celicah. Trenutno so razdeljene v tri skupine: 1. imunoglobulin-gen-superdružina, 2. integrini in 3. selektini. Medtem ko poteka adhezija med molekulami Ig-gensuperdružine in vezmi protein-protein, so pri kooperaciji med selektini v ospredju vezi lektin-ogljikov hidrat (Springer, T.A.,Adhesion receptors of the immune system. Nature 346,425-434,1990; Huges, G., Celi adhesion molecules - the key to an universal panacea, Scrips Magazine 6, 30-33, 1993; Springer, T.A, Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration; The multistep paradigm. Celi 76, 301-314,1994).
Metoda:
Inducirano adhezijo levkocitov kvantificiramo z intravitalno mikroskopsko preiskovalno tehniko v mezenteriju podgane (Atherton A and Bom G.V.R., Quantitative investigations of the adhesiveness of circulating polymorphnuclear leukocytes to blood vessel walls. J. Physiol. 222, 447-474, 1972; Seiffge, D. Methoden zur Untersuchung der Rezeptor-vermittelten Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen im Entziindungsgeschehen, v: Ersatz- und Erganzungsmethoden zu Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung, Schoffl, H. et al., (izdaj.) Springer, 1995 (v tisku)). Pod inhalacijsko etrsko narkozo uvedemo trajno narkozo z intramuskulamo injekcijo uretana (1,25 mg/kg telesne teže). Po prosti preparaciji žil (V. femoralis za injekcijo snovi in A. carotis za merjenje krvnega tlaka) v le-te damo kateter. Nato ustrezno transparentno tkivo (mezenterij) odkrijemo po standardnih metodah, znanih v literaturi, razprostremo na mikroskopski mizici in preslojimo s toplim parafinskim oljem (37 °C) (Menger, M.D. in Lehr, H., A Scope and perspectives of intravital mikroscopy-bridge over from in vitro to in vivo, Immunology Today 14, 519-522, 1993). Aplikacija testne snovi poteče i.v. pri živalih (10 mg/kg). Eksperimentalno povišanje adhezije krvnih celic sprožimo s sistemskim dajanjem lipopolisaharida (LPS, 15 mg/kg) 15 minut po aplikaciji iz testne snovi s citokinskim aktiviranjem (Foster S.J., Mc Cormick L.M., Ntolosi B.A in Campbell D., Production of TNF-alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blood and its phar17 macological modulation, Agents and Actions 38, C77-C79, 1993, 18.01.1995). S tem povzročeno povišano andhezijo levkocitov na endotelu kvantificiramo direktno vitalno mikroskopsko ali s pomočjo fluorescenčnih barvil. Vse merilne postopke snemamo z video kamero in shranimo na videorekorderju. V času 60 minut vsakih 10 minut zajamemo število valečih se levkocitov (t.i. vseh vidno se valečih levkocitov, ki so počasnejši kot strujajoči eritrociti) in število prilepljujočih se levkocitov na endotelu (zadrževalni čas več kot 5 sekund). Po koncu poskusa narkotizirane živali brez bolečin brez ekscitacije uspavamo s sistemsko injekcijo T61. Za ovrednotenje primerjamo rezultate vsakokrat 8 obdelanih z 8 neobdelanimi živalmi (kontrolna skupina) (navedba rezultata v odstotkih).
Rezultati:
3a: Doza: 10 mg/kg; aplikacija: i.v.; species: SPRD (m); teža v g: 298 +/-17,72; število žil: 15; premer žil v μτη 24 +/- 5; levkociti v 103/mm3:7,7 +/2,66; fibrinogen v mg/100 ml: 135 +/- 21,71; inhibicija: 81 %.
Doza: 5 mg/kg; aplikacija: i.v.; species: SPRD (m); teža v g: 306 +/- 6,65; število žil: 16; premer žil v μτη 27 +/- 4; levkociti v 103/mm3: 7,5 +/- 1,93; fibrinogen v mg/100 ml: 101 +/- 5,75; inhibicija: 69 %.
Doza: 1 mg/kg; aplikacija: i.v.; species: SPRD (m); teža v g: 333 +/- 21,6; število žil: 16; premer žil v μτη 25 +/- 4,1; levkociti v 103/mm3: 7,3 +/- 1,4; fibrinogen v mg/100 ml: 117 +/-15,8; inhibicija: 64 %.
Reperfuzijski model za preiskavo vpliva adhezije nevtrofilov v poteku ishemije/reperfuzije na odprtem srcu kunca.
