RU99103642A - Тиолсульфоновые ингибиторы металлопротеаз - Google Patents
Тиолсульфоновые ингибиторы металлопротеазInfo
- Publication number
- RU99103642A RU99103642A RU99103642/04A RU99103642A RU99103642A RU 99103642 A RU99103642 A RU 99103642A RU 99103642/04 A RU99103642/04 A RU 99103642/04A RU 99103642 A RU99103642 A RU 99103642A RU 99103642 A RU99103642 A RU 99103642A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- ring
- alkyl
- nitrogen
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 37
- -1 heteroaryl radical Chemical class 0.000 claims 37
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 31
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 12
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 11
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 10
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 10
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims 9
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 claims 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical group NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
Claims (26)
1. Соединение-ингибитор матриксной металлопротеазы, отвечающее формуле:
где R1 представляет собой замещенный арильный или гетероарильный радикал, имеющий длину более длины, примерно, пентильной группы и длину, которая менее длины стеарильной группы, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через положение 1 связывания SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связывания SO2 и 3- или 5-положение связывания заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер которого имеет ширину, равную примерно от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения;
R2 и R3 представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, аралкила с одним кольцом или гетероаралкила, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, циклоалкилалкила, имеющего 4-8 атомов углерода в кольце и 1-3 атома углерода в алкильной цепи, и гетероциклоалкилалкила, в котором 4-8 атомов находятся в кольце, один или два из которых являются атомами азота, кислорода или серы, и в котором алкильная цепь содержит 1-3 атома углерода, или в котором R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-C6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или замещенным (ii) C1-C4 алкилом, замещенным амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амино выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкильной, C5-C8 циклоалкильной и C1-C6 алканоильной групп, или где два заместителя у атома азота амино и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот является амином аминокислоты;
W представляет собой кислород (О) или серу (S) и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий одно кольцо, или C1-C6 алкокси.
где R1 представляет собой замещенный арильный или гетероарильный радикал, имеющий длину более длины, примерно, пентильной группы и длину, которая менее длины стеарильной группы, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через положение 1 связывания SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связывания SO2 и 3- или 5-положение связывания заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер которого имеет ширину, равную примерно от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения;
R2 и R3 представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, аралкила с одним кольцом или гетероаралкила, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, циклоалкилалкила, имеющего 4-8 атомов углерода в кольце и 1-3 атома углерода в алкильной цепи, и гетероциклоалкилалкила, в котором 4-8 атомов находятся в кольце, один или два из которых являются атомами азота, кислорода или серы, и в котором алкильная цепь содержит 1-3 атома углерода, или в котором R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-C6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или замещенным (ii) C1-C4 алкилом, замещенным амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амино выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкильной, C5-C8 циклоалкильной и C1-C6 алканоильной групп, или где два заместителя у атома азота амино и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот является амином аминокислоты;
W представляет собой кислород (О) или серу (S) и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий одно кольцо, или C1-C6 алкокси.
2. Соединение-ингибитор по п. 1, причем R1 имеет длину более длины гексильной группы и менее длины лаурильной группы.
3. Соединение-ингибитор по п. 1, причем R1 представляет собой арил с одним кольцом или гетероарильную группу, которая является 5- или 6-членной и сама замещена в ее 4-положении, когда она является 6-членным кольцом, и в ее 3-положении, когда она является 5-членным кольцом, заместителем, выбранным из группы, состоящей из другого арила с одним кольцом или гетероарильной группы, C2-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, феноксигруппы, тиофеноксигруппы, 4-тиопиридильной группы, фенилазогруппы и бензамидогруппы.
4. Соединение-ингибитор по п. 1, причем указанный R1 представляет собой PhR11, в котором Ph является фенилом, замещенным R11 в положении 4, а указанный R11 является феноксигруппой, которая сама замещена в мета- или пара-положении, или в обоих одним атомом или заместителем, содержащим самое большее цепь длиной до пяти атомов, исключая водород.
5. Ингибитор матриксной металлопротеазы, соответствующий формуле:
Ph представляет фенил, замещенный R11 в положении 4;
R11 представляет заместитель, выбираемый из группы, состоящей из C1-С6 алкокси, C3-С6 алкила, фенокси, тиофенокси, бензамидо, фенилазо и фенильного заместителей;
R2 выбирается из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкильной группы, C2-С3 алкилциклоаминогруппы, имеющей пять или шесть атомов в кольце, и не имеет или имеет один дополнительный гетероатом, который является кислородом или азотом, C1-С6 аминокарбонильной группы, амидный азот которой является незамещенным или моно- или дизамещенным C2-С3 алкильным или бензильным радикалом, и C1-С4 алкилгетероарильной группы, имеющей одно гетероарильное кольцо, причем указанное гетероарильное кольцо содержит один или два атома азота, или где R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-С6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-С6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или (ii) замещенным C1-С4 алкилом, замещенной амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амино выбирается из группы, состоящей из C1-С6 алкильной, C5-С8 циклоалкильной и C1-С6 алканоильной групп, или где два заместителя у азота амино и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот представлен амином аминокислоты, и
R10 представляет собой C1-С6 алкокси или арильную или гетероарильную группу с одним кольцом,
при условии, что присутствует только один из R2 или R6, если R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо.
