HRP960459A2 - Anti-adhesive piperidine- and pyrrolidine -carboxylic acids - Google Patents
Anti-adhesive piperidine- and pyrrolidine -carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960459A2 HRP960459A2 HR19537334.0A HRP960459A HRP960459A2 HR P960459 A2 HRP960459 A2 HR P960459A2 HR P960459 A HRP960459 A HR P960459A HR P960459 A2 HRP960459 A2 HR P960459A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- cooh
- formula
- pyranoside
- Prior art date
Links
- TVINCUGFPVCPRF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCC1 Chemical class C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCC1 TVINCUGFPVCPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000008489 L-fucosides Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008451 L-rhamnosides Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N 0.000 claims description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008448 D-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 150000008449 L-mannosides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 abstract description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N trans-cyclohexane-1,2-diol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1O PFURGBBHAOXLIO-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 6
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 6
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 5
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- UUGIVKCFWQOADV-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o,4-o'-diethyl piperidine-1,4,4-tricarboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UUGIVKCFWQOADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N diethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCNCC1 CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- XBSNXOHQOTUENA-KRAHZTDDSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-[alpha-L-Fuc-(1->4)]-D-GlcNAc Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](NC(C)=O)C(O)O[C@@H]1CO XBSNXOHQOTUENA-KRAHZTDDSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N methyl alpha-D-mannoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VOQCIKJUSA-N methyl beta-D-galactoside Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VOQCIKJUSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na konjugate, koji se sastoje od jednostruko ili višestruko karboksiliranih derivata piperidina, odnosno pirolidina i preko lanca ili prstena povezanih piranoza, furanoza ili polialkohola. Karboksilne skupine derivata piperidina mogu se nalaziti ili izravno na prstenu ili biti povezane s prstenom preko kratkog lanca. Osim toga, izum se odnosi na proizvodnju tih spojeva te na njihovu upotrebu za proizvodnju lijekova ili dijagnostika.
Cirkulacija krvnih stanica kao npr. leukocita, neutrofila, granulocita i monocita na molekulskoj razini je vrlo složen proces s više stupnjeva, koji je poznat samo u djelomičnim fazama (Review: T.A.Springer, Celi 76, 301-314, 1994).
Najnoviji rezultati istraživanja pokazuju, da se recirkulacija limfocita, te lokalizacija neutrofila i monocita, odlučujuća u kontroli imuniteta, na ishodištu upala podvrgava vrlo sličnim molekulskim mehanizmima. Tako kod akutnih i kroničnih upalnih procesa dolazi do adhezije leukocita na stanicama endotela i migracije u ishodište upale i u sekundarne limfatičke organe.
U tom procesu sudjeluju mnogobrojne specifične signalne molekule kao npr. interleukini, leukotrieni i tumorni nekrozni faktor (TNF), njihovi receptori povezani G-proteinom i naročito stanične adhezijske molekule specifične za tkivo, koje omogućuju točno kontrolirano prepoznavanje imunostanica i stanica endotela. Među najvažnije adhezijske molekule koje ovdje sudjeluju, i koje se u nastavku označavaju kao receptori, spadaju selektini (selektini E, P i L), integrini i članovi super-porodice imunoglobulina.
Selektinski receptori određuju početnu fazu adhezije leukocita. Selektin E eksprimira se na stanicama endotela nekoliko sati nakon stimulacije, primjerice pomoću interleukina-1 (IL-1β) ili tumornog nekroznog faktora (TNF-a), dok se selektin P skuplja u krvnim pločicama i stanicama endotela i nakon stimulacije s trombinom, peroksidnim radikalima ili s tvari S, prisutan je, između ostalog, na površinama stanica. Selektin L trajno se eksprimira na leukocitima, međutim tijekom upale opet se brzo odcjepljuje od leukocita.
Adhezija leukocita na stanicama endotela posredstvom receptora selektina u početnoj fazi upalnih procesa prirodan je i nužan imunološki odgovor na različite uzroke upala i ozljeda vaskularnog tkiva.
Međutim na tijek niza akutnih i kroničnih bolesti nepovoljno djeluje prekomjerna adhezija leukocita i njihova infiltracija u pogođeno tkivo, kao i oštećenjem zdravog tkiva u smislu autoimunološke reakcije. Tu spadaju primjerice reuma, reperfuzijske povrede kao miokardijalna ishernija/infarkt (MI), akutna upala pluća nakon operativnih zahvata, traumatski šok i udar kapi, psorijaza, dermatitis, ARDS (sindrom teškog disanja kod odraslih) te restenoze koje se pojavljuju nakon kirurških zahvata (primjerice angioplastije i by-pass operacija).
Prirodni ligand sa strukturom SLeX bio je već uspješno upotrijebljen u pokusima na životinjama kod povreda pluća ovisnih o selektinu P (M.S. Mulligan et al., Nature 1993, 364, 149) i kod miokardijalnih reperfuzijskih povreda (M. Buerke et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 1140). U prvim kliničkim ispitivanjima kod akutnih upala pluća spoj se mora dati pacijentu u dozi od 1 - 2 grama dnevno (priopćenje tvrtke Cytel Corp., /La Jolla (CA.) na 2. Glycotechnology Meeting/CHI u La Jolla/USA, 16-18. svibnja 1994.
Visoka doza slaže se s poznatim slabim afinitetom prirodnih SLeX/A-liganada prema receptorima selektina. Tako SLeX u svim poznatim sistemima ispitivanja in vitro inhibira staničnu adheziju na receptorima selektina tek kod relativno visoke koncentracije u području od pribl. IC50 pribl. 1 mM (Jacob i sur., Biochemistry 1995, 34, 1210). U međuvremenu u nekoliko publikacija i patentnih prijava objavljena su nastojanja da se pomoću strukturnih promjena liganada dođe do čvrsto vežućih antagonista. Cilj tih radova je priprava učinkovitijih antagonista, koji bi se po mogućnosti mogli upotrijebiti također in vivo u manjoj dozi.
Međutim, promjena dogranih elemenata fuktoze i neuraminske kiseline, (B.K. Brandley i sur., Glycobiology 1993, 3, 633 i M. Yoshida i sur., Glycoconjugate J. 1993, 10, 3), koji su se dosada smatrali odlučujućima za odnos strukture i učinkovitosti, nije donijela nikakvog značajnog poboljšanja vrijednosti inhibicije. Samo kod promjene dogradnog elementa glukozamina (zamjena GlcNAc sa glukozom i azido te amino skupinama u položaju 2 u GlcNAc) mogao se je postići signifikatno viši afinitet na receptoru selektina E. Suprotno tome, kod receptora selektina P nije postignuto nikakvo poboljšanje vezanja.
IC50 vrijednost tog derivata oligosaharida za suzbijanje adhezije stanica HL-50 i U-937 mora biti pri 0,12 mM (nasuprot 1,2 - 2,0 mM za SLeX) kod selektina E. Nepovoljno je to da se vezanje selektina L i P jako umanjuje kod >5 mM (Dasgupta i sur., posterski prikaz tvrtke Glycomed Inc. tijekom Savjetovanja u La Jolla, 5/94).
Općenito svi dosadašnji uspjesi poboljšanja afiniteta vezanja derivata SLeX i SLeA ostali su ograničeni na receptor selektina E, jer su s receptorom selektina P pronađeni samo slabi učinci inhibicije kod koncentracije inhibitora od pribl. 1 mM (R.M. Nelson i sur., J. Clin. Invest. 1993, 91, 1157) .
Stanje tehnike što se tiče afiniteta vezanja modificiranih struktura SLeX/A na selektine objavljeno je u Pharmacochem. Libr. 1993, 20 (Trends in Drug Research); str. 33-40.
Zadatak predloženog izuma sastoji se u proizvodnji novih liganada selektina, koji u usporedbi s prirodnim ligandima pokazuju uočljivo jače vezanje na receptore i osim toga mogu se sintetizirati lakše od njih.