Srca perfundiramo pri konstantnem tlaku po Langendorffovi tehniki s hranilno raztopino kot tudi z/brez levkocitov oz. učinkovine. Nato sprožimo ishemijo s podvezovanjem leve koronarne arterije (30 minut). Po reperfuziji (30 minut) histološko ovrednotimo levkocitno akumuliranje. V poteku poskusa merimo poleg tega na 256 elektrodah potenciale in aritmije (celoten čas poskusa okoli 90 minut). Pri 6 od 7 neobdelanih, z levkociti perfundiranih srcih se pojavijo izrazite aritmije zaradi levkocitne infiltracije, medtem ko z učinkovino (RGDS-peptidi, hondroitin sulfat) obdelana srca razvijejo zmanjšano levkocitno akumuliranje in aritmije. Preiskovana spojina 3a je bila zelo učinkovita v območju okoli 1 μΜ (močno zmanjšanje aritmij).
Spojine v smislu predloženega izuma kot tudi njihove fiziološko prenesljive soli so na osnovi svojih dragocenih farmakoloških lastnosti zelo primerne za uporabo kot zdravila pri sesalcih, zlasti pri človeku.
Predloženi izum se zato nadalje nanaša na zdravila, ki vsebujejo vsaj eno spojino s formulo I, kot tudi na njihovo uporabo za pripravo zdravila za terapijo ali profilakso bolezni, ki so povezane s prekomerno, s selektinskimi receptorji posredovano celično adhezijo v tkivu, ki ga je prizadela bolezen, npr. kot so revma, obolenja srčnega obtoka, kot reperfuzijske poškodbe, ishemija ah srčni infarkt.
Zdravila so zlasti primerna za zdravljenje akutnih in kroničnih vnetij, ki se dajo patofiziološko označiti z motnjo cirkulacije celic, npr. limfocitov, monocitov in nevtrofilnih granulocitov. Sem štejemo avtoimunska obolenja, kot akutni poliartritis, revmatoidni artritis in insulinsko odvisen diabetes (diabetes mellitus IDDM), akutna in kronična zavračanja transplantatov, šok pljuča (ARDS, adult respiratory distress syndrome), vnetna in alergična kožna obolenja, kot npr. psoriaza in kontaktni encemi, obolenja srčnega obtoka, kot miokardni infarkt, reperfuzijske poškodbe po trombolizi, angioplastiji ali by-pass-operacijah, septičen šok in sistemski šok. Nadaljnja možna potencialna indikacija je zdravljenje metastazimih tumorjev, kajti tumorske celice nosijo površinske antigene, ki imajo kot razpoznavne epitope tako sialyl-Lewis-X- kot tudi Sialyl-Lewis-A-strukture. Poleg tega lahko ta zdravila, ki so stabilna v kislem okolju želodca, uporabimo za antiadhezivno terapijo Helicobacter pylori in podobnih mikroorganizmov, v danem primeru tudi v kombinaciji z antibiotiki. Nadalje je s pomočjo teh zdravil možna terapija cerebralne oblike malarije.
Zdravilo v smislu izuma dajemo na splošno intravensko, oralno ali parenteralno ali kot implantate, načelno pa je možna tudi rektalna uporaba. Primerne trdne ali tekoče galenske oblike pripravkov so npr. granulati, prašek, tablete, dražeje, (mikro)kapsule, svečke, sirupi, emulzije, suspenzije, aerosoli, kapljice ali injekcijske raztopine v obliki ampul kot tudi preparati z zadrževanim sproščanjem učinkovine, pri katerih pripravi običajno uporabimo nosilce in dodatke in/ali pomožna sredstva, kot razpadna sredstva, veziva, prevlečna sredstva, sredstva za nabrekanje, drsna sredstva ali maziva, snovi za okus, sladila ali posredovalce raztapljanja. Kot pogosto uporabljene nosilce ali pomožne snovi naj omenimo npr. magnezijev karbonat, titanov dioksid, laktozo, manit in druge sladkorje, smukec, mlečno beljakovino, želatino, škrob, vitamine, celulozo in njene derivate, živalska in rastlinska olja, polietilenglikole in topila, kot recimo sterilno vodo, alkohole, glicerin in večvalentne alkohole.
Prednostno pripravimo in dajemo farmacevtske preparate v dozirnih enotah. Trdne dozirne enote so tablete, kapsule in supozitoriji.
Za zdravljenje pacienta so glede na učinkovitost spojine, vrsto aplikacije, vrsto in težo obolenja, starost in telesna težo pacienta potrebne različne dnevne doze. Morda pa so lahko primerne tudi višje ali nižje dnevne doze. Dnevno dozo lahko dajemo tako z enkratnim dajanjem v obliki posamezne dozirne enote ali več majhnih dozirnih enot kot tudi z večkratnim dajanjem porazdeljenih doz v določenih intervalih. Dnevna doza, ki treba dajati, je lahko odvisna poleg tega od števila receptorjev, eksprimiranih med potekom bolezni. Lahko si predstavljamo, da se v začetnem stadiju bolezni eksprimira le malo receptorjev na celični površini in je torej dnevna doza, ki jo je treba dajati, manjša kot pri močno obolelih pacientih.
