SA109300723B1 - عملية لتضمين النشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلة - Google Patents
عملية لتضمين النشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلة Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300723B1 SA109300723B1 SA109300723A SA109300723A SA109300723B1 SA 109300723 B1 SA109300723 B1 SA 109300723B1 SA 109300723 A SA109300723 A SA 109300723A SA 109300723 A SA109300723 A SA 109300723A SA 109300723 B1 SA109300723 B1 SA 109300723B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- sequence
- antibody
- pro
- amino acid
- artificial
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 77
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 51
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 49
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 49
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 29
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 amino acid amino acid Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 84
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 73
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 65
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 45
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 35
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 26
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 26
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 25
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 15
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 14
- 101100443626 Mus musculus Dner gene Proteins 0.000 description 14
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 14
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 14
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 13
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 13
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 10
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OLIYIKRCOZBFCW-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O OLIYIKRCOZBFCW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 5
- JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- HEJJDUDEHLPDAW-CUJWVEQBSA-N Thr-His-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HEJJDUDEHLPDAW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 101100479039 Caenorhabditis elegans aars-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N Cys-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- BMHBJCVEXUBGFI-BIIVOSGPSA-N Cys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O BMHBJCVEXUBGFI-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UKHNKRGNFKSHCG-CUJWVEQBSA-N Cys-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O UKHNKRGNFKSHCG-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N Cys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- WYWBYSPRCFADBM-GARJFASQSA-N His-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O WYWBYSPRCFADBM-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- OBZHNHBAAVEWKI-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OBZHNHBAAVEWKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241001421711 Mithras Species 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091068153 03 family Proteins 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical class C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- YWENWUYXQUWRHQ-LPEHRKFASA-N Arg-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O YWENWUYXQUWRHQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- AKKUDRZKFZWPBH-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N AKKUDRZKFZWPBH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100459896 Caenorhabditis elegans ncl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100360207 Caenorhabditis elegans rla-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UQHYQYXOLIYNSR-CUJWVEQBSA-N Cys-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CS)N)O UQHYQYXOLIYNSR-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- VOBMMKMWSIVIOA-SRVKXCTJSA-N Cys-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N VOBMMKMWSIVIOA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RAGIABZNLPZBGS-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Cys Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RAGIABZNLPZBGS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MBRWOKXNHTUJMB-CIUDSAMLSA-N Cys-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MBRWOKXNHTUJMB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 238000007900 DNA-DNA hybridization Methods 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N Glu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LHIPZASLKPYDPI-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LHIPZASLKPYDPI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000693844 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein complex acid labile subunit Proteins 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WEWCEPOYKANMGZ-MMWGEVLESA-N Ile-Cys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WEWCEPOYKANMGZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NURNJECQNNCRBK-FLBSBUHZSA-N Ile-Thr-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NURNJECQNNCRBK-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012218 Kunkel's method Methods 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RDIILCRAWOSDOQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RDIILCRAWOSDOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100230981 Mus musculus Hgf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100065137 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YAZNFQUKPUASKB-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O YAZNFQUKPUASKB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 1
- 108700031126 Tetraspanins Proteins 0.000 description 1
- 102000043977 Tetraspanins Human genes 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- TZQWJCGVCIJDMU-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O TZQWJCGVCIJDMU-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- VGNLMPBYWWNQFS-ZEILLAHLSA-N Thr-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O VGNLMPBYWWNQFS-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- PITVQFJBUFDJDD-XEGUGMAKSA-N Trp-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 PITVQFJBUFDJDD-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 101150059062 apln gene Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010267 cellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 108010057670 laminin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000005272 metallurgy Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001484 poly(alkylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030716 positive regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003587 threonine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمجال هندسة الجسم المضاد antibody engineering و، أكثر تحديداً، بعملية لفحص أجسام مضادة antibodies و/أو تضمين النشاط المساعد antagonistic activity /المضاد لأجسام مضادة. وأكثر تحديداً، يتعلق الاختراع بعملية لتحسين النشاط المضاد لجسم مضاد improving the antagonistic activity of an antibody أحادي النسيلة موجه ضد جزيء مستهدف محدد، أو شظية ثنائية التكافؤ وظيفية أو مشتق منه، ويكون الجسم المضاد المذكور قادر على تثبيط واحد أو أكثر من الأنشطة الحيوية للجزيء المستهدف biological activities of said target molecule المذكور، حيث تشتمل العملية المذكورة على مرحلة إعادة تشكيل منطقة المفصل مكونة من تعديل متوالية الأحماض الأمينية amino acid sequence لمنطقة المفصل المذكورة بواسطة إلغاء أو إضافة أو استبدال حمض أمينو amino acid واحد على الأقل. يتعلق الاختراع أيضاً polypeptides مفيدة لطريقة تضمين مثل هذه والأجسام المضادة المتحصل عليها.
Description
الا عملية لتضمين النشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلة Process for the modulation of the antagonistic activity of a monoclonal antibody الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمجال هندسة الجسم المضاد antibody engineering و»وأكثر تحديداً؛
بعملية andl أجسام مضادة antibodies و/أو تضمين النشاط المساعد antagonistic activity
/المضاد لأجسام مضادة وأكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع بطريقة لتضمين النشاط المضاد لجسم
oo مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody « أو شظية وظيفية ثنائية التكافؤ أو مشتق منه
بواسطة الهندسة الوراثية. يتعلق الاختراع أيضاً polypeptides مفيدة لطريقة تضمين مثل هذه
والأجسام المضادة المتحصل عليها.
يتم استخدام التعبيرات “جسم مضاد” أو “أجسام مضادة” أو جلوبيولين مناعي immunoglobulin ”
بصورة تبادلية في الاتجاه ١ لأوسع وتشتمل على أجسام مضادة antibodies (على سبيل المثال؛ ٠ أجسام مضادة أحادية الانتساخ بالطول الكامل أو سليمة) أو أجسام saline عديدة الانتساخ أو
أجسام مضادة عديدة التكافؤ أو أجسام مضادة متعددة النوعية Je) سبيل المثال؛ أجسام مضادة
ثنائية النوعية طالما تثبط النشاط الحيوي المرغوب).
وأكثر تحديداً؛ يكمن Jie هذا الجزيء في بروتين سكري مشتمل على سلسلتين H) oid
وسلسلتين خفيفتين )1( على الأقل موصلة فيما بينها بواسطة روابط disulfide .ويتم تكون كل ١ سلسلة ثقيلة من منطقة متغيرة لسلسلة of) ALE مجال) (مختصرة باسم 110178 أو 711 ) ومنطقة
ثابتة لسلسلة ثقيلة. يتم تكوين المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة من ثلاث مجالاتء 0111 و112 و
ا
3. يتم تكون كل سلسلة خفيفة من منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (مختصرة في هذا الطلب باسم LCVR أو (VL ومنطقة ثابتة لسلسلة خفيفة. يتم تكون المنطقة الثابتة ALL الخفيفة من مجال واحد CL يمكن أن يتم إضافياً التقسيم الفرعي للمناطق VH و71 إلى مناطق مفرطة التغير؛ تسمى مناطق تحديد تكميلية «complementarity determining regions (CDR) منثورة مع مناطق ٠ والتي تكون محافظة أكثر » تسمى مناطق إطار framework regions (FR) يتم تكون كل VH VL من ثلاث CDRs وأربعة FRs معدة من طرفية أمينو amino-terminus إلى طرفية كربوكسي carboxy-terminus بالترتيب التالي: 001810781 FR3¢ CDR2¢ FR2¢ قعص FR4« .
تحتوي المناطق المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة على مجال ربط والذي يتفاعل مع مولد ضد. قد تتوسط المناطق الثابتة للأجسام المضادة ربط الجلوبيولين المناعي binding of the immunoglobulin). إلى أنسجة مضيفة أو عوامل؛ Ly في ذلك خلايا مختلفة للنظام المناعي various cells of the immunue system (خلايا مؤثر (effector cells والمكون الأول (Clg)
للنظام المكمل التقليدي.
يمكن أن يتم تقسيم السلاسل الثقيلة للجلوبيولينات المناعية immunoglobulins إلى ثلاث مناطق وظيفية: المنطقة Fd ومنطقة المفصل؛ والمنطقة Fo (شظية ALE للبلورة fragment
Ally ) crystallizable ٠ يتم توصيلها بواسطة منطقة مفصل مرنة flexible hinge region تشتمل المنطقة Fd على المجالات VH و0111 وتشكل؛ في توليفة مع السلسلة الخفيفة» Fab شظية ربط
مولد الضد antigen-binding fragment . وتكون الشظية Fe مسئولة عن وظائف مؤثر الجلوبيولين المناعي؛ والتي تشتمل على سبيل المثال» تثبيط وربط مكمل إلى مستقبلات Fo قريب WIA مؤثر effector cells تعمل منطقة المفصل؛ الموجودة في فئات جلوبيولين مناعي immunoglobulin
IgA 180 ٠ و(اع؛ كمباعد مرن والذي يتيح تحرك الجزء Fab بحرية في الفضاء بالنسبة إلى
المنطقة Fo على عكس المناطق الثابتة؛ يكون مجال المفصل مختلف lh ومتغير في كلا السلسلة والطول من بين فئات وفئات فرعية للجلوبيولين المناعي. طبقاً لدراسات ale البللوريات crystallographic « يمكن أن يتم إضافياً التقسيم الفرعي لمنطقة مفصل الجلوبيولين المناعي بنائياً ووظيفياً إلى ثلاث مناطق further subdivided structurally and functionally into three regions © المفصل العلوي upper hinge والقلب core والمفصل السفلي lower hinge (Shin et al., Immunological Reviews 130:87, 1992). يشتمل المفصل العلوي upper hinge على أحماض sud من طرفية الكربوكسيل amino acids from the carboxyl end لذ CHI إلى الوحدة البنائية الأولى في المفصل Ally تقيد حركة؛ بصفة عامة الوحدة البنائية cysteine التي تشكل رابطة disulfide بين السلسلة بين السلسلتين التقيلتين. يتعلق طول منطقة ٠ المفصل العلوي upper hinge مع المرونة القطعية للجسم المضاد. تحتوي منطقة مفصل القلب core على قناطر disulfide بين السلسلة الثقيلة. توصل منطقة المفصل lower hingeddindl نهاية طرفية الأمينو ل وتشتمل على وحدات بنائية في؛ المجال 0112. تحتوي منطقة مفصل القلب core ل 01 بشري على المتوالية Cys-Pro-Pro-Cys والتي تؤدي؛ عند دايمرتها بواسطة صيغة رابطة disulfide إلى ببتيد ثماني حلقي cyclic octapeptide يُعتقد أنه يعمل كمحور؛ مما يمنح ١٠ بذلك مرونة. قد تؤثر تغيرات انطباقية مسموحة بواسطة البنية والمرونة لمتوالية polypeptide منطقة مفصل الجلوبيولين المناعي immunoglobulin hinge region على وظائف المؤثر للجزء Fo للجسم المضاد. بصفة dale لتحضير الأجسام المضادة أحادية الانتساخ monoclonal antibodies أو alas الوظيفية functional fragments « لأصل فأري؛ يكون من الممكن الإشارة إلى تقنيات والتي يتم vo شرحها بصفة خاصة في كتيب "أجسام مضادة” (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor NY, pp. 726, 1 988) أو إلى تقنيةٌ التحضير من ورم هجين hybridomas المشروحة بواسطة (Nature, Milstein 5 Kohler (Mae .256:495-497, 1975) يمكن أن تتم؛ على سبيل المثال؛ تنقية الأجسام المضادة أحادية الانتساخ monoclonal antibodies على عمود ألفة والذي قد تم عليه من قبل شل حركة المستقبل © موضع الاهتمام أو واحدة من شظاياه المحتوية على القمة اللاصقة المدركة تحديداً بواسطة الأجسام المضادة أحادية الانتساخ. وأكثر danas يمكن أن تتم تنقية الأجسام المضادة أحادية الانتساخ المذكورة بواسطة كروماتوجراف على بروتين A و/أو ©؛ متبوعاً أو غير متبوع بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني موجهة إلى إلغاء ملوثات البروتين البنائي وأيضاً DNA J وال LPS متبوعة في ذاتها أو غير متبوعة بواسطة استبعاد كروماتوجرافي على جل سيفاروز من أجل إلغاء ٠ التكتلات المحتملة بسبب وجود dimers أو ملتيمرات عديدة أخرى. بطريقة مفضلة Load Tas يمكن أن يتم استخدام كل هذه التقنيات في نفس الوقت أو بصورة تتابعية. بواسطة شظية وظيفية لجسم مضاد طبقاً للاختراع؛ يتم القصد بيان شظية جسم مضاد بصفة خاصة؛ Jie شظايا Fy أو sc) scFv لسلسلة مفردة)ء أو Fab أو F(ab), أو Fab’ أو scFv-Fe أو Fab’ أو أجسام ثنائية أو أي شظية سوف يتم لها زيادة نصف زمن Cal العمر ١ بواسطة تعديل كيميائي» Jie إضافة poly(alkylene) glycol مثل poly(ethylene) glycol BEST) مجموعة poly(ethylene) glycol ') (تسمى شظايا مدخل إليها مجموعة poly(ethylene) «glycol 26 أو scFv-PEG أو Fab-PEG أو F(ab’,-PEG أو “PEG” ) ( Fab’-PEG poly(ethylene) glycol ¢ أو بواسطة دمج في جسيم دهني؛ وللشظايا المذكورة واحدة على الأقل من خاصية CDRs للجسم المضاد الأصلي. ٠ بصورة مفضلة؛ سوف تكون هذه الشظايا الوظيفية عبارة عن شظايا من Fv أو scFv أو Fab أو
+ F(ab’), أو Fab’ أو scFv-Fe أو Fab أو أجسام ثنائية والتي يكون لها بصفة عامة نفس تحديدية الربط كالجسم المضاد التي يتم نزولها منه. طبقاً للاختراع الحالي؛ يمكن أن يتم الحصول على شظايا جسم مضاد للاختراع بداية من أجسام مضادة antibodies مثل ما هو مشروح من قبل بواسطة طرق مثل هضم بواسطة إنزيمات؛ pepsin Jie أو papain و/أو بواسطة شطر قناطر disulfide © بواسطة اختزال كيميائي. بطريقة أخرى؛ يمكن أن يتم الحصول على شظايا الجسم المضاد المشتملة في الاختراع الحالي بواسطة تقنيات عودة الاتحاد الجيني الوراثية المعروفة جيداً ض بالمتل لشخص ماهر في المجال أو خلاف ذلك بواسطة تخليق cain على سبيل «Jad عن طريق وسائل تخليق ببتيد peptide synthesizers آلية مثل تلك الموردة بواسطة الشركة (Applera الخ. ٠ يشير التعبير alias’ كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى جزيء والذي يكون قادراً على تثبيط واحد أو أكثر من الأنشطة الحيوية لجزيء مستهدف؛ مثل مستقبل خارج الخلية أو عبر الغشاء. قد تعمل مضادات بواسطة تداخل مع ربط مستقبل إلى مركب ترابطي cally بواسطة تقليل فسفرة مستقبل «receptor phosphorylation و/أو بواسطة شل قدرة أو قتل خلايا والتي قد تم تنشيطها بواسطة مركب ترابطي. قد يغلق مضاد بالكامل تفاعلات بين مستقبل ومركب ترابطي أو قد يخفض إلى حد ١ كبير مثل هذه التفاعلات البينية بواسطة التجارب؛ أو تغيير الانطباق أو السكب أو خفض عدد المستقبلات. سوف يتم اعتبار كل نقاط تدخل مثل هذه مكافئة لأغراض هذا الاختراع. يشير التعبير Malad كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى أي مركب؛ بما في ذلك بروتين؛ 56 ببتيد؛ جسم مضاد؛ شظية جسم مضاد؛ مرفق؛ جزيء aS جزيء صغير قادر
لا على تنشيط واحد أو أكثر من الأنشطة الحيوية لجزيء مستهدف. في البحث عن أجسام antibodies Silas علاجية؛ يتم في الغالب توقع أن يكون للأجسام المضادة مضاد بقدر الإمكان. تكون أمثلة تقليدية لأجسام مضادة antibodies لمضاد عبارة عن Herceptin أو Pertuzumab أو Cetuximab ٠ أو أجسام مضادة antibodies مضادة ل VEGFR أو مضادة ل IGF-IR كمثال خاص؛ يمكن أن تتم الإشارة إلى جسم مضاد مضاد ل 505 c-Met متولد بواسطة Genentech [WO 96/38557] والذي يتصرف كمساعد قوي عند إضافته بمفرده في نماذج مختلفة. من أجل حل هذه المشكلة الفنية» يجب أن تتم المعالجة الهندسية لهذا الجسم المضاد على هيئة شظية Fab أو على هيئة جسم مضاد أحادي التكافؤ 5D5) بذراع واحد) ليكون نشاط مضاد. ٠ كنتيجة لذلك؛ لا يمكن أن يتم اعتبار Jie هذا الجسم المضاد كجسم مضاد؛ ولكن شظية؛ ولا يقدم مميزات بسبب شكل "الجسم المضاد الكامل" (لا توجد وظائف مؤثرء سماحية ونصف jee مخفض [أسرع مرتين من الأجسام المضادة ثنائية التكافؤ التقليدية كما هو مشروح في Poster 411 at the EORTC-NCI-AACR symposium, Geneva, October 21-24, 2008]) "20. سوف يدرك الفني الماهر أنه تشتمل وظائف المؤثر؛ على سبيل المثال؛ على ربط 010؛ وسمية Vo خلايا معتمدة على مكمل؛ وربط مستقبل ©]؛ وسمية WIA مسببة بواسطة خلايا معتمدة على جسم مضاد (ADCC) ¢ والتبلعم 3 ونقص مستقبلات سطح الخلية (على سبيل JEL مستقبل خلية B ؛ (BCR | وإطالة نصف العمر خلال دمج مركب adi لربط المستقبل (FcR) ol كما هو مشروح؛ على سبيل المثال» في البراءة الأمريكية رقم 0779771 الصادرة في VE أبريل» NAGA الوصف العام للاختراع
من إحدى السمات الإبتكارية للاختراع الحالي هي حل مثل هذه المشاكل الفنية؛ أي تحسين النشاط المضاد لجسم مضاد improving the antagonistic activity of an antibody مع حفظ شكل
J full divalent التكافؤ كامل Al يجب أن تتم الإشارة في هذا الطلب أنه يمكن أن يتم تطبيق الاختراع لتضمين النشاط المساعد antagonistic activity ٠ /المضاد لأجسام مضادة antibodies بشرية تم الحصول عليها بواسطة تحصين OU بشرية'(فئران معدلة جينياً والتي تنتج جلوبيولينات مناعية) أو استخدام تقنيات عرض بلعمية لبناء أجسام مضادة كلية من scFv أو Fab أو أي شظايا مكافئة أخرى. يمكن أن تواجه مشكلة فنية تقليدية أخرى في دورة خيمرة و/أو تعديل بشري لجسم مضاد فأري. يكون من المعروف جيداً بواسطة شخص ماهر في المجال أن عملية الخيمرة و/أو التعديل بشري ٠ ا لجسم مضاد فأري؛ يكون من السهل تماماً في النظرية؛ لا يكون من السهل بذلك إدارة الخيمرة و/أو التعديل بشري لجسم مضاد فأري مثل هذا بدون فقد كل أو جزء من الخصائص الأصلية. قد يفقد الجسم المضاد الخيميري أو المعد للاستخدام البشري ein من الأنشطة (CDC (ADCC المضادة/المساعدة؛ ربط (130)....يتعلق الاختراع الحالي؛ أكثر تحديداً؛ بتعديل النشاط المساعد antagonistic activity /المضاد لجسم مضاد فأري بعد عملية خيمرة و/أو إعداد لاستخدام بشري. \o بعد باسم Lod مشروحة oMet J مضادة antibodies كمثال خاص؛ أصبحت أجسام مضادة و2274111 و1151 والتي تتصرف كأجسام مضادة فأرية مضادة قوية مساعدات جزئية .1 عند خيمرتها على شكل 61. يزيح هذا عن مضادات قوية إلى مساعدات جزئية مؤدية إلى فقد كامل لنشاط في الكائن الحي في نماذج طعم مغاير. يقصد الاختراع الحالي حل هذه المشاكل
_9q._ monoclonal ويتعلق أكثر تحديداً بعملية تحسين النشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلنة موجه ضد جزيء مستهدف محددء أو شظية وظيفية أو مشتق منه؛ ويكون الجسم antibody biological المضاد المذكور قادر على تثبيط واحد أو أكثر من الأنشطة الحيوية للجزيء المستهدف sale) المذكور ؛» حيث تشتمل العملية المذكورة على مرحلة activities of said target molecule لمنطقة amino acid sequence تشكيل منطقة المفصل مكونة من تعديل متوالية الأحماض الأمينية © واحد على الأقل. amino acid المفصل المذكورة بواسطة إلغاء أو إضافة أو استبدال حمض أمينو لأوسع؛ أي J النشاط المضاد" في اتجاهه read’ يكون من الواضح أنه يجب أن يتم تفسير التعبير النتيجة المرغوبة. بصورة ميكانيكية؛ يمكن أن يتم الحصول على مثل هذه النتيجة بواسطة تحسين الجوهري لجسم antagonistic activity النشاط المضاد الجوهري و/أو تقليل النشاط المساعد مضاد. ٠ وأكثر تحديداً؛ يتم تأسيس التعريفات الأساسية في علم دوائي كمي على النصائح المحدثة المعطاة : بواسطة International Union of Pharmacology (IUPHAR) Committee on receptor Nomenclature (Ye F وآخرين» Neubig (أنظر يعني التعبير "مساعد" لمركب ترابطي (أي نوع جزيء) والذي يربط إلى مستقبل ويغير حالة _ ١٠ المستقبل مما يؤدي إلى استجابة تحفيزية أو استجابة حيوية زائدة. يمكن أن تعمل مساعدات كمساعدات كاملة أو مساعدات جزئية: مساعد كامل: عندما يصل محفز المستقبل المحدث بواسطة مساعد قدرة الاستجابة القصوى -
ده أ مساعدات عديدة نفس J لاستجابة القصوى؛ وتكون كلها مساعدات كاملة في ذلك النظام التجريبي. - مساعد جزثي: جزيء والذي لا يمكن أن يستنبط في نسيج معلوم ٠ تحت ظروف محددة؛ كتأثير كبير (حتى عند تطبيقه بتركيز عالي؛ بحيث يجب أن يتم شغل كل المستقبلات) كم يمكن مساعد كامل يعمل خلال نفس المستقبلات في نفس النظام. تكون المساعدات الجزئية بصفة عامة أيضاً © مضادات جزئية حيث في الوجود المشترك لمساعد كامل؛ فإنه يخفض الاستجابة القصوى للمساعد الكامل المذكور إلى استجابتها القصوى لها. تكون هذه التسمية لمساعد كامل مقابل مساعد جزئي معتمد على النظام؛ وقد يكون مساعد كامل لنظام أو قياس واحد عبارة عن مساعد جزئي في آخر. يمتل التعبير "مضاد" لجزيء والذي يخفض التأثير لعقار OAT مساعد بصفة عامة. تعمل الكثير من المضادات عند نفس الجزيء الكبير لمستقبل كالمساعد. ٠ - يمكن أن تكون كفاءة التضاد عبارة عن تضاد كامل حيث تناظر استجابة النظام في الوجود المشترك للمضاد والمساعد إلى النشاط القاعدي (بدون أي مركب ترابطي) للنظام. - يمكن أن يعمل مضاد كمضاد (Sis عندما يكون التثبيط الأقصى (حتى عند تطبيقه بتركيز عالي؛ بحيث يجب أن يتم شغل المستقبلات بواسطة المضاد) المستنبط بواسطة الوجود المشترك ١ للمضاد والمساعد أعلى من النشاط القاعدي للنظام. - يمكن أن يكون التضاد متنافس عندما يكون ربط المساعد والمضاد شامل تبادلياً. قد يكون هذا لأن المساعد والمضاد ينافس لنفس موقع الربط أو يدمج مع مواقع مجاورة التي تتراكب. تكون إمكانية ثالثة هي أنه يتم تضمن مواقع مختلفة ولكن أنها تؤثر على الجزيء الكبير للمستقبل بطريقة
-١١-
بحيث لا يمكن أن يتم ربط جزيئات المساعد والمضاد في نفس الوقت.