Postavljeni zadatak rješava se pomoću spoja formule I
[image]
u kojoj
Z predstavlja piranozid, piranozilni ostatak povezan preko položaja C6, alkil-piranozid povezan preko položaja C6, furanozid, furanozilni ostatak povezan preko položaja C5, alkil-furanozid povezan preko položaja C5 ili polialkohol koji je povezan sa A preko bilo kojeg položaja;
A je kisik, -CH2- ili sumpor;
R1 i R2, međusobno neovisno, predstavljaju vodik, -(CH2)mX1 ili CH2O(CH2)mX2, pri čemu m je cijeli broj od 1 do 20, ili zajedno predstavljaju peteročlani ili šesteročlani karbocikl ili heterocikl s najmanje jednim od supstituenata R4, R5 ili R6;
E je dušik, ugljik ili -CH-,
R3 je -(CH2)pCOOH, (-COOH)2, -(CH2)pCH(COOH)2, -(CH2)pCNH2(COOH)2, -(CH2)2C(CH2-C6H5) (COOH)2, -CONHC(COOH)2, pri čemu p je cijeli broj od 0 do 10, ili
[image]
q i r međusobno neovisno predstavljaju cijeli broj od 0 do 3;
n je cijeli broj od 1 do 3, pod uvjetom da zbroj q, r i n iznosi 4 ili 5;
R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, -O(CH2)wX3 ili CH2O(CH2)wX4, pri čemu w je cijeli broj od 1 do 18;
Y1 i Y2 međusobno neovisno predstavljaju kisik, -NH- ili sumpor i
X1, X2, X3 i X4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, -NH2, -COOH, -OH, -CH2OH, CH2NH2, -C1-C20-alkil ili -C6-C10-aril.
Spoj formule I, kojem se daje prednost, naznačen je time, da R1 i R2 zajedno tvore cikloheksanski prsten ili ciklopentanski prsten. A, Y1 i Y2 u formuli I predstavljaju ponajprije kisik.
Posebno korisni spojevi prema predloženom izumu odlikuju se nadalje time da Z u formuli I predstavlja piranozid, ponajprije L-fukozid, D-manozid, L-ramnozid, L-galaktozid ili L-manozid.
Posebno prikladni su također spojevi formule I koji su naznačeni time da Z predstavlja furanozid, ponajprije ribozid.
Daljnje izvedbe predloženog izumu odlikuju se time da Z u formuli I predstavlja D-manozilni ostatak povezan preko položaja C6 ili jednako tako povezan metil-D-manozid. Z u formuli I ponajprije predstavlja L-treit-1-ilni ostatak.
Korisni oblici heterocikla u formuli I, izgrađeni od N (dušika), (CH2)q, (CH2)r i (R3-E)n odlikuju se time da
n je 1, a q i r su 2,
n i r su 1, a q je 3, ili
n je 1, q je 0, a r je 3. Supstituent R3 u formuli I predstavlja ponajprije -(CH2)pCOOH, pri čemu p je 0, ili
-(CH2)pCH(COOH)2, pri čemu p je 1, a u oba slučaja varijabla E predstavlja pojaprije -CH-.
R3 također predstavlja ponajprije (-COOH)2, pri čemu E predstavlja ugljik.
U nastavku su prikazani primjeri spojeva s navedenim, korisnim svojstvima.
1. Spoj formule I koji se odlikuje time da
Z predstavlja piranozid, primjerice L-fukozid, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik,
R1 i R2, zajedno tvore cikloheksanski prsten,
R3 je (CH2)pCOOH, E je-CH,
n je 1,
q i r su 2, a p je 0, primjerice
[image]
2. Spoj formule I koji se odlikuje time da
Z predstavlja piranozid, primjerice L-fukozid, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik,
R1 i R2, zajedno tvore cikloheksanski prsten
R3 je (CH2)pCH(COOH)2, E je-CH,
n i r su 1,
q je 3, i
p je 1, npr.
[image]
3. Spoj formule I koji se odlikuje time da
Z predstavlja piranozid, primjerice L-fukozid, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik, pri čemu
R1 i R2 zajedno tvore cikloheksanski prsten,
R3 je (COOH), E je ugljik,
n je 1, i
q i r su 2, primjerice
[image]
4. Spoj formule I koji se odlikuje time da
Z predstavlja piranozid, primjerice L-ramnozid, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik,
R1 i R2, zajedno tvore cikloheksanski prsten,
R3 je (CH2)pCOOH, E je -CH-, p je 0,
n je 1, i
q i r su 2, primjerice
[image]
5. Spoj formule I koji se odlikuje time da
Z predstavlja piranozid, primjerice L-fukozid, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik,
R1 i R2, zajedno tvore ciklopentanski prsten,
R3 je (CH2)pCOOH, E je -CH-, p je 0 i
n je 1, a
q i r su 2, primjerice
[image]
6. Spoj formule I koji se odlikuje time da
Z predstavlja piranozid, primjerice L-fukozid, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik, pri čemu
R1 i R2, zajedno tvore cikloheksanski prsten,
R3 je (CH2)pCH(COOH)2, p je 1, E je -CH-, i
n je 1,
q je 0, a
r je 3, primjerice
[image]
Daljnji primjeri su spojevi formule I koji se odlikuju time da
R1 i R2, zajedno tvore cikloheksanski prsten, i
A, Y1 i Y2 predstavljaju kisik, pri čemu
n je 1,
q i r su 2,
R3 je (CH2)pCOOH, E je -CH-, p j e 0, i
7. Z predstavlja L-treit-1-ilni ostatak, npr.
[image]
ili
Z je alkilpiranozid povezan preko položaja C6, i predstavlja
8. Primjerice metil-α-D-manopiranozid,
[image]
ili
9. primjerice metil-β-D-galaktopiranozid,
[image]
ili
10. Z predstavlja piranozilni ostatak povezan preko položaja C6, primjerice galaktozilni ostatak, npr.
[image]
Uvodno postavljen zadatak rješava se nadalje postupkom za proizvodnju spoja formule I, koji se odlikuje time da se najprije s O- ili S-glikoziliranjem, alkiliranjem ili C-C-povezivanjem funkcionalnih skupina aceptora formule II,
[image]
koji ima najmanje dvije susjedne funkcionalne skupine L1 i L2 kao i supstituente R1 i R2, pomoću jednog ekvivalenta donora formule III, koji ima aktivirajuću skupinu L3 i po potrebi zaštitne skupine
Z⎯⎯L3 III,
proizvede intermedijarni spoj IV
[image]
nakon čega se uz kemijsku promjenu s reagensom formule V
[image]
u kojoj L4 i L4 imaju značenje polaznih skupina, dođe do aktiviranog spoja VI
[image]
koji se kemijskom pretvorbom s jednostruko ili višestruko karboksiliranim cikličkim aminom ili s njegovim prikladnim prethodnim stupnjem i po potrebi nakon ciklizacije ili karboksiliranja, te nakon odcjepljenja zaštitnih skupina, prevodi u spoj formule I, pri čemu varijable R1, R2, Y1, Y2, A i Z imaju navedeno značenje.