Zdravilo v smislu izuma pripravimo tako, da spojino v smislu predloženega izuma z običajnimi nosilci kot tudi v danem primeru dodatki in/ali pomožnimi snovmi spravimo v primemo obliko za dajanje.
Nadalje je možna uporaba spojin s formulo I za pripravo sredstva za diagnozo bolezni, ki je v povezavi s prekomerno, s selektinskimi receptorji posredovano celično adhezijo v tkivu, ki gaje prizadela bolezen.
Primeri za pripravo spojin v smislu izuma:
PRIMERI
a) Sinteza [(2,3,4-tri-O-benzil-a-L-fukopiranozil)-(l-> l)]-(lR,2R)-trans1,2-ciklo-heksandiola (la):
Zmes iz (lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (2,43 g, 20,9 mmol), tioetil-O-2,3,4-tri-Obenzil-jS-L-fukopiranozida (8,0 g, 16,72 mmol) in tetrabutilamonijevega bromida (2,7 g, 8,36 mmol) v diklormetanu (200 ml) in DMF (40 ml) mešamo 1 uro z molekulskim sitom 4 A. Nato dodamo bakrov(II) bromid (5,6 g, 25,08 mmol). Po 24 urah filtriramo preko Kieselgura, speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in nato z nasičeno raztopino kuhinjske soli. Organsko fazo posušimo nad magnezijevim sulfatom, uparimo v vakuumu in kromatografiramo s heksanom/ocetestrom 3:1. Dobitek: 6,8 g (76 %).
Ή-NMR (300 MHz, CDOJ: S = 1,13 (d, 3H, 6-H^), 1,21 (m, 4H, 4-H^^, $ ^cikloheks)’ 1,65,2,01 (2m, 4H, 3-Hdkloheks, 6-HdUoheks)
b) Sinteza N-karbonil-4-karbetoksipiperidil-( l-> 2)-[(2,3,4-tri-O-benzil-aL-fukopiranozil)-(l-» l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (2a):
K raztopini iz la (8,2 g, 15,39 mmol) v diklormetanu (164 ml) dodamo pri 0 °C trietilamin (2,3 ml, 16,9 mmol), DMAP (206 mg, 1,69 mmol) in nitrofenilester klormravljinčne kisline (3,1 g, 15,39 mmol). Zmes mešamo preko noči in dodamo N-etildiizopropilamin (4,6 ml, 26,9 mmol) kot tudi etilester piperidin-4-karboksilne kisline (4,15 ml, 26,9 mmol). Še enkrat mešamo 18 ur. Za obdelavo razredčimo z diklormetanom (500 ml) in izperemo z vodo (3 x 250 ml). Organsko fazo uparimo v vakuumu in kromatografiramo s heksanom/ocetestrom 3: l-> 2: l-> 1:1.
Dobitek: 9,3 g (84 %).
Ή-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 1,09 (d, 3H, 6-Hfuc), 1,25 (t, 3H, OCH2CH3), 4,14 (q,2H, OCHjCH^.
c) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l->2)-[(a-L-fukopiranozil)(1—* l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (3a):
Zmes iz spojine 2a (9,75 g, 13,6 mmol) in paladija na oglju (10 %, 9 g) v metanolu/dioksanu/ledoctu (50:5:2,570 ml) hidriramo 24 ur pod normalnim tlakom v atmosferi vodika. Paladij na oglju odfiltriramo, ostanek uparimo in obdelamo z 1 M natrijevim lugom (100 ml). Po 2 urah nevtraliziramo z Amberlite IR-120 in čistimo preko RP-silikagela (C18 Bakerbond 60 A) z vodo/metanolom 9:1->1:9.
Dobimo spojino 3a (5,18 g, 91 %).
Ή-NMR (300 MHz, D2O): δ = 1,05 (d, 3H, 6-Hfuc), 1,56 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 2,00 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,80 (m, 2H), 4,50 (m, IH, 2-HdWohcks), 4,87 (bs, IH, 1-Hfuc).
PRIMER 2
a) Sinteza N-karbonil-3-[(hidroksimetil)-piperidil]-(l-* 2)-[(2,3,4-tri-Obenzil-a-L-fukopiranozil)-(l->l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (lb):
Spojino lb pripravimo analogno 3a. Nadalje la presnovimo z nitrofenilestrom klormravljinčne kisline in nato dodamo 3-(hidroksimetil)-piperidin (Aldrich). Obdelamo, kot je opisano pri 3a.
b) Sinteza N-karbonil-3-[(p-tohiensulfoniloksimetil)-piperidil]-(l-> 2)[(2,3,4-tri-O-benzil-a-L-fukopiranozil)-(l->l)]-(lR,2R)-trans-l,2cikloheksandiola (2b):
K ledenomrzli raztopini spojine lb (650 mg, 0,97 mmol) v piridinu (13 ml) damo klorid p-toluensulfonske kisline (277 mg, 1,45 mmol). Po 18 urah dodamo diklormetan (100 ml) in organsko fazo izperemo z nasičeno raztopino kuhinjske soli (2 x 50 ml). Organsko fazo sušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in uparimo v vakuumu. S flash kromatografijo (heksan/ocetester 2:1) dobimo spojino 2b (537 mg, 67 %).
