CZ294096A3 - Piperidine- and pyrrolidinecarboxylic acids, process of their preparation and their use for preparing medicaments and diagnostic preparations - Google Patents
Piperidine- and pyrrolidinecarboxylic acids, process of their preparation and their use for preparing medicaments and diagnostic preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294096A3 CZ294096A3 CZ962940A CZ294096A CZ294096A3 CZ 294096 A3 CZ294096 A3 CZ 294096A3 CZ 962940 A CZ962940 A CZ 962940A CZ 294096 A CZ294096 A CZ 294096A CZ 294096 A3 CZ294096 A3 CZ 294096A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- group
- cooh
- pyranoside
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- TVINCUGFPVCPRF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCC1 Chemical class C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCC1 TVINCUGFPVCPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 12
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008489 L-fucosides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 150000008449 L-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N trans-cyclohexane-1,2-diol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1O PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 7
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCCC1O PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010041884 CD4 Immunoadhesins Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000006479 Cyme Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008448 D-mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- KQNQMJGLQUOXJG-UHFFFAOYSA-N bis(2-bromoethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.BrCCNCCBr KQNQMJGLQUOXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CCCC[NH3+] SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Piperidin- a py: přípravy a jejid prostředků .ídinkarbcxyiové kyseliny, způsob jejich oužití oro vvrtou léčiv a diacnostickvch
Oblast techniky
Vynález se týká kcnjugátů, které se skládají z jednou nebo vícekrát karbcxyiovaných piperidinových popřípadě pyr roiidinc vých derivátů a přes řetězec nebo cyklus navázáných^pyrancs,- '‘furanos - -nebe póly alkoholů-Karboxylové .. skupiny pipsridincvéhc derivátu mohou být bud* přímo navázány na tento kruh. nebo s- ..tím.-.mohou být spojeny krátkým řetězcem. Vynález sé rrtmě toho týká přípravy těchto sloučenin, jakož iw jejich použití Ort výrobu léčiv a diagnostických prostředků.
Dosavadní sta'*
Cirkulace- krevních buněk, jako například leukocytů, neutře tilů, gřanuiccytů a monocytů je na molekulární úrovni mno n a s z up no vy, částečně známý lo.oji velnu xompiuxcvany proces, je pouze
Sprir.ger, Celí 76, 301 - 314,
Výsledky nejnovějsích výzkumů ukazují, že v imunitní kontrole rozhodující recirkulace lymfocytů jakož i lokalizace neutrofilů a monocytů na ohniscích zánětů jsou řízeny velmi podobnými molekulárními mechanismy. Tak dochází při akutních a chronických zánětlivých procesech k adhezi leukocytů na endoteíové buňkv a transoortu na ohniska zánětů a do sekuncarnucn uymtatuckycn organu.
Na tomto procesu se podílejí četné specifické signální molekuly, jako například interleukiny, leukotrieny a nádorový nekrosní faktor (TN?, Tumornekrosefaktor), jejich s
G-proteinem spojené .receptory a obzvláště tkáňově specifické tf β'··
- 2 h.
buněčné , adhezivní- molekuly,· které zaručují přesně kontro‘lované'“'rozpoznávání'“imunitních a endctělových ' buněk-.· K í A “ nejdůležitejším adhezivním molekulám, ' které>se na tom podílejí, dále ' označovaným jako receptory., patří seiektinv * r . 1 Ύ (Ε-, P- a L-selektinyj, integriny a příslušníci skupiny imunoglobulinú. „ . · · : ' Tři .selektinové -receptory. zajišťují 'počáteční fázi adheze leukocytu. E-selektin je na endotelových :buňkách exprimován několik hodin· po stimulaci'například interieukinem-1 (IL-Ιβ) nebo nádorovým . ne krosnám faktorem (TNF-cc),
-zatímco-·· P-š.elektin- je skladován .v-, krevních z destičkách . .'a endotelových buňkách a· po stimulaci thrombinem’,' peroxídovými. zbytky nebo .látkou P mime jiné je přenášen na povrchy buněk. L-seiektin je stále exprimován. na ieukocyoech, v průběhu zánětu je však z. leukocytu rychle' znovu odštěpován.
Adheze leukocytu na endctelcvé buňky v počáteční fázi zánětlivých procesů zprostředkovaná selektinovými receptory je přirozenou a nutnou imunitní odpovědí na . různá zánětlivé' podráždění a .poško.zení vas kulami : tkáně.
Průběh řady akutních a. chronických onemocnění je však nepříznivě ovlivněn , nadměrnou adhezí leukocytu a jejich infiltrací do postižené tkáně, jakož i poškozením zdravé tkáně 'v důsledku autoimunitní reakce. Sem patří například revma, reperfuzní poškození, jako myokardální' ischemie/infarkt (MI), akutní zánět plic po operativním zákroku, traumatický šok a záchvat mrtvice, psoriasa, dermatitida, ARDS(syndrom dusnosti u dospělých), jakož i restenosy vyskytující se po chirurgických zákrocích (například angioplasoickýcn operacích a by-pass operacích).
Přirozený ligand se strukturou SLeX byl· již úspěšně použit v· pokusech na zvířatech v případě poškození plic závislých na. P-selektinu .(Mi S. Mullígan a kol., Nátuře 1993,
364, 149) a v případě myokardálního reperfuzního poškození (M. Busrke a kol., J. Clin. -Iňvest., 1994, 93, 1140). V prvních klinických zkouškách v případě akutního zánětu plic je třeba sloučeninu. podávat v dávce 1-2 gramy na den a pacienta (sdělení firmy Cytel Corp,/ La Jolla (CA.) na semináři 2. Gíycotechnology Meeting/CHI v La Jolla/ USA ve dnech 16.- 13. května 1994).
lato vysoká dávka účinné látky je v souladu se známou slabou afinitou přirozených SLeX/A-ligaňdů k selektinovýmreceptcrům. SLeX tedy, inhibuje' ve všech známých testovacích
Τ' ι | ssM inu-- .. □ j* „ ? -» «i χ b. **,,_ ' systémech in vitro buněčnou adhezi na. selektinové.recectory teprve při relativně vysoké koncentraci okolo IC30 přibližně1 mM (Jacob a kol.,. Biochemistry 1995, 34, 1210). V některých publikacích a patentových přihláškách byla mezitím popisována snaha dosáhnout strukturní . variací' ligandů pevněji se vázajících antagonistů. Cílem těchto prací je připravení účinnějších antagonistů, které by byly rovněž potenciálně použitelné v nižších dávkách in vivo.
Variace fukosových stavebních kamenů a- stavebních kamenů na bází kyseliny neuraminové, které · byly dosud považovány za rozhodující pro vztah struktura-účinnóst (3. X. Brahdley a kol., Gíycobiology 1993, 3, 633 a M. Yoshida a kol·., Giycoconjugate J. 1993, '10, 3) však neposkytovala žádné podstatně zlepšená inhibiční účinky. Pouze,.variací clukosaminového stavebního kamene (náhrada GlcNAc glukosou a azidojaicož i aminoskupiny v poloze 2 GlcNAc) bylo možné dosáhnout podstatně zvýšené'afinity vůči E-selektinovému receptorů. V případě P-seiektinového receptorů nebylo .naproti tomu dosaženo žádné zlepšené vazby.
50 těchto oligosacharidových derivátů pro
U-937 se mají v případě
Hodnoty IC inhibici adheze buněk HL-60 a
E-selektinu pohybovat okolo 0,12 mM (oproti 1,2 - 2,0 mM u
SLeX). Nevýhodou je naproti tomu, že vazba na L- a P-selektin
-je silně omezena s hodnotou více než 5 mM (Dasg.upta a kol., plakátová prezentace firmy Glyčomed lne. u příležitosti
Obecné '-zůszávaj i dosud /všechny úspěchy týkající 'se
Vfi konference ,v Le. cella v kvěznu 1994 azinizv i derivátu SLeX- a SLéA na 'ΐ-selekzincvz receozcr omezené, neboť y oříoadě P-seíektino- , - t: “ * vého receptoru byly zjištěny pouze slabé inhibiční účinky při ^končsnťr^íTn^TiniíyiTž^řÚT^řťM^žhCě^lTntí^CR.'MvřTelrson' a* 'kolu, j. Clin. Invesz. 1993, 91,, 1157).’ ·>
Sta·techniky pokud, jde o vazebnou afinitu modifikovaných struktur . SLeX/?-. vůči selektinům· byl shrnut v Pharmacochem.· Libr. 1993, 20.. .(Trends in Druch Research), str. 33 - až / ' ':·' ·.· “ ......- 7
Úloha vynálezu spočívá v přípravě nových' selektinóvých iicandů, kzere vzkazů) i ve srovnání s očirzzenými lig.ao.dv zřetelně silnější vazbu na receptory a kromě, toho je lze snáze svntezizovaz.
Podstata vynálezu.
Tuto úlohu řeší sloučenina obecného vzorce 1 >
(Rc
Nx Y
'(oy/ ve kterem představuje pyranosid, polohou CS navázaný pyranosylový zbytek, pelzheu CS navázaný alkylpyranosid, furanosid, polohou Co navázaný furanosylový zbytek, navázaný aikylfuranosid nebo polyalkohol, navázán na A libovolnou polohou/ polohou C5 který je znamena atom kyslíku, skuoinu -CH,- neoc atom siry, symboly R1 a -R' nezávisle na sobě představuji vždy atom vodíku, skupinu -(CH-Í^X1 nebe CH.O(CHJaX“, kře m znamená celé čísio od· i-do 20, nebo společně představují pětinebo šestičlenný karbccyklický nebo heterocyklický kruh s alespoň jedním ze substituentů R4, Ra nebo R.’,
E·. ·' · znamená atom dusíku, atom uhlíku nebo skupinu -CK-,
R3^ znamená,, skip inu - (ČH;) pCOOK, (~COOH);, -(CH.)?CrZ(COOE) * - (CZ-Z.)?CNZH. (COOH)., - (CH,) ?C (CZ-t,-C3H5)-(CCOH) .. . nebe .-CONZ-ZC (COCZ-Z),, kde o znamená celé Číslo cd 0 do 10, nebo-skuoinu vzorce -
C ii c\ ;— NH x
CH o 0 =/ :l \ -C.
