SK127796A3 - Piperidine- and pyrolidine carboxylic acids, preparation method of them and their use for production of medicaments and diagnostic agents - Google Patents
Piperidine- and pyrolidine carboxylic acids, preparation method of them and their use for production of medicaments and diagnostic agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK127796A3 SK127796A3 SK1277-96A SK127796A SK127796A3 SK 127796 A3 SK127796 A3 SK 127796A3 SK 127796 A SK127796 A SK 127796A SK 127796 A3 SK127796 A3 SK 127796A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- cooh
- pyranoside
- compound
- Prior art date
Links
- -1 pyrolidine carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000008489 L-fucosides Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008448 D-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008449 L-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical group C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 26
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 10
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 9
- PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N trans-cyclohexane-1,2-diol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1O PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 9
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- UUGIVKCFWQOADV-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o,4-o'-diethyl piperidine-1,4,4-tricarboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UUGIVKCFWQOADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N diethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCNCC1 CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 150000008451 L-rhamnosides Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XBSNXOHQOTUENA-KRAHZTDDSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-[alpha-L-Fuc-(1->4)]-D-GlcNAc Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](NC(C)=O)C(O)O[C@@H]1CO XBSNXOHQOTUENA-KRAHZTDDSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- KQNQMJGLQUOXJG-UHFFFAOYSA-N bis(2-bromoethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.BrCCNCCBr KQNQMJGLQUOXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VOQCIKJUSA-N methyl beta-D-galactoside Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VOQCIKJUSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002081 peroxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Piperidín- a pyrolidínkarboxylové kyseliny, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv a diagnostických prostriedkov
Oblasť techniky
Vynález sa týka konjugátov, ktoré sa skladajú z jeden, alebo viackrát karboxylovaných piperidínových, poprípade pyrolidínových derivátov a cez reťazec alebo cyklus naviazaných pyranos, furanos alebo polyalkoholov. Karboxylové skupiny piperidínového derivátu môžu byť buď priamo naviazané na tento kruh, alebo s ním môžu byť spojené krátkym reťazcom. Vynález sa okrem toho týka prípravy týchto zlúčenín, ako aj ich použitia na výrobu liečiv a diagnostických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Cirkulácia krvných buniek, ako napríklad leukocytov, neutrofilov, granulocytov a monocytov je na molekulárnej úrovni mnohostupňový, veľmi komplikovaný proces, ktorý je len čiastočne známy (zhrnutie: T. A. Springer, Celí 76, 301 - 314, 1994).
Výsledky najnovších výskumov ukazujú, že v imunitnej kontrole je rozhodujúca recirkulácia lymfocytov, ako aj lokalizácia neutrofilov a monocytov v zápalových ohniskách riadená veľmi podobnými molekulárnymi mechanizmami. Tak dochádza pri akútnych a chronických zápalových procesoch k adhézii leukocytov na endotelové bunky a k transportu do ohniska zápalov a do sekundárnych lymfatických orgánov.
Na tomto procese sa podieľajú mnohé špecifické signálne molekuly, ako napríklad interleukíny, leukotriény a nádorový nekrózový faktor (TNF, Tumornekrosefaktor), ich s G-proteínom spojené receptory a zvlášť tkanivovo špecifické bunkové adhezívne molekuly, ktoré zaručujú presne kontrolované rozpoznáva2 nie imunitných a endotelových buniek. K najdôležitejším adhezívnym molekulám, ktoré sa na tom podieľajú, ďalej označovaným ako receptory, patria selektíny (E-, P- a L-selektíny), integríny a príslušníci skupiny imunoglobulínov.
Tri selektínové receptory zaisťujú počiatočnú fázu adhézie leukocytov. E-selektín je na endotelových bunkách exprimovaný niekoľko hodín po stimulácii napríklad interleukínom-1 (IL-lB) alebo nádorovým nekrózovým faktorom (TNF-α), zatiaľ čo P-selektín je skladovaný v krvných doštičkách a endotelových bunkách a po stimulácii trombínom, peroxidovými zbytkami alebo látkou P je okrem iného prenášaný na povrchy buniek. L-selektín je stále exprimovaný na leukocytoch, v priebehu zápalu je však rýchle z leukocytov znovu odštiepovaný.
Adhézia leukocytov na endotelové bunky v počiatočnej fáze zápalových procesov sprostredkovaná selektívnymi receptormi je prirodzenou a nutnou imunitnou odpoveďou na rôzne zápalové podráždenie a poškodenie vaskulárneho tkaniva.
Priebeh množstva akútnych a chronických ochorení je však nepriaznivo ovplyvnený nadmernou adhéziou leukocytov a ich infiltráciou do poškodeného tkaniva, ako aj poškodením zdravého tkaniva v dôsledku autoimunitnej reakcie. Sem patrí napríklad reuma, reperfúzne poškodenie, ako ischémia myokardu/infarkt (MI), akútny zápal pľúc po operatívnom zákroku, traumatický šok a záchvat mŕtvice, psoriáza, dermatitída, ARDS (syndróm dušnosti u dospelých), ako aj restenózy vyskytujúce sa po chirurgických zákrokoch (napríklad angioplastických operáciách a by-pass operáciách).
Prirodzený ligand so štruktúrou SLeX bol už úspešne použitý v pokusoch na zvieratách v prípade poškodenia pľúc závislých na P-selektíne (M. S. Mulligan a kol., Náture 1993, 364, 149) a v prípade reperfúzneho poškodenia myokardu (M. Buerke a kol., J. Clin. Invest., 1994, 93, 1140). V prvých klinických skúškach v prípade akútneho zápalu pľúc je potrebné zlúčeninu podávať v dávke 1-2 gramy na deň a pacienta (informácia fir•ŕ my Cytel Corp.[ La Jolla (CA.) na seminári 2. Glycotechnology Meeting/CHI v La Jolla ] USA v dňoch 16. - 18. mája 1994).
Táto vysoká dávka účinnej látky je v súlade so známou slabou afinitou prirodzených SLeX/A-ligandov k selektínovým receptorom. SLeX teda inhibuje vo všetkých známych testovacích systémoch in vitro bunkovú adhéziu na selektínové receptory až pri relatívne vysokej koncentrácii okolo ICso približne lmM (Jacob a kol., Biochemistry 1995, 34, 1210). V niektorých publikáciách a patentových prihláškach bola medzitým opisovaná snaha dosiahnuť štruktúrnou variáciou ligandu pevnejšie sa viažúcich antagonistov. Cieľom týchto prác je príprava účinnejších antagonistov, ktorí by boli taktiež potenciálne použiteľné v nižších dávkach in vivo.
Variácie fukozových stavebných kameňov a stavebných kameňov na báze kyseliny neuramínovej, ktoré boli doteraz považované za rozhodujúce pre vzťah štruktúra-účinnosť (B. K. Brandley a kol., Glycobiology 1993, 3, 633 a M. Yoshida a kol., Glycoconjugate J. 1993, 10, 3) však neposkytovali žiadne podstatne zlepšené inhibičné účinky. Iba variáciou glukozamínového stavebného kameňa (náhrada GlcNAc glukózou a azido- ako aj aminoskupiny v polohe 2 GlcNAc) bolo možné dosiahnuť podstatne zvýšenú afinitu voči E-selektínovému receptoru. V prípade P-selektínového receptoru nebola oproti tomu dosiahnutá žiadna zlepšená väzba.
Hodnoty ICso týchto oligosacharidových derivátov na inhibíciu adhézie buniek HL-60 a U-937 sa majú v prípade E-selektínu pohybovať okolo 0,12 mM (oproti 1,2 - 2,0 mM u SLeX). Nevýhodou je však to, že väzba na L- a P-selektín je silne obmedzená s hodnotou viac ako 5 mM (Dasgupta a kol., plagátová prezentácia firmy Glycomed Inc. pri príležitosti konferencie v La Jolla v máji 1994).
Vo všeobecnosti zostávajú doteraz všetky úspechy týkajúce sa zlepšenia väzbovej afinity derivátov SLeX a SLeA na E-selektínový receptor obmedzené, pretože v prípade P-selek4 tínového receptoru boli zistené len slabé inhibičné účinky pri koncentráciách inhibítora približne 1 mM (R. MÍ Nelson a kol., J. Clin. Invest. 1993, 91, 1157).