Ή-NMR (300 MHz, CDC1J: δ = 1,06 (d, 3H, 6-Hfuc), 2,04 (s, 3H, CHJ.
b) Sinteza [N-karbonil-(l,l-dikarbmetoksi-etil)-(2->3)-piperidil](l-*2)-[(a-L-fukopiranozil)-(l~*l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (3b):
Zmes iz spojine 2b (460 mg, 556 μτη), dimetilestra malonske kisline (18 ml), kalijevega karbonata (1,07 g) in dibenzo-18-crown-6 (264 mg) mešamo 4 ure pri 100 °C. Za obdelavo razredčimo z diklormetanom (460 ml) in organsko fazo izmenično obdelujemo z vodo in suhim ledom, dokler izpiralna voda ne reagira nevtralno. Organsko fazo sušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo v visokem vakuumu pri 80 °C. S kromatografijo (heksan/ocetester 2:1) dobimo spojino 3b (367 mg, 84 %). Ή-NMR (300 MHz, CDC1J: δ = 1,08 (d, 3H, 6-Hfuc), 3,72 (2 s, 6H, 2 COOCHJ.
c) Sinteza [N-karbonil-(l,l-dikarboksi-etil)-(2-»3)-piperidil]-(l->2)-[(aL-fukopiranozil)-(l-* l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (4b):
Odstranitev zaščite s 4b poteče, kot je opisano pri 3a.
'H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 1,09 (d, 3H, 6-HJ, 4,54 (m, IH, 2-HdUohekg),
4,91 (bs, IH, 1-Hfuc).
PRIMER 3
a) Sinteza 2-brom-N-(2-brometil)-N-karbobenzoksi-etanamina (lc):
K ledenomrzli raztopini iz bis-(2-brometil)-amin-hidrobromida (4,5 g, 14,4 mmol) v vodi (25 ml) dodajamo ob močnem mešanju benzilester klormravljinčne kisline (1,97 ml, 13,8 mmol) in 1 M natrijevega luga, dokler vrednost pH ni ravno bazična (okoli 24 ml). Nakisamo z 1 M solno kislino (2 ml) in ekstrahiramo z etrom (3 x 40 ml). Organsko fazo speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in vodo, sušimo nad magnezijevim sulfatom, uparimo in ostanek kromatografiramo (heksan/ocetester 5:1-*4:1). Dobimo spojino lc (4,1 g, 81 %).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 3,43, 3,53 [2 m, 4H, N(CH2-CH2Br)2j, 3,73 [m, 4H, NiCHLj-C^BrjJ, 5,17 (s, 2H, CH/h), 7,36 (m, 5H, Ph).
b) Sinteza N-karbobenzoksi-4,4-dikarbetoksipiperidina (2c):
K raztopini iz lc (1,1 g, 3 mmol) v dimetilformamidu (1 ml) damo dietilester malonske kisline (303 μΐ, 2 mmol) in segrejemo na 50 °C. Po dodatku natrijevega hidrida (120 mg, 5 mmol) mešamo še 12 ur. Zmes uparimo v visokem vakuumu in kromatografiramo s heksanom/ocetestrom 9:2-* 7:2.
Dobitek: 0,5 g (69 %).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,25 (t, 6H, 2 CH3), 2,08 (m, 4H, C-Cf^-C^N), 3,52 (m, 4H, C-CH^C^N), 4,20 (q, 4H, 2 OCH2CH3), 5,12 (s, 2H, CH2Ph), 7,35 (m, 5H, Ph).
c) Sinteza 4,4-dikarbetoksipiperidina (3c):
Zmes iz 2c (778 mg, 2,14 mmol) in paladija na oglju (78 mg) v metanolu (10 ml) hidriramo 1 uro v atmosferi dušika. Za obdelavo filtriramo in uparimo. 3c (485 mg, 99 %) uporabimo surovo v naslednji stopnji.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,26 (t, 6H, 2 CH3), 2,06 (m, 4H, C-CH2-CH2N), 2,87 (m, 4H, C-CH2-CH2N), 4,20 (q, 4H, 2 OCH2CH3).
d) Sinteza N-karbonil-4,4-dikarbetoksipiperidil-(l-> 2)-((2,3,4-tri-O-benzila-L-fukopiranozil)-(l-> l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (4c):
Spojino 4c sintetiziramo analogno 2a iz la in 3c.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 1,09 (d, 3H, 6-Hfuc), 1,27 (2t, 6H, 2 CH,), 2,02 (m, 4H, C-CH2-CH2N), 4,2 (2q, 4H, 2 OCH2CH3), 7,3 (m, 15 H, 3 Ph).
e) Sinteza N-karbonil-4,4-dikarboksipiperidil-(l-> 2)-((a-L-fukopiranozil)(1-* l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (5c):
Iz spojine 4d odstranimo zaščito analogno 3a.