Ph представляет фенил, замещенный R11 в положении 4;
R11 представляет заместитель, выбираемый из группы, состоящей из C1-С6 алкокси, C3-С6 алкила, фенокси, тиофенокси, бензамидо, фенилазо и фенильного заместителей;
R2 выбирается из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкильной группы, C2-С3 алкилциклоаминогруппы, имеющей пять или шесть атомов в кольце, и не имеет или имеет один дополнительный гетероатом, который является кислородом или азотом, C1-С6 аминокарбонильной группы, амидный азот которой является незамещенным или моно- или дизамещенным C2-С3 алкильным или бензильным радикалом, и C1-С4 алкилгетероарильной группы, имеющей одно гетероарильное кольцо, причем указанное гетероарильное кольцо содержит один или два атома азота, или где R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-С6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-С6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или (ii) замещенным C1-С4 алкилом, замещенной амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амино выбирается из группы, состоящей из C1-С6 алкильной, C5-С8 циклоалкильной и C1-С6 алканоильной групп, или где два заместителя у азота амино и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот представлен амином аминокислоты, и
R10 представляет собой C1-С6 алкокси или арильную или гетероарильную группу с одним кольцом,
при условии, что присутствует только один из R2 или R6, если R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо.
6. Соединение-ингибитор по п. 5, в котором R10 выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиофен-2-ила, 3-тиофен-3-ила, метокси и этокси.
7. Соединение-ингибитор по п. 5, в котором замещающая группа R11 сама замещена в мета- или пара-положении или в обоих одним атомом или заместителем, содержащим самое большее цепь из пяти атомов, исключая атом водорода.
8. Соединение-ингибитор по п. 7, в котором заместитель R11 представляет собой фенокси и замещен в его пара-положении заместителем, который выбирается из группы, состоящей из атома галогена, C1-С4 алкоксигруппы, C1-С4 алкильной группы, диметил-аминогруппы, C1-С3 алкилкарбоксильной группы, C1-С3 алкилкарбонил C1-С4 алкоксигруппы и C1-С3 алкилкарбоксамидогруппы или замещен в мета- и пара-положениях метилендиоксигруппой.
9. Ингибитор матриксной металлопротеазы, соответствующий формуле:
где R1 представляет арильный радикал, имеющий длину более длины насыщенной цепи из шести атомов углерода и короче длины насыщенной цепи из восемнадцати атомов углерода, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через положение 1 связывания SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связывания SO2 и 3- или 5-положение связывания заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер в ширину которого примерно равен ширине от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения; и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий единственное кольцо, или C1-С6 алкокси.
где R1 представляет арильный радикал, имеющий длину более длины насыщенной цепи из шести атомов углерода и короче длины насыщенной цепи из восемнадцати атомов углерода, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через положение 1 связывания SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связывания SO2 и 3- или 5-положение связывания заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер в ширину которого примерно равен ширине от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения; и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий единственное кольцо, или C1-С6 алкокси.
10. Соединение-ингибитор по п. 9, в котором R1 представляет собой арильную или гетероарильную группу с одним кольцом, которое является 5- или 6-членным, и само замещено в его 4-положении, когда кольцо является 6-членным, и в его 3-положении, когда кольцо является 5-членным, заместителем, выбранным из группы, состоящей из другого арила или гетероарильной группы с единственным кольцом, C2-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, феноксигруппы, тиофеноксигруппы, 4-тиопиридильной группы, фенилазогруппы и бензамидогруппы.
11. Соединение-ингибитор по п. 10, в котором R1 представляет собой PhR11, в котором Ph является фенилом, замещенным R11 в 4-положении, а указанный R11 является феноксигруппой, которая сама замещена в мета- или пара-положении или в обоих единственным атомом или заместителем, содержащим, самое большее, цепь до пяти атомов, исключая водород.
12. Соединение-ингибитор по п. 10, где R11 представляет собой заместитель, выбираемый из группы, состоящей из C1-С6 алкокси, C3-С6 алкила, фенокси, тиофенокси, бензамидо, фенилазо и фенильного заместителей.
13. Соединение-ингибитор по п. 12, в котором замещающая группа R11 сама замещена в мета- или пара-положении или в обоих одним атомом или заместителем, содержащим, самое большее, цепь длиной до пяти атомов, исключая водород.
