JPH09110834A - 抗接着性ピペリジン−およびピロリジンカルボン酸 - Google Patents

抗接着性ピペリジン−およびピロリジンカルボン酸

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JPH09110834A
JPH09110834A JP8267002A JP26700296A JPH09110834A JP H09110834 A JPH09110834 A JP H09110834A JP 8267002 A JP8267002 A JP 8267002A JP 26700296 A JP26700296 A JP 26700296A JP H09110834 A JPH09110834 A JP H09110834A
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pyranoside
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JP8267002A
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Alexander Toepfer
アレクサンダー・テプフアー
Gerhard Kretzschmar
ゲールハルト・クレツチユマル
Bernward Scholkens
ベルンヴアルト・シエルケンス
Peter Dr Klemm
ペーター・クレム
Christoph Dr Huels
クリストフ・ヒユルス
Dirk Dr Seiffge
デイルク・ザイフゲ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗接着性の新規なピペリジン−およびピロリ
ジンカルボン酸の提供。 【解決手段】 本化合物はモノ−またはポリカルボキシ
ル化ピペリジンまたはピロリジン誘導体および鎖または
環系を介して連結したピラノース、フラノースまたはポ
リアルコールであって次の一般式で表わされる。 【化１】 （式中、Ｚはピラノシド、フラノシド、またはポリオー
ルであり、Ａは酸素、−ＣＨ2−またはイオウであり、
Ｒ1およびＲ2は水素、アルキル、置換アルキルなどであ
り、Ｙ1およびＹ2は−ＮＨ−またはイオウであり、Ｒ3
は−(ＣＨ2)pＣＯＯＨなどであり、ｐは０〜１０の整数
であり、Ｅは窒素、炭素または−ＣＨ−であり、ｑおよ
びｒは０〜３の整数であり、ｎは１〜３の整数である
が、ｑ＋ｒ＋ｎ＝４または５である） この化合物は、セレクチン受容体により媒介される過剰
な細胞接着を防止する医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はモノ−またはポリカルボキシル化
ピペリジンまたはピロリジン誘導体および鎖または環系
を介して連結したピラノース、フラノースまたはポリア
ルコールに関する。ピペリジン誘導体のカルボキシル基
は環上に直接位置するか、または、短い鎖を介して環に
連結していることができる。本発明はまた、これらの化
合物の調製、および、薬剤および診断薬の製造のための
その使用に関する。血液細胞、例えば白血球、好中球、
顆粒球および単球の分子レベルでの循環は、多段階の極
めて複雑な過程であり、個々の段階においてのみ知られ
ている（参考文献：T.A. Springer, Cell 76, 301-314,
1994）。最も最近の研究結果によれば、免疫学的調査
において重要なリンパ球の再循環および炎症患部におけ
る好中球と単球の局在化は非常に類似した分子機序に準
じることが解っている。即ち、急性および慢性の炎症過
程においては、内皮細胞への白血球の接着、および炎症
患部へ、そして二次的なリンパ臓器への移行が起こる。
【０００２】この過程においては、多くのシグナル分
子、例えば、インターロイキン、ロイコトリエンおよび
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、そのＧ蛋白結合受容体、およ
び特に組織特異的細胞接着分子が関与しており、これら
は免疫細胞および内皮細胞の厳密に制御された認識を保
証するものである。この点において、関連する最も重要
な接着分子は、本明細書では受容体として記載するが、
セレクチン（Ｅ、Ｐ−およびＬ−セレクチン）、インテ
グリンおよび免疫グロブリンスーパーファミリーの構成
員を含むものである。３種類のセレクチン受容体は、白
血球接着の初期段階を決定する。Ｅ−セレクチンは刺激
の数時間後、例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１
β）または腫瘍壊死因子により内皮細胞上で発現する
が、Ｐ−セレクチンは血液の血小板内および内皮細胞内
に保存され、そしてトロンビン、パーオキシド基または
物質Ｐによる刺激の後に、特に細胞表面上に出現する。
Ｌ−セレクチンは白血球上に継続的に発現するが、炎症
過程では白血球から再度急激に消失する。
【０００３】炎症過程の初期段階においてセレクチン受
容体により媒介される内皮細胞への白血球の接着は種々
の炎症刺激および血管組織の傷害に対する自然で必要な
免疫応答である。しかしながら多くの急性および慢性の
疾患の過程は白血球の過剰な接着および患部組織へその
浸潤により、そして更に、自己免疫反応としての健康な
組織への損傷により、不都合な影響を受ける。これらに
は、例えばリューマチ、再灌流障害、例えば心筋虚血／
梗塞（ＭＩ）、外科的介入後の急性の肺の炎症、外傷性
ショックおよび発作、乾癬、皮膚炎、ＡＲＤＳ（成人呼
吸困難症候群）および外科的介入（例えば血管形成術お
よびバイパス手術）の後に起こる再狭窄などが含まれ
る。
【０００４】ＳＬｅＸの構造を有する天然のリガンド
は、Ｐ−セレクチン依存性肺傷害（M.S. Mulligan等, N
ature 1993, 364, 149）において、および心筋再灌流傷
害（M.Buerke等, J. Clin. Invest. 1994, 93, 1140）
において、動物実験では既に成功裡に使用されている。
急性の肺の炎症を対象とした初期臨床試験において化合
物は患者当たり一日当たり１〜２グラムの用量で用いら
れることになっている（Cytel Corp, ／La Jolla (CA）
による発表、第２回糖技術会議／CHI, La Jolla／USA,
1994年５月16〜18日）。
【０００５】活性化合物がこのように高用量であるの
は、セレクチン受容体に対して天然のＳＬｅＸ／Ａリガ
ンドの親和性が弱いことが解っているためである。即
ち、全ての知られたin vitroの試験系においてＳＬｅＸ
はＩＣ50約１mMの範囲の比較的高濃度でのみセレクチン
受容体への細胞接着を抑制する（Jacob等, Biochemistr
y1995, 34, 1210）。一部の文献および特許出願におい
ては、リガンドの構造的変化によりより堅固な結合拮抗
剤を得る試みが報告されている。これらの研究の目的
は、より低い用量でin vivoでも使用できる可能性のあ
るより有効な拮抗剤を得ることである。
【０００６】しかしながら構造−活性関連性のために重
要であると現在まで考えられていたフコースおよびノイ
ラミン酸単位の変化（B.K. Brandley等, Glycobiology
1993, 3, 633およびM. Yoshida等, Glycoconjugate J.