Stav techniky, pokiaľ sa jedná o väzbovú afinitu modifikovaných štruktúr SLeX/A voči selektínom, bol zhrnutý v Pharmacochem. Libr. 1993, 20 (Trends in Druch Research), str. 33 až 40.
Úloha vynálezu spočíva v príprave nových selektínových ligandov, ktoré vykazujú v porovnaní s prirodzenými ligandami zreteľne silnejšiu väzbu na receptory a okrem toho ich možno ľahšie syntetizovať.
Podstata vynálezu
Túto úlohu rieši zlúčenina všeobecného vzorca I
(I) v ktorom
Z predstavuje pyranozid, polohou C6 naviazaný pyranozylový zbytok, polohou C6 naviazaný alkylpyranozid, furanozid, polohou C5 naviazaný furanozylový zbytok, polohou C5 naviazaný alkylfuranozid alebo polyalkohol, ktorý je naviazaný na A ľubovoľnou polohou,
A znamená atóm kyslíka, skupinu -CH - alebo atóm síry, symboly R1 a R2 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, skupinu -(CH ) X1 alebo CH O (CH ) X2, kde m znamená celé číslo od 1 do 20, alebo spoločne predstavujú päť- alebo šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický . kruh s aspoň jedným ž o substituentov R4, Rs alebo R6,
E znamená atóm dusíka, atóm uhlíka alebo skupinu -CH-,
R3 znamená skupinu -(CH ) COOH, (-COOH) , -(CH ) CH(COOH) , p 2 2 p 2
-(CH ) CNH (COOH) , -(CH ) C(CH -C H )(COOH) , alebo
2? 2 2 2 jp 2 6 5 2 —CONHC(COOH)2, kde p znamená celé číslo od 0 do 10, alebo skupinu vzorca
OH symboly g a r nezávisle na sebe predstavujú vždy celé číslo od 0 do 3, a n znamená celé číslo od 1 do 3, s tým, že súčet g, r a n predstavuje 4 alebo 5, symboly RA, Rs a R® nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm · vodíka, hydroxylovú skupinu, skupinu -O (CH ) X3 alebo CH O (CH ) X-4, kde w znamená celé číslo od 1 do 18, symboly Yx a Y2 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm kyslíka, skupinu -NH- alebo atóm síry, a symboly X1, X2, X3 a X4 nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu -CH^OH, CH2NH2, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka.
Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rx a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh alebo cyklopentánový kruh. Symboly A, Yx a. Y2 znamenajú vo všeobecnom vzorci I výhodne atóm kyslíka.
Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú tým, že Z vo všeobecnom vzorci I predstavuje pyranozid, výhodne L-fukozid, D-manozid, L-ramnozid, L-galaktozid alebo L-manozid.
Zvlášť vhodné sú taktiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z znamená furanozid, výhodne ribozid.
Ďalšie výhodné uskutočnenia vynálezu sa vyznačujú tým, že Z vo všeobecnom vzorci I predstavuje polohou C6 naviazaný D-manozylový zbytok alebo rovnako naviazaný metyl-D-manozid. Z vo všeobecnom vzorci I znamená výhodne taktiež L-treit-l-ylový zbytok.
Výhodné uskutočnenia heterocyklu vo všeobecnom vzorci I tvorenom atómom dusíka, skupinami (CH^)^, (CH2)j_ a (R3-E)n, sa vyznačujú tým, že n má hodnotu 1 a g a i majú hodnotu 2, n a r majú hodnotu 1 a g má hodnotu 3, alebo
H má hodnotu 1, g má hodnotu 0 a e má hodnotu 3.
Substituent R3 vo všeobecnom vzorci I predstavuje výhodne skupinu -(CH2)jľOOH, kde p má hodnotu 0, alebo skupinu -(CH2)pCH(COOH)2, kde p má hodnotu 1, pričom v oboch prípadoch symbol E výhodne znamená skupinu -CH-. Symbol R3 predstavuje taktiež výhodne (-COOH) , pričom E znamená atóm uhlíka.
Ďalej sú uvedené príklady zlúčenín s uvedenými výhodnými vlastnosťami.
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Z predstavuje pyranozid, napríklad L-fukozid, symboly A, Y1 a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh.,
R3 predstavuje skupinu (CH2)^COOH,
E znamená skupinu -CH-,· n má hodnotu 1, a symboly g a r majú hodnotu 2 a p má hodnotu 0, napríklad zlúčenina vzorca 3a
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Z predstavuje pyranozid, napríklad L-fukozid, symboly A, Y1 a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, symboly Rx a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh, R3 predstavuje skupinu (CH2)^CH(COOH)2,
E znamená skupinu -CH-, symboly n a r majú hodnotu 1, q má hodnotu 3, a p má hodnotu 1, napríklad zlúčenina vzorca 4b
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Z predstavuje pyranozid, napríklad L-fukozid, symboly A, Y1 a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, symboly Rx a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh, R3 predstavuje (COOH)2,
E znamená atóm kyslíka, n má hodnotu 1, a symboly g a r majú hodnotu 2, napríklad zlúčenina vzorca 5c
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Z predstavuje pyranozid, napríklad L-ramnozid, symboly A, Y3- a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh, R3 predstavuje skupinu (CH2)^COOH,
E znamená skupinu -CH-, p má hodnotu 0, n má hodnotu 1, a symboly g a r majú hodnotu 2, napríklad zlúčenina vzorca 3d
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Z predstavuje pyranozid, napríklad L-fukozid, symboly A, Y1 a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklopentánový kruh, R3 predstavuje skupinu (CH__) ^COOH,
E znamená skupinu -CH-, p má hodnotu 0 n má hodnotu 1, a symboly g a e majú hodnotu 2, napríklad zlúčenina vzorca le
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Z predstavuje pyranozid, napríklad L-fukozid, symboly A, Y1 a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh, R3 predstavuje skupinu (CH=)e>CH(COOH) 2, p má hodnotu l,
E znamená skupinu -CH-, n má hodnotu 1, q má hodnotu 0, a r má hodnotu 3, napríklad zlúčenina vzorca lg
(ig)
Ďalšími príkladmi sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh, symboly A, Yx a Y2 znamenajú vždy atóm kyslíka, n má hodnotu 1, symboly g a r majú hodnotu 2,
R3 predstavuje skupinu (CH^)pCOOH,
E znamená skupinu -CH-, a p má hodnotu 0, a
7. Z predstavuje L-treit-l-ylový zbytok, napríklad zlúčenina vzorca If
HOOC
(lf) alebo
Z znamená polohou C6 naviazaný alkylpyranozid
8. napríklad metyl-a-D-manopyranozid
HOOC
MeO (lh)
OH \ OH HO alebo
9. napríklad metyl-B-D-galaktopyranozid
OH oh (li) alebo
10. Z predstavuje polohou C6 naviazaný pyranozylový zbytok, napríklad galaktozylový zbytok, napríklad zlúčenina vzorca lk
Úlohu stanovenú na začiatku ďalej rieši spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa najprv O- alebo S-glykozyláciou, alkyláciou alebo naviazaním uhlík-uhlík na funkčnej skupine akceptora všeobecného vzorca II (II)
R2
R1
L2 obsahujúceho aspoň dve susediace funkčné skupiny Lx a L2 ako aj obsahujúceho substituenty R1 a R2, pomocou jedného ekvivalentu donora všeobecného vzorca III s aktivujúcou skupinou L3, ktorý je prípadne opatrený chrániacimi skupinami (III) pripraví medziprodukt všeobecného vzorca IV
R1 (IV) potom sa reakciou s reakčným činidlom všeobecného vzorca V
(V) v ktorom pripraví symboly L4 a Ls aktivovaná zlúčenina predstavujú odstupujúce skupiny, všeobecného vzorca VI
ktorá sa reakciou s jeden alebo viackrát karboxylovaným cyklickým amínom alebo jeho vhodným predstupňom a prípadne po cyklizácii alebo karboxylácii, ako aj po odštiepení chrániacich skupín prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom symboly Rx, R2, Y1, Y2, A a Z majú vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I možno pripraviť, vychádzajúc zo zlúčenín dostupných na trhu s aspoň 2 susediacimi funkčnými skupinami (akceptoru všeobecného vzorca II), ako je napríklad (lR,2R)-trans-l,2-cyklohexándiol alebo tri-O-acetyl-D-glukal. U týchto zlúčenín možno napríklad, (v prvom prípade) pomocou glykozylácie glycidovým donorom (napríklad trichlóracetimidátom, etyltioglykožidom atď.) alebo pomocou alkylácie aktivovaným polyalkoholom (napríklad tozylátom 1,2,3-tri-O-benzyl-L-treitolom), podrobiť reakcii prvú z oboch susediacich funkčných skupín (napríklad hydroxyskupinu) za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca IV. Zostávajúcu funkčnú skupinu (L1, napríklad taktiež hydroxyskupinu) je možné teraz napríklad reakciou s nitrofenylesterom chlórmravčej kyseliny (reakčným činidlom všeobecného vzorca V, kde sú odstupujúcimi skupinami atóm chlóru a skupina O-C6H4-NO2) premeniť na nitrofenylkarbamát, ktorý ešte v tej istej reakčnej nádobe reaguje s cyklickým amínom (napríklad etylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny) alebo vhodným predstupňom (napríklad 3-(hydroxymetyl)piperidínom) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I prípadne ich predstupňov (viď príklad 4b).