14. Ингибитор матриксных металлопротеаз, соответствующий формуле:
где R1 представляет арильный радикал, имеющий длину более длины насыщенной цепи из шести атомов углерода и короче длины насыщенной цепи из восемнадцати атомов углерода, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через положение 1 связывания SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связывания SO2 и 3- или 5-положение связывания заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер в ширину которого примерно равен ширине от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения; и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий единственное кольцо, или C1-C6 алкокси.
где R1 представляет арильный радикал, имеющий длину более длины насыщенной цепи из шести атомов углерода и короче длины насыщенной цепи из восемнадцати атомов углерода, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через положение 1 связывания SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связывания SO2 и 3- или 5-положение связывания заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер в ширину которого примерно равен ширине от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения; и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий единственное кольцо, или C1-C6 алкокси.
15. Соединение-ингибитор, соответствующее п. 14, где R1 представляет собой арильную или гетероарильную группу с единственным кольцом, которое является 5- или 6-членным, и само замещено в его 4-положении, когда кольцо 6-членное, и в его 3-положении, когда кольцо 5-членное, заместителем, выбранным из группы, состоящей из другой арильной или гетероарильной группы с единственным кольцом, C2-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, феноксигруппы, тиофеноксигруппы, 4-тиопиридильной группы, фенилазогруппы и бензамидогруппы.
16. Соединение-ингибитор по п. 15, причем указанный R1 представляет собой PhR11, в котором Ph является фенилом, замещенным R11 в положении 4, а указанный заместитель R11 является феноксигруппой, которая сама замещена в мета- или пара-положении или в обоих единственным атомом или заместителем, содержащим, самое большее, цепь из пяти атомов, исключая водород.
17. Соединение-ингибитор по п. 16, в котором указанный R11 фенокси заместитель сам замещен заместителем, выбираемым из группы, состоящей из C1-С6 алкокси, C3-С6 алкила, фенокси, метилендиокси, тиофенокси, бензамидо, фенилазо и фенила.
18. Соединение-ингибитор по п. 17, в котором R10 выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиофен-2-ила, 3-тиофен-3-ила, метокси и этокси.
19. Способ лечения реципиента-млекопитающего с состоянием, связанным с патологической активностью матриксных металлопротеаз, который включает введение ингибитора металлопротеаз в эффективном количестве реципиенту-млекопитающему с подобным состоянием, причем указанный ингибитор металлопротеаз соответствует структуре по формулам I, II или III, ниже
где x и y, независимо, равны 0, 1 или 2;
W представляет собой кислород или серу;
помеченные звездочкой группы R*, y* или x* являются такими же, как и не помеченные звездочкой R, y или x, или другими;
R10 выбирается из группы, состоящей из алкила, арила, алкокси, циклоалкила, арилокси, аралкокси, аралкила, аминоалкила, гетероарила и N-монозамещенного или N,N-дизамещенного аминоалкила, где заместитель у азота выбирается из группы, состоящей из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, аралкоксикарбонила, алкоксикарбонила и алканоила, или где атом азота и два заместителя, связанные с ним, образуют 5-8-членное гетероцикло- или гетероарильное кольцо;
R1 представляет собой арильный или гетероарильный заместитель, выбираемый из группы, состоящей из аралкила, гетероаралкила, аралкокси, гетероаралкокси, аралкоксиалкила, арилоксиалкила, аралканоилалкила, арилкарбонилалкила, аралкиларила, арилоксиалкиларила, аралкоксиарила, арилазоарила, арилгидразиноарила, алкилтиоарила, арилтиоалкила, алкилтиоаралкила, аралкилтиоалкила и аралкилтиоарила, сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей и структуры с конденсированными кольцами, включающей два или более 5- или 6-членных колец, выбираемых из группы, состоящей из арила, гетероарила, карбоцикла и гетероцикла, причем указанный арильный или гетероарильный заместитель, который представляет R1, замещен циано, перфторалкилом, трифторметилалкилом, гидрокси, с одним или более заместителей, независимо выбираемых из галогена, C2-С10 алкила, C1-С10 алкокси, нитро, тиола, гидроксикарбонила, арилокси, арилтио, ариламино, аралкила, арила, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероариламино, гетероаралкила, циклоалкила, гетероциклоокси, гетероциклотио, гетероциклоамино, циклоалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкиламино, гетероаралкокси, гетероаралкилтио, гетероаралкиламино, аралкокси, аралкилтио, аралкиламино, гетероцикла, гетероарила, арилазо, гидроксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алканоила, арилкарбонила, аралканоила, алканоилокси, аралканоилокси, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкилтио, алкоксиалкилтио, алкоксикарбонила, арилоксиалкоксиарила, арилтиоалкилтиоарила, арилоксиалкилтиоарила, арилтиоалкоксиарила, гидроксикарбонилалкокси, гидроксикарбонилалкилтио, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкилтио, амино, алканоиламино, арилкарбониламино, аралканоиламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралканоиламино и N-монозамещенного или N,N-дизамещенного аминоалкила, где заместители у амино азота выбираются из группы, состоящей из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, аралкоксикарбонила, алкоксикарбонила и алканоила, или где атом азота и два заместителя, связанные с ним, образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
R2 и R3, независимо, выбираются из группы, состоящей из атома водорода, алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкинилалкила, алкенилалкила, тиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, алкоксиалкила, аралкоксиалкила, аминоалкила, алкоксиалкоксиалкила, арилоксиалкила, гидроксиалкила, гидроксикарбонилалкила, гидроксикарбониларалкила или N-монозамещенной или N,N-дизамещенной аминоалкильной группы, где заместители у азота амина выбираются из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила и алканоила, или где R3 представляет собой атом водорода, a R2 и другие заместители, выбранные из группы, состоящей из R4, R6 и R8, месте с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо.