Ή-NMR (300 MHz, D2O): δ = 0,95 (d, 3H, 6-Hfuc), 1,46 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, IH),3,69(q, IH,5-HfJ,4,41 (m, IH,2-Hiklohcks),4,78(bs, IH, 1-Hfuc).
PRIMER 4
a) Sinteza [(2,3,4-tri-O-acetil-a-L-ramnopiranozil)-(l-* l)]-(lR,2R)-trans1,2-cikloheksandiola (ld):
K zmesi iz (lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (401 mg, 3,5 mmol) in O-(2,3,4-tri-Oacetil-L-ramnopiranozil)-trikloracetimidata (1,0 g, 2,3 mmol) v diklormetanu (25 ml) dodamo po kapljicah 0,1 M raztopino trimetilsililtrifluormetansulfonata (0,23 mmol). Po 20 minutah prekinemo z natrijevim hidrogenkarbonatom (200 mg), filtriramo, uparimo in ostanek kromatografiramo s heksanom/ocetestrom 2:1. Dobitek: 640 mg (72%).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,24 (d, 3H, 6-Hram), 2,00, 2,05, 2,16 (3s, 9H, 3 OAc), 4,92 (d, IH, 1-Hram), 5,08 (dd, IH, 4-HJ, 5,21(dd, IH, 2-HJ, 5,32 (dd, IH, 3-H ).
ram7
b) Sinteza N-karbonil-4-karbetoksipiperidil-(l-*2)-[(2,3,4-tri-O-acetil-aL-ramnopiranozil)-(l-» l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (2d):
Spojino 2d sintetiziramo analogno 2a.
c) Sinteza N-karbonil-4-karboksipipeΓidil-(l->2)-[(α-L·ramnopiranozil(l-> l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (3d):
K raztopini spojine 2d (425 mg, 744 ju-mol) v metanolu (30 ml) damo 1 M raztopino natrijevega metanolata (1,05 ml). Po 1 uri nevtraliziramo z Amberlite IR-120, filtriramo in uparimo. K ostanku damo 1 M natrijev lug (10 ml). Po 1 uri ponovno nevtraliziramo z Amberlite IR-120, filtriramo in uparimo. Ostanek čistimo, kot je opisano pri 3a. Dobitek: 258 mg (83 %).
d) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l-» 2)-[(α-Ι^^ορΪΓηηοζΐ1)(l-*l)]-(lR,2R)-trans-l,2-ciklopentandiola (le):
Spojino le sintetiziramo analogno 3a.
PRIMER 5
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l-»-2)-[(L-treitil)-(l-*l)](lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (1F):
Spojino lf pripravimo analogno 3a, pri Čemer (lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola ne presnovimo s tioetil-0-2,3,4-tri-0-benzil-a-L-fukopiranozidom, ampak z 2,3,4-triO-benzil-l-O-toluensulfonil-L-treitolom (v toluenu/50 % natrijevem lugu in tetrabutilamonijevem bromidu kot katalizatorju faznega transferja) (glej tudi primer
7).
PRIMER 6
c) Sinteza [N-karbonil-(l, l-dikarboksi-etil)-(2-* 2)-(R- ali S)-pirolidil] (l-*2)-[(a-L-fukopiranozil)-(l-»l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (Ig):
Spojino lg pripravimo analogno 4b, pri čemer la ne presnovimo s 3-(hidroksimetil)piperidinom, ampak s prolinolom (D ali L).
PRIMER 7
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l-*2)-[(metil-a-D-manopiranozil)(6-> l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (1Η):
K zmesi iz (lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (336 mg, 2,894 mmol), toluena (8 ml) tetrabutilamonijevega bromida (311 mg, 0,97 mmol) in 50 %-nega natrijevega luga (4,5 ml) damo raztopino iz metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-O-toluensulfoml-a-Dmanopiranozida (1,19 g, 1,93 mmol) v toluenu (10 ml). Mešamo 12 ur pri 60 °C, razredčimo z etrom in nevtraliziramo z vodo. S flash kromatografijo (toluen/aceton 6:1 -> 5:1) dobimo [(metil-2,3,4-tri-O-benzil-a-D-manopiranozil)-(6->l)]-(lR,2R)trans-1,2- cikloheksandiol, ki ga nadalje predelamo kot spojino la iz primera 1.