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I môžu aj napriek podstatne nižšej molekulovej hmotnosti ako sialyl Lewis X vykazovať vyššiu afinitu k prirodzeným receptorom, napríklad E- a P-selektínu, ako spomenutá látka. Možno to dokázať pomocou nižšie opísaných testov bunkovej adhézie.
Primárny test na stanovenie účinku zlúčenín podľa vynálezu na zachytenie buniek na rekombinantné rozpustné selektínové fúzne proteíny
Na testovanie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu na interakciu medzi E- a P- selektínmi (podľa starej nomenklatúry ELAM-1 prípadne GMP-140) s ich ligandami sa použije test, ktorý je špecifický vždy len pre jednu z týchto interakcií. Ligandy sa nechajú pôsobiť v ich prirodzenej forme ako povrchové štruktúry na promyelocytických bunkách HL60. Pretože ligandy a ädhezívne molekuly buniek HL60 vykazujú najrôznejšiu špecificitu, požadovanú špecificitu testu možno zaistiť len pomocou väzbového partnera. Ako väzbový partner sa použijú rozpustné fúzne proteíny, pripravené pomocou génového inžinierstva, vždy z extracytoplazmatickej domény E- prípadne P-selektínu a konštantnej oblasti ľudského imunoglobulínu podskupiny IgGl.
Príprava L-selektín-IgGl
Na prípravu rozpustného fúzneho proteínu L-selektín-IgGl sa použije genetická konštrukcia '’ELAM-Rg'*, ktorú publikovali Walz a kol., 1990. Kvôli expresii sa plazmidová DNA transfektuje do buniek COS-7 (ATCC) pomocou DEAE-dextranu (molekulárne biologické metódy: viď Ausubel, F. M., Brent, R., Kingston, R. E., Moore, D. D., Seidman, J. G., Struhl, K. a Smith, J. A. 1991, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, New York). Sedem dní po transfekcii sa odoberie kultivačný prebytok, centrifugáciou sa zbaví buniek a fragmentov buniek, upraví sa na obsah 25 mM 4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónovej kyseliny (Hepes), pH 7,0, 0,3mM fenylmetylsulfonylfluoridu (PMSF) a 0,02% azidu sodného a skladuje sa pri teplote +4eC (Walz, G., Aruffo, A., Kolanus, W., Bevilac16 gua, M. a Seed, B., 1990, Recognition by ELAM-1 of the sialyl-Lex determinant on myeloid and tumor cells, Science 250, 1132 - 1135).
Príprava P-selektín-IgGl
Na prípravu rozpustného fúzneho proteínu P-selektín-IgGl sa použije genetická konštrukcia ”CD62Rg·’, ktorú publikovali Aruffo a kol., 1991. Ďalší postup zodpovedá príprave L-selektín-IgGl opísanej vyššie. (Aruffo, A., Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. a Seed, B., 1991, CD62/P-Selectin recognition of myeloid and tumor celí sulfatides, Celí 67, 35 až 44)
Príprava CD4-IgGl
Na prípravu rozpustného fúzneho proteínu CD4-IgGl sa použije genetická konštrukcia ’’CD4:IgGl hinge”, ktorú publikovali Zettlemeissl a kol., 1990. Ďalší postup odpovedá príprave L-selektín-IgGl opísanej vyššie. (Zettelmeissl, G., Gregersen, J.-P., Duport, J. M., Mehdi, S., Reiner, G. a Seed, B., 1990, Expression and characterization of tumor CD4:Immunoglobulin Fusion Proteins, DNA and Celí Biology 9, 347 - 353) .
Uskutočnenie testu adhézie buniek HL60 na rekombinantné, rozpustné adhezívne molekuly
1. Mikrotitračné dosky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) sa počas hodín pri teplote miestnosti inkubujú so 100 μΐ kozích proti-ľudských IgG protilátok (Sigma) nariedených v 50 m Tris, pH 9,5 (1 + 100). Po odstránení roztoku protilátok sa jedenkrát premyjú fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS).
2. Do jamiek sa na 1 hodinu pri teplote miestnosti vnesie
150 μΐ blokovacieho pufru. Zloženie blokovacieho pufru je nasledujúce: 0,1 % želatíny, 1 % BSA (albumínu hovädzieho séra), 5 % teľacieho séra, 0,2 mM PMSF, 0,02 % azidu sodného. Po odstránení blokovacieho pufru sa dosky jedenkrát premyjú PBS.
. Do jamiek sa pipetuje po 100 μΐ prebytku z kultivácie odpovedajúcim spôsobom transfektovaných a exprimujúcich COS-buniek. Inkubácia prebieha počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení prebytku z kultivácie buniek sa dosky jedenkrát premyjú PBS.
4. Do jamiek sa vnesie 20 μΐ väzbového pufru. Zloženie väzbového pufru je nasledujúce: 50 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM chloridu sodného, 1 mg/ml BSA, 2 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého, 3 mM chloridu manganatého, 0,02 % azidu sodného, 0,2 mM PMSF. K tomuto pufru sa pipetuje 5 μΐ testovanej látky, doska sa premieša otáčaním a počas 10 minút prebieha inkubácia pri teplote miestnosti.
ml kultúry buniek centrifuguje počas 4 resuspenduje v 10 ml s 200.000 buniek/ml sa pri 350 g. Pelet sa 1640 a bunky sa znovu
HL60 minút RPMI centrifúgu jú. Na značenie buniek sa rozpustí 50 μ<%
BCECF-AM (molekulárnej sondy) v 5 μΐ bezvodého dimetylsulfoxidu a potom sa k roztoku BCECF-AM v dimetylsulfoxide pridá 1,5 ml RPMI. Týmto roztokom sa bunky resuspendujú a inkubujú sa počas 30 minút pri teplote 37 °c. Po dvojminútovej centrifugácii pri 350 g sa pelet značených buniek resuspenduje v 11 ml väzbového pufru a resuspendované bunky sa rozdelia na vzorky o objeme 100 μΐ do jamiek mikrotitračnej dosky. Doska sa nechá stáť počas 10 minút pri teplote miestnosti, aby bunky sedimentovali na dno testovacej dosky. Pritom majú bunky príležitosť zachytiť sa na ošetrenú umelú hmotu.
6. Na ukončenie testu sa mikrotitračná doska v uhle 45° úplne ponorí do ukončovacieho pufru (25 mM Tris, pH 7,5, 125 mM chloridu sodného, 0,1 % BSA, 2 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého, 3 mM chloridu manganatého, 0,02 % azidu sodného). Obrátením dosky sa ukončovací pufor odstráni z jamiek a postup sa opakuje ešte dvakrát.
7. Meranie buniek značených BCECF-AM, pevne zachytených v jamkách sa uskutočňuje v cytofluorimetre (Millipore) pri nastavení citlivosti 4, iniciačnej vlnovej dĺžke 485/22 nM a emitovanej vlnovej dĺžke 530/25 nm.