)—NH
..K°ť
- // o
OH
CH
OH
O=<
CH —
CH — ňeoo //
O=(
OH symboly α a r nezávisle na sobě představují vždy celé číslo cd 0 do 3, a n znamená ceié číslo od 1 do 3, s tím, že součet c, r a n činí 4 nebo 5, symboly R4, R5 a R6 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu * -C (CH.) ,ý<? nebo CH,0 (0Η,)<4Χ4, kde w znamená celé
- 6 > - ' číslo, od 1 do’18, ' ’‘z . j '
J·- . , . ’ \ . 1 <·. ♦ ' , r , * 7, i .
svmbolv ' Y· a' Y nezávisle na- sobe ; oredstavuti vzcv atom ,·....-,·.. . - . ;s kyslíku; skupinu!;-NH- -nebo atom sirv, a t ^symboly X1, Xz.,' XJ a X4 „nezávisle na sobě znamenají vždy ' . . atom vodíku, , aminoskupinu, karboxylovou skupinu, .
. . hydrcxyškupinu; skupinu -CH.GH, CK-NH-, alkylcvou skupinu sul až 20 atomy'uhlíku nebo arylovou skuoinu se 6 áž 10 atomv uhlíku.
• · · Λ - - - fi « Γ 1* - ·
,.'».·' _ U · > t * ./ f Výhodná je sloučenina obecného'.vzorce í, ’ vs kterém R; a .
' fc ř * 4‘ ' : · . ·.
R? ’ spblečně· tvoří cykiohěxanov-ý kruh-’·-nebo :-cykiopentanov-ý kruh. Symboly A,. Y1 a Y1 znamenají v obecném vzorci i výhodn atomv kyslíku..' <T)c· .V.
Obvziášcě výhodné sloučeniny podle vynálezu. se dále. vyznačují tím, že Z v obecném vzorci 1 představuje pyranosid, výhodně L-fukcsid, D-mannosid, L-rhamncsid, L-gaíaktosid nebo L-mannosid.
Obzvláště vhodné., jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z znamená furancsid, výhodně ribosid.
Další výhodná provedení vynálezu, se vyznačují, tím, že Z v obecném vzorci I představuje polohou C5 navázaný D-mannosyíový zbytek nebo stejně navázaný methyí-D-mannosid. Z v ' obecném vzorci ΐ znamená výhodně rovněž L-threit-l-ylcvý zbytek.
Výhodná provedená heterocyklu v obecném vzorci I tvořeného atomem dusíku, skupinami (CH.),, (CH.) s a (R3-L)a, se vyznačují tím, že n má hodnotu 1 a σ a r mají hodnotu 2, n a r. mají hodnotu 1 a t[ má hodnotu ,3, nebo n’má hodnotu i, σ má hodnotu 0 a r má hodnotu 3..
' -i _
Substituent RJ v obecném vzorci 1 představuje výhodně skupinu
- (CH.)?COCH, kde o má hodnotu 0, nebo skupinu - (CH.)pCH(COOH)., kde o mé hodnotu i, přičemž v obou případech symbol znamená skucinu -CH-. Výhodně představuje symbol (-CCCH)., přičemž Ξ znamená atom uhlíku.
Dále jsou uvedeny příklady sloučenin s výho dn ými vlastnostmi.
1, Sloučenina obecného vzorce X, ve kterém fl
Z představuje pyrancsid, například L-fukosid, —mr· -f · · «r .. * U . .. „ ~ ,· „ symboly Ί1 a Y: znamenají vždy atom kyslíku, ' T . fl/ t -1symboly R: a R společně tvoří .cyklohexanový. kruhy
R3 představuje skupinu, (C?L)pCOOH,
S vynodne R3 rovněž ’ uvedenými
2. . Sloučenina
Z představuje symboly ϊ* a l· symboly R1- a R s R3 představuj· obecného vzorce I, ve kterém
E znamená skupinu -CH-, pyrancsid, například L-fukosid, znamenají vždy atom kyslíku, clačně tvoří cyklohexanový kruh, skupinu (CH.) pCH (COOH) 2, symboly n a r mají hodnotu 1, q má hodnotu 3, ap- '.má hodnotu*!*, ~ ' ''y;*·;
*··>*. ' . ’ i y < , ’* naoříklad. sloučenina vzorce .4b + s-
( 4o)
3. Sloučeni:
Z představ: symboly A, ϊ* a symboly R: a R' R3 představ:
E znamena atom kys-liku, n má hcdnctu i, a’ a . obecného vzorce I,řve kteremje pyrancsid, například 1-řukosid, Y: znamenají vždy atom kyslíku, společně, tvoří cvklohexancvý kruh, je (COOH),, symboly o a r ma hodnotu 2, naoříklad sloučenina vzorce 5c
4. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
Z představuje pyranosíd, například L-rhamncsid, symboly A, Y1 a Yz znamenají vždy atom kyslíku, symboly R1 a R: společně tvoří cyklohexánový kruh,', R3 představuje skupinu (CKJPCOOH, £ znamená skupinu -CK-, .---.p , .„má. hodnotu ,0,,,.,. . _....... ., . it„ ;„ n ‘má hodnotu 1, a symboly o a r mají hodnotu 2, ’ J Γ-fl ' Á. - «I· ul <U. -j _ x - ^tú >
například sloučenina vzorce 3ď ' .....
·*· yř <
ί JG?
·; Jj
5. ' Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém·
Z představuje pyranosíd,· například L-ťukosid, symboly A, YL a Y‘' znamenají vždy atom kyslíku, symboly R1 a R společně tvoří cyklopentanový kruh, R3 představuje skupinu (CH.)PCOOH,
E znamená skupinu -CH-, ρ , má hodnotu 0 n má hodnotu 1, a symboly σ a r mají hodnotu 2, například sloučenina vzorce le
- 10 - H ί,
ί 4(le)
5. Sloučenině obecného vzorce I, ve kterém ** - ' .
Z představuje pyranosid, například L-fukosid, symboly. A,. Y2 ,a..Y2 znamenají vždy. .atom .kyslíku,.. .
J . i symboly' R1 a R2 společně tvoří cyklohexanový kruh, R2 představuje skupinu (CH2) PCK (COOH) 2, p má hodnotu 1, '
S znamená, skupinu --CH-, n ma hodnotu o, q má hodnotu 0, a r 'má hodnotu 3, například sloučenina vzorce lg
Dalšími příklady jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém symboly R1 a R2 společně tvoří cyklohexanový kruh, symboly A, Y1 a Y2 znamenají vždy atom kyslíku, n má hodnotu 1, symboly g a r mají hočnout 2, ,, , _! ' — . _ * . . f t z-» A A · ř
-j - s ,<np inu i o-, i ρυυυπ, ’Τ’ jí r r r předa z a vije L-íhreit-l-yiový zbytek,
nebo
M,
9. například ~ecnyí-p-D-galaktopyranosid
Úlohu sloučeniny nejprve 0uhlík-uhlík szsncvsncu na zacao.ou lO vzorce 1, kt<
:uscc orzorav y se vyznačuje zim, ze se nebe 5-giykosvlací, alkviací nebo navázáním na funkční skucíně .akcsoto.ru obecného vzorce II
obsahujícího alespoň, civě sousedící jakož i obsahujícího substituenty ekvivalentu deneru obecného vzorce L3, který je popřípadě opatřen chrár funkční skupiny L1 a L2 ?? a R2, pomocí jednoho :il s aktivující skupinou .čími skupinami připraví meziprodukt obecného, vzorce IV (III)
-<1
- 13 (iv
R2
R'1 [? A—-Z poté se reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce V
která se .reakcí s jednou .nebe vícekrát , karbcxyiovanýir. cyklickým aminem nebo jeho vhoaným předstupněm· a popřípadě po k I cyklizací nebo karboxylaci, jakož i po odštěpení chránících skupin převede na sloučeninu obecného vzorce I, přičemž mají symboly R1, R1, Y1,
V“ — f
A a Z vvše uvedené vvznamv.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze připravit vycházeje ze sloučenin dostupných na trhu s alespoň 2 sousedícími funkčními skupinami (akceprotu obecnéhcv vzorce II), jako je například {IR, 2R)-trans-1,2-cyklohexandiol nebe tri-O-acetyl-D-glukal. U těchto sloučenin lze například (v prvém případě) pomocí glykosylace glycidovým donorem (například trichloracétimidátem, ethylthioglykos-idem. atd.) nebo romccí alkylace aktivovaným polyalkoholem (například.· tosylátem-;;-!, 2,3-tri--O-benzy.l-L-tnre'itolem)-;· -podrobit. ..reakci ~ první z A obou/· sousedících funkčních skupin (například * ' *'' . J R · . *. . \.
hydroxyskupinu.) ·'za·· vzniku meziproduktu obecného, vzorce IV'.
jtf * *'··<·
Zbývající funkční, skupinu (L1, například rovněž hydroxyskupinu)· lze nyní například reakcí s nitrofenylesterem chlormravenčí kyseliny'( reakčním činidlem obecného vzorce'aV, kdeP. jsou'odstupujícími-skupinami atom chloru a skupina 0-CsH4-NG.) přeměnit na nitro feny Ikarbamát,’ 'který ještě ve stejné-reakční , nádobě, reaguje .5 cyklickým aminem (například ethylesterem piperidin-4.-karboxylové ' kyseliny) nebo' vhodným předstupněm (například 3-. (hydrčxymethyl) pipěřidinemj · ”zá 'vzniku šrduč'eň*in r . . ' 'I · . ‘ ‘ . 0 . “ •F - obecného' vzorce I popřípadě jejich předstupni (viz příklad 4b) .
r.
