SE456913B - Foerfarande foer rening av tylosin - Google Patents

Description

456 913 Ändamålet enligt uppfinningen är att eliminera de ovan nämnda olägenheterna och att beskriva ett nytt förfarande för rening av Tylosin som är mycket enkelt och medger erhållande av en produkt som har specifikationer i överensstämmelse med fordringarna.

Uppfinningen avser närmare bestämt ett förfarande för rening av tylosin genom avlägsnande av oorganiska och organiska föroreningar därifrån och för framställning av dess vinsyra- och fosforsyrasalter, vilket förfarande utmärkes av att det omfattar: filtrering av ett jäsningsspad vilket innehåller tylosin, varigenom en lösning framställes som innehåller nämnda tylosin; inställning av pH-värdet för nämnda lösning till ungefär 7,5-10,0 genom tillsats av en vattenlösning av NaOH, varigenom en pH-justerad lösning framställes; adsorption av tylosin från nämnda lösning på ett polymerharts; eluering av det adsorberade tylosinet fràn det polymerhartset med en blandning av vatten-isopropanol eller vatten-aceton i förhållandet 1:1; àteradsorption av eluatet pá ett makroretikulärt svagt anjo- niskt harts; koncentration av det filtrat som erhålles från nämnda åter- adsorptionssteg; inställning av pH-värdet för fíltratet till ungefär 8,5; utfällning av tylosin fràn lösning genom utsaltningseffekten och 456913 isolering av det renade tylosinet som sådant eller i form av salt genom omsättning av renat tylosin med en stökiometrisk mängd vinsyra eller fosforsyra, varigenom tylosinet omvandlas till dess vinsyrasalt eller dess fosforsyrasalt, och isolering av det renade tylosinet genom spray-torkning av en lösning som innehåller ett av nämnda tylosinsalter.

Reningsförfarandet enligt uppfinningen består i en selektiv adsorption av Tylosin i jäsningsspadet på ett adsorberande harts ER-l80(R) (Rohm and Haas) eller på andra typer av poly- merhartser såsom Amberlite (R) (XAD ; XAD4 - Rohm and Haas); typ namnm (aozm Hpzi; Hpao; imo; apso - nitsubishn; typ vuaiitenæ) (s sei; s 862; s oss; s oss - nian-ana shammckn typ Kastel(R) (S 112 - Montedison); Lewatite(R) (OC 1031 - Bayer AG).

Det är därför uppenbart för varje fackman inom tekniken att det speciella ändamålet för reningsförfarandet enligt upp- finningen i främsta rummet är att finna adsorptionsbetingel- serna, de lämpliga lösningsmedlen eller blandningar av lös- ningsmedel som skall användas i de-adsorptionsreaktionen, det rätta pH-området, varvid de efterföljande operationerna alla möjliggör att man erhåller en slutprodukt i överensstämmelse med de erforderliga specifikationerna.

Det nya reningsförfarandet, som i korthet beskrives nedan och i mera detalj i exemplen består i filtrering av jäsningsspadet och filtratet som innehåller Tylosin bringas till pH 7,5-10 genom tillsats av en vattenlösning av Na0H följt av adsorption på polymerhartset.

Vid de citerade pH-värdena elimineras den största mängden av färgade föroreningar som finnes närvarande i spadet med eff- luenten som Tylosin-bas adsorberas på hartset. Det är viktigt att framhålla en annan fördel med förfarandet som består i en mycket hög adsorptionsförmàga hos hartset för produkten (40-S0 g/1) och i möjligheten att igen använda hartset för en efter- 456 913 följande reaktion efter de-adsorptionssteg genomfört med hydro-alkoholisk eller hydro-acetonisk lösning.

Först efter 20-30 operationscykler, beroende även på typen av de föroreningar som inrymmes i jäsningsspadet, är det nödvän- digt att regenerera samma harts vilket med lätthet genomföres med en blandning av vatten:isopropanolalkohol (70:30) och 4% Na0H. De-adsorptionen av Tylosin-bas från hartset genomföres såsom nämnts ovan genom en blandning av vatten=isopropanol- alkohol eller vattenzaceton i företrädesvis förhållandet 1:1.

Det eluat som sålunda erhålles adsorberas på ett makroretiku- lärt svagt anjoniskt harts av typen IRA 35(R) (Rohm and Haas) för uppnàende av en fullständig avfärgning.

Andra hartser av typen Lewatite(R) (CA 9 222 - Bayer) eller Kastel(R) (A-105 - Montedison) kan alternativt användas.

Efter koncentration i vakuum och inställning av pH-värdet utfälles Tylosin-bas från eluatet genom saltbildning; utbyte ungefär 80%.

Från sålunda renad Tylosinbas är det möjligt att erhålla dess salter (tartrat, fosfat) genom saltbildning av den med en stökiometrisk mängd syra i en hydro-alkoholisk miljö och den lösning som erhålles genom filtrering genom avfärgningskol koncentreras till torrhet. Alternativt är det möjligt att erhålla dessa salter direkt genom saltbildning av det renade eluatet och därefter genom spray-torkning av lösningen.

Förfarandet enligt uppfinningen åskàdliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel 1 Rening av Tylosin-bas 440 kg jäsningsspad tillsattes Dicalite (3%) och filtrerades - 456 913 IUÜ därefter på ett roterande filter. Det filtrerade spadet som sålunda erhölls (615 liter) innehållande 94% av den användbara utgångsaktiviteten bringades till pH 7,5 genom tillsats av 20% NaOH och adsorberades på ett harts ER-l80(R) (Rohm and Haas) i en kolonn med en flödeshastighet av 150 l/timme (volym av hartset 100 l; diameter för kolonnen 22,5 cm). Det uttömda spadet visade icke någon aktivitet kontrollerat genom titre- ring. Kolonnen tvättades därefter med 200 l vatten med en flödeshastighet av 150 1/timme; vattnet från denna tvättning innehöll icke någon aktivitet. Därefter eluerades kolonnen med en blandning av vatten:isopropanolalkohol eller vatten:aceton i förhållandet 1:1 och efter eliminering av 50 1 av de övre fraktionerna som icke innehöll någon aktivitet uppsamlades slutligen 100 liter av det centrala eluatet innehållande 90% av utgångsaktiviteten.

Detta eluat koncentrerades och adsorberades därefter på IRA 35(R)-harts (Rohm and Haas) inuti en kolonn, tidigare salt- bildat med en flödeshastighet av 20 1/timme.

Det avfärgade eluatet som sålunda erhölls bringades till +10°C och till ungefär pH 8,5 genom tillsats av en vattenlösning av NaOH och tillsattes 4,5 kg natriumklorid.

Efter omröring i 2 timmar vid 35°C filtrerades den utfällda Tylosin-basen genom ett Buchner-filter och tvättades med 8 l vatten som hade ett pH-värde av 8,5 och en temperatur av 45°C.

Den tvättade (panel) torkades i vakuum vid 45°C i 8 timmar och därefter i högvakuum i 6 timmar.

Utbytena, beräknat på den användbara utgångsaktiviteten, är ungefär 80% Tylosin-bas motsvarande de normala specifikation- erna. 456 913 Exempel 2 Framställning av Tylosin-tartrat (neutralt) l-kg renad Tylosin-bas erhàllen enligt exempel 1, uppslammades i 3,0 1 metylalkohol och tillsattes 0,066 vinsyra och 0,05 kg aktivt kol. Efter omröring i 30 minuter vid rumstemperatur filtrerades blandningen på Dicalite (0,l0 kg), (panel) tvättades med 1,0 1 metanol och filtratet koncentrerades i vakuum (temperatur för ângor 20-2S°C) till torrhet.

Den torra, spröda återstoden som sålunda erhölls torkades yt- terligare i ugnen i vakuum i 3 timmar vid 50°C och därefter siktades den. 911,5 g Tylosin-tartrat med 98,5% användbar aktivitet erhölls.

Exempel 3 520 kg jäsningsspad behandlades såsom beskrevs i exempel l för erhållande av det avfärgade och renade eluatet. Eluatet tillsattes 396 g vinsyra och pH-värdet bringades till 6,0-6,4.

Därefter sattes 300 g aktivt kol till reaktionsblandningen som hölls under omröring i 30 minuter vid rumstemperatur. Efter filtrering på Dicalite koncentrerades lösningen i vakuum till en volym av ungefär 25 1 och spray-torkades därefter. 4400 g I Tylosin-tartrat med 98% användbar aktivitet erhölls.

Exempel 4 g 520 g jäsningsspad behandlades såsom beskrevs i exempel l för erhållande av det centrala eluatet. Därefter koncentrerades detta eluat i vakuum till 70 1 med samtidig eliminering av isopropanol från de övre fraktionerna. 35 1 metylenklorid tillsattes och pH-värdet bringades till 8,5 genom tillsats av en 20% vattenlösning av Na0H.

Efter omröring i 15 minuter separerades det organiska extrak= tet, koncentrerades í vakuum till 9,0 1 och tillsattes 30,0 1 cyklohexan under omröring. Reaktionsblandningen hölls under omröring vid en temperatur av 10-l5°C i ungefär 3 timmar och 456 913 den fällning som separerades genom filtrering torkades i vakuum vid 40°C i 4 timmar. 4600 g Tylosin-bas med 95% användbar aktivitet erhölls.

Exempel 5 490 kg jäsningsspad behandlades såsom beskrevs i exempel 1 varvid man genomförde adsorptionen på 100 1 Kastel(R) S 112-harts.

Efter tvättning av hartset med avjoniserat vatten eluerades Tylosin-bas med 300 l av en blandning av acetonzvatten i förhållandet 2,3=l med en flödeshastighet av B/v/timme. 100 l av det centrala eluatet uppsamlades och saltbildades med en 12% lösning av H3P04 upp till pH 5,5 och koncentrerades därefter i vakuum upp till 10 1 för erhållande av en koncent- rerad lösning motsvarande 5000 g Tylosin-fosfat.

Claims (1)

1. 456 915 PATENTKRAV Förfarande för rening av tylosin genom avlägsnande av oorga- niska och organiska föroreningar därifrån och för framställ- ning av dess vinsyra- och fosforsyrasalter, k ä n n e - t e c k n a t av att det omfattar: filtrering av ett jäsningsspad vilket innehåller tylosin, varigenom en lösning framställes som innehåller nämnda tylosin; inställning av pH-värdet för nämnda lösning till ungefär 7,5-10,0 genom tillsats av en vattenlösning av Na0H, varigenom en pH-justerad lösning framställes; adsorption av tylosin från nämnda lösning på ett polymerharts; eluering av det adsorberade tylosinet från polymerhartset med en blandning av vatten-isopropanol eller vatten-aceton i förhållandet lzl; _ återadsorption av eluatet på ett makroretikulärt svagt anjo~ niskt harts; koncentration av det filtrat som erhålles frán nämnda åter- adsorptionssteg; inställning av pH-värdet för filtratet till ungefär 8,5; utfällning av tylosin från lösning genom utsaltningseffekten och isolering av det renade tylosinet som sådant eller i form av salt genom omsättning av renat tylosin med en stökiometrisk mängd vinsyra eller fosforsyra, varigenom tylosinet omvandlas till dess vinsyrasalt eller dess fosforsyrasalt, och isolering av det renade tylosinet genom spray-torkning av en lösning som innehåller ett av nämnda tylosinsalter.