где x и y, независимо, равны 0, 1 или 2;
W представляет собой кислород или серу;
помеченные звездочкой группы R*, y* или x* являются такими же, как и не помеченные звездочкой R, y или x, или другими;
R10 выбирается из группы, состоящей из алкила, арила, алкокси, циклоалкила, арилокси, аралкокси, аралкила, аминоалкила, гетероарила и N-монозамещенного или N,N-дизамещенного аминоалкила, где заместитель у азота выбирается из группы, состоящей из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, аралкоксикарбонила, алкоксикарбонила и алканоила, или где атом азота и два заместителя, связанные с ним, образуют 5-8-членное гетероцикло- или гетероарильное кольцо;
R1 представляет собой арильный или гетероарильный заместитель, выбираемый из группы, состоящей из аралкила, гетероаралкила, аралкокси, гетероаралкокси, аралкоксиалкила, арилоксиалкила, аралканоилалкила, арилкарбонилалкила, аралкиларила, арилоксиалкиларила, аралкоксиарила, арилазоарила, арилгидразиноарила, алкилтиоарила, арилтиоалкила, алкилтиоаралкила, аралкилтиоалкила и аралкилтиоарила, сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей и структуры с конденсированными кольцами, включающей два или более 5- или 6-членных колец, выбираемых из группы, состоящей из арила, гетероарила, карбоцикла и гетероцикла, причем указанный арильный или гетероарильный заместитель, который представляет R1, замещен циано, перфторалкилом, трифторметилалкилом, гидрокси, с одним или более заместителей, независимо выбираемых из галогена, C2-С10 алкила, C1-С10 алкокси, нитро, тиола, гидроксикарбонила, арилокси, арилтио, ариламино, аралкила, арила, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероариламино, гетероаралкила, циклоалкила, гетероциклоокси, гетероциклотио, гетероциклоамино, циклоалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкиламино, гетероаралкокси, гетероаралкилтио, гетероаралкиламино, аралкокси, аралкилтио, аралкиламино, гетероцикла, гетероарила, арилазо, гидроксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алканоила, арилкарбонила, аралканоила, алканоилокси, аралканоилокси, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкилтио, алкоксиалкилтио, алкоксикарбонила, арилоксиалкоксиарила, арилтиоалкилтиоарила, арилоксиалкилтиоарила, арилтиоалкоксиарила, гидроксикарбонилалкокси, гидроксикарбонилалкилтио, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкилтио, амино, алканоиламино, арилкарбониламино, аралканоиламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралканоиламино и N-монозамещенного или N,N-дизамещенного аминоалкила, где заместители у амино азота выбираются из группы, состоящей из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, аралкоксикарбонила, алкоксикарбонила и алканоила, или где атом азота и два заместителя, связанные с ним, образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
R2 и R3, независимо, выбираются из группы, состоящей из атома водорода, алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкинилалкила, алкенилалкила, тиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, алкоксиалкила, аралкоксиалкила, аминоалкила, алкоксиалкоксиалкила, арилоксиалкила, гидроксиалкила, гидроксикарбонилалкила, гидроксикарбониларалкила или N-монозамещенной или N,N-дизамещенной аминоалкильной группы, где заместители у азота амина выбираются из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила и алканоила, или где R3 представляет собой атом водорода, a R2 и другие заместители, выбранные из группы, состоящей из R4, R6 и R8, месте с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо.
R4 и R5 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, аралкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, гидроксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, перфторалкила, трифторметилалкила, тиоалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, или сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей, аминокарбонила, аминокарбонилалкила и N-монозамещенной или N,N-дизамещенной аминокарбонильной или аминокарбонилалкильной группы, в которой заместитель у атома азота выбран, независимо, из алкила, аралкила, циклоалкила и алканоила, или R5 представляет собой атом водорода, a R4 и другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из R2, R6 и R8, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо;
R6 и R7 независимо выбираются из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, аралкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, гидроксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, перфторалкила, трифторметилалкила, тиоалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила или сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-C6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где азот амида представляет собой (i) незамещенный или (ii) замещенный C1-C4 алкилом, замещенным амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, где заместитель у азота амино выбирается из группы, состоящей из C1-C6 алкильной, C5-C8 циклоалкильной и C1-C6 алканоильной групп, или где два заместителя у азота амино и азот, с которым они связаны, образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительные гетероатомы или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) азот амидо представляет амин аминокислоты, или R7 представляет собой атом водорода, a R6 и другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из R2, R4 и R8, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо;
R8 и R9 независимо выбираются из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, аралкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, гидроксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, перфторалкила, трифторметилалкила, тиоалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, или сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей, аминокарбонила, аминокарбонилалкила и N-монозамещенного или N,N-дизамещенного аминокарбонила или аминокарбонилалкила, где заместитель у азота амино независимо выбирается из алкила, аралкила, циклоалкила и алканоила, или R9 представляет собой водород, a R8 и другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из R2, R4 и R6, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо; при условии, что ни одни атом углерода не является геминально замещенным более чем одной сульфгидрильной группой.
R6 и R7 независимо выбираются из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, аралкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, гидроксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, перфторалкила, трифторметилалкила, тиоалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила или сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-C6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где азот амида представляет собой (i) незамещенный или (ii) замещенный C1-C4 алкилом, замещенным амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, где заместитель у азота амино выбирается из группы, состоящей из C1-C6 алкильной, C5-C8 циклоалкильной и C1-C6 алканоильной групп, или где два заместителя у азота амино и азот, с которым они связаны, образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительные гетероатомы или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) азот амидо представляет амин аминокислоты, или R7 представляет собой атом водорода, a R6 и другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из R2, R4 и R8, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо;
R8 и R9 независимо выбираются из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, аралкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, гидроксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, перфторалкила, трифторметилалкила, тиоалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, или сульфоксида или сульфона любого из указанных тиозаместителей, аминокарбонила, аминокарбонилалкила и N-монозамещенного или N,N-дизамещенного аминокарбонила или аминокарбонилалкила, где заместитель у азота амино независимо выбирается из алкила, аралкила, циклоалкила и алканоила, или R9 представляет собой водород, a R8 и другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из R2, R4 и R6, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-8-членное кольцо; при условии, что ни одни атом углерода не является геминально замещенным более чем одной сульфгидрильной группой.
20. Способ по п. 19, причем оба x равны нулю, а y равен 1.
21. Способ по п. 20, где: R4, R5 и R7, каждый, представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой замещенный арильный или гетероарильный радикал, имеющий длину более длины, примерно, пентильной группы и длину, которая менее длины стеарильной группы, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через 1-положение связанния SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связанния SO2 и 3- или 5-положение связанния заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер которого имеет ширину, равную примерно от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения;
R2 и R3 представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкила, аралкила с одним кольцом или гетероаралкила, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, циклоалкилалкила, имеющего 4-8 атомов углерода в кольце и 1-3 атома углерода в алкильной цепи, и гетероциклоалкилалкила, в котором 4-8 атомов находятся в кольце, один или два из которых являются атомами азота, кислорода или серы, и в котором алкильная цепь содержит 1-3 атома углерода, или в котором R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-С6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-С6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или замещенным (ii) C1-С4 алкилом, замещенным амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амина выбран из группы, состоящей из C1-С6 алкильной, C5-С8 циклоалкильной и C1-С6 алканоильной групп, или где два заместителя у атома азота амина и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот является амином аминокислоты;
W представляет собой кислород (О) или серу (S) и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий одно кольцо, или C1-С6 алкокси.
R1 представляет собой замещенный арильный или гетероарильный радикал, имеющий длину более длины, примерно, пентильной группы и длину, которая менее длины стеарильной группы, и когда он вращается вокруг оси, проведенной через 1-положение связанния SO2 и 4-положение 6-членного кольца, или положение связанния SO2 и 3- или 5-положение связанния заместителя 5-членного кольца, то определяет трехмерный объем, наибольший размер которого имеет ширину, равную примерно от одного фенильного кольца до примерно трех фенильных колец в направлении поперек этой оси вращения;
R2 и R3 представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкила, аралкила с одним кольцом или гетероаралкила, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, циклоалкилалкила, имеющего 4-8 атомов углерода в кольце и 1-3 атома углерода в алкильной цепи, и гетероциклоалкилалкила, в котором 4-8 атомов находятся в кольце, один или два из которых являются атомами азота, кислорода или серы, и в котором алкильная цепь содержит 1-3 атома углерода, или в котором R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-С6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-С6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или замещенным (ii) C1-С4 алкилом, замещенным амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амина выбран из группы, состоящей из C1-С6 алкильной, C5-С8 циклоалкильной и C1-С6 алканоильной групп, или где два заместителя у атома азота амина и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот является амином аминокислоты;
W представляет собой кислород (О) или серу (S) и
R10 представляет собой арил или гетероарил, имеющий одно кольцо, или C1-С6 алкокси.