PRIMER 8
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l->2)-[(metil-/3-D-galaktopiranozil)6-» l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (li):
Spojino li pripravimo analogno lh (primer 7), pri čemer presnovimo (lR,2R)-trans1,2-cikloheksandiol zmetil-2,3,4-tri-O-benzil-6-O-toluensulfonil-/3-D-galaktopiranozidom v toluenu/50 %-natrijevem lugu s tetrabutilamonijevim bromidom kot katalizatorjem faznega transferja in zaščiteno predstopnjo nadalje predelamo kot la iz primera 1.
PRIMER 9
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(l-*2)-[galaktopiranozil(6-> l)]-(lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiola (lk):
Spojino lk pripravimo analogno lh (primer 8) pri čemer presnovimo (lR,2R)-trans-l,2-cikloheksandiol z benzil-2,3,4-tri-O-benzil-6-Otrifluormetansulfonil-/3-D-galaktopiranozidom (v dimetilformamidu/1,2 ekvivalentih natrijevega hidrida).
Za
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT:
Claims (27)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojina s formulo I (R3X(CH2)q^\ kjer pomenijoZ piranozid, preko lege C6 povezan piranozilni ostanek, preko lege C6 povezan alkil-piranozid, furanozid, preko lege C5 povezan furanozilni ostanek, preko lege C5 povezan alkil-furanozid ali polialkohol, ki je povezan preko poljubne lege z A,A kisik, -CIE,- ali žveplo,R1 in R2 neodvisno drug od drugega vodik, -(ΟΗ^Χ1 ali CH2O(CH2)mX2, Iger m pomeni celo število od 1 do 20, ali skupaj 5- ali 6-členski karbo- ali heterocikel z vsaj enim od substituentov R4, R5 ali R6,E dušik, ogljik ali -CH-,R3 -(CH^pCOOH, (-COOH)2, -(CH2) pCH(COOH)2(CH.jpCNH^COOH),,-(CH2)pC(CH2-C6H5)(COOH)2,CONHC(COOH)2, pri čemer p pomeni celo število od 0 do 10, aliOOH °=/OHCH —OHO aliOCH —OH q in r neodvisno drug od drugega celo število od 0 do 3, n celo število od 1 do 3 z ukrepom, da znaša vsota q, r in n 4 ali 5,R4, R5 in R6 neodvisno drug od drugega H, OH, -ΟζΟΗ^Χ3 ali CH2O(CH2)wX4, pri čemer w pomeni celo število od 1 do 18,Υ1 in Υ2 neodvisno drug od drugega kisik, -NH- ali žveplo inΧξΧ2X3 in X4 neodvisno drug od drugega vodik, -NH2-, -COOH, -OH, -CH2OH, CH2NH2-, -Cj-C^-alkil ali -C6-C10-aril.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da R1 in R2 skupaj tvorita cikloheksanski obroč.
- 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da R1 in R2 skupaj tvorita ciklopentanski obroč.
- 4. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da A pomeni kisik.
- 5. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 4, označena s tem, da Υ1 in Υ2 pomenita kisik.
- 6. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da pomenijo n 1 ter qinr 2.
- 7. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da pomenijo n in r 1 ter q 3.
- 8. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da pomenijo n 1, q Oin3.
- 9. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da pomenijo E -CH-, R3 -(CH^COOH in p 0.
- 10. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da pomenijoE -CH-, R3 -(CH2)pCH(COOH)2 in p 1.
- 11. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da pomenitaE ogljik in R3 (-COOH)2.
- 12. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 11, označena s tem, da je Z piranozid.
- 13. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, daje piranozid L-fukozid.
- 14. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, daje piranozid D-manozid.
- 15. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, daje piranozid L-ramnozid.
- 16. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, daje piranozid L-galaktozid.
- 17. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, daje piranozid L-manozid.
- 18. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 11, označena s tem, daje Z furanozid.
- 19. Spojina po zahtevku 18, označena s tem, daje furanozid ribozid.
- 20. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 11, označena s tem, da je Z preko lege C6 povezan D-manozilni ostanek.
- 21. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 11, označena s tem, da je Z preko lege C6 povezan metil-D-manozid.
- 22. Spojina po enem od zahtevkov 1 do 11, označena s tem, da je Z L-treit-l-ilni ostanek.
- 23. Postopek za pripravo spojine s formulo I po enem od zahtevkov 1 do 22, označen s tem, da najprej ob O- ali S-glikoziliranju, alkiliranju ali C-C-vezavi funkcionalne skupine akceptoija s formulo IIR2R1II.ki ima vsaj dve sosednji funkcionalni skupini L1 in L2 kot tudi substituente R1 in R2, s pomočjo enega ekvivalenta donorja s formulo IIIZ-L3 m, ki je opremljen z aktivirajočo skupino L3 in v danem primeru z zaščitnimi skupinami, pripravimo vmesno spojino IVR2 R1IV nakar ob presnovi z reagentom s formulo V kjer imata L4 in L5 pomen odhodnih skupin, pridemo do aktivirane spojine VIL4ΥR2R1VI,Υ2 ki jo s presnovo z enkrat ali večkrat karboksiliranim cikličnim aminom ali njegovo primemo predstopnjo in v danem primeru po cikliziranju ali karboksiliranju kakor tudi po odcepitvi zaščitnih skupin prevedemo v spojino s formulo I, pri čemer imajo spremenljivke R1, R2, Υ1, Υ2, A in Z v zahtevku 1 navedeni pomen.