1993, 10, 3）は、有意に改良された抑制値を示さなか
った。そしてグルコサミン単位の変化（GlcNAcの２位の
グルコースおよびアジド基およびアミノ基によるGlcNAc
の置換）についてのみ、Ｅ−セレクチン受容体に対する
有意に増大した親和性が達成された。一方Ｐ−セレクチ
ン受容体では改良された結合は達成されなかった。
【０００７】ＨＬ−６０およびＵ−９３７細胞の接着の
抑制については、これらのオリゴ糖誘導体のＩＣ50デー
タはＥ−セレクチンの場合は０.１２mMであろうという
ものである（これと比較してＳＬｅＸについては１.２
〜２.０mM）。しかしながら、Ｌ−およびＰ−セレクチ
ンの結合は＞５mMで強力に逆に影響される不利がある
（Dasgupta等, ９４年５月のLa Jolla会議の際のGlycom
ed, Inc.のポスター掲示より）。
【０００８】一般に、Ｅ−セレクチン受容体へのＳＬｅ
ＸおよびＳＬｅＡ誘導体の結合親和性の改善における全
体的成功は制限されたままであり、その理由は、Ｐ−セ
レクチン受容体を使用した場合は、約１mMの抑制剤濃度
で僅かな抑制作用が認められるのみであるからである
（R.M. Nelson等, J. Clin. Invest. 1993, 91, 115
7）。セレクチンに対する変性ＳＬｅＸ／Ａ構造の結合
親和性に関する従来技術はPharmacochem, Libr. 1993,
20（薬剤研究の傾向）、３３〜４０ページに記載されて
いる。
【０００９】本発明の目的は天然のリガンドと比較し
て、明らかにより強力な受容体への結合を示し、更に、
これらよりも更に容易に合成できるような新しいセレク
チンリガンドの調製にある。この目的は下記式Ｉ：
【化７】 〔式中、Ｚはピラノシド、Ｃ６位で連結したピラノシル
基、Ｃ６位で連結したアルキルピラノシド、フラノシ
ド、Ｃ５位で連結したフラノシル基、Ｃ５位で連結した
アルキルフラノシドまたは任意の所望の位置でＡに連結
したポリアルコールであり、Ａは酸素、−ＣＨ2−また
はイオウであり、Ｒ1およびＲ2は相互に独立して水素、
−(ＣＨ2)mＸ1またはＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)mＸ 2であり、ここ
でｍは１〜２０の整数であるか、または一緒になって、
置換基Ｒ4、Ｒ5もしくはＲ6の少なくとも１つを有する
５員または６員の炭素環またはヘテロ環を形成し、Ｅは
窒素、炭素または−ＣＨ−であり、Ｒ3は−(ＣＨ2)pＣ
ＯＯＨ、(−ＣＯＯＨ)2、−(ＣＨ2)pＣＨ(ＣＯＯＨ)2、
−(ＣＨ2)pＣＮＨ2(ＣＯＯＨ)2、−(ＣＨ2)pＣ(ＣＨ2Ｃ
6Ｈ5)(ＣＯＯＨ)2、−ＣＯＮＨＣ(ＣＯＯＨ)2、ただし
ここでｐは０〜１０の整数、
【化８】 であり、ｑおよびｒは相互に独立して、０〜３の整数で
あり、ｎは１〜３の整数であるが、ただしｑ、ｒおよび
ｎの合計は４または５であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は相
互に独立してＨ、ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ2)wＸ3または−ＣＨ 2
Ｏ(ＣＨ2)wＸ4であり、ここでｗは１〜１８の整数であ
り、Ｙ1およびＹ2は相互に独立して−ＮＨ−またはイオ
ウであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は相互に独立して水
素、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｈ2ＮＨ2、−Ｃ1〜Ｃ20−アルキル、または−Ｃ6〜Ｃ10
−アリールである〕の化合物により達成される。
【００１０】式Ｉの化合物はＲ1およびＲ2が一緒になっ
てシクロヘキサン環を形成するか、または一緒になって
シクロペンタン環を形成するものが好ましい。好ましく
は、式ＩのＡ、Ｙ1およびＹ2は酸素である。本発明の特
に好ましい化合物は、式ＩのＺがピラノシド、好ましく
はＬ−フコシド、Ｄ−マンノシド、Ｌ−ラムノシド、Ｌ
−ガラクトシドまたはＬ−マンノシドであるものとして
更に特定される。式Ｉの化合物はＺがフラノシド、好ま
しくはリボーシドであるようなものもまた特に適してい
る。
【００１１】本発明の更に好ましい実施態様は、式Ｉの
ＺがＣ６位を介して連結したＤ−マンノシル基、または
同様に連結したメチルＤ−マンノシドであるものとして
特定される。式ＩのＺはまた好ましくはＬ−スレイト−
１−イル基である。式ＩのＮ（窒素）、(ＣＨ2)q、(Ｃ
Ｈ2)rおよび(Ｒ3−Ｅ)nから形成されるヘテロ環の好ま
しい実施態様は、ｎが１であり、そしてｑおよびｒが２
である、ｎおよびｒが１であり、そしてｑが３である
か、またはｎが１であり、ｑが０であり、そしてｒが３
であるものとして特定される。式Ｉの置換基Ｒ3は好ま
しくは−(ＣＨ2)pＣＯＯＨ（ここでｐは０）または−
(ＣＨ2)pＣＨ(ＣＯＯＨ)2（ここでｐは１）であり、両
方の場合とも、符号Ｅは好ましくは−ＣＨ−である。Ｅ
が炭素である場合はＲ3は(−ＣＯＯＨ)2であっても好ま
しい。記載した好ましい性質を有する化合物の例を以下
に示す。
【００１２】１．Ｚがピラノシド、例えばＬ−フコシド
であり、そしてＡ、Ｙ1およびＹ2が酸素であり、Ｒ1お
よびＲ2が一緒になってシクロヘキサン環を形成し、Ｒ3
が−(ＣＨ2)pＣＯＯＨであり、Ｅが−ＣＨ−であり、ｎ
が１であり、ｑおよびｒが２であり、そしてｐが０であ
るものとして特定される、例えば下記式で表わされる式
Ｉの化合物。
【００１３】
【化９】
【００１４】２．Ｚがピラノシド、例えばＬ−フコシド
であり、そしてＡ、Ｙ1およびＹ2が酸素であり、Ｒ1お
よびＲ2が一緒になってシクロヘキサン環を形成し、Ｒ3
が−(ＣＨ2)pＣＨ(ＣＯＯＨ)2であり、Ｅが−ＣＨ−で
あり、ｎおよびｒが１であり、ｑが３であり、そしてｐ
が１であるものとして特定される、例えば下記式で表わ
される式Ｉの化合物。
【００１５】
【化１０】
【００１６】３．Ｚがピラノシド、例えばＬ−フコシド
であり、そしてＡ、Ｙ1およびＹ2が酸素であり、Ｒ1お
よびＲ2が一緒になってシクロヘキサン環を形成し、Ｒ3
が(ＣＯＯＨ)2であり、Ｅが−ＣＨ−であり、ｎが１で
あり、ｑおよびｒが２であるものとして特定される、例
えば下記式で表わされる式Ｉの化合物。
【００１７】
【化１１】
【００１８】４．Ｚがピラノシド、例えばＬ−ラムノシ
ドであり、そしてＡ、Ｙ1およびＹ2が酸素であり、Ｒ1
およびＲ2が一緒になってシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ3が−(ＣＨ2)pＣＯＯＨであり、Ｅが−ＣＨ−であ
り、ｐが０であり、ｎが１であり、そしてｑおよびｒが
２であるものとして特定される、例えば下記式で表わさ
れる式Ｉの化合物。
【００１９】
【化１２】
【００２０】５．Ｚがピラノシド、例えばＬ−フコシド
であり、そしてＡ、Ｙ1およびＹ2が酸素であり、Ｒ1お
よびＲ2が一緒になってシクロペンタン環を形成し、Ｒ3
が−(ＣＨ2)pＣＯＯＨであり、Ｅが−ＣＨ−であり、ｐ
が０であり、ｎが１であり、そしてｑおよびｒが２であ
るものとして特定される、例えば下記式で表わされる式
Ｉの化合物。
【００２１】
【化１３】
【００２２】６．Ｚがピラノシド、例えばＬ−フコシド
であり、そしてＡ、Ｙ1およびＹ2が酸素であり、Ｒ1お
よびＲ2が一緒になってシクロヘキサン環を形成し、Ｒ3
が−(ＣＨ2)pＣＨ(ＣＯＯＨ)2であり、ｐが１であり、
Ｅが−ＣＨ−であり、ｎが１であり、ｑが０であり、そ
してｒが３であるものとして特定される、例えば下記式
で表わされる式Ｉの化合物。
【００２３】
【化１４】
【００２４】更に別の例は、Ｒ1およびＲ2が一緒になっ
てシクロヘキサン環を形成し、Ａ、Ｙ1およびＹ2が酸素
であり、ｎが１であり、ｑおよびｒが２であり、Ｒ3が
−(ＣＨ2)pＣＯＯＨであり、Ｅが−ＣＨ−であり、ｐが