Sloučeniny podle vynálezu obecného-vzorce- I- mohou přes svou podstazně nižší molekulovou hmotnost než sialyl Lewis X vykazovat vyšší afinitu k přirozeným receptorům, například Ξa P-selektínu, než zmíněná látka. Lze to prokázat pomocí níže popsaných .testů buněčné adheze.
Primární'test pro stanovení účinku sloučenin podle vynálezu na zachycení buněk na rekombinantní rozpustné selektinové fúzní oroteinv
Pro testování účinnosti sloučenin podle vynálezu na interakci mezi E- a P-selektiny (podle staré nomenklatury ELAM-1 popřípadě GMP-14O) s jejich ligandy se použije test, který je specifický vždy pouze pro jednu z těchto interakcí. Ligandy se nechají působit v jejich přirozené formě jako povrchové struktury na promyelocytických buňkách ELóO. Jelikož ligandy a adhezivní molekuly buněk HL60 vykazují nej různější specificitu, lze požadovanou specificitu testu zajistit pomouze pomocí vazebného partnera. Jako vazebný partner, se použijí pomocí genového inženýrství připravené rozpustné fúzní proteiny vždy z extřacytoplazmatické domény
Τ?— η/ΊΠΠ rdnni “ - “·τ — 7 P/selektinu a imunogioburinu podskupiny IgGl.
kenstatní oblasti liského
Příora-va u-selektin-loGl . Pro přípravu rozpustného fúzního proteinu L-selektin-IgGl se použije genetický konstrukt BLAM-Rg, který publikovali Walt a kol., transfektute i;
1990·.· Pro- exoresi se plazmidová DMA· ;os-7 nemocí DEAB-dextranu (molekulární biologické metody: viz. Ausubei, c'. M.,’ Brent, ·-« «- - -iw . **·' - 7- **!-, -·- *· ,·· ·!*·« . -y. *. · M. · ?,., Xingston, E., Wocre, D.’ D., Seidman, J. G.., Struhl, K.a Smith, u. A. 13901, Current Protocols in Molecular Biology/
- . · ' · ‘ ·*·. 4' John Wiley, New ..York). Sedm dnů po trans fekci .se odebere kultivační přebytek, centrifugací se zbaví buněk a fragmentů buněk, upraví se ' na obsah 25 mM i-·(2-hydroxyethyl) -1-pipem razanetnansuittnc ve kyseimy (nepas/, 7,0, 0,3mM fenylmethylsultonyifluoridu (PMSE) a 0,02% azidu sodného a skladuje se při teplotě +4 eC (Walz, .G., Aruffo, A., Kolanus, W., Sevilaccuá, M. a Seed, Ξ., 1990, Reccgnition by ELÁM-1 of ithe sialvl-Lex determinant on myeloid and tumor cells;, Science 250, 1132 - 1135.) ;
Příprava P-selektih-IgGl
Pro přípravu rozpustného fúzního proteinu P-selektin-IgGl se použije genetický-... konstrukt. CD62Rg, . který publikovali Aruffo a kol., 1991. Další postup odpovídá přípravě L-selektin-IgGl popsané výše. (Aruffo,. A.., Kolanus, W., Walz, G., Eredman, P. a Seed 3., 1991, CD62/P-Selectin reccgnition cf myeloid and tumor cell sulfatides, Cell 67, 35 až 44)
Přícrava CD4
Pro pří' rozpustného· fúzního proteinu CD4-IgGl sé t - 16*.použije genetický,, konstrukt CD4:IgGl hinge”, který publiko-·,
-t ' * ' :vali Zettiemedsslt^a ^kolcť^^lPOG;.'' '•Další’*·. rpostuc-^bdocvídá..~ .·· 1.. . - .... - - ' - »..
přípravě L-seíektin-IgGl popsané výše. '(Zeiíeimeišsi, G.,. ·, Gregeřsen,' J.Duport, J. *M., Mehdi', S., Reiner, G. a · Seed, B.> 19.90, . Expr.ession and characterrzation or nurnan CD4 : Inununoglobulin Fusion Proteins,. DNA and , Cell Biology ;..9,
347.- 353) . . ,í. . . ; ,
Provedení těstu adheze buněk HLoO na rekombinantní, rozpustní adhezivní molekuly * ^ . . ..
' - < . ‘V í
..A,.'.
1.
Mikrotitrační deskv s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) se oo . . - - - - - - ý . ..
dobu 2 hodin při teplotě místnosti inkubují se 100 /uí kozích proti-1'idských·· IgG-protilátek:(Sigma) neředěných v 50m Iris, p.H 9,5 (1 e 100) . Po odstranění., roztoku protilátek se jednou . omyjí fyziologickým roztokem pufrcvaným fosfátem (PBS).
Do jamek se na 1 hodinu při teplotě místnosti vnese 150 /ul blokovacího pufru. Složení blokovacího pufru.je, 'následující; 0,1 % želatiny, 1 %'BSA (albuminu hovězího séra), .5 % telecího séra, '0,2 mM PMSF, 0,02% azidu sodného. Po odstranění blokovacího pufru -sé desky jednou omyjí P3S.
Do jamek se pipetuje po’ 100 z,ul přebytku z kultivace odpovídajícím způsobem transfektovaných a exprimujících COS-buněk. Inkubace se provádí po dobu 2 hodin při teplotě místností. Po odstranění přebytku z kultivace buněk se desky jednou omyjí PBS.
Do jamek se vnese 20 zul vazebného pufru. Složení vazebného pufru je .následující: 50 mM Hepes, pH 7,5;
100 mM chloridu sodného; 1 mg/ml BSA; 2 mM chloridu * i .
horečnatého; Γ mM chloridu vápenatého; 3 mM chloridu mánganatého; 0,02 % azidu sodného; 0,2· mM PMSF. K tomuto pufru se pipetu-je 5 zul testované látky, deska .se promýchá otáčením a po dobu 10 minut se provádí t
inkubace při teplotě místnosti.
5. 50 ml kultury buněk HL60 s 200.000 buněk/ml se centrifuguj e po dobu 4 minut při 350 g. Peleta se resuspenduje v 10 ml RPMI 1640 a buňky se znovu centrifuguji. Pro značení buněk se rozpustí 50 zug. BCECF-AM (molekulární sondy)· v 5 zul bezvodého dimethylsulfoxidu á poté se k' roztoku BCECE-ÁM v * , v disethyisulfoxidu přidá 1,5 ml RPMI. Tímto roztokem se buňky^resuspenduj.í-a- inkubují--se-po dobu 30» minut,přiteplotě 37 ’C.’?o dvouminutové céntrifugaci při 350 g se peleta značených' buněk resuspenduje v 11 mí vazebného' pufru a řešuspéndované buňky se' rozdělí na vzorky o objemu 100 zul do jamek mikrob itrační desky. Deska se nechá stát po. dobu 10 .minut, při teplotě místnosti, aby buňky sediroentovály na dne testovací desky. Přitom mají buňky příležitost zachytit se na _ošetřenou, umelou .hmotu.. .
6. Pro ukončení testu se mikrotitrační deska v úhlu 45/ zcela ponoří do ukončovacího pufru (25 mM Tris, ptí 7,5,·.;
·. 125 ~M . chloridu sodného; 0,1 % BSA; 2 mM chloridu .horečnatého; 1 mM chloridu vápenatého; 3 mM chloridu mangao.atého; 0,02 % azidu sodného). Obrácením dedky se ukončovací pufr odstraní z jamek a postup se opakuje ještě dvakrát. _
7. Měření buněk značených BCECF-AM, pevně zachycených v jamkách se provádí v cytofluorimetru (Millipore) při nastavení citlivosti 4, iniciační vlnové délce 435/22 nM a emitované vlnové délce 530/25 nm.
Vvsiéckv vodr-nrv ic., cr: b-selektin . [v -mM], v -kulatých-’závorkách , oro P-seiektir. fv mil] : '
-/
N-karbonyi-4-karboxypiperidyl- {1—>20 - [ (α-L-fukopyranosyl) - (l-»í) ] - (IR, 2R) -trans-1,-2-cykíbhexándioI (sToúčehiha^Rar: y ’· . «Γ * - - * , (více než 2) .*r [N-karbc'nyl-.{ 1,1-dikarboxyathyl) - (2—>3) -piperidýl] - (l-»2) ' » < ·.
- [ .(a-L-fukcpyrancsyl·) -( 1->1) ] - (1R,.2R) -trans-1,2-cyklohexandiol (sloučenina 4b) : ' ' více
N - karcony i - 4 - .<a i -(!->!) ]-(lR,2R)
3,7 (více než 2 ccxypiperidyi- (i-»2) - Γ (a-L-1 ran s-1,2-cyklop ent andioI (2,35) tukopyranosyl) (sloučenina le]
N-karbonyí-4,'4-áikarboxypiperidyl- (1—>2) - [ (a-L-fukopyranosvi)—(1—>1) ] - ( ÍR, 2R) -trans-l,2-cyklchexandiol (sloučenina · 3e) : .
1,5 (7,5)
Adheze leukocytů - zkoušení účinnosti sloučenin podle vynálezu in vivo (intravitální mikroskopování na krysách)
Při zánětlivých procesech a jiných stavech aktivovaných cytokiny hraje rozhodující roli poškození tkáně nahromaděnými nebo mikrccirkulaci blokujícími leukocyty. První, a pro průběh chorobi rozhodující, fází je aktivace leukocytů uvnitř krevního řečiště, obzvláště v pre- a postkapilární oblasti. Přitom dochází, poté co leukocyty opustí axiální proud krve, k prvnímu zachycení leukocytů na,vnitřní stěnu cév, t.j. na cévní endotel. Všechny po tom. následující efekty leukocytú, t.j. aktivní průchod přes stěnu cévy a poté orientovaný transport' v tkáni, jsou následnými reakcemi (Karlan, J. Mí.,
Leukocyte-endothelial interacticn, Siood 1935) .
