RU2767257C2 - Производные бисфенола и их применение в качестве модуляторов активности рецептора андрогена - Google Patents

Производные бисфенола и их применение в качестве модуляторов активности рецептора андрогена Download PDF

Info

Publication number
RU2767257C2
RU2767257C2 RU2018140071A RU2018140071A RU2767257C2 RU 2767257 C2 RU2767257 C2 RU 2767257C2 RU 2018140071 A RU2018140071 A RU 2018140071A RU 2018140071 A RU2018140071 A RU 2018140071A RU 2767257 C2 RU2767257 C2 RU 2767257C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
propan
phenoxy
phenyl
chloro
dichloro
Prior art date
Application number
RU2018140071A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018140071A (ru
RU2018140071A3 (ru
Inventor
Рэймонд АНДЕРСЕН
Марианна Дороти САДАР
Куньчжун ЦЗЯНЬ
Насрин Р. МАВДЖИ
Цзюнь ВАН
Кармен Адриана БАНУЭЛОС
Юй-Чи ЯН
Original Assignee
Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч
Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч, Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа filed Critical Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч
Publication of RU2018140071A publication Critical patent/RU2018140071A/ru
Publication of RU2018140071A3 publication Critical patent/RU2018140071A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2767257C2 publication Critical patent/RU2767257C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру (I), или к его фармацевтически приемлемой соли или к стереоизомеру, а также к индивидуальным соединениям, обладающим способностью ингибировать рецептор андрогена, к содержащей данные соединения фармацевтической композиции и к способу ингибирования активности рецептора андрогена
Figure 00000557
(I).
В соединении I X представляет собой -S(O)n- или -C(R8R9)-; R1 представляет собой гидроксил или -OC(=O)R13; R2 представляет собой гидроксил или -OC(=O)R13; R3 представляет собой -NH2, -NHC(=O)R13, -NHS(O)nR5, -S(O)nR5, 5-членный гетероарил, содержащий два азота, или 6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода; R5 представляет собой C1-C6 алкил; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой C1-C6 алкил; каждый из R11a, R11b, R11c и R11d независимо представляет собой H или Cl; R13 представляет собой C1-C6 алкил; и n равно 2, причем по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d представляет собой Cl. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 30 пр.

Description

Декларация государственного участия
[1] Данное изобретение было выполнено частично с правительственной поддержкой по гранту № 2R01 CA105304, присужденному Национальным институтом онкологии. Правительство США имеет определенные права на это изобретение.
Перекрестная ссылка на родственную заявку
[2] Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 62/323196, поданной 15 апреля 2016 г., озаглавленной ʺBISPHENOL DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANDROGEN RECEPTOR ACTIVITY MODULATORS,ʺ содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте во всех отношениях.
Область техники
[3] Данное изобретение относится, главным образом, к соединениям бисфенола и их применению для лечения различных симптомов. В частности, изобретение относится к соединениям простого бисфенолового эфира, имеющего галогенированные фенильные группы и/или сульфоновые связывающие группы, и их применению для лечения различных онкологических заболеваний, например, рака предстательной железы, включая, но не ограничиваясь этим, первичный/локализованный рак предстательной железы (впервые диагностированный), местнораспространенный рак предстательной железы, рецидивирующий рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) и гормоночувствительный рак предстательной железы. Данное изобретение относится также к соединениям бисфенола и их применению для модулирования активности рецептора андрогена (AR), включая усеченный AR.
Описание предшествующего уровня техники
[4] Андрогены осуществляют свое воздействие через посредника, которым является рецептор андрогена (AR). Андрогены играют известную роль в широком спектре процессов развития и физиологических реакций и принимают участие в определении мужского пола, поддержании сперматогенеза и регуляции синтеза гонадотропина у мужчин (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355 361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187 195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1 7 (2001)). Некоторые данные свидетельствуют, что андрогены связаны с развитием рака предстательной железы. Во-первых, андрогены вызывают рак предстательной железы при моделировании на грызунах (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929 1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138 141 (1977)), и мужчины, принимающие андрогены в виде анаболических стероидов, имеют более высокий уровень заболеваемости раком предстательной железы (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742(1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365 2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599 600 (1976)). Во-вторых, рак предстательной железы не развивается в случаях, когда люди или собаки были кастрированы до начала пубертатного периода (J Clin Endocrinol Metab 84, 4324 4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113 130 (1992)). Кастрация взрослых мужчин вызывает инволюцию предстательной железы и апоптоз эпителия предстательной железы, при этом не оказывая воздействия на другие наружные половые органы мужчин (E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153 162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545 557 (1984)). Эта зависимость от андрогенов дает основание для лечения рака предстательной железы химической или хирургической кастрацией (андрогенная абляция).
[5] Андрогены также играют известную роль в женских заболеваниях, таких как синдром поликистозных яичников, а также онкологические заболевания. Одним из примеров является рак яичников, в котором повышенные уровни андрогенов связаны с повышенным риском развития рака яичников (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926 1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879 885 (2002)). AR регистрируется в большинстве случаев рака яичников (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774 1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14 26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1 9 (1997)), тогда как рецептор эстрогена альфа (ERa) и рецептор прогестрона регистрируются менее чем в 50% случаев опухолей яичников.
[6] Единственное эффективное лечение, известное для распространенного рака предстательной железы, состоит в устранении андрогенов, которые важны для существования люминальных клеток простаты. Лечение андрогенной абляцией приводит к временному снижению массы опухоли, которое сопровождается снижением в сыворотке простатоспецифического антигена (PSA). К сожалению, рак предстательной железы в отсутствие тестикулярных андрогенов может со временем опять начать прогрессировать (кастрационно-резистентное заболевание) (Huber et al., 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33 39). Кастрационно-резистентный рак предстательной железы, который по-прежнему связан с AR, до появления симптомов биохимически характеризуется повышением титра PSA в сыворотке крови (Miller et al., 1992 J. Urol. 147, 956 961). Когда заболевание становится кастрационно-резистентным, большинство пациентов умирает от этой болезни в течение двух лет.
[7] AR имеет различные функциональные домены, которые включают карбокси концевой лиганд связывающий домен (LBD), ДНК связывающий домен (DBD), содержащий два фрагмента типа цинкового пальца, и N-концевой домен (NTD), содержащий два элемента транскрипционной активации (тау-1 и тау-5) в функции активации-1 (AF-1). Связывание андрогена (лиганда) с LBD AR приводит к его активации, так что рецептор может легко связываться со своим специфическим комплиментарным участком ДНК, который называется андрогеновым ответным элементом (ARE), на промоторе и энхансерных областях андроген-регулируемых генов, таких как PSA, для инициации транскрипции. В отсутствие андрогена, AR может быть активирован стимуляцией cAMP-зависимого сигнального пути протеинкиназы (PKA), интерлейкином 6 (IL 6) и различными факторами роста (Culig et al., 1994 Cancer Res. 54, 5474 5478; Nazareth et al., 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900 19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777 7783; Ueda et al., 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076 7085; and Ueda et al., 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087 38094).
[8] Принятые в клинической практике ингибиторы AR включают нестероидные антиандрогены, такие как бикалутамид (Casodex™), нилутамид, флутамид и энзалутамид. Существует также класс стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и спиронолактон. И стероидные, и нестероидные антиандрогены таргетируют LBD AR, и преимущественно оказываются без результа, предположительно, из-за недостаточного сродства, мутаций, которые приводят к активации AR этими самыми антиандрогенами (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511 2515 (1999)), и конститутивно активных сплайс-вариантов AR. Антиандрогены не оказывают влияния на конститутивно активные сплайс-варианты AR, у которых отсутствует лиганд-связывающий домен (LBD), и которые связаны с рецидивом рака предстательной железы после медицинской кастрации (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009; Hu et al., 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun et al., 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30) и резистентны к абиротерону и энзалутамиду (Antonarakis et al., N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scher et al., JAMA Oncol. 2016 doi: 10.1001).
[9] Антагонисты AR, отличные от производных простого бисфенолового эфира, о которых сообщалось ранее (см., WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2015/031984; WO 2016/058080; WO 2016/058082, WO 2016/112455 и WO 2016/141458, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки, к филиалу Агентства рака в Британской Колумбии и университет Британской Колумбии), образующие связи с полноразмерным AR и/или усеченными сплайс-вариантами AR, которые разрабатываются в настоящее время, включают: деструкторы AR, такие как никлозамид (Liu C et al., 2014), галетерон (Njar et al., 2015; Yu Z at al., 2014) и ARV-330/рецептор андрогена PROTAC (Neklesa et al., 2016 J Clin Oncol 34 suppl 2S; abstr 267); ингибитор AR DBD, VPC-14449 (Dalal K et al.. 2014 J Biol Chem. 289(38):26417-29; Li H et al., 2014 J Med Chem. 57(15):6458-67); антиандрогены апалутамид (Clegg NJ et al., 2012), ODM-201 (Moilanen AM et al., 2015), ODM-204 (Kallio et al., J Clin Oncol 2016 vol. 34 no. 2_suppl 230), TAS3681 (Minamiguchi et al., 2015 J Clin Oncol 33, suppl 7; abstr 266); и ингибиторы AR NTD, 3E10-AR441bsAb (Goicochea NL et al., 2015) и синтокамид (Sadar et al., 2008; Banuelos et al., 2016).
[10] AR-NTD тоже служит целью для разработки лекарств (например, WO 2000/001813), поскольку NTD содержит функцию активации-1 (AF-1), которая является важным регионом, необходимым для транскрипционной активности AR (Jenster et al., 1991. Mol Endocrinol. 5, 1396-404). Важно, что AR-NTD играет известную роль в активации AR в отсутствие андрогенов (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777 7783; Sadar MD et al., 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487 502; Ueda et al., 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076 7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087 38094; Blaszczyk et al., 2004 Clin Cancer Res.10, 1860 9; Dehm et al., 2006 J Biol Chem. 28, 27882 93; Gregory et al., 2004 J Biol Chem. 279, 7119 30). Как показало применение молекул-квазисубстрата, AR NTD играет важную роль в гормональных механизмах развития рака предстательной железы (Quayle et al., 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331 1336).
[11] Хотя для C-концевого LBD AR кристаллическая структура была определена, с NTD дело обстоит иначе из-за его высокой подвижности и хаотического движения его молекул в растворе (Reid et al., 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079 20086), что препятствует разработке подходов к синтезу лекарственных средств при помощи молекулярного докинга.
[12] Хотя в этой сфере достигнут значительный прогресс, сохраняется потребность в улучшенном лечении рака предстательной железы, особенно метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
2. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[13] Данное изобретение основано частично на неожиданном открытии, что соединения, описанные в данном документе, можно применять для модулирования активности AR, либо in vivo, либо in vitro, как в исследовательских, так и в терапевтических целях. В некоторых вариантах реализации изобретения, определенные соединения, раскрытые в данном документе, полезны для визуализации предстательной железы. Визуализация может потребоваться для ряда диагностических целей. Например, в определенных вариантах реализации изобретения, соединения полезны для визуализации доброкачественных опухолей предстательной железы. В других вариантах реализации изобретения, соединения применяются для визуализации определенных типов рака, включая рак предстательной железы, поскольку определенные варианты реализации изобретения соединений локализуются в местах локализации опухоли простаты. Другие визуализирующие средства представляют собой имитаторы андрогена; тем не менее, в одном варианте реализации изобретения, соединения полезны для визуализации сплайс-вариантов AR или любых видов AR (т.е. мутировавших в других доменах или областях). AR может принадлежать млекопитающему. Например, AR может быть человеческим. Рак предстательной железы может быть кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Рак предстательной железы может быть андроген зависимым раком предстательной железы.
[14] В одном варианте реализации, данное изобретение относится к соединениям Формулы (I):
Figure 00000001
(I)
[15] или их фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизомеру, где:
[16] X обозначает -S(O)n- или -C(R8R9)-;
[17] R1обозначает H, гидроксил или OC(=O)R13;
[18] R2 обозначает гидроксил или OC(=O)R13;
[19] R3 обозначает галогенсодержащее соединение, -OH, -OR4; OC(=O)R13, -NH2, -NHS(O)nR5, -N(C1-C6 алкил)S(O)nR5, -S(O)nR5, -N3, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[20] R4 обозначает C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[21] каждый R5 независимо обозначает C1-C6 алкил или арил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[22] каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, 123I, гидроксила, оксо, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, C6-C12 арила, причем каждый R6 необязательно замещен одним или более из следующих заместителей: галоген, 123I, 18F, гидроксил, -OS(O)2-арил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил;
[23] Каждый из R8 и R9 обозначает независимо H или C1-C6 алкил;
[24] каждый из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает независимо H, метил, F, Cl, Br, I или 123I;
[25] R13 обозначает C1-C6 алкил; и
[26] n равно 0, 1 или 2;
[27] где по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает метил F, Cl, Br, I или 123I.
[28] В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере два из R11a, R11b, R11c и R11d в Формуле I обозначают независимо метил, F, Cl, Br, I или 123I. В других вариантах реализации изобретения, любые два из R11a, R11b, R11c и R11d обозначают независимо метил, F, Cl, Br, I или 123I и каждый из остальных двух R11a, R11b, R11c и R11d обозначает H. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11b обозначает H, а каждый из R11c и R11d обозначает независимо метил, F, Cl, Br, I или 123I. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11b обозначает H, а каждый из R11c и R11d обозначает независимо метил, Cl или Br. В определенных вариантах реализации изобретения, каждый из R11a и R11b обозначают H, а каждый из R11c и R11d обозначает Cl.
[29] В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11c в Формуле I обозначает H, а каждый из R11b и R11d в Формуле I обозначает независимо метил, F, Cl, Br, I или 123I. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый из R11a и R11c обозначает H, а каждый из R11b и R11d обозначает независимо метил, Cl или Br. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11c обозначают H, а каждый из R11b и R11d обозначает Cl.
[30] В некоторых вариантах реализации изобретения, X в Формуле I обозначает -S(O)2-. В другом варианте реализации изобретения, X в Формуле I обозначает -C(R8R9)-, а каждый из R8 и R9 обозначает независимо C1-C3 алкил. В одном варианте реализации изобретения, X обозначает -C(R8R9)-, а каждый из R8 и R9 обозначает метил.
[31] В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 в Формуле I обозначает гидроксил или OC(=O)R13. В другом варианте реализации изобретения, R1 обозначает H.
[32] В некоторых вариантах реализации изобретения, R3в Формуле I обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает-OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4 и R4 обозначает C1-C6 алкил. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -OR4 и R4 обозначает метил.
[33] В одном варианте реализации изобретения, R3в Формуле I обозначает необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенный от -3 до 7-членный гетероциклил, причем указанный гетероарил или указанный гетероциклил, соответственно, содержит по меньшей мере один атом N. В другом варианте реализации изобретения, R3 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, пиразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, имидазола, тиазола, изоксазола, оксадиазола, тиадиазола, оксазола, триазола, изотиазола, оксазина, триазина, азепина, пирролидина, пирролина, имидазолина, имидазолидина, пиразолина, пиразолидина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиперазина и тетразина.
[34] В одном варианте реализации изобретения, каждый R13в Формуле I, в случаях, когда он присутствует, обозначает C1-C3 алкил. В еще одном варианте реализации изобретения, каждый R13в случаях, когда он присутствует, обозначает метил.
[35] В одном варианте реализации изобретения, R1 и R2в Формуле I обозначают независимо -OH или OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 и R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В другом варианте реализации изобретения, каждый из любых двух из R1, R2 и R3 обозначает -OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R1, R2 и R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[36] В одном варианте реализации, данное изобретение относится к соединениям, раскрытым в Таблицах 1, 2, 3, и 4, или их фармацевтически приемлемым солям.
[37] В одном варианте реализации, данное изобретение относится к соединениям Формулы (I):
Figure 00000002
(II)
[38] или их фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизомеру, где:
[39] R1обозначает H, гидроксил или OC(=O)R13;
[40] R2обозначает гидроксил или OC(=O)R13;
[41] R3 обозначает галогенсодержащее соединение, -OH, -OR4, OC(=O)R13, -NH2, -NHS(O)nR5, -N(C1-C6 алкил)S(O)nR5, S(O)nR5,-N3, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[42] R4 обозначает C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[43] каждый R5 независимо обозначает C1-C6 алкил или арил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[44] каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, 123I, гидроксила, оксо, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, C6-C12 арила, причем каждый R6 необязательно замещен одним или более из следующих заместителей: галоген, 123I, 18F, гидроксил, -OS(O)2-арил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил;
[45] R8 и R9 обозначают независимо H или C1-C6 алкил;
[46] n равно 0, 1 или 2; и
[47] R11a, R11b, R11c и R11d обозначают независимо H, метил, F, Cl, Br, I или 123I.
[48] В одном варианте реализации изобретения, R3 в Формуле II обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, R3обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает-OR4, где R4 обозначает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает-OR4, где R4 обозначает метил.
[49] В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 в Формуле II обозначает гидроксил или OC(=O)R13. В другом варианте реализации изобретения, R1 в Формуле II обозначает H.
[50] В одном варианте реализации изобретения, R3 в Формуле II обозначает необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенный от 3- до 7-членный гетероциклил, причем указанный гетероарил или указанный гетероциклил, соответственно, содержит по меньшей мере один атом N. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, пиразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, имидазола, тиазола, изоксазола, оксадиазола, тиадиазола, оксазола, триазола, изотиазола, оксазина, триазина, азепина, пирролидина, пирролина, имидазолина, имидазолидина, пиразолина, пиразолидина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиперазина, и тетразина.
[51] В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a, R11b, R11c и R11d в Формуле II обозначает H.
[52] В одном варианте реализации изобретения, каждый R13 в Формуле II, в случаях, когда он присутствует, обозначает C1-C3 алкил. В еще одном варианте реализации изобретения, каждый R13, в случаях, когда он присутствует, обозначает метил.
[53] В одном варианте реализации изобретения, каждый из R1 и R2 в Формуле II обозначает независимо -OH или OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 и R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В другом варианте реализации изобретения, каждый из любых двух R1, R2 и R3 обозначает -OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R1, R2 и R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[54] В одном варианте реализации, данное изобретение относится к соединениям, раскрытым в Таблице 5, или их фармацевтически приемлемым солям.
[55] В одном варианте реализации, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В одном варианте реализации изобретения, фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель и дополнительный терапевтический агент.
[56] В некоторых вариантах реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомеру и дополнительный терапевтический агент. В одном варианте реализации изобретения, дополнительный терапевтический агент предназначен для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации. В другом варианте реализации изобретения, дополнительный терапевтический агент представляет собой энзалутамид, галетерон, абиратерон, бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерона ацетат, доцетаксел, Бевацизумаб (Авастин), OSU-HDAC42, VITAXIN, сунитумиб, ZD-4054, Кабазитаксел (XRP-6258), MDX-010 (Ипилимумаб), OGX 427, OGX 011, финастерид, дутастерид, туростерид, бекслостерид, изонстерид, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201, радий 233, ODM-204, никлозамид, апалутамид, ARV-330,VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, синтокамид или их родственные соединения.
[57] В одном варианте реализации, в настоящем изобретении предлагается способ модулирования активности рецептора андрогена, включающий введение соединения Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, пациенту, который в этом нуждается. В некоторых вариантах реализации изобретения, способ модулирования активности рецептора андрогена представляет собой ингибирование рецептора андрогена.
[58] В одном варианте реализации, в настоящем изобретении предлагается способ лечения состояния или заболевания, которое реагирует на модулирование активности рецептора андрогена, включающий: введение соединения Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, пациенту, который в этом нуждается. В одном варианте реализации изобретения, состояние или заболевание выбрано из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии и возрастной макулярной дегенерации. В одном варианте реализации изобретения, состояние представляет собой рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения, состояние или заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы. В некоторых вариантах реализации изобретения, состояние или заболевание представляет собой андрогензависимый рак предстательной железы.
[59] Некоторые варианты реализации изобретения соединений, описанных в данном документе, могут использоваться в диагностических целях, для заболеваний предстательной железы, включая рак. В частных вариантах реализации изобретения, соединения пригодны для визуальной диагностики рака. В некоторых вариантах реализации изобретения, такая визуализация дает возможность выявления и/или определения локализации рака (например, локализации опухоли). Более того, эти соединения могут использоваться самостоятельно или как часть комбинированной терапии, направленной на решение таких задач.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[60] Фигура 1 иллюстрирует спектр ЯМР 13C для соединения 3a.
[61] Фигура 2 иллюстрирует эффект дозы для отдельных соединений по настоящему изобретению в андрогенозависимых клетках аденокарциномы простаты человека (LNCaP), трансфицированных геном PSA (6.1 kb)-репортерной люциферазы и обработанных андрогеном.
[62] Фигура 3 иллюстрирует объем опухоли ксенотранспланта LNCaP в SCID-NOD мышах, обработанных Соединением 1a или мышах, обработанных CMC (контрольная группа) в процессе 26-дневной терапии.
[63] Фигура 4 иллюстрирует объем опухоли ксенотрансплантата LNCaP в начале и в конце (день 26) у мышей, обработанных Соединением 1a, и мышей, обработанных CMC.
[64] Фигура 5 иллюстрирует массу тела в начале и в конце (день 26) у мышей, обработанных Соединением 1a, и мышей, обработанных CMC.
[65] Фигура 6 иллюстрирует уровни PSAmRNA в тканях в пяти типичных ксенотрансплантах из каждой группы лечения, измеренные с помощью количественной ПЦР (QPCR).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[66] Определения
[67] В приведенном ниже описании, чтобы обеспечить полное понимание различных вариантов реализации изобретения, изложены определенные специфические детали. Тем не менее, специалистам в данной области техники должно быть ясно, что изобретение можно реализовать и без этих деталей. В других случаях, хорошо известные структуры не были показаны или не были описаны подробно, чтобы избежать запутывающих описаний вариантов реализации изобретения, в которых нет необходимости. Если по контексту не требуется иное, во всем описании и последующей формуле изобретения термин ʺвключатьʺ и его вариации, такие как ʺвключаетʺ и ʺи включающийʺ следует понимать в открытом, инклюзивном смысле, иными словами, как ʺвключающий, но не ограничивающийся этимʺ. Далее, заголовки, приведенные в данном документе, сделаны только для удобства и не интерпретируют объем или значение заявленного изобретения.
[68] Ссылки по всему тексту на ʺодин вариант реализации изобретенияʺ или ʺвариант реализации изобретенияʺ означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанная в связи с вариантом реализации изобретения, включена по меньшей мере в один вариант реализации изобретения. Таким образом, фразы ʺв одном варианте реализации изобретенияʺ или ʺв варианте реализации изобретенияʺ в различных местах данной спецификации не обязательно все относятся к одному и тому же варианту реализации изобретения. Более того, различные особенности, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах реализации изобретения. Кроме того, в данной спецификации и приложенной формуле изобретения принято, что все формы единственного числа включают множественное число, если это с очевидностью не противоречит контексту. Следует также отметить, что термин ʺилиʺ используется, в общем случае, в смысле, охватывающем ʺи/илиʺ, если это с очевидностью не противоречит контексту.