０であり、そして ７．ＺがＬ−スレイト−１−イル基である、例えば下記
式：
【化１５】 の化合物、または
【００２５】８．ＺがＣ６位を介して連結したアルキル
ピラノシドである、例えば下記式：
【化１６】 のメチルα−Ｄ−マンノピラノシド、または
【００２６】９．例えば下記式：
【化１７】 のメチルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、または
【００２７】１０．ＺがＣ６位を介して連結したピラノ
シル基、例えばガラクトシル基である、例えば下記式：
【化１８】 の化合物として特定される式Ｉの化合物である。
【００２８】上記した目的は更に、はじめに活性化基Ｌ
3を有し、そして必要によっては保護基を有する下記式I
II： Ｚ−Ｌ3 III のドナー１当量を用いて、少なくとも２つの隣接する官
能基Ｌ1およびＬ2を有し、そしてまた置換基Ｒ1および
Ｒ2を有する下記式II：
【化１９】 の受容体の官能基のＯ−またはＳ−グリコシル化、アル
キルまたはＣ−Ｃ連結により、下記式IV：
【化２０】 の中間体を調製し、次いで下記式Ｖ：
【化２１】 〔式中Ｌ4およびＬ5は脱離基である〕の試薬との反応に
より、下記式VI：
【化２２】 の活性化化合物を製造し、これをモノ−またはポリカル
ボキシル化環状アミンまたはその適当な前駆体との反応
により、そして、必要によっては環化またはカルボキシ
ル化の後、そしてまた、保護基の除去の後、符号Ｒ1、
Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2、ＡおよびＺが上記した意味を有する式
Ｉの化合物に変換する式Ｉの化合物の調製方法により解
決される。
【００２９】本発明の式Ｉの化合物は、少なくとも２つ
の隣接する官能基を有する市販の成分（受容体II）、例
えば、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサ
ンジオールまたはトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール
を出発物質として調製できる。これらの化合物におい
て、例えば（第１の場合）、炭水化物ドナー（例えばト
リクロロアセトイミデート、エチルチオグリコシドな
ど）によるグリコシル化、または活性化ポリアルコール
（例えば１,２,３−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレイト
ールのトシレート）によるアルキル化により、２つの隣
接する官能基の最初のもの（例えばヒドロキシル基）を
反応させることができる（中間体化合物IV）。次になお
残存している官能基（Ｌ1、例えば同様にヒドロキシル
基）を例えばニトロフェニルクロロホルメート（脱離基
ＣｌおよびＯ−Ｃ6Ｈ4−ＮＯ2を有する式Ｖの試薬）と
反応させてニトロフェニルカーバメート（化合物VI）と
し、次にこれを同じ反応容器内で環状アミン（例えばエ
チルピペリジン−４−カルボキシレート）または適当な
前駆体〔例えば３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン〕
と反応させて、式Ｉの化合物とするか、またはその前駆
体とする（実施例４ｂ参照）。
【００３０】シアリルルイスＸより実質的に小さい分子
質量を有するにもかかわらず、本発明の式Ｉの化合物は
これよりも例えばＥ−およびＰ−セレクチンのような天
然の受容体に対して高い親和性を有する。これは以下に
記載する細胞接着検定を用いることにより明らかにする
ことができる。
【００３１】組み換え可溶性セレクチン融合蛋白への細
胞接着に関する本発明の化合物の作用を調べるための一
次検定 リガンドを有するＥ−およびＰ−セレクチン（旧称ＥＬ
ＡＭ−１およびＧＭＰ−１４０）の間の相互作用に対す
る本発明の化合物の活性を調べるために、各々の場合に
おいてこれらの相互作用の一方のみに特異的な検定を用
いる。リガンドは前骨髄球ＨＬ６０細胞上の表面構造と
して天然の形体で入手する。ＨＬ６０細胞は極めて異な
る特異性のリガンドおよび接着分子を有しているため、
検定の所望の特異性は結合成分を用いてのみ得ることが
てきる。使用する結合成分は各々の場合Ｅ−またはＥ−
セレクチンの原形質外ドメインおよびサブクラスＩｇＧ
１のヒト免疫グロブリン定常領域に由来する遺伝子工学
による可溶性融合蛋白とした。
【００３２】Ｌ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製 可溶性Ｌ−セレクチン−ＩｇＧ１融合蛋白を調製するた
めに、Walz等（１９９０）により発表された遺伝子構築
物“ＥＬＡＭ−Ｒｇ”を用いた。
【００３３】発現のためにプラスミドＤＮＡをＤＥＡＥ
−デキストランを用いてＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）に
トランスフェクトした（分子生物学的方法：Ausubel,
F.M.,Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidm
an, J.G., Struhl, K.およびSmith, J.A. 1990参照。現
在の方法はMolecular Biology, John Wiley, New Yor
k)。トランスフェクション７日後に、培養上澄みを回収
し、遠心分離により細胞および細胞断片を除去し、２４
mM ＨＥＰＥＳ pH７.０、０.３mM ＰＭＳＦ、０.０２％
ナトリウムアジドに移し、＋４℃に維持した（Waltz,
G., Aruffo, A., Kolanus, W., Bevilacqua, M.およびS
eed, B. 1990参照。骨髄細胞および腫瘍細胞上のシアリ
ル−Lex決定基のELAM-1による認識）。
【００３４】Ｐ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製 可溶性Ｐ−セレクチン−ＩｇＧ１融合蛋白を調製するた
めに、Aruffo等（１９９１）により発表された遺伝子構
築物“ＣＤ６２Ｒｇ”を用いる。その後の工程はＡ１に
記載したＬ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製方法に準じる
（Aruffo，A.,Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P.お
よびSeed, B. 1991, 骨髄細胞および腫瘍細胞のスルフ
ァチドのCD62／−Ｐ−セレクチン認識、Cell 67, 35-4
4)。
【００３５】ＣＤ４−ＩｇＧ１の調製 可溶性ＣＤ４−ＩｇＧ１融合蛋白を調製するために、Ze
ttelmeissl等（１９９０）の発表した遺伝子構築物“Ｃ
Ｄ４：ＩｇＧ１ヒンジ "を用いる。その後の工程はＡ１
に記載したＬ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製に準じる
（Zettelmeissl,G., Gregersen, J.-P., Duport, J.M.,
Mehdi, S., Reiner, G.およびSeed, B.1990, CD4：免
疫グロブリン融合蛋白の発現および特性化、DNA and Ce
ll Biology 9, 347-353）。
【００３６】組み換え可溶性接着分子に対するＬ６０細
胞接着検定の実施 １．９６穴のマイクロタイターテストプレート（Nunc M
axisorb）を５０mMトリスpH９.５中に希釈（１＋１０
０）したヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Sigma）１００μｌと
共に２時間室温でインキュベートする。抗体溶液を除去
した後、ＰＢＳで１回洗浄する。 ２．ブロッキング緩衝液１５０μｌを室温で１時間ウエ
ル内に放置する。ブロッキング緩衝液の組成は、０.１
％ゼラチン、１％ＢＳＡ、５％ウシ血清、０.２mM ＰＭ
ＳＦ、０.０１％ナトリウムアジドとする。ブロッキン