65, 5Í3 525,
Tato ' recectory zprostředkovaná interkace leukocytú a endotelových buněk je považována za počáteční příznak „zánětlivého procesu. Kromě již fyziologicky exprimc váných adhezivních molekul dochází pod účinkem zánětových mediátorů ί- ή * (1‘eukotťiěnů-·* ••PA?)*' a1 - -čytqkinťV (TNF-alfa, interleukiny)' k časově, odstupňovaně, mohutné expresi adhezivních molekul na buňkách. Rozdělují s,e tady do dři skupin: 1 vá cenová nadrodina, 2. intecrinv a imunc-globu! inoseiektiny. Zatímco při adhezi mezi· .molekulami . imunogiubolínové (Ig) nadrodiny probíhá tvorba vazeb protein-protsin, . stojí přa k;
( k, 2Sj—z J f
Nátuře 346, mezi seiektiny v popředí vazby iěkzin-giycid A., Adhesioň réceptors of the immune systém 425- - 43-4-,-- 19-9-C-; Kuges,-G.., Cell adhe.sion mo.lecul.es - tne ke.y to an universa! panacea, Scrips Magazíne 6, 30 - 33, 1993; Springer, T. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leůkocyte emigration; The multistep paradígm. Ceii 76, 301 - 314, 1994; .
Metoda:
Indukovaná adheze' leukocytú se kvantifikuje pomocí íntravitálníhc mikroskopického vyšetřovacího postupu v mesenteriu krysy (Atherton A. a Born G. V. R., Quanzitative investigations of the adhesiveness of circulating poiymorphnuclear leukocyzes to blocd vesseí walls. J. Physiol. 222, 447 - 474, 19~2; Seiffge, D. Methcden zur Untersuchnng der Rezeptor-vermiztelten Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen im Entzůndungsgeschehen, v: Ersatz- und Ergánzungsmethcden zu .Tierversuchen in der bicmedizinischen Forschung,-Schoffl, H. a kol., (Hrsg.) Springér, s 1995 (v
- 20 : , v·. -!· j ·' , . . ..... .. '.
tisku)).· V inhalačně 'vyvolané' etherové .narkóze r>: f . ' 'r ’ * -i j
-dlouhodobá- -narkóza^ fleint-rámu-s-kulá-rní-^-^inj-ek-cí*-* -urethanu* T· * -> ' . /’· r i· ;
(1,25 mg/kg tělesné hmotnosti),. Po preparativním. obnažení cé.v * ... ’ ·Λ1 ' .
(V. femoralis'pro injekci látek a;-A. · čáro tiš 'pro měření, tlaku * «: ' · χ « (krve) sě na ně připoj.!, katetr. Poté se. pomocí^. standardních .metod známých z literatury obnaží odpovídající průhledná,tkáň (mesenterium),· uloží se ná mikroskopický stolek á převrství„ V .' ? 1 J . J* ' :V- se parafinovým Olejem o teplotě 37. °C (Menger, M.· D. a Lehr, H.> A. S'cop’e. and perspetives of intravital microscocy-břidge ^over... from; in- vitro to in vivo, Immunólogy ' Today -14, 519 '-'522,' 19.93) ... U. zvířat ,.sě· provede intravenózní..: aplikace testované látky v dávce 1Ó- mg/kg. Experimentální zvýšení adheze .krevních buněk se vyvolá systémovým podáním licopoiysacharidu (LPS., 15. mg/kg). 15'. minut' po: aplikaci, z .testované látky aktivací cytckinem . (Poster, S. J,, Mc Cormick. L. M.,. Ntoiosi 3. A. a Campbell D., Prcduction of TNP.-aicha ty LPS-stimulated murine, rat and human blocd and its phařmacclogical modulation, Agents and Actions 33, C77-C79, 1993, 13. 01. 1995). Takto vyvolaná zvýšená adhe.ze. ieuko.cytů. na endotel se. kvantifikuje bud přímo vitální, mikroskopií nebo pomocí fluorescenčních barviv. Celý průběh měření se snímá videokamerou a zaznamenává na .videorekordéru. V rozmezí -60 minut se každých 10 minut zaznamenává počet rotujících leukocytů (t.j. všech viditelně rotujících leukocytů, které jsou pomalejší než proudící erytrocyty) a počet leukocytů zachycených na endotelu (doba zachycení delšínež 5 sekund). Po skončení pokusu se nařkotizovaná zvířata bezbolestně a bez excitace uspí systémovou injekcí T61. Pro vyhodnocení se srovnají výsledky vždy z 8 ošetřených a 8 neošetřených zvířat (kontrolní skupina). Výsledky jsou uváděny v procentech.
Výsledky:
3a: dávka: 10 mg/kg; aplikace: intravenózně; plemeno: SPRD (m) ; hmotnost v g: 298 ± 17,72; počet-cév:· 15; průměr cév v /nm: 24 + 5; leukocyty v l03/mm3: 7,7 + 2,66;
fibrinocen· v mg/100 ml: 135 ± 21,71; inhibice: 81 % dávka: 5 mg/kg; aplikace: intravenózhě; plemeno: SPRD (m) ; hmotnost v g: 306 ± 6,65; počet cév: 16; průměr cév v /um: 27 + 4; leukocyty v 103/mmJ: 7,5 + 1,93;
fibrinocen v mg/100 ml: 101 ± 5,75; inhibice: 69 %
Λ·τ dávkai-mg/kg.; .-aplikace: . intravenózně; plemeno: .SPRD, ím) ; hmotnost v g:. 333 ±'21,6; počet cév: 16; průměr i 1 cév v /um:, 25 ± 4,1; leukocyty v 103/mm3: 7,3’ ± 1,4;
. — .<t -> - -'Γ * 4+4.-^. -* — 1*. . II - I·- + .- —••v. H - Ě..* ’ ř fibrinocen v mg/100 ml: 117 + .15,8; inhibice:r64 % * ·* r
Reperfuzní medepro zkoumání vlivu adheze neutrofilů v orůběhu ischemis/recerfuze na otevřeném .srdci -králíka
Srctce s Langendořffova n e ob s ahu j í o ím- ie vyvolá ischemie ; minut. Po reper akumulace leukoc; elektrodách měří přibližně 90 min vanvcn leukocvť při konstantním 'tlaku perfundují pomocí ošoupu živným' roztokem obsahujícím nebo' ukocytv respektive účinnou látku. Poté se :odvázáním levé koronární arterie na dobu 30' fúzi (30 minut) se histologicky vyhodnotí' 7tů. V průběhu pokusu se kromě toho na 25 5/.
potenciály a arytmie (celková doba pokusu uf). U 6 ze 7 neošetřených srdcí perfundc/ nastupují výrazné arytmie v důsledku cytů, zatímco u srdcí ošetřených účinnou :tid, . chondroitinsulfát) ' dochází k, nižší infiltrace leuko látkou .. (RGDS-pe: akumulaci leukocytú a arytmiím. Zkoumaná sloučenina 3a byly vysoce účinná v koncentraci přibližně 1 zuM (silné snížení arytmií).
Sloučeniny podle vynálezu jakož i jejich' fyziologicky přijatelné soli jsou díky svým cenným farmakologickým vlastnostem velmi vhodné pro použití jako léčiva pro savce, obzvláště Člověka.
Vynález se tudíž dále týká léčiva obsahujícího alespoň
- 22 j.ednu·, sloučeninu . obecného vzorce . I,/ .jakož i % jejich použití .·'··· ': i · . ' S ,: · , ΐ . . - ’ * ’ «.
-pro..' -v.ý r o o u'._ i é č i v a . p.r o /;t e r a pi i n .e b o. ip r o f y 1 a χ ί „ o n srno c n ěh ípři kterých dochází 'k .nadměrné .·, adhezi buněk, ' zprostředkovaně r · i· ' 1 4 * , < * selektinovými - receptory, v’ tkáni; postižené onemocněním, například revmatu; srdečních a -.oběhových onemocnění, jako jsou repérfuzní poškození·,-ischemie /nebo srdeční infarkt.' , Tato léčiva jsou «vhodná zejména proy ošetření·-akutních a chronických- zánětu,, které lze' patofyziologicky charakterizovat .narušováním·. . cirkulace buněk, například - lymfocytů, monocytů a neutrofiinich granulocytů; Fatří sem autoimunitní Onemocnění, jako je akutní pqlyarfcřitida, revmatická artritida a.·.diabetes závislá na-inzulínu'.,(diabetes mellitus IDDM), akutní a chronická odmítnutí transplantátů, plicní šok (AF.DS, adult respirátory distrsss syndrome, respirační tísňový syndrom dcspěiců.·, zánětlivá. a alergická onemocnění kůře, jako například psoriasa a kontaktní enzemy,' srdeční a oběhová onemocnění, jako infarkt myokardu, reperfuzní poškození po thrombolyse, angioplastii nebo bv-pass operacích, septický šok a systémový šok. Další potenciální, indikací je ošetření metastázujících nádorů,, jelikož nádorové buňky nesou povrchové -antigeny, . které obsahují j.ako. rozpoznávací epitopv strukturyisialyí-lewis-X jakož- i sialyl-Lewis-A. Kromě toho lze tato léčiva, která jsou stabilní v kyselém prostředí žaludku, použít k antíadhezivní terapii Helicobacter pylori a příbuzných mikroorganismů, popřípadě rovněž v kombinaci s antibiotiky. Dále je za pomoci, těchto, léčiv možná terapie cerebrální formy malárie.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají intravenózně, orálně nebo parenterálně nebo formou implantátů, v principu je ale možné rovněž rektální podáni/ Vhodnými pevnými nebo kapalnými gaíetickými formami přípravků jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, emulze,suspenze, aerosoly, kapky nebo injikovatelné roztoky ve formě ampulí jakož i preparáty s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě obvykle , ř nacházejí uplatnění nosné látky a přísady nebo/a pomocné prostředky jako bubřidla, pojidla, prostředky pro .vytváření povlaků, prostředky způsobující botnání, kluzné prostředky nebo mazadla, látky upravující chuť, sladidla nebo látky napomáhající rozpuštění. Jako často používané nosné nebo pomocné' látky lze uvést například uhličitan draselný, oxid titaničitý, -laktosu, mannit a další·· cukry,, mastek,- mléčnou' bílkovinu, želatinu, škrob, vitaminy, .celulosu a-její deriváty, živočišné a·, rostlinné oleje, polyethylenglykol· a
--- M < · 1·^*· ...,,· n ’-»· · » Γ·Λ w - rr λ ,*· .
rozpouštědla,, jako třeba sterilní' vodu, -alkoholy, glycerin a· vícemocné· alkoholy. '
Výhodně se farmaceutické -preparáty vyrábějí- a podávají v dávkovačích jednotkách. Pevnými dávkovacími jednotkami jsou tablety, kapsle a čípky.