Spojevi prema izumu opće formule I mogu se proizvesti polazeći od komercijalno dostupnih komponenata s najmanje 2 susjedne funkcionalne skupine (akceptor II), kao što su npr. (1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiol ili tri-O-acetil-D-glukal. Kod tih spojeva može se primjerice (u prvom slučaju) glikoziliranjem s ugljikohidratnim donorom (npr. trikloracetimidatom, etiltioglikozidom. itd.) ili alkiliranjem s aktiviranim polialkoholom (npr. tosilatom od 1,2,3-tri-O-benzil-L-treitola) kemijski pretvoriti prvu od dvaju susjednih funkcionalnih skupina (npr. jednu hidroksi skupinu) (intermedijarni spoj IV). Preostala funkcionalna skupina (L1 je npr. također hidroksi skupina) može se sada kemijski pretvoriti, primjerice s nitrofenil esterom klormravlje kiseline (reagens formule V s otpusnim skupinama Cl i O-C6H4-NO2), u nitrofenilkarbamat (spoj VI), koji još u istoj reakcijskog posudi reagira s cikličkim aminom (npr. etil esterom piperidin-4-karbonske kiseline) ili s prikladnim prethodnim stupnjem [npr. 3-(hidroksimetil)-piperidinom] u spoj formule I, odnosno u njegov prethodni stupanj (vidi primjer 4b).
Spojevi formule I prema izumu, usprkos svoje uglavnom male molekulske mase, mogu kao sialil Lewis X imati visok afinitet prema prirodnim receptorima, primjerice prema selektinu E i selektinu P. To se može dokazati pomoću slijedećeg ispitivanja stanične adhezije, opisanog u nastavku.
Primarna ispitivanja u cilju istraživanja učinkovitosti spojeva prema predloženom izumu glede stanične adhezije na rekombinantan, topivi protein koji veže selektin.
Da bi se ispitalo učinkovitost spojeva prema izumu s obzirom na interakciju između E i P selektina (stara nomenklatura ELAM-1 odnosno GMP-140) s njihovim ligandima, koristi se pokus, koji je specifičan samo za tu interakciju. Ligandi su raspoloživi u svom prirodnom obliku kao površinske strukture na promielocitičkim stanicama HL6O. Budući da HL6O stanice imaju ligande i adhezijske molekule najrazličitijih specifičnosti, željena specifičnost pokusa može se dobiti samo preko partnera povezivanja. Kao partneri za vezanje upotrebljavaju se genetskom tehnologijom proizvedeni topivi fuzijski proteini iz dotičnih ekstracitoplazmičkih domena E odnosno P selektina i konstantna regija humanog imunoglobulina podrazreda IgG1.
Priprava L-selektina-IgGI
Za pripravu topivog fuzijskog proteina L-selektin-IgG1 upotrebljava se genetički konstrukt "ELAM-Rg", kojeg su objavili Walz i sur.
Za ekspresiju transficira se plazmid DNA u COS-7 stanice (ATCC) pomoću DEAE-dekstrana (Metode molekularne biologije: vidi Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J. G., Struhl, K. i Smith, J.A. 1990. Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, New York). Sedam dana nakon transfekcije dobije se zrelu kulturu, centrifugiranjem se oslobodi od stanica i staničnih fragmenata i stavi se na 25 mM Hepes pH 7,0, 0,3 mN PMFS, 0, 02% natrijev azid i pohrani se pri +4°C. (Walz, G., Aruffo, A., Kolanus, W., Bevilacqua, M. i Seed, B. 1990. Rekognytion by ELAM-1 of the sialyl-Lex determinant on myeloid and tumor cells. Science 250, 1132-1135.)
Priprava P-selektina-IgG1
Za pripravu topivog fuzijskog proteina P-selektina-IgG1 upotrebljava se genetički konstrukt "CD62Rg", kojeg su objavili Arruffo i sur., 1991. Daljnji postupak u skladu je s pripravom prikazanom pod A1 za L-selektin-IgG1.
Aruffo, A., Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. i Seed, B. 1991. CD62/P-Selectin recognation by myeloid and tumor cell sulfatides. Cell 67, 35-44.
Priprava CD4-IgG1
Za pripravu topivog fuzijskog proteina CD4-IgG1 upotrebljava se genetički konstrukt "CD4:IgG1 hinge" kojeg su objavili Zettelmeissl i sur. Daljnji postupak u skladu je s pripravom prikazanom pod A1 za Z-selektin-IgG1. (Zettelmeissl, G., Gregersen, J.-P., Duport, J.M., Mehdi, S., Reiner, G. i Seed, B. 1990. Expression and characterization of human CD4: Immunoglobulin Fusion Proteins. DNA and Cell Biology 9, 347-353).
Provedba pokusa stanične adhezije HL6O na rekombinantnim, topivim adhezijskim molekulama
1.) Mikrotitarska ploča sa 96 jamica (Nuc Maxisorb) inkubira se 2 sata pri sobnoj temperaturi sa 100 μl razrijeđenog (1 + 100) kozjeg anti humanog IgG antitijela (sigma) u 50 mM Tris pH 9,5. Nakon uklanjanja otopine antitijela, ispere se jednom s PBS-om.
2.) 150 μl pufera za blokiranje drži se 1 sat u jamicama pri sobnoj temperaturi. Sastav pufera za blokiranje je: 0,1% želatine, 1% BSA, 5% telećeg seruma, 0,2 mM PMSF, 0,02% natrijevog azida. Nakon uklanjanja pufera za blokiranje, ispere se jednom s PBS-om.
3.) U jamice se pipetira po 100 μl zrele stanične kulture odgovarajuće transfektiranih i eksprimiranih COS-stanica. Inkubacija se vrši 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja zrele stanične kulture, ispere se jednom s PBS-om.
4.) U jamice se doda 20 μl pufera za vezanje. Pufer za vezanje ima sastav: 50 mM Hepes, pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mg/ml BSA; 2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0, 02% natrijev azid; 0,2 mM PMSF. K tome se pipetira 5 μl ispitne tvari, pomiješa se nakretanjem ploče i inkubira se 10 minuta pri sobnoj temperaturi.
5.) 50 ml HL6O stanične kulture sa 200.000 stanica/ml centrifugira se 4 minute pri 350 g. Talog se ponovno suspendira u 10 ml RPMI 1640 i stanice se ponovno centrifugiraju. Za označavanje stanica otopi se 50 μg BCECF-AM-a (Molecular Probes) i 5 µl bezvodnog DMSO; na kraju se otopini BCECF-AM/DMSO-a doda 1,5 ml RPMI 1640. S tom otopinom stanice se ponovno suspendiraju i inkubiraju 30 minuta pri 37°C. Centrifugira se 2 minute pri 350 g i zatim se obilježen stanični talog ponovno suspendira u 11 ml pufera za vezanje i ponovno suspendirane stanice podijele se u alikvotima od 100 µl u jamice mikrotiraske ploče. Da se stanice istalože na dno ispitne ploče, ploču se pusti stajati 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Pri tome stanice imaju priliku da se priljepe za premazanu plastiku.
6.) Za zaustavljanje ispitivanja mikrotitarska ploča se potpuno uroni pod kutem od 45° u pufer za zaustavljanje (25 mM Tris, pH 7, 5; 125 mM NaCl; 0,1% BSA; 2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02% natrijev azid). Pufer za zaustavljanje odstrani se okretanjem iz jamica i postupak se ponovi još dva puta.
7.) Mjerenje stanica obilježenih sa BCECF-AM koje su se uhvatile u jamice vrši se u citofluorimetru (Millipore) kod namještene osjetljivosti 4, valne dužine pobude od 482/22 nm i emisijske valne dužine 530/25 nm.