グ緩衝液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄する。
【００３７】３．対応してトランスフェクトされ、発現
中のＣＯＳ細胞の細胞培養上澄み各１００μｌをウエル
にピペットで分注する。室温で２時間インキュベートす
る。細胞培養上澄みを除去した後、ＰＢＳで１回洗浄す
る。 ４．結合緩衝液２０μｌをウエルに添加する。結合緩衝
液の組成は、５０mMＨＥＰＥＳ、pH７.５；１００mM Ｎ
ａＣｌ；１mg／ml ＢＳＡ；２mM ＭｇＣｌ2；１mM Ｃａ
Ｃｌ2；３mM ＭｎＣｌ2；０.０２％ナトリウムアジド；
０.２mM ＰＭＳＦとする。これを実施するために、被験
物質５μｌをピペットで分注し、プレートを動揺させる
ことにより混合し、１０分間室温でインキュベートす
る。
【００３８】５．２００,０００細胞／mlを有するＨＬ
６０細胞培養物５０mlを４分間３５０ｇで遠心分離す
る。ペレットをＲＰＭＩ １６４０ １０mlに再懸濁し、
細胞を再度遠心分離する。細胞を標識するためＢＣＥＣ
Ｆ−ＡＭ（Molecular Probes）５０μｇを無水ＤＭＳＯ
５μｌに溶解し、次にＲＰＭＩ １６４０ １.５mlをＢ
ＣＥＣＦ−ＡＭ／ＤＭＳＯ溶液に添加する。この溶液を
用いて細胞を再懸濁し３０分３７℃でインキュベートす
る。２分間３５０Ｇで遠心分離し、標識された細胞ペレ
ットを結合緩衝液１１ml中に再懸濁し、再懸濁細胞をマ
イクロプレート中１００μｌづつ分注する。プレートを
室温で１０分間放置させることにより細胞を試験プレー
ト底部に沈降させる。この操作の間、細胞はコーティン
グされたプレートに接着する機会を得る。
【００３９】６．試験を停止するために、マイクロプレ
ートを停止緩衝液（２５mMトリス、pH７.５；１２５mM
ＮａＣｌ；０.１％ ＢＳＡ；２Ｍ ＭｇＣｌ2；１mM Ｃ
ａＣｌ2；３mM ＭｎＣｌ2；０.０２％ナトリウムアジ
ド）に４５度の角度で完全に浸漬する。反転させること
により停止緩衝液をウエルから排除し、その操作を２回
反復する。 ７．ウエルに接着しているＢＣＥＣＦ−ＡＭ−標識細胞
の測定は、細胞蛍光計（Millipore）で感度設定４、励
起波長４８５／２２nmおよび発光波長５３０／２５nmで
行なう。
【００４０】 結果： Ｅ−セレクチンのＩＣ50値〔mM〕、（）内はＰ−セレクチン〔mM〕 Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピ ラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサン ジオール（３ａ）： ２より高値 （２より高値） 〔Ｎ−カルボニル−（１,１−ジカルボキシルエチル）−（２→３）−ピペリジ ル〕−（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２ Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオール（４ｂ）： ２より高値 （２より高値） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピ ラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロペンタン ジオール（１ｅ）： ３.７ （２.８５） Ｎ−カルボニル−４,４−ジカルボキシピペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ− フコピラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘ キサンジオール（３ｅ）： １.６ （７.５）
【００４１】白血球接着−本発明の化合物のin vivo活
性試験（ラット生体内顕微鏡検査） 炎症過程およびその他のサイトカイン活性化条件では、
微細循環に移行してくる、あるいはこれをブロックする
白血球による組織の破壊が重要な役割を演じる。疾患の
その後の過程のために重要な第１の段階は血流内、特に
前毛管および後毛管領域における白血球の活性化であ
る。白血球が血流の軸方向流動を離れた後、血管内壁へ
の、即ち、血管内皮への白血球の第１の接着がここで起
こる。これ以降の白血球の作用の全て、即ち、血管壁を
通る活動性移行およびその後の組織内の方向付けられた
移行は、二次的な反応である（Harlan, J.M., 白血球−
内皮細胞相互作用、Blood 65, 513-525, 1985）。
【００４２】この白血球と内皮細胞の受容体媒介相互作
用は炎症過程の初期兆候と考えられている。既に生理学
的に発現された接着分子の他に、炎症媒介物質（ロイコ
トリエン、ＰＡＦ）およびサイトカイン（ＴＮＦ−α、
インターロイキン）の作用の下、接着細胞の経時的な広
範な発現が細胞上で起こる。それらは現在のところ以下
の３群、即ち、１．免疫グロブリン遺伝子スーパーファ
ミリー、２．インテグリンおよび、３．セレクチンに分
類されている。接着はＩｇ遺伝子スーパーファミリー分
子と蛋白−蛋白結合との間で起こるが、セレクチン間の
相互作用によるレクチン−炭水化物結合は顕著である
（Springer, T.A., 免疫系の接着受容体、Nature 346,
425-434, 1990; Huges, G.,細胞接着分子−完全万能薬
への鍵、Scrips Magazine 6, 30-33, 1993; Springer,
T.A., リンパ球再循環および白血球移出の交通信号；多
段階パラダイム、Cell 76, 301-314, 1994）。
【００４３】方法：白血球の誘導接着を生体内顕微鏡検
査法を用いてラットの腸間膜において定量する（Athert
on A.およびBorn G.V.R., 血管壁への循環多形核白血球
の接着性の定量的試験、J. Physiol. 222, 447-474, 19
72; Seiffge, D. Methoden znr Untersuchung der Reze
ptor-vernittelten Interaktion zwischen Leukozyten
undEndothelzellen im Entzuendungsgeschehen（炎症現
像における白血球と内皮細胞の間の受容体媒介相互作用
の試験方法）、Ersatz- und Ergaenzungsmethodenzu Ti
erversuchen in der biomedizinschen Forschung（生物
医学研究における動物実験のための置換および代替方
法）、Schoeffl, H.等、(編）、Springer, 1995（出版
物））。持続麻酔をウレタン筋肉内注射（１.２５mg／k
g体重）によりエーテル吸入麻酔下に開始する。血管
（被験物質注射用の大腿静脈および血圧測定用の頸動
脈）を曝露した後、カテーテルを固定する。次に、相当
する透明組織（腸間膜）を文献記載の標準的な方法によ
り曝露し、顕微鏡ステージ上に並べ、３７℃の温流動パ
ラフィンでコーティングする（Menger, M.D.およびLeh
r, H.A.in vitroからin vivoにわたる生体内顕微鏡検査
の連絡の範囲と予測、Immunology Today 14, 519-522,
1993）。被験物質の動物への投与は静脈内（１０mg／k
g）とする。血液細胞接着の実験上の増大は、被験物質
投与後１５分のリポ多糖類（ＬＰＳ, １５mg／kg）の全
身投与によるサイトカイン活性化により誘発する（Fost
er S.J., McCormick L.M., Ntolosi B.A.およびCampbel
l D., ＬＰＳ−刺激ネズミ、ラットおよびヒト血液によ
るＴＮＦ−αの生産およびその薬理学的調節、Agents a
nd Actions 38, C77-C79, 1993, 18.01. 1995）。この
方法により誘発される内皮細胞への白血球の接着の増大
は、直接の生体顕微鏡検査か蛍光染料を用いる方法によ