Pro ošetření pacienta'jsou podle účinnosti sloučeniny;
způsobu aplikace, druhu a tělesné ' hmotnosti pacienta závaznosti onemocněni, veku a nutné , různé denní dávky. Za určitých okolností ize však podávat rovněž vyšší nebo nižš-í denní dávky. Podání denní dávky lze- provádět jak jednorázovou dávkou ve formě jediné dávkovači jednotky nebo více menších dávkovačích jednotek tak i pomocí několika rozdělených dávek v určitých: intervalech. Denní dávka, kterou je třeba podat, může být kromě toho závislá na' počtu receptorů exprimovaných v průběhu nemoci.. Je možné, že v počátečním stadiu ..onemocnění je na povrchu buněk exprimováno pouze málo receptorů a tudíž je denní dávka, kterou je třeba podat, nižší než u hodně nemocných pacientů.
Léčivo podle vynálezu se.připraví tak, ze se sloučenina podle vynálezu upraví s obvyklými nosiči jakož i popřípadě přísadami nebo/a pomocnými látkami do popřípadě vhodně aplikační formy.
Dále je- možné použití sloučenin obecného vzorce I k
-24vvrobě prostředku pro diagnózu onemocnění, «při kterém dochází <~k -nadměrné--ačLnezi-'-.buněk, zprostředkované vjselektinoyymi > 1' · ..··' f · 1 ř '* 1 '' , . r z **' ' v - z ‘ - ' receotorv, v tkaní costizene onemocněním. .
.· r' v ' . ' ' , t Z · · * ·· Níže *jsou uvedeny příklady přípravy ''sloučenin . podie
S ' . ' · vynálezu. . ‘ Příklady, provedení vynálezu
Příklad i . . ... · ; ..
* _>
a) ... . Syntéza .( (-2,3,-4-tri-O-benzyl-a-L-fukopyranosylj
- (l-»l)ί-(IR,2R)-ťrans-1,2-cyklohexandiolu íla} r
í
Směs 2,43 g =20,9 mmol) (IR, 2R)-trans-1, 2-cykIoh'exandiolu, 8,0 g (15,72 mmol) thioethyl-O-2,3,4-tri-C-renzyl^-L-řukopyrancsidu a 2,7 g (8,36 mmol) tetrabutyiamoniumcromidu ve 200 ml dichlormethanu a 40 ml N,N-dime thyl f ormamidu ss míchá po dobu 1 hodiny s molekulovým sítem (4 χ 1010 m) . Poté se přidá 5,6 σ -(25,03 mmol) bromidu měďnatého. Po 24 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu, křemeliny a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu .sodného a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, nad síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a .podrobí se chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, 'jako elučního činidla. Výtěžek činí - 6,8 g (76 %).
XK-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty 5: 1,13 (d, 3H,
6-n.x^), 1,21 (m, 4H, 4-Heyklel,M, 5-Hoy]tloteJt), 1,65, 2,0i (2m, 4.n, 3 - n.ey!llohex, 6 -Hcyklobeit)
b) Syntéza N-karbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidyl-(l-»2)-((2,3, 4-tri-O-benzyl-a-L-fukopyranosyl)-í1—>1) ]-(IR,2R)-trans-1,2-cyklohexandiolu (2a) :
pyrzcznu) a z,_ kvsalinv. Směs
X rozteku 3,2 g (15,3 3 mmc-I) sloučeniny la ve 164 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 ’C 2,3 ml (16,9 mmol) triethylaminu , 205 mg (i,59 mmol) DMA? (4-dimethylaminog (15,39 mmol) nitrofenylesteru chlormravenčí se míchá přes noc a přidá se- 4,6 ml (26,9 mmol) N-ethyldiisopropyiaminu a 4,15 ml (26,9 mmol) ethyieszeru piperidin-4-karboxylcvé kyseliny. Směs se míchá po dobu'dalších , .13 hodin. 'Pro ' zpracování se směs haředí,
- t
500 ml dichlormethanu a promyje se třikrát .vždy 250-ml vody. •^-Organická fáze-se odpaří .ve-,vakuu-„a podrobí., se chromatográfii^.* za použití směsi hexanu a' ethylacetátu v 'poměru' 3 : Γ }·
-»•2 : i -> 1. ; i jako elučního činidla. Výtěžek činí 9,3 g '(54 . ,. . ' ' '
Ú-í-NMP. (300 Mhz, deuterbchioroform;·, hodnoty δ: 1,09 (d, 3K, , 1/25 3K, CČh,Ch3), 4,14 (σ, 2h, CCh-CK3)
Syntéza N-karbcnyi-4-karboxypiperidyi-(l->25 - [ (a-L-fukopýrancsyl) - íi-»l) ]'-'(IR, 2R) -trans-1,2-cykió'uexáhdÍólů (3a): Směs 9,75 g (13,6 . mmol) sloučeniny 2a a 9 g 10% palladia na· uhlí se v 570 ml směsi methanolu, dioxanu a ethylacetátu v poměru 50 : 5 : 2 hydrogenuje po dobu 24 hodin za normálního tlaku v atmosféře vodíku. Palladium na uhlí se * -i.·.' -r odfiltruje, zbytek se odpaří a přidá se 100 ml ÍM hydroxidu sodného. Po 2 hodinách se provede neutralizace přípravkem Amberlite IA-120 a produkt se vyčistí na silikagelu s obrácenými fázemi (Ci9 Sakerbond 60 A) za použití směsi vody a methanolu v poměru 9 : i -> 1 : 9 jako elučního činidla. Získá se 5,13 g (91 %) sloučeniny 3a.
| lK-NM3 (300 Mhz, deuteriumoxid), | hodnoty δ: | 1,05 | (d, | 3H, |
| o-H^), 1,56 (m, 2K), 1,78 (: | u, 3H) , 2,00 | (m, | IH), | 2,45 |
| ím, Iři) , 2,SC (m, 2H), 4,5 (široký s, IH, 1-Hřlk) | 0 (m, IH, 2 | “cyklahex ) > | 4,87 |
ř·
f. ϊ ,ί·
Příklad 2
a) Syntézá*-N-karbonyl—3*í(hydrqxymezhyi) piperídyl] 1τ->2) - [ (2,3, 4-ťri-O-benzyI-a-L-fukcpyranbsyiy-(l^·»!) ] - b, .
,-(1R,-2R) -trans-1,2-cyklohexandiolu (lb):
/Síoucehiná~ib sě^p^iprayí^anaTogi-cky^j.ako—v.^přřkhadp·'
3ad Podrobí se přitom reakci' 'sloučenina· ia ’s.' niťroíenvissteΪ * ‘ ” i .
rem chlormravenčí kyseliny, a,.poté'se přidá 3- (hydroxymetb.yl·) y. . ' . ' 1. . * · ' ' . . L píperidin (Aldrich) 7 Zórácováňí^se provede j'ak je poosáno*'v ‘případě•..sloučeniny 3 a·. ·
A
Syntéza N-karbcnyl-3-((p-toluensulíonyloxymethyi)piperidyij - ( í-»2-) -((2,3, 4-tri-O-benzyI-a-L-řukopyrano.syl) - (1—>1; } - (IR, 2R)-trans-1,2-cykiohexandi.o.lu (2b):
100 ml .dichlormethanu a organ/rcka vždy 50 ‘mi nasyceného' roztoku ch fáze se'Vysuší nad,,síranem .Sodným velmi rychlé chromatografie za ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako 537 mg .(67 %) sloučeniny 2b.
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform)
K ledově chladnému roztoku 650 mg (0,97 mmol) sloučeniny lb ve 13 ml pyridinu se přidá 277 mg (1, 45-._mmoi) chloridu, p-toluensulfonové .kyseliny. Po 18 hodinách se přidá' fáze se promyje dvakrát icridu 'sodného. Organická a odpaří ve vakuu·. Pomocí použití směsi hexanu a elučního činidla se získá , hodnoty δ: 1,06 (d, 3H,
2,04 (s, 3H, CK3)
c) Syntéza [N-karbcnyl-(1,1-dimethcxykarbonylethyl)- (2—>3) -piperídyl] - (i—>2) - ((a-L-fukcpyranosyi) - (1->1) ] -(IR,2R)-trans-1,2-cykiohexandiolu (3b) :
Směs'460 mg (556 /umo!) sloučeniny 2b,; 13 ml dimetnyiesteru kyseliny malonové, 1,07 g uhličitanu draselného a
264 mg dib.enzo-18-crcwn-5 se míchá pc dobu 4 hodin při tepiote
Pro zpracovaní se směs naradí -cO ml dichlormethanu a organická fáze se střídavé zpracovává vodou a suchým ledem až promývací kapalina reaguje neutrálně. Organická· fáze se vysuší nad síranem sodným a při teplotě 80 °C se odpaří ve vysokém vakuu. Chromatografickýn· zpracováním -za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá 367 mg (84 %) sloučeniny 3d.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform], hodnoty, S: 1,06 (d, 3H,
6-H^}., 3,72 (2s, 6H, 2 COOCHJ ' · -η .. V. : -#! .+ 4^.«u
d) 'Syntéza [N-karbonyl-(1,1-dikarboxyethyl)-(2-»3)-pipe. ridyl] - (l->2) - U'cí-L~fukopyranosyl) - (1-»1) ] - (13.,-25.) -trans-1,2-cykiohexandiolu· (4b) :
' .i,e.