- تتم ملاحظة تضاد غير منافس عندما يمكن أن يتم ربط مساعد ومضاد إلى المستقبل في نفس الوقت؛ ويخفض ربط المضاد أو يمنع تأثير المساعد مع أو بدون أي تأثير على ربط المساعد. يمكن أن يتم بصورة تقليدية عمل الإلغاء أو الإضافة أو الاستبدال بواسطة أي طريقة معروفة
© بواسطة الفني الماهر. يمكن أن يتم تطبيق طرق عديدة بواسطة الفني الماهر لتوليد إضافات أو إلغاءات أو إدخالات في متوالية DNA معلومة. يمكن أن تتم الإشارة بدون قيود إلى هضم DNA جزئي بواسطة DNAse I بنكرياسي؛ أو هضم DNA جزئي بواسطة إنزيمات cad أو طفرات إدخالات مكونة أساساً من موصل؛ أو مجموعات كامنة من طفرات إدخال باستخدام nuclease BAL31 أو DNAse I أو nuclease ٠ خارجي WII يتم بصورة واسعة في كتيبات المعمل Molecular Cloning, A Jie laboratory manual (Sambrook, Fritsch and Maniatis) يمكن أن يتم أيضاً استخدام عدة طرق مكونة أساساً من PCR لتوليد إلغاءات أو إدخالات أو توليد طفرة موجهة إلى الموقع في جزيء PCR Jie DNA امتداد تراكب(1998 (Wurch et al, ؛ ولكن ليست محدودة على هذه الطريقة. لإجراء توليد طفرة موجهة إلى موقع؛ يمكن أن يتم استخدام تقنيات opal sae كأمثلة؛ ولكن ١ ليست مقصورة_ على هذه call ويمكن أن تتم الإشارة إلى توليد طفرة مؤسسة على
oligonucleotide إما على أساس طرق بادئ مفرد أو بادئ «ese طريقة Kunkel على أساس دمج (Kunkel, 1985( uracil يتم بصورة واسعة في كتيبات المعمل Molecular Cloning, A Jie .laboratory manual (Sambrook, Fritsch and Maniatis) كمثال إضافة غير محدد؛ يمكن أن تتم الإشارة إلى إضافة Proline في أو بجوار منطقة المفصل.
-١١- في نموذج مفضل لعملية الاختراع؛ يتم اختيار التعديل المذكور من: واحد على الأقل لمتوالية حمض أمينو لمنطقة المفصل amino acid إلغاء حمض أمينو )١( المذكورة؛ و/أو واحدة على الأقل في منطقة المفصل. disulfide إضافة قنطرة )( في أولا وسوف يتم تفصيل السمة )١( من أجل توضيح الاختراع؛ سوف يتم تفصيل السمة الأولى ٠ بعدها. يجب أن يتم الفهم أن هذا الترتيب يكون فقط بسبب كتابة الطلب الحالي وأن (1) Ast) تكون كلا هاتين السمتين» كما سوف يكون واضحاً في هذا الطلب بعد ذلك؛ بأهمية مماثلة. amino acid sequence في نموذج خاص» سوف تتكون طريقة لتعديل متوالية الأحماض الأمينية لأكثر من متوالية ١ على amino acid ؟؛ حمض أمينو 0 Y أو ١ لمنطقة المفصل من إلغاء الأحماض الأمينية لمنطقة المفصل المذكورة. ٠ monoclonal antibody توجد سمة خاصة للاختراع أن يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة المذكور عبارة عن جسم مضاد ثنائي التكافؤ. بصورة فعلية؛ كما هو مرثئي فيما يلي؛ يكون من الممكن تضمين نشاط مساعد/مضاد لجسم مضاد بواسطة تعديل البنية للجسم المضاد المذكور. للمرة الأولى؛ يذكر المخترعون في تقريرهم طريقة أصلية لتضمين مثل هذا النشاط المساعد /المضاد مع المحافظة على صورة ثنائية التكافؤ للجسم المضادء مما يهدف antagonistic activity ٠ نصف عمر طويل أو وظائف مؤثر. Jie إلى المحافظة على خصائص جيدة يمكن أن تتم الإشارة أيضاً هنا أنه؛ إذا قد تم فعلاً ذكر تعديل منطقة المفصل لجسم مضاد أحادي من أجل زيادة وظائف المؤثر في الفن السابق؛ فإنه لم يتم أبداً monoclonal antibody النسيلة vv
oS على العكس؛ أنه يمكن أن يكون تعديل Jie هذا في منطقة المفصل موضع اهتمام في
تضمين النشاط المساعد antagonistic activity /المضاد لجسم مضاد. ويكون هذا بوضوح موضوع
الاختراع الحالي والذي يكون جديداً وإبداعياً فيما يتعلق بالفن السابق الموجود.
كسمة طبقاً لعملية الاختراع؛ يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody عبارة © عن جسم مضاد خيميري .chimeric antibody ّ بواسطة جسم مضاد "خيميري" يتم القصد بيان جسم مضاد والذي يحتوي على منطقة متغيرة طبيعية
(سلسلة خفيفة وسلسلة (AL مشتقة من جسم مضاد من أنواع معلومة في توليفة مع مناطق ثابتة
للسلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة لجسم مضاد من أنواع غير متجانسة إلى الأنواع المعلومة المذكورة
(على سبيل (pleas «lb (JB أرنب»؛ كلب بقرة؛ دجاجة؛ الخ).
٠ يمكن أن يتم تحضير الأجسام المضادة أو شظاياها من نوع خيميري طبقاً للاختراع؛ باستخدام تقنيات نتاج عودة الاتحاد الجيني الوراثية. على سبيل (JB يمكن أن يتم إنتاج جسم مضاد خيميري chimeric antibody بواسطة انتساخ DNA نتاج عودة عودة الاتحاد الجيني المحتوي على معزز وترميز متوالية للمنطقة المتغيرة لجسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody غير بشري» وبصفة خاصة gd طبقاً للاختراع وترميز متوالية للمنطقة الثابتة لجسم مضاد بشري.
V0 سوف يكون جسم مضاد خيميري chimeric antibody للاختراع Jaye بواسطة جين نتاج عودة التحاد الجيني Jie هذاء على سبيل (JOA) خيميرا فأر- إنسان؛ ويتم تحديد تحديدية هذا الجسم المضاد بواسطة المنطقة المتغيرة المشتقة من DNA فأري ونظيرهِ المحدد بواسطة المنطقة الثابتة المشتقة من DNA بشري. بالنسبة لطرق تحضير أجسام مضادة antibodies خيميرية؛ يكون من الممكن؛ على سبيل المثال؛ الإشارة إلى الوثائق :
-؟١- Morrison et al. (Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 0 «Verhoeyn et al. (BioEssays, 8:74, 1988) )1984 ,82:6851-6855 أو البراءة الأمريكية رقم 4811831 . كسمة أخرى طبقاً لعملية الاختراع» يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody عبارة عن جسم مضاد متوافق مع البشر. ٠ يتم القصد بواسطة "جسم مضاد متوافق مع البشر" بيان جسم مضاد والذي يحتوي على مناطق CDR مشتقة من جسم مضاد من أصل غير بشري» ويتم BES) الأجزاء الأخرى من جزيء الجسم المضاد من واحد من جسم مضاد بشري (أو من عدة أجسام مضادة بشرية) أو متواليات AD جرثومية. علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتم تعديل بعض الوحدات البنائية لأجزاء الهيكل (تسمى (FR من أجل الحفاظ على ألفة الربط : (Jones et al., Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, ye Riechmann et al., Nature, 332:323-327, 1988). ;1988 يمكن أن ينم تحضير الأجسام المضادة طبقاً للاختراع أو شظايا بواسطة تقنيات معروفة للشخص الماهر في المجال؛ على سبيل المثال؛ تلك المشروحة في الوثائق: ¢Singer et al., J.
Immun. 150:2844-2857, 1 992 و Mountain et al., Biotechnol.
Genet. Eng.
Rev., 10: 1-142, 1992; or Bebbington et al., Bio/Technology, 10:169-175, 1992). \o تكون طرق التوافق البشري الأخرى معروفة بواسطة الشخص الماهر في المجال؛ على سبيل المثال» طريقة 'التطعيم "CDR المشرحة بواسطة: Protein Design Lab (PDL) في طلبات البراءات الاوروبية :
١0
TEY OTT كبو 1747 ار TAY ١ و 111 40٠ أو الامريكية : 8070101 أو 11/079760 أو #8604 و 014775671. يمكن أن تتم أيضاً الإشارة إلى طلبات البراءة التالية: 6174541 و 4741م » أى 7ه لتم فى LOAYYYAY كسمة أخرى طبقاً لعملية الاختراع؛ يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody © عبارة عن جسم مضاد بشري. يشتمل التعبير "جسم مضاد بشري" على كل الأجسام المضادة التي يكون لها منطقة متغيرة وثابتة واحدة أو أكثر مشتقة من متواليات جلوبيولين مناعي immunoglobulin بشري. في نموذج مفضل؛ يتم اشتقاق كل المجالات (أو المناطق) المتغيرة والثابتة من متوالية جلوبيولين مناعي بشري (جسم مضاد بشري كامل). بعبارة أخرى؛ فإنه يشتمل على أي جسم مضاد والذي يكون له ٠ مناطق متغيرة وثابتة of) وجدت) مشتقة من متواليات جلوبيولون مناعي DU جرثومية بشرية؛ أي الذي يملك متوالية حمض أمينو ils amino acid تناظر تلك لجسم مضاد منتج بواسطة إنسان و/أو قد تم صنعها باستخدام أي تقنيات لصنع أجسام مضادة بشرية معروفة للشخص الماهر في المجال. في أحد النماذج؛ يتم إنتاج } لأجسام المضادة أحادية ا لانتساخ monoclonal antibodies البشرية ١ بواسطة ورم هجين hybridomas والذي يشتمل على خلية 3 تم الحصول عليه من حيوان غير بشري تحويري؛ على سبيل المثال؛ فأر تحويري؛ له جينوم مشتمل على تحوير سلسلة ALS بشرية وتحوير سلسلة خفيفة بشرية مدمجة إلى خلية حية. كمثال لمتل هذا الفأر التحويري؛ يمكن أن تتم الإشارة إلى XENOMOUSE™ والذي يكون عبارة عن ADL فأر معالج هندسياً والتي تشتمل على شظايا كبيرة لموضع الجلوبيولين المناعي البشري
-١- .(Green at al., 1994, Nature Genetics, 7:13-21) في إنتاج جسم مضاد فأري Spall وتكون بشرية كاملة؛ antibodies ذخيرة بشرية شبيهة بكبار لأجسام مضادة XENOMOUSE™ ينتج ال جيل XENOMOUSE™ الضد. يحتوي alse وتولد أجسام مضادة أحادية الانتساخ بشرية محددة (Green & Jakobovits, 1998, J. Exp. تقريباً من 3333 الجسم المضاد البشري The ثان على .Med., 188:483-495) © يمكن أن يتم أيضاً استخدام أي تقنية أخرى معروفة بواسطة الشخص الماهر في المجال؛ مثل تقنية عرض بلعمية؛ لتوليد جسم مضاد بشري طبقاً للاختراع. immunoglobulin ela يمك أن يتم استخدام العملية طبقاً للاختراع لأي نوع من جلوبيولين
IgGs IgD و IgA أي (Jamia مشتمل على منطقة تشتمل منطقة المفصل من 181 على متوالية الأحماض الأمينية dgA كمثال؛ للنمط الظاهري ٠ وتشتمل منطقة (A (المتوالية ذات الهوية رقم amino acid sequence PSTPPTPSPSTPPTPSPS مصنددو(المتوالية ذات acid sequence PPPPP المفصل من 182 على متوالية الأحماض الأمينية (3 الهوية رقم amino acid بطريقة مماثلة؛ تشتمل منطقة المفصل من 180 على متوالية الأحماض الأمينية sequence: ٠١٠
SPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTRGGEEKKKEKEKEEQEERETK
.)٠١ المتوالية ذات الهوية رقم TP بما في ذلك على سبيل المثال؛ IgG كنموذج خاص للاختراع؛ يكون من المفضل استخدام
١١ .1604 أو 1802 أو 03ع1 أو 1 المناظرة إلى أنماط ظاهرية مختلفة من amino acid sequences تكون متواليات حمض الأمينو ّ :150 مناطق المفصل ل18501؛ و )١١ (المتوالية ذات الهوية رقم PKSCDKTHTCPPCP ل 1802 و (V (المتوالية ذات الهوية رقم RKCCVECPPCP ه٠
LKTPLFTGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPP
و IgG3(VY (المتوالية ذات الهوية رقم PCPRCP . ل1504 (VY (المتوالية ذات الهوية رقم SKYGPPCPSCP وأكثر تحديداً أيضاًء يتم تفضيل استخدام 1801. بصورة فعلية؛ في مجال الأجسام المضادة العلاجية؛ وبصفة خاصة جداً في علاج حالات السرطان؛ يكون من المفضل توليد 1801 للحصول ٠
Ase و000 بالإضافة إلى وظائف موصلة إلى الربط النوعي إلى ADCC Jie على وظائف مؤثر . targeted antigen الضد المستهدف .1801 عن Ble تتميز عملية الاختراع بأن يكون الجسم أحادي النسيلة المذكور يتعلق التعبير “جزيء مستهدف" داخل معنى الاختراع» بأي جزيء يكون الجسم المضاد أحادي يمكن dale قادراً إليه على ربط تحديداً أو تضمين النشاط. بصفة monoclonal antibody النسيلة ١ هذا الجزيء المستهدف 'مولد ضد". Jie أن تتم تسمية كمثال غير محدد والذي يمكن أن يتم استهدافه بواسطة جسم مضاد أحادي النسيلة؛ يمكن أن تتم
١م
الإشارة إلى مركبات ترابطية (ols ALE مستقبلات Jie مستقبلات عبر الغشاء؛ علامات ورمية
لغشاء membrane tumoral markers » الخ.
في نموذج مفضل؛ يكون الجزيء Cagiva) المذكور عبارة عن مستقبل عبر الغشاء.
يتعلق التعبير 'مستقبل عبر الغشاء transmembrane receptor " ببروتين والذي يفصل غشاء
٠ البلازما Adal على أن يكون للمجال خارج الخلية للبروتين القدرة على ربط إلى مركب ترابطي
ولمجال Jah الخلية نشاط (متل ls ) protein kinase يمكن أن يتم تغييره (إما زيادته أو
إنقاصه) عند ربط المركب الترابطي. بعبارة أخرى» تكون مستقبلات عبر الغشاء عبارة عن بروتينات
غشاء متكاملة والتي تكمن وتعمل بصورة نمطية داخل غشاء بلازما خلية؛ ولكن أيضاً في الأغشية
لبعض حجيرات وأعضا ¢ صغيرة تحت الخلية. يبدأ ربط جزيء إرسال إشارات أو في بعض الأحيان ٠ إلى زوج من Jie هذه الجزيئات على أحد أجناب الغشاء؛ ومستقبلات عبر الغشاء استجابة على
الجانب الآخر. بهذه الطريقة فإنها تلعب دور فريد وهام في اتصالات خلوية وتحويل طاقة إشارة
.signal transduction
يتم تكون الكثير من مستقبلات عبر الغشاء من وحدتين فرعيتين بروتين أو أكثر والتي تعمل
بصورة مجمعة وقد تفصل عندما تربط المركبات الترابطية؛ أو dag أو في مرحلة أخرى لدورات ١ "تنشيطها".ويتم في الغالب تصنيفها على أساس بنيتها الجزيئية؛ أو لأن تكون البنية غير معروفة
بأي تفصيل لكل ولكن مستقبلات ALE على أساس التركيب البنائي المفترض للغشاء (وفي بعض
الأحيان محققة تجريبيا). يتم التنبؤ بسلاسل polypeptide للأبسط لتعبر طبقة الدهن المزدوج مرة
واحدة فقط؛ بينما تعبر الأخرى حتى سبعة مرات (ما يسمى مستقبلات مقرنة مع بروتين 6 أو
GPCRs أو أكثر.
yao transmembrane أي بروتين غشاء متكامل؛ قد يتم التقسيم الفرعي لمستقبل عبر الغشاء Jia إلى ثلاثة أجزاء أو مجالات؛ مجال خارج الخلية ومجال عبر الغشاء ومجال داخل receptor الخلية. الغشاء على خارج pla يكون المجال خارج الخلية عبارة عن جزء من المستقبل والذي يلتصق الطبقة الثنائية عدة مرات؛ فيمكن أن polypeptide الخلية أو الجزئية العضوية. إذا عبرت سلسلة ٠ يشتمل المجال الخارجي على "حلقات" عديدة ملتصقة خارج الغشاء. بواسطة التعريف؛ تكون الوظيفة الرئيسية للمستقبل هي التعرف على والاستجابة إلى مركب ترابطي محددء على سبيل أو هرمون (بالرغم أنه تستجيب مستقبلات معينة أيضاً neurotransmitter مرسل عصبي (JG إلى تغيرات في قدرة عبر الغشاء)؛ وفي الكثير من المستقبلات تربط المركبات الترابطية هذه إلى المجال خارج الخلية. ٠
في غالبية المستقبلات التي يوجد لها دليل بنائي؛ تكوّن حلزونات عبر الغشاء ألفا معظم المجال عبر الغشاء. في مستقبلات (digas متل مستقبل cnicotinic acetylcholine receptor يشكل المجال عبر الغشاء مسمة مبطنة بالبروتين خلال الغشاء» أو قناة أيون ion channel .