Výsledky:
Hodnoty ICso pre E-selektín [v mM], v gulatých zátvorkách pre P-selektín [v mM]:
N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(1—>2)-[(α-L-fukopyranozyl)—(1—>1)]-(lR,2R)-trans-l,2-cyklohexándiol (zlúčenina 3a):
viac ako 2 (viac ako 2) [N-karbonyl-(1,1-dikarboxyetyl)-(2->3)-piperidyl]-(l->2)-[(α-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiol (zlúčenina 4b):
viac ako 2 (viac ako 2)
N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->2)-[(a-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(lR,2R)-trans-1,2-cyklopentándiol (zlúčenina le):
3,7 (2,85)
N-karbonyl-4,4-dikarboxypiperidýl-(l->2)-[(α-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(lR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiol (zlúčenina 3e):
1,6 (7,5)
Adhézia leukocytov - skúšanie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu in vivo (intravitálne mikroskopovanie na krysách)
Pri zápalových procesoch a iných stavoch aktivovaných cytokínmi zohráva rozhodujúcu úlohu poškodenie tkaniva nahromadenými alebo mikrocirkuláciu blokujúcimi leukocytmi. Prvou, pre priebeh ochorenia rozhodujúcou fázou, je aktivácia leukocytov vo vnútri krvného riečišťa, zvlášť v pre- a postkapilárnej oblasti. Pritom dochádza, potom ako leukocyty opustia axiálny prúd krvi, k prvému zachyteniu leukocytov na vnútornú stenu ciev, t.j. na cievny endotel. Všetky potom nasledujúce efekty leukocytov, t.j. aktívny prechod cez stenu cievy a potom orientovaný transport v tkanive, sú následnými reakciami (Harlan, J. M., Leukocyte-endothelial interaction, Blood 65, 513 - 525, 1985).
Táto receptormi sprostredkovaná interakcia leukocytov a endotelových buniek je považovaná za počiatočný príznak zápalového procesu. Okrem už fyziologicky exprimovaných adhezívnych molekúl dochádza pod účinkom zápalových mediátorov (leukotriénov PAF) a cytokínov (TNF-alfa, interleukíny) k časovo odstupňovanej, mohutnej expresii adhezívnych molekúl na bunkách. Rozdeľujú sa tu do troch skupín: 1. imunoglobulínová génová nadrodina, 2. integríny a 3. selektíny. Zatiaľčo pri adhézii medzi molekulami imunoglobulínovej (Ig) nadrodiny prebieha tvorba väzieb proteín-proteín, pri kooperácii medzi selektínmi stoja v popredí väzby lektín-glycid (Springer, T. A., Adhesion receptors of the immune systém. Náture 346, 425 434, 1990; Huges, G., Celí adhesion molecules - the key to an universal panacea, Scrips Magazine 6, 30 - 33, 1993; Spri*nger, T. A., Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration, The multistep paradigm. Celí 76, 301 314, 1994).
Metóda:
Indukovaná adhézia leukocytov sa kvantifikuje pomocou intravitálneho mikroskopického vyšetrovacieho postupu v mezentériu krysy (Atherton A. a Born G. V. R., Quantitative investigations of the adhesiveness of circulating polymorphnuclear leukocytes to blood vessel walls. J. Physiol. 222, 447
- 474, 1972; Seiffge, D. Methoden zur Untersuchung der
Rezeptor-vermittelten Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen im Entzundungsgeschehen, v: Ersatz- und Ergänzungsmethoden zu Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung, Schôffl, H. a kol., (Hrsg.) Springer, 1995 (v tlači)). V inhalačné vyvolanej éterovej narkóze sa vyvolá dlhodobá narkóza intramuskulárnou injekciou uretánu (1,25 mg/kg telesnej hmotnosti) . Po preparatívnom obnažení ciev (V. femoralis na injekciu látok a A. carotis na meranie tlaku krvi) sa na ne pripojí katéter. Potom sa pomocou štandardných metód známych z literatúry obnaží odpovedajúce priehľadné tkanivo (mezentérium), uloží sa na mikroskopický stolček a prevrství sa parafínovým olejom o teplote 37 °C (Menger, M. D. a Lehr, H., A. Scope and perspectives of intravital microscopy-bridge over from in vitro to in vivo, Immunology Today 14, 519 - 522, 1993). U zvierat sa uskutoční intravenózna aplikácia testovanej látky v dávke 10 mg/kg. Experimentálne zvýšenie adhézie krvných buniek sa vyvolá systémovým podaním lipopolysacharidu (LPS, 15 mg/kg) 15 minút po aplikácii z testovanej látky aktiváciou cytokínom (Foster, S. J., Mc Cormick L. M., Ntolosi B. A. a Campbell D., Production of TNF-alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blood and its pharmacological modulation, Agents and Actions 38, C77-C79, 1993, 18.01.1995). Takto vyvolaná zvýšená adhézia leukocytov na endotel sa kvantifikuje buď priamo vitálnou mikroskopiou alebo pomocou fluorescenčných farieb. Celý priebeh merania sa sníma videokamerou a zaznamenáva na videorekordére. V rozmedzí 60 minút sa každých 10 minút zaznamenáva počet rotujúcich leukocytov (t.j. všetkých viditeľne rotujúcich leukocytov, ktoré sú pomalšie ako prúdiace erytrocyty) a počet leukocytov zachytených na endotele (čas zachytenia dlhší ako 5 sekúnd). Po skončení pokusu sa narkotizované zvieratá bezbolestne a bez excitácie uspia systémovou injekciou T61. Na vyhodnotenie sa porovnajú výsledky vždy z 8 ošetrených a 8 neošetrených zvierat (kontrolná skupina). Výsledky sú uvádzané v percentách.
Výsledky:
3a: dávka: 10 mg/kg; aplikácia: intravenózne; plemeno: SPRD (m); hmotnosť v g: 298 ± 17,72; počet ciev: 15; priemer ciev v μιη: 24 ± 5; leukocyty v 103/mm3: 7,7 ± 2,66; fibrinogén v mg/100 ml: 135 ± 21,71; inhibícia: 81 % dávka: 5 mg/kg; aplikácia: intravenózne; plemeno: SPRĎ (m); hmotnosť v g: 306 ± 6,65; počet ciev: 16; priemer ciev v μιη: 27 ± 4; leukocyty v 103/mm3: 7,5 ± 1,93; fibrinogén v mg/100 ml: 101 ± 5,75; inhibícia: 69 % dávka: 1 mg/kg; aplikácia: intravenózne; plemeno: SPRD (m); hmotnosť v g: 333 ± 21,6; počet ciev: 16; priemer ciev v μηι: 25 ± 4,1; leukocyty v 103/mm3: 7,3 ± 1,4;
fibrinogén v mg/100 ml: 117 ± 15,8; inhibícia: 64 %
Reperfúzny model na skúmanie vplyvu adhézie neutrofilov v priebehu ischémie/reperfúzie na otvorenom srdci králika
Srdcia sa pri konštantnom tlaku perfundujú pomocou Langerdorffovho postupu živným roztokom obsahujúcim alebo neobsahujúcim leukocyty resp. účinnú látku. Potom sa vyvolá ischémia podviazaním lávej koronárnej artérie na čas 30 minút. Po reperfúzii (30 minút) sa histologický vyhodnotí akumulácia leukocytov. V priebehu pokusu sa okrem toho na 256 elektródach merajú potenciály a arytmie (celkový čas pokusu približne 90 minút) .U 6 zo 7 neošetrených sŕdc per fundovaných leukocytmi nastupujú výrazné arytmie v dôsledku infiltrácie leukocytov, zatialčo u sŕdc ošetrených účinnou látkou (RGDS-peptid, chondroitinsulfát) dochádza k nižšej akumulácii leukocytov a arytmiám. Skúmaná zlúčenina 3a bola vysoko účinná v koncentrácii približne 1 μΜ (silné zníženie arytmií).
Zlúčeniny podía vynálezu, ako aj ich fyziologicky prijatel’ané soli, sú vďaka svojím cenným farmakologickým vlastnostiam veľmi vhodné na použitie ako liečiva pre cicavce, zvlášť pre človeka.
Vynález sa preto ďalej týka liečiva obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako aj ich použitia na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu ochorení, pri ktorých dochádza k nadmernej adhézii buniek, sprostredkovanej selektínovými receptormi, v tkanive postihnutom ochorením, napríklad reumou, srdcovým a obehovým ochorením, ako sú reperfúzne poškodenia, ischémia alebo srdcový infarkt.