Odstranění chránících skupin za vzniku, sloučeniny 4b probíhá jak je popsáno v případě sloučeniny 3a.
lK-NMR (300 MHz, deutériumoxid), hodnoty 5: 1,09 (d, 3H,
6-H**}, 4,54 (m, IH, · 2-HC7fclohe!t) , 4,91 (široký s, líh
1-H**)
Příklad 3
á) Syntéza 2-brom-Ň-(2-brcmethyíHN-benzylóxykarbonyiethanaminu (lc):
·*
K ledově chladnému roztoku 4,5 g (14,4 mmol) bis-(2-bromethyi)amin-hydrochloridu ve 25 ml vody se za intenzivního míchání přidá 1,97 ml (13,8 mmol) benzviesteru chícrmravenčí kyseliny a přidává se 1M hydroxid sodný, až pH právě dosáhne bázické hodnoty (přibližně 24 mi). Směs se okyselí 2 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 40 ml etheru. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým, odpaří a zbytek se podrobí chromatografii za použití. směsi
- 28 >
hexanu, a ethylacetátu v poměru 5· :’l‘-»h4 ; 1 jako elučního /činidla.--Získá .sálá,.ll-g^ (-8Íu..%)~,sloučeniny. lc. — .m.... ..i. ’. ” LH-NMR (300 MHz,.“deuterochloroform)·; hodnoty δ.: 3,43., <3,53 *, . ' y f. ·*. '-.'.'..I ‘(2m,. 4H, ;*N(ČK.-CH2Br)2), \, 3,73 . (m, ’ 4H, N (CH.-CH.Br) 2), ·’ 5,17 -(S, 2H; CH.-fenyl), 7,36 (m, 5H, ,;fenylH t., 1 ’ ' 7 _ ,.·,’»·.· ť .· í ,
b)4··. -Syntéza. h -benz y loxykarboňyí-4, 4-di ethoxy karbonylpiperi,-dinu (2,0/: '
ΛΡ *
..-'K roztoku 1,1 q , (3' mmol) sloučeniny, lc v l·· ml dimethyl fo rmamidu se. -přidá .303 7uly'i('-2 mmol).jdiet hýle sternu'· malcnbvé kyseliny .a»’-směs .se^zahřeje ' na- teplotu 50·· °C k Po přidání 120 mg (5 mmol) natriumhydridu se- míchá ještě 12 hodin. Směs se odpaří ve vysokémvakuu a zbytek . se' podrobí 'chromatografii. - za použití směsi hexanu a ethylacetátu. v poměru 9 : 2 7 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek' činí
0,5 g (69 %i .
| NMR (.300 MHz | , deuterochloroform), hodnoty | δ: 1,25 | (t, | 6H, |
| 2 CH,), | 2,08 ím, -4H, C-CH.-CHZN) , | . 3,52 | (m, | 4H, |
| C-CH.-CH-N | j, 4,20 (q, 4H, 2 OCH.CHj | , 5,12 | (s, | 2H, |
| 1 CK.-fenyi: | 7,35. (m, 5H, fenyl) | Ť | ||
| Syntéza 4 | ,. 4 -die thoxykarbonylpiperidinu | (3c): | ||
| Směs 778 | mg (2,14 mmol) sloučeniny 2c | a 78 mg | palladia |
na uhlí v 10 ml methanolu se hydrogenuje po dobu 1- hodiny v atmosféře vodíku.' Směs se zfiltruje a odpaří. Získaných 435 mg (99 %) sloučeniny 3c se použije v surovém stavu v následujícím stupni.
’Ή-ΝΜΗ (300 MHz, deuterochloroform) , hodnoty δ: 1,26 (t, . 6H,
CH3), .2,06 <m, 4H, C-CH.-CH2N), 2,87 (m, 4H, • *
C-CH.-CH-N), 4,20 (q, 4H,. 2. OCH2CH3)
d) Syntéza N-karbcnyi-4,4-diethoxykarbonylpiperidyl- í l->2 i -/2,3,4-tri-O-benzyl-cx-L-fukopyranosyl) - ( 1-»1) j - {IR, 2R) -trans-1, 2-cyklohexandiolu {4c) :
Sloučenina 4c'se syntetizuje analogicky jako sloučenina
2a z la a 3c.
^Ή-ΝΜΗ (300 MHz, · deuterochloroform), hodnoty δ: 1.,09 (d, 3H, 6-Η^ΐ, 1, 27 (2t, '6H,/ FcH3)', 2_,02_ (m,' 4K, C-CH.-CH.N)',
4,2 (2q, 4H, 2 OCH.CKJ, 7,3 (m, 15K, 3 fenyl) f s' ' \ ** — -! ·· * .·φ· ---•’Ι ’ Λ T. .
e)· Syntéza N-kárbonyl-4,4-dikarboxypiperiďyi-(l-»2) Λ. , ~ ~ i
- [ (a-L-fukopyrancsyl) - (i-»i)'] - (IR, 2R) -trar.s-1,2-, . -cvklohexandioiu (5c): ·
Odstranění orovede analcclckv .ranících skupin za sloučeni ako v případě sloučeniny 3a.
se lH-NMB. (300 MHz, deuteríumoxíd), hodnoty 5: 0,95 (d, 3H, ' 6-H^), l/45' (m, 2H), 1,74 (m, 4H)', 1,90 (m, IH), 3,59 (q, IH, 5-H^J , 4,41 (m, IH, 2-H=.,klcliex) , 4,78 (široký s,' IH, l-H^i
Příklad 4
a) Syntéza [(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnůpyranosyl)- (1—>1.) ] - (IR, 2R)-trans-1,2-cyklohexandiolu (Id):
Ke směsi 401 mg (3,5 mmol) (IR,2R)-trans-1,2-cyklohexandiolu a 1,0 g (2,3 mmol) 0-(2,3,4-tri-O-acetyl-L-rhamnopvranosyl)trichloracetimídátu ve 25 ml dichlormethanu se po kapkách přidá O,1M roztok trimethyisilyltrifluormethansulfonátu (0,23 mmol). Po 20 minutách se reakce ukončí 200 mg hydrogenuhličitanu sodného, směs se zfiltruje, odpaří a zbytek se podrobí chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek “I .
- 30 ř .· * čini' 640 mg (72%:
j XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform}/ Sodhoty 51/1/24' (’d, 3?/ ’ '6-H^),. 2,00,' 2,05, 2,l6(3s, 9H//3 .C-acetyl), 4,92 (d, 1H, 5,08' (dd, 1^- 4-:^)/-5,.21 (dd, 1H, ’ 2-Ηώ„), 5,32 (dd, 1K, 3-H^) - . .
b) .Syntéza;N-karbonyl-4-ethoxvkarbonyipiperidyI- (1->2) * 1 ~ tí; * - 1
- [ (2,3, 4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyi} - (1—>1) ] -.(IR) 2R)-transgl/2-cyklohexa.ndiolu (2d) :' · - . * - s; - ‘v* ' Uf,. i. .V . :· . ·
Sloučenina 2d se syntetizuje '.analogicky jako sloučenina
2a.
Syntéza N-karbonyi-4-karbcxypíperidyi- { i->2) - ( (a-u- .
-rhamr.ccuranes vl) - (1—>L) 1 - í IR, 2R) -trans-1,2-cyklohexandiolu í
K roztoku 425 mg (744 /umci) sloučeniny 2d ve 30 mi methanolu se přidá.1,05 ml IM roztoku methoxidu sodného. Po I hodině' se směs neutralizuje přípravkám. Amb.er.iize IR-120, zfiltruje a odpaří·. Ke zbytku se přidá 10..ml IM hydroxidu sodného. Po I hodině se směs znovu netraiizuje přípravkem Amberlitě ZR-120, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí jak je popsáno v případě '.sloučeniny 3a. Výtěžek činí 258 mg (83 %)'.
< d)
Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl- (l->2) - [ (a-L-fukcpyranosyl)- (1->1)]-(IR,2R)-trans-L,2-cvkiopentandiolu (le):
Sloučenina le se syntetizuje analogicky jako sloučenina
3a.
Přiklad 5
a) Syntéza M-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l-*2)-[(L-threityl)-(1-»1)]-(IR,2R)-trans-1,2-cyklohexandiolu (lf): ·
Sloučenina lf se připraví analogicky jako sloučenina 3a, přičemž se ‘ (IR,2R)-trans-1,2-cyklohexandiol -nepodrobí reakci s -thicethyl-O-2-,-3,-4-tri-O-benzyl-ci-L-fukopyranosidem, nýbrž s 2, 3, 4-tri-O-benzyl-l-O-toluensuÍfonyl-L-threitolem. va směsi toluenu a 50% hydroxidu sodného za použití tetraj .. « . F +Ύ*- v -«u u ι'**?*· «,, -M. . ·♦*-·.. ► ;»*' r-Γ * •,.. butylamoniumbromidu jako katalyzátoru fázového přenosu, (viztáž příklad 7) ..
il* .L . · ·Λ , ’ *
Příklad 6
c)
Syntéza '_N-karbonyl- (1,1-dikarboxyethyl) - (2->2) - (R nebe S) -pyrrolidyl] — (1—>2) - ((α-L-fukopyrancsyi) -(1-+1)-] - (IR, 2R) -tráns-1,2-cyklohexandiolu dg) :
- h·
Sloučeni; 4b, přičemž se methyl) piperid.