[69] В данном документе принято, что, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют следующие значения:
[70] ʺАминоʺ относится к радикалу -NH2.
[71] ʺЦианоʺ относится к радикалу CN.
[72] ʺГалогенсодержащее соединениеʺ или ʺгалогенʺ относится к радикалу брома, хлора, фтора или йода.
[73] ʺГидроксиʺ или ʺгидроксилʺ относится к радикалу OH.
[74] ʺИминоʺ относится к заместителю =NH.
[75] ʺНитроʺ относится к радикалу NO2.
[76] ʺОксоʺ относится к заместителю =O.
[77] ʺТиоксоʺ относится к заместителю =S.
[78] ʺАцетилʺ или ʺAcʺ относится к заместителю -C(=O)CH3.
[79] ʺАлкилʺ или ʺалкильная группаʺ относится к полностью насыщенному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, который соединен с остальной частью молекулы одинарной связью. Включены алкилы, содержащие любое количество атомов углерода от 1 до 12. Алкил, содержащий до включительно 12 атомов углерода, представляет собой C1-C12 алкил, алкил, содержащий до включительно 10 атомов углерода, представляет собой C1-C10 алкил, алкил, содержащий до включительно 6 атомов углерода, представляет собой C1-C6 алкил и алкил до включительно 5 атомов углерода, представляет собой C1-C5 алкил. C1-C5 алкил включает C5 алкилы, C4 алкилы, C3 алкилы, C2 алкилы и C1 алкил (т. е., метил). C1-C6 алкил включает все соединения, описанные выше для C1-C5 алкилов, но также включает C6 алкилы. C1-C10 алкил включает все соединения, описанные выше для C1-C5 алкилов и C1-C6 алкилов, но также включает C7, C8, C9 и C10 алкилы. Аналогично, C1-C12 алкил включает все вышеперечисленные соединения, но также включает C11 и C12 алкилы. Неограничивающие примеры C1-C12 алкила включают метил, этил, н-пропил, и-пропил, втор-пропил, н-бутил, и бутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, т-амил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил. Если в спецификации специально не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещенной.
[80] ʺАлкиленʺ или ʺалкиленовая цепьʺ относится к полностью насыщенному, линейному или разветвленному двухвалентному радикалу с углеводородной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Неограничивающие примеры C1-C12 алкилена включают метилен, этилен, пропилен, н бутилен, этенилен, пропенилен, н бутенилен, пропинилен, н бутинилен и т.п. Алкиленовая цепь соединена с остальной молекулой одинарной связью, и с радикальной группой она тоже соединена одинарной связью. Присоединение алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может происходить через один атом углерода или через любые два атома углерода внутри цепи. Если в спецификации специально не указано иное, алкиленовая группа может быть необязательно замещенной.
[81] ʺАлкенилʺ или ʺалкениловая группаʺ относится к линейному или разветвленному радикалу с углеводородной цепью, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более углерод-углеродных двойных связей. Каждая алкениловая группа соединена с остальной частью молекулы одинарной связью. Включены алкениловые группы, содержащие любое количество атомов углерода от 2 до 12. Алкениловая группа, содержащая до включительно 12 атомов углерода, представляет собой C2-C12 алкенил, алкенил, содержащий до включительно 10 атомов углерода, представляет собой C2-C10 алкенил, алкениловая группа, содержащая до включительно 6 атомов углерода, представляет собой C2-C6 алкенил и алкенил, содержащий до включительно 5 атомов углерода, представляет собой C2-C5 алкенил. C2-C5 алкенил включает C5 алкенилы, C4 алкенилы, C3 алкенилы, и C2 алкенилы. C2-C6 алкенил включает все соединения, описанные выше для C2-C5 алкенилов, но также включает C6 алкенилы. C2-C10 алкенил включает все соединения, описанные выше для C2-C5 алкенилов и C2-C6 алкенилов, но также включает C7, C8, C9 и C10 алкенилы. Аналогично, C2-C12 алкенил включает все вышеперечисленные соединения, но также включает C11 и C12 алкенилы. Неограничивающие примеры C2-C12 алкенила включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изо-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 4-ноненил, 5-ноненил, 6-ноненил, 7-ноненил, 8-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил, 4-деценил, 5-деценил, 6-деценил, 7-деценил, 8-деценил, 9-деценил, 1-ундеценил, 2-ундеценил, 3-ундеценил, 4-ундеценил, 5-ундеценил, 6-ундеценил, 7-ундеценил, 8-ундеценил, 9-ундеценил, 10-ундеценил, 1-додеценил, 2-додеценил, 3-додеценил, 4-додеценил, 5-додеценил, 6-додеценил, 7-додеценил, 8-додеценил, 9-додеценил, 10-додеценил и 11-додеценил. Примеры C1-C3 алкила включают метил, этил, н-пропил и и-пропил. Примеры C1-C4 алкила включают метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, и-бутил и втор-бутил. Если в спецификации специально не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещенной.
[82] ʺАлкениленʺ или ʺалкениленовая цепьʺ относится к линейному или разветвленному двухвалентному радикалу с углеводородной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более углерод-углеродных двойных связей. Неограничивающие примеры C2-C12 алкенилена включают этен, пропен, бутен и т.п. Алкениленовая цепь соединена с остальной молекулой одинарной связью, и с радикальной группой она тоже соединена одинарной связью. Присоединение алкениленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может происходить через один атом углерода или через любые два атома углерода внутри цепи. Если в спецификации специально не указано иное, алкениленовая цепь может быть необязательно замещенной.
[83] ʺАлкинилʺ или ʺалкиниловая группаʺ относится к линейному или разветвленному радикалу с углеводородной цепью, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более углерод-углеродных тройных связей. Каждая алкиниловая группа соединена с остальной частью молекулы одинарной связью. Включены алкиниловые группы, содержащие любое количество атомов углерода от 2 до 12. Алкиниловая группа, содержащая до включительно 12 атомов углерода, представляет собой C2-C12 алкинил, алкинил, содержащий до включительно 10 атомов углерода, представляет собой C2-C10 алкинил, алкиниловая группа содержащая до включительно 6 атомов углерода, представляет собой C2-C6 алкинил и алкинил, содержащий до включительно 5 атомов углерода, представляет собой C2-C5 алкинил. C2-C5 алкинил включает C5 алкинилы, C4 алкинилы, C3 алкинилы и C2 алкинилы. C2-C6 алкинил включает все соединения, описанные выше для C2-C5 алкинилов, но также включает C6 алкинилы. C2-C10 алкинил включает все соединения, описанные выше для C2-C5 алкинилов и C2-C6 алкинилов, но также включает C7, C8, C9 и C10 алкинилы. Аналогично, C2-C12 алкинил включает все вышеперечисленные соединения, но также включает C11 и C12 алкинилы. Неограничивающие примеры C2-C12 алкенила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещенной.
[84] ʺАлкиниленʺ или ʺалкиниленовая цепьʺ относится к линейному или разветвленному двухвалентному радикалу с углеводородной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более углерод-углеродных тройных связей. Неограничивающие примеры C2-C12 алкинилена включают этинилен, пропаргилен и т.п. Алкиниленовая цепь соединена с остальной частью молекулы одинарной связью, и с радикальной группой она тоже соединена одинарной связью. Присоединение алкиниленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может происходить через один атом углерода или через любые два атома углерода внутри цепи. Если в спецификации специально не указано иное, алкиниленовая цепь может быть необязательно замещенной.
[85] ʺАлкоксиʺ относится к радикалу формулы ORa, где Ra обозначает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в спецификации специально не указано иное, алкокси-группа может быть необязательно замещенной.
[86] ʺАлкиламиноʺ относится к радикалу формулы -NHRa или -NRaRa, где каждое Ra обозначает, независимо, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в спецификации специально не указано иное, алкиламино группа может быть необязательно замещенной.
[87] ʺАлкилкарбонилʺ относится к соединению -C(=O)Ra, где Ra обозначает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено выше. Неограничивающий пример алкилкарбонила представляет собой соединение метилкарбонил (ʺацетальʺ). Алкилкарбонильные группы также могут упоминаться как ʺCw-Cz ацилʺ, где w и z представляют диапазон количеств атомов углерода в Ra, как определено выше. Например, ʺC1-C10 ацилʺ относится к алкилкарбонильной группе, как определено выше, где Ra обозначает C1-C10 алкильный, C1-C10 алкенильный или C1-C10 алкинильный радикал, как определено выше. Если в спецификации специально не указано иное, алкилкарбонильная группа может быть необязательно замещенной.
[88] ʺАрилʺ относится к радикалу с углеводородной кольцевой системой, содержащей водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Применительно к настоящему изобретению, арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные кольцевые системы или системы с внутренним мостиком. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются этим, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталена, феналена, фенантрена, плеядена, пирена и трифенилена. Если в спецификации специально не указано иное, считается, что термин ʺарилʺ охватывает необязательно замещенные арильные радикалы.
[89] ʺАралкилʺ относится к радикалу формулы Rb Rc, где Rb обозначает алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, как определено выше, и Rc обозначает один или более арильных радикалов, как определено выше, например, бензил, дифенилметил и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, аралкильная группа может быть необязательно замещенной.
[90] ʺКарбоциклилʺ, ʺкарбоциклическая кольцевая системаʺ или ʺкарбоциклʺ относятся к кольцевым структурам, в котором каждый из атомов, формирующих кольцо, представляет собой углерод. Карбоциклические кольцевые системы могут содержать от 3 до 20 атомов углерода в кольце. Карбоциклические кольцевые системы включают арилы и циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, описанные в данном документе. Если в спецификации специально не указано иное, карбоциклильная группа может быть необязательно замещенной.
[91] ʺЦиклоалкилʺ относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому полностью насыщенному углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может содержать конденсированные кольцевые системы или системы с внутренним мостиком, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, имеющему от трех до десяти атомов углерода, и соединенному с остальной частью молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкильные радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7 диметил бицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной.
[92] ʺЦиклоалкенилʺ относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, имеющему одну или более углерод-углеродных двойных связей, который может содержать конденсированные кольцевые системы или системы с внутренним мостиком, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, имеющему от трех до десяти атомов углерода, и соединенному с остальной частью молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкенильные радикалы включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п. Полициклические циклоалкенильные радикалы включают, например, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, циклоалкенильная группа может быть необязательно замещенной.
[93] ʺЦиклоалкинилʺ относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому полностью насыщенному углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, имеющему одну или более углерод-углеродных тройных связей, который может содержать конденсированные кольцевые системы или системы с внутренним мостиком, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, имеющему от трех до десяти атомов углерода, и соединенному с остальной частью молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкинильные радикалы включают, например, циклогептинил, циклооктинил и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, циклоалкинильная группа может быть необязательно замещенной.
[94] ʺЦиклоалкилалкилʺ относится к радикалу формулы Rb-Rd, где Rb обозначает алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, как определено выше, и Rd обозначает циклоалкильный, циклоалкенильный, циклоалкинильный радикал, как определено выше. Если в спецификации специально не указано иное, циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещенной.
[95] ʺГалогеналкилʺ относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более галоген-радикалами, как определено выше, например, трифторметилом, дифторметилом, трихлорметилом, 2,2,2 трифторэтилом, 1,2 дифторэтилом, 3 бром 2 фторпропилом, 1,2 дибромэтилом и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, галогеналкильная группа может быть необязательно замещенной.
[96] ʺГалогеналкенилʺ относится к алкенильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более галоген-радикалами, как определено выше, например,, 1-фторпропенилом, 1,1-дифторбутенилом и т.п. Если в спецификации специально не указано иное, галогеналкениловая группа может быть необязательно замещенной.
[97] ʺГалогеналкинилʺ относится к алкинильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более галоген-радикалами, как определено выше, например,, 1-фторпропинилом, 1-фторбутинилом и т. п. Если в спецификации специально не указано иное, галогеналкениловая группа может быть необязательно замещенной.
[98] ʺГетероциклил,ʺ ʺгетероциклическая кольцевая системаʺ или ʺгетероциклʺ относится к стабильному от 3 до 20 членному радикалу с неароматической кольцевой системой, состоящему из от двух до двенадцати атомов углерода и из от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероциклил или гетероциклические кольцевые системы включают гетероарилы, как определено ниже. Если в спецификации специально не указано иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированные кольцевые системы или системы с внутренним мостиком; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленными; атом азота может быть необязательно кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2 оксопиперазинил, 2 оксопиперидинил, 2 оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4 пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1 оксо тиоморфолинил, и 1,1 диоксо тиоморфолинил. Если в спецификации специально не указано иное, гетероциклильная группа может быть необязательно замещенной.
[99] ʺN-гетероциклилʺ относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и у которого присоединение гетероциклильного радикала к остальной части молекулы происходит через атом азота в гетероциклильном радикале. Если в спецификации специально не указано иное, N-гетероциклильная группа может быть необязательно замещенной.
[100] ʺГетероциклилалкилʺ относится к радикалу формулы Rb-Re, где Rb обозначает алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь, как определено выше, и Re обозначает гетероциклильный радикал, как определено выше, и если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкильному, алкенильному, алкинильному радикалу атомом азота. Если в спецификации специально не указано иное, гетероциклилалкильная группа может быть необязательно замещенной.
[101] ʺГетероарилʺ относится к радикалу с от 5 до 20 членной кольцевой системой, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Применительно к настоящему изобретению, гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированные кольцевые системы или системы с внутренним мостиком; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окисленными; атом азота может быть необязательно кватернизованным. Примеры включают, но не ограничиваются этим, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензoтиазолил, бензиндолил, бензoдиоксолил, бензoфуранил, бензoоксазолил, бензoтиазолил, бензoтиадиазолил, бензo[b][1,4]диоксепинил, 1,4 бензoдиоксанил, бензoнафтофуранил, бензоксазолил, бензoдиоксолил, бензoдиоксанил, бензoпиранил, бензoпиранонил, бензoфуранил, бензoфуранонил, бензoтиенил (бензoтиофенил), бензoтриазолил, бензo[4,6]имидазо[1,2 a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензoфуранил, дибензoтиофенил, фуранил, фуранoнил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2 оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1 оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридпзинил, 1 фенил 1H пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пирaзинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинуклинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т. е., тиенил). Если в спецификации специально не указано иное, гетероарильная группа может быть необязательно замещенной.
[102] ʺN-гетероарилʺ относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и у которого присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы происходит через атом азота в гетероарильном радикале. Если в спецификации специально не указано иное, N-гетероарильная группа может быть необязательно замещенной.
[103] ʺГетероарилалкилʺ относится к радикалу формулы Rb-Rf, где Rb обозначает алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь, как определено выше, и Rf обозначает гетероарильный радикал, как определено выше. Если в спецификации специально не указано иное, гетероарилалкильная группа может быть необязательно замещенной.
[104] ʺ123Iʺ относится к радиоактивному изотопу йода, имеющему атомную массу 123. Соединения Формулы I могут содержать по меньшей мере одну молекулу 123I. Во всей настоящей заявке, когда в структурах указана молекула 123I в определенной позиции, это означает, что молекула I в этой позиции обогащена 123I. Иными словами, содержание 123I в указанной позиции(ях) в соединениях выше, чем его распространенность в природе. Нет необходимости, чтобы соединения содержали 100% 123I в указанных позициях, при условии, что 123I присутствует в количествах, превышающих его распространенность в природе. Обычно обогащение изотопом 123I составляет более чем 50%, более, чем 60%, более, чем 70%, более, чем, 80% или более, чем 90%, относительно127I.
[105] "18F" относится к радиоактивному изотопу фтора, имеющего атомную массу 18. "F" или "19F" относится к распространенному, не радиоактивному изотопу фтора, имеющему атомную массу 19. Соединения Формулы I могут содержать по меньшей мере одну молекулу 18F. Во всей настоящей заявке, когда в структурах указана молекула 18F в определенной позиции, это означает, что молекула F в этой позиции обогащена 18F. Иными словами, содержание 18F в указанной позиции(ях) в соединениях выше, чем его распространенность в природе. Нет необходимости, чтобы соединения содержали 100% 18F в указанных позициях, при условии, что 18F присутствует в количествах, превышающих его распространенность в природе. Обычно обогащение изотопом 18F составляет более чем 50%, более чем 60%, более чем 70%, более чем 80% или более чем 90%, относительно 19F.
[106] ʺТиоалкилʺ относится к радикалу формулы -SRa, где Ra обозначает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в спецификации специально не указано иное, тиоалкильная группа может быть необязательно замещенной.
[107] Термин ʺзамещенныйʺ, который используется в данном документе, относится к любой из указанных выше групп (т.е. алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил, алкинилен, алкокси, алкиламино, алкилкарбонил, тиоалкил, арил, аралкил, карбоциклил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил), в которой по меньшей мере один атом водорода замещен связью с неводородными атомами, такими как, но не ограниченными этим: атом галоген, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкокси группы, и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, тиоалкильные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. ʺЗамещенныйʺ относится также к любой из указанных выше групп, в которой один или более гетероатомов замещен связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксо-, карбонильной, карбоксильной и сложноэфирных группах; и азот в таких группах как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, ʺзамещенныйʺ относится к любой из указанных выше групп, в которой один или более атомов водорода замещен NRgRh, NRgC(=O)Rh, NRgC(=O)NRgRh, NRgC(=O)ORh, NRgSO2Rh, OC(=O)NRgRh, ORg, SRg, SORg, SO2Rg, OSO2Rg, SO2ORg, =NSO2Rg и SO2NRgRh. ʺЗамещенныйʺ относится также к любой из указанных выше групп, в которой один или более атомов водорода замещен C(=O)Rg, C(=O)ORg, C(=O)NRgRh, CH2SO2Rg, CH2SO2NRgRh. В вышеизложенном Rg и Rh одинаковы или различны, и независимо обозначают, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. Кроме того, ʺзамещенныйʺ относится к любой из указанных выше групп, в которой один или более атомов водорода замещен связью с амино, циано, гидроксил, имино, нитро, оксо, тиоксо, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиламино, тиоалкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, циклоалкилалкильной, галогеналкильной, галогеналкенильной, галогеналкинильной, гетероциклильной, N-гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, N-гетероарильной и/или гетероарилалкильной группой. Кроме того, каждый из вышеуказанных заместителей может также быть необязательно замещенным одним или более из приведенных выше заместителей.
[108] В данном документе принято, что символ ʺ
Figure 00000003
ʺ (здесь и далее может упоминаться как ʺточка присоединения связиʺ) обозначает связь, которая является точкой соединения между двумя химическими объектами, один из которых показан как соединенный с точкой присоединения связи, а другой из которых не показан как соединенный с точкой присоединения связи. Например, ʺ
Figure 00000004
ʺ указывает, что химический объект ʺXYʺ связан с другим химическим объектом через точку присоединения связи. Кроме того, специфическую точку присоединения к не показанному химическому объекту можно определить путем логического умозаключения. Например, соединение CH3 R3, где R3 обозначает H или ʺ
Figure 00000004
ʺ, подсказывает, что когда R3 обозначает ʺXYʺ, точка присоединения связи представляет собой ту же самую связь, что и связь, благодаря которой R3 показан как связанный с CH3.
[109] ʺКонденсированныйʺ относится к любой кольцевой структуре, описанной в данном документе, которая конденсирована с существующей кольцевой структурой в соединениях по изобретению. В случаях, когда конденсированное кольцо представляет собой гетероциклильное кольцо или гетероарильное кольцо, любой атом углерода в существующей кольцевой структуре, который становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть замещен атомом азота.
[110] Изобретение, раскрытое в данном документе, охватывает также in vivo продукты метаболизма раскрытых соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. введенных соединений, в первую очередь, за счет ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, образовавшиеся в процессе, включающем введение млекопитающему соединения по изобретению в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируют введением соединения по изобретению, меченого радиоактивным изотопом в обнаруживаемой дозе, животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, затем выжидают время, достаточное для протекания метаболизма, и выделяют его конвертированные продукты из мочи, крови или других биологических образцов.
[111] ʺСтабильное соединениеʺ и ʺстабильная структураʺ относятся к соединению, достаточно прочному, чтобы выдерживать выделение с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси, и введение в эффективное лекарственное средство.
[112] В данном документе принято, что ʺсубъектʺ может быть человеком, приматом, млекопитающим, крысой, мышью, коровой, лошадью, свиньей, овцой, козой, собакой, кошкой и т.п. У субъекта может подозреваться наличие или существовать опасность наличия рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, карцинома слюнной железы или рак эндометрия, или подозреваться наличие или существовать опасность наличия угрей, гирсутизма, алопеции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации. Методы диагностики различных типов рака, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, печеночноклеточный рак, карцинома слюнной железы или рак эндометрия, и методы диагностики для угрей, гирсутизма, алопеции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации и клиническое выявление рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, печеночноклеточный рак, карцинома слюнной железы или рак эндометрия, диагностика и клиническое выявление угрей, гирсутизма, алопеции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации известны специалистам в данной области техники.
[113] Термин ʺмлекопитающееʺ включает людей, а также и домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние питомцы и традиционные дамашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), и диких животных, таких как животные, обитающие в естественных природных условиях условиях, и т.п.
[114] ʺНеобязательныйʺ или ʺнеобязательноʺ означает, что описанное вслед за этим термином возникновение обстоятельств может произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда упомянутое событие или возникновение обстоятельств происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, ʺнеобязательно замещенный арилʺ означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным, и что описание включает и замещенные арильные радикалы, и незамещенные арильные радикал.
[115] ʺФармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиентʺ включает, без ограничений, любое вспомогательное вещество, носитель, эксципиент, скользящее вещество, подсластитель, разбавитель, консервант, контрастное вещество/краситель, усилитель вкуса и запаха, поверхностно-активное вещество (ПАВ), увлажняющее средство, диспергирующее средство, суспендирующее средство, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который был утвержден Управлением США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) как приемлемый для применения для людей или домашних животных.
[116] ʺФармацевтически приемлемая сольʺ включает и соли присоединения кислоты, и соли присоединения основания.
[117] ʺФармацевтически приемлемая соль присоединения кислотыʺ относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными в биологическом или других аспектах и которые образованы неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь этим, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, карбоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглютаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундеценовая кислота и т.п.
[118] ʺФармацевтически приемлемый приемлемая соль присоединения основанияʺ относится к относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными в биологическом или других аспектах. Эти соли приготовлены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются этим, сони натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионов ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, динол, 2 диметиламиноэтанол, 2 диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкаминин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N этилпиперидин, полиаминных смол и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
[119] Часто при кристаллизации получается сольват соединения по изобретению. В данном документе принято, что термин ʺсольватʺ относится к агрегату, содержащему одну или более молекул соединения по изобретению с одной или более молекул растворителя. Растворитель может представлять собой воду, в этом случае, сольват может быть гидратом. Альтернативно, растворитель может представлять собой органический растворитель. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., также как соответствующие сольватированные формы. Соединение по изобретению может представлять собой истинные сольваты, тогда как в других случаях, соединение по изобретению может просто удерживать дополнительную воду или смесь воды с некоторым количеством дополнительного растворителя.