Tieto liečivá sú vhodné najmä na ošetrenie akútnych a chronických zápalov, ktoré možno patofyziologicky charakterizovať narušovaním cirkulácie buniek, napríklad lymfocytov, monocytov a neutrofilných granulocytov. Patrí sem autoimunitné ochorenie, ako je akútna polyartritída, reumatická artritída a diabetes závislý na inzulíne (diabetes mellitus IDDM), akútne a chronické odmietnutia transplantátov, pľúcny šok (ARDS, adult respirátory distress syndróme, respiračný tiesňový syndróm dospievajúcich), zápalové a alergické ochorenia kože, ako napríklad psoriáza a kontaktné ekzémy, srdcové a obehové ochorenia, ako infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie po trombolýze, angioplastike alebo by-pass operáciách, septický šok a systémový šok. Ďalšou potenciálnou indikáciou je ošetrenie metastázujúcich nádorov, pretože nádorové bunky nesú povrchové antigény, ktoré obsahujú ako rozpoznávajúce epitopy štruktúry sialyl-Lewis-X ako aj sialyl-Lewis-A. Okrem toho možno tieto liečivá, ktoré sú stabilné v kyslom prostredí žalúdku, použiť k antiadheživnej terapii Helicobacter pylori a príbuzných mikroorganizmov, prípadne taktiež v kombinácii s antibiotikmi. Ďalej je možná, s pomocou týchto liečiv, terapia cerebrálnej formy malárie.
Liečivá podľa vynálezu sa všeobecne podávajú intravenózne, orálne alebo parenterálne alebo formou implantátov, v princípe je ale možné taktiež rektálne podanie. Vhodnými pevnými alebo kvapalnými galenickými formami prípravkov sú napríklad granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsule, čipky, sirupy, emulzie, suspenzie, aerosóly, kvapky alebo injikovateľné roztoky vo forme ampulí ako aj preparáty s protrahovaným uvoľňovaním účinnej látky, pri príprave ktorých obvykle nachádzajú uplatnenie nosné látky a prísady alebo/a pomocné prostriedky ako spájadlá, prostriedky na vytváranie povlakov, prostriedky spôsobujúce bobtnanie, klzavé prostriedky alebo mazadlá, látky upravujúce chuť, sladidlá alebo látky napomáhajúce rozpustenie. Ako často používané nosné alebo pomocné látky možno uviesť napríklad uhličitan draselný, oxid titaničitý, laktózu, mannit a ďalšie cukry, mastek, mliečnu bielkovinu, želatínu, škrob, vitamíny, celulózu a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, polyetylénglykol a rozpúšťadlá, ako napríklad sterilnú vodu, alkoholy, glycerín a viacmocné alkoholy.
Výhodne sa farmaceutické preparáty vyrábajú a podávajú v dávkovacích jednotkách. Pevnými dávkovacími jednotkami sú tablety, kapsule a čipky.
Na ošetrenie pacienta sú podľa účinnosti zlúčeniny, spôsobu aplikácie, druhu a závažnosti ochorenia, veku a telesnej hmotnosti pacienta nutné rôzne denné dávky. Za určitých okolností však možno podávať taktiež vyššie alebo nižšie denné dávky. Podanie dennej dávky možno uskutočniť ako jednorázovou dávkou vo forme jedinej dávkovacej jednotky alebo viacerých menších dávkovacích jednotiek tak aj pomocou niekoľkých rozdelených dávok v určitých intervaloch. Denná dávka, ktorú je potrebné podať, môže byť okrem toho závislá na počte receptorov exprimovaných v priebehu ochorenia. Je možné, že v počiatočnom štádiu ochorenia je na povrchu buniek exprimovaných len málo receptorov a preto je denná dávka, ktorú je potrebné podať, nižšia ako u veľmi chorých pacientov.
Liečivo podľa vynálezu sa pripraví tak, že sa zlúčenina podľa vynálezu upraví s obvyklými nosičmi ako aj prípadne prísadami alebo/a pomocnými látkami do prípadne vhodnej aplikačnej formy.
Ďalej je možné použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu prostriedku na diagnózu ochorení, pri ktorých dochádza k nadmernej adhézii buniek, sprostredkovanej selektínovými receptormi, v tkanive postihnutom ochorením.
Nižšie sú uvedené príklady prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Syntéza [(2,3,4-tri-0-benzyl-a-L-fukopyranozyl)-(!-►!)]-(lR,2R)-trans-l,2-cyklohexándiolu (la):
Zmes 2,43 g (20,9 mmol) (lR,2R)-trans-l,2-cyklohexándiolu, 8,0 g (16,72 mmol) tioetyl-0-2,3,4-tri-O-benzyl-B-Lfukopyranozidu a 2,7 g (8,36 mmol) tetrabutylamóniumbromidu v 200 ml dichlórmetánu a 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša počas 1 hodiny s molekulovým sitom (4 x 10-1° m). Potom sa pridá 5,6 g (25,08 mmol) bromidu meďnatého. Po 24 hodinách sa zmes prefiltruje cez vrstvu kremeliny a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, odparí sa vo vákuu a podrobí sa chromatografii s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Výtažok predstavuje 6,8 g (76 %).
LH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty 6: 6-H ), 1,21 (m, 4H, 4-H , 5-H fxiJc' f ' \ r f cyklohex'
1,13 (d, 3H, ), 1,65, cyklohex
2,01 (2m, 4H, 3-H , 6-H ' x ' ' cyklohex' cyklohex
b) Syntéza N-karbonyl-4-etoxykarbonylpiperidyl-(l->2)-[(2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(lR,2R)-trans-l,2-cyklohexándiolu (2a):
K roztoku 8,2 g dichlórmetánu sa pridá trietylamínu), 206 mg (15,39 mmol) zlúčeniny la v 164 ml pri teplote 0 °C 2,3 ml (16,9 mmol) (1,69 mmol) DMAP (4-dimetylaminopyridínu) a 3,1 g (15,39 mmol) nitrofenylesteru chlórmravčej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc a pridá sa 4,6 ml (26,9 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 4,15 ml (26,9 mmol) etylesteru piperidín-4-karboxylovej kyseliny. Zmes sa mieša počas ďalších 18 hodín. Kvôli spracovaniu sa zmes nariedi 500 ml dichlórmetánu a premyje sa trikrát vždy 250 ml vody. Organická fáza sa odparí vo vákuu a podrobí sa chromatografii s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : .1 2 : 1 -► 1 : 1 ako elučného činidla. Výtažok predstavuje 9,3 g (84 %).
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty d: 1,09 (d, 3H, ^25 3H' OCHCHJ, 4,14 (q, 2H, OCH2CH3)
c) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->2)-[(a-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (3a):
Zmes 9,75 g (13,6 mmol) zlúčeniny 2a a 9 g 10% paládia na uhlí sa v 570 ml zmesi metanolu, dioxánu a etylacetátu v pomere 50 : 5 : 2 hydrogenuje počas 24 hodín za normálneho tlaku v atmosfére vodíka. Paládium na uhlí sa odfiltruje, zbytok sa odparí a pridá sa 100 ml IM hydroxidu sodného. Po 2 hodinách sa uskutoční neutralizácia prípravkom Amberlite IR-120 a produkt sa vyčistí na silikagéle s obrátenými fázami (C Bakerbond 60 A) s použitím zmesi vody a metanolu v pomere 9 : 1 -► 1:9 ako elučného činidla. Získa sa 5,18 g (91 %) slúčeniny 3a.
XH-NMR (300 MHz, deuteriumoxid), hodnoty d: 1,05 (d, 3H, l-'56 0“' 2H>' ^78 3H>' 2'°° (m' 1H>' 2'45 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 4,50 (m, 1H, 2-H^^^J , 4,87 (široký s, 1H, Í-H.^)
Príklad 2
a) Syntéza N-karbonyl-3-[(hydroxymetyl)piperidyl]-(l-*2)-[(2,3,4-tri-o-benzyl-a-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (lb):
Zlúčenina lb sa pripraví analogicky ako v príklade 3a. Pritom sa podrobí reakcii zlúčenina la s nitrofenylesterom chlómravčej kyseliny a potom sa pridá 3-(hydroxymetyl)piperidín (Aldrich). Spracovanie sa uskutoční tak, ako je opísané v prípade zlúčeniny 3a.
b) Syntéza N-karbonyl-3-[ (p-toluénsulfonyloxymetyl )piperidyl]-(l->2)-[(2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-fukopyranozylj - (1->1)]-(ÍR,2R) -trans-1,2-cyklohexándiolu (2b):
K ľadovo chladnému roztoku 650 mg (0,97 mmol) zlúčeniny lb v 13 ml pyridínu sa pridá 277 mg (1,45 mmol) chloridu p-toluénsulf ónovej kyseliny. Po 18 hodinách sa pridá 100 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyje dvakrát vždy 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí vo vákuu. Pomocou veľmi rýchlej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa 537 mg (67 %) zlúčeniny 2b.