Rezultati:
IC 50-vrijednosti za E-selektin [mM] u okruglim zagradama za
P-selektin [mM]:
N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2) -[(α-L-fukopirazonil)-(1→]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiol (3a):
veća od 2 (veća od 2)
[N-karbonil-(1,1-dikarbonil-etil)-(2→3)-piperidil]-(1→2)-[(α-L-fukopirazonil)-(1→)]-(1R, 2R)-trans-1,2
-cikloheksandiol (4b):
veća od 2 (veća od 2)
N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[(α-L-fukopirazonil)-(1→]-(1R, 2R) -trans-1,2-ciklopentadiol (1e):
3,7 (2, 85)
N-karbonil-4,4-dikarboksipiperidil-(1→2)-[(α-L-fukopirazonil)-(1→)]-(1R, 2R) -trans-1,2-cikloheksandiol (3e):
1,6 (7, 5)
Adhezija leukocita - ispitivanje učinkovitosti spojeva prema izumu in vivo (intravitalna mikroskopija na štakorima):
Kod upalnih i drugih procesa, stanja aktiviranih citokinom, odlučujuću ulogu ima razaranje tkiva zbog pridošlih ili leukocita koji blokiraju mikrocirkulaciju. Prva i faza odlučujuća za daljnji proces bolesti je aktiviranje leukocita u krvotoku, naročito u pre- i postkapilarnom području. Pri tome, kad leukociti napuste aksijalnu struju krvi, dolazi do prvog hvatanja leukocita na unutarnje stijenke krvnih žila, tj. na endotel krvne žile. Svi efekti leukocita koji slijede nakon toga, tj. aktivno putovanje kroz krvne žile i konačno usmjereno putovanje u tkivo, posljedične su reakcije (Harlam, J.M., Leukocyte-endothelial interaction, Blood 65, 513-525, 1985) .
Ta interakcija leukocita i stanica endotela, koja nastaje posredstvom receptora, smatra se početnim znakom upalnog procesa. Pored već fiziološki eksprimiranih adhezijskih molekula, pod djelovanjem upalnih medijatora (leukotrieni, PAF) i citokina (TNF-alfa, interleukin) s vremenom do zasićene, masivne ekspresije adhezijskih molekula na stanicama. One se sada dijele u tri skupine: 1. gensuper porodica imunoglobulina, 2. integrin i 3. selektin. Dok se adhezija odvija između molekula Ig-gensuper porodice i veza protein-protein, kod zajedničkog djelovanja između selektina u prvom planu su spajanja lektin-ugljikohidrata. (Springer, T.A., Adhesion receptors ot the immune system. Nature 346, 425-434, 1990; Huges, G. , Cell adhesion molecules - the key to an universal panacea, Scrips Magazine 6, 30-33, 1993; T.A., Traffic signals for lymphocyte recirculationa and leukocyte emigration; The multistep paradigm. Cell 76, 301-314, 1994).
Metoda:
Inducirana adhezija leukocita kvantificira se postupkom intravitalnog mikroskopskog istraživanja u mezenteriju štakora (Atherton A. i Born G.V.R., Quantitative onvestigations of the adhesiveness of circulating polymorphnuclear leukocytes to blood vessel walls. J. Physiol. 222, 447-474, 1972; Seiffge, D. Methoden zur Untersuchung der Rezeptor-vermittelten Interaktion zwischen Leukoczyten und Endothelzellen im Entzundungsgeschehen, u: Ersatz- und Erganzungsmethoden zu Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung, Schoffl, H. et al., (izdavač) Springer, 1995 (u tisku). Pod inhalacijskom narkozom s eterom data je trajna narkoza intramuskularnom injekcijom uretana (1,25 mg/kg tjelesne težine). Pripremljene su slobodne krvne žile (vena femoralis za injekciju tvari i arterija carotis za mjerenje krvnog tlaka) u njih su uvučeni kateteri. Nakon toga oslobođeno je odgovarajuće transparentno tkivo (mezenterij) po standardnoj metodi poznatoj iz literature, stavljeno je na stol mikroskopa i premazano s parafinskim uljem temperature 37°C (Menger, M.D. i Lehr, H., A. Scope and perspetives of intravital microscopy-bridge over from in vitro to in vitro, Immunology Today 14, 519-522, 1993). Slijedila je i.v. aplikacija ispitne tvari na životinji (10 mg/kg). Eksperimentalno povišenje adhezije krvnih stanica izazvano je sustavnim davanjem lipopolisaharida (LPS, 15 mg/kg) 15 minuta nakon aplikacije ispitne tvari aktiviranjem s citokinom (Foster S.J., Mc Cormick L.M., Ntolosi B.A. and Campbell D., Production of TNF-alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blood and its pharmacological modulation, Agents and Actions 38, C77-C79, 1993, 18.01.1995). Time izazvana povišena adhezija leukocita na endotelu kvantificira se izravno vitalmikroskopski ili pomoću fluoroscentnih bojila. Svi mjerni postupci snimaju se video kamerom i memoriraju na video rekorderu. Kroz vremenski period od 60 minuta snimi se svakih 10 minuta broj kotrljajućih leukocita (tj. svih vidljivih kotrljajućih leukocita, koji su sporiji od strujećih eritrocita) i broj leukocita zalijepljenih na endotelu (vrijeme zadržavanja dulje od 5 sekundi). Po završetku pokusa narkotizirane životinje se bezbolno usmrte sustavnom injekcijom T61 bez ekscitacije. Za ocjenu rezultata usporedi se po 8 obrađenih i 8 neobrađenih životinja (kontrolna skupina) (rezultati su navedeni u postocima).
Rezultati:
3a:
Doza: 10 mg/kg; aplikacija: i.v.; vrsta: SPRD (m); težina u g: 298±17,72; broj krvnih žila: 15; promjer krvnih žila u μm: 24±5; leukociti u 103/mm3: 7,7±2,66; fibrinogen u mg/100 ml: 135±21,71; inhibicija 81%.
Doza: 5 mg/kg; aplikacija: i.v.; vrsta: SPRD (m); težina u g: 306±6,65; broj krvnih žila: 16; promjer krvnih žila u μm: 27±4; leukociti u 103/mm3: 7, 5±1,93; fibrinogen u mg/100 ml: 101±5,75; inhibicija 69%.
Doza: 1 mg/kg; aplikacija: i.v.; vrsta: SPRD (m); težina u g: 333±21,6; broj krvnih žila: 16; promjer krvnih žila u μm: 25±4,1; leukociti u 103/mm3: 7,3 ±1,4; fibrinogen u mg/100 ml: 117±15,8; inhibicija 64%.
Model reperfuzije za istraživanje utjecaja adhezije neutrofila tijekom ishemije/reperfuzije na otvorenim srcima
zamorca.
Srca se perfundiraju s hranjivom otopinom te sa/bez leukocita, odnosno aktivne tvari pod konstantnim tlakom postupkom Langendorfa. Nakon toga se izazove ishemiju prekidom lijeve koronarne arterije (30 minuta). Nakon reperfuzije (30 minuta) histološki se ocijeni akumuliranje leukocita. Osim toga, tijekom pokusa mjeri se na 256 elektroda potencijal i aritmije (ukupno trajanje pokusa pribl. 90 minuta). Kod 6 od 7 neobrađenih srca perfundiranih s leukocitima javljaju se izrazite aritmije zbog infiltracije leukocita, dok srca obrađena s aktivnom tvari (GRDS-peptid, kondroitinsulfat) razvijaju umanjeno akumuliranje leukocita i aritmije. Ispitan spoj 3a bio je visoko učinkovit u području od 1 μM (jako smanjenje aritmija).
Spojevi prema predloženom izumu te njihove fiziološki podnošljive soli zbog svojih dragocjenih farmakoloških svojstava vrlo su prikladni za primjenu kao lijekovi kod sisavaca, naročito ljudi.
Predloženi izum odnosi se stoga nadalje na lijek koji sadrži najmanje jedan spoj formule I te njegovu upotrebu za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu bolesti koje dolaze s prekomjernom staničnom adhezijom do koje dolazi posredstvom receptora selektina u tkivu pogodenom bolešću, primjerice reume, bolesti srčanog optoka, kao i reperfuzijskih povreda, ishemije ili srčanog udara.
