SE456720B - Anti-inflammatoriskt analgetiskt kataplasma innehaallande indometacin som aktiv substans - Google Patents

Description

456 720 10 15 20 25 30 35 miska cirkulationen av indometacin.

En indometacinsalva har utvecklats, vilken lämpar sig för ett förbättrat admínistrationssätt som undviker besvären på det centrala nervsystemet och ger en lokal effekt av indome- tacin. En sådan salva minskar de ogynnsamma effekter som an- givits ovan men är fortfarande inte tillfredsställande genom att administrationsmängden är svår att hålla på en konstant nivå på grund av användarens godtyckliga val av dosering.

Vidare har ett lösningsmedel som finns i salvan en benägen- het att avdunsta under eller efter pâföringen vilket medför en varierad beredning, så att indometacin får svårt att absor beras genom huden och ej utövar sin normala effekt. Ytterli- gare en olägenhet är att användarens fingrar smutsas med sal- va under påföringen på en angripen del, vilket eventuellt medför att kläderna fläckas efter påföringen.

Vid mångi¿uhdersökningar som lett fram till föreliggande upp- finning har man speciellt noterat att absorptionshastigheten och mängden indometacin som absorberas genom hudet till stor del beror på den påförda mängden och ytarean av denna medi- cin i förhållande till angripna delar. Å andra sidan kan indometacin ej absorberas perkutant efter- som etthornartatsubstansskikt eller stratum corneum i huden fungerar som en första spärr som förhindrar avdunstning av vatten ochinträngningav substanser från utsidan och efter- som ett skikt av basalceller i huden också fungerar som en andra spärr som hindrar perkutan absorption. Hydratisering av stratum corneum kan öka möjligheten att tränga in genom huden fyra till fem gånger och en sådan hydratisering utgör därför en viktig faktor för perkutan absorption av indometa- cin.

Det är därför nödvändigt att en avsevärd mängd vatten till- sättes i förhållande till mängden indometacin för att förbätt- ra läkemedlets absorberbarhet vid användning i ett kataplasma. 10 15 20 25 30 35 *456 720 Indometacin är emellertid ett surt, anti-inflammatoriskt läke- medel (pKa 4,5) som är olösligt i vatten men lösligt i en alkalisk lösning. Vid upplösning i en alkalisk lösning blir indometacin kemisktinstabiltoçh nedbrytes lätt, Det är svårt att framställa ett indometacinhaltigt kataplasma med hjälp av någon konventionell metod som utnyttjar en svagt al- kalisk lösning. Också i blandning med och suspenderat i någon grundkomponent blir indometacin mindrestabiltoch mindre ab- sorberbartgenomhuden i ett pH-omrâde av 7 eller högre där det är joniserat. Någon medicinsk behandling med indometacin kan i alla fall ej uppnås med tillfredsställande resultat.

Syftet med föreliggande uppfinning är därför att åstadkomma ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma som omfattar indometacin som aktiv beståndsdel, som helt saknar ovan angiv- na olägenheter med tidigare kända indometacinberedningar.

Ett annat syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett sådant kataplasma som kan anbringas på varje angripen del med en förbestämd mängd indometacin och som ger den önskade anti- inflammatoriska, analgetiska effekten av indometacin och som är lätt att anbringa och hantera.

Ytterligare ett syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett förfarande för framställning av ett sådant kataplasma vid vil- ket indometacin löses i icke-joniskt tillstånd så att det är kemiskt stabilt under en lång tidsperiod och lätt kan absorbe- ras genom huden.

Dessa syften och andra syften med uppfinningen som framgår närmare av det följande kan uppnås med hjälp av ett anti-in- flammatoriskt, analgetiskt kataplasma som omfattar indometa- cin som aktiv beståndsdel.