- 24. Zdravilo, označeno s tem, da vsebuje vsaj eno spojino po enem od zahtevkov 1 do 22.
- 25. Uporaba spojine po enem od zahtevkov od 1 do 22 za pripravo zdravila za terapijo ali profilakso bolezni, ki je povezana s prekomerno, s selektinskimi receptorji posredovano celično adhezijo v tkivu, ki gaje prizadela bolezen.
- 26. Uporaba po zahtevku 25, označena s tem, daje bolezen obolenje srčnega obtoka.
- 27. Uporaba spojine po enem od zahtevkov od 1 do 22 za pripravo sredstva za diagnozo bolezni, ki je povezana s prekomerno s selektinskimi receptorji posredovano celično adhezijo v tkivu, ki ga je prizadela bolezen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19537334A DE19537334A1 (de) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9600296A true SI9600296A (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=7774241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9600296A SI9600296A (en) | 1995-10-09 | 1996-10-08 | Anti-adhesive piperidine and pyrrolidine carboxylic acids |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739300A (sl) |
| EP (1) | EP0787739B1 (sl) |
| JP (1) | JPH09110834A (sl) |
| KR (1) | KR970021071A (sl) |
| CN (1) | CN1150155A (sl) |
| AT (1) | ATE231877T1 (sl) |
| AU (1) | AU6799796A (sl) |
| BR (1) | BR9605024A (sl) |
| CA (1) | CA2187392A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ294096A3 (sl) |
| DE (2) | DE19537334A1 (sl) |
| HR (1) | HRP960459A2 (sl) |
| HU (1) | HUP9602745A3 (sl) |
| MX (1) | MX9604657A (sl) |
| NO (1) | NO964268L (sl) |
| PL (1) | PL316429A1 (sl) |
| SI (1) | SI9600296A (sl) |
| SK (1) | SK127796A3 (sl) |
| TR (1) | TR199600799A2 (sl) |
| ZA (1) | ZA968470B (sl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1804299A (en) * | 1997-12-08 | 1999-06-28 | Glycomed Incorporated | Sialyl lewis x and sialyl lewis a glycomimetics |
| EP1534725A2 (en) | 2002-05-16 | 2005-06-01 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function |
| WO2003106381A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
| WO2004004636A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis |
| US20040219158A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria |
| WO2005054264A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-16 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic antagonists for both e- and p-selectins |
| EP1763533B1 (en) * | 2003-11-19 | 2008-01-09 | GlycoMimetics, Inc. | Specific antagonist for both e- and p-selectins |
| US8201377B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-06-19 | Faus Group, Inc. | Flooring system having multiple alignment points |
| WO2006127906A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional compounds for selectin inhibition |
| CA2618638C (en) * | 2005-08-09 | 2014-03-11 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of the pa-il lectin, pa-iil lectin or both the lectins from pseudomonas |
| PT1934236E (pt) | 2005-09-02 | 2012-12-26 | Glycomimetics Inc | Inibidores de pan-selectina heterobifuncionais |
| WO2007143052A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
| WO2008060378A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-05-22 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| WO2008100453A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Glycomimetics, Inc. | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| US8039442B2 (en) | 2007-07-18 | 2011-10-18 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith |
| US8895510B2 (en) | 2008-04-08 | 2014-11-25 | Glycomimetics, Inc. | Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity |
| AU2009257536B2 (en) * | 2008-06-13 | 2015-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Treatment of cancers of the blood using selected glycomimetic compounds |
| AU2010241807B2 (en) * | 2009-05-01 | 2014-08-14 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors |
| US8921328B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-30 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
| EP3296310A1 (en) | 2011-12-22 | 2018-03-21 | GlycoMimetics, Inc. | E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use |
| HUE038423T2 (hu) | 2012-12-07 | 2018-10-29 | Glycomimetics Inc | E-szelektin antagonistákat felhasználó vegyületek, készítmények és eljárások vérképzõ sejtek mobilizációjára |
| WO2016089872A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors |
| US11045485B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-06-29 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins |
| WO2017151708A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Glycomimetics, Inc. | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin |
| WO2018031445A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glycomimetics, Inc. | Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4 |
| WO2018068010A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Glycomimetics, Inc. | Highly potent multimeric e-selectin antagonists |
| EP3596096A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | GlycoMimetics, Inc. | Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists |
| WO2019108750A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
| JP7304863B2 (ja) | 2017-12-29 | 2023-07-07 | グリコミメティクス， インコーポレイテッド | Ｅ－セレクチンおよびガレクチン－３のヘテロ二機能性阻害剤 |
| CA3091454A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Glycomimetics, Inc. | Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions |
| US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0671409A3 (de) * | 1994-03-11 | 1996-06-12 | Hoechst Ag | Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften. |
-
1995
- 1995-10-09 DE DE19537334A patent/DE19537334A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-26 AT AT96115414T patent/ATE231877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 DE DE59610093T patent/DE59610093D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 EP EP96115414A patent/EP0787739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 US US08/726,142 patent/US5739300A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-04 SK SK1277-96A patent/SK127796A3/sk unknown
- 1996-10-07 AU AU67997/96A patent/AU6799796A/en not_active Abandoned
- 1996-10-07 HU HU9602745A patent/HUP9602745A3/hu unknown
- 1996-10-07 HR HR19537334.0A patent/HRP960459A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-10-07 TR TR96/00799A patent/TR199600799A2/xx unknown
- 1996-10-07 CN CN96113073A patent/CN1150155A/zh active Pending
- 1996-10-07 CZ CZ962940A patent/CZ294096A3/cs unknown
- 1996-10-07 PL PL96316429A patent/PL316429A1/xx unknown
- 1996-10-08 BR BR9605024A patent/BR9605024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 CA CA002187392A patent/CA2187392A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-08 SI SI9600296A patent/SI9600296A/sl unknown
- 1996-10-08 MX MX9604657A patent/MX9604657A/es unknown
- 1996-10-08 NO NO964268A patent/NO964268L/no unknown
- 1996-10-08 JP JP8267002A patent/JPH09110834A/ja active Pending
- 1996-10-08 ZA ZA968470A patent/ZA968470B/xx unknown
- 1996-10-09 KR KR1019960044663A patent/KR970021071A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2187392A1 (en) | 1997-04-10 |
| EP0787739B1 (de) | 2003-01-29 |
| SK127796A3 (en) | 1997-05-07 |
| HRP960459A2 (en) | 1998-02-28 |
| US5739300A (en) | 1998-04-14 |
| PL316429A1 (en) | 1997-04-14 |
| MX9604657A (es) | 1998-04-30 |
| HUP9602745A3 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9602745A2 (en) | 1997-05-28 |
| BR9605024A (pt) | 1998-06-30 |
| ZA968470B (en) | 1997-04-09 |
| JPH09110834A (ja) | 1997-04-28 |
| KR970021071A (ko) | 1997-05-28 |
| NO964268D0 (no) | 1996-10-08 |
| TR199600799A2 (tr) | 1997-04-22 |
| CZ294096A3 (en) | 1997-04-16 |
| CN1150155A (zh) | 1997-05-21 |
| EP0787739A1 (de) | 1997-08-06 |
| DE19537334A1 (de) | 1997-04-10 |
| ATE231877T1 (de) | 2003-02-15 |
| AU6799796A (en) | 1997-04-17 |
| NO964268L (no) | 1997-04-10 |
| DE59610093D1 (de) | 2003-03-06 |
| HU9602745D0 (en) | 1996-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9600296A (en) | Anti-adhesive piperidine and pyrrolidine carboxylic acids | |
| US5811405A (en) | Multiply fucosylated dicarboxylic acids possessing antiadhesive properties | |
| MXPA96004657A (en) | Acidos piperidina- and pirrolidina-carboxilicos antiadhesi | |
| US6197752B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity prepared therefrom | |
| US6136790A (en) | Carbohydrate mimetics having antiadhesive properties | |
| US5858994A (en) | Carbohydrate conjugates as inhibitors of cell adhesion | |
| US5849716A (en) | Sphingoglycolipids, their preparation, and therapeutic methods of use | |
| JP5973551B2 (ja) | Ｓｇｌｔ２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス | |
| OA10190A (en) | Sialyl lex analogues as inhibitors of cellular adhesion | |
| US7378398B2 (en) | Method for treating cancer | |
| JPH07267978A (ja) | 接着防止特性を有するマロン酸誘導体 | |
| DE10128250B4 (de) | Neue Glykolipidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE19540388A1 (de) | Neuartige Glycomimetika als Selektin-Antagonisten und entzündungshemmend wirkende Arzneimittel | |
| DE19648681A1 (de) | Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate | |
| DE19700774A1 (de) | Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika | |
| JPH1045793A (ja) | 二量体化合物 | |
| EP3000820A1 (en) | Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae serotype 8 | |
| JPH10152498A (ja) | 糖脂質誘導体、それを有効成分とする免疫抑制剤およびその製造用中間体 |