22. Способ по п. 21, где R1 представляет арильную или гетероарильную группу с единственным кольцом, которое является 5- или 6-членным и само замещено в его собственном 4-положении, когда кольцо 6-членное, и в его собственном 3-положении, когда кольцо 5-членное, заместителем, выбранным из группы, состоящей из другой арильной или гетероарильной группы с единственным кольцом, C2-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, феноксигруппы, тиофеноксигруппы, 4-тиопиридильной группы, фенилазогруппы и бензамидогруппы.
23. Способ по п. 22, где указанный R1 представляет собой PhR11, в котором Ph представляет фенил, замещенный R11 в положении 4, а указанный заместитель R11 представляет собой феноксигруппу, которая сама замещена в мета- или пара-положении, или в обоих одним атомом или заместителем, содержащим, самое большее, цепь вплоть до пяти атомов, исключая водород.
24. Способ лечения реципиента-млекопитающего с состоянием, связанным с патологической активностью матриксных протеаз, который включает введение ингибитора металлопротеаз в эффективном количестве млекопитающему-реципиенту, имеющему такое состояние, причем указанный ингибитор металлопротеаз соответствует структуре по формуле, показанной ниже
где Ph представляет собой фенил, замещенный R11 в положении 4;
R11 представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-C6 алкокси, C3-C6 алкила, фенокси, тиофенокси, бензамидо, фенилазо и фенильного заместителей;
R2 выбирается из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, C2-C3 алкилциклоаминогруппы, имеющей пять или шесть атомов в кольце, и не имеет или имеет один дополнительный гетероатом, который является кислородом или азотом, C1-C6 аминокарбонильной группы, амидный азот которой является незамещенным или моно- или дизамещенным C2-C3 алкильным или бензильным радикалом, и C1-C4 алкилгетероарильной группы, имеющей одно гетероарильное кольцо, причем указанное гетероарильное кольцо содержит один или два атома азота, или где R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбираемый из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-C6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или (ii) замещенным C1-C4 алкилом, замещенной амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амино выбирается из группы, состоящей из C1-C6 алкильной, C5-C8 циклоалкильной и C1-C6 алканоильной групп, или где два заместителя у азота амино и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот представлен амином аминокислоты и
R10 представляет собой C1-C6 алкокси или арильную или гетероарильную группу с одним кольцом,
при условии, что присутствует только один из R2 или R6, если R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо.
где Ph представляет собой фенил, замещенный R11 в положении 4;
R11 представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-C6 алкокси, C3-C6 алкила, фенокси, тиофенокси, бензамидо, фенилазо и фенильного заместителей;
R2 выбирается из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, C2-C3 алкилциклоаминогруппы, имеющей пять или шесть атомов в кольце, и не имеет или имеет один дополнительный гетероатом, который является кислородом или азотом, C1-C6 аминокарбонильной группы, амидный азот которой является незамещенным или моно- или дизамещенным C2-C3 алкильным или бензильным радикалом, и C1-C4 алкилгетероарильной группы, имеющей одно гетероарильное кольцо, причем указанное гетероарильное кольцо содержит один или два атома азота, или где R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R6 представляет собой радикал, выбираемый из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, амино C1-C6 алканоильной группы, карбоксамидной группы, где амидный азот является (i) незамещенным или (ii) замещенным C1-C4 алкилом, замещенной амино, монозамещенной амино или дизамещенной амино, причем заместитель у азота амино выбирается из группы, состоящей из C1-C6 алкильной, C5-C8 циклоалкильной и C1-C6 алканоильной групп, или где два заместителя у азота амино и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов или содержащее один дополнительный гетероатом, который является атомом азота, кислорода или серы, или (iii) амидный азот представлен амином аминокислоты и
R10 представляет собой C1-C6 алкокси или арильную или гетероарильную группу с одним кольцом,
при условии, что присутствует только один из R2 или R6, если R2 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо.
25. Способ по п. 24, где замещающая группа R11 сама замещена в мета- или пара-положении или обоих одним атомом или заместителем, содержащим, самое большее, цепь вплоть до пяти атомов, исключая атом водорода.