Enligt uppfinningen framställes ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma genom lösning av indometacin i icke- joniskt tillstånd, införlivande av vatten, en polyalkohol, .456 720 10 15 20 25 30 35 ett bindemedel, ett neutralisationsmedel och en bärare i lös- ningen, samt homogenisering av den erhållna blandningen un- der bildande av en pasta med ett pH av 5 till 7, och, om så önskas, utspridning av pastan på ett substrat.

För att lösa indometacinet i icke-joniskt tillstånd är det lämpligt att använda antingen en aromatisk alkohol och/eller ett non-joniskt ytaktivt medel. Lämpliga exempel på en aro- matisk alkohol omfattar bensylalkohol och fenetylalkohol, un- der det att lämpliga exempel på non-joniskt ytaktivt medel omfattar en polyoxietylen-sorbitanfettsyraester och en sorbi- tanfettsyraester. Lämpligen tillsättes var och en av den aromatiska alkoholen och det ytaktiva medlet i en mängd av 0,5 till 5,0% (vikt/vikt). Användningen av dessa reagens gör det möjligt att lösa indometacin i en reducerad volym av l/5 till l/lüjämfört med om en lâgalkohol, såsom metanol eller etanol, användes för att lösa detta läkemedel.

Lämpliga exempel på en polyalkohol omfattar glycerol, poly- etylenglykol, propylenglykoï och sorbitol. En eller flera polyalkoholer kan lämpligen användas vid utövande av uppfin- ningen. Det är önskvärt att polyalkoholen i en mängd av l5 till 40% (vikt/vikt) blandas med vatten i en mängd av 20 till 55% (vikt/vikt).

Genom tillsats av en så stor mängd vatten blir det möjligt att hydratisera hudens stratum corneum varigenom möjligheten att tränga in genom huden ökas.

Lämpliga exempel på bindemedel omfattar gelatin, gummi arabi- cum, metylcellulosa, polyvinylalkohol, hydroxietylcellulosa, natriumpolyakrylat, natriumkarboximetylcellulosa, natrimalgi- nat, propylenglykolalginat, Santan-gummi och en karboxivinyl- polymer, vilka bindemedel bör göra en vatten-polyalkohol- blandning viskös. Vart och ett av dessa bindemedel har en ten- dens att nå sin toppviskositet inom ett 3!-czríde av C Lill 9.

För att åstadkomma stabiliteten och en god perkutan absorp- 10 15 20 25 30 35 _; 456 720 tion av indometacin och för att bibehålla en lämplig viskosi- tet som krävs för kataplasmat tillsättes en mycket liten mängd av en organisk syra såsom L-sorbinsyra eller glukonsyra som ett neutralisationsmedel som underlättar inställningen av pH-värdet i kataplasmat inom omrâdet 5 till 7. För detta ändamål kan ett bindemedel införlivas i en slutlig koncentra- tion av 10-20% (vikt/vikt).

Lämpliga exempel på bäraren omfattar kaolin, bentonit, zink- oxid, titanoxid och aluminiumsilikat, som användes för kon- ventionella kataplasma.

Lämpliga exempel på substrat omfattar tyg och icke-vävda tex- tilmaterial som normalt användes för framställning av kata- plasma.

Vid utförande av uppfinningen kan man t.ex. förfara enligt följande (1) med hjälp av en portion vatten svälles och löses bindemedlet, (2) med hjälp av resten av vattnet och polyal- koholen dispergeras bäraren och övriga beståndsdelar homogent, (3) indometacin löses i den aromatiska alkoholen och/eller det ytaktiva medlet, (4) det erhållna materialet (l), (2) och (3) blandas homogent till en pasta, och pastan utsprides där- _ efter på ett tygstycke för framställning av ett kataplasma.

Enligt förfarandet enligt uppfinningen kan indometacin inför- livas under stabila betingelser i en koncentration av 0,1 till 5,0% (vikt/vikt).

Den medicinska effekten av det anti-inflamatoriska, analge- tiska kataplasmat som innehåller indometacin, som framställts enligt ovanstående förfarande, beskrives nedan.