Lijekovi su naročito prikladni za liječenje akutnih i kroničnih upala, koje se mogu karakterizirati poremećajem stanične cirkulacije, primjerice limfocita, monocita i neutrofilnih granulocita. Tu spadaju bolesti autoimuniteta kao akutni poliartritis, reumatski artritis i diabetes ovisan o inzulinu (Diabetes mellitus IDDM), akutna i kronična odbacivanja transplantata, plućni šok (ARDS, adult respiratoy distress syndrome), upalne i alergijske kožne bolesti kao primjerice psorijaza i dodirni ekcemi, bolesti srčanog optoka kao infart miokarda, reperfuzijske povrede nakon trombolize, angioplastije ili by-pass operacija, septički šok i sistemički šok. Daljnja potencijalna indikacija je liječenje metastazirajućih tumora, jer stanice tumora nose površinske antigene, koji kao epitope raspoznavanja imaju kako strukture sialil-Lewis-X tako također i strukture sialil-Lewis-A. Ti lijekovi, koji su postojani u kiseloj sredini želuca, mogu upotrijebiti za antiadhezijsku terapiju Helicobacter pylori i srodnih mikroorganizama, po potrebi također u kombinaciji s antibioticima. Nadalje, pomoću tih lijekova može se zamisliti terapiju cerebralnog oblika malarije.
Lijek prema izumu daje se općenito intravenski, oralno ili parenteralno ili kao implantat, ali načelno je također moguća i rektalna primjena. Prikladni čvrsti ili tekući galenski oblici pripravaka su primjerice granule, prašak, tablete, dražeje, (mikro-)kapsule, čepići, sirupi, emulzije, suspenzije, aerosoli, kapljice ili injekcijske otopine u ampulama, te pripravci s usporenim oslobađanjem aktivne tvari, kod čije proizvodnje se upotrebljavaju uobičajeni nosači i dodaci i/ili pomoćne tvari kao sredstva za rastvaranje, vezanje, prevlačenje, bubrenje, klizna ili sredstva za podmazivanje, sredstva za poboljšanje okusa, sladila ili sredstva za pospješivanje topivosti. Kao nosači ili pomoćne tvari, koje se često koriste, navode se npr. magnezijev stearat, titanov dioksid, laktoza, manit i drugi šećeri, talk, mliječne bjelančevine, želatina, škrob, vitamini, celuloza i njeni derivati, životinjska i biljna ulja, polietilenglikoli i otapala, kao eventualno sterilna voda, alkoholi, glicerin i viševalentni alkoholi.
Pripremaju se i daju ponajprije farmaceutski pripravci i jediničnim dozama. Čvrste jedinične doze su tablete, kapsule i čepići.
Za liječenje pacijenata potrebne su različite dnevne doze ovisne o učinkovitosti spoja, načinu aplikacije, vrsti i težini bolesti, starosti i tjelesnoj težini pacijenta. Ovisno o okolnostima također se mogu dati više ili niže dnevne doze. Dnevnu dozu može se dati odjednom u obliku pojedinačne jedinične doze ili u obliku više manjih jediničnih doza kao također i kao više davanja podijeljenih doza u određenim vremenskim intervalima. Osim toga dnevna doza za davanje može ovisiti o broju eksprimiranih receptora tijekom bolesti. Razumljivo je da se u početnoj fazi bolesti na površini stanice eksprimiraju samo neznatni receptori i da se zbog toga je daje manja dnevna doza nego kod jako oboljelih pacijenata.
Lijekovi prema izumu proizvode se tako da se spoj prema predloženom izumu s uobičajenim nosačima te po potrebi dodatnim i/ili pomoćnim tvarima dovede u dotičan prikladan oblik za davanje.
Zamisliva je nadalje upotreba spoja prema formuli I za proizvodnju sredstva za dijagnozu bolesti, koje dolaze s prekomjernom staničnom adhezijom koju potpomažu receptori selektina u tkivu pogođenom bolešću.
Primjeri priprave spojeva prema izumu
Primjer 1
a) Sinteza [(2,3,4-tri-O-benzil-α-L-fukopiranozil)-(1→l)]-(1R, 2R)-trans-1,2-ciklo-heksandiola (1a):
Mješavinu od (1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (2,43 g, 20,0 mmolova), tioetil-O-2,3,4-tri-O-benzil-β-L–fuko-piranozida (8,0 g, 16,72 mmolova) i tetrabutilamonijevog bromida (2,7 g, 8,36 mmolova) u diklormetanu (200 ml) i DMF-u (40 ml) miješa se 1 sat s molekulskim sitom 4A. Na kraju se doda bakar(II)-bromid (5,6 g, 25,08 mmolova). Nakon 24 sata filitrira se preko silika gela, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen-karbonata i zatim sa zasićenom otopinom kuhinjske soli. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, zgusne u vakuumu i kromatografira s heksan/octenim esterom 3:1. Iskorištenje: 6, 8 g (76%) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (d, 3H, 6-Hfuc), 1,21 (m, 4H, 4-Hcikloheks, 5-Hcikloheks), 1,65, 2,01 (2m, 4H,
3-Hcikloheks, 6-Hcikloheks).
b) Sinteza N-karbonil-4-karbetoksipiperidil-(1→2)-[(2,3,4-tri-O-benzil-α-L-fukopiranozil)-(1→1)]-(1R,2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (2a):
K otopini od 1a (8, 2 g, 15,39 mmolova) u diklormetanu (164 ml) pri 0°C doda se trietilamin (2,3 ml, 16,9 mmolova), DMAP (206 mg, 1,69 mmola) i nitrofenilester klormravlje kiseline (3,1 g, 15,39 mmolova). Smjesu se miješa preko noći i pomiješa.se s N-etildiizopropilaminom (4,6 ml, 26,9 mmolova), te etilesterom piperidin–4-karbonske kiseline (4,15 ml, 26,9 mmolova. Miješa se još 18 sati. Za obradu razrijedi se s diklormetanom (500 ml) i ispere s vodom (3 x 250 ml). Organsku fazu se zgusne u vakuumu i kromatografira s heksan/octenim esterom 3:1→2:1→1:1. Iskorištenje: 9,3 g (84%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = l,09 (d, 3H, 6-H-Hfuc), 1,25 (t, 3H, OCH2CH3), 4,14 (q, 2H, OCH2CH3).
c) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[(α-L-fukopiranozil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksan-diola (3a):
Smjesu od spoja 2a (9,75 g, 13,6 mmolova) i paladij-ugljena (10%, 9 g) u metanol/diokasan/octenoj kiselini (50:5:2, 570 ml) hidrira se 24 sata pod normalnim tlakom u atmosferi vodika. Paladij-ugljen se odfiltrira, ostatak se zgusne i obradi s 1M natrijevom lužinom (100 ml). Nakon 2 sata neutralizira se s Amberlite IR-120 i očisti preko RP-silika gela (C18 Bakerbond 60 Å) s voda/metanolom 9:1→1:9.
Dobije se spoj 3a (5,18 g, 91%).
1H-NMR (300 MHZ, D2O): δ = 1,05 (d, 3H, 6-Hfuc) , 1,56 (m, 2H); 1,78 (m, 3H); 2,00 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 4,50 (m, 1H, 2-Hcikloheks.); 4,87 (bs, 1H, 1-Hfuc).