26. Способ по п. 25, где указанный заместитель R11 представляет собой фенокси и замещен в его собственном пара-положении заместителем, который выбирается из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкоксигруппы, C1-C4 алкильной группы, диметиламиногруппы, C1-C3 алкилкарбоксильной группы, C1-C3 алкилкарбонильной группы, C1-C4 алкоксигруппы и C1-C3 алкилкарбоксамидогруппы, или в мета- и пара-положениях метилендиоксигруппой.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2204396P | 1996-07-22 | 1996-07-22 | |
| US60/022,043 | 1996-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99103642A true RU99103642A (ru) | 2001-01-27 |
| RU2221781C2 RU2221781C2 (ru) | 2004-01-20 |
Family
ID=21807522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99103642/04A RU2221781C2 (ru) | 1996-07-22 | 1997-07-22 | Тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013649A (ru) |
| EP (1) | EP0939628B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001505869A (ru) |
| KR (1) | KR20000067963A (ru) |
| CN (1) | CN1230884A (ru) |
| AT (1) | ATE233552T1 (ru) |
| AU (1) | AU714687B2 (ru) |
| BR (1) | BR9710758A (ru) |
| CA (1) | CA2260859A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ16799A3 (ru) |
| DE (1) | DE69719538T2 (ru) |
| DK (1) | DK0939628T3 (ru) |
| ES (1) | ES2194209T3 (ru) |
| IL (1) | IL128079A0 (ru) |
| NO (1) | NO990262L (ru) |
| NZ (1) | NZ333824A (ru) |
| PL (1) | PL331369A1 (ru) |
| PT (1) | PT939628E (ru) |
| RU (1) | RU2221781C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998003164A1 (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6747027B1 (en) * | 1996-07-22 | 2004-06-08 | Pharmacia Corporation | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors |
| US7115632B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-10-03 | G. D. Searle & Co. | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
| US6794511B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-09-21 | G. D. Searle | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
| US6696449B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-02-24 | Pharmacia Corporation | Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors |
| AU756150C (en) * | 1997-11-14 | 2004-03-04 | G.D. Searle & Co. | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| US20010039287A1 (en) | 1997-11-14 | 2001-11-08 | Thomas E Barta | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| US6750228B1 (en) | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| CA2344412A1 (en) | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiol compound, their production and use |
| US6288261B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
| PL350420A1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-12-16 | American Cyanamid Co | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| US6800646B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| US6583299B1 (en) * | 1999-05-20 | 2003-06-24 | G.D. Searle & Co. | α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds |
| US6683093B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| GB0108592D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO2002092588A2 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors |
| US6683078B2 (en) | 2001-07-19 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors |
| FR2827859B1 (fr) | 2001-07-30 | 2005-09-23 | Lipha | Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete |
| JP2003081838A (ja) * | 2001-09-11 | 2003-03-19 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | グルコサミン製剤 |
| DE10201392A1 (de) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Bayer Ag | Phenylsulfoxide und-sulfone |
| US7119203B2 (en) * | 2002-04-25 | 2006-10-10 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| AU2003277878A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-06 | Pharmacia Corporation | Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors |
| CA2509060A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collagen and mmpi |
| US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US20050043533A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-02-24 | Babiak Kevin A. | Process for making alpha-substituted hydroxamic acids |
| SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SA04250253B1 (ar) | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
| US20050277897A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-15 | Ghannoum Ziad R | Handpiece tip |
| GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0418830D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| UY29223A1 (es) | 2004-11-23 | 2006-06-30 | Astrazeneca Ab | Ácidos fenoxiacéticos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procesos para su preparación |
| JP5155171B2 (ja) * | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
| TW200745003A (en) | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP2041181B1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-05-18 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy |
| WO2009045761A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Absolute Science, Inc. | Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases |
| CA2737437A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Absolute Science, Inc. | Methods of treating a botulinum toxin related condition in a subject |
| EP4082542A1 (en) | 2009-06-15 | 2022-11-02 | Encore Health, LLC | Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor |
| FR2950890B1 (fr) * | 2009-10-06 | 2011-12-30 | Tetrahedron | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues |
| GB201313238D0 (en) | 2013-07-24 | 2013-09-04 | Avexxin As | Process for the preparation of a polyunsaturated ketone compound |