り定量する。全ての測定操作はビデオカメラで記録し、
ビデオレコーダー上に保存する。６０分の期間にわた
り、回転する白血球（即ち、流動する赤血球よりも遅い
目視可能な全ての回転する白血球）の数および内皮細胞
に接着している白血球（滞留時間が５秒より長い）の数
を１０分おきに測定する。実験終了後、麻酔中の動物を
Ｔ６１の全身投与により興奮させることなく無痛で睡眠
させる。分析のために、投与動物８匹の結果を、未投与
の動物（対照群）８匹と各々の場合において比較する
（結果の詳細はパーセント表示）。
【００４４】結果： ３ａ： 用量：１０mg／kg；投与：静脈内；動物種：ＳＰＲＤ
(ｍ)；体重(ｇ)：２９８±１７.７２；血管数：１５；
血管直径(μm)：２４±５；白血球(１０3／mm3)：７.７
±２.６６；フィブリノーゲン(mg／１００ml)：１３５
±２１.７１；抑制率：８１％ 用量：５mg／kg；投与：静脈内；動物種：ＳＰＲＤ
(ｍ)；体重(ｇ)：３０６±６.６５；血管数：１６；血
管直径(μm)：２７±４；白血球(１０3／mm3)：７.５±
１.９３；フィブリノーゲン(mg／１００ml)：１０１±
５.７５；抑制率：６９％ 用量：１mg／kg；投与：静脈内；動物種：ＳＰＲＤ
(ｍ)；体重(ｇ)：３３３±２１.６；血管数：１６；血
管直径(μm)：２５±４.１；白血球(１０3／mm3)：７.
３±１.４；フィブリノーゲン(mg／１００ml)：１１７
±１５.８；抑制率：６４％
【００４５】切開ウサギ心臓に対する虚血／再灌流の過
程における好中球の接着の作用を調べるための再灌流モ
デル Langendorff法に従って栄養溶液を用いて、そして白血
球または活性化合物の存在下および非存在下で心臓を一
定圧力で灌流する。次に、左冠動脈を結紮（３０分間）
することにより虚血を生じさせる。再灌流後（３０
分）、白血球の蓄積を組織学的に評価する。実験の過程
において、２５６電極を用いて電位と不整脈を更に測定
する（総実験時間約９０分）。白血球を灌流した未投与
の心臓７検体中６検体において、白血球の浸潤の結果と
して顕著な不整脈が起こるが、活性化合物（ＲＧＤＳペ
プチド、硫酸コンドロイチン）を投与した心臓は、より
低い程度の白血球蓄積と不整脈を示す。試験した化合物
３ａは約１μMからの範囲で高度な活性を示した（不整
脈がかなり減少）。
【００４６】本発明の化合物およびその生理学的に許容
しうる塩は、その有用な薬理学的特性により、哺乳類、
特にヒトにおける治療薬として極めて適している。従っ
て本発明は更に、式Ｉの化合物少なくとも１つを含有す
る薬剤、および患部組織におけるセレクチン受容体媒介
過剰細胞接着に関る疾病、例えばリューマチ、再灌流傷
害、虚血または心筋梗塞のような心臓血管疾患の治療ま
たは予防のためのその使用に関する。
【００４７】この医薬は細胞循環疾患、例えばリンパ
球、単球および好中顆粒球の循環疾患により病理生理学
的に特徴付けられる急性および慢性の炎症の治療に特に
適している。これらには、自己免疫疾患、例えば急性多
発性関節炎、関節リューマチおよびインシュリン依存性
糖尿病（真性糖尿病ＩＤＤＭ）、急性および慢性の移植
拒絶反応、ショック肺（ＡＲＤＳ、成人呼吸困難症候
群）、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患、例えば乾癬
および接触性湿疹、心臓血管疾患、例えば心筋梗塞、血
栓溶解、血管形成術またはバイパス手術後の再灌流傷
害、敗血症ショックおよび全身ショックが包含される。
その他の潜在的な適応症としては、腫瘍細胞は認識エピ
トープとしてシアリル−ルイス−Ｘおよびシアリル−ル
イス−Ａ構造の両方を有する表面抗原を有することか
ら、腫瘍転移の治療が挙げられる。更に、これらの薬剤
は、胃内の酸性媒体中で安定であるため、Helicobacter
pyloriおよび関連微生物の抗接着性療法のために、適
切には抗生物質と組合わせて使用できる。更にこれらの
薬剤を用いることにより、大脳型のマラリアの治療も考
えられる。
【００４８】一般的に、本発明の薬剤は静脈内、経口ま
たは非経腸、または移植片として投与するが、原則とし
て肛門投与も可能である。適当な固体または液体の剤形
は、例えば顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠剤、（マ
イクロ）カプセル、坐薬、シロップ、乳液、懸濁液、エ
アロゾル、ドロップまたはアンプル形態の注射溶液、お
よび延長放出形態の活性化合物であり、その製剤中に
は、賦形剤および添加物および／または補助剤、例えば
錠剤崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨潤剤、滑
剤または潤滑剤、フレーバー剤、甘味料または可溶化剤
が通常使用される。頻繁に使用される賦形剤または補助
剤の例は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マ
ンニトールおよび他の糖類、タルク、乳蛋白、ゼラチ
ン、澱粉、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動
物性および植物性の油脂、ポリエチレングリコールおよ
び溶媒例えば、滅菌水、アルコール、グリセロールおよ
び多価アルコールである。製剤は好ましくは投与単位で
調製し投与する。固体投与単位は錠剤、カプセルおよび
坐薬である。
【００４９】化合物の薬効、投与の種類、疾患の性質お
よび重症度、患者の年齢および体重に応じて、患者の治
療には異なる一日当たり用量が必要である。しかしなが
ら特定の状況下では、高用量または低用量の一日当たり
用量が適切である場合もある。一日当たり用量は、単回
投与単位の形態で単回投与により、または幾つかの低用
量単位で、そして分割用量の複合投与により、特定の時
間間隔で投与できる。投与する一日当たり用量は更に、
疾病の過程で発現する受容体の数により異なる。疾病の
初期の段階では細胞表面には数種類の受容体のみが発現
しているため、一日当たり用量は重症の患者より低いと
考えられる。
【００５０】本発明の医薬は、慣用的な賦形剤、および
適切には添加物および／または補助剤を用いて、本発明
の化合物を適当な投与形態とすることにより調製する。
患部組織中のセレクチン受容体により媒介される過剰な
細胞接着に関る疾病の診断のための組成物の調製のため
の式Ｉの化合物の使用も更に考えられる。本発明の化合
物の調製例を以下に示す。
【００５１】
【実施例】
実施例１ ａ） 〔（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フ
コピラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トラ
ンス−１,２−シクロヘキサンジオール（１ａ）の合成 ジクロロメタン（２００ml）およびＤＭＦ（４０ml）中
の（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジ
オール（２.４３ｇ、２０.９ミリモル）、チオエチルＯ
−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−フコピラノ
シド（８.０ｇ、１６.７２ミリモル）およびテトラブチ
ルアンモニウムブロミド（２.７ｇ、８.３６ミリモル）
の混合物を１時間モレキュラーシーブ４Ａと共に撹拌し
た。次に臭化銅（II）（５.６ｇ、２５.０８ミリモル）
を添加した。２４時間後、混合物をケイソウ土で濾過
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上
に乾燥し、真空下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル
（３：１）を用いてクロマトグラフィーに付した。収
量：６.８ｇ、７６％1 H-NMR (300MHz，CDCl3)：δ=1.13(d，3H，6-Hfuc), 1.