[120] ʺФармацевтическая композицияʺ относится к составу соединения по изобретению и среды, общепринятой в данной области техники, для введения биологически активного соединения млекопитающим, например, людям. Такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или их эксципиенты.
[121] ʺЭффективное количествоʺ относится к терапевтически эффективному количеству или профилактически эффективному количеству. ʺТерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству, которого, при необходимой дозировке и в течение необходимого периода времени, достаточно для достижения желаемого терапевтического результата, такого как уменьшение размера опухоли, повышение продолжительности жизни или повышение средней продолжительности жизни. Терапевтически эффективное количество соединения может меняться в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст, пол и масса субъекта, а также способность соединения вызывать у субъекта нужный ответ. Схемы приема препарата можно регулировать, для получения оптимального терапевтического ответа. Кроме того, терапевтически эффективное количество представляет собой такое количество, в котором любое токсическое или вредное воздействие соединения перевешивает терапевтически положительным воздействием. ʺПрофилактически эффективное количествоʺ относится к относится к количеству, которого, при необходимой дозировке и в течение необходимого периода времени, достаточно для достижения нужного профилактического результата, такого как меньшие опухоли, повышение продолжительности жизни, повышение средней продолжительности жизни или профилактический эффект против прогрессирования рака предстательной железы в кастрационно-резистентную форму. Обычно профилактическую дозу используют для субъектов до начала или на ранней стадии заболевания, так что профилактически эффективное количество может быть меньше, чем терапевтически эффективное количество.
[122] В данном документе принято, что ʺобработкаʺ или ʺлечениеʺ охватывают лечение заболевания или целевого патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно, человека, имеющего заболевание или целевое патологическое состояние, и включают:
(i) предотвращение заболевания или патологического состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к возникновению патологического состояния, но оно еще не диагностировано;
(ii) ингибирование заболевания или патологического состояния, т.е. задержка их развития;
(iii) ослабление заболевания или патологического состояния, т.е. инициация регресса заболевания или патологического состояния; или
(iv) ослабление симптомов, обусловленных заболеванием или патологическим состоянием, т.е. ослабление боли без лечения основного заболевания или патологического состояния. В данном документе принято, что термины ʺзаболеваниеʺ и ʺсостояниеʺ могут использоваться взаимозаменяемо или могут быть различными в том, что частная болезнь или состояние могут не иметь известного возбудителя (так что этиология пока еще не определена) и, таким образом, считается не заболеванием, а только нежелательным состоянием или синдромом, при котором врачи идентифицируют более или менее специфический набор симптомов.
[123] Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, быть основой для возникновения энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (R) или (S), или как (D) или (L) для аминокислот. Данное изобретение предназначено для включения всех таких возможных изомеров, также как их рацемических и оптически чистых форм, независимо от того, были или не были они специально упомянуты в данном документе. Оптически активные (+) и ( ), (R) и (S) или (D) и (L) изомеры могут быть приготовлены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или их можно отделить с помощью традиционных методов, например, хроматографии и фракционированной кристаллизации. Традиционные методы приготовления/выделения индивидуальных энантомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или отделение рацемата (или рацемата соли или производного) с помощью, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). В случаях, когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если специально не указано иноe, подразумевается, что соединения включают оба геометрических изомера, и E и Z. Аналогично, подразумевается, что все таутомерные формы тоже включены.
[124] ʺСтереоизомерʺ относится к соединению, состоящему из тех же самых атомов, связанных теми же самыми связями, но имеющих другие трехмерные структуры, которые не взаимозаменяемы. В данном изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси, и в него включены ʺэнантиомерыʺ, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга.
[125] ʺТаутомерʺ относится к соединению с протонным сдвигом от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы. Данное изобретение включает таутомеры любого из названных соединений.
[126] Протокол химических наименований и структурные формулы, применяемые в данном документе, представляют собой форму номенклатурной системы I.U.P.A.C., модифицированную с использованием программы ACD/Name Version 9.07, ChemDraw Ultra Version 11.0.1 и/или ChemDraw Ultra Version 14.0 и/или программы наименований ChemDraw Professional 16.0.0.82 (CambridgeSoft), или т.п. Для сложных химических наименований, применяемых в данном документе, замещающая группа стоит перед группой, к которой она присоединяется. Например, циклопропилэтил содержит этиловый каркас с циклопропиловым заместителем. За исключением случаев, описанных ниже, в приведенных в данном документе химических структурных формулах идентифицированы все связи, кроме связей некоторых атомов углерода, в отношении которых предполагается, что они связаны с таким количеством атомов водорода, которого достаточно для насыщения валентности.
[127] Во всем описании настоящего изобретения, термины ʺоколоʺ и/или ʺприблизительноʺ могут использоваться совместно с численными значениями и/или диапазонами. Термин ʺоколоʺ относится к значениям, близким к указанному значению. Например, ʺоколо 40 [единиц]ʺ может означать число, находящееся внутри диапазона ± 25% от 40 (например, от 30 до 50), внутри диапазона ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, менее, чем ± 1% или любые другие значения или диапазоны значений внутри указанных или более узких диапазонов. Кроме того, выражения ʺменее чем около [значение]ʺ или ʺболее чем около [значение]ʺ следует понимать с учетом определения термина ʺоколоʺ, приведенного в данном документе. Термины ʺоколоʺ и ʺприблизительноʺ могут использоваться взаимозаменяемо.
[128] Во всем настоящем описании, численные диапазоны представлены для определенных количеств. Следует понимать, что эти диапазоны включают все входящие в них поддиапазоны. Таким образом, диапазон ʺот 50 до 80ʺ включает все возможные входящие в него диапазоны (например, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70 и т.д.). Кроме того, все значения внутри данного диапазона могут быть крайней точкой для диапазона, охваченного указанным диапазоном (например, диапазон 50-80 включает диапазоны с такими крайними точками как 55-80, 50-75 и т.д.).
II. Соединения и фармацевтические композиции
[129] Как указано выше, определенные варианты реализации настоящего изобретения ориентированы на соединения, полезные для лечения различных типов рака, включая различные типы рака предстательной железы. Без привязки к теории, считается, что связывание соединений с рецептором андрогена (например, в N-концевом домене) может способствовать активности раскрытых соединений. Соединения по настоящему изобретению включают галоидзамещенные фенильные группы (т.е. R11a-R11d в Формуле I) и/или сульфоновые мостиковые группы (т.е. X в Формуле I обозначает -S(O)2- или соединения Формулы II), которые придают соединениям улучшенные свойства по сравнению с соединениями, в которых отсутствует описанный фрагмент R3. Например, улучшенные свойства включают улучшенные характеристики в лекарственном аспекте, такие как повышенная активность (например, в модулированию рецептора андрогена (AR)), более продолжительный период полувыведения (например, in vivo); пониженная токсичность; улучшенная растворимость, улучшенный состав, улучшенная биодоступность, улучшенный фармакокинетический профиль; пониженный выход нежелательных метаболитов и т.п.
[130] В одном варианте реализации, изобретение включает соединения, которые образуют ковалентные связи с рецептором андрогена (AR) (например, в N-концевом домене), что приводит к необратимому (или практически необратимому) его ингибированию. С этой целью, определенные соединения по настоящему изобретению спроектированы с включением функциональных групп, способных образовывать ковалентные связи с нуклеофилом при определенных условиях in vivo. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, реакционная способность соединений по настоящему изобретению такова, что они практически не будут вступать в реакцию с различными нуклеофилами (например, глутатион), когда соединения находятся в растворе в свободном состоянии. Тем не менее когда подвижность соединений ограничена, и подходящий нуклеофил приведен в непосредственную близость с соединением, например, когда соединения ассоциированы с или связаны с рецептором андрогена, соединения способны образовывать ковалентные связи с определенными нуклеофилами (например, тиолы).
[131] Данное изобретение включает все соединения, которые имеют описанные выше свойства (т.е. связывание и/или ингибирование рецептора андрогена (AR)). В одном варианте реализации, данное изобретение ориентировано на соединение Формулы I:
Figure 00000001
(I)
[132] или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, где:
[133] X обозначает -S(O)н- или -C(R8R9)-;
[134] R1 обозначает H, -OH или OC(=O)R13;
[135] R2 обозначает -OH или OC(=O)R13;
[136] R3 обозначает галоген, -OH, -OR4, OC(=O)R13,-NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(C1-C6 алкил)(S(O)nR5), -S(O)nR5,-N3, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[137] R4 обозначает C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[138] каждый R5 независимо обозначает C1-C6 алкил или арил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[139] R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, 123I, OH, оксо, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкокси, C6-C12 арил, где каждый R6 необязательно замещен одним или более из следующих заместителей: галоген, 123I, 18F, -OH, -OS(O)2-арил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил;
[140] каждый из R8 и R9обозначает независимо H или C1-C6 алкил;
[141] каждый из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает независимо H, метил, F, Cl, Br, I или 123I;
[142] R13 обозначает C1-C6 алкил; и
[143] n равно 0, 1 или 2;
[144] где по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает метил, F, Cl, Br I или 123I.
[145] В различных вариантах реализации изобретения, предложены различные стереоизомеры соединения со структурой (I), например, в некоторых вариантах реализации изобретения, соединение имеет одну из следующих структур (Ia), (Ib), (Ic) или (Id):
Figure 00000005
[146] В других вариантах реализации изобретения, соединение имеет одну из следующих структур (Ie), (If), (Ig) или (Ih):
Figure 00000006
[147] В одном варианте реализации изобретения, X обозначает -S(O)н-. В некоторых вариантах реализации изобретения, X обозначает -S(O)2-. В другом варианте реализации изобретения, X обозначает -C(R8R9)-. В одном варианте реализации изобретения, X обозначает -C(R8R9)-, каждый из R8 и R9обозначает, независимо, H или C1-C3 алкил. В другом варианте реализации изобретения, X обозначает -C(R8R9)-, где каждый из R8 и R9 обозначает, независимо, C1 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения, X обозначает -S(O)2- или -C(CH3)2-.
[148] В одном варианте реализации изобретения, R1 обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, R1 обозначает OC(=O)R13. В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R1 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В одном варианте реализации изобретения, R1 обозначает H.
[149] В одном варианте реализации изобретения, R2 обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, R2 обозначает OC(=O)R13. В некоторых вариантах реализации изобретения, R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[150] В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает OC(=O)R13. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[151] В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает -OH. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере два из R1, R2 или R3 обозначают каждый -OH. В других вариантах реализации изобретения, каждый из R1 и R2 обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R1, R2 и R3 обозначает -OH.
[152] В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В других вариантах реализации изобретения, каждый из R1 и R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[153] В некоторых вариантах реализации изобретения, один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, два из R1, R2 или R3обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4 алкил. В другом варианте реализации изобретения, два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый из R1 и R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4 алкил. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R1 и R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый из R1, R2 или R3обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[154] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -OR4. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает C1-C3 алкил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает метил, этил, н-пропил или и-пропил. В одном варианте реализации изобретения, R3 и-пропил-OR4, где R4 обозначает метил. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает и-пропил.
[155] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает галоген. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает F, Cl, Br или I. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает F.
[156] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5,-N(C(=O)R13)(S(O)nR5) или -N(C1-C6 алкил)(S(O)nR5). В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NH2. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NHC(=O)R13. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -N(C(=O)R13)2. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)nR5. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2R5. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2R5, где R5 обозначает C1-C3 алкил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2R5, где R5 обозначает C1 алкил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -N(C(=O)R13)(S(O)nR5). В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -N(C1-C6 алкил)(S(O)nR5).
[157] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NH2, -NHC(=O)(C1-C4 алкил), -N[(C(=O)(C1-C4 алкил)]2, -NHS(O)n(C1-C3 алкил), -N[C(=O)(C1-C4 алкил)][(S(O)n(C1-C3 алкил)] или -N[C1-C6 алкил][S(O)n(C1-C3 алкил)]. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NH(C(=O)CH3) или -N(C(=O)CH3)2. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2CH3. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -N(C(=O)CH3) (S(O)2CH3).
[158] В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)nR5. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2R5. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2(C1-C3 алкил). В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2CH3. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2CH2CH3.
[159] В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенный от 3- до 7-членный гетероциклил, причем упомянутый гетероарил или упомянутый гетероциклил, соответственно, содержит по меньшей мере один атом N в кольце. В одном варианте реализации изобретения, R3 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, пиразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, имидазола, тиазола, изоксазола, оксадиазола, тиадиазола, оксазола, триазола, изотиазола, оксазина, триазина, азепина, пирролидина, пирролина, имидазолин, имидазолидина, пиразолина, пиразолидина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиперазина, и тетразина. В определенных вариантах реализации изобретения, R3 обозначает
Figure 00000007
или
Figure 00000008
.
[160] В одном варианте реализации изобретения, по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает Cl. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает Br. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает метил.
[161] В одном варианте реализации изобретения, по меньшей мере два из R11a, R11b, R11c и R11d обозначают метил,F, Cl, Br, I или 123I. В другом варианте реализации изобретения, точно два из R11a, R11b, R11c и R11d обозначают метил,F, Cl, Br, I или 123I.
[162] В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый из R11a и R11b обозначает H и каждый из R11c и R11d независимо обозначает метил, F, Cl, Br, I или 123I. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11b H, а каждый из R11c и R11d обозначает Cl. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11b обозначает H, а каждый из R11c и R11d обозначает Br. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11b обозначает H, а каждый из R11c и R11d обозначает метил.
[163] В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый из R11a и R11c обозначает H, и каждый из R11b и R11d независимо обозначает метил,F, Cl, Br, I или 123I. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11c обозначает H, и каждый из R11b и R11d обозначает Cl. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11c обозначает H, и каждый из R11b и R11d обозначает Br. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R11a и R11c обозначает H, и каждый из R11b и R11d обозначает метил.
[164] В некоторых вариантах реализации изобретения, R13 обозначает C1-C3 алкил. В других вариантах реализации изобретения, R13 обозначает метил, этил или пропил. В одном варианте реализации изобретения, R13 обозначает метил.
[165] В одном варианте реализации изобретения, n равно 0. В другом варианте реализации изобретения, n равно 1. В некоторых вариантах реализации изобретения, n равно 2.
[166] В данном документе описаны соединения, предназначенные для использования в способах визуализации и лечения. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения содержат один из заместителей F, Cl, Br, I или 123I. Например, в определенных других вариантах реализации изобретения, каждый из любых трех фрагментов из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает H, а оставшийся один из R11a, R11b, R11c или R11d обозначает F, Cl, Br, I или 123I. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения содержат два из заместителей F, Cl, Br, I или 123I в фенильных кольцах (т.е. два из R11a, R11b, R11c и R11d обозначают H, а остальные два из R11a, R11b, R11c или R11d обозначают F, Cl, Br, I или 123I). В других вариантах реализации изобретения, соединения содержат три заместителя F, Cl, Br, I или 123I (т.е. любой из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает H, а остальные R11a, R11b, R11c или R11d обозначают F, Cl, Br, I или 123I), и в других вариантах реализации изобретения соединения содержат четыре заместителя F, Cl, Br, I или 123I (т.е. каждый из R11a, R11b, R11c и R11d обозначает F, Cl, Br, I или 123I).
[167] В другом варианте реализации изобретения, соединение содержит один или более из заместителей F, Cl, Br, I или 123I для R3. В одном варианте реализации изобретения, соединение содержит один или более из заместителей I или 123I для R3.
[168] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит по меньшей мере один заместитель R6 на R3, причем по меньшей мере один R6 является дополнительно замещенным по меньшей мере одним из заместителей F, Cl, Br, I или 123I. В другом варианте реализации изобретения, заместитель R6 на R3 является дополнительно замещенным по меньшей мере одним из заместителей I или 123I.
[169] Положительные результаты визуализации и/или модулирования AR NTD могут быть получены при замещении F, Cl, Br, I или 123I в любой из позиций ʺR11ʺ. В некоторых из вышеописанных вариантов реализации изобретения, R11a обозначает 123I. В других вариантах реализации изобретения, R11c обозначает 123I.
[170] В некоторых более специфических вариантах реализации изобретения соединения Формулы I, соединение имеет одну из следующих структур, приведенных в Таблице 1, или их фармацевтически приемлемых соли, таутомера или стереоизомера:
Таблица 1. Соединение
№ Структура Наименование
1
Figure 00000009
 3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
1a
Figure 00000010
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
1b
Figure 00000011
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
1c
Figure 00000012
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
1d
Figure 00000013
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
2
Figure 00000014
 3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
2a
Figure 00000015
 (R)-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
2b
Figure 00000016
 (S)-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
2c
Figure 00000017
 (S)-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
2d
Figure 00000018
 (R)-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
3
Figure 00000019
 3-(4-(2-(3,5-дибром-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
3a
Figure 00000020
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дибром-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
3b
Figure 00000021
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дибром-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
3c
Figure 00000022
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дибром-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
3d
Figure 00000023
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дибром-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
4
Figure 00000024
 3-(4-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
4a
Figure 00000025
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
4b
Figure 00000026
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
4c
Figure 00000027
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
4d
Figure 00000028
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
5
Figure 00000029
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
5a
Figure 00000030
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
5b
Figure 00000031
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
5c
Figure 00000032
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
5d
Figure 00000033
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
6
Figure 00000034
 1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
6a
Figure 00000035
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
6b
Figure 00000036
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
6c
Figure 00000037
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
6d
Figure 00000038
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
7
Figure 00000039
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
7a
Figure 00000040
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
7b
Figure 00000041
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
7c
Figure 00000042
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
7d
Figure 00000043
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
8
Figure 00000044
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
8a
Figure 00000045
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-фтор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
8b
Figure 00000046
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-3-фтор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
8c
Figure 00000047
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-3-фтор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
8d
Figure 00000048
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-фтор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
9
Figure 00000049
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
9a
Figure 00000050
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
9b
Figure 00000051
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
9c
Figure 00000052
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
9d
Figure 00000053
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
10
Figure 00000054
 1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-(2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
10a
Figure 00000055
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
10b
Figure 00000056
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
10c
Figure 00000057
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
10d
Figure 00000058
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
11
Figure 00000059
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
11a
Figure 00000060
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
11b
Figure 00000061
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
11c
Figure 00000062
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
11d
Figure 00000063
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
12
Figure 00000064
 1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
12a
Figure 00000065
 (R)-1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
12b
Figure 00000066
 (S)-1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
12c
Figure 00000067
 (S)-1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
12d
Figure 00000068
 (R)-1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
13
Figure 00000069
 N-(3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
13a
Figure 00000070
 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
13b
Figure 00000071
 N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
13c
Figure 00000072
 N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
13d
Figure 00000073
 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
14
Figure 00000074
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
14a
Figure 00000075
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
14b
Figure 00000076
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
14c
Figure 00000077
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
14d
Figure 00000078
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
15
Figure 00000079
 1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-(2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
15a
Figure 00000080
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
15b
Figure 00000081
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
15c
Figure 00000082
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
15d
Figure 00000083
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-(2-(3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
16
Figure 00000084
 3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
16a
Figure 00000085
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
16b
Figure 00000086
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
16c
Figure 00000087
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
16d
Figure 00000088
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
17
Figure 00000089
 1-хлор-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
17a
Figure 00000090
 (S)-1-хлор-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
17b
Figure 00000091
 (R)-1-хлор-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
17c
Figure 00000092
 (S)-1-хлор-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
17d
Figure 00000093
 (R)-1-хлор-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ол
18
Figure 00000094
 3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
18a
Figure 00000095
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
18b
Figure 00000096
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
19
Figure 00000097
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
19a
Figure 00000098
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
19b
Figure 00000099
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
20
Figure 00000100
 3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
20a
Figure 00000101
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
20b
Figure 00000102
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диол
21
Figure 00000103
 1-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
21a
Figure 00000104
 (S)-1-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
21b
Figure 00000105
 (R)-1-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
22
Figure 00000106
 3-(4-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
22a
Figure 00000107
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
22b
Figure 00000108
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
22c
Figure 00000109
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
22d
Figure 00000110
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диол
[171] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы I, соединение имеет одну из следующих структур, приведенных в Таблице 2, или их фармацевтически приемлемых соли, таутомера или стереоизомера:
Таблица 2. Соединения
№ Структура Наименование
A1
Figure 00000111
 3-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A1a
Figure 00000112
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A1b
Figure 00000113
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A1c
Figure 00000114
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A1d
Figure 00000115
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
B1
Figure 00000116
 1-(4-(2-(4-(3-ацетокси-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B1a
Figure 00000117
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-3-ацетокси-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B1b
Figure 00000118
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-3-ацетокси-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B1c
Figure 00000119
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-3-ацетокси-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B1d
Figure 00000120
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-3-ацетокси-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
C1
Figure 00000121
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
C1a
Figure 00000122
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
C1b
Figure 00000123
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
C1c
Figure 00000124
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
C1d
Figure 00000125
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
D1
Figure 00000126
 3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
D1a
Figure 00000127
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
D1b
Figure 00000128
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
D1c
Figure 00000129
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
D1d
Figure 00000130
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
E1
Figure 00000131
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
E1a
Figure 00000132
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
E1b
Figure 00000133
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
E1c
Figure 00000134
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
E1d
Figure 00000135
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-гидроксипропан-2-ил ацетат
F1
Figure 00000136
 3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил ацетат
F1a
Figure 00000137
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил ацетат
F1b
Figure 00000138
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил ацетат
F1c
Figure 00000139
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил ацетат
F1d
Figure 00000140
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил ацетат
G1
Figure 00000141
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G1a
Figure 00000142
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2,3-дигидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G1b
Figure 00000143
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2,3-дигидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G1c
Figure 00000144
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2,3-дигидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G1d
Figure 00000145
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2,3-дигидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A2
Figure 00000146
 3-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A2a
Figure 00000147
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A2b
Figure 00000148
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A2c
Figure 00000149
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A2d
Figure 00000150
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A3
Figure 00000151
 3-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дибромфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A3a
Figure 00000152
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дибромфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A3b
Figure 00000153
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дибромфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A3c
Figure 00000154
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дибромфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A3d
Figure 00000155
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дибромфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A4
Figure 00000156
 3-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A4a
Figure 00000157
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A4b
Figure 00000158
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A4c
Figure 00000159
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A4d
Figure 00000160
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A5
Figure 00000161
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A5a
Figure 00000162
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A5b
Figure 00000163
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A5c
Figure 00000164
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A5d
Figure 00000165
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
B5
Figure 00000166
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
B5a
Figure 00000167
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
B5b
Figure 00000168
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
B5c
Figure 00000169
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
B5d
Figure 00000170
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
C5
Figure 00000171
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C5a
Figure 00000172
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C5b
Figure 00000173
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C5c
Figure 00000174
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C5d
Figure 00000175
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A6
Figure 00000176
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A6a
Figure 00000177
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A6b
Figure 00000178
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A6c
Figure 00000179
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A6d
Figure 00000180
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A7
Figure 00000181
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
A7a
Figure 00000182
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
A7b
Figure 00000183
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
A7c
Figure 00000184
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
A7d
Figure 00000185
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
B7
Figure 00000186
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
B7a
Figure 00000187
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
B7b
Figure 00000188
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
B7c
Figure 00000189
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
B7d
Figure 00000190
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат
C7
Figure 00000191
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C7a
Figure 00000192
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C7b
Figure 00000193
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C7c
Figure 00000194
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C7d
Figure 00000195
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A8
Figure 00000196
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-фторпропан-2-ил ацетат
A8a
Figure 00000197
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-фторпропан-2-ил ацетат
A8b
Figure 00000198
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-фторпропан-2-ил ацетат
A8c
Figure 00000199
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-фторпропан-2-ил ацетат
A8d
Figure 00000200
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-фторпропан-2-ил ацетат
A9
Figure 00000201
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A9a
Figure 00000202
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A9b
Figure 00000203
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A9c
Figure 00000204
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A9d
Figure 00000205
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B9
Figure 00000206
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-2-ил ацетат
B9a
Figure 00000207
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-2-ил ацетат