١٠-٠ عند تنشيط مجال خارج خلية بواسطة ربط المركب الترابطي الملائم» تصبح المسام ممكنة الوصول لأيونات Ally «ons تمر عندئذ خلالها. في مستقبلات eal يتم افتراض أن تخضع المجالات عبر الغشاء إلى تغير بنائي عند الربطء والذي يؤثر بتأثير Jab الخلية. في بعض المستقبلات؛ Jia أعضاء العائلة العليا 7114 قد يحتوي المجال عبر الغشاء على جيب ربط المركب الترابطي. يتفاعل المجال داخل الخلية (أو (cytoplasmic للمستقبل مع الجزءٍ الداخلي للخلية أو الجزئية
١ العضوية؛ مما يعتمد الإشارة. توجد طريقتين مختلفتين بصورة أساسية لهذا التفاعل (أ) يتصل بروتين- بروتين محددة مع بروتينات مؤثرء والتي ترسل Weld الخلية عن طريق Jah المجال بدورها الإشارة على امتداد سلسلة إشارة إلى مكان وصولها و(ب) مع مستقبلات موصلة بإنزيم؛ يكون للمجال داخل الخلية نشاط إنزيمي. في الغالب يكون هذا عبارة عن نشاط كينيز تيروسين. يمكن أن يتم أيضاً وجود النشاط الإنزيمي على إنزيم مرتبط بالمجال داخل الخلية. ٠
توجد طرق عديدة للخلية لتنظيم مستقبل عبر غشاء. تعمل معظمها خلال المجال داخل الخلية. تكون الطرق ذات الأهمية القصوى هي فسفرة phosphorylation والتذويت internalization (أنظر ubiquitin ) أو تتشيط شلالات مرسل ثان متل IP sl cAMP أر cGMP 4 Ca2+
يمكن أن يتم أيضاً استهداف كل بروتينات الغشاء التي تبين أنشطة إنزيمية بواسطة أجسام مضادة
antibodies ٠ بالتعديلات المشروحة في هذا الاختراع.
يمكن أن تتم الإشارة كأمثلة ولكن بدون تحديدات؛ إلى عائلة المحتوى matrix metalloprotease protease’ ile (MMP) مفكك ومجال (ADAM) " metalloprotease « إنزيمات adenylate cyclases ¢ ... .
يمكن أن يتم أيضاً استهداف كل بروتينات الغشاء التي تعمل كقنوات أيون ومسام ونواقل بواسطة
١ أجسام مضادة antibodies بالتعديلات المشروحة في هذا الاختراع.
يمكن أن تتم الإشارة ahs ولكن بدون تحديدات»؛ إلى عائلة قناة صوديوم sodium channel ¢ عائلة قناة بوتاسيوم potassium channel « عائلة مستقبل nicotinic acethylcholine » المستقبلات سيجماء؛ عائلة الناقل أحادي الأمين monoamine transporter . بصورة واسعة dan يمكن أن يتم أيضاً استهداف كل بروتينات الغشاء المعينة كعلامات محددة
١١- حيث يمكن أيضاً أن يتم تحسين جسم مضاد بواسطة lias لمرض معلوم بواسطة علاج جسم التعديلات المشروحة في هذا الاختراع. المذكور transmembrane receptor للاختراع؛ يتم اختيار المستقبل عبر الغشاء Janda aged في . GPCRs tyrosine kinase من المجموعة المكونة من المستقبل tyrosine kinase في نموذج أكثر تفضيلاً؛ يكون المستقبل عبر الغشاء المذكور عبارة عن مستقيل ٠ و VEGFs Axls RON c-Mety IGF-IR pe مختار بصورة مفضلة في المجموعة المكونة
ZEB ودايمرات متجانسة ودايمرات غير متجانسة من عائلة Her-2neus VEGFR وبصفة خاصة جداً في المواصفة التالية» سوف يتم تعيين متواليات بالإشارة lla) في المواصفة لمقارنة المجالات المتغيرة أياً كان مستقبل مولد IMGT قد يتم تعيين الترقيم الفريد IMGT إلى [Lefranc M.-P., Immunology Today 18, 509 (1997), الضدء أو نوع السلسلة أو الأنواع ٠
Lefranc M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P., Pommié, C., Ruiz,
M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, Dev. sud) يكون لأحماض IMGT في الترقيم الفريد .Comp. Immunol, 27, 55-77 (2003)] 4١ الأول) وتربتوفان CYS) YY cysteine المحافظة دائماً نفس الموضع؛ على سبيل المثال
CYS) ٠١4 cysteine 5s 84 غير أليف للماء amino acid وحمض أمينو (CONSERVED-TRP) ٠
IMGT يوفر الترقيم الفريد .(J-TRP أو J-PHE) ١8 phenylalanine or tryptophan الثاني) ى 00 إلى ¥4 :FR2-IMGTs 776 إلى ١ مواضع (FRI-IMGT) تعيين معياري لمناطق الإطار ولمناطق التحديد التكميلية (VYA إلى ١١8 : و284-2407 ٠١4 و283-2407: 11 إلى
AVY إلى ٠١١ : CDR3IMGTs 10 5ه إلى : CDR2-IMGT و YA إلى YY :CDRI-IMGT
Cua تمثل الفواصل مواضع غير مشغولة؛ تصبح الأطوال CDR-IMGT (المبينة بين الأقواس ومفصولة oats على سبيل المثال ]8.8.13[( معلومات حاسمة. يتم استخدام الترقيم الفريد IMGT في تمثيلات رسمية ثتاثي البعد معينة IMGT Colliers de Perles [Ruiz, M. and Lefranc, aul M.-P., Immunogenetics, 53, 857-883 (2002); Kaas, 0. and Lefranc, M.-P., Current Bioinformatics, 2, 21-30 (2007)] ٠ وفي بنيات ثلاثية الأبعاد في IMGT/3Dstructure-DB [Kaas, Q., Ruiz, M. and Lefranc, M.-P. ومستقبل خلية 1 3 MHC structural data.
Nucl. .Acids.
Res., 32, D208-D210 (2004)] بالنسبة للشخص الماهر في المجال؛ سوف يكون من الواضح ترجمة الاختراع المشروح طبقاً لنظام J) IMGT أي نظام ترقيم آخرء على سبيل المثال نظام الترقيم Kabat ٠ يعتمد الترقيم الفريد 167 لكل 16 5 TR V-REGIONs لكل الأنواع على الحفظ العالي للبنية للمنطقة المتغيرة. يأخذ هذا call المحدث بعد محاذاة أكثر من 0009© متوالية؛ في الحسبان ويدمج تعريف الإطار (FR) ومناطق التحديد التكميلية (CDR) والبيانات البنائية من دراسات حيود أشعة oX وتمييز حلقات فرط التغير. لقد تم تعيين التحديدات للمناطق 78-1401 5 CDR- 7. بالمثل؛ فلقد تم تطبيق الترقيم الفريد IMGT لذ «C-DOMAIN ويتيح التحديد الدقيق ١ ا لمجالات Jie ع1. يناظر ال C-DOMAIN إلى C-REGION الكامل» لمعظم اذ C-REGION أو معظم اذ C-REGION أو جزء فقط من ال (C-REGION اعتماداً على نوع الجلوبيولين المناعي (IG) يتم اشتقاق الترقيم (TRS IG) C-DOMAIN 1 IMGT على هيثئة الترقيم الفريد V- JIMGT ض DOMAIN حتى الموضع ؛١٠٠. يمكن أن يتم بسهولة GA مقارنة مواضع حمض amino sis
: -Y¥y-— . V-DOMAIN Js C-DOMAIN ال (yu acid لتحديد موضع C-DOMAIN ل IMGT لتحديد موضع مناطق المفصل بدقة؛ تم تطبيق الترقيم و0112 بدقة. CHI المجالات بين الوحدة Led amino acid sud تشتمل منطقة المفصل على كل الوحدات البنائية لحمض . IMGT-CH2 والوحدة البنائية الأولى من IMGT-CHI البنائية الأخيرة من ٠
A. أو Kabat Jie يتم الاشتمال على كل مخططات ترقيم الجلوبيولين المناعي الأخرى «©ع10 المغطية نفس مجال المفصل في الاختراع الحالي. كما هو مشروح من قبل؛ تشتمل متوالية IMGT كمثال مفضل للاختراع» على أساس نظام الترقيم إلى 1114 مع الجزء 111 إلى HI أحماض الأمينو لمنطقة المفصل ل 1801 على الوحدات البنائية والجزء 1110 إلى 1114 المناظر إلى مفصل القلب upper hinge المناظر إلى المفصل العلوي 209 ٠ amino وأكثر تحديداً تشتمل منطقة المفصل 1501 البشرية على متوالية الأحماض الأمينية . core تشتمل منطقة المفصل )١١ (المتوالية ذات الهوية رقم acid sequence PKSCDKTHTCPPCP (المتوالية ذات الهوية رقم PRDCGCKPCICT الفأرية على متوالية الأحماض الأمينية 1 ١ ١ جدول \o
Hu-IgG1 Mu-IgGl | Hu-IgG2 Hu-IgG4 (لمتوالية | (المتوالية ذات | (المتوالية منطقة ١ (المتوالية ذات
Md | 04 | (v&
TEs elt علوي H3 5 K K
_Y 4
H4 0 0 0 Y
H5 D G - -
H6 K . ِ ٍ
H7 T 0 8 G
HS H K Vv P
HY T P E p
H10 0 0 0 0 Hil P I P p ا py p - P S مفصل قلب H13 0 0 0 0 H14 P T p P في نموذج مفضل للاختراع؛ يتم اعتبار تعديل يهدف إلى خفض طول متوالية البروتين المرمزة تشتمل العملية طبقاً للاختراع على danas لمنطقة المفصل لجسم مضاد ثنائي التكافؤ. وأكثر واحد على الأقل في منطقة المفصل. amino acid خطوة إلغاء حمض أمينو على الأكثر من منطقة amino acid من قبل؛ يتم تفضيل إلغاء 7 حمض أمينو ad] كما هو مشار ٠ المفصل المذكورة. كما هو مشار إليه من قبل؛ يتم تفضيل إلغاء حمض أمينو على الأكثر من منطقة المفصل المذكورة. كما هو مشار إليه من قبل؛ يتم تفضيل إلغاء ؛ حمض sud على الأكثر من منطقة المفصل المذكورة. ٠ في استخدام خاص لعملية الاختراع؛ يتكون التعديل من إلغاء حمض أمينو amino acid على الأقل مختار من حمض أمينو amino acid في الموضع HI أو 112 أو H3 أو 115 أو 116 أو 117 أو HS أو HO أو 1111 أو 1112 أو 1114. وأكثر Japan فلقد وضح المخترعون تضمين وحدة بنائية خاصة وتتكون سمة إبداعية خاصة
اه ال للاختراع من اختيار وحدات بنائية معينة. في الحالة المفضلة من «IgGl يتكون حمض الأمينو في الموضع 111 من Proline ؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 2 من lysine في النوع البشري ومن ممتصتعتة في النوع الفأري؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 3 من Serine في النوع البشري ومن Aspartate في النوع 0 الفأري؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 115 من Aspartate في النوع البشري ومن lysinez في النوع الفأري ؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع HE من lysine ؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 118 من Histidine في النوع البشري ومن lysine في النوع الفأري؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 9 من Threonine في النوع البشري ومن Proline في النوع الفأري ؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 1 من Proline في النوع البشري ومن isoleucine في النوع ٠١ الفأري؛ ويتكون حمض الأمينو في الموضع 2 من Proline في النوع البشري.
طبقاً لنموذج (Juanda يجب أن يتم عمل هذا الإلغاء في منطقة "المفصل العلوي upper hinge ". في نموذج أكثر تفضيلاً يكون هذا الإلغاء عبارة عن eda من "المفصل العلوي upper hinge " المشكل ل 1801 على سبيل «JB من أحماض أمينو 111 إلى 119 بواسطة مقارنة مع 'مفصل
القلب core " المشكل من أحماض الأمينو 1110 إلى 1114.
Ve في المواصفة الحالية؛ يتم عمل ترقيم حمض ١ لأمينو فيما يتعلق بالنظام LS IMGT هو مشروح من قبل. يكون من الواضح أنه يجب أن يتم اعتبار أي نظام ترقيم AT مع تعديل الترقيم ولكن ليست طبيعة الوحدة البنائية المضمنة في منطقة المفصل؛ كمكافئ. (JES يجب أن يتم اعتبار sale)
ترقيم جزء حمض الأمينو المعين للاختراع (طبقاً لنظام ال (IMGT في النظام Kabat كمكافئ. تتأسس سمة أخرى للاختراع على إلغاء cysteine واحد على JY) في منطقة "المفصل العلوي
Yo
H4 ومن المفضل موجودة في الموضع ¢" upper hinge واحدة على الأقل في منطقة المفصل. disulfide تتأمس سمة أخرى للاختراع على إضافة قنطرة واحد على الأقل في cysteine تحديداً تتميز عملية الاختراع بأن التعديل يتكون من إدخال sis ." upper hinge منطقة 'المفصل العلوي طبقاً للمخترعين؛ يتأسس شرح معقول على "تصليب" ممكن للمفصل الناتج إما من اختزال الطول ٠ و/أو إدخال قنطرة disulfide أخرى. سوف يتيح 'تصليب" Jie هذا الحفاظ على تطابق فراغي ملاثم للجسم المضاد مع؛ كنتيجة لذلك؛ نشاط مضاد محسن. يكون من الواضح أنه يجب أن يتم اعتبار أي طريقة تهدف إلى تصليب منطقة المفصل كطريقة مكافئة للعملية طبقاً للاختراع الحالي. ٠ يمكن أن يتم عمل إدخال cysteine بواسطة إضافة حمض أمينو Jie amino acid هذاء ويتم عمل الإضافة المذكورة بواسطة أي طريقة معروفة بواسطة الشخص الماهر في المجال. تتكون طريقة مفضلة أخرى لإدخال cysteine في منتطقة المفصل من استبدال amino sie (aes 0 على الأقل. وأكثر تحديداً تتكون طريقة مفضلة أخرى لإدخال cysteine في منطقة المفصل من استبدال حمض أمينو amino acid على الأقل مختار من 111 إلى 119. يمكن أن يتم عمل استبدال مثل هذا بواسطة أي طريقة معروفة بواسطة الشخص الماهر في المجال. وأكثر تحديداً تشتمل عملية الاختراع على استبدال Threonine في الموضع 117 في منطقة "المفصل العلوي upper hinge " بواسطة Cysteine .
_Yv— الموضع 116 في منطقة lysine في نموذج آخر؛ تشتمل عملية الاختراع على استبدال . Cysteine بواسطة " upper hinge "المفصل العلوي في الموضع 1 في منطقة Proline في نموذج آخر مازال ؛ تشتمل عملية الاختراع على استبدال . Cysteine بواسطة " upper hinge "المفصل العلوي في الموضع 112 في منطقة lysine تشتمل عملية الاختراع على استبدال (hl في نموذج آخر . Cysteine بواسطة " upper hinge "المفصل العلوي في نموذج آخر مازال ؛ تشتمل عملية الاختراع على استبدال 86 في الموضع 3 في منطقة . Cysteine بواسطة " upper hinge "المفصل العلوي في الموضع 115 في Aspartate في نموذج آخر مازال؛ تشتمل عملية الاختراع على استبدال . Cysteine بواسطة " upper hinge منطقة "المفصل العلوي ٠ في الموضع 118 في Histidine الاختراع على استبدال Ale Jad في نموذج آخر مازال؛ . Cysteine بواسطة " upper hinge منطقة "المفصل العلوي في الموضع 119 في Threonine تشتمل عملية الاختراع على استبدال (dhl في نموذج آخر . Cysteine بواسطة " upper hinge منطقة "المفصل العلوي ١٠ خفض طول منطقة المفصل و/أو إضافة قنطرة Lad يكون من الممكن AT طبقاً لنموذج المرمزة لمنطقة amino acid sequence بواسطة تغيير كل متوالية الأحماض الأمينية disulfide المفصل.