21(m, 4H, 4-Hcyclohe x, 5-Hcyclohex)，1.65，2.01(2
m, 4H, 3-Hcyclohex, 6-Hcyclohex)
【００５２】ｂ） Ｎ−カルボニル−４−カルボエトキ
シピペリジル−（１→２）−〔（２,３,４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→１）〕−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール（２ａ）の合成 トリエチルアミン（２.３ml、１６.９ミリモル）、ＤＭ
ＡＰ（２０６mg、１.６９ミリモル）およびニトロフェ
ニルクロロホルメート（３.１ｇ、１５.３９ミリモル）
をジクロロメタン（１６４ml）中の１ａ（８.２ｇ、１
５.３９ミリモル）の溶液に０℃で添加した。混合物を
一夜撹拌し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４.６m
l、２６.９ミリモル）およびエチルピペリジン−４−カ
ルボキシレート（４.１５ml、２６.９ミリモル）で処理
した。１８時間更に撹拌した。後処理のために、ジクロ
ロメタン（５００ml）で希釈し、水（３×２５０ml）で
洗浄した。有機層を真空下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エ
チル（３：１→２：１→１：１）を用いてクロマトグラ
フィーに付した。収量：９.３ｇ、８４％1 H-NMR (300MHz，CDCl3)：δ=1.09(d，3H，6-Hfuc)，1.
25(t, 3H, OCH2CH3),4.14(q, 2H, OCH2CH3)
【００５３】ｃ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピ
ペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピラノシル）
−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シ
クロヘキサンジオール（３ａ）の合成 メタノール／ジオキサン／氷酢酸（５０：５：２、５７
０ml）中の化合物２ａ（９.７５ｇ、１３.６ミリモル）
およびＰｄ／Ｃ（１０％、９ｇ）の混合物を水素雰囲気
下常圧で２４時間水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、残
存物を濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ml）
で処理した。２時間後、混合物をアンバーライトＩＲ−
１２０で中和し、ＲＰシリカゲル（C18 Bakerbond 60
A）上で水／メタノール９：１→１：９を用いて精製し
た。化合物３ａ（５.１８ｇ、９１％）を得た。1 H-NMR (300MHz，D2O): δ=1.05(d, 3H, 6-Hfuc), 1.56
(m, 2H), 1.78(m, 3H), 2.00(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.
80(m, 2H), 4.50(m, 1H, 2-Hcyclohex), 4.87(bs, 1H,
1-Hfuc)
【００５４】実施例２ ａ） Ｎ−カルボニル−３−〔（ヒドロキシメチル）−
ピペリジル〕−（１→２）−〔（２,３,４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→１）〕−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール（１ｂ）の合成 化合物１ｂは３ａの場合と同様に調製した。この目的の
ために１ａをニトロフェニルクロロホルメートと反応さ
せ、次に３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（Aldric
h）を添加した。３ａの場合と同様に後処理した。
【００５５】ｂ） Ｎ−カルボニル−３−〔（ｐ−トル
エンスルホニルオキシメチル）ピペリジル〕−（１→
２）−〔（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フ
コピラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トラ
ンス−１,２−シクロヘキサンジオール（２ｂ）の合成 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２７７mg、１.４５
ミリモル）をピリジン（１３ml）中の化合物１ｂ（６５
０mg、０.９７ミリモル）の氷冷溶液に添加した。１８
時間後、ジクロロメタン（１００ml）を添加し、有機層
を飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ml）で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル ２：１）により化合物２ｂ（５３７mg、６
７％）を得た。1 H-NMR (300MHz，CDCl3): δ=1.06(d, 3H, 6-Hfuc), 2.
04(s, 3H, CH3)
【００５６】ｂ） 〔Ｎ−カルボニル−（１,１−ジカ
ルボメトキシエチル）−（２→３）−ピペリジル〕−
（１→２）〔（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→
１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキ
サンジオール（３ｂ）の調製 化合物２ｂ（４６０mg、５５６μモル）、ジメチルマロ
ネート（１８ml）、炭酸カリウム（１.０７ｇ）および
ジベンゾ−１８−クラウン−６（２６４mg）の混合物を
４時間１００℃で撹拌した。後処理のために、ジクロロ
メタン（４６０ml）で希釈し、洗液が中性反応を示すま
で有機層を交互に水とドライアイスで処理した。有機層
を硫酸ナトリウム上に乾燥し、高真空下８０℃で濃縮し
た。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：
１）により化合物３ｂを得た（３６７mg、８４％）。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ=1.08(d, 3H, 6-Hfuc), 3.7
2(2s, 6H, 2 COOCH3)
【００５７】ｃ） 〔Ｎ−カルボニル−（１,１−ジカ
ルボキシエチル）−（２→３）−ピペリジル〕−（１→
２）〔（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→１）〕−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール（４ｂ）の合成 ３ａの場合と同様にして４ｂを脱保護した。1 H-NMR (300MHz，D2O): δ=1.09(d, 3H, 6-Hfuc), 4.54
(m, 1H, 2-Hcyclohex), 4.91(bs, 1H, 1-Hfuc)
【００５８】実施例３ ａ） ２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−カ
ルボベンゾキシエタンアミン（１ｃ）の合成 ベンジルクロロホルメート（１.９７ml、１３.８ミリモ
ル）および１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液をpHが丁度塩基
性になるまで水（２５ml）中のビス（２−ブロモエチ
ル）アミンヒドロブロミド（４.５ｇ、１４.４ミリモ
ル）の氷冷溶液に激しく撹拌しながら添加した（約２４
ml）。混合物を１Ｍ塩酸（２ml）で酸性とし、エーテル
（３×４０ml）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥
し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル ５：１→４：１）に付した。化合物１ｃ
（４.１ｇ、８１％）を得た。1 H-NMR (300MHz，CDCl3): δ=3.43, 3.53 〔2m, 4H, N
(CH2-CH2Br2)〕, 3.73〔m, 4H, N(CH2-CH2Br)2〕, 5.17
(s, 2H, CH2Ph), 7.36(m, 5H, Ph)
【００５９】ｂ） Ｎ−カルボベンゾキシ−４,４−ジ
カルボエトキシピペリジン（２ｃ）の合成 ジメチルマロネート（３０３μｌ、２ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（１ml）中の１ｃ（１.１ｇ、３ミリ
モル）の溶液に添加し、混合物を５０℃に加温した。水
素化ナトリウム（１２０mg、５ミリモル）を添加した
後、更に１２時間撹拌した。混合物を高真空下に濃縮
し、ヘキサン／酢酸エチル ９：２→７：２を用いてク
ロマトグラフィーに付した。収量０.５ｇ、６９％。1 H-NMR (300MHz，CDCl3): δ=1.25(t, 6H, 2 CH3), 2.0
8(m, 4H, C-CH2-CH2N), 3.52(m, 4H, C-CH2-CH2N), 4.2
0(q, 4H, 2 OCH2CH3), 5.12(s, 2H, CH2Ph), 7.35(m, 5
H, Ph)
【００６０】ｃ） ４,４−ジカルボエトキシピペリジ
ン（３ｃ）の合成 メタノール（１０ml）中の化合物２ｃ（７７８mg、２.
１４ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（７８mg）の混合物を１
時間水素雰囲気下に水素添加した。後処理のため、濾過
して濃縮した。化合物３ｃ（４８５mg、９９％）は粗製
のまま次段階に用いた。1 H-NMR (300MHz，CDCl3): δ=1.26(t, 6H, 2 CH3), 2.0
6(m, 4H, C-CH2-CH2N), 2.87(m, 4H, C-CH2-CH2N), 4.2
0(q, 4H, 2 OCH2CH3)
【００６１】ｄ） Ｎ−カルボニル−４,４−ジカルボ
エトキシピペリジル−（１→２）−〔（２,３,４−トリ
−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→
１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキ
サンジオール（４ｃ）の合成 化合物４ｃは化合物１ａおよび３ｃから２ａの場合と同
様にして合成した。1 H-NMR (300MHz，CDCl3): δ=1.09(d, 3H, 6-Hfuc), 1.
27(2t, 6H, 2 CH3), 2.02(m, 4H, C-CH2-CH2N), 4.2(2
q, 4H, 2 OCH2CH3), 7.3(m, 15H, 3 Ph)
【００６２】ｅ） Ｎ−カルボニル−４,４−ジカルボ
キシピペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピラノ
シル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,
２−シクロヘキサンジオール（５ｃ）の合成 化合物４ｄは化合物３ａの場合と同様にして脱保護し
た。1 H-NMR (300MHz，D2O): δ=0.95(d, 3H, 6-Hfuc), 1.46
(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.90(m, 1H), 3.69(q, 1H, 5-H
fuc), 4.41(m, 1H, 2-Hcyclohex), 4.78(bs, 1H, 1-H
fuc)
【００６３】実施例４ ａ） 〔（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラ
ムノピラノシル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−ト
ランス−１,２−シクロヘキサンジオール（１ｄ）の合
成 ０.１Ｍのトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート溶液（０.２３ミリモル）をジクロロメタン（２
５ml）中の（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘ
キサンジオール（４０１mg、３５ミリモル）およびＯ−
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）トリクロロアセトイミデート（１.０ｇ、２.３ミリ
モル）の混合物に滴下添加した。２０分後、炭酸水素ナ
トリウム混合物（２００mg）で反応を停止し、混合物を
濾過し、濾液を濃縮して残存物をヘキサン／酢酸エチル
２：１を用いてクロマトグラフィーに付した。収量：
６４０mg、７２％1 H-NMR (300MHz，CDCl3): δ=1.24(d, 3H, 6-Hrham),
2.00, 2.05, 2.16(3s,9H, 3 OAc), 4.92(d, 1H, 1-H
rham), 5.08(dd, 1H, 4-Hrham), 5.21(dd, 1H, 2-
Hrham), 5.32(dd, 1H, 3-Hrham)
【００６４】ｂ） Ｎ−カルボニル−４−カルボエトキ
シピペリジル−（１→２）−〔（２,３,４−トリ−Ｏ−
アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−（１→１）〕
−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジ
オール（２ｄ）の合成 化合物２ｄは２ａの場合と同様にして合成した。
【００６５】ｃ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピ
ペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２
−シクロヘキサンジオール（３ｄ）の合成 １Ｍのナトリウムメトキシド溶液（１.０５ml）をメタ
ノール（３０ml）中の化合物２ｄ（４２５mg、７４４μ
モル）の溶液に添加した。１時間後、混合物をアンバー
ライトＩＲ−１２０で中和し、濾過し、濃縮した。１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（１０ml）を残存物に添加した。
１時間後、混合物を再度アンバーライトＩＲ−１２０で
中和し、濾過し、濃縮した。残存物を３ａの場合と同様
に精製した。収量：２５８mg（８３％）
【００６６】ｄ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピ
ペリジル−（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピラノシル）
−（１→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シ
クロペンタンジオール（１ｅ）の合成 化合物１ｅを３ａの場合と同様に合成した。
【００６７】実施例５ ａ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピペリジル−
（１→２）−〔（Ｌ−スレイチル）−（１→１）〕−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール（１ｆ）の合成 化合物１ｆは３ａの場合と同様に、ただし、（１Ｒ,２
Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオールをチ
オエチルＯ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−
フコピラノシドではなく２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル
−１−Ｏ−トルエンスルホニル−Ｌ−スレイトールと反
応（トルエン／５０％水酸化ナトリウム溶液中、相変換
触媒として臭化テトラブチルアンモニウム使用）させて
調製した（実施例７を参照）。
【００６８】実施例６ ｃ） 〔Ｎ−カルボニル−（１,１−ジカルボキシエチ
ル）−（２→２）−（ＲまたはＳ）−ピロリジル〕−
（１→２）−〔（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→
１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキ
サンジオール（１ｇ）の合成 化合物１ｇは４ｂの場合と同様に、ただし、１ａを３−
ヒドロキシメチルピペリジンではなくピロリノール（Ｄ
またはＬ）と反応させて調製した。
【００６９】実施例７ ａ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピペリジル−
（１→２）−〔（メチル−α−Ｄ−マンノピラノシル）
−（６→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シ
クロヘキサンジオール（１ｈ）の合成 トルエン（１０ml）中のメチル２,３,４−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−６−Ｏ−トルエンスルホニル−α−Ｄ−マンノ
ピラノシド（１.１９ｇ、１.９３ミリモル）の溶液を
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール（３３６mg、２.８９４ミリモル）、トルエン（８m
l）、臭化テトラブチルアンモニウム（３１１mg、０.９
７ミリモル）および５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液
（４.５ml）の混合物に添加した。混合物を１２時間６
０℃で撹拌し、エーテルで希釈し、中性となるまで水で
洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／
アセトン ６：１→５：１）により得られた〔（メチル
−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラ
ノシル）−（６→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−
１,２−シクロヘキサンジオールを実施例１の化合物１
ａと同様に処理した。
【００７０】実施例８ ａ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピペリジル−
（１→２）−〔（メチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（６→１）〕−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２
−シクロヘキサンジオール（１ｉ）の合成 化合物１ｉは、１ｈ（実施例７）と同様に、（１Ｒ,２
Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオールを相
変換触媒として臭化テトラブチルアンモニウムを用いな
がらトルエン／５０％水酸化ナトリウム溶液中、メチル
２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トルエンスル
ホニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドと反応させ、そし
て保護された前駆体を更に実施例１の１ａの場合と同様
に処理して調製した。
【００７１】実施例９ ａ） Ｎ−カルボニル−４−カルボキシピペリジル−