B9b
Figure 00000208
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-2-ил ацетат
B9c
Figure 00000209
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-2-ил ацетат
B9d
Figure 00000210
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-2-ил ацетат
C9
Figure 00000211
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C9a
Figure 00000212
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C9b
Figure 00000213
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C9c
Figure 00000214
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C9d
Figure 00000215
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A10
Figure 00000216
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A10a
Figure 00000217
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A10b
Figure 00000218
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A10c
Figure 00000219
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A10d
Figure 00000220
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A11
Figure 00000221
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A11a
Figure 00000222
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A11b
Figure 00000223
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A11c
Figure 00000224
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A11d
Figure 00000225
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
B11
Figure 00000226
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
B11a
Figure 00000227
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
B11b
Figure 00000228
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
B11c
Figure 00000229
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
B11d
Figure 00000230
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
C11
Figure 00000231
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C11a
Figure 00000232
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C11b
Figure 00000233
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C11c
Figure 00000234
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C11d
Figure 00000235
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A12
Figure 00000236
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(н-ацетилацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A12a
Figure 00000237
 N-ацетил-N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A12b
Figure 00000238
 N-ацетил-N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A12c
Figure 00000239
 N-ацетил-N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A12d
Figure 00000240
 N-ацетил-N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B12
Figure 00000241
 1-(4-(2-(4-(3-ацетамидо-2-ацетоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B12a
Figure 00000242
 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B12b
Figure 00000243
 N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B12c
Figure 00000244
 N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B12d
Figure 00000245
 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A13
Figure 00000246
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A13a
Figure 00000247
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A13b
Figure 00000248
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A13c
Figure 00000249
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A13d
Figure 00000250
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B13
Figure 00000251
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
B13a
Figure 00000252
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
B13b
Figure 00000253
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
B13c
Figure 00000254
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
B13d
Figure 00000255
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C13
Figure 00000256
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
C13a
Figure 00000257
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
C13b
Figure 00000258
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
C13c
Figure 00000259
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
C13d
Figure 00000260
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
D13
Figure 00000261
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропан-2-ил ацетат
D13a
Figure 00000262
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропан-2-ил ацетат
D13b
Figure 00000263
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропан-2-ил ацетат
D13c
Figure 00000264
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропан-2-ил ацетат
D13d
Figure 00000265
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропан-2-ил ацетат
E13
Figure 00000266
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(метилсульфонамидо)пропан-2-ил ацетат
E13a
Figure 00000267
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(метилсульфонамидо)пропан-2-ил ацетат
E13b
Figure 00000268
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(метилсульфонамидо)пропан-2-ил ацетат
E13c
Figure 00000269
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(метилсульфонамидо)пропан-2-ил ацетат
E13d
Figure 00000270
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(метилсульфонамидо)пропан-2-ил ацетат
F13
Figure 00000271
 н-(3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)-N-(метилсульфонил)ацетамид
F13a
Figure 00000272
 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)-N-(метилсульфонил)ацетамид
F13b
Figure 00000273
 N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)-N-(метилсульфонил)ацетамид
F13c
Figure 00000274
 N-((S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)-N-(метилсульфонил)ацетамид
F13d
Figure 00000275
 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)-N-(метилсульфонил)ацетамид
G13
Figure 00000276
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(2-гидрокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G13a
Figure 00000277
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G13b
Figure 00000278
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G13c
Figure 00000279
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-2-гидрокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
G13d
Figure 00000280
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(метилсульфонамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A14
Figure 00000281
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A14a
Figure 00000282
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A14b
Figure 00000283
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A14c
Figure 00000284
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A14d
Figure 00000285
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B14
Figure 00000286
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
B14a
Figure 00000287
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
B14b
Figure 00000288
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
B14c
Figure 00000289
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
B14d
Figure 00000290
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
C14
Figure 00000291
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C14a
Figure 00000292
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C14b
Figure 00000293
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C14c
Figure 00000294
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
C14d
Figure 00000295
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил ацетат
A15
Figure 00000296
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A15a
Figure 00000297
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A15b
Figure 00000298
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A15c
Figure 00000299
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A15d
Figure 00000300
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)пропан-2-ил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A16
Figure 00000301
 3-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A16a
Figure 00000302
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A16b
Figure 00000303
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A16c
Figure 00000304
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A16d
Figure 00000305
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A17
Figure 00000306
 1-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A17a
Figure 00000307
 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A17b
Figure 00000308
 (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A17c
Figure 00000309
 (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A17d
Figure 00000310
 (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A18
Figure 00000311
 3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A18a
Figure 00000312
 (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A18b
Figure 00000313
 (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A19
Figure 00000314
 1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A19a
Figure 00000315
 (S)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A19b
Figure 00000316
 (R)-1-(4-(2-(3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A20
Figure 00000317
 3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A20a
Figure 00000318
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A20b
Figure 00000319
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A21
Figure 00000320
 1-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A21a
Figure 00000321
 (S)-1-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A21b
Figure 00000322
 (R)-1-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A22
Figure 00000323
 3-(4-(2-(4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A22a
Figure 00000324
 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A22b
Figure 00000325
 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A22c
Figure 00000326
 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A22d
Figure 00000327
 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
[172] В некоторых более специфических вариантах реализации изобретения соединения Формулы I, соединение имеет одну из следующих структур, приведенных в Таблице 3, или их фармацевтически приемлемых соли, таутомера или стереоизомера:
Таблица 3. Соединения
№ Структура Наименование
40
Figure 00000328
 3-(4-((3-хлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
40a
Figure 00000329
 (R)-3-(4-((3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
40b
Figure 00000330
 (S)-3-(4-((3-хлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
40c
Figure 00000331
 (S)-3-(4-((3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
40d
Figure 00000332
 (R)-3-(4-((3-хлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
41
Figure 00000333
 3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
41a
Figure 00000334
 (R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
41b
Figure 00000335
 (S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
41c
Figure 00000336
 (S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
41d
Figure 00000337
 (R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
42
Figure 00000338
 3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
42a
Figure 00000339
 (R)-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
42b
Figure 00000340
 (S)-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
42c
Figure 00000341
 (S)-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
42d
Figure 00000342
 (R)-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
43
Figure 00000343
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
43a
Figure 00000344
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
43b
Figure 00000345
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
43c
Figure 00000346
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
43d
Figure 00000347
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
44
Figure 00000348
 1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
44a
Figure 00000349
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
44b
Figure 00000350
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
44c
Figure 00000351
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
44d
Figure 00000352
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
45
Figure 00000353
 1-амино-3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
45a
Figure 00000354
 (R)-1-амино-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
45b
Figure 00000355
 (S)-1-амино-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
45c
Figure 00000356
 (S)-1-амино-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
45d
Figure 00000357
 (R)-1-амино-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
46
Figure 00000358
 N-(3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
46a
Figure 00000359
 N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
46b
Figure 00000360
 N-((S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
46c
Figure 00000361
 N-((S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
46d
Figure 00000362
 N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамид
47
Figure 00000363
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
47a
Figure 00000364
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
47b
Figure 00000365
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
47c
Figure 00000366
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
47d
Figure 00000367
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
48
Figure 00000368
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-(2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
48a
Figure 00000369
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
48b
Figure 00000370
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
48c
Figure 00000371
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
48d
Figure 00000372
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
49
Figure 00000373
 1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-(2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
49a
Figure 00000374
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
49b
Figure 00000375
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
49c
Figure 00000376
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
49d
Figure 00000377
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
50
Figure 00000378
 1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-(2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
50a
Figure 00000379
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
50b
Figure 00000380
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
50c
Figure 00000381
 (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
50d
Figure 00000382
 (R)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
51
Figure 00000383
 1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-(2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
51a
Figure 00000384
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
51b
Figure 00000385
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
51c
Figure 00000386
 (S)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((R)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
51d
Figure 00000387
 (R)-1-хлор-3-(2-хлор-4-((3-хлор-4-((S)-2-гидрокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
52
Figure 00000388
 3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
52a
Figure 00000389
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
52b
Figure 00000390
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
52c
Figure 00000391
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
52d
Figure 00000392
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
53
Figure 00000393
 1-хлор-3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
53a
Figure 00000394
 (S)-1-хлор-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
53b
Figure 00000395
 (R)-1-хлор-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
53c
Figure 00000396
 (S)-1-хлор-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
53d
Figure 00000397
 (R)-1-хлор-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ол
54
Figure 00000398
 3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
54a
Figure 00000399
 (R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
54b
Figure 00000400
 (S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
55
Figure 00000401
 1-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
55a
Figure 00000402
 (S)-1-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
55b
Figure 00000403
 (R)-1-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
56
Figure 00000404
 3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
56a
Figure 00000405
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
56b
Figure 00000406
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
57
Figure 00000407
 1-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
57a
Figure 00000408
 (S)-1-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
57b
Figure 00000409
 (R)-1-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ол
[173] В некоторых более специфических вариантах реализации изобретения соединения Формулы I, соединение имеет одну из следующих структур, приведенных в Таблице 4, или их фармацевтически приемлемых соли, таутомера или стереоизомера:
[174] Таблица 4. Соединения
№ Структура Наименование
A40
Figure 00000410
 3-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A40a
Figure 00000411
 (S)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A40b
Figure 00000412
 (R)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A40c
Figure 00000413
 (R)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A40d
Figure 00000414
 (S)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A41
Figure 00000415
 3-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A41a
Figure 00000416
 (S)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A41b
Figure 00000417
 (R)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A41c
Figure 00000418
 (R)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A41d
Figure 00000419
 (S)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A42
Figure 00000420
 3-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A42a
Figure 00000421
 (S)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A42b
Figure 00000422
 (R)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A42c
Figure 00000423
 (R)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A42d
Figure 00000424
 (S)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A43
Figure 00000425
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A43a
Figure 00000426
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A43b
Figure 00000427
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A43c
Figure 00000428
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A43d
Figure 00000429
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A44
Figure 00000430
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A44a
Figure 00000431
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A44b
Figure 00000432
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A44c
Figure 00000433
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A44d
Figure 00000434
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат
A45
Figure 00000435
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(н-ацетилацетамидо)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A45a
Figure 00000436
 N-ацетил-N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A45b
Figure 00000437
 N-ацетил-N-((S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A45c
Figure 00000438
 N-ацетил-N-((S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A45d
Figure 00000439
 N-ацетил-N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B45
Figure 00000440
 1-(4-((4-(3-ацетамидо-2-ацетоксипропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
B45a
Figure 00000441
 N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B45b
Figure 00000442
 N-((S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B45c
Figure 00000443
 N-((S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
B45d
Figure 00000444
 N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)ацетамид
A46
Figure 00000445
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A46a
Figure 00000446
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A46b
Figure 00000447
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A46c
Figure 00000448
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A46d
Figure 00000449
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A47
Figure 00000450
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A47a
Figure 00000451
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A47b
Figure 00000452
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A47c
Figure 00000453
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A47d
Figure 00000454
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетат
A48
Figure 00000455
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A48a
Figure 00000456
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A48b
Figure 00000457
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A48c
Figure 00000458
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A48d
Figure 00000459
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A49
Figure 00000460
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A49a
Figure 00000461
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A49b
Figure 00000462
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A49c
Figure 00000463
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A49d
Figure 00000464
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A50
Figure 00000465
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A50a
Figure 00000466
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A50b
Figure 00000467
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A50c
Figure 00000468
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A50d
Figure 00000469
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A51
Figure 00000470
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A51a
Figure 00000471
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A51b
Figure 00000472
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A51c
Figure 00000473
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A51d
Figure 00000474
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3-хлорфенил)сульфонил)-2-хлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A52
Figure 00000475
 3-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A52a
Figure 00000476
 (S)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A52b
Figure 00000477
 (R)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A52c
Figure 00000478
 (R)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A52d
Figure 00000479
 (S)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)-2,6-дихлорфенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A53
Figure 00000480
 1-(4-((4-(2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A53a
Figure 00000481
 (S)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A53b
Figure 00000482
 (R)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A53c
Figure 00000483
 (S)-1-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A53d
Figure 00000484
 (R)-1-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)-3,5-дихлорфенил)сульфонил)фенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетат
A54
Figure 00000485
 3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A54a
Figure 00000486
 (S)-3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A54b
Figure 00000487
 (R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A55
Figure 00000488
 1-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A55a
Figure 00000489
 (S)-1-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A55b
Figure 00000490
 (R)-1-(4-((3,5-дихлор-4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A56
Figure 00000491
 3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A56a
Figure 00000492
 (S)-3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A56b
Figure 00000493
 (R)-3-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A57
Figure 00000494
 1-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A57a
Figure 00000495
 (S)-1-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
A57b
Figure 00000496
 (R)-1-(2,6-дихлор-4-((4-(3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-3-(этилсульфонил)пропан-2-ил ацетат
[175] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы I, соединение имеет одну из следующих структур, приведенных в Таблицах 1, 2, 3 или 4, или их фармацевтически приемлемых соли, таутомера или стереоизомера.
[176] Данное изобретение включает все соединения, которые имеют описанные выше свойства (т.е. связывание с рецептором андрогена (AR)). В одном варианте реализации, данное изобретение ориентировано на соединение Формулы II:
Figure 00000497
(II)
[177] или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, где:
[178] R1 обозначает H, гидроксил или OC(=O)R13;
[179] R2 обозначает гидроксил или OC(=O)R13;
[180] R3 обозначает галоген, -OH, -OR4, OC(=O)R13, -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(C1-C6 алкил)(S(O)nR5), -S(O)nR5,-N3, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[181] R4 обозначает C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[182] каждый R5 независимо обозначает C1-C6 алкил или арил, которые являются необязательно замещенными одним или более R6;
[183] каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, 123I, гидроксила, оксо, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, C6-C12 арила, причем каждый R6 необязательно замещен одним или более из следующих заместителей: галоген, 123I, 18F, гидроксил, -OS(O)2-арил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил;
[184] R13 обозначает C1-C6 алкил; и
[185] n равно 0, 1 или 2.
[186] В различных вариантах реализации изобретения, предложены различные стереоизомеры соединения со структурой (II), например, в некоторых вариантах реализации изобретения, соединение имеет одну из следующих структур (IIa), (IIb), (IIc) или (IId):
Figure 00000498
[187] В других вариантах реализации изобретения, соединение имеет одну из следующих структур (IIe), (IIf), (IIg) или (IIh):
Figure 00000499
[188] В одном варианте реализации изобретения, R1 обозначает гидроксил. В другом варианте реализации изобретения, R1 обозначает OC(=O)R13. В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R1 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В одном варианте реализации изобретения, R1 обозначает H.
[189] В одном варианте реализации изобретения, R2 обозначает гидроксил. В другом варианте реализации изобретения, R2 обозначает OC(=O)R13. В некоторых вариантах реализации изобретения, R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R2 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[190] В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OH. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает OC(=O)R13. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[191] В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает OH. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает OH. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OH. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R1 и R2 обозначает OH. В одном варианте реализации изобретения, каждый из R1, R2 или R3 обозначает OH.
[192] В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[193] В некоторых вариантах реализации изобретения, один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, один из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, два из R1, R2 или R3обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, два из R1, R2 или R3 обозначают каждый OC(=O)R13, где R13 обозначает метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый из R1, R2 или R3обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает C1-C4алкил. В другом варианте реализации изобретения, каждый из R1, R2 или R3 обозначает OC(=O)R13, где R13 обозначает метил.
[194] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -OR4. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает C1-C3 алкил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает C1 алкил. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -OR4, где R4 обозначает изопропил.
[195] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает галоген. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает F.
[196] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5,-N(C(=O)R13)(S(O)nR5) или -N(C1-C6 алкил)(S(O)nR5). В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NH2. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NHC(=O)R13. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -N(C(=O)R13)2. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)nR5. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2R5. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2R5, где R5 обозначает C1-C3 алкил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2R5, где R5 обозначает метил. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -N(C(=O)R13)(S(O)nR5). В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -N(C1-C6 алкил)S(O)nR5.
[197] В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NH2, -NHC(=O)(C1-C4 алкил), -N[(C(=O)(C1-C4 алкил)]2, -NHS(O)n(C1-C3 алкил), -N[C(=O)(C1-C4 алкил)][(S(O)n(C1-C3 алкил)] или -N[C1-C6 алкил][S(O)n(C1-C3 алкил)]. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NH(C(=O)CH3) или -N(C(=O)CH3)2. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -NHS(O)2CH3. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -N(C(=O)CH3) (S(O)2CH3).
[198] В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)nR5. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2R5. В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2(C1-C3 алкил). В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2CH3. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2CH2CH3.
[199] В другом варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)nR5. В одном варианте реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2R5. В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2R5, где R5 обозначает C1-C3 алкил. В других вариантах реализации изобретения, R3 обозначает -S(O)2R5, где R5 обозначает C1 алкил.
[200] В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 обозначает необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенный от от 3- до 7-членный гетероциклил, причем упомянутый гетероарил или упомянутый гетероциклил, соответственно, содержит по меньшей мере один атом N в кольце. В одном варианте реализации изобретения, R3 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, пиразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, имидазола, тиазола, изоксазола, оксадиазола, тиадиазола, оксазола, триазола, изотиазола, оксазина, триазина, азепина, пирролидина, пирролина, имидазолин, имидазолидина, пиразолина, пиразолидина, пиперидина, диоксана, морфолина, дитиана, тиоморфолина, пиперазина, и тетразина. В определенных вариантах реализации изобретения, R3 обозначает
Figure 00000007
или
Figure 00000008
.
[201] В некоторых вариантах реализации изобретения, R13 обозначает C1-C4алкил. В других вариантах реализации изобретения, R13 обозначает метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, и-бутил, т-бутил или втор-бутил. В одном варианте реализации изобретения, R13 обозначает метил.
[202] В одном варианте реализации изобретения, n равно 0. В другом варианте реализации изобретения, n равно 1. В некоторых вариантах реализации изобретения, n равно 2.
[203] В данном документе описаны соединения, предназначенные для использования в способах визуализации и лечения. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения содержат один из заместителей F, Cl, Br, I или 123I.
[204] В другом варианте реализации изобретения, соединение содержит один или более из заместителей F, Cl, Br, I или 123I для R3. В одном варианте реализации изобретения, соединение содержит один или более из заместителей I или 123I для R3.
[205] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит по меньшей мере один заместитель R6 на R3, причем по меньшей мере один R6 является дополнительно замещенным по меньшей мере одним из заместителей F, Cl, Br, I или 123I. В другом варианте реализации изобретения, заместитель R6 на R3 является дополнительно замещенным по меньшей мере одним из заместителей I или 123I.
[206] В некоторых более специфических вариантах реализации изобретения соединения Формулы II, соединение имеет одну из следующих структур, приведенных в Таблице 5, или их фармацевтически приемлемых соли, таутомера или стереоизомера:
Таблица 5. Соединения
№ Структура Наименование
80
Figure 00000500
 3-(4-((4-(3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
80a
Figure 00000501
 (R)-3-(4-((4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
80b
Figure 00000502
 (S)-3-(4-((4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
80c
Figure 00000503
 (S)-3-(4-((4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
80d
Figure 00000504
 (R)-3-(4-((4-((R)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диол
A80
Figure 00000505
 3-(4-((4-(2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A80a
Figure 00000506
 (S)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A80b
Figure 00000507
 (R)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A80c
Figure 00000508
 (R)-3-(4-((4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
A80d
Figure 00000509
 (S)-3-(4-((4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетат
[207] В одном варианте реализации, данное изобретение ориентировано на фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, описанные в данном документе. В одном варианте реализации, данное изобретение ориентировано на фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, описанные в данном документе.
[208] В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте реализации изобретения, the фармацевтическая композиция, содержащая соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент. В одном варианте реализации изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель и дополнительный терапевтический агент.
[209] В другом варианте реализации изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент, предназначенный для оечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации.
[210] Соответственно, один вариант реализации изобретения включает применение раскрытых соединений в комбинированной терапии с одним или более из применяющихся в настоящее время или экспериментальных видов медикаментозной терапии, которые используются для лечения указанных выше паталогических состояний, безотносительно к биологическому механизму действия таких видов медикаментозной терапии, включая, без ограничения, виды медикаментозной терапии, которые прямо или опосредованно ингибируют рецептор андрогена, виды медикаментозной терапии, которые по своей природе цитотоксичны, и виды медикаментозной терапии, которые воздействую на биологическое производство или функцию андрогена (здесь и далее, ʺдополнительный терапевтический агентʺ). ʺКомбинированная терапияʺ означает введение любого одного или более соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера вместе с одним или более других терапевтических агентов одному и тому же пациенту, так что их фармакологические эффекты совпадают во времени друг с другом или, если не совпадают, то являются синергическими в отношении друг друга, даже при последовательном введении, а не одновременном.
[211] Такое применение включает, без ограничений, введение одного или более соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера и одного или более дополнительного терапевтического агента(ов) как отдельных лекарственных препаратов, без любых смешиваний перед введением, а также составов, которые включают один или более других блокирующих андроген терапевтических агентов, смешанных с одним или более соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой солью, таутомером или стереоизомером, в виде предварительно смешанного состава. Введение соединения(й) Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения указанных выше патологических состояний, включает также введение любым способом, включая, без ограничений, внутривенное введение (IV), пероральное введение, интраперитонеальное введение, внутримышечное введение или внутриопухолевое введение.
[212] В другом аспекте настоящего изобретения, один или более из дополнительных терапевтических агентов может вводиться пациенту перед введением соединения(й) Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера. В другом варианте реализации изобретения, соединение(я) Формулы I может вводиться совместно с одним или более из дополнительных терапевтических агентов. В еще одном аспекте, один или более из дополнительных терапевтических агентов может вводиться пациенту после введения соединения(й) Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.
[213] Отношение дозы соединения(й) Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера к дозе одного или более дополнительных терапевтических агентов может составлять около 1:1 или может изменяться, составляя, например, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1, около 6:1, около 7:1, около 8:1, около 9:1, около 10:1, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, и может изменяться соответственно для достижения оптимального терапевтического эффекта.