| CN116785450A (zh) | 2017-02-28 | 2023-09-22 | 伊缪诺金公司 | 具有自分解肽接头的类美登素衍生物和其缀合物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595700A (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
| US5274094A (en) * | 1990-08-15 | 1993-12-28 | British Bio-Technology Limited | Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides |
| US5472978A (en) * | 1991-07-05 | 1995-12-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| GB9200210D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
| US5376664A (en) * | 1992-07-27 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents |
| GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| HU222178B1 (hu) * | 1993-08-10 | 2003-04-28 | James Black Foundation Ltd. | Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| CA2175057A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Robert P. Lenk | Multilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations |
| GB9323162D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | British Bio Technology | 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf |
| GB9323165D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
| US5475138A (en) * | 1994-07-07 | 1995-12-12 | Pharm-Eco Laboratories Incorporated | Method preparing amino acid-derived diaminopropanols |
| DK0784629T3 (da) * | 1994-10-05 | 1999-10-25 | Darwin Discovery Ltd | Peptidylforbindelser og deres terapeutiske anvendelse som inhibitorer af metalloproteaser |
| WO1997005865A1 (en) * | 1995-08-08 | 1997-02-20 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen |
| US6153757A (en) * | 1995-12-08 | 2000-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation |
-
1997
- 1997-07-22 WO PCT/US1997/012874 patent/WO1998003164A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 NZ NZ333824A patent/NZ333824A/xx unknown
- 1997-07-22 BR BR9710758A patent/BR9710758A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 PT PT97936169T patent/PT939628E/pt unknown
- 1997-07-22 US US08/900,028 patent/US6013649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-22 DK DK97936169T patent/DK0939628T3/da active
- 1997-07-22 ES ES97936169T patent/ES2194209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 EP EP97936169A patent/EP0939628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 JP JP50719698A patent/JP2001505869A/ja not_active Abandoned
- 1997-07-22 CZ CZ99167A patent/CZ16799A3/cs unknown
- 1997-07-22 RU RU99103642/04A patent/RU2221781C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 CN CN97198098A patent/CN1230884A/zh active Pending
- 1997-07-22 IL IL12807997A patent/IL128079A0/xx unknown
- 1997-07-22 PL PL97331369A patent/PL331369A1/xx unknown
- 1997-07-22 AU AU38904/97A patent/AU714687B2/en not_active Ceased
- 1997-07-22 KR KR1019997000465A patent/KR20000067963A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 CA CA002260859A patent/CA2260859A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-22 DE DE69719538T patent/DE69719538T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-22 AT AT97936169T patent/ATE233552T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-21 NO NO990262A patent/NO990262L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU99103642A (ru) | Тиолсульфоновые ингибиторы металлопротеаз | |
| RU99103643A (ru) | Тиолсульфонамидные ингибиторы металлопротеазы | |
| RU2221781C2 (ru) | Тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения | |
| RU97112858A (ru) | Замещенные имиды в качестве ингибиторов | |
| RU2001121138A (ru) | Ингибиторы тромбина | |
| AR014868A1 (es) | UN COMPUESTO DERIVADO DE N,N ( SUSTITUIDO) FENIL (ARILO O HETEROARILO) PROPANAMINA, UNA COMPOSICIoN FARMACÉUTICA, USO DE DICHO COMPUESTO Y UN MÉTODO PARA PREPARARLO. | |
| EP1008592A3 (en) | Cyclic amide derivatives which inhibit cathepsin K | |
| MX9701329A (es) | Metodos para la inhibicion de la replicacion viral. | |
| KR860003020A (ko) | 디히드로 피리딘과 ace 억제제의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| DK0659417T3 (da) | Fremgangsmåder til inhibering af dysfunktionel blødning fra livmoderen | |
| RU95112456A (ru) | Производные n-(3-пиперидинилкарбонил)-бета-аланина в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов (фат), способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| KR960703865A (ko) | 벤즈아제핀 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 중간체(Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same) | |
| RU2000124402A (ru) | Производные азетидина и пирролидина | |
| RU98113525A (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования тромботического расстройства, для увеличения активации протеина с | |
| EA199800019A1 (ru) | Способ повышения плотности кальциевых каналов | |
| KR890014114A (ko) | 신경이완제 투여와 연관된 추체외로(extrapyramidal) 부작용의 치료방법 | |
| RU93004569A (ru) | Бифенил-замещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU96114993A (ru) | Производные n-замещенного 3-азабицикло[3.2.0]гептана | |
| KR880012220A (ko) | Ace 억제제로 이루어지는 인식 기능 상실을 억제시키는 방법 | |
| EA199700136A1 (ru) | Способы ингибирования экзогенных эстрогенов | |
| DE69625913T2 (de) | Inhibitor des erwerbs der abhängigkeit/resistenz gegen betäaubende analgetika | |
| EE04658B1 (et) | Pridasinooni derivaadi uus kasutusv?imalus | |
| KR970706822A (ko) | 치환된 아릴-모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 피페라지노-프로판온을 사용하여 알츠하이머 질환을 억제하는 방법(use of substituted aryl-morpholino-, thiomorpholino- or piperazino-propanones for the treatement of prevention of alzheimer disease) | |
| JP2005504026A5 (ru) | ||
| MXPA03000337A (es) | Inhibidores de trombina que comprenden un grupo aminoisoquinolina. |