（１→２）−〔ガラクトピラノシル）−（６→１）〕−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール（１ｋ）の合成 化合物１ｋは、１ｈ（実施例８）と同様に、（１Ｒ,２
Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオールをベ
ンジル２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリフ
ルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
と反応させて調製した（ジメチルホルムアミド／水素化
ナトリウム１.２当量中）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＦ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/16 207/16 211/34 211/34 295/20 295/20 Ａ Ｃ０７Ｈ 15/203 Ｃ０７Ｈ 15/203 15/207 15/207 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ヘ ルダーリーンシユトラーセ62 (72)発明者 ペーター・クレム ドイツ連邦共和国65207ヴイースバーデン. アルト−アウリンゲン40 (72)発明者 クリストフ・ヒユルス ドイツ連邦共和国55263ヴアケルンハイム. ラインブリク19 (72)発明者 デイルク・ザイフゲ ドイツ連邦共和国55246マインツ−コスト ハイム．コストハイマーラントシユトラー セ11

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｚはピラノシド、Ｃ６位で連結したピラノシル
    基、Ｃ６位で連結したアルキルピラノシド、フラノシ
    ド、Ｃ５位で連結したフラノシル基、Ｃ５位で連結した
    アルキルフラノシドまたは任意の所望の位置でＡに連結
    したポリアルコールであり、 Ａは酸素、−ＣＨ2−またはイオウであり、 Ｒ1およびＲ2は相互に独立して水素、−(ＣＨ2)mＸ1ま
    たはＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)mＸ 2であり、ここでｍは１〜２０の
    整数であるか、または、一緒になって、置換基Ｒ4、Ｒ5
    もしくはＲ6の少なくとも１つを有する５員または６員
    の炭素環またはヘテロ環を形成し、 Ｅは窒素、炭素または−ＣＨ−であり、 Ｒ3は−(ＣＨ2)pＣＯＯＨ、(−ＣＯＯＨ)2、−(ＣＨ2)p
    ＣＨ(ＣＯＯＨ)2、−(ＣＨ2)pＣＮＨ2(ＣＯＯＨ)2、−
    (ＣＨ2)pＣ(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)(ＣＯＯＨ)2、−ＣＯＮＨＣ
    (ＣＯＯＨ)2、ただしここでｐは０〜１０の整数、 【化２】 であり、 ｑおよびｒは相互に独立して、０〜３の整数であり、 ｎは１〜３の整数であるが、ただしｑ、ｒおよびｎの合
    計は４または５であり、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は相互に独立してＨ、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ
    Ｈ2)wＸ3または−ＣＨ 2Ｏ(ＣＨ2)wＸ4であり、ここでｗ
    は１〜１８の整数であり、 Ｙ1およびＹ2は相互に独立して−ＮＨ−またはイオウで
    あり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は相互に独立して水素、−ＮＨ
    2、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、
    −Ｃ1〜Ｃ20−アルキル、または−Ｃ6〜Ｃ10−アリール
    である〕の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が一緒になってシクロヘキ
    サン環を形成する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が一緒になってシクロペン
    タン環を形成する請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが酸素である請求項１〜３の何れか１
    項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙ1およびＹ2が酸素である請求項１〜４
    の何れか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが１であり、そしてｑおよびｒが２で
    ある請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎおよびｒが１であり、そしてｑが３で
    ある請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｎが１であり、ｑが０であり、そしてｒ
    が３である請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｅが−ＣＨ−であり、Ｒ3が−(ＣＨ2)p
    ＣＯＯＨであり、そしてｐが０である請求項１〜８の何
    れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｅが−ＣＨ−であり、Ｒ3が−(ＣＨ2)
    pＣＨ(ＣＯＯＨ)2であり、そしてｐが１である請求項１
    〜８の何れか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｅが炭素であり、そしてＲ3が−(ＣＯ
    ＯＨ)2である請求項１〜８の何れか１項に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Ｚがピラノシドである請求項１〜１１
    の何れか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ピラノシドがＬ−フコシドである請求
    項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ピラノシドがＤ−マンノシドである請
    求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ピラノシドがＬ−ラムノシドである請
    求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ピラノシドがＬ−ガラクトシドである
    請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ピラノシドがＬ−マンノシドである請
    求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｚがフラノシドである請求項１〜１１
    の何れか１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 フラノシドがリボーシドである請求項
    １８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ＺがＣ６位で連結したＤ−マンノシル
    基である請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ＺがＣ６位で連結したＤ−マンノシド
    である請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ＺがＬ−スレイト−１−イル基である
    請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 はじめに、活性化基Ｌ3を有し、そし
    て必要によっては保護基を有する下記式III： Ｚ−Ｌ3 III のドナー１当量を用いて、少なくとも２つの隣接する官
    能基Ｌ1およびＬ2を有し、そしてまた置換基Ｒ1および
    Ｒ2を有する下記式II： 【化３】 の受容体の官能基のＯ−またはＳ−グリコシル化、アル
    キル化またはＣ−Ｃ連結により、下記式IV： 【化４】 の中間体を調製し、次いで、下記式Ｖ： 【化５】 〔式中Ｌ4およびＬ5は脱離基である〕の試薬との反応に
    より、下記式VI： 【化６】 の活性化化合物を製造し、これをモノ−またはポリカル
    ボキシル化環状アミンまたはその適当な前駆体との反応
    により、そして、もしも必要によっては環化またはカル
    ボキシル化の後、そしてまた、保護基の除去の後、符号
    Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2、ＡおよびＺが請求項１に記載した
    意味を有する式Ｉの化合物に変換することからなる、請
    求項１〜２２の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の調製
    方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２２の何れか１項に記載の
    化合物少なくとも１つを含有する医薬。
  25. 【請求項２５】 患部組織におけるセレクチン受容体に
    より媒介される過剰な細胞接着に伴う疾病の治療または
    予防のための医薬の製造のための請求項１〜２２の何れ
    か１項に記載の化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 疾病が心臓血管疾患である請求項２５
    記載の使用。
  27. 【請求項２７】 患部組織におけるセレクチン受容体に
    より媒介される過剰な細胞接着に伴う疾病の診断用組成
    物の製造のための請求項１〜２２の何れか１項に記載の
    化合物の使用。
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