[214] Соединение(я) Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, которые объединены с одним или более дополнительных терапевтических агентов для улучшения лечения указанных выше патологических состояний, могут включать, но не ограничены этим, любое соединение со структурой Формулы I или Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, включая соединения, приведенные в Таблицах 1, 2, 3, 4 или 5.
[215] Дополнительные терапевтические агенты включают, без ограничений, любой лекарственный препарат, который в настоящее время утвержден FDA в США (или в других местах любым другим регуляторным органом) как приемлемый для медикаментозного лечения любого из указанных выше паталогических состояний или который в настоящее время используется экспериментально, как часть программы клинических исследований, которые относятся к указанным выше паталогическим состояниям. Неограничивающие примеры других лекарственных средств включают, без ограничений: химическое вещество, известное как ODM-201 (также называемое BAY1841788) и родственные соединения, которое связывается с AR и блокирует его клеточную функцию, и в настоящее время находится на стадии клинических исследований в качестве средства для лечения рака предстательной железы); химическое вещество, известное как ODM-204 и родственные соединения, которое является двойным ингибитором AR и CYP17A1 и может быть полезным для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как энзалутамид (4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-н-метилбензамид) и родственные соединения, которое является блокатором рецептора андрогена (AR) LBD и утверждено FDA как средство для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как галетерон и родственные соединения, которое является блокатором рецептора андрогена (AR) LBD и ингибитором лиазы CYP17, а также снижает общие уровни рецептора андрогена в раковых клетках предстательной железы. В настоящее время галетерон находится на стадии клинических исследований в качестве средства для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как ARN-509 или апалутамид(4-[7-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид) и родственные соединения, которое является блокатором рецептора андрогена (AR) LBD и в настоящее время находится на стадии клинических исследований в качестве средства для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как абиратерон (или CB-7630; (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-диметил-17-(пиридин-3-ил) 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-додекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-3-ол) и связанные молекулы, которое блокирует производство андрогена и утверждено FDA как средство для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как бикалутамид (N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид) и родственные соединения, которое является блокатором рецептора андрогена (AR) LBD и которое в настоящее время используется для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как нилутамид (5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] имидазолидин-2,4-дион) и родственные соединения, которое является блокатором AR LBD и которое в настоящее время используется для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как флутамид (2-метил-N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-пропанамид) и родственные соединения, которое является блокатором рецептора андрогена (AR) LBD и которое в настоящее время используется для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как ципротерона ацетат (6-хлор-1β,2β-дигидро-17-гидрокси-3′H-циклопропа[1,2]прегна-4,6-диен-3,20-дион) и родственные соединения, которое является блокатором рецептора андрогена (AR) LBD и которое в настоящее время используется для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как доцетаксел (Таксотер; 1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α,4,13α-триил 4-ацетат 2-бензoат 13-{(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноат}) и родственные соединения, которое является цитотоксичным антимикротубулиновым средством, и в настоящее время используется в комбинации с преднизоном для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как Бевацизумаб (Авастин), моноклональное антитело, которое распознает и блокирует фактор роста А сосудистого эндотелия (VEGF-A) и может использоваться для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как OSU-HDAC42 ((S)-(+)-N-гидрокси-4-(3-метил-2-фенилбутириламино)-бензамид), и родственные соединения, которое действует как ингибитор гистондеацетилазы, и в настоящее время находится на стадии клинических исследований как средство для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как VITAXIN, которое представляет собой моноклональное антитело против сосудистого интегрина ανβ3 для предотвращения ангиогенеза, и которое может использоваться для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как сунитумиб (N-(2-диэтиламиноэтил)-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид) и родственные соединения, которое ингибирует множественные рецепторы тирозинкиназы (RTK) и может использоваться для лечения рака предстательной железы, химическое вещество, известное как ZD-4054 (N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]пиридин-3-сульфонамид) и родственные соединения, которое блокирует рецептор ЭДТА и которое может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как Кабазитаксел (XRP-6258), и родственные соединения, которое является цитотоксичным микротубулярным ингибитором, и которое в настоящее время используется для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как MDX-010 (Ипилимумаб), полностью моноклональное антитело человека, которое образует связи с и блокирует CTLA-4, которое в настоящее время находится на стадии клинических исследований как иммунотерапевтический агент для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как OGX 427, которое таргетирует HSP27 как антисмысловой агент, и которое в настоящее время находится на стадии клинических исследований как средство для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как OGX 011 которое таргетирует кластерин как антисмысловой агент, и которое в настоящее время находится на стадии клинических исследований в качестве средства для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как финастерид (Проскар, Пропеция; N-(1,1-диметилэтил)-3-оксо-(5α,17β)-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид), и родственные соединения, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как дутастерид (Аводарт; 5α, 17β)-N-{2,5 бис(трифторметил) фенил}-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид) и связанные молекулы, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как туростерид ((4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1,4a,6a-триметил-2-оксо-N-(пропан-2-ил)-N-(пропан-2-илкарбамоил)гексадекагидро-1H-индено[5,4-f]хинолин-7-карбоксамид), и связанные молекулы, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как бекслостерид (LY-191,704; (4aS,10bR)-8-хлор-4-метил-1,2,4a,5,6,10b-гексагидробензo[f]хинолин-3-он), и родственные соединения, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как изонстерид (LY-320,236; (4aR,10bR)-8-[(4-этил-1,3-бензoтиазол-2-ил)сульфанил]-4,10b-диметил-1,4,4a,5,6,10b-гексагидробензo[f]хинолин-3(2H)-он) и родственные соединения, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как FCE 28260 и родственные соединения, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы; химическое вещество, известное как SKF105,111, и родственные соединения, которое является ингибитором 5-альфа редуктазы, снижающим уровни дигидротестостерона, и может использоваться для лечения рака предстательной железы. Химическое вещество, известное как никлозамид (4.5-хлор-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-2-гидроксибензамид) и родственные соединения, который представляет собой антигельминтик, являющийся ингибитором AR-V7, и может использоваться для лечения рака предстательной железы. Химическое вещество, известное как ARV-330 (Arvinas, Inc.) и родственные соединения, которое разрушает рецептор андрогена в клетках LNCaP и VCaP и может быть полезным для лечения рака предстательной железы. Химическое вещество, известное как VPC-14449 (4-(4-(4,5-бром-1H-имидазол-1-ил)тиазол-2-ил)морфолин) и родственные соединения, которое таргетирует ДНК-связывающий домен полноразмерного AR и может быть полезным для лечения рака предстательной железы. Химическое вещество, известное как TAS3681, является антагонистом AR, снижабщим количество AR, и может быть полезным для лечения рака предстательной железы. Химические вещества, известное как синтокамиды (например, синтокамид А, называемый также N-[(2R,4S)-5,5,5-трихлор-1-[(2S)-2-[(2S)-3,3-дихлор-2-метилпропил]-3-метокси-5-оксо-2H-пиррол-1-ил]-4-метил-1-оксопентан-2-ил]пропанамид), и родственные соединения, которые являются антагонистами AR и могут быть полезными при лечении рака предстательной железы.
[216] Соответственно, в некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая соединение со структурой Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из энзалутамида, галетерона, абиратерона, бикалутамида, нилутамида, флутамида, ципротерона ацетата, доцетаксела, Бевацизумаба (Авастин), OSU-HDAC42, VITAXIN, сунитумиба, ZD-4054, Кабазитаксела (XRP-6258), MDX-010 (Ипилимумаб), OGX 427, OGX 011, финастерида, дутастерида, туростерида, бекслостерида, изонстерида, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201,ODM-204, радия 233, никлозамида, апалутамида, ARV-330,VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, синтокамида или их родственных соединений.
[217] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, которые приводят к возникновению нестабильных структур и/или ненасыщенных валентностей, не включены в объем изобретения.
[218] В другом варианте реализации, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеперечисленных соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, и фармацевтически приемлемый носитель.
[219] Соединения, описанные в данном документе, могут находиться в свободном состоянии или в виде их солей. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения, описанные в данном документе, могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей, которые известны в данной области техники (Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). В данном документе принято, что фармацевтически приемлемая соль включает, например, соли, которые имеют нужную фармакологическую активность исходного соединения (соли, которые сохраняют биологическую эффективность и/или свойства исходного соединения, и которые не являются биологически и/или в других аспектах нежелательными). Соединения, описанные в данном документе, имеющие одну или более функциональных групп, которые способны образовывать соль, могут быть сформированы, например, как фармацевтически приемлемая соль. Соединения, содержащие одну или более основных функциональных групп, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемую соль, например, с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из, например, и без ограничений, уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, масляной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, камфорной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, циклопентанпропионовой кислоты, диэтилуксусной кислоты, диглюконовой кислоты, додецилсульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептановой кислоты, глюконовой кислоты, глицерофосфорной кислоты, гликолевой кислоты, гемисульфоновой кислоты, гептановой кислоты, капроновой кислоты, соляной кислота, бромистоводородной кислота, йодистоводородной кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, изоникотиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памоевой кислоты, пектиновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, фосфорной кислоты, пикриновой кислоты, пимелиновой кислоты, пиваловойкислоты, пропионовой кислоты, пировиноградной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, аминосульфоновой кислоты, винной кислоты, тиоциановой кислоты или ундекановой кислоты. Соединения, содержащие одну или более кислотных функциональных групп, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием, например, и без ограничений, с неорганическими основаниями на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, или с органическими основаниями, такими как соединения первичного амина, соединения вторичного амина, соединения третичного амина, соединения четвертичного амина, замещенные амины, замещенные амины природного происхождения, циклические амины или основные ионообменные смолы. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из, например, и не ограничиваясь этим, гидроксида, карбоната или бикарбоната фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как аммоний, натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец или алюминий, аммиак, бензатин, меглумин, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, глюкаминин, метилглюкаминин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, прокаин, N-этилпиперидина, теобромин, соединения тетраметиламмония, соединения тетраэтиламмония, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, N,N-дибензилфенэтиламин, 1-ефенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин или полиаминовые смолы. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения, описанные в данном документе, могут содержать и кислотные, и основные группы, и могут находиться в форме внутренних солей или цвиттер-ионов, например, и без ограничений, бетаинов. Соли, описанные в данном документе, можно приготовить традиционными способами, которые известны специалистам в данной области техники, например, и без ограничений, проведением реакции свободной формы с органической кислотой или неорганической кислотой или основанием, или анионным обменом либо катионным обменом с другими солями. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что приготовление солей может осуществляться на месте, в процессе выделения и очистки соединений, или приготовление солей может осуществляться проведением отдельной реакции выделенного и очищенного соединения.
[220] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, полиморфы, изомерные формы), описанные в данном документе, могут находиться в форме с добавленным растворителем, например, в виде сольватов. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, физически связанного с соединением или его солью. Растворитель может представлять собой, например, и без ограничений, фармацевтически приемлемый растворитель. Например, гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, или алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт.
[221] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, полиморфы, изомерные формы), описанные в данном документе, могут включать кристаллические и аморфные формы, например, полиморфы, псевдополиморфы, конформационные полиморфы, аморфные формы или их комбинацию. Полиморфы включают различные модификации кристаллической упаковки одного и того же элементного состава соединения. Обычно полиморфы имеют разные рентгенодифракционные картины, инфракрасные спектры, точки плавления, плотности, твердости, формы кристалла, оптические и электрические свойства, стабильности и/или растворимости. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что доминирование единственной кристаллической формы может быть обусловлено различными факторами, включая рекристаллизацию растворителя скорость кристаллизации и температуру хранения.
[222] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, полиморфы), описанные в данном документе, включают изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметрическом атоме углерода, стереоизомеры, таутомеры, отдельные энантиомеры, отдельные диастереоизомеры, рацематы, диастереометрические смеси и их комбинации, и не ограничены описанием формулы, проиллюстрированной для удобства.
III. Способы
[223] Соединения по настоящему изобретению могут найти применение во многих способах. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, соединения полезны в способах модулирования активности рецептора андрогена (AR). Соответственно, в одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается применение любого из вышеперечисленных соединений Формулы I для модулирования активности рецептора андрогена (AR). Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, модулирование активности рецептора андрогена (AR) происходит в клетках млекопитающего. Модулирование активности рецептора андрогена (AR) может осуществляться у субъекта, который в этом нуждается (например, субъект-млекопитающее), и для лечения любого из описанных патологических состояний или заболеваний.
[224] В других вариантах реализации изобретения, модулирование активности рецептора андрогена (AR) производится для лечения по меньшей мере одного синдрома, выбранного из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии, возрастной макулярной дегенерации и их комбинаций. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, показание представляет собой рак предстательной железы. В других вариантах реализации изобретения, рака предстательной железы представляет собой первичный/локализованный рак предстательной железы, местнораспространенный рак предстательной железы, рецидивирующий рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, распространенный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) или гормоночувствительный рак предстательной железы. При этом в других вариантах реализации изобретения, рак предстательной железы является андрогензависимым раком предстательной железы. В других вариантах реализации изобретения, спинально-бульбарная мышечная атрофия представляет собой болезнь Кеннеди.
[225] В некоторых вариантах реализации изобретения, субъекту могут вводиться соединения, описанные в данном документе. В одном варианте реализации, настоящее изобретение ориентировано на способ лечения первичного/локализованного рака предстательной железы, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В некоторых вариантах реализации, данное изобретение ориентировано на способ лечения местнораспространенного рака предстательной железы, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В других вариантах реализации, данное изобретение ориентировано на способ лечения рецидивирующего рака предстательной железы, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В других вариантах реализации, данное изобретение ориентировано на способ лечения метастатического рака предстательной железы, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В других вариантах реализации, данное изобретение ориентировано на способ лечения распространенного рака предстательной железы, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В других вариантах реализации, данное изобретение ориентировано на способ лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер. В других вариантах реализации изобретения, данное изобретение ориентировано на способ лечения гормоночувствительного рака предстательной железы, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
[226] В других вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ модулирования активности рецептора андрогена (AR), включающий введение субъекту, (например, млекопитающему), который в этом нуждается, любого из вышеперечисленных соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей соединения Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, описанные в данном документе (включая композиции, содержащие соединение Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер и дополнительный терапевтический агент). В некоторых вариантах реализации изобретения, модулирование активности рецептора андрогена (AR) происходит в клетках млекопитающего. В других вариантах реализации изобретения, модулирование активности рецептора андрогена (AR) производят у млекопитающего. В одном варианте реализации изобретения, модулирования активности рецептора андрогена (AR) производят у человека.
[227] Модулирование активности рецептора андрогена (AR) может производиться для ингибирования активности AR в N-концевом домене. Модулирование активности рецептора андрогена (AR) может производиться для ингибирования активности рецептора андрогена (AR). Модулирование может происходить in vivo. Модулирование активности рецептора андрогена (AR) может производиться для лечения по меньшей мере одного синдрома, выбранного из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии (например, болезни Кеннеди) и возрастной макулярной дегенерации. Показанием к применению может быть рак предстательной железы. Рак предстательной железы может быть кастрационно-резистентным раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения, рак предстательной железы представляет собой первичный/локализованный рак предстательной железы, местнораспространенный рак предстательной железы, рецидивирующий рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, распространенный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) или гормоночувствительный рак предстательной железы. Рак предстательной железы может представлять собой CRPC.
[228] В соответствии с другим вариантом реализации изобретения, предлагается применение соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей соединения Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, описанные в данном документе, для приготовления лекарственного препарата для модулирования активности рецептора андрогена (AR).
[229] Альтернативно, в одном варианте реализации изобретения предложен способ модулирования активности рецептора андрогена, включающий введение соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей соединения Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, описанные в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения, введение может производиться млекопитающему. В других вариантах реализации изобретения, введение может производиться млекопитающему, которое в этом нуждается, и в количестве, эффективном для лечения по меньшей мере одного синдрома, выбранного из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии (например, болезни Кеннеди), возрастной макулярной дегенерации и их комбинаций.
[230] Как указано выше, соединения, раскрытые в данном документе, могут найти использование во многих применениях медицинской визуализации, включая визуализацию предстательной железы. Многие из современных визуализирующих средств имеют склонность к скапливанию в мочевом пузыре, что снижает их эффективность как инструментов визуализации, в частности, для предстательной железы. Без желания привязываться к теории, авторы настоящего изобретения считают, что раскрытые соединения оказались неожиданно эффективными для визуализации предстательной железы, благодаря их способности скапливаться скорее в предстательной железе, чем в мочевом пузыре, придавая видимость предстательной железе. Соответственно, эти соединения могут быть полезными в способах визуализации предстательной железы, например, для визуализации доброкачественных заболеваний предстательной железы. В других вариантах реализации изобретения, могут использоваться в способах визуализации злокачественных заболеваний предстательной железы, таких как опухоли предстательной железы.
[231] Лечение андрогенной абляцией приводит к временному снижению массы раковой опухоли предстательной железы, но злокачественная опухоль в отсутствие тестикулярных андрогенов начнет прогрессировать снова, формируя кастрационно-резистентную форму рака предстательной железы (CRPC). Повышение титра простатоспецифического антигена (PSA) в сыворотке после лечения андрогенной абляцией указывает на неблагоприятный биохимический исход, возникновение CRPC и возобновление программы транскрипции рецептора андрогена (AR). Большинство пациентов умирает от CRPC в течение двух лет после неблагоприятного биохимического исхода.
[232] В одном варианте реализации изобретения, способ идентифицирует наличие опухоли, которая экспрессирует AR (и полноразмерный, и усеченный AR, с отсутствующим LBD), и затем опухоль подвергают радиационной терапии. В другом варианте реализации изобретения, способы визуализации дают информацию для определения, экспрессирует ли опухоль виды AR.
[233] AR представляет собой фактор транскрипции и подтвержденную мишень для терапии рака предстательной железы. Современные методы терапии включают андрогенную абляцию и введение антиандрогенов. Предполагается, что большинство CRPC является AR-зависимым. AR имеет различные функциональные домены, включая C-концевой лиганд-связывающий домен (LBD), ДНК-связывающий домен (DBD) и амино-концевой домен (NTD). AR NTD содержит функцию активации-1 (AF-1), которая обеспечивает основную часть транскрипционной активности AR. Недавно сообщалось о сплайс-вариантах AR с отсутствующим LBD в клеточных линиях рака предстательной железы (VCaP, LNCaP95 и 22Rv1) и в тканях CRPC. На сегодняшний день зарегистрировано более 20 сплайс-вариантов AR. Сплайс-варианты V7 и V567es являются клинически значимыми, с уровнями экспрессии, коррелирующими с низкой выживаемостью и CRPC. V567es AR экспрессируется только в 20% метастазов. Резистентность к абиратерону связана с экспрессией сплайс-вариантов AR. Энзалутамид также повышает уровни экспрессии этих конститутивно активных сплайс-вариантов AR. У этих сплайс-вариантов отсутствует LBD и, следовательно, их не ингибируют современные терапевтические методы, которые таргетируют AR LBD, такие как антиандрогены или лечение андрогенной абляцией. У одного пациента с распространенным раком предстательной железы может быть много очаговых поражений по всему телу и скелету, и каждый очаг может иметь разный уровень экспрессии AR.
[234] Биопсия метастатических опухолей у пациента для определения видов AR не является ни широкодоступной, ни целесообразной в отношении отбора образцов опухоли у пациента, имеющего множественные метастазы. Таким образом, существует необходимость в развитии подходов к определению экспрессии всех видов AR для молекулярной классификации опухолей на основе уровня и степени экспрессии сплайс-вариантов AR или других видов AR, которую невозможно определить с помощью визуализирующего средства, взаимодействующего с LBD, для выявления пациентов с потенциально интенсивным развитием заболевания и неблагоприятным прогнозом, или для выявления пациентов, у которых не будет ответа на гормональную терапию, которая таргетирует AR LBD. Соответственно, в определенных вариантах реализации изобретения предложен зонд (например, соединение Формулы I) для молекулярной визуализации AR NTD, который может использоваться для мониторинга ответа на терапию и подробного анализа роли AR в механизмах резистентности.
[235] В одном современном подходе к визуализации AR при раке предстательной железы используется позитронно-эмиссионная томография (PET) с 16β-[18F]-фтор-5α дигидротестостероном (18F-FDHT), который связывается с AR LBD. К сожалению, это визуализирующее средство не может выявить сплайс-варианты с отсутствующим LBD. В некоторых вариантах реализации изобретения используется последовательная визуализация с помощью 18F -FDHT, для выявления полноразмерного AR, и гамма-излучающие зонды, для специфического определения AR NTD, которое может представлять собой сумму полноразмерного AR и варианта AR. В других вариантах реализации изобретения, используется последовательная визуализация с двумя различными визуализирующими средствами PET, для определения только полноразмерного AR, и другой для специфического определения AR NTD, которое может представлять собой сумму полноразмерного AR и варианта AR. Рассматриваемые совместно, эти данные выявляют пациентов с опухолями, которые экспрессируют вариант AR (NTD варианта плюс полноразмерный AR, определенный с помощью изотопа NTD, минус полноразмерный AR, определенный с помощью 18F -FDHT). При использовании последовательной визуализации, распределение несоответствий или уровень несоответствия поглощения между 18F -FDHT и соединением по настоящему изобретению с радиоактивной меткой (т.е. соединением Формулы I) указывает на наличие сверхэкспрессии сплайс-вариантов с отсутствующим LBD.
[236] Как описано выше, меченые радиоактивным 18F соединения нашли применение в качестве визуализирующих средств не только для визуализации AR при раке предстательной железы, а и для визуализации различных органов и различных опухолей. Аналогично, меченые радиоактивным 123I соединения известны в качестве визуализирующих средств. В одном варианте реализации изобретения, соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один 123I.
[237] В одном варианте реализации, данное изобретение ориентировано на способ визуализации рака введением субъекту соединения со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера. В другом варианте реализации, данное изобретение ориентировано на способ визуализации рака введением субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
[238] В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ визуализации рака введением субъекту соединения со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей соединение со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер, и определения присутствия или отсутствия рака с использованием SPECT или PET. В других вариантах реализации изобретения предложен способ визуализации рака введением субъекту соединения со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, и этот способ определяет присутствие или отсутствие опухоли. В одном варианте реализации изобретения предложен способ визуализации рака введением субъекту соединения со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, и этот способ определяет местоположение опухоли. В одном варианте реализации изобретения предложен способ визуализации рака введением субъекту соединения со структурой Формулы I или Формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, и этот способ определяет наличие рака предстательной железы.В других вариантах реализации изобретения, рак предстательной железы является андроген зависимым раком предстательной железы. В некоторых вариантах реализации изобретения, субъект является млекопитающим, таким как человек.
[239] В некоторых других вариантах реализации изобретения, способ эффективен для определения присутствия сплайс-вариантов AR или других видов AR, которые невозможно выявить с помощью визуализирующих средств, которые взаимодействуют с AR LBD (т.е. мутации, усечения). Без привязки к любой частной теории, поскольку соединения по настоящему изобретению связываются с AR в N-концевом домене (NTD), с их помощью можно визуализировать даже мутантов или варианты с отсутствующим AR LBD. Таким образом, способы по настоящему изобретению могут быть эффективными для определения видов AR, включая мутантов и варианты с отсутствующим LBD или имеющие мутации LBD, но содержащие AR NTD. В других вариантах реализации изобретения, способ определяет присутствие или сверхэкспрессию сплайс-вариантов AR, у которых отсутствует лиганд-связывающий домен. Например, способ может включать последовательную визуализацию с помощью 18F-FDHT и соединения по изобретению, и распределение несоответствий или уровень несоответствия поглощения между 18F-FDHT и соединением по изобретению указывает на наличие или сверхэкспрессию сплайс-вариантов с отсутствующим лиганд-связывающим доменом.