Inhibitionsförsök mot karrageninframkallat ödem i trampdynan, adjuvansframkallat ödem i trampdynan och trycksmärta vid in- flammation i tassen utfördes för att analysera den medicinska effekten av det anti-inflammatoriska, analgetiska kataplasmat 455 720 10 15 20 25 30 35 enligt uppfinningen. Samtidigt utfördes ett irritationsför- sök på huden för att fastställa säkerheten av kataplasmat.

Inhibitionsförsöket mot karrageninframkallat ödem i trampdy- nan utfördes med hjälp av nâgra grupper av hanråttor av Wister-stammen med en vikt av 100 till 140 g, varvid varje grupp bestod av 15 råttor. Volymen av trampdynan av den hög- ra baktassen mättes hos varje råtta med hjälp av en volym- mätanordning under användning av en tryckomvandlare. Som in- flammationsinducerande medel injicerades 0,1 ml av en 2%-ig fysiologisk natriumkloridlösning av karragenin (Minseirika Co.) hypodermatiskt i trampdynan av högra baktassen. Omedel- bart därefter placerades ett anti-inflammatoriskt, analge- tiskt kataplasma som framställts i enlighet med Exempel l som följer och med en storlek av 2,5 x 2,5 cm på den inflam- merade trampdynan som därefter täcktes med ett elastiskt bandage för att förhindra att râttan slickade på kataplasmat. 4 timmar senare avlägsnades kataplasmat och volymen av trampdynans ödem mättes. Till en kontrollgrupp av råttor injicerades enbart karragenin. Som jämförelse använ- des en indometacinsalva (innehållande l,0% indometacin) som framställts enligt jämförande Exempel l nedan och ett vanligt kataplasma (innehållande 1-mentol och kamfer) som framställts enligt jämförande Exempel 2 nedan. Ödemvärdet beräknades enligt följande ekvation: V4 - V0 V0 V0: Trampdynans volym före injicering med karragenin Ödemvärde = X 100 (%) V4: Trampdynans volym efter det att 4 timmar förflutit efter injicering med karragenin.

Inhibitionsvärdena beräknades enligt följande ekvation: Ec - Ea Ec Inhibitionsvärde = x 100 (%) 10 15 20 25 30 35 456 720 Ec: Ödemvärde för kontrollgruppen Ea: Ödemvärde för den administrerade gruppen Erhållna resultat framgår av Tabell l Tabell 1: Inhibitionseffekt mot karrageninframkallat ödem i trampdynan Ödem- Inhibitions- Antal Administrerad värde värde Läkemedel råttor mängd (%) (%) Kontroll + (obehandlad) 15 - 92'5_4'5 _ Anti-inflannar toriskt anal- getiskt kata- + plasma (0,5%) 15 2,5 an x 2,5 on 63,5-4,1 31,6 (l,0%) 15 " 4l,4i4,4 55,4 (2,o%) 15 " 37,2ïs,2 60,0 Indcmetacin- + salva (l,0%) 15 100 ng 71,6-5,8 22,9 Kàtaplasma + (vanligt) 15 2,5 on x 2,5 cm 78,9-6,4 l5,1 Det anti-inflammatoriska analgetiska kataplasmat som inne- höll O,5% indometacin uppvisade ett högre inhibitionsvärde än indometacinsalvan. Vad gäller samma värde,var det för övriga kataplasma som innehöll 1,0% eller mer indometacin två gånger eller mer så högt som för indometacinsalvan.

Inhibitionsförsöket mot adjuvansframkallat ödem i trampdynan utfördes med hjälp av några grupper av hanrâttor av Wister- stammen med en vikt av 120 till 180 g, varvid varje grupp om- fattade 20 råttor. Under iakttagande av det förfarande som beskrivits i det föregående eller första försöket mättes volymen av trampdynan på den högra baktassen hos varje råtta med hjälp av en volymmätanordning under användning av en tryckomvandlare. Som inflammationsinducerandt medel lnjitela des en flytandeçmraffinlösningav mykobakterium (Difco Co.) 456 720 10 15 20 25 30 35 hypodermatiskt i trampdynan av den högra baktassen i en dos av 0,3 mg/0,05 ml. Omedelbart efter injiceringen placerades ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma (2,5 x 2,5 cm) som framställts enligt Exempel l på den inflammera- de delen som därefter täcktes med ett elastiskt bandage på samma sätt som i det första försöket. Det undersökta läke- medlet anbringades under 8 timmar per dag i 21 dagar. Där- efter mättes volymen av ödemet i trampdynan. Enbart adjuvans injicerades till kontrollråttor. Som jämförelse användes en indometacinsalva (innehållande l,0% indometacin) och ett van- ligt kataplasma (innehållande 1-mentol och kamfer). Ödem- och inhibitionsvärdena beräkandes pâ samma sätt som vid det första försöket.

Erhållna resultat anges i Tabell 2.

Tabell 2: Inhibitionseffekt mot adjuvansframkallat ödem i trampdynan öden- Inhibitions- Antal Admdnistrerad värde värde Läkemedel råttor mängd (% ) (% ) Kontroll (obehandlad) 20 - 229,2ï13,o - Anti-inflaunato- riskt, anlage- tiskt kataplas- + ma (0,5%) 20 2,5 cm x 2,5 cm 158,0-ll,6 31,1 (Los) zo " 137,oï11,2 40,0 (2,o%) 20 " sß,9ï'1o,3 61,2 Imínæxacin- ' + salva (l,0%) 20 100 mg 171,2-18,7 25,3 Kafiqflæma + (vanligt) 20 2,5 cnxx 2,5 on 204,5-17,1 10,8 Det anti-inflammatoriska, analgetiska kataplasmat var 3 till 6 gånger så effektivt som det vanliga kataplasmat. De som innehöll l,0% eller mer indometacin uppvisade en anti-inflam- matorisk aktivitet som var 1,5 till 2 gånger större än akti- 10 15 '20 25 ' 456 720 viteten av indometacinsalvan.

Inhibitionsförsöket mot trycksmärta vid inflammation i tassen utfördes enligt en Randall-Selto-metod. Några grupper av han- råttor av Wister-stammen med en vikt av 120 till 140 g använ- des, varvid varje grupp omfattade 10 råttor. 0,1 ml av en 2%-ig fysiologisk natriumkloridlösning av karragenin injice- rades hypodermatiskt i trampdynan av den högra baktassen.

Omedelbart därefter placerades ett anti-inflammatoriskt, anal- getiskt kataplasma (2,5 x 2,5 cm) som framställts enligt Exempel l på den inflammerade delen som därefter täcktes med ett elastiskt bandage. 4 timmar senare avlägsnades kataplas- mat. Den inflammerade trampdynan pressades med en hydraulisk analgesitestanordning (Natsume Seisakusho), och smärtvärdet bestämdes baserat på undvikande svar. Enbart karragenin inji- cerades till kontrollrâttor. Som jämförelse användes en in- dometacinsalva och ett vanligt kataplasma, vilka båda liknade de som användes vid de första och andra försöken.

De ökande smärtvärdena beräknades enligt följande ekvation: Ökande smärtvärde = gå-1-gg x PC Pc: Smärtvärde för kontrollgruppen 100 (%) Pa: Smärtvärde för den administrerade gruppen Erhâllna resultat anges i Tabell 3. 456 720 10 15 20 25 30 35 10 Tabell 3: Inhibitionseffekt mot trycksmärta vid inflamma- tion i tassen Ökande Antal Aduüüstrerad Smärbáüde smàflnêüde Läkemedel råttor mängd (m i' 8.13.) (%) Kmuzoll + (obehandlad) 10 - 0,312 - 0,012 - Antrdnfhmua- toriskt analge- tiskt kataplas- + ma (0,5%) 10 2,5 cnlx 2,5 cm 0,392 - 0,021 25,6 (Los) 10 " 0,476 i 0,018 52,6 (2,0%) 10 " 0,523 i 0,025 67,6 Duknetacin- + salva (l,0%) 10 100 ng* 0,370 - 0,027 18,6 Kaüqflama + (vanligt) 10 2,5 cn x 2,5 cm 0,334 - 0,020 7,1 Normalt 8 - 1,030 + 0,019 - Det anti-inflammatoriska, analgetiska kataplasmat uppvisade en analgetisk aktivitet som var 3,5 till 9,5 gånger högre än för ett vanligt kataplasma. Vidare hade det kataplasma som hade samma indometacinhalt som salvan en ca 3 gånger så hög effekt som salvan i detta avseende, Irritationsförsöket pâ huden utfördes under användning av nâgra grupper av honkaniner med en vikt av 2,0 till 2,5 kg, varvid varje grupp omfattade 5 kaniner. Hudirritationskoeffi- cienten efter 24, 48 resp. 72 timmar efter påföringen av ett anti-inflamatoriskt, analgetiskt kataplasma bestämdes enligt den standard som beskrivits av Ikeda et al [Study on Pharma- ceuticals, volym l, nr 116 (l970)] för en grupp kaniner med normal hud varpå ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kata- plasma som framställt enligt Exempel l placerades 24 timmar efter klippning av pälsen med en elektrisk hârklippare, och för en grupp kaniner med avdraget stratum corneum varpå ovan- stående anti-inflamatoriska, analgetiska kataplasma place- 10 15 20 25 30 35 456 720 ll rats efter klippning av pälsen med en elektrisk hårklippare, följt av borttagning av hår med ett depilationsmedel (Ever Cream, Tanabe Pharmaceutical Co.) och avdragning av stratum corneum med en scotch tape (Cellotape, Nichiban Co.). Ett vanligt kataplasma liknande de som användes vid föregående tre försök användes som jämförande läkemedel.

Erhållna resultat visas i Tabell 4.

Tabell 4: Resultat av irritationsförsök pâ huden Tid efter Hudirritationskoefficienter* påföringen Grupp med Grupp med avdraget Läkenedel (h) normal hud stratum corneum Anti-inflaxnuatoriskt 24 o 0,4 i' 0,24 analgetiskt kataplas- f ma (1,o% iraaneaacin) 48 ° °'2 °'2° 72 0 0 Anti-inflamnatøriskt 24 o 0,4 ï 0,24 analgetiskt kataplas- 1 na (2,ø% indanecacin) 48 ° °'2 OJO 72 O O 24 o 2,4 “i 0,24 xatapiaswa (vanligt) 48 o 1,5 i 0,26 72 o 0,8 f 0,37 * Irritationskoefficienterna bestämdes enligt de standard son beskri- vits av Ikeda et al.

Anti-inflammatoriska, analgetiska kataplasma gav avsevärt lägre värden på hudirritationskoefficienterna än det vanliga kataplasmat.

För att Visa den medicinska effekten av ett anti-inflammato- riskt, analgetiskt kataplasma enligt uppfinningen utfördes kliniska undersökningar på 46 fall. Ett kataplasma som fram- ställts enligt Exempel 3 valdes för dessa undersökningar. 456 720 10 15 20 25 30 35 12 Erhâllna resultat anges i Tabell 5.

Tabell 5: Resultat av kliniska undersökningar Gradering * Antal Sjukdcn A B C D E sjuka Remkiffid o o 1 o o 1 Sanmanlagt 0 l(20.0%) 4(80,0%) 0 0 5 Cervíišfll o 3 2 3 o s Epikondylit l 2 2 l 0 6 Mwflgi 1 6 5 3 O 15 Sannanlagt 3(9,4%) l3(40,6%) 9(28,l%) 7(2l,9%) 0 32 Fræümr 0 l l 0 0 2 Distorsion 2 2 l 0 0 5 Kontusion 2 0 0 0 0 2 Sammanlagt 4(44,4%) 3(33,3%) 2(22,2%) 0 0 9 Totalt 7(l5,2%) l7(37,0%) l5(32,6%) 7(l5,2%) 0 46 * creaeringerne av effekten är följande: A: fullständigt verksam B: relativt verksan C: verksmn D: overksmn E: försänranàe Det anti-inflammatoriska, analgetiska kataplasmat enligt uppfinningen innehåller en förbestämd mängd indometacin under väsentligen stabila betingelser i närvaro av en stor mängd vatten. Ett sådant kataplasma åstadkommer följaktligen en snabb hydratisering av stratum corneum 1 huden, kopplat med omslagets täckande verkan på de angripna delarna, och under- 10 15 20 25 30 35 456 720 13 lättar absorption av indometacin genom huden för de angripna delarna. Av ovanstående resultat av olika försök avseende den medicinska effekten framgår klart att kataplasmat har en anti-inflammatorisk, analgetisk styrka som är 3 till 7 gånger större än för det kataplasma som finns tillgängligt i handeln och som är 2 till 3 gånger större än för indometacinsalvan.

Kataplasmat enligt uppfinningen irriterar vidare huden föga och är lätt att hantera exempelvis då det placeras på eller tas bort från huden.

Det anti-inflammatoriska, analgetiska kataplasmat enligt upp- finningen möjliggör att en önskad mängd indometacin kan ab- sorberas säkert perkutant av varje angripen del samtidigt som ogynnsamma effekter av indometacin på matspjälkníngs- och centrala nervsystemen förhindras. Det är således viktigt att notera att kataplasmat enligt uppfinningen kan utnyttja den utmärkta, anti-inflammatoriska, analgetiska effekten av indometacin i maximal utsträckning. ' Förfarandet enligt uppfinningen är speciellt fördelaktigt genom att ett kataplasma kan framställas med indometacin som kan bevaras stabilt under en utsträckt tidsperiod också i närvaro av en avsevärd mängd vatten, under det att den aktiva beståndsdelen annars är olöslig i vatten och instabil i al- kalisk lösning. Förfarandet omfattar förenklade steg och möjliggör massproduktion till låga kostnader.

Uppfinningen kommer nu att beskrivas närmare i detalj under hänvisning till vissa specifika exempel som endast ges av belysande skäl och ej skall betraktas som en begränsning av uppfinningen.

Exempel 1 Sammansättning: (l) indometacin ' 1,0 9 (2) naturligt aluminiumsilikat 8,0 g (3) gelatin 8,0 g 10 15 20 25 30 35 456 720 14 (4) natríumpolyakrylat 1,0 g (5) karboxivinylpolymer 0,5 g (6) natriumalginat 2,5 g (7) glycerol 20,0 g (8) polyetylenglykol 400 2,0 g (9) polyoxietylen-sorbitanmonooleat 3,0 g (10) bensylalkohol 2,0 g (ll) glukonsyralösning (50%) 1,0 g (12) renat vatten 51,0 g totalt 100,0 g Förfarande: (A) Till substanserna (3), (5), (6) och (ll) sattes 51,0 g renat vatten (12), och blandningen upphettades och löstes.

(B) Till substansen (7) sattes substanserna (2) och (4) och blandningen dispergerades under omröring.

(C) Till substanserna (8), (9) och (10) sattes substans (1) och blandningen uppvärmdes, omrördes och löstes.

(D) Till blandningen (A) sattes blandningen (B) och den nya blandningen knådades och omrördes varefter tillsattes bland- ningen (C) tills en homogen blandning erhölls.

(E) Den så erhållna pastan spreds ut på ett tygstycke som där- efter täcktes med en polyetenfilm för framställning av ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma.

Då indometacin införlivas i en mängd av 0,5 eller 2,0 g bör vattenhalten vara 51,5 g resp. 50,0 g. Ett kataplasma kan framställas på samma sätt som angivits ovan. 10 15 20 25 30 35 -l 456 720 Exemgel 2 Sammansättning: (l) indometacin _ 0,5 g (2) zinkoxid . 8,0 g (3) gelatin 3,0 g (4) natriumpolyakrylat 1,0 g (5) karboxivinylpolymer 1,0 g (6) natriumkarboximetylcellulosa 2,0 g (7) glycerol 10,0 g (8) sorbitollösning (70%) 15,0 9 (9) polyetylenglykol 400 3,0 g (10) polyoxietylen-sorbitanmonooleat 2,0 g (11) bensylalkonal 1,0 g (12) glukonsyralösning (50%) 3,05 9 (13) renat vatten 50,45 g totalt 100,0 g Förfarande: (A) Till substanserna (3), (5), (6), (8) och (12) sattes 50,45 g renat vatten (13) och blandningen upphettades och löstes.

(B) Till substansen (7) sattes substanserna (2) och (4), och blandningen dispergerades under omröring.

(C) Till substanserna (9), (10) och (ll) sattes substans (l) och blandningen upphettades, omrördes och löstes.

(D) Till blandningen (A) sattes blandningen (B) och den nya blandningen knâdades och omrördes, varefter blandning (C) tillsattes tills en homogen massa erhölls.

(E) Den såerhâllna pastan spreds ut på ett tygstycke som därefter täcktes med en polyetenfilm för framställning av ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma. 456 720 -I 10 15 20 25 30 35 16 Exemgel 3 Sammansättning: (1) indometacin 1,0 g (2) titanoxid 2,0 g (3) kaolin 15,0 g (4) gelatin 2,0 g (5) natriumpolyakrylat 4,0 g (6) mjölksyra 3,0 g (7) glycerol 18,0 g (8) sorbitollösning (70%) 10,0 g (9) polyetylenglykol 400 1,0 9 (10) diisopropyladipat 2,0 g (ll) bensylalkohol 1,5 g (12) sorbitanmonooleat 0,5 g (13) polyoxietylen-sorbitanmonooleat 0,5 g (14) renat vatten 39,5 g toatlt 100,0 g Förfarande: (A) Till substanserna (2), (3), (4), (6) och (8) sattes 39,5 g renat vatten (14) och blandningen upphettades och suspenderades.

(B) Till substansen (7) sattes substansen (5) och blandningen dispergerades under omröring.

(C) Till substanserna (9), (10), (ll), (12) och (13) sattes substansen (l), och blandningen upphettades, omrördes och löstes.

(D) Till blandningen (A) sattes blandningen (B) och det hela knådades och omrördes, varefter tillsattes blandningen (C), tills en homogen massa erhölls.

(E) Den så erhållna pastan spreds ut på ett tygstycke och polyetênfílm för framställning av ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma. täcktes därefter med en 456 720 17 ExemEel 4 Sammansättning: (1) indometacin 5,0 g (2) kaolin 15,0 g (3) gelatin 2,0 g (4) natriumpolyakrylat 4,0 g (5) propylenglykolalginat 1,0 g (6) mjölksyra 3,0 g (7) glycerol 16,0 g (8) polyetylenglykol 400 17,0 g (9) sorbitollösning (70%) 10,0 g (10) fenetylalkohol 1,5 g (ll) sorbitanmonooleat 1,0 g (12) renat vatten 24,5 g totalt 100,0 g Förfarande: (A) Till substanserna (2), (3), (5), (6) och (9) sattes 24,5 g renat vatten (12) och blandningen upphettades och sus- penderades.