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty 6: 1,06 (d, 3H,
6-H ), 2,04 (s, 3H, CH )
c) Syntéza [N-karbonyl-(l,l-dimetoxykarbonyletyl)- (2->3) -piperidyl ]- (l->2) - [ (α-L-fukopyranozyl) - (1->·1) ] -(ÍR,2R)-trans-l,2-cyklohexándiolu (3b):
Zmes 460 mg (556 μιηοΐ) zlúčeniny 2b, 18 ml dimetylesteru kyseliny malonove j, 1,07 g uhličitanu draselného a 264 mg dibenzo-18-crown-6 sa mieša počas 4 hodín pri teplote 100 °C. Kvôli spracovaniu sa zmes nariedi 460 ml dichlórmetánu a organická fáza sa striedavo spracováva vodou a suchým ľadom až premývacia kvapalina reaguje neutrálne. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a pri teplote 80 °C sa odparí vo vysokom vákuu. Chromá t ografickým spracovaním s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa 367 mg (84 %) zlúčeniny 3b.
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty 6: 1,08 (d, 3H,
6-H ), 3,72 (2S, 6H, 2 COOCH ) f vije' 9 9 ' 9 9 3 '
d) Syntéza [N-karbonyl-(l,l-dikarboxyetyl)-(2->3)-piperidyl]-(l->2)-[(a-L-fukopyranozyl)-(l->l)]-(lR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (4b);
Odstránenie chrániacich skupín za vzniku zlúčeniny 4b prebieha tak, ako je opísané v prípade zlúčeniny 3a.
XH-NMR (300 MHz, deuteriumoxid), hodnoty d: 1,09 (d, 3H, 6-H ), 4,54 (m, 1H, 2-H ), 4,91 (široký s, 1H,
1-H ) £lDC '
Príklad 3
a) Syntéza 2-bróm-N-(2-brómetyl)-N-benzyloxykarbonyletánamínu (lc):
K ľadovo chladnému roztoku 4,5 g (14,4 mmol) bis-(2-brómetyl)amín-hydrochloridu v 25 ml vody sa za intenzívneho miešania pridá 1,97 ml (13,8 mmol) benzylesteru chlórmravčej kyseliny a pridáva sa IM hydroxid sodný, až pH práve dosiahne bázickú hodnotu (približne 24 ml). Zmes sa okyslí 2 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát vždy 40 ml éteru. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým, odparí a zbytok sa podrobí chromatografii s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5 : 1 -► 4:1 ako elučného činidla.
Získa sa 4,1 g (81 %) zlúčeniny lc.
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty <5: 3,43, 3,53 (2m, 4H, N(CH2-CH2Br)2) , 3,73 (m, 4H, NíCH^-CH^r) _,) ,
5,17 (s, 2H, CH=-fenyl), 7,36 (m, 5H, fenyl)
b) Syntéza N-benzyloxykarbonyl-4,4-dietoxykarbonylpiperidínu (2c):
K roztoku 1,1 g (3 mmol) zlúčeniny lc v 1 ml dimetylformamidu sa pridá 303 μΐ (2 mmol) dietylesteru malónovej kyseliny a zmes sa zohreje na teplotu 50 °C. Po pridaní 120 mg (5 mmol) natriumhydridu sa mieša ešte 12 hodín. Zmes sa odparí vo vysokom vákuu a zbytok sa podrobí chromatografii s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 2 -► 7 : 2 ako elučného činidla. Výťažok predstavuje 0,5 g (69 %) .
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty δ: 1,25 (t, 6H, 2
CH3), 2,08 (m, 4H, C-CH^-CH^N), 3,52 (m, 4H, C-CH2-CH2N),
4,20 (q, 4H, 2 OCH2CH3), 5,12 (s, 2H, CH2-fenyl), 7,35 (m, 5H, fenyl)
c) Syntéza 4,4-dietoxykarbonylpiperidínu (3c):
Zmes 778 mg (2,14 mmol) zlúčeniny 2c a 78 mg paládia na uhlí v 10 ml metanolu sa hydrogenuje počas 1 hodiny v atmosfére vodíka. Zmes sa prefiltruje a odparí. Získaných 485 mg (99 %) zlúčeniny 3c sa použije v surovom stave v nasledujúcom stupni.
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty δ: 1,26 (t, 6H, 2
CHa), 2,06 (m, 4H, C-CH2-CH_N), 2,87 (m, 4H, C-CH2-CH2N),
4,20 (q, 4H, 2 OCH2CH3)
d) Syntéza N-karbonyl-4,4-dietoxykarbonylpiperidyl-(l->2-[(2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-fukopyranozyl)- (1->1)]-(ÍR,2R) -trans-1,2-cyklohexándiolu (4c):
Zlúčenina 4c sa syntetizuje analogicky ako zlúčenina 2a z la a 3c.
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty δ: 1,09 (d, 3H,
6-H ), 1,27 (2t, 6H, 2 CH3), 2,02 (m, 4H, C-CH2-CH_N),
4,2 (2q, 4H, 2 OCH2CH3), 7,3 (m, 15H, 3 fenyl)
e) Syntéza N-karbonyl-4,4-dikarboxypiperidyl-(l->2)-[ (a-L-fukopyranozyl)-(l->l) ]-(1R,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (5c):
Odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny 4d sa uskutoční analogicky ako v prípade zlúčeniny 3a.
XH-NMR (300 MHz, deuteriumoxid), hodnoty 5: 0,95 (d, 3H,
6-H£ujcj, 1,46 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 3,69 (q, 1H, 5-H^), 4,41 (m, 1H, 2-H^^J, 4,78 (široký s, 1H, 1-H )
Príklad 4
a) Syntéza [(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-ramnopyranozyl)—(1—►!)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (ld):
K zmesi 401 mg (3,5 mmol) (1R,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu a 1,0 g (2,3 mmol) 0-(2,3,4-tri-O-acetyl-L-ramnopyranozyl)trichlóracetimidátu v 25 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 0,1 M roztok trimetylsilyltrifluormetánsulfonátu (0,23 mmol). Po 20 minútach sa reakcia ukončí 200 mg hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa prefiltruje, odparí a zbytok sa podrobí chromatografii s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Výťažok činí 640 mg (72 %).
XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform), hodnoty d: 1,24 (d, 3H,
6-H ), 2,00, 2,05, 2,16 (3s, 9H, 3 0-acetyl), 4,92 (d,
1H, 1-H ), 5,08 (dd, 1J, 4-H ), 5,21 (dd, 1H, iram Jram
2-H ), 5,32 (dd, 1H, 3-H ) ram' raxn
b) Syntéza N-karbonyl-4-etoxykarbonylpiperidyl-(1-^2)-[(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-ramnopyranozyl)-(1->1)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (2d):
Zlúčenina 2d sa syntetizuje analogicky ako zlúčenina 2a.
c) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->2)-[(a-L-ramnopyranozyl)-(1->1)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (3d):
K roztoku 425 mg (744 Mmol) zlúčeniny 2d v 30 ml metanolu sa pridá 1,05 ml IM roztoku metoxidu sodného. Po 1 hodine sa zmes neutralizuje prípravkom Amberlite IR-120, prefiltruje a odparí. K zbytku sa pridá 10 ml IM hydroxidu sodného. Po 1 hodine sa zmes znova neutralizuje prípravkom Amberlite IR-120, prefiltruje a odparí. Zbytok sa vyčistí tak, ako je opísané v prípade zlúčeniny 3a. Výťažok predstavuje 258 mg (83 %).
d) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->2)-[(a-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklopentandiolu (le):
Zlúčenina le sa syntetizuje analogicky ako zlúčenina 3a.