[240] В других вариантах реализации изобретения, соединения по изобретению используются в методах однофотонной эмиссионной компьютерной томографии для мониторинга ответа пациента на терапию. В других вариантах реализации изобретения, способы включают использование соединения по изобретению для определения AR NTD.
[241] В соответствии с другим вариантом реализации изобретения, способ визуализации рака осуществляется введением соединения, как описано где-либо в данном документе. В одном варианте реализации изобретения, способ визуализации рака осуществляется введением соединения Формулы I или Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, причем указанное соединение содержит по меньшей мере один 123I.
[242] Введение и визуализация могут производиться млекопитающему, которому необходимо поставить диагноз в отношении по меньшей мере одного синдрома, выбранного из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии (например, болезни Кеннеди), и возрастной макулярной дегенерации. Визуализация может представлять собой визуализацию сплайс-вариантов AR, мутантов или других видов AR, которые содержат AR NTD.
[243] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения, описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для визуализации и диагностики по меньшей мере одного синдрома, выбранного из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии и возрастной макулярной дегенерации. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения, описанные в данном документе или их вышеуказанные приемлемые соли могут использоваться для приготовления лекарственного препарата или композиции для визуализации предстательной железы, например, для визуализации доброкачественных патологий предстательной железы или для визуализации рака предстательной железы у субъекта, для которого требуется такая визуализация (например, для диагностики и/или локализации опухолей предстательной железы).
[244] В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтические композиции, эффективные для модулирования активности рецептора андрогена (AR) или эффективные для визуализации, в соответствии с настоящим изобретением могут содержать соль такого соединения, предпочтительно, фармацевтически или физиологически приемлемую соль. Обычно фармацевтические препараты должны содержать один или более носителей, эксципиентов или разбавителей, приемлемых для способа введения препарата, будь то инъекция, ингаляция, местное применение, орошение или другие способы, подходящие для выбранного лечения. Подходящие носители, эксципиенты или разбавители известны в данной области техники как подходящие для испольования при таких способах введения.
[245] В одном варианте реализации изобретения, способ визуализации, раскрытый в данном документе, ориентирован на визуализацию рака предстательной железы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рак предстательной железы представляет собой первичный/локализованный рак предстательной железы, местнораспространенный рак предстательной железы, рецидивирующий рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, распространенный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) и гормоночувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рак предстательной железы представляет собой CRPC. В других вариантах реализации изобретения, визуализация предназначена для визуализации доброкачественных патологий предстательной железы, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Предложены также способы визуализации и/или лечения любого из синдромов, описанных в данном документе. Такие способы могут включать введение соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, или эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, субъекту, который в этом нуждается. В одном варианте реализации изобретения, фармацевтическая композиция, подходящая для визуализации, вводится внутривенно.
[246] Подходящие фармацевтические композиции могут быть составлены с помощью способов, известных в данной области техники, а способы их введения и дозы определяются квалифицированным практикующим врачом. Для парентерального введения, соединение можно растворить в стерилизованной воде или солевом растворе, или в фармацевтически приемлемом носителе, который используется для введения нерастворимых в воде соединений, таких как используются для витамина K. Для энтерального введения, соединение может назначаться в таблетках, капсулах или растворенными, в жидкой форме. Таблетки или капсулы могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой или они могут быть в лекарственной форме для замедленного высвобождения. Известно много подходящих лекарственных форм, включая полимерные или белковые микрочастицы, инкапсулирующие соединение, подлежащее высвобождению, мази, пасты, гели, гидрогели или растворы, которые можно применять местно или локально для введения соединения. Чтобы обеспечить высвобождение через продолжительный период времени, можно использовать пластырь или имплантат замедленного высвобождения. Специалистам в данной области техники известны многие методики, они описаны в Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20th ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Лекарственные формы для парентерального введения могут, например, содержать эксципиенты, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрогенизированные нафталины. Для управляемого высвобождения соединений можно использовать биосовместимый, биоразрушаемый лактидный полимер, сополимер молочной и гликолевой кислот или сополимеры полиоксиэтилен полиоксипропилен. Другие потенциально полезные системы парентерального введения для модулирующих соединений включают частицы сополимера этиленвинилацетата, осмотические насосы, вживляемые инфузионные системы и липосомы. Составы для ингаляций могут содержать эксципиенты, например, лактозу или могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен 9 лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или могут представлять собой водные растворы дли введения в виде назальных капель или в виде геля.
[247] В другом аспекте, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, и дополнительный терапевтический агент и/или фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации изобретения, дополнительный терапевтический агент предназначен для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации. В других вариантах реализации изобретения, дополнительный терапевтический агент представляет собой энзалутамид, галетерон, ODN-201 абиратерон, бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерона ацетат, доцетаксел, Бевацизумаб (Авастин), OSU-HDAC42, VITAXIN, сунитумиб, ZD-4054, Кабазитаксел (XRP-6258), MDX-010 (Ипилимумаб), OGX 427, OGX 011, финастерид, дутастерид, туростерид, бекслостерид, изонстерид, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201ODM-204, никлозамид, апалутамид, ARV-330,VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, синтокамид или их родственные соединения.
[248] Соединения, описанных в данном документе, могут также использоваться в аналитических и исследовательских целях. Использованные определения включают лиганд-зависимую активацию рецептора андрогена (AR) андрогенами, такими как дигидротестостерон (DHT) или синтетический андроген (R1881), применяемый в исследовательских целях. Лиганд-зависимая активация рецептора андрогена (AR) относится к трансактивации полноразмерного рецептора андрогена (AR) в отсутствие андрогена (лиганда) посредством, например, стимуляции пути cAMP-зависимой протеинкиназы (PKA) или пути интерлейкина-6 (IL6)/STAT3. Такие соединения блокируют механизм, который является общим и для лиганд-зависимой, и лиганд-независимой активации рецептора андрогена (AR), а также для конститутивно активных сплайс-вариантов рецептора андрогена (AR), у которых отсутствует лиганд-связывающий домен. Это может включать любой этап в активации рецептора андрогена (AR), включая диссоциацию белков теплового шока, существенные посттрансляционные модификации (например, ацетилирование, фосфорилирование), ядерную транслокацию, белок-белковые взаимодействия, формирование транскрипционного комплекса, высвобождение корепрессоров и/или повышенное разрушение. Многочисленные расстройства, которыми сопровождается рак предстательной железы, включают андрогенную систему (например, угри, гирсутизм, алопеция, доброкачественная гиперплазия предстательной железы), и соединения, взаимодействующие с этим механизмом, могут использоваться для лечения таких состояний.
[249] Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению или предназначенные для использования в данном изобретении могут вводиться с помощью медицинского устройства или приспособления, такого как имплантат, трансплантат, протез, стент и т.д. Кроме того, имплантаты могут быть спроектированы с возможностью содержать и высвобождать такие соединения или композиции. Примером может служить имплантат, изготовленный из полимерного материала, приспособленный для высвобождения соединения в течение определенного периода времени.
[250] Следует отметить, что величины дозы могут изменяться в соответствии с точным протоколом визуализации. Для любого конкретного субъекта, специфические схемы приема лекарственного препарата могут регулироваться с течением времени, в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, применяющего или наблюдающего за применением композиций. Диапазоны доз, указанные в данном документе, приведены только в качестве примера и не ограничивают диапазоны доз, которые могут быть выбраны практикующими врачами. Количество действующего соединения(й) может изменяться в соответствии с такими факторами, как стадия заболевания, возраст, пол и масса субъекта. Схемы приема препарата можно регулировать, для получения оптимального результата визуализации. Например, может быть введен единственный болюс, может быть введен ряд разделенных доз за некоторый период времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена по результатам визуализации. Для упрощения приема и однородности дозирования, может быть полезным составление парентеральных композиций в единичной дозированной форме.
[251] В общем случае, применение соединений по изобретению не связано с существенной токсичностью. Токсичность соединений по изобретению можно определить по стандартным методикам, например, тестированием в культурах клеток или на экспериментальных животных и определением терапевтического индекса, т.е. отношения между LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и LD100 (доза, летальная для 100% популяции). При некоторых обстоятельствах, таких как тяжелые патологические состояния, для достижения терапевтического эффекта можно вводить композиции в значительном избытке. При некоторых концентрациях, некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть токсичными. Для определения токсичных и нетоксичных концентраций, можно использовать титриметрические исследования. Токсичность можно оценить путем исследования специфичности конкретного соединения или композиции по клеточным линиям с помощью клеток PC3 или DU145 в качестве возможных отрицательных контролей, поскольку эти клетки не экспрессируют функциональных AR. Для определения, оказывает ли соединение какие-либо воздействия на другие ткани, можно использовать исследования на животных, Не похоже, что системная терапия, которая направлена на AR, будет создавать серьезные проблемы для других тканей, поскольку кастрация, синдром нечувствительности к антиандрогенам и андрогенам не ведут к летальному исходу.
[252] Соединения для применения в настоящем изобретении могут быть получены из медицинских источников или модифицированы по известным методикам из соединений природного происхождения. Кроме того, способы приготовления или синтеза соединений по настоящему изобретению будут понятны специалистам в данной области техники при обращении к литературе по известным принципам химического синтеза. Например, Auzou et al., 1974 European Journal of Medicinal Chemistry 9(5), 548 554 описали подходящие процедуры синтеза, которые можно рассмотреть и должным ом адаптировать для приготовления соединений любого из соединений со структурой (I), указанных выше. Другиеполезныессылкивключают: Debasish Das, Jyh Fu Leeand Soofin Cheng ʺSulfonic acid functionalized mesoporous MCM 41 silica as a convenient catalyst for Bisphenol A synthesisʺ Chemical Communications, (2001) 2178-2179; US Patent 2571217 Davis, Orris L.; Knight, Horace S.; Skinner, John R. (Shell Development Co.) ʺHalohydrin ethers of phenols.ʺ (1951); and Rokicki, G.; Pawlicki, J.; Kuran, W. ʺReactions of 4 chloromethyl 1,3 dioxolan 2 one with phenols as a new route to polyols and cyclic carbonates.ʺ Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1985) 327, 718 722.
[253] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения и все их различные формы, описанные в данном документе, могут применяться, например, и без ограничений, в комбинации с другими способами лечения для лечения по меньшей мере одного синдрома, выбранного из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии и возрастной макулярной дегенерации. Например, соединения и все их различные формы, описанные в данном документе, могут применяться в качестве неоадъювантной (перед), дополнительной (в течение) и/или адъювантной (после) терапии с хирургией, лучевой терапией (брахитерапия или дистанционная) или другими видами терапии (например, HIFU) и в комбинации с химиотерапией, андрогенной абляцией, антиандрогенами или любым другим терапевтическим подходом.
[254] В типичном варианте реализации изобретения, для визуализации предстательной железы, дозу раскрытых соединений в растворе (обычно от 5 до 10 милликюри или от 200 до 400 МБк) обычно быстро вводят в капельницу с физраствором, который капают в вену пациента. Затем пациента помещают в SPECT для получения серии из одной или более сканограмм, что может занять от 20 минут до часа (часто, за раз можно визуализировать только около четверти длины тела). Способы SPECT-сканирования хорошо известны в данной области техники.
[255] Соединения, описанные в данном документе, могут использоваться для исследований in vivo или in vitro (т.е. не клинических) для изучения механизмов ʺсиротскихʺ и ядерных рецепторов (включая рецепторы стероидных гормонов, такие как рецептор андрогена (AR)). Кроме того, эти соединения можно использовать отдельно или как часть набора для исследования in vivo или in vitro для изучения путей передачи сигнала и/или активации ʺсиротскихʺ и ядерных рецепторов с помощью рекомбинантных белков, клеток, сохранившихся в культуре, и/или животных моделей.
[256] Например, типичные соединения по настоящему изобретению можно приготовить с использованием следующей Общей схемы реакции I:
[257] Общая схема реакции I
Figure 00000510
[258] Следует отметить, что, хотя на Общей схеме реакции I представлен синтез рацематов, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что различные стереоизомеры и диастереомеры можно синтезировать с использованием исходных материалов с различной стереохимией, например, стереоспецифического (2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)метанола и/или стереоспецифического оксиран-2-илметил 4-метилбензолсульфоната.
[259] В соответствии с Общей схемой реакции I, (2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)метанол тозилируют в щелочных условиях, как показано на этапе a. На этапе b, тосли-группа (п-толуолсульфонат) замещается в щелочных условиях производными бисфенола (X может представлять собой -S(O)n-, где n=0, 1 или 2, или двухвалентный линейный или разветвленный C1-C6 алкил). Необязательно, на этапе c производное бисфенола галогенируется на фенильном кольце (например, Y и Z могут представлять собой Cl или Br). На этапе d, непрореагировавшая часть фенола подвергается другой реакции элиминирования, для получения производного бисфенола с эпоксидом с одной стороны и защищенным диолом - с другой. На этапе e, эпоксид открывают с использованием CeCl3 ⋅7H2O, и защитная группа диола удаляется in situ.
[260] Специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны изменения в порядке проведения этапов и реагентах, обсуждавшихся применительно к Общим схемам синтеза I.
[261] Кроме того, для получения соединений, раскрытых в данном документе, можно использовать стратегии защитных групп. Такие стратегии хорошо известны специалистам в данной области техники. Типичные защитные группы и соответствующие стратегии описаны в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-InterScience; 4 edition (October 30, 2006), которая во всей полноте включена в данный документ посредством ссылки. В определенных вариантах реализации изобретения, защитная группа используется для защиты спиртового фрагмента во время выполнения других химических превращений. После удаления защитной группы получают свободный гидроксил. Такие защитные группы и стратегии хорошо известны в данной области техники.
[262] В данном документе описаны различные альтернативные варианты реализации изобретения и примеры. Эти варианты реализации изобретения и примеры имеют иллюстративный характер, и их не следует воспринимать как ограничивающие объем изобретения. В целях иллюстрации, но не ограничения, приведены следующие примеры.
ПРИМЕРЫ
[263] Все неводные реакции проводили в высушенных на горелках круглодонных колбах. Колбы были оснащены резиновой мембраной, и реакции проводили при положительном давлении аргона, если не указано иное. Для переноса жидкостей, чувствительных к воздушной среде и влаге, использовали шприцы из нержавеющей стали. Колоночную флэш-хроматографию проводили по методике, описанной в Still et al. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) с использованием силикагеля 230-400 меш. Тонкослойную хроматографию проводили с использованием алюминиевых пластин, предварительно покрытых слоем 0,25 мм силикагеля 230-400 меш, пропитанного флуоресцентным индикатором (254 нм). Пластины для тонкослойной хроматографии визуализировали, подвергая воздействию ультрафиолетового излучения и окрашивающего раствора ʺSeebachʺ (700 мл воды, 10,5 г сульфат тетрагидрата церия (IV), 15,0 г молибдатофосфорной кислоты, 17,5 г серной кислоты) с последующим нагреванием (~1 мин) тепловой пушкой (~250°C). Органические растворы концентрировали во вращающихся выпаривателях Büchi R-114 при пониженном давлении (2000-4000 Па (15-30 торр), бытовой вакуум) при 25-40°C.
Коммерческие реагенты и растворители использовали в состоянии поставки. Все растворители, использовавшиеся для экстракции и хроматографии, были квалификации «для ВЭЖХ». Силикагель для нормальной фазы Sep paksTM приобретали у waters, Inc. Пластины для тонкослойной хроматографии были Kieselgel 60F254. Все синтетические реагенты были приобретены у Sigma Aldrich and Fisher Scientific Canada.
[264] ПРИМЕР 1: Синтез (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 1a)
Figure 00000510
[265] Этапы a и b: Синтез (S)-4-(2-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенола
[266] Названное соединение было синтезировано по методике, описанной ранее. См. WO 2014/179867.
[267] Этап c: (S)-2,6-дихлор-4-(2-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенол
[268] К раствору (S)-4-(2-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенола (500 мг, 1,46 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (12 мл) добавили NaCl (256 мг, 4,38 ммоль, 3,0 экв.) и NaOH (87,6 мг, 2,19 ммоль, 1,5 экв.). Затем добавили водный гипохлорит натрия (6035 мг, 5,4% в H2O, 4,38 ммоль, 3,0 экв.) капельно, в течение 2 мин при 0°C. Через 2 часа смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×30 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 10% этилацетата в гексане до 20% этилацетата в гексан) для получения указанного соединения (454 мг, 75,6%) в виде вязкого масла. 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ (ч./млн.)=9.92 (s, 1H),7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H),6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-D6) δ(ч./млн.)=156.33, 146.75, 143.77, 141.55, 127.47, 126.58, 121.78, 114.03, 108.79, 73.69, 68.60, 65.78, 41.36, 30.23, 26.59, 25.37.
[269] Этап d: (S)-4-((4-(2-(3,5-дихлор-4-(((R)-оксиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан
[270] Дисперсию гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 63,6 мг, 1,59 ммоль, 1,5 экв.) медленно добавили к перемешиваемому раствору (S)-2,6-дихлор-4-(2-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенола (434 мг, 1,06 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (8 мл) при комнатной температуре, и перемешивали содержимое в атмосфере аргона в течение 10 мин. С помощью шприца добавили раствор (2R)-(-)-глицидилтозилата (363 мг, 1,59 ммоль, 1,5 экв.) в безводном DMF (4 мл), и дали возможность смеси реагировать при 60°C в течение 16 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (60 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×30 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 10% этилацетата в гексане до 20% этилацетата в гексане) для получения названного соединения (476 мг, 96,1%) в виде вязкого масла. 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ(ч./млн.) =7.20 (s, 2H),7.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H),3.35-3.32 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.32 (s, 3H),1.28 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, DMSO-D6) δ(ч./млн.) =156.46, 149.15, 148.21, 141.01, 127.77, 127.54, 127.24, 114.10, 108.80, 75.01, 73.68, 68.61, 65.77,49.88, 43.42, 41.80, 30.08, 26.59, 25.37.
[271] Этап e: Синтез (R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 1a)
[272] К раствору (S)-4-((4-(2-(3,5-дихлор-4-(((R)-оксиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (560 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.) в MeCN (12 мл) добавили CeCl3⋅7H2O (1118 мг, 3,0 ммоль, 2,5 экв.) и нагревали смесь до появления конденсата в течение 16 час. Получившуюся белую пасту собрали фильтрацией, промыли этилацетатом и чистую суспензию сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией для получения названного соединения (512 мг, 92%) в виде вязкого масла. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.15-7.12 (m, 4H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.86 (dd, J=4.8 Hz, 10.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=6.6 Hz, 12.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=156.76, 149.30, 148.26, 141.84, 128.52, 127.87, 127.67, 114.35, 73.69, 70.48, 69.26, 63.78, 45.55, 42.34, 30.79; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 485.1, найдено 485.4.
[273] ПРИМЕР 2: Синтез (R)-3-(4-(2-(3,5-дибром-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 3a)
Figure 00000511
[274] Соединение 3a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1, с использованием на этапе c NaBr вместо NaCl. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ (ч./млн.)=7.39 (s, 1H),7.30 (dd, J=2.0 Hz, 34.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.57-5.54 (m, 1H), 4.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.71 (dd, J =5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 1.60 (s, 6H). Спектр 13C NMR Соединения 3a сразу после синтеза представлен на Фигуре 1.
[275] ПРИМЕР 3: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 5a)
Figure 00000512
[276] Этап a: Синтез (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил 4-метилбензолсульфоната
[277] Названное соединение синтезировали тозилированием Соединения 1a в щелочных условиях, в соответствии с общеизвестным протоколом, таким как протокол, упомянутый для этапа а в ПРИМЕРЕ 1.
[278] Этап b: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(((R)-оксиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола. Названное соединение синтезировали с помощью реакции эпоксидирования, общеизвестной в данной области техники, в щелочных условиях. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.13-7.10 (m, 4H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.24-4.12 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.85 (dd, J=5.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.76 (dd, J=2.4Hz, 4.8Hz, 1H), 1.62 (s, 6H).
[279] Этап c: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 5a)
[280] К раствору (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(((R)-оксиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (15 мг, 0,034 ммоль, 1,0 экв.) в безводном метаноле (2 мл) добавили трифторметансульфонат эрбия (III) (2,1 мг, 0,0034 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (0,5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×10 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×10 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 30% этилацетата в гексане до 50% этилацетата в гексане) для получения Соединения 5a (12.5 мг, 77.1%) в виде бесцветного масла. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=7.14-7.10 (m, 4H), 6.87 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J= 6.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=5.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 4.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 6.0 Hz, 9.6 Hz, 1H),3.44 (s, 3H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=156.37, 148.81, 147.69, 141.04, 127.95, 127.25, 127.05, 113.81, 73.13, 73.00, 69.93, 68.58, 68.44, 58.88, 45.00, 41.78, 30.25.
[281] ПРИМЕР 4: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-изопропоксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 7a)
Figure 00000513
[282] Соединение 7a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 2, с использованием на этапе с изопропанол вместо метанола. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.13-7.10 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.12 (m, 4H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.85 (dd, J=5.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 6H).
[283] ПРИМЕР 5: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-фтор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 8a)
Figure 00000514
[284] К растворк Соединения 1a (1 экв.; синтезировано по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1) в дихлорметане последовательно добавили тригидрофторид триэтиламина (2 экв.) и XtalFluor-M (2 экв.). Через 3 час реакцию остановили при комнатной температуре 5%-м водным раствором бикарбоната натрия и перемешивали в течение 15 мин, и полученную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Растворители выпарили, и полученный неочищенный материал очистили хроматографией на силикагеле для получения Соединения 8a. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.16-7.14 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.87 (dd, J=6.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=5.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
[285] ПРИМЕР 6: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 9a)
Figure 00000515
[286] К раствору (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(((R)-оксиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (12,6 мг, 0,028 ммоль, 1,0 экв.) в безводном MeCN (2 мл) добавили трифторметансульфонат висмута (III) (1,8 мг, 0,0028 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (0,5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×10 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×10 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией для получения Соединения 9a (8,7 мг, 60,4%) в виде бесцветного масла. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.56 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 3H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.87 (dd, J=6.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=4.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
[287] ПРИМЕР 7: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 11a)
9.
Figure 00000516
[288] Соединение 11a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 6, с использованием морфолина вместо 1H-имидазола. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.16-7.11 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.27-4.13 (m, 4H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 6H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.65 (s, 6H); ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 532.1, найдено 534.6.