Primjer 2
a) Sinteza N-karbonil-3-[(hidroksimetil)-piperidil]-(1→2)-[(2,3,4-tri-O-benzil-α-L-fukopirazonil)-(1-→]-(1R,2R)-trans-1,2-ciklopentadiola (1b):
Spoj 1b priprema analogno spoju 3a. U tu svrhu 1a se kemijski pretvara s nitrofenilesterom klormravlje kiseline i na kraju se doda 3-(hidroksimetil)-piperidin (Aldrich). Obrada se vrši kako je opisano kod 3a.
b) Sinteza N-karbonil-3-[(p-toluolsulfonilmetil)-piperidil]-(1→2)-[(2,3,4-tri-O-benzil-α-L-fukopirazonil)-(1→)](1R, 2R)-trans-1,2-ciklopentadiola (2b):
K ledeno hladnoj otopini spoja 1b (650 mg, 0,97 mmola) u piridinu (13 ml) doda se p-toluolsulfonilklorid (277 mg, 1,45 mmola). Nakon 18 sati k tome se doda diklormetan (100 ml) i organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom kuhinjske soli (2 x 50 ml). Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Vakuumskom kromtografijom (heksan/octeni ester 2:1) dobije se spoj 2b (537 mg, 67 %) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (d, 3H, 6-H-Hfuc), 2,04 (s, 3H, CH3).
c) Sinteza [N-karbonil-(1,1-dikarbmetoksi-etil)-(2→3)-piperidil]-(1→2)-[(α-L-fukopirazonil)-(1→)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (3b):
Smjesu od spoja 2b (460 mg, 556 μm), metilestera malonske kiseline (18 ml), kalijevog karbonata (1,07 g) i dibenzo-18-crown-6 (264 mg) miješa se 4 sata pri 100°C. Za obradu razrijedi se s diklormetanom (460 ml) i organsku fazu se obradi naizmjence s vodom i suhim ledom sve dok voda reagira neutralno. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u visokom vakuumu pri 80°C.
Kromtografijom (heksan/octeni ester 2:1) dobije se spoj 3b (367 mg, 84%).
1H-NMR (300 MHZ, CDCl3): δ = 1,08 (d, 3H, 6-Hfuc), 3,72 (2s, 6H, 2 COOCH3).
d) Sinteza [N-karbonil-(1,1-dikarboksi-etil)-(2→3)-piperidil]-(1→2)-[(α-L-fukopirazonil)-(1→)]-(1R, 2R)
-trans-1,2-cikloheksandiola (4b):
Uklanjanje zaštite sa 4b vrši se kako je opisano u 3a.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 1,09 (d, 3H, 6-Hfuc) , 4, 54 (m, 1H, 2-Hcikloheks.), 4,91 (bs, 1H, 1-Hfuc).
Primjer 3
a) Sinteza 2-brom-N-(2-brometil)-N-karbobenzoksi-etanamina (1c):
K ledeno hladnoj otopini bis-(2-brometil)-amin-hidrobromida (4,5 g, 14,4 mmolova) u vodi (25 ml) uz snažno miješanje doda se benzilester klormravlje kiseline (1,97 ml, 13,8 mmolova) i 1 M natrijevu lužinu dok pH vrijednost upravo postane lužnata (pribl. 24 ml). Zakiseli se s 1 M solnom kiselinom (2 ml) i ekstrahira s eterom (3 x 40 ml). Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen-karbonata i s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata, zgusne i ostatak se kromatografira (heksan/octeni ester 5:1→4:1). Dobije se spoj 1c (4,1 g, 81%) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,43; 3,53 [2m, 4H, N(CH2-CH2Br)2]; 3,73 [m, 4H, N(CH2-CH2Br)2]; 5,17 (s, 2H, CH2Ph); 7,36 (m, 5H, Ph).
b) Sinteza N-karbobenzoksi-4,4-dikarbetoksipiperidina (2c):
K otopini spoja 1c (1,1 g, 3 mmolova) u dimetil-formamidu (1 ml) doda se dietilester malonske kiseline (303 μl, 2 mmola) i zagrije se na 50°C. Nakon dodatka natrijevog hidrirda (120 mg, 5 mmolova) miješa se još 12 sati. Smjesu se zgusne u visokom vakuumu i kromatografira s heksan/octenim esterom 9:2→7:2. Iskorištenje 0,5 g (69%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,25 (t, 6H, 2 CH3); 2,08 (m, 4H, C-CH2-CH2N); 3,52 (m, 4H, C-CH2-CH2N),
4,20 (q, 4H, 2 OCH2CH3), 5,12 (s, 2H, CH2Ph), 7,35 (m, 5H, Ph) .
c) Sinteza 4,4-dikarbetoksipiperidina (3c):
Smjesu spoja 2c (778 mg, 2,14 mmola) i paladij-ugljena (78 mg) u metanolu (10 ml) hidrira se 1 sat u atmosferi vodika. Za obradu se filtrira i zgusne. 3c (485 mg, 99%) koristi se sirov u slijedećoj fazi.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,26 (t, 6H, 2 CH3); 2,06 (m, 4H, C-CH2-CH2N); 2,87 (m, 4H, C-CH2-CH2N),
4,20 (q, 4H, 2 OCH2CH3).
d) Sinteza N-karbonil-4,4-dikarbetoksipiperidil-(1→2)-[(2,3,4-tri-O-benzil-α-L-fukopirazonil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (4c):
Spoj 4c sintetizira se analogno s 2a iz 1a i 3c.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,09, (d, 3H, 6-Hfuc), 1,27 (2t, 6H, 2 CH3); 2,02 (m, 4H, C-CH2-CH2N); 4,2 (q, 4H, 2 OCH2CH3), 7,3 (m, 15H, 3Ph).
e) Sinteza N-karbonil-4,4-dikarbetoksipiperidil-(1→2)-[(α-L-fukopirazonil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-ciklo-heksan diola (5c):
Sa spoja 4d uklanja se zaštitnu skupinu analogno s 3a.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 0,95, (d, 3H, 6-Hfuc), l,46 (m, 2H); 1,74 (m, 4H): 1,90 (m, 1H); 3,69 (q, 1H, 5-Hfuc), 4, 41 (m, 1H, 2-H-cikloheks.), 4,78 (bs, 1H, 1-Hfuc).
Primjer 4
a) Sinteza [(2,3,4-tri-O-acetil-α-L-ramnopiranozil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (1d):
K mješavini od (1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (401 mg, 3,5 mmola) i O-(2,3,4-tri-O-acetil-L-ramnopiranozil)-trikloracetimidata (1,0 g, 2,3 mmola) u diklormetanu (25 ml) doda se kap po kap 0,1 M otopine trimetilsilil-trifluormetansulfonata (0,23 mmola). Nakon 20 minuta prekine se s natrijevim hidrogen-karbonatom (200 mg), filtrira, zgusne i ostatak se kromatografira s heksan/octenim esterom 2:1. Iskorištenje: 640 mg (72%).
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 1,24, (d, 3H, 6-Hrham), 2,00, 2,05, 2,16 (3s, 9H, 3 OAc), 4,92 (d, 1H, 1-Hrham), 5,08 (dd, 1H, 4-Hrham), 5,21 (dd, 1H, 2-Hrham), 5,32 (dd, 1H, 3-Hrham).
b) Sinteza N-karbonil-4-karbetoksipiperidil-(1→2)-[(2,3,4-tri-O-acetil-α-L-ramnopiranozil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (2d):
Spoj 2d sintetizira se analogno kao i 2a.
c) Sinteza N-karbonil-4-karbetoksipiperidil-(1→2)-[(α-L-ramnopiranozil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2
-cikloheksan-diola (3d):
K otopini spoja 2d (425 mg, 744 μmolova) u metanolu (30 ml) doda se 1M otopinu natrijevog metanolata (1,05 ml). Nakon 1 sata neutralizira se a Amberlitom IR-120, filtrira i zgusne. K ostatku se doda 1M natrijevu lužinu (10 ml). Nakon 1 sata ponovno se neutralizira s Amberlitom IR-120, filtrira i zgusne. Ostatak se očisti kako je opisano u 3a. Iskorištenje: 258 mg (83%).
d) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[(α-L-fukopiranozil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2
-cikloheksan-diola (1e):
Spoj 1e sintetizira se analogno kao i 3a.
Primjer 5
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[(L-treitil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (1f):
Spoj 1f proizvodi se analogno sa 3a pri čemu se (1R, 2R) -trans-1,2-cikloheksandiol ne pretvara s tioetil-O-2,3,4-tri-benzil-α-L-fukopiranozidom već sa 2,3,4-tri-O-benzil-1-O-toluolsulfonil-L-treitolom (u toluol/50%-tnoj natrijevoj lužini i tetrabutilaminijevom bromidu kao katalizatoru faznog tranfera) (vidi primjer 7).