١7 كمثال مفضل؛ يتكون تعديل عملية الاختراع من إحلال أحماض الأمينو 111 إلى 1114 لمنطقة إلى 1114 من وصلة المفصل 1802 ؛ ومن المفضل HI المفصل 1501 بواسطة حمض الأمينو المذكور والذي يكون من monoclonal antibody عندما يكون الجسم المضاد أحادي التسيلة
IgGl المرغوب تحسين نشاطه المضاد عبارة عن جسم مضاد يتعلق الاختراع بعملية لفحص جسم مضاد أحادي النسيلة موجه ضد جزيء » Al في تطبيق ٠ ويكون الجسم المضاد المذكور قادر على تثبيط edie أو شظية وظيفية أو مشتق cane مستهدف biological activities of said target أو أكثر من الأنشطة الحيوية للجزيء المستهدف asl المذكور؛ حيث تشتمل العملية المذكورة على الخطوات من: molecule أ - اختيار جسم مضاد أصلي بمستوى تثبيط أولي للنشاط الحيوي الواحد أو أكثر المذكور للجزيء المستهدف المذكورء و ٠ لمنطقة المفصل للجسم المضاد الأصلي المذكور amino acid gud ب - تعديل متوالية حمض إلى (77)؛ و )١( بواسطة العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية ج - تقييم الجسم المضاد المعدل من الخطوة (ب) لقدرته على تثبيط النشاط الحيوي الواحد أو أكثر و eS) المذكور للجزيء المستهدف ١ اختيار» كنتيجة موجبة؛ الجسم المضاد للخطوة (ج) بمستوى تثبيط للنشاط الحيوي الواحد أو أكثر المذكور للجزيء المستهدف المذكور أعلى من المستوى الأصلي للتثبيط المذكور. (Jin أصلية من بين الأجسام المضادة الموجودة antibodies يمكن أن يتم اختيار أجسام مضادة
_Ya_
VEGF 5 ولحل و0151 RON c-Met s IGF-IR بدون تحديد؛ أجسام مضادة مضادات إلى ودايمرات متجانسة ودايمرات غير متجانسة من عائلة 8:03. كمثال Her-2neus . و+701 antibodies أو أجسام مضادة Cetuximab 0 Pertuzumab أو Herceptin مفضل غير محدد
JGF-1R أو مضادة ل VEGFR مضادة ل يوضح التعبير 'مستوى تثبيط"؛ داخل معنى الاختراع؛ النشاظ المضاد لجسم مضاد. يمكن أن يتم 0 تحديد مستوى نشاط Jie هذا بواسطة أي طريقة معروفة بواسطة الفني الماهر مثل؛ بدون تحديد؛ 0( عد خلايا مباشر أو استخدام عستتو 30117 أو أملاح tetrazoline أو أي وسيلة وميض أخرى لتقييم AS ¢ و(ب) تجارب لطخة ويسترن أو فوسفو- BLIZA أو فحص ألفا لمتابعة تحويل طاقة li) و(ج) BRET أو تحليل FRET لتجربة pals و(د) فحص مجهري أو طرق فلورة ٠ المتابعة ارتحال؛ أو غزو؛ أو تولد أوعية أو (GAS و(ه) قياس عيار لأورام لتقييمات في الكائن الحي. يمكن أن يتم استخدام عملية الفحص هذه لتحسين أجسام مضادة antibodies مثبتة أو كمرحلة اختيار لبحث أو أجسام مضادة قبل السريرية. vo تتعلق سمة أخرى طبقاً للاختراع بجسم مضاد أحادي النسيلة موجه ضد جزيء مستهدف محدد؛ أو شظايا وظيفية ثنائية التكافؤ أو مشتقات منه؛ يمكن الحصول عليه بواسطة عملية الاختراع» ويكون. الجسم المضاد المذكور متميز بأنه يشتمل على متوالية حمض أمينو amino acid لمنطقة مفصل مختارة من المجموعة المكونة من المتوالية ذات الهوية رقم (PRDCGCKPCICT) ١ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCGCKPCICT)Y ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCGCKPCICP)Y ؛ o ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PRDCGCKPCPPCP)E أو المتوالية ذات الهوية رقم ٠ ve ؛ أو المتوالية ذات (PKSCDCHCPPCP)T أو المتوالية ذات الهوية رقم ((PRDCGCHTCPPCP) « (CKSCDKTHTCPPCP)YY ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (RKCCVECPPCP)Y الهوية رقم
Yi ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PCSCDKTHTCPPCP)YY أو المتوالية ذات الهوية رقم أو المتوالية ذات الهوية رقم © 0165006711700000(7) « أر «(PKCCDKTHTCPPCP)
YV المتوالية ذات الهوية رقم 0165000111100000(77 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم ٠ ؛ أو المتوالية (PKSCDKTCTCPPCP)YA أو المتوالية ذات الهوية رقم ((PKSCDKCHTCPPCP)
Yo ذات الهوية رقم 016500161110600000(79 .+ أو المتوالية ذات الهوية رقم أو « (PKSCDKTHTCPCCP)Y) أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PKSCDKTHTCCPCP)
YY ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDKTHTCPPCOTY المتوالية ذات الهوية رقم أو المتوالية ذات الهوية رقم 4 0165001111700700(7 « أو المتوالية ((PSCDKTHTCPPCP) ٠ 306 رقم dsl by ةيلاوتملا أو +. (PKSCDKTHCPPCP)TO ذات الهوية رقم أو المتوالية ذات « (PSCKTHTCPPCP)TY أو المتوالية ذات الهوية رقم (( KCDKTHTCPPCP) أو « (PKSCTHTCPPCP)T4 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDTHCPPCP)YA الهوية رقم 4١ أو المتوالية ذات الهوية رقم ١ 0165001211000©(56 المتوالية ذات الهوية رقم أو المتوالية ذات « (PKSCDCHTCPPCP)EY أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PKSCDKTHCPPC) ٠ ؛ (PCSCKHTCPPCP) 44 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDCTHCPPCP)EY الهوية رقم £1 أو المتوالية ذات الهوية رقم 0500111100000(46 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم ؛ أو المتوالية ذات (PKSTHTCPPCP)EY أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PSCDKHCCPPCP) . (PKSCDKCVECPPCP)£ 4 أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCTCPPCP) 54 الهوية رقم مفضل تم الحصول عليه بواسطة إنجاز العملية طبقاً Apel) _يمكن أن يتم تميز جسم مضاد أحادي ٠ مختارة من المجموعة المكونة من amino acid للاختراع بأنه يشتمل على متوالية حمض أمينو ry المتوالية ذات الهوية رقم (PRDCGCKPCICT) ١ أو المتوالية ch الهوية رقم Y «(PKSCGCKPCICT) أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCGCKPCICP)Y ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم 08000601000700(4 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PRDCGCHTCPPCP)® ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDCHCPPCP) أو المتوالية ذات الهوية رقم 7 «((RKCCVECPPCP) ٠ أو المتوالية ذات الهوية رقم (CKSCDKTHTCPPCP)YY « أو المتوالية ذات الهوية رقم (PCSCDKTHTCPPCP)YY + أو المتوالية ذات الهوية رقم ؛7 «(PKCCDKTHTCPPCP) أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCCKTHTCPPCP)Y® + أو المتوالية ذات الهوية رقم 0168000111100700(77 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم YY ((PKSCDKCHTCPPCP) أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDKTCTCPPCP)YA ؛ أو المتوالية ٠١ أو المتوالية ذات الهوية رقم + (PKSCDKTHCCPPCP)YA ذات الهوية رقم ٠ أو « 0165001711100200(7١ أو المتوالية ذات الهوية رقم ((PKSCDKTHTCCPCP)
YY ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDKTHTCPPCO)TY المتوالية ذات الهوية رقم أو المتوالية ذات الهوية رقم ؛ ؟(0168007111700700 « أو المتوالية «(PSCDKTHTCPPCP) ذات الهوية رقم (PKSCDKTHCPPCP)YO + أو المتوالية ذات الهوية رقم YU ((KCDKTHTCPPCP) ٠١ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PSCKTHTCPPCP)TY ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDTHCPPCP)YA ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم 9 PKSCTHTCPPCP)Y « أو المتوالية ذات الهوية رقم 0165001277000©(468 ¢ أو المتوالية ذات الهوية رقم 4١ «(PKSCDKTHCPPC) أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDCHTCPPCP)EY « أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDCTHCPPCP)EY ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم ¢ (PCSCKHTCPPCP)# ؛ £1 أو المتوالية ذات الهوية رقم 050011110070©(46 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم ٠٠ أو المتوالية ذات « (PKSTHTCPPCP)EY أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PSCDKHCCPPCP)
YY
. (PKSCDKCVECPPCP)£ 4 أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCTCPPCP) £4 الهوية رقم المذكور عبارة عن monoclonal antibody في نموذج مفضل؛ يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة
IgGl جسم مضاد بشري؛ ويكون الأكثر تفضيلاً جسم مضاد معزول مرمز لجسم مضاد أحادي النسيلة nucleic acid يتعلق الاختراع أيضاً بحمض نووي amino كما هو مشروح من قبل؛ أي مشتمل على متوالية حمض أمينى monoclonal antibody ° ١ ذات الهوية رقم ANA لمنطقة مفصل مختارة من المجموعة المكونة من 0 ؛ أو المتوالية ذات (PKSCGCKPCICT)Y أو المتوالية ذات الهوية رقم ((PRDCGCKPCICT) أو « (PRDCGCKPCPPCP) ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCGCKPCICP)Y الهوية رقم + أو المتوالية ذات الهوية رقم (PRDCGCHTCPPCP)O المتوالية ذات الهوية رقم ؛ أو المتوالية ذات (RKCCVECPPCP)Y أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PKSCDCHCPPCP) ٠ 7“ أو المتوالية ذات الهوية رقم + (CKSCDKTHTCPPCP)YY الهوية رقم أو + (PKCCDKTHTCPPCP)Y¢ (©©00500161111000)؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم
YT أو المتوالية ذات الهوية رقم + (PKSCCKTHTCPPCP)YO المتوالية ذات الهوية رقم أو المتوالية « (PKSCDKCHTCPPCP)YY أو المتوالية ذات الهوية رقم «((PKSCDCTHTCPPCP)
Ya أو المتوالية ذات الهوية رقم ¢ (PKSCDKTCTCPPCP)YA ذات الهوية رقم ١ > أو + (PKSCDKTHTCCPCP)Y ٠ أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PKSCDKTHCCPPCP)
YY أو المتوالية ذات الهوية رقم + (PKSCDKTHTCPCCP)YY المتوالية ذات الهوية رقم ؛ أو المتوالية (PSCDKTHTCPPCP)YY أو المتوالية ذات الهوية رقم ((PKSCDKTHTCPPCC)
Yo ذات الهوية رقم 01650011110000©(74 .+ أو المتوالية ذات الهوية رقم ؛ أو المتوالية (KCDKTHTCPPCP)Y أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PKSCDKTHCPPCP) ٠٠
١١
ذات الهوية رقم (PSCKTHTCPPCP)YY + أو المتوالية ذات الهوية رقم YA
((PKSCDTHCPPCP) أو المتوالية ذات الهوية رقم 01280111707007(74 « أو المتوالية ذات
الهوية رقم (PKSCDKTTCPCP) ٠ ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDKTHCPPC)£) « أو
المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDCHTCPPCP)EY « أو المتوالية ذات الهوية رقم 47 «(PKSCDCTHCPPCP) © أو المتوالية ذات الهوية رقم 4 00501617007074 « أو المتوالية ذات
الهوية رقم (PSCCTHTCPPCP)£0 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم 1 (PSCDKHCCPPCP)£ « أو
المتوالية ذات الهوية رقم (PKSTHTCPPCP)EY + أو المتوالية ذات الهوية رقم (A
(©©0165010000)أو المتوالية ذات الهوية رقم 4 (PKSCDKCVECPPCP)£ .
طبقاً لسمة أخرى La يتعلق الاختراع الحالي بحمض نووي nucleic acid معزول؛ متميز بأنه
٠ يتم اختياره من الأحماض النووية التالية:
f = حمض نووي nucleic acid أو DNA أو RNA لمنطقة مفصل صناعية طبقاً للاختراع؛
والحمض النووي RNA المناظر له أو المتوالية التكميلية له؛ و
ب - متوالية حمض نووي معزول مشتملة على متوالية نووية مختارة من المجموعة المكونة من
المتوالية ذات الهوية رقم ١١ إلى المتوالية ذات الهوية رقم YY والمتوالية ذات الهوية رقم ٠٠ إلى
١ المتوالية ذات الهوية رقم (VV والحمض النووي RNA المناظر له أو المتوالية التكميلية له؛ و
ج - حمض نووي من nucleotides YA على الأقل قادر على التهجين تحت ظروف عالية الحسم
بواحدة على الأقل من المتواليات ذات الهويات أرقام ١١ إلى 7١ و١٠ إلى NY
بصورة مفضلة؛ يشتمل الاختراع على حمض نووي معزول مشتمل على متوالية نووية مختارة من
المجموعة المكونة من المتوالية ذات الهوية رقم ١١ إلى المتوالية ذات الهوية رقم ١ 7 والمتوالية ذات
١
VY إلى المتوالية ذات الهوية رقم ٠٠ الهوية رقم يكون جزء للاختراع أيضاً عبارة عن ناقل تعبير أو خلية مضيفة محولة مشتملة على حمض نووي حمض نووي معزول مشتمل على متوالية نووية dant معزول كما هو مشروح من قبل؛ وأكثر 3١ إلى المتوالية ذات الهوية رقم ١١5 مختارة من المجموعة المكونة من المتوالية ذات الهوية رقم المناظر له RNA والحمض النووي VY إلى المتوالية ذات الهوية رقم ٠٠ والمتوالية ذات الهوية رقم ٠ أو المتوالية التكميلية له. بواسطة حمض نووي nucleic acid ¢ متوالية نووية أو متوالية حمض نووي ¢ polynucleotide « oligonucleotide ¢ متوالية polynucleotide ¢ متوالية nucleotides ¢ تعبيرات Ally سوف يتم استخدامها بصورة غير مختلفة في الاختراع الحالي؛ يتم القصد Oly وصلة nucleotides دقيقة ٠ والتي تكون معدلة أو غير معدلة؛ مما يتيح أن يتم تعيين شظية أو منطقة حمض نووي ؛ محتوية أو غير محتوية على nucleotides غير طبيعية؛ وتكون قادرة على أن تناظر تماماً أيضاً إلى DNA مزدوج الجديلة؛ 5 DNA مفرد الجديلة لمنتجات انتساخ ال DNAs المذكورة. يجب أن يتم الفهم أيضاً هنا أن الاختراع الحالي لا يتعلق بمتواليات nucleotides في بيئتها الكروموسومية الطبيعية؛ بمعنى في الحالة الطبيعية. aly يتعلق بمتواليات والتي قد تم عزلها و/أو vo تتقيتهاء يمكن Jill قد تم اختيارها بصورة مباشرة أو غير مباشرة» على سبيل المثال؛ بواسطة نسخ؛ وقد كانت بيئتها معدلة جزئياً على الأقل. يتم القصد بالمثل بذلك بيان الأحماض النووية المعزولة هناء تم الحصول عليها من بواسطة نتاج عودة الاتحاد الجيني عن طريق؛ على سبيل المثال؛ خلايا مضيفة أو تم الحصول عليها بواسطة تخليق كيميائي. يعبر تهجين تحت ظروف عالية الحسم أنه يتم اختيار ظروف درجة hall وظروف القوة الأيونية
_Yo_ تكميلي. على سبيل التوضيح؛ DNA بطريقة بحيث أنها تتيح صيانة التهجين بين شظيتين من المشروحة من polynucleotide تكون ظروف عالية الحسم لخطوة التهجين لأغراض تعيين شظايا قبل كما يلي بصورة مفيدة. التهجين الأولي في درجة )١( خطوتين: 8 DNA-RNA أو DNA-DNA يتم تنفيذ التهجين pH ملي مولار؛ رقم هيدروجيني ٠ ( phosphate buffer م لمدة ؟ ساعات في منظم فوسفات 3 o مولار + محلول سيترات ١,15 NaCl يناظر إلى SSC XV) SSC x0 محتوي على (V,0 *٠١و sodium dodecyl sulfate (SDS) ZV 5 « formamide 865 صوديوم 510+ مولار)؛ ٠١ تهجين فعلي لمدة (V) 5 ؛ salmon sperm DNA ١و ¢ dextran sulfate 7# «Denhardt’s (أي: 1 م لحجم مسبار size of the probe ساعة في درجة حرارة معتمدة على حجم المسبار
XY م في Ys دقيقة في درجة 5١ متبوعاً بواسطة غسلتين من ( nucleotides ٠٠١ أكبر من ٠ من 70.1 FSSC X 0.١ دقيقة في درجة ١7م في ٠١ غسلة واحدة من SDS من 27 + SSC دقيقة في درجة To من 808 لمدة 750,1 + SSC X +) يتم تنفيذ الغسل الأخير في .8 يمكن أن تتم تهيئة ظروف التهجين عالية . nucleotides ٠٠١ مم لحجم مسبار أكبر من 0 بحجم معين بواسطة الشخص الماهر في المجال polynucleotide الحسم المشروحة من قبل
Sambrook et al. (1989, Molecular بحجم أكبر أو أصغرء طبقاً لشرح oligonucleotide ١٠ cloning: a laboratory manual. 2nd Ed. Cold Spring Harbor). طبقاً للاختراع الحالي. nucleic acid يتعلق الاختراع بالمتل بناقل مشتمل على حمض نووي nucleotides تحتوي على متوالية Ally نواقل تعبير Ss يهدف الاختراع بصفة خاصة إلى انتساخ ٍ طبقاً للاختراع.
+١
تحتوي النواقل طبقاً للاختراع بصورة مفضلة على عناصر والتي تتيح التعبير و/أو إفراز متواليات
nucleotides المنقولة في خلية مضيفة محددة. يجب أن يحتوي الناقل لذلك على معزز؛ وإشارات
بدء وإنهاء (Jal وأيضاً مناطق ملائمة لتنظيم النقل. ويجب أن يكون قادراً على أن يتم الحفاظ
عليه بطريقة مستقرة في الخلية المضيفة ويمكن أن يكون له بصفة اختيارية إشارات خاصة والتي
AL تحدد إفراز البروتين المنقول. يتم اختيار هذه العناصر المختلفة وتحسينها بواسطة الشخص oo
في المجال على هيئة دالة للخلية المضيفة المستخدمة. إلى هذا التأثيرء يمكن أن يتم إدخال
متواليات nucleotides طبقاً للاختراع في نواقل تضاعف مستقل في المضيف المختار؛ أو تكون
نواقل تكاملية للمضيف المختار.
يتم تحضير مثل هذه النواقل بواسطة طرق مستخدمة حالياً بواسطة الشخص الماهر في المجال؛ ٠ ويمكن أن يتم إدخال الانتساخات الناتجة في مضيف ملائم بواسطة طرق قياسية؛ Jie النقل الدهني
lipofection » الاستشراد الكهربي electroporation » أو الصدمة الحرارية thermal shock « أو
الطرق الكيميائية.
تكون النواقل طبقاً للاختراع؛ على سبيل المثال» Ble عن نواقل من plasmidic dual أو
فيروسي ٠ وتكون مفيدة لتحويل خلايا مضيفة من أجل انتساخ أو تعبير متواليات nucleotides ١ طبقاً للاختراع .
يشتمل الاختراع بالمتل على WA مضيفة محولة host cells transformed بواسطة أو مشتملة
على ناقل طبقاً للاختراع .
يمكن أن يتم اختيار الخلية المضيفة من أنظمة أولية النواة أو طبيعية النواة prokaryotic or
eukaryotic systems ؛ على سبيل المثال خلايا بكتيرية ولكن بالمتل WIA خميرة أو خلايا حيوان»
J AV
استخدام خلايا حشرةٍ أو خلايا نبات. idly وبصفة خاصة خلايا كائن ثديي. ويكون من الممكن شرح مختصر. للرسومات تظهر خصائص ومميزات أخرى للاختراع في استمرار الوصف مع الأمثلة والأشكال حيث: المنتجة على هيئة c-Met شكل ١أ و١ب: تأثير سلسلة فأرية و1485 خيميرية مناظرة مضادة ل على c-Met receptor phosphorylation على فسفرة مستقيل IgGl/kappa نمط ظاهري بشري © . 549 خلايا على هيئة نسبة مئوية مقابل تحفيز أقصى لفسفرة seme مساعد ib :أ١ شكل HGF نانو جرام/مل] ٠٠١[ بواسطة c-Met phosphorylation 0-118: شكل ١ب: تأثير مضاد محسوب على هيئة نسبة مئوية لتثبيط تحفيز أقصى لفسفرة . HGF جرام/مل] $l Yo 0 أ بواسطة خيميري محتوي على 224011 Mabs فأري و 224011 Mab ولاب: مقارنة بين IY الأشكال . 549 على الخلايا Met مناطق مفصل مختلفة؛ على فسفرة المستقبل بواسطة c-Met شكل ١أ: تأثير مساعد محسوب على هيئة نسبة مئوية مقابل تحفيز أقصى لفسفرة .1107 تانو جرام/مل] ٠٠١ c-Met شكل 7ب: تأثير مضاد محسوب على هيئة نسبة مئوية لتثبيط تحفيز أقصى لفسفرة ve . 1107 نانو جرام/مل] ٠٠١[ بواسطة BRET نماذج c-Met و؛ 105 دايمرة وتنشيط cif 5 IY الأشكال
FA
بواسطة صور 224011 خيميرية ومتوافقة مع البشر. c-Met الأشكال 1 1 إدراك
NCL فأرية وخيميرية على تكاثر خلايا antibodies ولاب ولاج: تأثير أجسام مضادة Iv الأشكال في الكائن الحي. تم وضع الخلايا 110111441 في أطباق في وسط HGF المحدث بواسطة 1 خالي من المصل. أربعة وعشرون ساعة بعد الوضع في أطباق تمت إضافة 1181 فأري و[1181] أو 227111 فأري و[2271] خيميري (شكل اب)ء أو 24611 فأري (IV خيميري (شكل ٠ تبين أسهم سوداء العيون في HGF إما في غياب أو في وجود (zY و[224011] خيميري (شكل تم إدخال 1601 فأري HGF الأطباق مع الخلايا فقط إما في غياب ا أو في وجود لا على هيئة نمط ظاهري مقارنة. (mIgGl) فأري وخيميري على نموذج الطعم المغاير 224011 Mabs ل all شكل 8: مقارنة في الكائن ٠
NCI-H441 الفأري والأنواع الخيميرية والمتوافقة مع البشر المختلفة 224G11 Mab تأثير 1 ja الأشكال في الكائن الحي. تم HGF المحدث بواسطة 120113441 WAY لهذا الجسم المضاد على تكاثر في أطباق في وسط خالي من المصل. أربعة وعشرون ساعة بعد NCI-H441 وضع الخلايا الوضع في أطباق تمت إضافة الجسم المضاد المراد اختباره إما في غياب أو في وجود 1107 في ١
IgGl [224G11] خيميري» 1801 [224G11] اللوحة (شكل 19( تم بيان الأنواع 1 الفأري» 00224011 تم عرض (ed في اللوحة (شكل .]224611[ [Hz3] متوافق مع البشرء ]1121[ [224G11] « [224G11] [MH [سنطك )224011[ chim) الفأري وصور 1801 خيميرية مختلفة تبين أسهم سوداء .) ]224611[ ]1117 chim]¢ [224G11] [MMCH chim]¢[MUP9H chim]
Ya العيون في الأطباق مع الخلايا فقط Lo) في غياب ءا أو في وجود لا HGF تم إدخال IgGl فأري على مقارنة سالبة لنشاط مساعد. تم استخدام MSDS كمقارنة مساعد كامل معتمد على جرعة. شكل :٠١ تأثير Mab 2240611 الفأري وأنواع خيميرية ومتوافقة مع البشر مختلفة لهذا الجسم ٠ المضاد على تكاثر WA 110113441 المحدث بواسطة HGF في المعمل. تم وضع الخلايا-1707 1 في أطباق في وسط خالي من المصل. أربعة وعشرون ساعة بعد الوضع في أطباق تمت 00224011 تم عرض HGF الجسم المضاد المراد اختباره إما في غياب أو في وجود dil) [224G11] و IgGl صور خيميرية [224G11] ]1117 chim] «[224G11] chim «gd .([224G11] [TH7 Hz3]¢[TH7Hz1]
HGF ثتبين أسهم سوداء العيون في الأطباق مع الخلايا فقط إما في غياب ا أو في وجود لا ٠ تم إدخال 1901 فأري على مقارنة سالبة لنشاط مساعد. تم استخدام 155 كمقارنة مساعد كامل مع مفصل معالج cc-Met مضادة ل Mabs الأشكال ١١أ- ١١ب و"١أ- 7١ب: تأثير سلسلة من . A549 على الخلايا c-Met receptor phosphorylation للاختراع على فسفرة مستقبل Lain ١ الأشكال ١١أ- ١١ب: تأثير مساعد محسوب على هيئة نسبة مئوية مقابل تحفيز أقصى لفسفرة phosphorylation c-Met بواسطة ٠٠١[ نانو جرام/مل] HGF الأشكال ١١٠أ- ١١ب: تأثير مضاد محسوب على هيئة نسبة مئوية لتثبيط تحفيز أقصى لفسفرة or بواسطة ٠٠١[ نانو جرام/مل] HGF
دف © الأشكال IVY و١١ب: دايمرة وتنشيط zl c-Met 31811 . شكل ؟٠أ: تأثير مساعد محسوب على هيئة نسبة مئوية مقابل تحفيز أقصى لفسفرة c-Met بواسطة ٠٠١[ نانو جرام/مل] 11067 . شكل VE ب: تأثير مضاد محسوب على هيئة نسبة مئوية لتثبيط تحفيز أقصى لفسفرة c-Met © بواسطة ٠٠١[ نانو جرام/مل] 11017 . شكل :٠١ دايمرة وتتشيط c-Met نماذج BRET . شكل VT تحليل مجهري لتأثير الصور المختلفة من 21482 Mab على التصاق خلايا PC3 شكل :١١7 تحليل لتأثير الصور المختلفة من 21482 Mab على التصاق خلايا PC3 باستخدام ٠ تجربة ATP في كل عين تم تحديد عدد الخلايا الملتصقة باستخدام منحنى قياسي ل PC3 من Ja إلى Y RN] خلية/عين كما يلي: تم أخذ الخلايا غير المعالجة كمرجع )0+ )4( ويتم عرض WAY المعالجة كالنسبة المثوية من المرجع. ١ _ مثال رقم :١ إنشاء Mabs خيميرية وتقييم وظيفي لحالة فسفرة مستقبل receptor phosphorylation c-Met تمت sale) تشكيل Mabs فأرية عديدة؛ تستهدف مستقبل tyrosine kinase بدائي الطراز (مستقبل ty
(c-Met على هيئة مجالات متغيرة لفأر تحمل Mabs خيميرية ومجالات ثابتة بشرية. تم تحليل
أنشطتها الداخلية على أساس تجربة وظيفية تتابع تثبيط فسفرة مستقبل 016 معتمد على Call
(HGF) الترابطي
عند انتساخ متواليات المجال المتغير Hd (VH, VL) بواسطة PCR تم إنشاء 5 1405خيميرية عند م ربط شظية تقييد {(Nhel-Bell} تحمل إما متواليات VH أو VL في ناقل (InVitrogen, pCEP4
US) يحمل متوالية الترميز الكلية للمجال الثابت إما من سلسلة خفيفة بشرية 8م0180 أو سلسلة
تقيلة بشرية [CHI-Hinge-CH2-CH3] لجلوبيولين مناعي immunoglobulin IgGl تم إجراء كل
خطوات الانتساخ طبقاً لتقنيات حيوية جزيئية تقليدية كما هو مشروح في Laboratory manual
(Sambrook and Russel, 2001) أو طبقاً لتعليمات المورّد. تم جعل كل منشأ جيني شرعياً بواسطة ٠ سلسلة nucleotides باستخدام مجموعة تسلسل دورة منهي (Applied Biosystems, US) Big Dye
Mabs تم إجراء إنتاج .3100 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, US) باستخدام alias
الخيميرية المناظرة باستخدام خلايا HEK293 EBNA مهيأة بواسطة معلق (InVitrogen, US)
منماة في وسط 293 Excell خالي من المصل (SAFC Biosciences) مكمل بواسطة جلوتامين ١
ملي مولار. تم إجراء نقل عدوى عابرة باستخدام بولي إيثيلين إيمين (PEL) مستقيم Yo كيلو دالتون ١٠ (0ععد0017800. تمت متابعة عملية الزراعة على أساس حيوية الخلايا وانتاج 5. تمت تثقية
Protein A (GE Healthcare, US) باستخدام اقتراب كروماتوجراف تقليدي على راتنج Mabs
تم إنتاج كل الصور المختلفة من Mabs عند مستويات مناسبة مع التقييمات الوظيفية. تكون
مستويات الإنتاجية متراوحة بين 10 و٠ 7 مجم/لتر Mabs منقاة.
تم إجراء التقييمات الوظيفية على WA سرطان رئة بشري uA AS49 متابعة Alla فسفرة مستقبل
c-Met receptor phosphorylation على نواتج تحلل خلية باستخدام تجربة ELISA محددة الالتقاط. تم استخدام Mab لعنزة alias ل (R&D, ref AF276) c-Met كجسم alas التقاط بينما ناظر جسم مضاد الاكتشاف إلى alas Mab ل «(Biosource ref KHO0281) phospho-c-Met تم تسجيل قراءات الوميض على قارئ طبق متعدد الأسلوب 13920 (Berthold) Mithras
© أنتجت كل الثلاث 8 Mab الفأرية 11181 و 224011 و 227111 أنشطة جوهرية ممكنة المقارنة على فسفرة Jie 0148 : لا يوجد نشاط مساعد بواسطتها بذاتها تقريباً (أقل من 75 من تأثير HGF شكل ١ 1 وتثبيط قوي من فسفرة مستقبل c-Met receptor phosphorylation المحدث بواسطة ٠٠١[ HGF نانو جرام/مل] (أكثر من 2770 تثبيط من تأثير HGF شكل ١ب). بصورة مدهشة جداً؛ بواسطة تعديل المجال الثابت لذ Mab بصورة شاملة للتحول من 1801/8008 فأري
٠ إلى IgGl kappa بشري؛ تمت ملاحظة تعديل كامل للأنشطة الجوهرية لل Mabs الخيميرية الناتجة (Figures 1A-1B) في الواقع» تمت ملاحظة مساعدة قوية (تصل 770 من ili 1167 ل 1+ شكل (IY مرتبطة بكفاءة المضاد (متبقي 7780 فقط من تثبيط تأثير «224G11 J HGF شكل ١ب). كان هذا التأثير مستقل عن المجال المتغير للجسم المضاد حيث تمت ملاحظة نفس الظاهرة للثلاث Mabs المفحوصة (يتم إفراز الأجسام المضادة أحادية الانتساخ monoclonal
مد antibodies 1151 و 224611 227H15 بواسطة الورم الهجين المودع عند ال Collection
(CNCM, National Collection of Nationale de Cultures de Microorganismes
Microorganism Cultures) (Institut Pasteur, Paris, France) في ٠٠١4 تحت الأرقام CNCM 13724 (مناظر إلى 1181) و 13731 (مناظر إلى (224G11 و13732 (مناظر إلى 1)) أ(أنظر طلب البراءة PCT المنشور تحت الرقم ١671/7٠٠4 .
Jie ٠ رقم 1Y تصميم وانتساخ وإنتاج أنواع مفصل معدلة هندسياً
على أساس الملاحظة المنفذة من قبل؛ يتم افترارض أنه كان الشكل الدوائي المضعف الملاحظ عند sale) تشكيل IgG1 Mabs فأري إلى 1801 بشري بسبب المجال 1501 البشري. من أحد الجوانب؛ كان من المعروف في الوثائق أنه تم ارتباط تنشيط مستقبل c-Met بدايمرته؛ وأن تثبيط دايمرة المستقبل c-Met قد يثبط فسفرة مستقبل c-Met receptor phosphorylation وبعد ذلك هه إرسال الإشارات. على الجانب الآخرء تكون Mabs بواسطة الجوهر عبارة عن جزيئات ثنائية التكافؤ بسبب أساسها البنائي الملازم وبذلك؛ فإنها قد تعمل كمحثات دايمرة مستقبل c-Met لذلك؛ يتم افتراض أنه بواسطة تقييد المرونة الانطباقية ل Mabs خيميرية؛ Jie دوران؛ أو ثني أو اهتزاز ) (أنظر1997 (Roux et al, يمكن أن يكون من الممكن إعادة اكتساب أنشطة جوهرية ٠ موضع الاهتمام (تضاد قوي ومساعدة ضعيفة) ل 8 48الفأرية الأصلية. تتم تقوية هذا الافتراض بواسطة تحليل المتواليات المناظرة لمناطق مفصل 1501 فأرية وبشرية (يشار إليها أيضاً باسم منطقة H 1501: منطقة H 1801 فأرية PRDCGCKPCICT (المتوالية ذات الهوية (Vad) منطقة H 1801 بشري PKSCDKTHTCPPCP (المتوالية ذات الهوية رقم (VY ١ منطقة 186111 بشري RKCCVECPPCP (المتوالية ذات الهوية رقم (V تبين هذه المحاذاة أن منتطقة 120111 الفأرية تكون أقصر وتحتوي على قنطرة disulfide إضافية واحدة (Cys) بالمقارنة مع منطقة 1850111 بشرية. وتبين أيضاً أن منطقة H 02عآتمائل منطقة 11 1801 فأرية؛ في كلا طولها AA) 11) وعدد
م قناطر disulfide (4). لذلك؛ يتم التفكر أنه يمكن أن يتم الحصول على الصلابة الزائدة للمنطقة منطقة 11 01ع]البشرية بواسطة إدخال تحويرات ثابتة Jie وحدات بنائية Cys و/أو بواسطة تقصير هذا gall الخاص. يمكن أن يتم ارتباط هذه الصلابة الزائدة المفترضة للمنطقة 11 بخصائص وظيفية محسنة لذ IgGl ٠ 1485 البشري المعالج هندسياً. لقد تم تصميم سلسلة أولى من 7 أنواع معالجة هندسياً (جدول (Y بواسطة صنع مناطق H خيميرية عند تبادل إما من أجزاء طرفية 17 أو طرفية © بين متواليات فأرية وبشرية. تم Lad إجراء إنشاء 1502 مكافئ. جدول ١ | الأشكال المختلفة WT- WT-IgG, 162 IgG, | IgG H H 9 [HG] 480 480 480 | 480 | IgG | | ااا [P[ P[] P | P | ل Pp |p| | الح D | S | ]| 0 | 8 ا 8 kK | s | bp |p| - | pl 6 || 60 |0808 6 | G | D | lx! - r-r-+r-r- rr - [ - | EE [tr | pp |p| P [P|] P| T | - | pr [Pp [1 [1 | 1 [1] Pp [| P [ P | ep 1p I - [-1 ( [ Pp | P | pp [7 [TT [P[P | Pp | P | ٠ تم تصميم سلسلة إضافية من YA طفرة في المنطقة H وانشؤها من أجل تقييم إما تأثير إدخال وحدة
ه؛؟ بنائية cysteine إضافية واحدة داخل المنطقة 11 أو عمل إلغاء لحمض amino acid sud واحد على الأقل؛ أو دمج إضافة في نفس الوقت cysteine] واحد والغاء حمض أمينو واحد على الأقل داخل المنطقة 11. يتم شرح هذه السلسلة الجديدة لطفرات مفصل في جدول 7.
جدول ؟ 801 #02 #03 #04 #05 #06 #07 #08 #09 #10 #11 #12 #13 4
C/lK|s|c|p|k|T|lH|T|Cc]|]P]|P]|C]|P
Pp, Cc|S|c|D|K|T|H|T|Cc|P|P|C]|P
P/IK|c|c|D|K|T|H|T|C|P|P|C]|P
PIK|S|C|C|K|T|H|T|Cc|P|P|C|P
P/K|S|C|D|C|T|H|T|C|P|P|C|P
P/K|S|C|D|K|C|H|T|c|P|P|C]|P
P K|S|c|D|K|T|Cc|T|c|P|P|C]|P
P/K|S|C|D|K|T|H|Cc|Cc|P|P|C]|P
P/K|S|C|/D|K|T|H|T|Cc|Cc|P|C|P
P/K|S|C|D|K|T|H|T|Cc|P|C|C]|P
P/K|S|C|D|/K|T|H|T|C|P|P|C]|C
P| -|S|C|D|K|T|H|T|Cc|P|P|C]|P a6 _|P|K|Ss|c|D|-|T|H|T|]Cc|P|P|C]|P
A |P|K|S|C|D|K|T|H|-|Cc|P|P|C]|P -|K|-|C|D|K|T|H|T|C|P|P|C]|P
P| -|S|C|-|K|T|H|T|C|P|P|C]|P
A699 |P|K|S|Cc|D|-|T!H|-|c|P|P|C|P
P/K|S|C|-|-|T|H|T|C|P|P|C]|P
P/K|[S|C|D|K|T|-|T|C|-|P|C]|P
P/K|S|C|D|K|T|H|-|Cc|P]|P|C]|-
P/K|S|C|D|-|Cc|H|T|C|P|P|C]|P
P/K|S|C|D|C|T|H|-|Cc|P|P|C|P p/lc|s|c|-|K|-|H|T]|]C|P|P|C|P
P| -|s|c|c|-|T|H|T|Cc|P|P|C]|P
P| -|S|C|D|K|-|H|C|Cc|P|P|C|P م K|S|-|-|-|T|H|T|C|P|P|C|P
P K|S|C|-|-|-|-|T|]c|P|P|C]|P
PI K|s|c|D|kK|c|VI|E|c|P|P|C]|P tivo »- فأري مضاد ل Mab كمثال لهندسة مفصل؛ تم اختيار المجال المتغير (سلاسل ثقيلة وخفيفة) ل . 224011 يسمى Met للسلسلة الخفيفة [Ckappa] أولى إلى مجالات ثابتة بشرية Als تم دمج هذه المتواليات الفأرية في للسلسلة الثقيلة ل 1501 بشري. تم إجراء تعديل منطقة المفصل [CHI-Hinge-CH2-CH3] بواسطة الجزء المكافئ الحامل للتعديلات المرغوبة؛ ويتم {(Nhel-Bell} بواسطة تبادل شظية تقييد © تم إنشاء كل طفرات «(Genecust, LU) مناظرة بواسطة تخليق جين عام {Nhel-Bell} تخليق كل المفصل الجديدة على نفس الأساس.
Laboratory تم إجراء كل خطوات الانتساخ طبقاً لتقنيات حيوية جزيئية تقليدية كما هو مشروح في جيني Line أو طبقاً لتعليمات الموزّد. تم جعل كل manual (Sambrook and Russel, 2001) (Applied Big Dye باستخدام مجموعة تسلسل دورة منهي nucleotides بواسطة سلسلة Leys ٠ : وتحليله باستخدام Biosystems, US) .3100 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, US) في 0017:0088, US) مهيأة بواسطة معلق HEK293 EBNA تم بصورة روتينية تتمية خلايا مكمل بواسطة (SAFC Biosciences) خالي من المصل Excell 293 مل وسط You دوارق لفة في الدقيقة). تم إجراء نقل عدوى ٠١١ جلوتامين + ملي مولار على هزاز مداري (سرعة دوران ١٠ كيلو دالتون Yo مستقيم (PEI) خلية/مل باستخدام بولي إيثيلين إيمين ٠١7 عابر بواسطة (تركيز نهائي DNA مجم/مل مخلوط وبلازميد ١ محضر في ماء بتركيز نهائي (Polysciences) عند ؛ ساعات بعد نقل .)١ :١ ميكرو جرام/مل بنسبة بلازميد سلسلة ثقيلة إلى خفيفة ٠,75 من العدوى»؛ تم تخفيف المزرعة بواسطة حجم واحد من وسط مزرعة جديد لتحقيق كثافة خلية نهائية من
- 0
٠ خلية/مل. تمت متابعة عملية الزراعة على أساس حيوية الخلايا وإنتاج Mab بصورة نمطية؛
تم الحفاظ على المزارع لمدة ؛ إلى © أيام. تمت تنقية Mabs باستخدام اقتراب كروماتوجراف
.(GE Healthcare, US) Protein A تقليدي على راتتج
تم إنتاج كل الصور المختلفة من Mabs عند مستويات مناسبة مع التقييمات الوظيفية. تكون ٠ مستويات الإنتاجية متراوحة بين ١١ و Yo مجم/لتر Mabs منقاة.
مثال رقم ©: agi ال Mabs المعالجة هندسياً في تجربة ELISA محددة ل Phospho-c-Met
تمت زراعة A549 WIA في VY طبق متعدد العيون (MW) في وسط نمو كامل FCS +F12K]
٠ ]م حرمان الخلايا لمدة ١7 ساعة قبل التحفيز بواسطة ٠٠١[ HGF نانو جرام/مل] وتمت
إضافة كل ale Mab اختباره بتركيزه النهائي ٠١ ميكرو جرام/مل ١١ دقيقة قبل تحفيز المركب ٠ الترابطي. تمت إضافة منظم تحليل مبرد بالثلج 10 دقيقة بعد إضافة HGF لإيقاف تفاعل الفسفرة.
تمت تضحية الخلايا ميكانيكياً وتم تجميع نواتج التحلل بواسطة الطرد المركزي عند ١7٠٠١ لفة
في الدقيقة ٠١ sad دقائق في درجة © م وتناظر إلى الطور الطافي. تم التقدير الكمي لمحتوى
البروتين باستخدام طاقم (Pierce) BCA وتخزينها عند درجة .7 م حتى الاستخدام. تم التقدير
الكمي لحالة الفسفرة c-Met بواسطة ELISA تم استخدام Mab عنزة مضاد ل R&D, ref) c-Met (AF276 Vo كجسم مضاد التقاط ( طلاء طوال الليل في درجة 4 م) وبعد خطوة تشبيع بواسطة منظم
dela) 70 TBS-BSA واحدة في درجة حرارة الغرفة (RT) وتمت إضافة Yo ميكرو aba ناتج
تحلل بروتين إلى كل عين للطبق متعدد العيون AT عين المدهون. بعد تحضين 90 دقيقة في
درجة حرارة Adal تم غسل الأطباق أربع مرات وتمت إضافة اكتشاف الجسم المضاد Mab)
١١١٠١ المفسفرة عند الموضع Tyr ؛ موجه ضد الوحدات البناثية phospho-c-Met ل alias
و؛77١ و775١). بعد ساعة تحضين واحدة إضافية و؛ غسلات؛ تمت إضافة جسم مضاد alias لأرنب مقرن إلى (Biosource) HRP لمدة ساعة واحدة في درجة Bla الغرفة؛ وتم shal اكتشاف وميضي بواسطة إضافة ليومينول. كانت قراءات الوميض على قارئ أطباق متعدد الأسلوب 113920 (Berthold) Mithras . ٠ تم إنشاء سلسلة من أنواع معالجة هندسياً من مجال الوصلة للسلسلة الثقيلة وتقييمها في تجربة فسفرة المستقبل 6-1480. كما هو مبين في شكل أ بالمقارنة مع 224G11[IgG1-Chim] تمت ملاحظة خفض هام للتأثير المساعد المرتبط بالنمط الظاهري higGl/kappa لكلا المنشاً المكون أساساً من 1502 لبعض المنشآت IgGl/kappa المعالجة هندسياً MH] و 11000911 و1117 شكل [IY تم الحصول على أنشطة مساعدة أضعف ومساوية مع 224G11[MH-IgG1] محتوية ٠ على منطقة مفصل 1801 فأرية بالكامل و[224011]1117 ؛ محتوية على معظم منطقة المفصل 1 البشري المعالج هندسياً. تم أيضاً الحصول على al) مصاحبة في كفاءة مضاد [شكل "ب]. بذلك؛ أنتجت كلا طفرة المفصل المكونة أساساً من 1502 وطفرة المفصل 1117 المكونة أساساً من higGl/kappa المرتبطة بالمجال المتغير 224011 الفأري؛ أنشطة وظيفية (ile تقريباً إلى ذلك لذ Mab 224011. على أي dls وضحت المقارنة للأنشطة المساعدة/المضادة ل 224G11[1gG1-chim]ee 224G11[MMCH-IgG1-chim] ٠٠ أنه يمكن أن يتم الحصول على النشاط المضاد الزائد بواسطة هندسة الجسم المضاد antibody engineering بغض النظر عن الخصائص المساعدة الجوهرية Jia هذا الجسم المضاد. تم إنشاء سلسلة ثانية من أنواع معالجة هندسياً من مجال الوصلة ALL الثقيلة وتقييمها في تجربة فسفرة المستقبل 6-1462. كما هو مبين في شكل ١١أ؛ يدخل استبدال حمض amino sil ٠ امه في مجال مفصل سلسلة ثقيلة تأثير مساعد معدل لوحدات بنائية cysteine لأجسام مضادة.
في الواقع؛ في أحد الجوانب؛ أظهرت بعض الأنواع المطفرة تأثير مساعد أضعف من «©224G11 على سبيل المثال» Jie [224611]©2» + أو [224611]03» « أو [224611]05 أو ]224611 أو »224611]7[7 وتأثير مساعد زائد C224GI1[C11] Jie LAT و [224611]012» و[224611]014 . علاوة على ذلك؛ ارتبطت إلغاءات حمض أمينو في مجال © مفصل السلسلة الثقيلة ol لا بخصائص مساعد معدلة أيضاً لاستبدالات حمض أمينو amino acid [شكل ١١ب]. على سبيل المثال» ¢224G11[A1-3] أو [2240611]44-5-6» أو -قذ]2240611 ¢224G11[CTA6]s 6-7-8] أو c224G11[C6A9] أو €224G11[C2A5-7] أ ¢224G11[C5A2-6] أو ¢224G11[C9A2-7] أظهر تأثير مساعد أضعف من 224011 بينما أظهر [224011]48-11»._تأثير مساعد أقوى. Jie [224011]1117» أظهرت كل الأنواع الجديدة ٠ المظهرة تأثير مساعد أضعف زيادة متلازمة في كفاءة مضاد [شكل [VY 5 NY بيتما كان لهذه المظهرة تأثير مساعد أقوى كفاءة مضاد أضعف. في المواصفة lal) ليس من الضروري استخدام أقواس مربعة؛ وكمثال؛ يجب أن يتم اعتبار المرجعية [224G11][IgG2chim] كمتطابقة إلى .224G111gG2chim بنفس الطريقة؛ لبيان أن يكون الجسم المضاد Ble عن جسم مضاد فأري؛ يمكن أن تتم إضافة التعبير فأري أو الحرف m ١٠ ؛ لبيان أن يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد خيميري «chimeric antibody يمكن أن تتم إضافة التعبير chim أو الحرف ©؛ لبيان أن يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد متوافق مع البشرء يمكن أن تتم إضافة التعبير hum أو الحرف Wh كمثال؛ يمكن أن تتم الإشارة إلى الجسم المضاد الخيميري 224611802 على هيئة 2246111802 أو[224611]862. أو 224G111gG2chim ¢[224G11][IgG2] sf c[224G11]IgG2 أو 224G11[1gG2chim] أو [224G11]IgG2chim ٠٠ أو [224G11][IgG2chim] .
ه١
يعني الرمز A إلغاء.
مثال رقم ؛: تحليل BRET
في مجموعة أولى من التجارب؛ فقد تم فحص أنه لم يكن ل 1801 فأري و1801 بشري و1502
بشري غير متصل بالموضوع تأثير إشارة BRET محدثة بواسطة HGF في كلا نماذج BRET م (شكل “). تم استخدام Mabs هذه إضافياً كمقارنات.