[289] ПРИМЕР 8: Синтез(R)-1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 12a) и N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамида (Соединение 13a)
Figure 00000517
[290] Этап a: Синтез (R)-1-азидо-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола
[291] К раствору (S)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил 4-метилбензолсульфоната (90 мг, 0,146 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (3 мл) добавили азид натрия (9,5 мг, 0,146 ммоль, 1,0 экв.) и нагревали смесь до 60-70°C в течение 16 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×30 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 20% этилацетата в гексане до 50% этилацетата в гексане) для получения названного соединения (57,4 мг, 80,1%) в виде бесцветного масла. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.15-7.13 (m, 4H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.86 (dd, J=5.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=5.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.78 (s, 1H) 1.64 (s, 6H).
[292] Этап b: Синтез (R)-1-амино-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 12a)
[293] К раствору (R)-1-азидо-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (57 мг, 0,117 ммоль, 1,0 экв.) в MeCN (6 мл) добавили трифенилфосфин (36,7 мг, 0,14 ммоль, 1,2 экв.) и нагревали смесь до появления конденсата в течение 16 час. Остановили реакцию деионизированной водой (2 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×30 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 2% метанола в дихлорметане до 30% метанола в дихлорметане) для получения Соединения 12a (24,3 мг, 44,9%) в виде бесцветного масла.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.12-7.09 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.84 (dd, J=5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=157.00, 149.35, 148.31, 141.60, 128.52, 127.81, 127.61, 114.37, 73.78, 70.47, 70.42, 70.14, 45.65, 44.11, 42.34, 30.25; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 462.1, найдено 463.9.
[294] Этап c: Синтез N-((R)-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамида (Соединение 13a)
[295] Раствор (R)-1-азидо-3-(4-(2-(3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (14,3 мг, 0,031 ммоль, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (3 мл) последовательно обработали триэтиламином (12,5 мг, 0,124 ммоль, 4,0 экв.) и метансульфонилхлоридом (3,6 мг, 0,031 ммоль, 1,0 экв.) при 0°C в течение 10 минут. Затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (2 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×20 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 50% этилацетата в гексане до 75% этилацетата в гексане) для получения Соединения 13a (9,7 мг, 57,9%) в виде бесцветного масла. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.15-7.13 (m, 4H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J=5.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=5.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=155.94, 148.69, 147.73, 141.57, 127.99, 127.39, 127.05, 113.81, 73.14, 69.92, 68.85, 68.54, 45.19, 44.99, 41.81, 39.98, 30.22.
[296] ПРИМЕР 9: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 14a)
Figure 00000518
[297] Этап a: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-(этилтио)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола
[298] К раствору (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-(((R)-оксиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (50 мг, 0,081ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (3 мл) добавили этантиолат натрия (6,8 мг, 0,081 ммоль, 1,0 экв.) и нагревали смесь до 60-70°C в течение 16 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (2 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промыли деионизированной водой (2×30 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 20% этилацетата в гексане до 50% этилацетата в гексане) для получения названного соединения (16,4 мг, 39,5%) в виде бесцветного масла.
[299] Этап b: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 14a)
[300] Раствор (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-(2-(4-((S)-3-(этилтио)-2-гидроксипропокси)фенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-2-ола (14,6 мг, 0,029 ммоль, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали 3-хлорпербензойной кислотой (14,0 мг, 0,081 ммоль, 2,8 экв.) при 0°C в течение 10 минут. Затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3 час. Остановили реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (2 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промыли насыщенным NaHCO3 (20 мл), деионизированной водой (2×20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле в градиентном режиме (элюирование: от 30% этилацетата в гексане до 75% этилацетата в гексане) для получения соединения 14a (4,7 мг, 31,0%) в виде бесцветного масла. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.18-7.15 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 3H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.88 (dd, J=5.2Hz, J=11.2Hz, 1H), 3.80 (dd, J=5.2Hz, J=10.8Hz, 1H), 3.39-3.20 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H); ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 561.1, найдено 561.5.
[301] ПРИМЕР 10: Синтез (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)-3-метилфенил)пропан-2-ил)-2-метилфенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 22a)
Figure 00000107
[302] Соединение 22a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1, используя 4,4'-(пропан-2,2-диил)бис(2-метилфенол) (имеется в продаже) вместо 4,4'-(пропан-2,2-диил)дифенола и опуская этап c. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ (ч./млн.)=6.97-6.94 (m, 4H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 3 H), 3.69 (dd, J= 5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ (ч./млн.) =155.14, 154.74, 143.23, 142.75, 129.32, 129.23, 125.66, 125.62, 125.22, 125.16, 111.28, 111.16, 70.67, 70.02, 69.48, 69.32, 63.43, 55.50, 47.53, 31.42, 16.86, 16.79.
[303] ПРИМЕР 11: Синтез (R)-3-(4-((3-хлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 40a)
Figure 00000519
[304] Соединение 40a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1, используя 4,4'-сульфонилдифенол вместо 4,4'-(пропан-2,2-диил)дифенола и только с 1 экв. NaCl на этапе c. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ч./млн.)=7.92-7.82 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.23-4.12 (m, 4H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.81 (dd, J=4.8 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 5.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ч./млн.) =163.24, 157.96, 135.21, 133.24, 129.56, 128.90, 127.82, 123.46, 115.12, 113.49, 70.23, 70.16, 69.62, 69.30, 62.64, 45.28; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 473.0, найдено 472.8.
[305] ПРИМЕР 12: Синтез (R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 41a)
Figure 00000520
[306] Соединение 41a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1, используя 4,4'-сульфонилдифенол вместо 4,4'-(пропан-2,2-диил)дифенола. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ч./млн)=7.94-7.89 (m, 4H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.21-4.13 (m, 4H), 4.09-4.04 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.84 (dd, J=4.4 Hz, 11.6 Hz, 1H, 3.72 (dd, J=5.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ч./млн.) =165.08, 156.38, 141.20, 133.48, 131.65, 131.46, 129.37, 116.74, 75.60, 71.62, 71.46, 71.11, 64.06, 46.76; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 506.9, найдено 506.9.
[307] ПРИМЕР 13: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 43a)
Figure 00000521
[308] Соединение 43a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 3, начиная от Соединения 41a. 1H NMR (600 MHz, CD3Cl) δ (ч./млн.)=7.91-7.85 (m, 4H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.27-4.16 (m, 4H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.85 (dd, J=4.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=5.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CD3Cl) δ (ч./млн.) =163.22, 154.58, 139.94, 132.47, 130.56, 130.47, 128.37, 115.67, 74.18, 73.31, 70.42, 69.70, 69.01, 59.62, 45.56; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 521.0, найдено 520.9.
[309] ПРИМЕР 14: Синтез (R)-1-амино-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 45a)
Figure 00000522
[310] Соединение 45a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРАХ 3 и 8, начиная от Соединения 41a. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ(ч./млн.)=7.93-7.90 (m, 4H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.19-4.13 (m, 3H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.85 (dd, J=4.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ(ч./млн.) =165.08, 156.51, 141.32, 133.70, 131.76, 131.57, 129.46, 116.86, 75.71, 72.15, 71.73, 71.57, 46.83, 45.26; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 506.0, найдено 507.9.
[311] ПРИМЕР 15: Синтез N-((R)-3-(4-((3,5-дихлор-4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)-2-гидроксипропил)метансульфонамида (Соединение 46a)
Figure 00000523
[312] Соединение 46a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРАХ 3 и 8, начиная от Соединения 41a. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ(ч./млн.)=7.93-7.90 (m, 4H), 7.14 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.18-4.10 (m, 4H), 4.07-4.01 (m, 2H),3.82 (dd, J=4.2 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=4.8 Hz, 10.8 Hz, 1H),3.30-3.27 (m, 1H), 3.20 (dd, J= 6.0 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ(ч./млн.) =165.01, 156.49, 141.31, 133.74, 131.75, 131.56, 129.46, 116.86, 75.68, 71.55, 71.47, 70.27, 46.81, 46.70, 40.22; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 584.0, найдено 584.0.
[313] ПРИМЕР 16: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 47a)
Figure 00000524
[314] Соединение 47a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРАХ 3 и 7, начиная от Соединения 41a. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.90-7.86 (m, 4H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.28-4.19 (m, 4H), 4.08-4.07 (m, 2H),3.87-3.77 (m, 6H), 2.77-2.58 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.) =162.51, 153.88, 139.21, 131.79, 129.85, 129.75, 127.66, 114.97, 73.48, 70.03, 69.71, 66.14, 64.45, 60.50, 53.26, 44.85; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 554.1, найдено 556.0.
[315] ПРИМЕР 17: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((R)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 48a)
Figure 00000525
[316] Соединение 48a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРАХ 3 и 6, начиная от Соединения 41a. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.88-7.83 (m, 4H), 7.65 (s, 1H),7.03-6.97 (m, 4H), 4.27-4.10 (m, 6H),4.02 (dd, J=4.8 Hz, 9.6 Hz,1H),3.96-3.90 (m, 1H), 3.82 (dd, J=4.8 Hz, 11.2 Hz,1H),3.75 (dd, J=5.2 Hz, 11.2 Hz,1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.) =162.53, 154.66, 139.49, 137.72, 132.85, 130.46, 130.40, 128.24, 128.00, 120.24, 115.50, 74.12, 70.14, 69.22, 68.64, 50.29, 45.48; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 535.0, найдено 535.0.
[317] ПРИМЕР 18: Синтез (S)-1-хлор-3-(2,6-дихлор-4-((4-((S)-3-(этилсульфонил)-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-2-ола (Соединение 50a)
Figure 00000526
[318] Соединение 50a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРАХ 3 и 9, начиная от Соединения 41a. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.)=7.89 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.04 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 3H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.83 (dd, J=5.2 Hz, 11.2 Hz,1H),3.77 (dd, J=4.8 Hz, 11.2 Hz,1H),3.35-3.14 (m, 4H), 1.45 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ч./млн.) =162.37, 154.56, 139.59, 133.08, 130.46, 130.43, 128.27, 115.56, 74.08, 70.82, 70.29, 65.20, 54.87, 49.39, 45.41, 6.70; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 583.0, найдено 582.9.
[319] ПРИМЕР 19: Синтез (R)-3-(4-((4-((S)-3-хлор-2-гидроксипропокси)фенил)сульфонил)фенокси)пропан-1,2-диола (Соединение 80a)
Figure 00000527
[320] Соединение 80a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1, используя 4,4'-сульфонилдифенол вместо 4,4'-(пропан-2,2-диил)дифенола и опуская этап c. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ч./млн.)=7.84 (dd, J=2.8 Hz, 9.2 Hz, 4H ), 7.09 (dd, J= 2.0 Hz, 9.2 Hz, 4H), 4.15-4.08 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ч./млн.) =164.50, 164.17, 135.74, 135.40, 130.89, 130.87, 116.52, 71.78, 71.12, 70.97, 70.87, 64.19, 46.74; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 439.1, найдено 438.9.
[321] ПРИМЕР 20: Синтез (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетата (Соединение A5d)
Figure 00000528
[322] Ac2O (128 мг, 1,26 ммоль, 6,0 экв.), Et3N (127 мг, 1,26 ммоль, 6,0 экв.) и DMAP (26 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) добавили к раствору Соединения 5a (100 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв., см. ПРИМЕР 3) в безводном DCM (5 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение ночи. Смесь разбавили EtOAc (30 мл) и промыли органический слой водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Затем органический слой высушили над безводным MgSO4 и выпарили при пониженном давлении. Неочищенный материал поместили на силикагель колонки и элюировали гексан/EtOAc (от 13/1 до 6/1), что привело к получению 111 мг названного соединения в виде бесцветного масла (выход: 95,0%).
[323] 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.11-7.12 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 5.32-5.35 (m, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 3.97 (dd, J=5.14, 11.74 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=5.14, 11.74 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=2.20, 4.40 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
[324] 13C NMR (151 MHz, CHLOROFORM-d) δ 170.8, 170.4, 156.9, 149.4, 148.4, 141.8, 128.7, 127.9, 127.7, 114.5, 71.9, 71.1, 70.9, 66.4, 59.6, 42.7, 42.4, 30.9, 21.4, 21.2.
[325] ПРИМЕР 21: Синтез (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-метоксипропан-2-ил ацетат (Соединение A5a)
Figure 00000529
[326] Уксусный ангидрид (4,1мг, 0,04 ммоль, 4,0 экв.) добавили к раствору Соединения 5a (5,0мг, 0,01 ммоль, 1,0 экв., см. ПРИМЕР 3), DMAP (0,1 мг, 0,001 ммоль, 0,1 экв.) и Et3N (4,1 мг, 0,04 ммоль, 4,0 экв.) в безводном дихлорметане (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. При пониженном давлении удалили дихлорметан и очистили остаток колоночной хроматографией для получения названного соединения в виде бесцветного масла (5,8 мг, 98,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=7.11-7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J=8.8, 2H), 5.35-5.26 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.96 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=170.80, 170.45, 156.96, 149.41, 148.39, 141.80, 128.69, 127.90, 127.70, 114.54, 71.91, 71.12, 70.54, 66.44, 59.62, 42.73, 42.43, 30.90, 21.38, 21.18; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 561.1, найдено 561.1.
[327] ПРИМЕР 22: Синтез (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-изопропоксипропан-2-ил ацетат (Соединение A7a)
Figure 00000530
[328] Соединение A7a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 7a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 4. Соединение A7a получили в виде бесцветного масла (6,4 мг, 96,2%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm)=7.12-7.08 (m, 4H), 6.85 (d, J=8.8, 2H), 5.36-5.30 (m, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 4.27-4.09 (m, 4H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.15 (dd, J=2.0 Hz, 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm)=170.16, 169.78, 156.42, 148.77, 147.72, 141.03, 128.02, 127.20, 127.03, 113.91, 71.97, 71.25, 70.98, 70.30, 66.01, 65.72, 42.06, 41.76, 30.24, 21.60, 21.54, 20.74, 20.52; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 611.1, найдено 611.1.
[329] ПРИМЕР 23: Синтез (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-(этилсульфонил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетата (Соединение A14a)
Figure 00000531
[330] Соединение A14a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 14a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 9. Соединение A14a получили в виде бесцветного масла (3,4 мг, 97.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=7.13-7.08 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.8, 2H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm)=170.41, 170.16, 158.50, 154.94, 142.86, 142.39, 128.70, 128.03, 127.66, 114.48, 71.87, 71.46, 67.79, 67.05, 52.48, 48.82, 42.69, 42.44, 30.86, 21.15, 20.90, 6.80; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 645.1, найдено 645.1.
[331] ПРИМЕР 24: Синтез (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-морфолинопропан-2-ил ацетата (Соединение A11a)
Figure 00000532
[332] Соединение A11a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 11a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Соединение A11a получили в виде бесцветного масла (6,8 мг, 97,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=7.14-7.07 (m, 4H), 6.83 (d, J=8.8, 2H), 5.72-5.70 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=170.54, 170.37, 156.02, 149.12, 148.39, 142.61, 128.67, 128.06, 127.60, 114.34, 71.81, 70.90, 67.26, 65.89, 63.60, 58.52, 53.17, 52.58, 42.64, 42.40, 30.78, 29.87, 21.56, 21.11; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 616.1, найдено 616.1.
[333] ПРИМЕР 25: Синтез (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетата (Соединение A9a)
Figure 00000533
[334] Соединение A9a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 9a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 6. Соединение A9a получили в виде бесцветного масла (5,6 мг, 93,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=9.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.96 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm)=170.21, 169.67, 155.72, 148.93, 142.61, 136.02, 128.53, 127.97, 127.46, 121.62, 120.13, 114.19, 71.66, 70.76, 69.72, 65.27, 49.70, 42.49, 42.26, 30.65, 20.96, 20.91; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 597.1, найдено 597.1.
[335] ПРИМЕР 26: Синтез (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-ацетокси-3-(N-(метилсульфонил)ацетамидо)пропокси)фенил)пропан-2-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3-хлорпропан-2-ил ацетата (Соединение A13a)
Figure 00000534
[336] Соединение A13a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 13a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 8. Соединение A13a получили в виде бесцветного масла (6,0 мг, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.)=7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.29-4.07 (m, 6H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm)=171.33, 170.47, 170.29, 156.42, 149.13, 148.29, 142.17, 128.58, 127.88, 127.54, 114.33, 71.74, 70.82, 70.36, 67.19, 46.69, 42.66, 42.57, 42.31, 30.73, 24.49, 21.07, 20.03; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 666.1, найдено 666.1.
[337] ПРИМЕР 27: Синтез (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)-3-фторпропан-2-ил ацетата (Соединение A8a)
Figure 00000535
[338] Соединение A8a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 8a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 5. Соединение A8a получили в виде бесцветного масла (5,8 мг, 95,9%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.) =7.13-7.10 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm)=170.58, 170.46, 156.65, 149.33, 148.43, 142.14, 128.73, 127.99, 127.70, 114.48, 82.13, 80.99 (d, J=513.0 Hz), 71.92, 70.98, 70.77, 70.64 (d, J=19.5 Hz), 65.19, 65.15 (d, J=6.0 Hz), 42.73, 42.46, 30.91, 21.22, 21.19; ESI-LRMS вычислено [M+H]+ 549.1, найдено 549.1.
[339] ПРИМЕР 28: Синтез (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-ацетокси-3-хлорпропокси)-3,5-дихлорфенил)пропан-2-ил)фенокси)пропан-1,2-диил диацетата (Соединение A1a)
Figure 00000536
[340] Соединение A1a синтезировали по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 21, используя Соединение 1a, которое приготовили по схеме, описанной в ПРИМЕРЕ 1. Соединение A1a получили в виде бесцветного масла (63,0 мг, 97,1%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ч./млн.) =7.14-7.11 (m, 4H), 6.85 (d, J=12.0 Hz, 2H), 5.39-5.33 (m, 2H), 4.45 (dd, J=4.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=6.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.8 Hz, 10.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=4.8 Hz, 10.2 Hz, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.98 (dd, J=5.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=5.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm)=170.21, 169.90, 169.77, 156.07, 148.66, 147.76, 141.40, 128.04, 127.28, 127.02, 113.88, 71.24, 70.31, 69.30, 65.55, 62.10, 42.05, 41.77, 30.23, 20.56, 20.50, 20.35; ESI-LRMS вычислено [M+Na]+ 611.1, найдено 611.0.
[341] ПРИМЕР 29: Активность соединений
[342] Клетки LNCaP (по 3×104 клеток на лунку) высевали в лунки 24-луночных планшетов в течение ночи. На следующий день клетки LNCaP были трансфицированы с помощью репортерной плазмиды PSA(6,1 кб)-люциферазы (0,25 мкг на лунку) до предварительной обработки соединениями в соответствии с данным изобретением или эталонными соединениями (например, соединениями A, B, C,1a, 5a, 9a, 11a, 12a, 13a,и 14a) в концентрации от 0 мкМ до 35 мкМ в течение 1 часа перед добавлением носителя или синтетического андрогена R1881 (1 нМ) для индуцирования синтеза люциферазы. После 48 ч инкубации клетки были собраны с помощью пассивного лизисного буфера (Promega). Активность люциферазы была определена и нормализована к концентрации белка с помощью метода Брэдфорда. Расчеты IC50 были выполнены с помощью программы OriginPro версии 8.1 (США). Эксперименты по трансфекции для определения значений IC50 представляли собой не менее 4 независимых экспериментов (исследований) с тройными лунками. Дозозависимый эффект представительных соединений показан на рисунке 2. Активность люциферазы представлена в виде среднего арифметического и стандартного отклонения для реплик.
Figure 00000537
Таблица 6. Значения IC50 для выбранных соединений (мкМ) со стандартной ошибкой среднего
Соединение Количество исследований Среднее арифметическое IC 50
A 12 13,9 ± 2,6
B 6 10,68 ± 1,04
C 4 2,47 ± 0,26
1a 11 1,41 ± 0,27
5a 6 1,03 ± 0,39
9a 11 3,12 ± 0,68
11a 10 1,05 ± 0,15
12a 4 2,26 ± 0,24
13a 6 1,00 ± 0,16
14a 11 0,95 ± 0,21
[343] ПРИМЕР 30: Обработка соединением 1a в ксенотрансплантатной модели LNCaP
[344] Подготовка клеток LNCaP: Перед посевом во флаконы T175 в концентрации около 2-3×107/мл клетки LNCaP были пассированы. Клетки выращивались в течение 7 дней до слияния на 90%. Затем препараты клеток были подготовлены в среде RPMI с добавлением 5% FBS/Matrigel (50:50 по объему) до окончательной концентрации 1×108/мл.
[345] Индукция и лечение опухоли: Мыши NOD-SCID в возрасте 6-8 недель были получены в виварии Исследовательского центра рака Британской Колумбии и акклиматизированы в течение 28 дней. Было вызвано развитие подкожной опухоли на спине каждого животного. Опухоли беспрепятственно росли до достижения среднего размера около 100 мм3. Затем мыши были кастрированы, а опухоли беспрепятственно адаптировались в течение одной недели перед введением первой дозы. Объем опухоли рассчитывался как произведение длины, ширины и высоты в мм и множителя 0,5236.
[346] Подготовка соединений и лечение: Соединение 1a было растворено в 100% ДМСО (ATCC, номер партии 61908420) для получения исходного раствора концентрацией 157 мг/мл. Вещество 1a вводили в дозировке 10 и 30 мг/кг через желудочный зонд ежедневно. Животным из группы контроля носителя вводили 1% раствор карбоксиметилцеллюлозы (CMC) в виде лекарственной формы через желудочный зонд ежедневно. КМЦ (n=17 опухолей); 10 мг/кг (n=15 опухолей); 30 мг/кг (n=14 опухолей). КМЦ (n=9 животных); 10 мг/кг (n=9 животных); 30 мг/кг (n=9 животных).
[347] Лечение путем перорального введения было начато через одну неделю после кастрации. Начало лечения было обозначено как день 1, и животные получили ежедневное лечение в общем количестве 24 дозы. Через два дня после введения последней дозы опухоли были измерены и собраны. Масса тела измерялась в период лечения ежедневно. Объем опухоли измерялся в день -7 (день кастрации) и затем в дни 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24 и 26.
[348] Количественный метод полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ): Ксенотрансплантаты LNCaP были гомогенизированы с использованием реактива TRIzol® (InvitrogenTM), и общая РНК была выделена при помощи набора PureLink RNA Mini Kit производства Life Technologies. Для синтеза кДНК перед проведением ПЦР-РВ РНК была обработана амплифицирующей ДНКазой I производства Sigma-Aldrich при помощи набора High Capacity RNA-to-DNA kit производства Life Technologies. После этого кДНК и геноспецифичные праймеры были объединены с Platinum® SYBR® Green qPCRSuperMix-UDG и ROX (InvitrogenTM). Транскрипты были измерены при помощи полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием системы ABI PRISM 7900 Sequence Detection System (ABI PRISM®, производства Applied Biosystems (подразделение Life Technologies) в триплетах для каждого биологического образца. Уровни экспрессии гена были нормализованы к конститутивному гену RPL13A. Праймеры для простатоспецифического антигена (ПСА) были описаны ранее (Andersen R. J., et al.Cancer Cell. 2010; Myung J. K., et al.J. Clin. Invest. 2013).
[349] Ежедневное лечение путем перорального введения соединения 1a в дозировке 10 мг/кг или 30 мг/кг привело к подавлению роста опухоли и достоверному уменьшению ее объема к концу периода лечения (рисунки 3 и 4). Достоверного различия в объеме опухолей при введении соединения 1a в дозировке 10 мг/кг и 30 мг/кг выявлено не было. Достоверного различия в массе тела к началу и концу исследования у мышей, которые получали лечение путем введения соединения 1a и мышей, которые получали контрольное соединение (КМЦ в виде лекарственной формы) выявлено не было (рисунок 5). Поскольку андрогеновые рецепторы транскрипционно регулируют экспрессию ПСА, уровни мРНК для ПСА в опухолях были измерены и исследованы для подтверждения специфической активности in vivo соединения 1a (рисунок 6). В действительности соединение 1a продемонстрировало дозозависимое подавление экспрессии ПСА для мРНК, так как лечение соединением 1a в дозировке 30 мг/кг вызвало достоверное снижение экспрессии ПСА в сравнении с введением его в дозировке 10 мг/кг, а также введением контрольного соединения. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что соединение 1a достоверно уменьшило рост кастрационно-резистентных опухолей LNCaP и в то же время проявило специфическое действие по блокированию транскрипционной активности андрогенового рецептора.
[350] На Фигуре 6 столбики представляют среднее арифметическое ± стандартное отклонение с n=5 репрезентативных опухолей из каждой группы животных, получавших лечение. С целью проведения статистического анализа был использован критерий множественного сравнения Тьюки для однофакторной процедуры ANOVA. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
Хотя в данном документе раскрыты различные варианты реализации изобретения, специалисты в данной области техники могут, основываясь на общем знании предмета, произвести различные адаптации и модификации без выхода за пределы объема данного изобретения. Такие модификации включают замену известных эквивалентов для любого аспекта изобретения для достижения того же результата по существу тем же путем. Численные диапазоны включают конечные точки, определяющие диапазон. Слово "включающий" используется в данном документе как неограничивающий термин, по существу эквивалентный выражению "включающий, но не ограничивающийся этим", и слово "включает" имеет соответствующее значение. В данном документе принято, что все формы единственного числа включают множественное число, если это с очевидностью не противоречит контексту. Следовательно, например, ссылка на "предмет" включает более чем один такой предмет. Цитаты или ссылки в данном документе не являются признанием, что такие ссылки отражают уровень техники до настоящего изобретения. Любой приоритетный документ(ы) и все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и заявки на патент, процитированные в данном описании, введены в данный документ посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была специально и отдельно указана как введенная в данный документ посредством ссылки и как полностью изложенная в данном документе. Изобретение включает все варианты реализации и вариации, как по существу описанные выше в данном документе, и со ссылками на ПРИМЕРЫ и графические материалы.

Claims (46)

1. Соединение, имеющее следующую структуру (I):
Figure 00000538
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где:
X представляет собой -S(O)n- или -C(R8R9)-;
R1 представляет собой гидроксил или -OC(=O)R13;
R2 представляет собой гидроксил или -OC(=O)R13;
R3 представляет собой -NH2, -NHC(=O)R13, -NHS(O)nR5, -S(O)nR5, 5-членный гетероарил, содержащий два азота, или 6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода;
R5 представляет собой C1-C6 алкил;
каждый из R8 и R9 независимо представляет собой C1-C6 алкил;
каждый из R11a, R11b, R11c и R11d независимо представляет собой H или Cl;
R13 представляет собой C1-C6 алкил; и
n равно 2;
причем по меньшей мере один из R11a, R11b, R11c и R11d представляет собой Cl.
2. Соединение по п. 1, где по меньшей мере два из R11a, R11b, R11c и R11d представляют собой Cl.
3. Соединение по п. 1, где любые два из R11a, R11b, R11c и R11d представляют собой Cl, и каждый из остальных двух из R11a, R11b, R11c и R11d представляет собой H.
4. Соединение по п. 1, где каждый из R11a и R11b представляет собой H; и каждый из R11c и R11d представляет собой Cl.
5. Соединение по п. 1, где каждый из R11a и R11c представляет собой H; и каждый из R11b и R11d представляет собой Cl.
6. Соединение по п. 1, где X представляет собой -S(O)2-.
7. Соединение по п. 1, где X представляет собой -C(R8R9)- и каждый из R8 и R9 независимо представляет собой C1-C3 алкил.
8. Соединение по п.7, где каждый из R8 и R9 представляет собой метил.
9. Соединение по п.1, где R1 и R2 оба представляют собой гидроксил.
10. Соединение по п.1, где R1 и R2 оба представляют собой -OC(=O)R13.
11. Соединение по п.1, где R1 и R2 оба представляют собой -OC(=O)R13, где R13 представляет собой метил.
12. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой имидазолил или морфолинил.
13. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой -NH2, -NHC(=O)R13, -NHS(O)nR5 или -S(O)nR5.
14. Соединение по п.13, где R3 представляет собой -NH2, -NHC(=O)(C1-C4 алкил), -NHS(O)n(C1-C3 алкил) или -S(O)n(C1-C3 алкил).
15. Соединение по п. 1, где каждый R13 представляет собой C1-C4алкил.
16. Соединение по п.15, где каждый R13 представляет собой метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, трет-бутил, и-бутил или втор-бутил.
17. Соединение по п. 1, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой -OH или -OC(=O)R13, причем R13 представляет собой метил.
18. Соединение по п. 1, где по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой -OC(=O)R13, причем R13 представляет собой метил.
19. Соединение, выбранное из:
Figure 00000539
;
Figure 00000540
;
Figure 00000541
;
Figure 00000542
;
Figure 00000543
;
Figure 00000544
;
Figure 00000545
;
Figure 00000546
;
Figure 00000547
;
Figure 00000548
; или
Figure 00000549
.
20. Соединение, выбранное из:
Figure 00000550
;
Figure 00000551
;
Figure 00000552
;
Figure 00000553
;
Figure 00000554
;
Figure 00000555
; или
Figure 00000556
.
21. Фармацевтическая композиция для ингибирования рецептора андрогена, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-20 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент, отличающаяся тем, что дополнительный терапевтический агент предназначен для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, печеночноклеточного рака, рака эндометрия, карциномы слюнной железы, алопеции, угрей, гирсутизма, кисты яичника, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинально-бульбарной амиотрофии или возрастной макулярной дегенерации.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент, отличающаяся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой энзалутамид, галетерон, абиратерон, бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерона ацетат, доцетаксел, бевацизумаб (Авастин), OSU-HDAC42, VITAXIN, сунитумиб, ZD-4054, Кабазитаксел (XRP-6258), MDX-010 (Ипилимумаб), OGX 427, OGX 011, финастерид, дутастерид, туростерид, бекслостерид, изонстерид, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201, ODM-204, никлозамид, апалутамид, ARV-330, VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, синтокамид, радий 233 или их родственные соединения.
24. Способ ингибирования активности рецептора андрогена (AR), включающий: введение фармацевтической композиции по п.21 субъекту, нуждающемуся в этом.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что ингибирование AR представляет собой ингибирование трансактивации N-концевого домена (NTD) рецептора андрогена.
26. Способ по п.24, отличающийся тем, что субъектом является человек.
27. Способ по любому из пп.24-26, отличающийся тем, что ингибирование AR предназначено для лечения патологического состояния или заболевания, выбранного из рака предстательной железы или рака яичника.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что патологическое состояние или заболевание представляет собой рак предстательной железы.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что рак предстательной железы представляет собой первичный или локализованный рак предстательной железы, местнораспространенный рак предстательной железы, рецидивирующий рак предстательной железы, распространенный рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) и гормоночувствительный рак предстательной железы
30. Способ по п.28, отличающийся тем, что рак предстательной железы представляет собой CRPC.
31. Способ по п.28, отличающийся тем, что рак предстательной железы экспрессирует полноразмерный рецептор андрогена (AR) или усеченный сплайс-вариант AR.
RU2018140071A 2016-04-15 2017-04-18 Производные бисфенола и их применение в качестве модуляторов активности рецептора андрогена RU2767257C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662323196P 2016-04-15 2016-04-15
US62/323,196 2016-04-15
PCT/CA2017/000083 WO2017177307A1 (en) 2016-04-15 2017-04-18 Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018140071A RU2018140071A (ru) 2020-05-19
RU2018140071A3 RU2018140071A3 (ru) 2020-06-01
RU2767257C2 true RU2767257C2 (ru) 2022-03-17

Family

ID=60039402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018140071A RU2767257C2 (ru) 2016-04-15 2017-04-18 Производные бисфенола и их применение в качестве модуляторов активности рецептора андрогена

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20170298033A1 (ru)
EP (1) EP3442942B1 (ru)
JP (2) JP7142577B2 (ru)
KR (1) KR102409651B1 (ru)
CN (1) CN109311807A (ru)
AU (1) AU2017250025B2 (ru)
BR (1) BR112018071183B1 (ru)
CA (1) CA3021008A1 (ru)
ES (1) ES2969445T3 (ru)
IL (1) IL262338B (ru)
MX (1) MX2018012619A (ru)
NZ (1) NZ748200A (ru)
RU (1) RU2767257C2 (ru)
WO (1) WO2017177307A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2907708T3 (es) 2015-01-13 2022-04-26 British Columbia Cancer Agency Branch Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso
WO2016141458A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2018045450A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol a compounds and methods for treating drug-resistant androgen receptor mediated cancers
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2020081999A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2020198712A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
MX2021011826A (es) * 2019-03-28 2021-12-10 Essa Pharma Inc Composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden inhibidores del receptor de andrógenos y usos de estas.
CN112457366B (zh) * 2019-09-06 2024-03-19 江西济民可信集团有限公司 作为蛋白降解剂的并环类化合物及其制备方法和应用
US20210323931A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
CN113648418B (zh) * 2021-05-08 2022-08-05 南方医科大学 Apelin-APJ抑制剂在制备治疗血睾屏障损伤药物中的应用
KR20220157096A (ko) * 2021-05-20 2022-11-29 연세대학교 산학협력단 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20220157089A (ko) * 2021-05-20 2022-11-29 연세대학교 산학협력단 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2023046283A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) Compounds and their use in a method for modulating ar (androgen receptor) transcriptional activity

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU929630A1 (ru) * 1980-02-06 1982-05-23 Научно-Исследовательский Институт Биологии При Иркутском Государственном Университете Им.А.А.Жданова Способ получени ди-или триоксидифенил-сульфонов
RU2454394C2 (ru) * 2006-04-25 2012-06-27 Мерк Патент Гмбх Антиоксиданты
WO2012139039A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol compounds and methods for their use
WO2014179867A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 British Columbia Cancer Agency Branch Ester derivatives of androgen receptor modulators and methods for their use
US20150010469A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether compounds with novel bridging groups and methods for their use
WO2015031984A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 British Columbia Cancer Agency Branch Halogenated compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2571217A (en) 1951-10-16 Horace s
US2890189A (en) 1954-06-14 1959-06-09 Johnson & Son Inc S C Alkali soluble resins and compositions containing the same
US3074974A (en) * 1957-12-06 1963-01-22 Monsanto Chemicals Method for the preparation of diglycidyl ether of tetrachlorobisphenol-a
US3162615A (en) 1961-01-03 1964-12-22 Dow Chemical Co Polyesters from cyclic polyhaloalkane polyols and unsaturated dicarboxylic acids
FR1389005A (fr) 1963-01-09 1965-02-12 Bayer Ag Procédé perfectionné pour durcir des polyépoxydes
SU638596A1 (ru) 1975-09-01 1978-12-25 Государственный Научно-Исследовательский И Проектный Институт Полимерных Клеев Им. Э.Л.Тер-Газаряна Хлоргидриднное производное диаллилизоциануровой кислоты в качестве пластификатора поливинилацетатной эмульсии
US4284574A (en) 1979-06-15 1981-08-18 Ciba-Geigy Corporation Diglycidyl ethers of di-secondary alcohols, their preparation, and curable compositions containing them
US4369298A (en) 1980-05-27 1983-01-18 Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha Novel cured resin, process for production thereof, and lens composed of said resin from bis(alkyleneoxyphenyl)-diacrylate, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl ether, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl carbonate monomers
EP0056175B1 (en) 1981-01-13 1985-05-02 Teijin Limited Ion-permeable composite membrane and its use in selective separation
IN169231B (ru) * 1984-03-15 1991-09-14 Ciba Geigy Ag
PL141793B1 (en) 1984-10-08 1987-08-31 Politechnika Warszawska Method of obtaining bisphenolic resins
US5753730A (en) 1986-12-15 1998-05-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Plastic lenses having a high-refractive index, process for the preparation thereof and casting polymerization process for preparing sulfur-containing urethane resin lens and lens prepared thereby
JPH0832844B2 (ja) 1987-02-09 1996-03-29 パイロツトインキ株式会社 筆記板用不透明性インキ
CA1311322C (en) 1987-04-27 1992-12-08 Morio Gaku Thermosetting resin composition
BR8807088A (pt) 1987-06-01 1989-10-17 Dow Chemical Co Processo para a preparacao de um eter propargilico de um composto hidroxilico aromatico
US5155196A (en) 1987-06-01 1992-10-13 The Dow Chemical Company Polymer resulting from the cure of a preformed chromene-containing mixture
JP2572020B2 (ja) * 1987-06-19 1997-01-16 竹本油脂株式会社 熱硬化性樹脂用難燃剤
DE3821585A1 (de) 1987-09-13 1989-03-23 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch und daraus hergestelltes strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial fuer hochenergetische strahlung
US4855184A (en) 1988-02-02 1989-08-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Radiation-curable protective coating composition
DE3939760A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Bayer Ag Verfahren zur lackierung von kunststoffen, lackierte kunststoffe und die verwendung von hierzu geeigneten haftvermittlern
EP0515128A1 (en) 1991-05-23 1992-11-25 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
JPH0649473A (ja) 1992-08-04 1994-02-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 冷媒組成物
DE4323512A1 (de) 1992-09-01 1994-04-28 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Aufzeichnungsmaterial
JPH07117349A (ja) 1993-10-27 1995-05-09 Asahi Denka Kogyo Kk 感熱記録材料
EP0794771A1 (en) 1994-11-29 1997-09-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JPH09176240A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Mitsubishi Chem Corp 光重合性組成物
JPH10133427A (ja) 1996-11-05 1998-05-22 Fuji Xerox Co Ltd 静電潜像現像用キャリア、静電潜像現像剤及び画像形成方法
TW482756B (en) 1997-02-07 2002-04-11 Shell Int Research Process for the manufacture of intermediates for epoxy compounds, process for the manufacture of epoxy compounds and epoxy compounds obtained therewith
JPH10316803A (ja) 1997-05-16 1998-12-02 Teijin Chem Ltd 難燃性樹脂組成物
IL125840A (en) 1997-08-22 2002-12-01 Teijin Chemicals Ltd Bromine compound production method
JPH11166087A (ja) 1997-12-04 1999-06-22 Teijin Chem Ltd 難燃性樹脂組成物
CA2302169A1 (en) 1998-06-30 2000-01-13 The University Of British Columbia Inhibitors of androgen-independent activation of androgen receptor
US6245117B1 (en) 1998-08-07 2001-06-12 Ipposha Oil Industries Co., Ltd. Modifier of cellulose fibers and modification method of cellulose fibers
US6218430B1 (en) 1998-08-24 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Vitamin D3 mimics
JP3795679B2 (ja) 1998-09-01 2006-07-12 帝人化成株式会社 臭素化合物の製造方法
US6795776B1 (en) 1999-10-14 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Crystallographic structure of the androgen receptor ligand binding domain
US6534621B2 (en) 2000-05-18 2003-03-18 Dow Global Technologies Inc. Process for manufacturing a hydroxyester derivative intermediate and epoxy resins prepared therefrom
US6472436B1 (en) 2000-07-17 2002-10-29 The Salk Institute For Biological Studies Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production
US6756400B2 (en) 2000-08-31 2004-06-29 Theravance, Inc. Sodium channel modulators
US6646102B2 (en) 2001-07-05 2003-11-11 Dow Global Technologies Inc. Process for manufacturing an alpha-dihydroxy derivative and epoxy resins prepared therefrom
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
AU2003217304A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
CN101333174A (zh) 2002-06-17 2008-12-31 田纳西大学研究基金会 N-桥连选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
EP1687258A2 (en) 2003-11-20 2006-08-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
EP2581382A2 (en) 2004-02-13 2013-04-17 The University Of British Columbia Radiolabeled compounds and compositions, their precursors and methods for their production
JP2005325301A (ja) 2004-05-17 2005-11-24 Fuji Photo Film Co Ltd セルロースアシレートドープ組成物、およびセルロースアシレートフィルム
MX2007001993A (es) 2004-08-18 2007-05-10 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
JP2006208607A (ja) 2005-01-26 2006-08-10 Fuji Photo Film Co Ltd パターン形成材料、並びにパターン形成装置及び永久パターン形成方法
EP1861365B1 (en) 2005-03-15 2009-07-01 4Sc Ag N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
JP4753601B2 (ja) 2005-03-23 2011-08-24 旭化成イーマテリアルズ株式会社 感光性組成物
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
EP1792622A1 (en) 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
HUE031972T2 (en) 2005-12-29 2017-08-28 Celtaxsys Inc Diamin derivatives as leukotriene A4 hydrolase inhibitors
HUE053877T2 (hu) 2006-03-27 2021-07-28 Univ California Androgén receptormodulátor a prosztatarák és az androgén receptorral összefüggõ betegségek kezeléséhez
JP2007290980A (ja) 2006-04-21 2007-11-08 Shin Etsu Chem Co Ltd 含フッ素（メタ）アクリル酸エステル
TW200819421A (en) 2006-10-31 2008-05-01 Univ Nat Chunghsing The method of synthesizing biphenol A, BPA having di-alkoxyl group by using polycarbonate or its waste
WO2008101806A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Basf Se High refractive index monomers, compositions and uses thereof
EP3252032A1 (en) 2008-07-02 2017-12-06 British Columbia Cancer Agency Branch Diglycidic ether derivative therapeutics and methods for their use
US8455477B2 (en) 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
AR079975A1 (es) * 2010-01-06 2012-03-07 British Columbia Cancer Agency Agentes terapeuticos derivados de bisfenol u metodos para su uso, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos
CA2786319C (en) 2010-01-06 2019-03-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
CN106983749A (zh) 2010-02-16 2017-07-28 亚拉冈制药公司 雄激素受体调节剂及其用途
WO2012145328A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Dibenzylphenyl compounds and methods for their use
WO2012145330A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
US20130045204A1 (en) 2011-08-19 2013-02-21 The University Of British Columbia Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use
WO2013028791A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 British Columbia Cancer Agency Branch 18f compounds for cancer imaging and methods for their use
US9365510B2 (en) * 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
PT2872482T (pt) 2012-07-13 2020-09-22 Oncternal Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm)
JOP20130273B1 (ar) 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
CN103342892A (zh) 2013-06-06 2013-10-09 西安交通大学 一种双马来酰亚胺树脂的增韧改性剂及其制备方法
TW201600499A (zh) 2014-05-15 2016-01-01 巴斯夫歐洲公司 用於製備石墨烯奈米帶的鄰三聯苯
WO2016058080A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 British Columbia Cancer Agency Branch Fluoro-chloro bisphenol ether compounds and methods for their use
WO2016058082A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 British Columbia Cancer Agency Branch 18f compounds for cancer imaging and methods for their use
ES2907708T3 (es) * 2015-01-13 2022-04-26 British Columbia Cancer Agency Branch Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso
WO2016141458A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
CA2929345A1 (en) 2015-09-02 2017-03-02 British Columbia Cancer Agency Branch Co-targeting androgen receptor splice variants and mtor signaling pathway for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2017210771A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 British Columbia Cancer Agency Branch Compounds and compositions for radiation therapy and methods of using the same
KR102397890B1 (ko) 2016-06-22 2022-05-12 일립시스 파마 리미티드 Ar+ 유방암 치료 방법
WO2018157232A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 British Columbia Cancer Agency Branch Pharmaceutical compositions 'and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor a1wd uses thereof
WO2019023651A2 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Massachusetts Institute Of Technology MODULATORS OF THE SMALL MOLECULE ANDROGEN RECEPTOR
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2020081999A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
AU2019395100A1 (en) 2018-12-07 2021-06-03 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating castration-resistant and castration- sensitive prostate cancer
MX2021011826A (es) 2019-03-28 2021-12-10 Essa Pharma Inc Composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden inhibidores del receptor de andrógenos y usos de estas.
WO2020198712A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
MX2021011827A (es) 2019-03-28 2021-12-10 Essa Pharma Inc Moduladores del receptor de andrógenos y métodos para su uso como ligandos quiméricos que se dirigen a la proteólisis.
US20210323931A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
EP4214183A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU929630A1 (ru) * 1980-02-06 1982-05-23 Научно-Исследовательский Институт Биологии При Иркутском Государственном Университете Им.А.А.Жданова Способ получени ди-или триоксидифенил-сульфонов
RU2454394C2 (ru) * 2006-04-25 2012-06-27 Мерк Патент Гмбх Антиоксиданты
WO2012139039A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol compounds and methods for their use
WO2014179867A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 British Columbia Cancer Agency Branch Ester derivatives of androgen receptor modulators and methods for their use
US20150010469A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether compounds with novel bridging groups and methods for their use
WO2015031984A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 British Columbia Cancer Agency Branch Halogenated compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018071183B1 (pt) 2022-06-07
JP7142577B2 (ja) 2022-09-27
ES2969445T3 (es) 2024-05-20
US20200317628A1 (en) 2020-10-08
JP2022120018A (ja) 2022-08-17
AU2017250025B2 (en) 2021-06-24
IL262338B (en) 2022-01-01
AU2017250025A1 (en) 2018-11-29
NZ748200A (en) 2023-05-26
US11919874B2 (en) 2024-03-05
US20170298033A1 (en) 2017-10-19
CN109311807A (zh) 2019-02-05
WO2017177307A1 (en) 2017-10-19
US20210387957A1 (en) 2021-12-16
EP3442942B1 (en) 2023-11-15
CA3021008A1 (en) 2017-10-19
EP3442942A4 (en) 2019-12-04
RU2018140071A (ru) 2020-05-19
EP3442942C0 (en) 2023-11-15
JP2019513795A (ja) 2019-05-30
RU2018140071A3 (ru) 2020-06-01
IL262338A (en) 2018-11-29
KR20190011240A (ko) 2019-02-01
EP3442942A1 (en) 2019-02-20
MX2018012619A (es) 2019-06-24
US11142508B2 (en) 2021-10-12
BR112018071183A2 (pt) 2019-02-12
KR102409651B1 (ko) 2022-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2767257C2 (ru) Производные бисфенола и их применение в качестве модуляторов активности рецептора андрогена
US11345670B2 (en) Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
US9365510B2 (en) Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
US11779550B2 (en) Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US9173939B2 (en) Ester derivatives of androgen receptor modulators and methods for their use
WO2020198712A1 (en) Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
WO2018045450A1 (en) Bisphenol a compounds and methods for treating drug-resistant androgen receptor mediated cancers