Primjer 6
c) Sinteza [N-karbonil-(1,1-dikarboksi-etil)-(2→2)-(R ili S)-pirolidil]-(1→2)-[(α-L-fukopiranozil)-(1→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiol (1g):
Spoj 1g priprema se analogno s 4b pri čemu se 1a ne pretvara s 3-(hidroksimetil)-piperidinom već s prolinolom (D ili L).
Primjer 7
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[(metil-α-D-manopiranozil)-(6→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksa ndiol (1h):
K mješavini od (1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (336 mg, 2,894 mmola), toluola (8 ml), tetrabutilamonijevog bromida (311 mg, 0,97 mmola) i 50%-tne natrijeve lužine (4,5 ml) doda se otopinu od metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-O-toluolsulfonil-α-D-manopiranozida (1,19 g, 1,93 mmola) u toluolu (10 ml). Miješa se 12 sati pri 60°C, razrijedi se s eterom i ispere s vodom do neutralnog. Vakuumskom kromatografijom (toluol/aceton 6:1-5:1) dobije se [(metil-2,3,4-tri-O-benzil-α-D-manopiranozil)-(6→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiol, koji se dalje obrađuje kao spoj 1a iz primjera 1.
Primjer 8
a) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[(metil-β-D-galaktopiranozil)-(6→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-ciklo heksa ndiol (1i):
Spoj 1i proizvodi se analogno s 1h (primjer 7), pri čemu se (1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiol kemijski pretvara
s metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-O-toluolsulfonil-β-D-galaktopiranozidom u toluol/50%-tnoj natrijevoj lužini s tetrabutilamonijevim bromidom kao katalizatorom za prijenos faze i zaštićeni prethodni stupanj dalje se prerađuje kao 1a iz primjera 1.
Primjer 9
c) Sinteza N-karbonil-4-karboksipiperidil-(1→2)-[galaktopiranozil-(6→1)]-(1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiola (1k):
Spoj 1k proizvodi se analogno s 1h (primjer 8), pri čemu se (1R, 2R)-trans-1,2-cikloheksandiol kemijski pretvara s benzil-2,3,4-tri-O-benzil-6-O-trifluormetansulfonil-β-D-galaktopiranozidom (u dimetilformamid/1,2 ekvivalenta natrijevog hidrida).
Claims (27)
1. Spoj formule I
[image]
naznačen time, da
Z predstavlja piranozid, piranozilni ostatak povezan preko položaja C6, alkil-piranozid povezan preko položaja C6, furanozid, furanozilni ostatak povezan preko položaja C5, alkil-furanozid povezan preko položaja C5 ili polialkohol koji je povezan sa A preko bilo kojeg položaja;
A je kisik, -CH2- ili sumpor:
R1 i R2, međusobno neovisno, predstavljaju vodik, -(CH2)mX1 ili CH2O(CH2)mX2, pri čemu m je cijeli broj o d 1 do 20, ili zajedno predstavljaju peteročlani ili šesteročlani karbo- ili heterocikl s najmanje jednim od supstituenata R4, R5 ili R6;
E je dušik, ugljik ili -CH-,
R3 je -(CH2)pCOOH, (-COOH)2, -(CH2)pCH(COOH)2, -(CH2)pCNH2(COOH)2, -(CH2)2C(CH2-C6H5) (COOH)2, -CONHC (COOH)2, pri čemu p je cijeli broj od 0 do 10, ili
[image]
q i r međusobno neovisno predstavljaju cijeli broj od 0 do 3;
n je cijeli broj od 1 do 3, pod uvjetom da zbroj q, r i n iznosi 4 ili 5;
R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, OH, -O(CH2)wX3 ili CH2O(CH2)wX4, pri čemu w je cijeli broj od 1 do 18,
Y1 i Y2 međusobno neovisno predstavljaju kisik, -NH- ili sumpor i
X1, X2, X3 i X4 međusobno neovisno predstavljaju vodik, -NH2, -COOH, -OH, -CH2OH, CH2NH2, -C1-C20-alkil ili -C6-C10-aril.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 i R2 zajedno tvore cikloheksanski prsten.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 i R2 zajedno tvore ciklopentanski prsten.
4. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da A predstavlja kisik.
5. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da Y1 i Y2 predstavljaju kisik.
6. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da
n je 1, a
q i r su 2.
7. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 5, naznačen tima, da
n i r su 1, a
q je 3.
8. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da
n je 1,
q je 0 i
r je 3.
9. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da E je -CH-, R3 je (CH2)pCOOH i p j e 0.
10. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da E je -CH-, R3 je (CH2)pCH (COOH)2 i p je 1.
11. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da E je ugljik i R3 je (-COOH)2.
12. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Z je piranozid.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da piranozid je L-fukozid.
14. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da piranozid je D-manozid.
15. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da piranozid je L-ramnozid.
16. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da piranozid je L-galaktozid.
17. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da piranozid je L-manozid.
18. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Z je furanozid.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da furanozid je ribozid.
20. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Z je D-manozilni ostatak povezan preko položaja C6.
21. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Z je metil-D-manozid povezan preko položaja C6.
22. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Z je L-treit-1-ilni ostatak.
23. Postupak za proizvodnju spoja formule I, prema jednom od zahtjeva 1 do 22, naznačen time, da se najprije O- ili S-glikoliziranjem, alkiliranjem ili C-C-povezivanjem funkcionalnih skupina aceptora formuleII,
[image]
koji ima najmanje dvije susjedne funkcionalne skupine L1 i L2, te koji ima supstituente R1 i R2, pomoću jednog ekvivalenta donora formule III, koji ima aktivirajuću skupinu L3, a po potrebi i zaštitne skupine,
Z ⎯L3 III,
proizvede intermedijarni spoj IV
[image]
nakon čega se kemijskom promjenom s reagensom formule V
[image]
u kojoj L4 i L4 imaju značenje polaznih skupina, dođe do aktiviranog spoja VI
F
koji se kemijskom pretvorbom s jednostruko ili višestruko karboksiliranim cikličkim aminom ili s njegovim prikladnim prethodnim stupnjem, a po potrebi nakon ciklizacije ili karboksiliranja, te nakon odcjepljenja zaštitnih skupina, prevodi u spoj formule I, pri čemu varijable R1, R2, Y1, Y2, A i Z imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
24. Lijek, naznačen time, da sadrži najmanje jedan spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 22.
25. Upotreba spoja prema jednom od zahtjeva 1 do 22, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu bolesti koja dolazi s prekomjernom staničnom adhezijom do koje dolazi posredstvom receptora selektina u tkivu pogođenom bolešću.