Príklad 5
a) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->-2)-[ (L-treiťyl)-(l->l)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (lf):
Zlúčenina lf sa pripraví analogicky ako zlúčenina 3a, pričom sa (ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiol nepodrobí reakcii s tioetyl-0-2,3,4-tri-0-benzyl-a-L-fukopyranozidom, ale s 2,3,4-tri-O-benzyl-l-O-toluénsulfonyl-L-treitolom v zmesi toluénu a 50 % hydroxidu sodného s použitím tetrabutylamóniumbromidu ako katalyzátora fázového prenosu, (viď tiež príklad 7).
Príklad 6
c) Syntéza [N-karbonyl-(l,l-dikarboxyetyl)-(2->2)-(R alebo S)-pyrolidyl]-(l->-2)-[(a-L-fukopyranozyl)-(1->1)]-(lR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (lg):
Zlúčenina lg sa pripraví analogicky ako zlúčenina 4b, pričom sa zlúčenina la nepodrobí reakcii s 3-(hydroxymetyl)piperidínom, ale s prolinolom (D alebo L).
Príklad 7
a) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->2)-[(metyl-α-D-manopyranozyl)-(6->l)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (lh):
K zmesi 336 mg (2,894 mmol) (1R,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu, 8 ml toluénu, 311 mg (0,97 mmol) tetrabutylamóniumbromidu a 4,5 ml 50 % hydroxidu sodného sa pridá roztok 1,19 g (1,93 mmol) metyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-toluénsulfonyl-a-D-manopyranozidu v 10 ml toluénu. Zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 60 °C, nariedi sa éterom a premýva sa vodou až do neutrálneho pH. Pomocou flash chromatograf ie s použitím zmesi toluénu a acetónu v pomere 6 : 1 -► -►5:1 ako elučného činidla sa získa [(metyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-manopyranozyl)-(6->l)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklo-hexándiol, ktorý sa ďalej spracuje ako zlúčenina la z príkladu 1.
Príklad 8
a) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(l->2)-[(metyl-β-D-galaktopyranozyl)-(6->l)]-(ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (li):
Zlúčenina li sa pripraví analogicky ako zlúčenina lh (príklad 7), pričom sa (ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiol podrobí reakcii s metyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-toluénsulfonyl-β-D-galaktopyranozidom v zmesi toluénu a 50 % hydroxidu sodného s použitím tetrabutylamóniumbromidu ako katalyzátora fázového prenosu a chránený predstupeň sa ďalej spracuje ako zlúčenina la z príkladu 1.
Príklad 9
a) Syntéza N-karbonyl-4-karboxypiperidyl-(1-^2)-[galaktopyranozyl)-(6->l)]-(lR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiolu (lk):
Zlúčenina lk sa pripraví analogicky ako zlúčenina lh (príklad 8), pričom sa podrobí reakcii (ÍR,2R)-trans-1,2-cyklohexándiol s benzyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-trifluormetánsulfonyl-B-D-galaktopyranozidom v zmesi dimetylformamidu a 1,2 ekvivalente hydroxidu sodného.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Piperidín- alebo všeobecného vzorca I pyrolidínkarboxylová kyselina v ktoromZ predstavuje pyranozid, polohou C6 naviazaný pyranozylový zbytok, polohou C6 naviazaný alkylpyranozid, furanozid, polohou C5 naviazaný furanozylový zbytok, polohou C5 naviazaný alkylfuranozid alebo polyalkohol, ktorý je naviazaný na A lubovolnou polohou, znamená atóm kyslíka, skupinu -CH - alebo atóm síry, symboly R1 a R2 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, skupinu -(CH ) X1 alebo CH O(CH ) X2, kde m
- 2 u 2 2 m znamená celé číslo od 1 do 20, alebo spoločne predstavujú päť- alebo šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh s aspoň jedným zo substituentov R4, Rs alebo R6, znamená atóm dusíka, atóm uhlíka alebo skupinu -CH-,R3 znamená skupinu -(CH^)pCOOH, (-COOH)=, -(CH2)^01( COOH)a,- (CH) ^CNH_, (COOH) ^, -(CH2)pC(CH2-CeHs) (C00H)2, alebo -CONHC(COOH)2, kde p znamená celé číslo od 0 do 10, alebo skupinu vzorcaCH— alebo λ—OH symboly g a e nezávisle od 0 do 3, a na sebe predstavujú vždy celé číslo n znamená celé číslo od 1 do 3,Us tým, že súčet g, r a n predstavuje 4 alebo 5, symboly R4, Rs a R6 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, skupinu -O(CH ) X3 alebo CH O(CH ) X4, kde w znamená celé číslo od 1 do 18, symboly Y1 a Y2 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm kyslíka, skupinu -NH- alebo atóm síry, a symboly X1, X2, X3 a X4 nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu -CH^OH, CH2NH2, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka.2. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklohexánový kruh.
- 3. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej symboly R1 a R2 spoločne tvoria cyklopentánový kruh.
- 4. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 3, v ktorej A znamená atóm kyslíka.
- 5. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 4, v ktorej symboly Y1 a Y2 znamenajú atómy kyslíka.
- 6. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 5, v ktorej q má hodnotu 1 a symboly g a r majú hodnotu 2.
- 7. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 5, v ktorej symboly n a r majú hodnotu 1 a g má hodnotu 3.
- 8. Karboxylová kyselina jedného z nárokov 1 až 5, v hodnotu 0 a r má hodnotu 3.všeobecného vzorca ktorej n má hodnotuI podľa 1, g má
- 9. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca jedného z nárokov 1 až 8, v ktorej E znamená skupinu predstavuje skupinu -(CH^J^COOH a p má hodnotu 0.I podľa -CH-, R3
- 10. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 8, v ktorej E znamená skupinu -CH-, R3 predstavuje skupinu -(CH^)^CH(COOH)= a p má hodnotu 1.
- 11. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 8, v ktorej E znamená atóm uhlíka a R3 predstavuje (-COOH)2.
- 12. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorej Z predstavuje pyranozid.
- 13. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 12, v ktorej je pyranozidom L-fukozid.
- 14. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 12, v ktorej je pyranozidom D-manozid.
- 15. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 12, v ktorej je pyranozidom L-ramnozid.
- 16. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 12, v ktorej je pyranozidom L-galaktozid.
- 17. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 12, v ktorej je pyranozidom L-manozid.
- 18. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorej Z predstavuje furanozid.
- 19. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 18, v ktorej je furanozidom ribozid.
- 20. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorej Z predstavuje polohou C6 naviazaný D-manozylový zbytok.
- 21. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorej Z predstavuje polohou C6 naviazaný metyl-D-manozid.
- 22. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorej Z predstavuje L-treit-l-ylový zbytok.
- 23. Spôsob prípravy karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 22, vyznačujúci satým, že sa najprv O- alebo S-glykozyláciou, alkyláciou alebo naviazaním uhlík-uhlík na funkčnej skupine akceptora všeobecného vzorca IIR2 R1 (II) obsahujúceho aspoň dve susediace funkčné skupiny L1 a L2 ako aj obsahujúceho substituenty R1 a R2, pomocou jedného ekvivalentu donora všeobecného vzorca III s aktivujúcou skupinou L3, ktorý je prípadne opatrený chrániacimi skupinami (III) (IV) pripraví medziprodukt všeobecného vzorca IVR2 R1 (r potom sa reakciou s reakčným činidlom všeobecného vzorca V, e» (V) v ktorom symboly L4 a Ls predstavujú odstupujúce skupiny, pripraví aktivovaná zlúčenina všeobecného vzorca VI, (VI) ktorá sa reakciou s jeden alebo viackrát karboxylovaným cyklickým amínom alebo jeho vhodným predstupňom a prípadne po cýklizácii alebo karboxylácii, ako aj po odštiepení skupín, prevedie na karboxylovú kyselinu vzorca I, pričom symboly R1, R2, Y1, Y2, A a Z chrániacich všeobecného majú významy uvedené v nároku 1.
- 24. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu karboxylovú kyselinu podľa jedného z nárokov 1 až 22.
- 25. Použitie karboxylovej kyseliny podľa niektorého z nárokov 1 až 22 na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu ochorenia, pri ktorom dochádza k nadmernej adhézii buniek, sprostredkovanej selektínovými receptormi, v tkanive postihnutom ochorením.
- 26. Použitie podľa nároku 25, vyznačujúce sa tým, že ochorením je ochorenie srdca alebo obehového systému.