تم عندئذ تقييم تأثير الصور الخيميرية 1801 ل ([224G11] chim)g,l8 224011 Mab ¢ و 1181
Mab فأري Mab 5 ([11E1] chim) 227111 فأري chim) [227111]) على نموذج BRET لدايمرة
.c-met وتنشيط c-Met
بينما ثبط 224G11 Mab £09 من إشارة BRET المحدثة بواسطة HGF على نموذج دايمرة c-Met [224G11] chim Mab Lads ٠ 779 فقط (شكل 4). كان الجسم المضاد chim [224611] أيضاً
أقل فعالية في تثبيط تنشيط c-Met المحدث بواسطة Cus HGF ثبطت الأجسام المضادة
m224G11 5 [224G11] chim 4,0 77 707,85 من إشارة BRET المحدثة بواسطة HGF (شكل
0( علاوة على ذلك؛ لم يكن ل m224G11 فقط تأثير على تنشيط c-Met بينما كان ل [224G11]
chim تأثير مساعد dia على تنشيط e-Met يناظر إلى 777,5 من إشارة BRET المحدثة ١ بواسطة HGF تم أيضاً رؤية هذا التأثير المساعد الجزئي لذ chim [224011] على نموذج BRET
لدايمرة Gua c-Met أحدث [224G11] chim بمفرده زيادة BRET تناظر 749,1 من إشارة
m224G11 ل 771,7 Jie HGF المحدثة بواسطة 7
تم as كفاءة المساعد للسلسلة الثانية من الأنواع المعالجة هندسياً لمجال المفصل للسلسلة الثقيلة
غي نموذج BRET لتنشيط :0-148 (شكل (VY IVY على عكس 224011»؛ والذي كان له
7ه تأثير مساعد جزئي على تنشيط co-Met لم تظهر صور خيميرية مطفرة مختلفة لمفصل من جسم مضاد 224611 مشتمل على استبدال حمض أمينو amino acid أو إلغاء حمض أمينو amino 12 أو كلاهما تأثير كبير على تنشيط o-Met بمفردها ل c224G11[C2] أو [224611]03» أو c224G11[C5] أو ¢224G11[C6] أو [2240611]07» أو ¢224G11[A1-3] أو -224611]34 sl C224G11[C6A9] أو c224G11[CTA6] أو c224G11[A5-6-7-8] § 5-6] ٠ على الترتيب).على c224G11[C9A2-7] أو c224G11[C5A2-6] أو ¢224G11[C2A5-7]
C224G11[A6] العكس» أظهرت صور خيميرية مطفرة أخرى لمفصل تأثير مساعد زائد على هيئة . 224611]014[ »224611]012[ و ¢224G11[C11] بواسطة صور 224011 خيميرية ومتوافقة مع البشر c-Met مثال رقم 10 إدراك لتحديد قدرة الربط للصور الخيميرية والمتوافقة مع البشر المختلفة على 5,500 ELISA لقد تم تجهيز ٠ دايميري نتاج عودة الاتحاد الجيني o-Met نتاج عودة الاتحاد الجيني. باختصار تم تغليف c-Met عين. بعد 16 Immunlon 1] ميكرو جرام/مل على أطباق ٠,76 عند R&D Systems من تحضين طوال الليل في درجة 4 م تم تشبيع العيون بواسطة محلول 70.5 جيلاتين/0188. تم ضعف من أجسام ١ م قبل إضافة تخفيف TY عندئذ تحضين الأطباق لمدة ساعة واحدة في درجة
IgG HRP مراد اختبارها. تم تحضين الأطباق ساعة إضافية قبل إضافة antibodies مضادة ١ ضد إنسان Kappa لسلسلة خفيفة ل HRP لاكتشاف الجسم المضاد الفأري lal لعنزة مضاد ومتوافق مع البشر. تم تحضين الأطباق لمدة chimeric antibody لإدراك جسم مضاد خيميري لمدة © دقائق قبل معادلة TMB Uptima ساعة واحدة وتمت إضافة مادة الأساس بيروكيديز مولار. أظهرت النتائج المعروضة في الأشكال “أ وب أن كل الصور المختبرة كانت ١11:50 «c-Met مساوية لإدراك ٠٠
اه Jie رقم :١ تأثير أجسام مضادة antibodies فأرية وخيميرية على تكاثر Wa 110111441 المحدث بواسطة HGF في المعمل تمت بصورة روتينية زراعة NCI-H441 WIA من ATCC في وسط 1640 (Invitrogen RPMI ZV «(Invitrogen Corporation) FCS 7٠١ «Corporation, Scotland, UK) آ- جلوتامين (Invitrogen Corporation) ٠ لتجارب التكاثرء تم فصل الخلايا ؟ أيام قبل الاستخدام بحيث كانت في الطور المندمج للنمو قبل الوضع في أطباق. تم وضع الخلايا 10111441 في أطباق في أطباق مزرعة أنسجة 96 عين بكثافة 7,725 ٠١ خلية/عين في ٠٠١ ميكرو لتر من وسط خالي من المصل RPMI 1640 Jaws) زائد ,آ- جلوتامين .)7١ أربعة وعشرون ساعة بعد الوضع في أطباق؛ تمت إضافة الأجسام المضادة المراد اختبارها إلى 1101-11441 وتحضينها في درجة ١ م ٠ المدة Vo دقيقة قبل إضافة HGF بتركيز نهائي من 40٠0 نانو جرام/مل (© نانو مولار) لمدة VEY ساعة إضافية. يكون مدى الجرعة المختبرة لكل جسم مضاد من ٠١ إلى YY ميكرو جرام/مل (تركيز نهائي في كل عين). في هذه التجربة؛ تمت إضافة Mab 1801 فأري على هيئة مقارنة نمط ظاهري وكانت الأجسام المضادة المختبرة عبارة Le يلي: 0224611 و201181 و 71 وصورها 1901 البشرية الخيميرية على الترتيب المعينة باسم chim [224011] و 1811 1[ chim chime [227111] . تم أيضاً الاشتمال على العيون الموضوع فيها الخلايا فقط +/- HGF تم عندئذ نبض الخلايا بواسطة 0.75 ميكرو كوري من Thymidine (Amersham [PH] Biosciences AB, Uppsala, Sweden) لمدة ١ ساعات و١7 دقيقة. تم التقدير الكمي لمقدار [PH] Thymidine المدمج في DNA غير قابل للذوبان في trichloroacetic acid بواسطة عد وميض سائل.
هه تم تعبير النتائج على هيئة بيانات cpm غير محولة لتقييم أفضل للنشاط المساعد الجوهري المحتمل والذي والذي أمكن أن يحدث مع Mabs مضاد ل c-Met عند إضافته إلى خلية ورم. وضحت النتائج المشروحة في الأشكال IV ولاب ولاج أنه؛ كما هو متوقع؛ لم تعرض الأجسام المضادة الفأرية تأثير مساعد عند إضافتها إلى خلايا السرطان أياً كانت الجرعة المختبرة. لم تتم © ملاحظة تثبيط كبير للتكاثر المحدث بواسطة HGF مع قراءة مقارنة النمط الظاهري فيما يتعلق بتغيرات cpm العالية الملحوظة لمقارنة النمط الظاهري هذه في هذه التجربة. عند إضافته بمفردة؛ لم يظهر 02240611 فأري أو 227111« أي تأثير مساعد بالمقارنة إلى Mab مقارنة 01801 نمط ظاهري أو خلايا فقط. كانت الأنشطة المضادة للتكاثرية المعتمدة على الجرعة عبارة عن SIVA ٠ أو 7200 على الترتيب ل m224G11 Mabs أو 201181 أو 227111 (حساب تثبيط 7: Mab +epm WA) -٠٠١ ٠ مراد اختبارها- mIgGl متوسط خلفية X (cpm ١٠٠/(متوسط خلايا ~HGF+cpm متوسط cpm WA فقط)]) . بصورة مدهشة؛ أحدثت الصورةٍ الخيميرية لهذه الثلاث تأثير مساعد كبير معتمد على الجرعة عند إضافتها بمفردها مع تحفيزات نمو قريبة للملحوظ مع HGF ل [11E1] chim و chim [227111] على الترتيب. لهذين الجسمين المضادين المظهرين لأنشطة مساعدة جوهرية عالية؛ تم بصورة كبيرة تقليل التأثير المضاد بواسطة 7257 و١ 77 تأثيرات ١ تثبيطية بالمقارنة مع 786 ملاحظ لكلا صورها الفأرية. كان التأثير المساعد الملاحظ مع ال chim [224011]الخيميري Load معتمد على الجرعة ولكن كان أقل من الملاحظ ل [11E1] chim [227H1] chim . على أي حال كان للتأثير المساعد تأثير على تثبيط التكاثر المحدث بواسطة HGF في المعمل والذي أزيح 79778 لل 02240611 الفأري إلى ٠ 725 لصورتها الخيميرية. لتحديد ما إذا كان Jie هذا النشاط المساعد antagonistic activity الجوهري "الأقل" في المعمل Jie هذا ٠ متوافق مع تأثير غير متغير في الكائن call تم إنتاج كلا 10224011 [224G11] chimy
لاختبار في الكائن الحي. كماء في الدراسات السابقة؛ لقد أوضحت الجرعة To ميكرو جرام/فأر نشاط كبير في الكائن call تم اختيار هذه الجرعة لتقييم في الكائن الحي. مثال رقم 7: مقارنة في الكائن al) ل Mabs 224011 فأري وخيميري على النموذج 110111441 طعم مغاير © يتم اشتقاق 110111441 من سرطان غدي لرثة شعرية؛ تعبر مستويات عالية من c-Met وتوضح
فسفرة مشكلة من .c-Met RTK لتقييم تأثير الأجسام المضادة في الكائن all على النموذج 110111441 تطعيم مغاير؛ تم تبييت oli يائسة ستة إلى ثمانية أسابيع في أقفاص معقمة بمرشح قمة؛ والحفاظ عليها في ظروف معقمة ومعالجتها طبقاً للتوجيهات الفرنسية والأوروبية. تم حقن الفئران تحت الجلد بواسطة "٠١ XA خلية.
Bie ٠ 1 أيام بعد غرس DAN كانت الأورام قابلة للقياس ٠٠١( مم" تقريباً)؛ تم تقسيم الحيوانات إلى مجموعات من ١ فئران بحجم ورم متساوي ومعالجتها أولاً بواسطة جرعة تحميل من 6١ ميكرو جرام جسم مضاد/فار وعندئذ مرتين في الأسبوع بواسطة ١ مجم/جرعة من كل جسم مضاد مراد اختباره. تمت متابعة الفثران لملاحظة معدل نمو الطعم المغاير. تم حساب حجم الورم بواسطة الصيغة: © (باي)/> “الطول X العرض” الارتفاع. توضح النتائج المشروحة في شكل 8 أن ال
١ 1480 الفأري تجرد من تصرف نشاط مساعد في الكائن all كما هو متوقع؛ كمضاد قوي حتى عند الجرعة المختبرة المنخفضة.على عكس ما هو ملاحظ مع (lll Mab عرض الخيميري نشاط عابر جداً في الكائن الحي وورم هارب بالكامل إلى العلاج عند D20 بعد حقن الخلية. توضح هذه التجربة مبكراً أنه أدت زيادة التأثير المساعد في المعمل إلى نقص النشاط المضاد كان مسئولاً Lad عن فقد كبير في الكائن الحي لنشاط مضاد.
اه مثال رقم 8: تأثير Mab 2240611 وأنواع خيميرية ومتوافقة مع البشر مختلفة لهذا الجسم المضاد على DA SiS 110111441 المحدث بواسطة HGF في المعمل تمت بصورةٍ روتينية زراعة WA 140111441 من ATCC في وسط 1640 (Invitrogen RPMI —L ZY «(Invitrogen Corporation) FCS ٠ «Corporation, Scotland, UK) جلوتامين (Invitrogen Corporation) eo لتجارب ial تم فصل الخلايا ؟ أيام قبل الاستخدام بحيث كانت في الطور المندمج للنمو قبل الوضع في أطباق. تم وضع الخلايا 110111441 في أطباق في أطباق مزرعة أنسجة 16 عين بكثافة 77,705 ٠١ خلية/عين في ٠٠١ ميكرو لتر من وسط خالي من المصل (وسط 1640 RPMI زائد —L جلوتامين .)7١ أربعة وعشرون ساعة بعد الوضع في أطباق؛ تمت إضافة الأجسام المضادة المراد اختبارها إلى 110113441 وتحضينها في درجة ATV Ye saad ٠ دقيقة قبل إضافة HGF بتركيز نهائي من 80٠0 نانو جرام/مل )0 نانو مولار) لمدة VEY dela إضافية. يكون مدى الجرعة المختبرة لكل جسم مضاد من ٠١ إلى 00097 ميكرو جرام/مل (تركيز نهائي في كل عين). في هذه التجربة؛ تمت إضافة Mab 1801 فأري على هيئة مقارنة نمط ظاهري وكمقارنة سالبة لمساعد. وكانت الأجسام المضادة المختبرة عبارة عما يلي: )١( 1 و(7) صورها IGT البشرية الخيميرية على الترتيب المعينة باسم : مد [MUP9H chim] [224G11] [MH chim]s [224G11] chim [224611] و [224G11] [MMCH chim] و [224G11] [TH7 chim] 5 )¥( صورها TgG1 المتوافقة مع البشر الموصوفة على الترتيب باسم [224G11] [Hz3]« [224G11] ]1122[]224011[ [Hz] . تم أيضاً الاشتمال على العيون الموضوع فيها WAN فقط +/- 11617. تم إدخال الجسم المضاد 5105 ككل من zie Genentech تجارياً في ATCC على هيئة سلالة WA ورم هجين hybridomas كمقارنة Yo موجبة لمساعد كاملة وبعد ذلك تسمى .mSD5 عندئذ تم نبض WAN بواسطة Yo ,+ ميكرو
لاه كوري من مت Thymidine (Amersham Biosciences AB, Uppsala, Sweden) لمدة ١ ساعات Yo دقيقة. تم التقدير الكمي لمقدار Thymidine [PH] المدمج في DNA غير قابل للذوبان في trichloroacetic acid بواسطة عد وميض سائل. تم تعبير النتائج على هيئة بيانات cpm غير محولة لتقييم أفضل للنشاط المساعد الجوهري المحتمل والذي والذي أمكن أن يحدث مع Mabs © مضاد ل c-Met عند إضافته إلى خلية ورم. وضحت النتائج المشروحة في شكل ١أ كما هو متوقع لم تظهر مقارنة النمط الظاهري ولا 71 أي bli مساعد على تكاثر 2201-13441. كانت مقارنة النمط الظاهري بدون تأثير على التكاثر المحدث بواسطة HGF بينما أظهر 0224011 تثبيط 795 عند إضافته بتركيز نهائي من ٠١ ميكرو جرام/مل. أظهر ال mSDS المستخدم كمقارنة مساعد؛ كما هو متوقع؛ تأثير مساعد ٠ معتمد بالكامل على الجرعة عند إضافته بمفرده إلى الخلايا. كما هو ملاحظ من قبل عرض ال [224G11] chim Mab تأثير مساعد كبير معتمد على الجرعة؛ وتمت ملاحظة نشاط تثبيطي مقلل لهذه الصورة الخيميرية: 7149 Yay من 77176 للصورة الفأرية. عند إضافته بمفرده» وضحت ال ؟ المتوافقة مع البشر 1501 chili مساعدة معتمدة على الجرعة بالمقارنة مع الصورة 1 .؛ كان ل [Hz1] [224611] و[122] [224011] و[123] [224G11] أنشطة مضادة ٠ مساوية حوالي £1 و70 و©27. تكون هذه الأنشطة أقل بصورة كبيرة من النشاط الملاحظ ل 1 . في شكل 1ب؛ تم اختبار صور خيميرية مختلفة من 1801. بالمقارنة مع [224G11] chim الذي عرض منه تأثير مساعد معتمد على الجرعة عند إضافته بمفرده إلى خلايا NCL 1 كانت الصور [224G11] « [224G11] [MUP9H chim]¢ [224G11] [MH chim] [224G11] [THT chim] ((MMCH chim] بدون تأثير مساعد جوهري كبير. كان نشاطها المضاد vs أعلى من ذلك الملاحظ لذ m224G11 Mab (7597) بتثبيطات تصل إلى VA و18 و44 و1297
له على الترتيب ل [224G11] [MUP9H chim] 5 [224G11] [MH chim] و [MMCH [224611] [224G11] [TH7 chim]_s chim] .