(B) Till substansen (7) sattes substansen (4) och blandningen dispergerades under omröring.

(C) Till substanserna (8), (10) och (ll) sattes substansen (1) och blandningen upphettades, omrördes och löstes.

(D) Till blandningen (A) sattes blandningen (B) och det hela knådades och omrördes, varefter tillsattes blandningen (C), tills en homogen massa erhölls.

(E) Den så erhållna pastan spreds ut på ett tygstycke och täcktes därefter med en polyetenfilm för framställning av ett anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma. 456 720 18 Jämförande Exemgel 1 (Indometacinsalva) Sammansättning: _ (1) karboxivinylpolymef 1,0 g (2) hydroxietylcellulosa 1,0 g 5 (3) indometacin 1,0 g (4) polyetylenglykol 300 10,0 g (5) etanol 30,0 9 (6) trietanolamin 4,0 g (7) renat vatten 53,0 g 10 totalt 100,0 g Förfarande: (A) Substanserna (1) och (2) fick svälla i 20 g renat vatten. 15 (B) Substansen (3) löstes i substanserna (4) och (5).

(C) Till blandningen (A) sattes blandningen (B) och det hela omrördes tills en fullständig hydratisering skett. 20 (D) Till 10 g renat vatten sattes substansen (6) och bland- ningen omrördes varefter tillsattes blandningen (C) och res- ten av det renade vattnet tills det hela blev homogent.

Jämförande Exempel 2 (Kataplasma innehållande 1-mentol och 25 kamfer) Sammansättníng: (l) pepparmyntolja 1,5 g (2) dl-kamfer 1,0 g (3) tymol 0,1 g 30 (4) zinkoxid ' 10,0 g (5) gelatin 3,0 g (6) natriumpolyakrylat 8,0 g (7) natriumalginat 3,0 g (8) sorbitanfettsyraester 1,0 g 35 (9) glycerol 25,0 g (10) renat vatten 47,4 g totalt . 100,0 g 10 15 456 720 Förfarande: (A) Till varefter (B) Till Och (4), (C) Till omrördes (D) Till knådades tills en substansen (10) sattes substanserna (5) och (7), blandningen npphettades och löstes. substansen (8) sattes substanserna (1), (2), (3) varefter blandningen omrördes. substansen (9) sattes substansen (6) och blandningen och löstes. blandningen (A) sattes blandningen (C) och det hela och omrördes, varefter tillsattes blandningen (B), homogen blandningen erhölls.

Fackmannen inser att många ändringar och modifieringar kan göras inom ramen för uppfinningstanken som angivits här.

Claims (1)

1. 456 720 20 P A T E N T K R A V Anti-inflammatoriskt, analgetiskt kataplasma, k ä n n e\Å t e c k n a t a v att det omfattar: a) indometacin i en mängd av 0,1 till 5,0 vikt%; (b) en polyalkohol vald ur gruppen glycerol, polyetylenglykol, propylenglykol och sor- bitol i en mängd av 15 till 40 vikt%; (c) ett bindemedel valt ur gruppen gelatin, gummi arabicum, metylcellulosa, polyvinylalkohol, hydroxietylcellulosa, natriumpolyakrylat, natriumkarboximetylcellulosa, natriumalginat, propylenglykol- alginat,_§antan-gummi och en karboxivinylpolymer i en mängd av 10 till 20 vikt%; (d) en bärare vald ur gruppen kaolin, bentonit, zinkoxid, titanoxid och aluminiumsilikat; (e) en aromatisk alkohol vald ur gruppen_bensylalkohol och fene- tylalkohol eller ett non-joniskt ytaktivt medel valt ur grup- pen polyoxietylensorbitan-fettsyraester och en sorbitan-fett- syraešter eller en blandning av den aromatiska alkoholen och det non-joniska ytaktiva medlet; och (f) vatten, vilket kata- plasma har ett pH av 5 till 7.