26. Upotreba prema zahtjevu 25, naznačena time, da se radi o bolesti srčanog optoka.
27. Upotreba spoja prema jednom od zahtjeva 1 do 22, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju sredstva za dijagnozu bolesti koja dolazi s prekomjernom staničnom adhezijom do koje dolazi posredstvom receptora selektina u tkivu pogođenom bolešću.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19537334A DE19537334A1 (de) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960459A2 true HRP960459A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=7774241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19537334.0A HRP960459A2 (en) | 1995-10-09 | 1996-10-07 | Anti-adhesive piperidine- and pyrrolidine -carboxylic acids |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739300A (hr) |
| EP (1) | EP0787739B1 (hr) |
| JP (1) | JPH09110834A (hr) |
| KR (1) | KR970021071A (hr) |
| CN (1) | CN1150155A (hr) |
| AT (1) | ATE231877T1 (hr) |
| AU (1) | AU6799796A (hr) |
| BR (1) | BR9605024A (hr) |
| CA (1) | CA2187392A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ294096A3 (hr) |
| DE (2) | DE19537334A1 (hr) |
| HR (1) | HRP960459A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9602745A3 (hr) |
| MX (1) | MX9604657A (hr) |
| NO (1) | NO964268L (hr) |
| PL (1) | PL316429A1 (hr) |
| SI (1) | SI9600296A (hr) |
| SK (1) | SK127796A3 (hr) |
| TR (1) | TR199600799A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA968470B (hr) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1804299A (en) * | 1997-12-08 | 1999-06-28 | Glycomed Incorporated | Sialyl lewis x and sialyl lewis a glycomimetics |
| EP1534725A2 (en) | 2002-05-16 | 2005-06-01 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function |
| WO2003106381A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
| WO2004004636A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis |
| US20040219158A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria |
| WO2005054264A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-16 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic antagonists for both e- and p-selectins |
| EP1763533B1 (en) * | 2003-11-19 | 2008-01-09 | GlycoMimetics, Inc. | Specific antagonist for both e- and p-selectins |
| US8201377B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-06-19 | Faus Group, Inc. | Flooring system having multiple alignment points |
| WO2006127906A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional compounds for selectin inhibition |
| CA2618638C (en) * | 2005-08-09 | 2014-03-11 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of the pa-il lectin, pa-iil lectin or both the lectins from pseudomonas |
| PT1934236E (pt) | 2005-09-02 | 2012-12-26 | Glycomimetics Inc | Inibidores de pan-selectina heterobifuncionais |
| WO2007143052A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
| WO2008060378A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-05-22 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| WO2008100453A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Glycomimetics, Inc. | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| US8039442B2 (en) | 2007-07-18 | 2011-10-18 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith |
| US8895510B2 (en) | 2008-04-08 | 2014-11-25 | Glycomimetics, Inc. | Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity |
| AU2009257536B2 (en) * | 2008-06-13 | 2015-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Treatment of cancers of the blood using selected glycomimetic compounds |
| AU2010241807B2 (en) * | 2009-05-01 | 2014-08-14 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors |
| US8921328B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-30 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
| EP3296310A1 (en) | 2011-12-22 | 2018-03-21 | GlycoMimetics, Inc. | E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use |
| HUE038423T2 (hu) | 2012-12-07 | 2018-10-29 | Glycomimetics Inc | E-szelektin antagonistákat felhasználó vegyületek, készítmények és eljárások vérképzõ sejtek mobilizációjára |
| WO2016089872A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors |
| US11045485B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-06-29 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins |
| WO2017151708A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Glycomimetics, Inc. | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin |
| WO2018031445A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glycomimetics, Inc. | Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4 |
| WO2018068010A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Glycomimetics, Inc. | Highly potent multimeric e-selectin antagonists |
| EP3596096A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | GlycoMimetics, Inc. | Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists |
| WO2019108750A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
| JP7304863B2 (ja) | 2017-12-29 | 2023-07-07 | グリコミメティクス， インコーポレイテッド | Ｅ－セレクチンおよびガレクチン－３のヘテロ二機能性阻害剤 |
| CA3091454A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Glycomimetics, Inc. | Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions |
| US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0671409A3 (de) * | 1994-03-11 | 1996-06-12 | Hoechst Ag | Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften. |
-
1995
- 1995-10-09 DE DE19537334A patent/DE19537334A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-26 AT AT96115414T patent/ATE231877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 DE DE59610093T patent/DE59610093D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 EP EP96115414A patent/EP0787739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 US US08/726,142 patent/US5739300A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-04 SK SK1277-96A patent/SK127796A3/sk unknown
- 1996-10-07 AU AU67997/96A patent/AU6799796A/en not_active Abandoned
- 1996-10-07 HU HU9602745A patent/HUP9602745A3/hu unknown
- 1996-10-07 HR HR19537334.0A patent/HRP960459A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-10-07 TR TR96/00799A patent/TR199600799A2/xx unknown
- 1996-10-07 CN CN96113073A patent/CN1150155A/zh active Pending
- 1996-10-07 CZ CZ962940A patent/CZ294096A3/cs unknown
- 1996-10-07 PL PL96316429A patent/PL316429A1/xx unknown
- 1996-10-08 BR BR9605024A patent/BR9605024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 CA CA002187392A patent/CA2187392A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-08 SI SI9600296A patent/SI9600296A/sl unknown
- 1996-10-08 MX MX9604657A patent/MX9604657A/es unknown
- 1996-10-08 NO NO964268A patent/NO964268L/no unknown
- 1996-10-08 JP JP8267002A patent/JPH09110834A/ja active Pending
- 1996-10-08 ZA ZA968470A patent/ZA968470B/xx unknown
- 1996-10-09 KR KR1019960044663A patent/KR970021071A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2187392A1 (en) | 1997-04-10 |
| EP0787739B1 (de) | 2003-01-29 |
| SK127796A3 (en) | 1997-05-07 |
| US5739300A (en) | 1998-04-14 |
| PL316429A1 (en) | 1997-04-14 |
| MX9604657A (es) | 1998-04-30 |
| HUP9602745A3 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9602745A2 (en) | 1997-05-28 |
| BR9605024A (pt) | 1998-06-30 |
| ZA968470B (en) | 1997-04-09 |
| JPH09110834A (ja) | 1997-04-28 |
| KR970021071A (ko) | 1997-05-28 |
| NO964268D0 (no) | 1996-10-08 |
| TR199600799A2 (tr) | 1997-04-22 |
| CZ294096A3 (en) | 1997-04-16 |
| CN1150155A (zh) | 1997-05-21 |
| EP0787739A1 (de) | 1997-08-06 |
| DE19537334A1 (de) | 1997-04-10 |
| ATE231877T1 (de) | 2003-02-15 |
| AU6799796A (en) | 1997-04-17 |
| NO964268L (no) | 1997-04-10 |
| DE59610093D1 (de) | 2003-03-06 |
| HU9602745D0 (en) | 1996-11-28 |
| SI9600296A (en) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP960459A2 (en) | Anti-adhesive piperidine- and pyrrolidine -carboxylic acids | |
| US5811405A (en) | Multiply fucosylated dicarboxylic acids possessing antiadhesive properties | |
| MXPA96004657A (en) | Acidos piperidina- and pirrolidina-carboxilicos antiadhesi | |
| US6197752B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity prepared therefrom | |
| JPH07267979A (ja) | 接着防止特性を有する炭水化物模擬体 | |
| US5693621A (en) | Malonic acid derivatives having antiadhesive properties | |
| US5728685A (en) | Methods of treating inflammation using cell adhesion inhibitors | |
| OA10190A (en) | Sialyl lex analogues as inhibitors of cellular adhesion | |
| US5412123A (en) | Anthraquinone and anthracene derivatives as inhibitors of the cell-adhesion molecules of the immune system | |
| WO1996005209A2 (en) | Sialic acid/fucose based medicaments | |
| WO1996005209A9 (en) | Sialic acid/fucose based medicaments | |
| CA2264737A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and their therapeutic use | |
| WO1993015098A1 (en) | Lewis-type sugar chain derivative | |
| DE19540388A1 (de) | Neuartige Glycomimetika als Selektin-Antagonisten und entzündungshemmend wirkende Arzneimittel | |
| EP0089939A1 (en) | Compositions for therapeutic or diagnostic use containing oligosaccharides | |
| WO1998030573A1 (de) | Antiadhäsive sulfatid-mimetika | |
| DE19648681A1 (de) | Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate | |
| CA2205121A1 (en) | Antiadhesive properties of polyacrylic acids and polymethacrylic acids | |
| JPH1045793A (ja) | 二量体化合物 | |
| JPH10152498A (ja) | 糖脂質誘導体、それを有効成分とする免疫抑制剤およびその製造用中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19981007 Year of fee payment: 3 |
|
| OBST | Application withdrawn |