ΐ Ig se připraví analogicky jako sloučenina·' sloučenina la nepodrobí reakci s 3-(hydroxy-í:lem nýbrž s prolinolem (D nebo L).
Příklad 7
a) .Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(1-+2)-[ (methyl-α-D-mannopyranosyl) - (6-+1) (IR, 2R) -trans-1,2-cyklohexandiolu (lh):
Ke směsi 335 mg (2,894 mmol) (IR,2R)-trans-1,2-cyklohexandiolu, 8 ml toluenu, 311 mg (0,97 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a 4,5 ml 50% hydroxidu sodného se přidá roztok 1,19 g (1,93 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-toluensulfonyl-a-D-mannopyranosidu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 60 °C, naředí se etherem a promývá
- 32 ί » se .vodou až dc-neutrálního pH. Pomocí, velmi' rychlé chromá to• 1 A ; r ť · · p- \ ,crafie:-zau,bc.užizí-.smě.si. toluenu.^a„acetonu,, v^ poměru .6. :„l _,.r-»‘ ’· :· · -i 1 - , ' ·* ,. - ' . ,k.
-> 5, : l· dako elučního činidla se získá ['(methyl-2,3, 4-tri-O-bennvl-á-D-maňnccvráhosyl) ? ( 6,—>1·) (IR, 2R) -třáns-i, 2-cýkló/hexandiol, koérý se dále·'· zpracuje jako sloučenina ' la z • λ · , r. . bTi rt! .. - ř oříkladu 1'. , * , '
Příklad*-'3: k-»a} Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl- (l->2) - [ (methyl-β-D-galaktzpýranosyl) - C6^»l) ]4- (IR, 2R) -trans-i;2-čykló * ...
hexanaio_u' '.±r ]
Sloučenina, (příklad 7',, :
podrobí reakci nyl^-D-galaktcp sodného za poučí fázového přenosu sloučenina la z se. připraví, analogicky · jako. sloučenina. lh čemž se (IR, 2R)-trans-1,2-cyklo’riexandiol methyl-2,3, 4-tri-O-benzyl-6-Q-toluensulfonosidem vs směsi toluenu a 50% hydroxidu tedrabutylamoniumbromidu jako katalyzátoru chráněný předstupeň se dále zpracuje jako .kladu. 1.
Příklad .9
a) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl- (1_>2) - [galaktopvranosyl) - : 5—>1) ] - (IR, 2PJ -trans-1,2-cyklohexandiolu (Ik) : '
Sloučenina Ik se připraví analogicky jako sloučenina lh (příklad 8‘, přičemž se podrobí reakci (IR,2R)-trans-1, 2-cykiohexandicl s benzvl-2,3,4-tri-O-benzyl-S-O-trifluormethansulfonyl-p-I-galaktopyranosidem ve směsi dimethylformamidu a i,2 ekvivalentu hydroxidu sodného.
obecn
Claims (12)
- * Ρ A T . Ξ Ν T 0 V Ξ M A ROKY1. Piceridinneoo s ±iαζnka roo x v _ o v a (R'Rfx.y’ r2Y srem(0¾.kyselinaI) ,preqstayuje cyránoszc,.. perenou uc návazany pytánosyrový zbytek, celinou C6 navázaný alkylpyranosid, polohcu Čč navázaný zuranosylový zbytek, z aikylíurancsid nebo navázán na A libovolnou polohou, colchou navázaný aikylíurancsid nebe· pclyalkohol, který znamená atom kyslíku, skupinu -CE.- nebo atom síry, l7 R* a R* nezavisie na sobe predszavůj z vždy azom vodíku, skupinu -(CH.)^1 nebo CH.O(CH.)aX2, kde m znamená celé čísio od 1 do 20, nebe’‘společně představují pětinebo šestičlenný karbccykiioký nebo heterocyklický kruh s .alespoň jedním ze substituentů R4, . R5 nebo Rs, znamená atom dusíku, atom uhlíku nebo skupinu -CH-, znamená skupinu -(CH.) COOK, (-COOH)., :CH.jpCH(COOH).,- (CH.) ?CNH, (COOH)., -CONHCÍCOCH;., kde o-(CH.)pC{CK:-CsH5) (COOH)., znamená neoo celé číslo od 0 do 10 neoo skuoizu v od O dc 3, a n znamená celé číslo od 1 do 3, s tím,, že součet o, r a n činí 4 nebo 5, symboly A4, R5 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu -OíCHJJÍ3 nebo- CH--0 (CHd.jC, kde w znamená celé číslo od 1 do .18;; symboly. >Yl a ' Y2 nezávisle na sobě představují vždy atom kyslíku, skupinu -NH- nebo atom síry, -a symboly X1, X2, X3 a X1 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu,· skupinu -CH-OH, CH.NH-, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku.
- 2. Karboxylové kyselina obecného vzorce I podle nároku1, ve které symboly R1 a R2 společně tvoří cyklohexanový kruh. .- 35
- 3. Karboxylová'kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které symboly R1 a R2 společně tvoří cyklopentanový kruh.
- 4. Karboxylová kyselina obecného vzorce I podle z, nároků 1 až 3, ve které A znamená atom kyslíku.j ednoho 'U
- 5. Karboxylová kyselina obe.cného vzorce -I- podle- jednoho' z nároků 1 až 4, ve které symboly Y1 á Y; znamenají atomy kyslíku. - . . ·'..· ,·
- 6. Karboxylová kyselina obecného vzorce 1 podie jednoho z nároků 1 až 5, ve které n má hodnotu 1 a symboly σ a r/mají hodnotu 2.'4 •'srř1 Μ:
- 7. Karboxylová kyselina obecného vzorce Z podle jednohoI z-nároků i až 5, ve které symboly n a r mají hodnotu 1 a σ má hodnotu 3.S. Karboxylová kyselina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 5, ve které n má hodnotu 1., 3 má hodnozu 0 a r má'hodnotu 3. .
- 9. Karboxylová kyselina obecného vzorce I podle,jednoho z nároků 1 až 8, ve které E. znamená skupinu -CH-, R3 představuje skupinu -(CHz)pCOOH a £ má hodnotu 0. -
- 10. Karboxylová kyselina obecného vzorce Z podie jednoho z nároků 1 až 3, ve které E znamená skupinu -CK-, R3 představuje skupinu - (CH.) pCH(COOH) 2 a £ má hodnotu 1.
- 11. Karboxylová kyselina obecného vzorce Z podie jednoho z nároků i až 8, ve které E znamená atom uhlíku a R3 představuje (-COOH)..(36 ϊ2 .Λ Karboxvlóvá * .· · - Λ- L.'kyselina“*''obecného' vzorce Γ podle jednoho'z .nároků i^až lly ve které. Z‘představuje pyranosid..., • » J Λ —··-... . ..... . .U' tl* γ-**·· ' t—'jŮÁ»··4 * ' * ’ . ' * · ' ' ' * ' ·, ' ' 13Karboxylové·kyselina obecného.vzorceΓ podle nároku
- 12·, „va'která jej pyranosidem:L-fukosid. ‘ r ' 11 ; , ·. ; t ' ·'<'· , ’ . + ΛΑ “ ' ,,.5., ,.Λ? ... Λ Λ . V '·' * * ,.1*1''K are ο xvl ο v.á _k >/.s slina·.. obec ného .jí zo r ce·. I podle , n á roku * ,·!''· - ..·· · ' ·'.·'* r ' - ; t ’ 7K , . . ... · γ ... '...·' 3127 ve. které · j a . pyradosidem' D-mahnosidlv . ,i' : „ ' ' / ' ' í, ', ' ' ' ' . * · 3 “* ? ·'+.' ' t S J ' -fc * t ._.. .,'· ^j_5. Karboxylové ' kyselina obecného vzorce I_podle nároku.· ,12,.ve které-j e ^pyranosidem-L-rh.amnosid/ ?' ./',· ' 7, - 1 ’ ‘ : ·. ϊ ' , ‘ i* ’ •,ΡΓ’ . ‘ '*·· -·...; · ··* ň .16. Karboxylové kyselina obecného vzorce I podle nárokuΛ12, ve které je pyranosidem 1-galaktosid.17. Karboxylové kyselina obecného vzorce 1 podle nároku 12, ve které je pyranosidem L-mannosid.