مثال رقم 29 صورة خيميرية ومتوافقة مع البشر مختلفة من 1501 في المعمل لذ Mab 224611 تمت بصورة روتينية زراعة WIA 140111441 من ATCC في وسط 1640 (Invitrogen RPMI 7١ «(Invitrogen Corporation) FCS 7٠١ «Corporation, Scotland, UK) ٠ 1- جلوتامين (Invitrogen Corporation) لتجارب التكاثر؛ تم فصل الخلايا ؟ أيام قبل الاستخدام بحيث كانت في الطور المندمج للنمو قبل الوضع في أطباق. تم وضع الخلايا 100111441 في أطباق في أطباق مزرعة أنسجة 976 عين بكثافة 77,75 ٠١ خلية/عين في ٠٠١ ميكرو لتر من وسط خالي من المصل (وسط 1640 RPMI زائد L-Glutamine 71). أربعة وعشرون ساعة بعد الوضع في ٠ أطباق؛ تمت إضافة الأجسام المضادة المراد اختبارها إلى 110111441 وتحضينها في درجة ١ م لمدة ٠١ دقيقة قبل إضافة HGF بتركيز نهائي من 508٠0 نانو جرام/مل )0 نانو مولار) لمدة VEY dela إضافية. يكون مدى الجرعة المختبرة لكل جسم مضاد من ٠١ إلى 65606091 ميكرو جرام/مل (تركيز نهائي في كل عين). في هذه التجربة؛ تمت إضافة Mab 1801 فأري على هيئة مقارنة نمط ظاهري وكمقارنة سالبة لمساعد. وكانت الأجسام المضادة المختبرة عبارة عما يلي: )١( vo #224011 و(7) صورها 1501 البشرية الخيميرية على الترتيب المعينة [224G11] chim aul و [224G11] [THT chim] وصورها 1501 المتوافقة مع البشر الموصوفة على الترتيب باسم [224G11] [HZ3]e [224G11] [Hz2)<[224G11] [Hzl] . تم أيضاً الاشتمال على العيون الموضوع فيها الخلايا فقط +/- 11617. تم إدخال الجسم المضاد 515 ككل من Genentech متاح تجارياً في ATCC على هيئة سلالة خلايا ورم هجين hybridomas كمقارنة موجبة لمساعد ALIS ٠ وبعد ذلك تسمى .mSD5 عندئذ تم نبض الخلايا بواسطة ١.75 ميكرو كوري من PH]
9ه Thymidine (Amersham Biosciences AB, Uppsala, Sweden) لمدة ١ ساعات و١ دقيقة. تم التقدير الكمي لمقدار Thymidine [PH] المدمج في DNA غير قابل للذوبان في trichloroacetic 0 بواسطة عد وميض سائل. تم تعبير النتائج على هيئة بيانات cpm غير محولة لتقييم أفضل للنشاط المساعد الجوهري المحتمل والذي والذي أمكن أن يحدث مع Mabs مضاد ل c-Met عند ٠ إضافته إلى خلية ورم. يبين شكل ٠١ أن Mab 224011 الفأري عرض التأثيري المعتاد (تثبيط (ZV كان لصورة 1801 الخيميري chim [224611] كما هو متوقع جرعة معتمدة على تأثير مساعد جوهري وتأثير مضاد أقل بالمقارنة مع الصورة الفأرية: 777 مقابل تثبيط 77/4. كان لل [224G11] [THT chim] نشاط مساعد ضعيف جداً في هذه التجربة. بالإضافة إلى ذلك عرض تأثير تثبيطي عالي (IA) قريب ٠ إلى التأثير الملاحظ لذ Mab الفأري. لم يكن للصورتين المتوافقتين مع البشر تأثير مساعد جوهري وكان له نشاط مضاد قريب إلى الأنشطة الملاحظة لل Mab الفأري [224G11] ]1117 chim] sf بتثبيط TV و7976 على الترتيب ل [1121 1117] [224611] و [224G11] ]1117 Hz3] [224G11] .[TH7 chim] vo مثال رقم :٠١ تحويل نمط ظاهري لمنطقة المفصل [THT] المعالجة هندسياً من أجل تقييم تضمين الخصائص الدوائية المحدثة بواسطة متوالية المفصل [THT] المناظرة إلى PKSCDCHCPPCP في هياكل نمط gals لجلوبيولين مناعي immunoglobulin غير ال 1 البشري؛ قمنا بنقل المتوالية [THT] المشروحة من قبل Lim إلى هياكل 1802 و1804 ee بواسطة الجزء {(Nhel-Bell} audi بشرية. تم إجراء تعديل منطقة المفصل بواسطة تبديل شظية بواسطة تخليق جين عام (Nhel-Bell} المكافئ الحامل للتعديل [1117]» ويتم تخليق الشظية تم إجراء خطوات انتساخ طبقاً لتقنيات حيوية جزيئية تقليدية كما هو مشروح في .)6606051, LU) أو طبقاً لتعليمات المود. تم جعل كل Laboratory manual (Sambrook and Russel, 2001) منهي B93 باستخدام مجموعة تسلسل nucleotides جيني شرعياً بصورة تامة بواسطة سلسلة Law هم 3100 Genetic Analyzer (Applied وتحليله باستخدام (Applied Biosystems, US) Big Dye
As Avg Vas YA يتم شرح المتواليات الناتجة على هيئة المتواليات أرقام Biosystems, US) و1504 [G2 من أنماط ظاهرية nucleotides على الترتيب ومتواليات amino acid لحمض أمينو
Kappa المعالجة هندسياً (سلسلة تقيلة فقطء كانت سلسلة خفيفة مطابقة مع ال THT بشرية ل 224011»/يشري المستخدم لكل المنشآات المكونة أساساً من 1801 أخرى). تم تطبيق هذه المنشآت ٠ خيميري كما هو مشروح من قبل في المثال رقم 224611 c-Met المضاد ل Mab الجديدة على ال 0] : تم إنتاج الأجسام المضادة المعالجة هندسياً المناظرة
EBNA كما هو مشروح من قبل في الخلايا c224G11[IgG4THT] 5 ¢224G11[IgG2THT] المهيأة لمعلق. HEK293 ٠ و[224011]18041117» في ¢224G11[IgG2THT] المعالجة هندسياً Mabs تقييم ال :١١ مثال رقم
BRET وتجربة c-Met المحددة لفوسفو- ELISA تجربة خيميرية ل 1802 و1504 واختبارها في تجربة 224011 Mabs على THT تم أيضاً إدخال المفصل 224G11[[gG2THT7] أنتجت «Vis VE في (ue هو LS .62481 فسفرة المستقبل
Mab أضعف بصورة كبيرة من (Sly و[224011]8641117» تأثير مساعد ضعيف بمفردها ٠
-١ى 1م وأظهرت تأثير مضاد مساوي إلى الصورة الفأرية ل Mab 224011 (02240611). تم تأكيد هذه dail على نموذج BRET _لتنشيط 0-46 (Vo SE) حيث أظهرت ¢224G11[IgG2THT] و[224011]18041117» Load مساعد أضعف من .c224G11 Mab lly أعطى تطفير المفصل 1117 المدخل على شكل Mab 1802 و1504 أجسام مضادة antibodies © وظيفية بخصائص مماثلة عن .c224G11[TH7] مثال رقم IY تجربة التصاق خلايا تم فصل خلايا سرطان بروستاتا PC3 من أطباق بتريبسين؛ وغسلها “ مرات بواسطة وسط 11216 خالي من المصل وإعادة تعليقها في نفس الوسط. تم وضع خلايا Veena) خلية/عين) في أطباق على أطباق 7 عين مدهونة بواسطة لامينين ١ عند ١ ميكرو جرام/مل. تمت إضافة ٠ الصور التالية من ال Mab 00151 المراد اختباره في نفس الوقت بتركيز نهائي ٠١ ميكرو جرام/مل: Mab 1801 الفأري 2م وصورة الجسم المضاد IgGl الخيميري غير المعدل المسمى 2 وصورة الجسم المضاد 1801 الخيميري بالتعديل 1117 المسمى .CTH7-214B2 يكون 60151 عبارة عن بروتين غشاء ينتمي إلى عائلة تتراسبانين و 214832 Mab 00151؛ المنتج بواسطة الورم الهجين 13919 المودع في ال ONCM في 7١ فبراير ٠٠٠١# ويتم شرحه في طلب ١ البراءة المنشور رقم 2009/136070. قائمة المتواليات GOETSCH, Liliane >110< WURCH, Thierry Process for the modulation of the antagonistic activity of a >120< monoclonal antibody Ye D27128Prov >130<
<160> 77 <170> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 12 <212> PRT ° <213> artificial sequence <220> <223> artificial modified hinge region <400> 1
Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr ٠١ 1 5 10 >210< 2 >211< 2 <212> PRT <213> artificial sequence \o <220> <223> artificial modified hinge region <400> 2
Pro Lys Ser Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr 1 5 10 Ye. <210> 3 211> 2 <212> PRT
<213> artificial sequence <220> <223> artificial modified hinge region <400> 3
Pro Lys Ser Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Pro ° 1 5 10 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence \o <220> <223> artificial modified hinge region <400> 4
Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 Vo <210> 5 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence 7. <220> <223> modified artificial hinge region <400> 5
Pro Arg Asp Cys Gly Cys His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 6 <211> 12 <212> PRT ° <213> artificial sequence <220> <223> artificial modified hinge region <400> 6
Pro Lys Ser Cys Asp Cys His Cys Pro Pro Cys Pro ٠١ 1 5 10 >210< 7 >211< 1 <212> PRT <213> homo sapiens Vo <400> 7
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 8 ve <211> 18 <212> PRT <213> homo sapiens
1١ه <400> 8
Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser 1 5 10 15
Pro Ser <210> 9 ° <211> 5 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 9
Pro Pro Pro Pro Pro IE 1 5 <210> 10 <211> 56 <212> PRT <213> homo sapiens Vo <400> 10
Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala Gln Pro Gln Ala 1 5 10 15
Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala Thr Thr Arg Asn v.
Thr Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln
“=
Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro 50 55 <210> 11 <211> 14 <212> PRT ° <213> homo sapiens <400> 11
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 12 ٠١ <211> 63 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 12
Leu Lys Thr Pro Leu Phe Thr Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Vo 1 5 10 15
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
Y.
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 60 <210> 13
لاي 1 <211> PRT >212< homo sapiens >213< 13 >400< Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro ° 5 1 14 >210< 2 >211< PRT >212< mus musculus ٠١ >213< 14 >400< Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr 10 5 1 ض 15 >210< Vo 6 <211> DNA >212< artificial sequence >213< >220< artificial modified hinge region >223< ve 15 >400< ccecgggact gtgggtgeaa geettgeatt tgtace 36 16 >210< 36 >211<
“TA <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> artificial modified hinge region <400> 16 ° cccaagaget gtgggtecaa gecttgcatt tgtace 36 <210> 17 <211> 36 <212> DNA <213> artificial sequence ٠١ <220> <223> artificial modified hinge region <400> 17 ccaaagaget geggetgeaa gecttgtate tgteee 36 \o <210> 18 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence ٠ <220> <223> artificial modified hinge region <400> 18 ccacgggact gtggctgeaa geeetgeect cegtgteca 39 <210> 19 <211> 39 <212> DNA <213> artificial sequence ° <220> <223> artificial modified hinge region <400> 19 cccagagact gtgggtgtca cacctgeect cettgteet 39 <210> 20 ٠١ <211> 6 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> artificial modified hinge region Vo <400> 20 cccaaaagct gegattgeea ctgtecteca tgteca 36 <210> 21 <211> 33 ve <212> DNA <213> homo sapiens <400> 21
Ve aggaagtgct gtgtggagtg cceccectge cca 33 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> artificial ° <220> <223> modified artificial hinge region <400> 22
Cys Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 yo <210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> artificial <220> Ve <223> modified artificial hinge region <400> 23
Pro Cys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro : 1 5 10 <210> 24 Ye <211> 14 <212> PRT <213> artificial
الا >220< modified artificial hinge region >223< 24 >400< Pro Lys Cys Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro ° 10 5 1 25 >210< 14 >211< PRT >212< artificial >213< ١ >220< modified artificial hinge region >223< 25 >400< Pro Lys Ser Cys Cys Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 5 1 \o 26 >210< 14 >211< PRT >212< artificial v. >213< >220< modified artificial hinge region >223< 26 >400<
الالال Pro Lys Ser Cys Asp Cys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 5 1 27 >210< 14 >211< PRT ° >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region >223< 27 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Cys His Thr Cys Pro Pro Cys Pro ٠١ 10 5 1 8 >210< 14 >211< PRT >212< artificial Vo >213< >220< modified artificial hinge region >223< 28 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr Cys Thr Cys Pro Pro Cys Pro ١ 10 5 1 9 <210> 4 >211<
آلا PRT >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region >223< ° 29 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Cys Cys Pro Pro Cys Pro 5 1 >210< 14 >211< PRT ١ >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region >223< 30 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Cys Pro Cys Pro \o 10 5 1 31 >210< 14 >211< PRT >212< artificial Ye >213< >220< modified artificial hinge region >223< 31 >400<
ض ةلا Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Cys Cys Pro 5 1 32 >210< 14 >211< PRT ° >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region >223< 32 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Cys ٠١ 10 5 1 3 >210< 3 >211< PRT >212< artificial \o >213< >220< modified artificial hinge region >223< 33 >400< Pro Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro ١ 10 5 1 4 >210< 13 <211> PRT >212<
—Yo—- <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 34
Pro Lys Ser Cys Asp Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro ° 1 5 10 <210> 35 <<211> 13 <212> PRT <213> artificial ye <220> <223> modified artificial hinge region <400> 35
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 Vo <210> 36 >211< 2 <212> PRT <213> artificial <220> Ye <223> modified artificial hinge region <400> 36
Lys Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
Vi 1 5 10 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> artificial ° <220> <223> modified artificial hinge region <400> 37
Pro Ser Cys Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 ٠١ <210> 38 <<211> 2 <212> PRT <213> artificial <220> Vo <223> modified artificial hinge region <400> 38
Pro Lys Ser Cys Asp Thr His Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 >210< 9 7 >21[1< 12 <212> PRT <213> artificial
الالال <220> modified artificial hinge region <223> 39 >400< Pro Lys Ser Cys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro ° 10 5 1 40 >210< 2 >211< PRT >212< artificial >213< ٠١ >220< modified artificial hinge region >223< 40 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr Thr Cys Pro Cys Pro 5 1 Vo | 1 <210> 12 >211< PRT >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region Y. >223< 41 >400< Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Cys Pro Pro Cys 10 5 1
الا >210< 2 <211> 3 <212> PRT <213> artificial <220> ° <223> modified artificial hinge region <400> 42
Pro Lys Ser Cys Asp Cys His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 43 ١ <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region Vo <400> 43
Pro Lys Ser Cys Asp Cys Thr His Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 44 <211> 2 ١ <212> PRT <213> artificial
قلا <223> modified artificial hinge region <400> 44
Pro Cys Ser Cys Lys His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 45 ° 11> 2 <212> PRT <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region ١ >400< 5
Pro Ser Cys Cys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 >210< 6 >211< 2 yo <212> PRT <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 46 v.
Pro Ser Cys Asp Lys His Cys Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 47
“Ae >211< 1 <212> PRT <213> artificial <220> <223> modified artificla hinge region ° <400> 47
Pro Lys Ser Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 48 <211> 10 \ <212> PRT <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 48 Vo
Pro Lys Ser Cys Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 49 >211< 4 Y. <212> PRT <213> artificial
—AV— <223> modified artificial hinge region <400> 49
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 50 ° <L11> 42 <212> DNA <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region ye <400> 50 tgcaagaget gegacaagac ccacacctgt cceecctgee ct 42 <210> 1 >211< 42 <212> DNA Ve <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 51 ccctgeaget gegacaagac ccacacctgt ceceectgee ct 42 Yo <210> 52 >211< 2 <212> DNA
ايم
<213> artificial
<220>
<223> modified artificial hinge region
<400> 52 cccaagtget gegacaagac ccacacctgt 0000018600 ct 42 ° <210> 53
>211< 42
<212> DNA
<213> artificial
<220> ٠١ <223> modified artificial hinge region
<400> 53 cctaagagct gttgcaagac ccacacctgt ceccectgec ct 42
<210> 54
<211> 42 Vo <212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> modified artificial hinge region
<400> 54 ve cccaagagcet gegactgeac ccacacctgt 000001500 ct 42
<210> 55 <211> 2
~AY— <212> DNA <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 5 ° cccaagagcet gegacaagtg ccacacctgt ceceecetgec ct 42 <210> 56 <211> 42 <212> DNA <213> artificial ٠١ <220> <223> modified artificial hinge region <400> 56 cccaagaget gegacaagac ctgtacetgt cececctgec ct 42 <210> 57 Vo <211> 42 <212> DNA <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region Y. <400> 57 cccaagaget gegacaagac ccactgetgt 00000120 ct 42 <210> 58
م 2 <211> DNA >212< ض artificial >213< >220< modified artificial hinge region ° >223< 58 >400< cccaagaget gegacaagac ccacacctgt tgeeectgec ct 42 59 >210< 42 >211< DNA Vo >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region >223< 59 >400< cccaagagcet gegacaagac ccacacctgt ceetgetgee ct 42 Vo 60 >210< 42 >211< DNA >212< artificial Ye >213< >220< modified artificial hinge region >223< 60 >400<
~ANo—
Ccccaagaget gegacaagac ceacacctgt ceecettget ge 42 <210> 61 <211> 39 <212> DNA <213> artificial ° <220> <223> modified artificial hinge region <400> 61 cccagetgeg acaagaccea cacctgteec cectgeect 39 <210> 62 ١ <211> 9 <212> DNA <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region \o <400> 62 cccaagaget gegacaceca cacetgteee cectgecct 39 <210> 63 <211> 39 <212> DNA v. <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region
A= <400> 63 cccaagagct gegacaagac ceactgeece cectgecct 39 <210> 64 <211> 36 <212> DNA هه <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 64 aagtgcgaca agacccacac 012100000216001 36 ٠١ <210> 65 <211> 36 <212> DNA <213> artificial <220> Vo <223> modified artificial hinge region <400> 65 cccagetgea agacceacac ctgteecece tgeect 36 <210> 66 v. <211> 36 <212> DNA <213> artificial
لا <220> modified artificial hinge region >223< 66 >400< cccaagaget gegacaceca ctgeeecece tgeect 36 ° 67 >210< 36 >211< DNA >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region ٠١ >223< 7 <400> tgeeet 36 121660006 26000080806 03388201 68 >210< 36 >211< DNA Vo >212< artificial >213< >220< modified artificial hinge region >223< 68 >400< cccaagagct gegacaagac cacctgtece tgeect 36 Ye 69 >210< 36 >211< DNA >212<
—AA— <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 69 cccaagaget gegacaagac 030120006 ceetge 36 ° <210> 70 <211> 39 <212> DNA <213> artificial <220> y <223> modified artificial hinge region <400> 70 cccaagagcet gegactgeca cacctgteee ceetgeect 39 <210> 71 <211> 39 Vo <212> DNA <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 71 Ye. cccaagaget gegactgeac ccactgecce ceetgeect 39 <210> 72 <211> 36 <212> DNA
<213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 72 ceetgeaget gecaageacac ctgtceecec tgeect 36 ° <210> 73 <211> 36 <212> DNA <213> artificial <220> Ve <223> modified artificial hinge region <400> 73 cctagetget geacecacac ctgtecceec tgeeet 36 <210> 74 <211> 36 Vo <212> DNA <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 74 Y. cccagcetgeg acaageactg 012600000016001 36 <210> 75 <211> 33 <212> DNA <213> artificial Yo <220> <223> modified artificial hinge region
<400> 75 cccaagagcea cceacacctg teeceettgt cet 33 <210> 76 <211> 30 <212> DNA ° <213> artificial <220> <223> modified artificial hinge region <400> 76 cccaagagct geacctgtee cecttgtect 30 ٠١ <210> 77 <211> 42 <212> DNA <213> artificial <220> \o <223> modified artificial hinge region <400> 77 cccaagagct gegataagtg cgtggagtge ceeccttgte ct 42
<409> 53 cctaagaget gttgeaagac ccacacetgt cceecctgee ct 42 <210> 54 <211> 2 >212< DHA <2i3> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 4 cccaagaget gogactgear ceacacohtgt coccestgee ot 42 <210> 5 <211> 42 <212> DNA <213> artificial <220> >223< artificial modified hinge region <400> 55 cccaagagel gegacaagtg ccacacctgt ccecectgeo ct 42 <2L0> 6 <211> 42 <212> Dia <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 586 cccaagaget gegacaagac ctgtacctgt cceccooctgece ct 42 <210> 57 <211> 42 <212> DA } >213< artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 57 cccaagaget gegacaagac ccactgctgt coccecectgee ot 42 <210> 58 <211l> 42 <212> 2 <213> artificial <220> <223>» artificial modified hinge region
-7؟9 <4G0> 58 cocaagagot gogacaagac ccacacctgt tgccocctgee ct 42 <210> 59 <211> 42 <212> DNA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 592 cccaagaget geogacaagac ccacacetygt موا وام ¢t 42 <210> 0 <211> 2 <212> DMA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 0 cecaagagel gogacaagac ccacacctgt cccocttget go 42 <210> 1 >211< 39 <z12> DNA «213» artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 61 ceecagetgeog acaagaccca cacctgtece coctgoect 33 <210> 62 <211> 9 <212> DHA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 62 ccoaagaget gegacacocea cacctgtccoo cectgeocet 39 >210< 3 <21i> 59 <212> 2 . <213> artificial
L220» <223> artificial modified hinge region . <400> 63 cccaagaget gegacaagae 2320190-0-026 coctgeect 3% <210> 4 <21l»> 5 <212> DNA <213> artifieial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 4 aaghtgrgaca agacccacac ctgtcececee باوجو 38 <210> 65 <211> 36 <212> DHA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 65 ceccagetgea agacecacac ctgtcccoee tgocet 36 <210> 6 <21i> 36 <212> DHA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 5 cccaagaget gegacaccoea ctgecceece tgeect 36 <210> 67 <211> 6 <212> DHA <213> artificial ا <220> <223> artificial modified hinge region <400> 87 cecaagaget geaccecacac ctgtccecce tgeeot 36 <210> 8 <21i> 6 <212> 2 <213>» artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 8 cccaagaget gegacaagac cacchghece tgeect 36
<210> 9 <211> 86 >212< DNA <213> artificial £220 © «£223» artificial modified hinge region <408> 69 ceeaagaget gegacaagac ccactgocec coctge 356 <210> 30 >211< 9 <212> DHA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 70 cecaagaget gegactgeca cacctgtece ccotgocet 39 <210> 1 >211« 9 <212> DHA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 71 ccecaagaget gogactgeac ccactgecee cectgeeet 33 <210> 72 >211< 6 >212< DNA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 72 cecctgecaget geoaagoacae ctgtocecccce tgoect 36 <210> 73 <211> 36 <212> DNA <213> artificial >220< >223< artificial modified hinge region <400> 73 cctagectget geacccacae ctgtecccee tgecct 36
—qo_ <210> 74 <211l> 6 <212> DNA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <460> 74 cccagetgey acaageactg ctgocecccee tgecct 36 <210> 5 <211> 3 >212< DNA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinge region <400> 5 ceraagagcea ceccacacctyg toceeccttgt cot 33 <210> 6 <211> 30 <212> DNA . <213> artificial >220< >223< artificial modified hinge region <400> 86 cccaagaget geacchgteoe وج ونام 30 <210> 7 <21l1> 42 <212> DHA <213> artificial <220> <223> artificial modified hinges region <400> 7 cceaagaget gegataaghbg cgtggagtge كناو ممعم cof 42 <210> 78 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> - <223> artificial modified hinge region - >»400< 8
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 . 15 ’
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr
Thr M=t His Trp Val Arg Gln Ser Leu Gly Glu Ser Leu Asp Trp Ile
Gly Gly Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Ala Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 150
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 i85 190
Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 135 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Cys His 210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin 280 285 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Fhe Arg Val Val Ser Val Leu 290 25 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 3235 330 : 335
~qV_
Tar Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Len Pre Pro Ser 340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin 370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pre Met Leu Asp Ser Asp Gly 385 380 395 400
Ser Phe Phe Len Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Sey Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430
His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 79 <2il> 46 >212< PRT <213> Artificial >220< >223< artificial modified hinge region <400> 79
Glu Val Gin Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Rla 1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Leu Gly Glu Ser Leu 2sp Trp Ile
Gly Gly Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Fhe 30 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser عمق Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Sar Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Rla Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Ala Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160
4 A—
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pre Ala Val Leu Gln 165 1720 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 135 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Cys His 210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Fro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser val Phe 225 230 235 20
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pre 245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 80 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial
<220> <223> artificial modified hings region <£00> 80 gadgtecage tgeagcagag cgggecagaa ciggttaaac ctggogecag cgtgaagatt 60 agcetgtaaga ccageggtba catettiaca geatatacca tgcactgggt gaggeagagt 120 ctgggggaat ctehtggactg gateggagght attaagecca acaatggoceh ggetaaciat 180 aaltcasaaat tcaagggcaa agocacactg accgtegata agtectctte cacagettac 240 atggatctga gaagcctgac atccgaggac agtgeagigt actactgege cocggtctgag 3646 atcactaccyg agitcgacta titggggacag ggeactgeac tgaccgicte دوقع ومح 360 accaaggyece caagegitgtt ccegetagec coctgoagea gaagoaccag cgagagcaca 420 geecgeeetyy gebgectyygt caaggactac اودوع cogtgaccegt gtetiggaac 480 ageggageee tgaccagegg cgtgeacace ttitecaqocyg tgetgeagag cagoggecty 540 tacagectga geagegiggt gacagtgece ageagcaact teoggeaccca gacchbacace £00 tgtaacgtgy accacaagece cageaacace aaggiggaca agaccgigga goccaagage £60 tgegattgee actgsceece tigtoctget cotecighgg cecggacceeay ووه 720 ticceccacaa agoccaagga caccotgatg atcageogyga ccocccgaagt gacctgegtyg 780 gtggtggacyg tgtecccacga ggaccecgay grtgeagttea attugtacgt ggacggegty 840 gaggtgcaca acgccaagac caageccegy gaggaacaght teaacageac و ووم 300 gtgtecgtge tgaccgtgyt goacecaggac tggetgaacy goaaagagta caagtgcaag 960 gtoteocaaca agggectgee tgeccocato gagaaaaccea boeagcaagac caagggecad 1020 cctegggage cteaggtygta cacectgece cccageoggy aggaaalgac caagaaccag 1080 gtgtecctga cctgtotggt gaaaggette taccoecagog atatcgecgt ggagigggad 1140 ageaacdygee ageccgagaa caactacaag مممعمعتعجة ccatgoigga cagogacgge 1200 agettetice tgtactccaa actgacegty gataagagee ggtggcagea gggcaacgty 12690 tteagetgca gogigatygea cgaggoccig cacaaccact acacccagaa gtecocigage 1320 ctgagecceg geaaatga 1338 <210> 1 <21i> 1 <212> DNA <213> Artificial >220< >223< artificial modified hinge region <400> 1 gaggtccage tgcagcagag cgggccagaa ctggttaaac ctggegocay cotgaagatt 60
١ هل
agetgtaaga ceagoggtta catctttaca gcatatacca tgcactggght gaggeagagt 120 ctgggggaat ctotggacty gateguaggt attaageeca acaatggect ggctaactat 1840 aztcaaaaat tecaagggeaa agecacactyg accgtogata agtoctetitc cacagettac 240 atggatctga gaagcctgac atccgaggac agtgeoagtgt actactgege ccggtotgag 300 atcactaceg agttegacta tiggggacag ggecactgeac اوعدو elbeegeosage 360 220433933006 caagegtgtt coeactageo coctgeagea gaageaccag cgagageaca 420 gecgococtgy getgectggt gaaggactac ttecccgage cogtgaccgt gtottggaac 480 ageggagece tgaccagegg cghgeacace tttccagecy tgoigeagag cageggoctg 540 tacagcetga gecagegtggt gacagtgect ageageoagoe tgggcaccaa gacciacace 600 tgtaacgtgg accacaagcc cagcaacace aaggtggaca agoggghtgga goocaagage 660 tgcgattgec actgoccccoe ttgecetgoe cotgagtteo tgggeggace cagogeigtic 720 ctgticeece caaagcccaa ggacaccohbg atgatcagee ggacccecga agtgacetge 780 gtggtggtigg acgigtcceca ggaagatece gaggtgcagt tcaactggta egtggacygge 840 gtggaggtge acaacgocas gaccaadecoe cgggaggaac agitcaacag cacctacegg 500 gtggtgteay tgctgaccgt gebgecaccag gaciggotga acggoaaaga gtacaagtge 60 aaggtgteca acaagggecet geocageage abtegagaaaa ceatcagoas ggecaaggge 1020 cagcetagag aacccrcaggt gtacacccoty coccocager aggaagagat gaccaagaac 1080 caggtgtece tgacchgtct gytgaaagge ttetacceca gegatatege Sgtggagigy 11490 gagagcaacg gccagocoga gaacaactac aagaccacec ccectgtget ggacagegac 1200 ggcagettet teectgtacte coggetgace gtggacaaga googgtyggea ggaaggeaac 86 gtgtteagot gcagegtgat gcacgaggoo ctgcacaace actacaccca gaagicectg 13240 ageoctgagee tgggecaaatg a 1341
Claims (1)
- ٠١١ عناصر_الحماية موجه monoclonal antibody عملية تحسين التشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلة -١ ١ أو functional fragment أو شظية وظيفية «specific target molecule ضد جزيء مستهدف محدد مشتق منه؛ ويكون الجسم المضاد المذكور قادر على تثبيط واحد أو أكثر من الأنشطة الحيوية YF ؛ للجزيء المستهدف المذكور؛ حيث تشتمل العملية المذكورة على مرحلة إعادة تشكيل منطقة المفصل لمنطقة المفصل المذكورة amino acid sequence ةينيمألا الأحماض Alife مكونة من تعديل © واحد على الأقل يتم اختيارها من amino acid sud بواسطة إلغاء أو إضافة أو استبدال حمض : المجموعة المتكونة من V تم اختياره من الحمض الأميني في الموضع 111 أو112 أو113 amino acid إلغاء حمض أميني )١ 1114 أو 1111 أو 1112 أو Ho أو115 أو116 أو 117 أو118 4 الموجودة بين upper hinge في منطقة "المفصل العلوي amino acid إلغاء حمض أميني )» ٠ لمنطقة المفصل المذكورة؛ amino acid sequence و119 لمتوالية الحمض الأميني HI المواضع ١ «" upper hinge واحد على الأقل في منطقة "المفصل العلوي cysteine إلغاء )" ٠ و/أو »" upper hinge واحد على الأقل في منطقة 'المفصل العلوي cysteine إدخال (¢ ٠ إلى 1114 لمنطقة المفصل 1501 بواسطة الحمض الأميني 111 إلى HI إحلال أحماض أمينية )١ 1¢ ..]502 لمنطقة المفصل 1114 Vo حيث يتكون التعديل المذكور من: ٠ 7-_العملية وفقاً لعنصر الحماية ١ بواسطة " upper hinge في الموضع 117 في منطقة "المفصل العلوي threonine استبدال - ؛ cysteine Y cysteine بواسطة " upper hinge في الموضع 116 في منطقة "المفصل العلوي lysine ؛ 20— استبدال٠١ ¢ م بواسطة " upper hinge في منطقة "المفصل العلوي HI في الموضع proline ج- استبدال 1 ¢ cysteine ١ cysteine بواسطة " upper hinge في الموضع 2 في منطقة "المفصل العلوي lysine «د- استبدال A cysteine بواسطة " upper hinge في الموضع 113 في منطقة "المفصل العلوي serine استبدال -« 4 «Ya بواسطة " upper hinge استبدال الأسبارات في الموضع 115 في منطقة "المفصل العلوي ~5 ١١ ¢ cysteine ٠ بواسطة _" upper hinge في الموضع 118 في منطقة "المفصل العلوي histidine ز- استبدال IY ¢ cysteine ٠ dhs" upper hinge في الموضع 119 في منطقة "المفصل العلوي threonine ح- استبدال ١ : و/أو cysteine 7 .114 في الموضع cysteine ط- إلغاء ١١ تصميمها المذكورة التي تم laid) حيث تنتج منطقة المفصل ١٠ العملية وفقاً لعنصر الحماية -# ١ منطقة مفصل لها |! amino acid sequence الحصول عليها بتعديل متوالية الحمض الأميني Y F إلى ١ متوالية يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من المتواليات التي لها أرقام هوية لمتوالية من Y ؛ وأرقام هوية متوالية من 17 إلى 14 وأرقام هوية متوالية من © إلى 4 وأرقام هوية متوالية من £4 إلى ؛١ حيث يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة oF) إلى )١( +؛- العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ عبارة عن جسم مضاد ثنائي التكافؤ. 55S monoclonal antibody٠١ إلى (7)؛ حيث يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة )١( العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية -# ١ chimeric antibody المذكور عبارة عن جسم مضاد خيميري monoclonal antibody ~~ ¥ إلى (9)؛ حيث يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة )١( العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية -+ ١ humanized antibody المذكور عبارة عن جسم مضاد متوافق مع البشر monoclonal antibody 7 إلى (3)؛ حيث يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة )١( العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية -#7 ١ human antibody المذكور عبارة عن جسم مضاد بشري monoclonal antibody |" إلى (7)؛ حيث يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة )١( العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية -+ ١ . IgGl المذكور عبارة عن monoclonal antibody ~~ Y حيث يكون الجزيء المستهدف المذكور (A) العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية )1( إلى -4 ١ عبارة عن مستقبل عبر الغشاء. ¥ العملية طبقاً لعنصر الحماية )8 حيث يتم اختيار المستقبل عبر الغشاء المذكور من -٠١ ١ . GPCRs y transmembrane ى tyrosine kinase المجموعة المكونة من مستقبلات ¥ موجه ضد جزيء مستهدف monoclonal antibody عملية لفحص جسم مضاد أحادي النسيلة -١١ ١ Gide ثنائية التكافؤ أو functional fragment أو شظية وظيفية cspecific target molecule محدد Y٠١ ويكون الجسم المضاد المذكور قادراً على تثبيط واحد أو أكثر من الأنشطة الحيوية للجزيء aie ¥ ؛ المستهدف المذكور؛ حيث تشتمل العملية المذكورة على الخطوات من: اختيار جسم مضاد أصلي بمستوى تثبيط أولي للنشاط الحيوي الواحد أو أكثر المذكور للجزيء )( © CSA المستهدف 1 لمنطقة المفصل للجسم المضاد الأصلي المذكور amino acid (ب) تعديل متوالية حمض أميني ١" ؛)٠١( إلى )١( بواسطة العملية طبقاً لأي من عناصر الحماية A (ج) تقييم الجسم المضاد المعدل من الخطوة (ب) لقدرته على تثبيط النشاط الحيوي الواحد أو أكثر 4 المذكور للجزيء المستهدف المذكورء و ٠ (د) اختيار؛ كنتيجة موجبة؛ الجسم المضاد للخطوة (ج) بمستوى تثبيط للنشاط الحيوي الواحد أو أكثر ١١ المذكور للجزيء المستهدف المذكور أعلى من المستوى الأصلي للتثبيط المذكور. VY Algae متميز بأنه يشتمل على « monoclonal antibody جسم مضاد أحادي النسيلة -١١ ١ ١ مختارة من المجموعة المكونة من المتوالية ذات الهوية رقم amino acid حمض أميني Y ؛ أو المتوالية (PKSCGCKPCICP)Y أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PKSCGCKPCICT) 1 0 ذات الهوية رقم Addl أو (PRDCGCKPCPPCP)E ذات الهوية رقم ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم 012500011007007 ؛ أو المتوالية «((PRDCGCHTCPPCP) ه٠ YY أو المتوالية _ ذات الهوية رقم + (CKSCDKTHTCPPCP)YY ذات الهوية رقم 1 أو « (PKCCDKTHTCPPCP)Y أر المتوالية ذات الهوية رقم ؛ «(PCSCDKTHTCPPCP) ١ 76 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCCKTHTCPPCP)YO المتوالية ذات الهوية رقم A أر « (PKSCDKCHTCPPCP)YY أو المتوالية ذات الهوية رقم ((PKSCDCTHTCPPCP) 4 79 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDKTCTCPPCP)YA المتوالية ذات الهوية رقم ٠ أو « (PKSCDKTHTCPPCC)YY أو المتوالية ذات الهوية رقم «((PKSCDKTHCCPPCP) ١١Veo Ve ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PSCDKTHTCPPCP)YY المتوالية ذات الهوية رقم ٠ sl « 01650011110007٠ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCDTHTCPPCP) ٠" 7١7 المتوالية ذات الهوية رقم 0112-1700© + أو المتوالية ذات الهوية رقم 6 أو المتوالية « (PKSCDTHCPPCP)YA أو المتوالية ذات الهوية رقم «(PSCKTHTCPPCP) ٠ ؛١ أو المتوالية ذات الهوية رقم + (PKSCTHTCPPCP)TS ذات الهوية رقم 17 ؛ أو المتوالية (PKSCDCHTCPPCP)£Y أو المتوالية ذات الهوية رقم «((PKSCDKTHCPPC) ١١ 4 ذات الهوية رقم 47 (©01650001110000 ؛ أو المتوالية ذات الهوية رقم 1A ف «(PCSCKHTCPPCP) أو المتوالية ذات الهوية رقم (PSCCTHTCPPCP)£0 ؛ أو المتواليةY. ذات_الهوية رقم (PSCDKHCCPPCP)ET > أو المتوالية od الهوية رقم EV «(PKSTHTCPPCP) ١7١ أو المتوالية ذات الهوية رقم (PKSCTCPPCP) £A أو المتوالية ذات 7 الهوية رقم 44 016500160720070 . Cus (VY) طبقاً لعنصر الحماية monoclonal antibody جسم مضاد أحادي النسيلة -١“ ١ ٠ human antibody يكون الجسم المضاد المذكور عبارة عن جسم مضاد بشري Y (VY) طبقاً لأحد عنصري الحماية monoclonal antibody أحادي النسيلة alias مسج-١؛0 ١ " أو (VF) حيث يكون الجسم المضاد المذكور عبارة عن جسم مضاد 1501 . —Yo ١ حمض نووي معزول jap isolated nucleic acid لجسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody |! طبقاً لأي من عناصر الحماية من AY) )16 ١ = حمض نووي معزول isolated nucleic acid طبقاً لعنصر الحماية )° 1 حيث يشتملVel الحمض النووي المذكور على متوالية نووية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من المتوالية Y إلى المتوالية ٠٠ والمتوالية ذات الهوية رقم 1١ إلى المتوالية ذات الهوية رقم V0 ذات الهوية رقم ¥ إلى 17 و المتوالية ذات الهوية رقم 14 إلى TY والمتوالية ذات الهوية رقم OF ؛ ذات الهوية رقم VY هه
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2008/055664 WO2010064090A1 (en) | 2008-12-02 | 2008-12-02 | Process for the modulation of the antagonistic activity of a monoclonal antibody |
| US18440609P | 2009-06-05 | 2009-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300723B1 true SA109300723B1 (ar) | 2014-10-27 |
Family
ID=41668304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300723A SA109300723B1 (ar) | 2008-12-02 | 2009-12-05 | عملية لتضمين النشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلة |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9676839B2 (ar) |
| EP (2) | EP2370464B1 (ar) |
| JP (1) | JP5832899B2 (ar) |
| KR (2) | KR20110091519A (ar) |
| CN (2) | CN105820241A (ar) |
| AR (1) | AR074438A1 (ar) |
| AU (1) | AU2009324145B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0923228B1 (ar) |
| CA (1) | CA2744065C (ar) |
| DK (1) | DK2370464T3 (ar) |
| ES (1) | ES2600254T3 (ar) |
| GE (1) | GEP20135931B (ar) |
| HK (1) | HK1163704A1 (ar) |
| IL (1) | IL213272A (ar) |
| MA (1) | MA32838B1 (ar) |
| MX (1) | MX2011005569A (ar) |
| NZ (1) | NZ592830A (ar) |
| SA (1) | SA109300723B1 (ar) |
| TN (1) | TN2011000253A1 (ar) |
| TW (1) | TWI631341B (ar) |
| WO (1) | WO2010063746A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201103831B (ar) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
| ES2568436T3 (es) | 2006-03-31 | 2016-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procedimiento para controlar la farmacocinética en sangre de anticuerpos |
| US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
| SG10201605394SA (en) | 2007-09-26 | 2016-08-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified Antibody Constant Region |
| EP3689912A1 (en) | 2007-09-26 | 2020-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
| JP5787446B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-09-30 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| US9228017B2 (en) | 2009-03-19 | 2016-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
| EP2481752B1 (en) | 2009-09-24 | 2016-11-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
| JP5889181B2 (ja) | 2010-03-04 | 2016-03-22 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| AU2011226103C1 (en) | 2010-03-10 | 2016-04-28 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against c-Met |
| US9931400B2 (en) | 2012-09-12 | 2018-04-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of combination therapy for prevention or treatment of c-Met or angiogenesis factor induced diseases |
| TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
| KR102441231B1 (ko) | 2013-09-27 | 2022-09-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 폴리펩티드 이종 다량체의 제조방법 |
| US9717715B2 (en) | 2013-11-15 | 2017-08-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of combination therapy using an anti-C-Met antibody |
| TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
| CN107172880B (zh) * | 2014-03-24 | 2021-09-28 | 癌症研究技术有限公司 | 含有修饰IgG2结构域的引起激动或拮抗特性的修饰抗体及其用途 |
| EP3699198A1 (en) | 2014-11-17 | 2020-08-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody |
| JP6773679B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-10-21 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | Ｆｃガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域 |
| EP3279216A4 (en) | 2015-04-01 | 2019-06-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE HETERO OLIGOMER |
| AU2016381992B2 (en) | 2015-12-28 | 2024-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for promoting efficiency of purification of Fc region-containing polypeptide |
| WO2018081448A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modified immunoglobulin hinge regions to reduce hemagglutination |
| JP2021535142A (ja) | 2018-08-31 | 2021-12-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Ｃｄ３／ｃ２０二重特異性抗体のサイトカイン放出症候群を軽減する投与戦略 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0315457D0 (en) * | 2003-07-01 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| AU2004309275B2 (en) | 2003-12-25 | 2010-12-23 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Mutants of anti-CD40 antibody |
| US8008443B2 (en) * | 2005-04-26 | 2011-08-30 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
| JP5142998B2 (ja) * | 2005-07-18 | 2013-02-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | ヒト抗ｂ７ｒｐ１中和抗体 |
| US8652469B2 (en) * | 2005-07-28 | 2014-02-18 | Novartis Ag | M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof |
| KR20090013763A (ko) * | 2006-03-23 | 2009-02-05 | 기린 파마 가부시끼가이샤 | 인간 트롬보포이에틴 수용체에 대한 아고니스트 항체 |
| EP2004693B1 (en) * | 2006-03-30 | 2012-06-06 | Novartis AG | Compositions and methods of use for antibodies of c-met |
| US8545839B2 (en) * | 2008-12-02 | 2013-10-01 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c-Met antibody |
-
2009
- 2009-12-01 AR ARP090104623A patent/AR074438A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-02 GE GEAP200912280A patent/GEP20135931B/en unknown
- 2009-12-02 NZ NZ592830A patent/NZ592830A/xx unknown
- 2009-12-02 AU AU2009324145A patent/AU2009324145B2/en active Active
- 2009-12-02 EP EP09768518.4A patent/EP2370464B1/en active Active
- 2009-12-02 EP EP15198444.0A patent/EP3048113A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-02 CN CN201610093436.9A patent/CN105820241A/zh not_active Withdrawn
- 2009-12-02 DK DK09768518.4T patent/DK2370464T3/en active
- 2009-12-02 KR KR1020117011857A patent/KR20110091519A/ko active Application Filing
- 2009-12-02 ES ES09768518.4T patent/ES2600254T3/es active Active
- 2009-12-02 KR KR1020177004586A patent/KR101971806B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-02 US US13/131,907 patent/US9676839B2/en active Active
- 2009-12-02 CA CA2744065A patent/CA2744065C/en active Active
- 2009-12-02 BR BRPI0923228-1A patent/BRPI0923228B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-02 MX MX2011005569A patent/MX2011005569A/es active IP Right Grant
- 2009-12-02 TW TW098141150A patent/TWI631341B/zh active
- 2009-12-02 JP JP2011539010A patent/JP5832899B2/ja active Active
- 2009-12-02 WO PCT/EP2009/066205 patent/WO2010063746A1/en active Application Filing
- 2009-12-02 CN CN200980148318.1A patent/CN102232086B/zh active Active
- 2009-12-05 SA SA109300723A patent/SA109300723B1/ar unknown
-
2011
- 2011-05-17 TN TN2011000253A patent/TN2011000253A1/fr unknown
- 2011-05-25 ZA ZA2011/03831A patent/ZA201103831B/en unknown
- 2011-05-31 IL IL213272A patent/IL213272A/en active IP Right Grant
- 2011-05-31 MA MA33899A patent/MA32838B1/ar unknown
-
2012
- 2012-04-28 HK HK12104204.0A patent/HK1163704A1/zh unknown
- 2012-09-14 US US13/619,379 patent/US20130109839A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-25 US US14/631,301 patent/US20150239958A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA109300723B1 (ar) | عملية لتضمين النشاط المضاد لجسم مضاد أحادي النسيلة | |
| CN106939050B (zh) | 抗pd1和cd19双特异性抗体及其应用 | |
| DK3135691T3 (en) | ANTI-cMet ANTIBODY | |
| CN110392698A (zh) | 抗lag3抗体 | |
| WO2010064090A1 (en) | Process for the modulation of the antagonistic activity of a monoclonal antibody | |
| CN110177876A (zh) | 抗gpc3抗体 | |
| CN108341884A (zh) | 基于IL-15和IL-15Rα SUSHI结构域的免疫细胞因子 | |
| CN107043425B (zh) | 抗pd1和cd20双特异性抗体及其应用 | |
| CN112500485A (zh) | 一种抗b7-h3抗体及其应用 | |
| CN115386007A (zh) | 抗gprc5d抗体、其制备方法与用途 | |
| CA2875200C (en) | Fibrosis suppression by inhibiting integrin alpha8beta1 function | |
| WO2021052465A1 (zh) | 抗人cd38抗体及其应用 | |
| CN113683697B (zh) | 抗b7-h3抗体、其制备方法及用途 | |
| CN117999284A (zh) | 靶向tigit的单克隆抗体 | |
| RU2575600C2 (ru) | Способ модулирования антагонистической активности моноклонального антитела | |
| CN115073596A (zh) | 一种人源化Claudin 18.2抗体及其应用 | |
| CN116507641A (zh) | 结合素-4抗体及其用途 |