- 27. Použitie karboxylovej kyseliny podľa jedného z nárokov 1 až 22 na výrobu prostriedku na diagnózu ochorenia, pri ktorom dochádza k nadmernej adhézii buniek, sprostredkovanej selektínovými receptormi, v tkanive postihnutom ochorením.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19537334A DE19537334A1 (de) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK127796A3 true SK127796A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=7774241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1277-96A SK127796A3 (en) | 1995-10-09 | 1996-10-04 | Piperidine- and pyrolidine carboxylic acids, preparation method of them and their use for production of medicaments and diagnostic agents |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739300A (sk) |
| EP (1) | EP0787739B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09110834A (sk) |
| KR (1) | KR970021071A (sk) |
| CN (1) | CN1150155A (sk) |
| AT (1) | ATE231877T1 (sk) |
| AU (1) | AU6799796A (sk) |
| BR (1) | BR9605024A (sk) |
| CA (1) | CA2187392A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294096A3 (sk) |
| DE (2) | DE19537334A1 (sk) |
| HR (1) | HRP960459A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9602745A3 (sk) |
| MX (1) | MX9604657A (sk) |
| NO (1) | NO964268L (sk) |
| PL (1) | PL316429A1 (sk) |
| SI (1) | SI9600296A (sk) |
| SK (1) | SK127796A3 (sk) |
| TR (1) | TR199600799A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA968470B (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1804299A (en) * | 1997-12-08 | 1999-06-28 | Glycomed Incorporated | Sialyl lewis x and sialyl lewis a glycomimetics |
| EP1534725A2 (en) | 2002-05-16 | 2005-06-01 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function |
| WO2003106381A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
| WO2004004636A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis |
| US20040219158A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria |
| WO2005054264A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-16 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic antagonists for both e- and p-selectins |
| EP1763533B1 (en) * | 2003-11-19 | 2008-01-09 | GlycoMimetics, Inc. | Specific antagonist for both e- and p-selectins |
| US8201377B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-06-19 | Faus Group, Inc. | Flooring system having multiple alignment points |
| WO2006127906A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional compounds for selectin inhibition |
| CA2618638C (en) * | 2005-08-09 | 2014-03-11 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of the pa-il lectin, pa-iil lectin or both the lectins from pseudomonas |
| PT1934236E (pt) | 2005-09-02 | 2012-12-26 | Glycomimetics Inc | Inibidores de pan-selectina heterobifuncionais |
| WO2007143052A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
| WO2008060378A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-05-22 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| WO2008100453A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Glycomimetics, Inc. | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| US8039442B2 (en) | 2007-07-18 | 2011-10-18 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith |
| US8895510B2 (en) | 2008-04-08 | 2014-11-25 | Glycomimetics, Inc. | Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity |
| AU2009257536B2 (en) * | 2008-06-13 | 2015-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Treatment of cancers of the blood using selected glycomimetic compounds |
| AU2010241807B2 (en) * | 2009-05-01 | 2014-08-14 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors |
| US8921328B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-30 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
| EP3296310A1 (en) | 2011-12-22 | 2018-03-21 | GlycoMimetics, Inc. | E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use |
| HUE038423T2 (hu) | 2012-12-07 | 2018-10-29 | Glycomimetics Inc | E-szelektin antagonistákat felhasználó vegyületek, készítmények és eljárások vérképzõ sejtek mobilizációjára |
| WO2016089872A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors |
| US11045485B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-06-29 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins |
| WO2017151708A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Glycomimetics, Inc. | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin |
| WO2018031445A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glycomimetics, Inc. | Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4 |
| WO2018068010A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Glycomimetics, Inc. | Highly potent multimeric e-selectin antagonists |
| EP3596096A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | GlycoMimetics, Inc. | Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists |
| WO2019108750A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
| JP7304863B2 (ja) | 2017-12-29 | 2023-07-07 | グリコミメティクス， インコーポレイテッド | Ｅ－セレクチンおよびガレクチン－３のヘテロ二機能性阻害剤 |
| CA3091454A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Glycomimetics, Inc. | Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions |
| US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0671409A3 (de) * | 1994-03-11 | 1996-06-12 | Hoechst Ag | Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften. |
-
1995
- 1995-10-09 DE DE19537334A patent/DE19537334A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-26 AT AT96115414T patent/ATE231877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 DE DE59610093T patent/DE59610093D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 EP EP96115414A patent/EP0787739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 US US08/726,142 patent/US5739300A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-04 SK SK1277-96A patent/SK127796A3/sk unknown
- 1996-10-07 AU AU67997/96A patent/AU6799796A/en not_active Abandoned
- 1996-10-07 HU HU9602745A patent/HUP9602745A3/hu unknown
- 1996-10-07 HR HR19537334.0A patent/HRP960459A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-10-07 TR TR96/00799A patent/TR199600799A2/xx unknown
- 1996-10-07 CN CN96113073A patent/CN1150155A/zh active Pending
- 1996-10-07 CZ CZ962940A patent/CZ294096A3/cs unknown
- 1996-10-07 PL PL96316429A patent/PL316429A1/xx unknown
- 1996-10-08 BR BR9605024A patent/BR9605024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 CA CA002187392A patent/CA2187392A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-08 SI SI9600296A patent/SI9600296A/sl unknown
- 1996-10-08 MX MX9604657A patent/MX9604657A/es unknown
- 1996-10-08 NO NO964268A patent/NO964268L/no unknown
- 1996-10-08 JP JP8267002A patent/JPH09110834A/ja active Pending
- 1996-10-08 ZA ZA968470A patent/ZA968470B/xx unknown
- 1996-10-09 KR KR1019960044663A patent/KR970021071A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2187392A1 (en) | 1997-04-10 |
| EP0787739B1 (de) | 2003-01-29 |
| HRP960459A2 (en) | 1998-02-28 |
| US5739300A (en) | 1998-04-14 |
| PL316429A1 (en) | 1997-04-14 |
| MX9604657A (es) | 1998-04-30 |
| HUP9602745A3 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9602745A2 (en) | 1997-05-28 |
| BR9605024A (pt) | 1998-06-30 |
| ZA968470B (en) | 1997-04-09 |
| JPH09110834A (ja) | 1997-04-28 |
| KR970021071A (ko) | 1997-05-28 |
| NO964268D0 (no) | 1996-10-08 |
| TR199600799A2 (tr) | 1997-04-22 |
| CZ294096A3 (en) | 1997-04-16 |
| CN1150155A (zh) | 1997-05-21 |
| EP0787739A1 (de) | 1997-08-06 |
| DE19537334A1 (de) | 1997-04-10 |
| ATE231877T1 (de) | 2003-02-15 |
| AU6799796A (en) | 1997-04-17 |
| NO964268L (no) | 1997-04-10 |
| DE59610093D1 (de) | 2003-03-06 |
| HU9602745D0 (en) | 1996-11-28 |
| SI9600296A (en) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK127796A3 (en) | Piperidine- and pyrolidine carboxylic acids, preparation method of them and their use for production of medicaments and diagnostic agents | |
| US5811405A (en) | Multiply fucosylated dicarboxylic acids possessing antiadhesive properties | |
| US6197752B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity prepared therefrom | |
| MXPA96004657A (en) | Acidos piperidina- and pirrolidina-carboxilicos antiadhesi | |
| US5750664A (en) | Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia | |
| AU707160B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and their therapeutic use | |
| OA10190A (en) | Sialyl lex analogues as inhibitors of cellular adhesion | |
| US9045512B2 (en) | 6″-amino-6″-deoxygalactosylceramides | |
| JPH07267978A (ja) | 接着防止特性を有するマロン酸誘導体 | |
| JPH07501341A (ja) | 細胞接着阻害剤としての置換されたラクトースおよびラクトサミン誘導体 | |
| EP0801071A1 (en) | Lewis x derivative and process for producing the same | |
| US7148200B2 (en) | Method for treating cancer | |
| US6413936B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity | |
| EP1611147A1 (en) | 6"-amino-6"-deoxygalactosylceramides | |
| US6518410B2 (en) | Sulfoquinovosylacylglycerol derivative, and use thereof as medicaments | |
| DE19648681A1 (de) | Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate | |
| WO1995026970A1 (fr) | Derive de moranoline | |
| DE19700774A1 (de) | Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika | |
| JPH1045793A (ja) | 二量体化合物 | |
| JPH10152498A (ja) | 糖脂質誘導体、それを有効成分とする免疫抑制剤およびその製造用中間体 |