- 13. Karboxylové' kyselina Obecného vzorce I podle jednoho z-nároků 1 až 11, ve které Z představuje furanosid.19. Karboxylové kyselina obecného vzorce I podle-nároku 13, ve které jé' furanosidem ribosid.20. Karboxylové kyselina' obecného· vzorce I podle jednoho z nároků Γ až 11,-'ve které.Z představuje polohou C6 navázaný D-mannosylový zbytek.>·21. Karboxylové kyselina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 11, ve které Z představuje polohou C6 navázaný methyl-D-mar.nosid.22. Karboxylové kyselina obecného vzorce I podle jednoho' z nároků 1 až 11, ve které Z představuje L-threit-l-yiový zbytek.- 37' 23. Způsob přípravy karboxylové kyseliny obecného vzorce‘i podle jednoho z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se nejprve 0- nebo 5-clvkos vlací, alkylací . nebe navázáním uhlík-uhlík na funkční. skupině akcentoru obecného vzorceII .Jr ·-** ' !►·.*>··’)*· * >*· c- - .·'^vk- Λ'- y skupin/.L1' a 1: ’ obsahujícího, alespoň dvě sousedící funkční jakož i obsahuj ícího substituenty R‘: a R?, · pomocí jednoho ekvivalentů deneru „obecného vzorce·III .s aktivující skupinou l\ který je'' popřípadě opatřen chránícími skupinami..Z-L?ÍIII) prrpravi· mezrprccuxt ooecnéno vzorce IV . RR1 (IV . V ... .a^—z. .poté se reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce V (V) ve kterém symboly L·4 a L5 představují odstupující skupiny, (VI) ’Ť 'připraví aktivovaná sloučenina obecného vzorce Vi která se reakcí s jednou nebo vícekrát karboxyiovaným cyklickým aminem nebo jeho vhodným' předstupněm a popřípadě pc f-cy.kli.zaci nebo. karboxylaci, jakož i ’po odštěpení .chránících .skupin převede-ná karboxylovou kyselinu obecného vzorce _I,·.. v cřičemž svmbclv Ř1, Pt, ¥l, Yz, A a Z mají významy uvedené v24. Léčivo, vyznačující se t i m , obsahuje alespoň jednu karboxylovou kyselinu podle nároků 1 až 22.25. Použití karboxylové kyseliny podle jednoho z národu 22 cro výrobu léčiva k .· terapií nebo . profylaxi u kterého' dochází k nadměrné adhezi buněk, seiektinovými receptory, v tkáni postižené i .az .0'rí'emc čnění, zprostředkované onemocněním.26. Použití podle nároku 25, v y z n a č u se t i m onemocnění.že onemocněním je srdeční nebo oběhc27. Použití karboxylové kyseliny podle jednoho z nároků1 až 22 pro výrobu prostředku k diagnóze onemocněni, u kterého dochází k nadměrné adhezi buněk, zprostředkované seiektinovými receptory, v tkáni postižené onemocněním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19537334A DE19537334A1 (de) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294096A3 true CZ294096A3 (en) | 1997-04-16 |
Family
ID=7774241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962940A CZ294096A3 (en) | 1995-10-09 | 1996-10-07 | Piperidine- and pyrrolidinecarboxylic acids, process of their preparation and their use for preparing medicaments and diagnostic preparations |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739300A (cs) |
| EP (1) | EP0787739B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09110834A (cs) |
| KR (1) | KR970021071A (cs) |
| CN (1) | CN1150155A (cs) |
| AT (1) | ATE231877T1 (cs) |
| AU (1) | AU6799796A (cs) |
| BR (1) | BR9605024A (cs) |
| CA (1) | CA2187392A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294096A3 (cs) |
| DE (2) | DE19537334A1 (cs) |
| HR (1) | HRP960459A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9602745A3 (cs) |
| MX (1) | MX9604657A (cs) |
| NO (1) | NO964268L (cs) |
| PL (1) | PL316429A1 (cs) |
| SI (1) | SI9600296A (cs) |
| SK (1) | SK127796A3 (cs) |
| TR (1) | TR199600799A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA968470B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1804299A (en) * | 1997-12-08 | 1999-06-28 | Glycomed Incorporated | Sialyl lewis x and sialyl lewis a glycomimetics |
| EP1534725A2 (en) | 2002-05-16 | 2005-06-01 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function |
| WO2003106381A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
| WO2004004636A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis |
| US20040219158A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria |
| WO2005054264A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-16 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic antagonists for both e- and p-selectins |
| EP1763533B1 (en) * | 2003-11-19 | 2008-01-09 | GlycoMimetics, Inc. | Specific antagonist for both e- and p-selectins |
| US8201377B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-06-19 | Faus Group, Inc. | Flooring system having multiple alignment points |
| WO2006127906A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional compounds for selectin inhibition |
| CA2618638C (en) * | 2005-08-09 | 2014-03-11 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of the pa-il lectin, pa-iil lectin or both the lectins from pseudomonas |
| PT1934236E (pt) | 2005-09-02 | 2012-12-26 | Glycomimetics Inc | Inibidores de pan-selectina heterobifuncionais |
| WO2007143052A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
| WO2008060378A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-05-22 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| WO2008100453A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Glycomimetics, Inc. | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| US8039442B2 (en) | 2007-07-18 | 2011-10-18 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith |
| US8895510B2 (en) | 2008-04-08 | 2014-11-25 | Glycomimetics, Inc. | Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity |
| AU2009257536B2 (en) * | 2008-06-13 | 2015-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Treatment of cancers of the blood using selected glycomimetic compounds |
| AU2010241807B2 (en) * | 2009-05-01 | 2014-08-14 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors |
| US8921328B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-30 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
| EP3296310A1 (en) | 2011-12-22 | 2018-03-21 | GlycoMimetics, Inc. | E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use |
| HUE038423T2 (hu) | 2012-12-07 | 2018-10-29 | Glycomimetics Inc | E-szelektin antagonistákat felhasználó vegyületek, készítmények és eljárások vérképzõ sejtek mobilizációjára |
| WO2016089872A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors |
| US11045485B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-06-29 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins |
| WO2017151708A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Glycomimetics, Inc. | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin |
| WO2018031445A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glycomimetics, Inc. | Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4 |
| WO2018068010A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Glycomimetics, Inc. | Highly potent multimeric e-selectin antagonists |
| EP3596096A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | GlycoMimetics, Inc. | Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists |
| WO2019108750A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
| JP7304863B2 (ja) | 2017-12-29 | 2023-07-07 | グリコミメティクス， インコーポレイテッド | Ｅ－セレクチンおよびガレクチン－３のヘテロ二機能性阻害剤 |
| CA3091454A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Glycomimetics, Inc. | Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions |
| US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0671409A3 (de) * | 1994-03-11 | 1996-06-12 | Hoechst Ag | Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften. |
-
1995
- 1995-10-09 DE DE19537334A patent/DE19537334A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-26 AT AT96115414T patent/ATE231877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 DE DE59610093T patent/DE59610093D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 EP EP96115414A patent/EP0787739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 US US08/726,142 patent/US5739300A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-04 SK SK1277-96A patent/SK127796A3/sk unknown
- 1996-10-07 AU AU67997/96A patent/AU6799796A/en not_active Abandoned
- 1996-10-07 HU HU9602745A patent/HUP9602745A3/hu unknown
- 1996-10-07 HR HR19537334.0A patent/HRP960459A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-10-07 TR TR96/00799A patent/TR199600799A2/xx unknown
- 1996-10-07 CN CN96113073A patent/CN1150155A/zh active Pending
- 1996-10-07 CZ CZ962940A patent/CZ294096A3/cs unknown
- 1996-10-07 PL PL96316429A patent/PL316429A1/xx unknown
- 1996-10-08 BR BR9605024A patent/BR9605024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 CA CA002187392A patent/CA2187392A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-08 SI SI9600296A patent/SI9600296A/sl unknown
- 1996-10-08 MX MX9604657A patent/MX9604657A/es unknown
- 1996-10-08 NO NO964268A patent/NO964268L/no unknown
- 1996-10-08 JP JP8267002A patent/JPH09110834A/ja active Pending
- 1996-10-08 ZA ZA968470A patent/ZA968470B/xx unknown
- 1996-10-09 KR KR1019960044663A patent/KR970021071A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2187392A1 (en) | 1997-04-10 |
| EP0787739B1 (de) | 2003-01-29 |
| SK127796A3 (en) | 1997-05-07 |
| HRP960459A2 (en) | 1998-02-28 |
| US5739300A (en) | 1998-04-14 |
| PL316429A1 (en) | 1997-04-14 |
| MX9604657A (es) | 1998-04-30 |
| HUP9602745A3 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9602745A2 (en) | 1997-05-28 |
| BR9605024A (pt) | 1998-06-30 |
| ZA968470B (en) | 1997-04-09 |
| JPH09110834A (ja) | 1997-04-28 |
| KR970021071A (ko) | 1997-05-28 |
| NO964268D0 (no) | 1996-10-08 |
| TR199600799A2 (tr) | 1997-04-22 |
| CN1150155A (zh) | 1997-05-21 |
| EP0787739A1 (de) | 1997-08-06 |
| DE19537334A1 (de) | 1997-04-10 |
| ATE231877T1 (de) | 2003-02-15 |
| AU6799796A (en) | 1997-04-17 |
| NO964268L (no) | 1997-04-10 |
| DE59610093D1 (de) | 2003-03-06 |
| HU9602745D0 (en) | 1996-11-28 |
| SI9600296A (en) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294096A3 (en) | Piperidine- and pyrrolidinecarboxylic acids, process of their preparation and their use for preparing medicaments and diagnostic preparations | |
| US5811405A (en) | Multiply fucosylated dicarboxylic acids possessing antiadhesive properties | |
| US6197752B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity prepared therefrom | |
| US7378398B2 (en) | Method for treating cancer | |
| MXPA96004657A (en) | Acidos piperidina- and pirrolidina-carboxilicos antiadhesi | |
| JPH07267979A (ja) | 接着防止特性を有する炭水化物模擬体 | |
| JPH07267978A (ja) | 接着防止特性を有するマロン酸誘導体 | |
| JP2017519756A (ja) | ガレクチンの新規ハイブリッドガラクトシド阻害剤 | |
| JPH07501341A (ja) | 細胞接着阻害剤としての置換されたラクトースおよびラクトサミン誘導体 | |
| CA3136661A1 (en) | Galactose-linked multimeric glycomimetic inhibitors of e-selectins, galectin-3, and/or cxcr4 chemokine receptors | |
| EP0627442A1 (en) | Lewis-type sugar chain derivative | |
| JPH09169792A (ja) | セレクチンアンタゴニストとしての糖模擬体および抗炎症活性を有する医薬 | |
| US6518410B2 (en) | Sulfoquinovosylacylglycerol derivative, and use thereof as medicaments | |
| WO2000053190A1 (fr) | Nouveaux immunodepresseurs | |
| JP2022542288A (ja) | 再構成骨髄枯渇宿主の生存を高めるためのｅ－セレクチンアンタゴニストの使用 | |
| JP2011520803A (ja) | Ｄ−マンノピラノース誘導体 | |
| US7132402B2 (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| WO1998023626A1 (de) | Antiadhäsive benzoesäure-derivate | |
| JPS634557B2 (cs) | ||
| JPH10152498A (ja) | 糖脂質誘導体、それを有効成分とする免疫抑制剤およびその製造用中間体 | |
| JPH1045793A (ja) | 二量体化合物 | |
| JP2002530417A (ja) | 平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのベンジルラクトビオナミド |