RU2764667C2 - Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов - Google Patents

Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов Download PDF

Info

Publication number
RU2764667C2
RU2764667C2 RU2016139352A RU2016139352A RU2764667C2 RU 2764667 C2 RU2764667 C2 RU 2764667C2 RU 2016139352 A RU2016139352 A RU 2016139352A RU 2016139352 A RU2016139352 A RU 2016139352A RU 2764667 C2 RU2764667 C2 RU 2764667C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methylphenyl
groups
substituted
chloro
ring
Prior art date
Application number
RU2016139352A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016139352A3 (ru
RU2016139352A (ru
Inventor
Кристофер М. ЛЭНТИР
Борис ГОРИН
Ян АУДЕНЕС
Крейг Эдвард ДИКСОН
Алан Кигбо ЛЮ
Джеймс Денсмор Копп
Джон Майкл ЯНУШ
Original Assignee
Экебиа Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Экебиа Терапьютикс Инк. filed Critical Экебиа Терапьютикс Инк.
Publication of RU2016139352A publication Critical patent/RU2016139352A/ru
Publication of RU2016139352A3 publication Critical patent/RU2016139352A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2764667C2 publication Critical patent/RU2764667C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (1), где R1 представляет собой кольцо, выбранное из 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3-бромфенила, 3,5-дихлорфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2-хлор-3-метилфенила, 2-хлор-4-метилфенила, 2-хлор-5-метилфенила, 2-хлор-6-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-6-метилфенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-фтор-6-метилфенила, 3-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-фтор-5-метилфенила и 3-фтор-6-метилфенила. Технический результат - соединения, предназначенные в синтезе соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов пролил гидроксилазы или для лечения состояний, где желательно ингибирование пролил гидроксилазы. 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 пр.

Description

ПРИОРИТЕТ
По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 61/493536, поданной 6 июня 2011 г., полное содержание которой включено в данный документ в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложены способы получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их производных, в частности, 5-арил замещенной и 5-гетероарил замещенной [(3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. Кроме того, предложены способы получения пролекарств [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]уксусной кислоты, например, сложных эфиров [(3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты и амидов {[3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. Описанные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов пролил гидроксилазы или для лечения состояний, где желательно ингибирование пролил гидроксилазы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 представлена схема одного из вариантов получения описанных ингибиторов пролил гидроксилазы.
На фигуре 2 представлена схема одного из вариантов получения описанных сложноэфирных пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.
На фигуре 3 представлена схема одного из вариантов получения описанных амидных пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Материалы, соединения, композиции, изделия и способы, описанные здесь, могут быть более легко поняты при ссылке на следующее подробное описание конкретных аспектов предложенного объекта изобретения и включенные в данный документ примеры.
Перед тем, как будут описаны данные материалы, соединения, композиции, изделия, устройства и способы, следует учесть, что аспекты, описанные ниже, не ограничиваются конкретными способами синтеза или конкретными реагентами, которые сами по себе, конечно, могут варьироваться. Следует также учесть, что используемая здесь терминология предназначена только для целей описания конкретных аспектов и не предназначена для какого-либо их ограничения.
Кроме того, на протяжении всего данного описания даны ссылки на различные публикации. Содержание этих публикаций во всей их полноте включено в данное описание заявки в виде ссылок для более полного раскрытия состояния уровня техники, к которой относится описанный документ. Описанные ссылки также отдельно и специально включены в данный документ в виде ссылок для того, чтобы больше полагаться на содержащийся в нем предложенный обсуждаемый материал.
Общие определения
В данном описании и в следующей далее формуле изобретения будут использоваться некоторые термины, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:
Все проценты, соотношения и пропорции даны в данном документе по массе, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное.
Под «фармацевтически приемлемый» подразумевают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, то есть материал может быть введен индивидууму вместе с соответствующим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или не взаимодействуя вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.
Массовый процент компонента, если специально не указано иное, выражен в расчете на общую массу состава или композиции, в которые включен компонент.
Термины «подмешивание» или «смешивание», в основном используемые в данном документе, означают физическое сочетание двух или более различных компонентов.
Во всем описании и формуле изобретения данной заявки слово «содержать» и другие формы слова, например, «содержащий» и «содержит», означают, в том числе, но этим не ограничиваясь и не предназначая для исключения, например, другие добавки, компоненты, целые числа или стадии.
Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа подразумевают и множественные числа, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на «[(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановую кислоту» подразумевает также смеси двух или более таких [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, ссылка на «соединение» подразумевает также смеси двух или более таких соединений, которые могут включать смеси оптических изомеров (рацемические смеси) и тому подобное.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что последовательно описываемое событие или случай могут или не могут произойти, и что описание включает случаи, когда событие или случай происходят, а также случаи, когда они не имеют места.
Диапазоны могут быть выражены в данном документе в виде «приблизительно» от одного конкретного значения и/или «приблизительно» до другого конкретного значения. Когда представлен такой диапазон, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогичным образом, когда значения выражены как приблизительные, с использованием предваряющего «приблизительно», следует учесть, что конкретные значения образуют другой аспект. Кроме того, следует учесть, что предельные значения каждого из диапазонов являются значимыми, как по отношению к другому предельному значению, так и независимо от другого предельного значения. Следует также учесть, что в данном документе представлено большое число указанных значений, и что каждое значение в данном документе указано также в виде «приблизительно» как конкретное значение в дополнение к самому значению. Например, если указано значение «10», то «около 10» также является указанным. Следует также учесть, что, когда значение указано, то «менее чем или равно значению», «более чем или равно значению» и возможные диапазоны значений также указаны, что, соответственно, понятно специалисту в данной области. Например, если указано значение «10», то «менее или равно 10», а также «более или равно 10» также является указанным. Следует также учесть, что во всей заявке данные представлены в ряде различных форматов, и что эти данные обозначают предельные значения и начальные значения и диапазоны для любой комбинации частных значений. Например, если указаны конкретное частное значение «10» и конкретное частное значение «15», следует понимать, что более чем, более чем или равно, менее чем, менее чем или равно, и равно 10 и 15 считаются указанными, а также диапазон между 10 и 15. Следует также учесть, что каждая единица между двумя конкретными единицами также указана. Например, если указаны 10 и 15, тогда 11, 12, 13 и 14 также являются указанными.
Во всем описании используется следующая химическая номенклатура для характеристики и предоставления объема настоящего изобретения и для того, чтобы конкретно указать и отчетливо обозначить группы, которые содержат соединения по настоящему изобретению, однако, если специально не оговорено иное, термины, используемые в данном документе, являются такими же, как те, которые используются специалистами в данной области техники. Термин «углеводород» обозначает любую группу на основе атомов углерода (органические молекулы), указанные группы необязательно содержат одну или несколько органических функциональных групп, в том числе соли, содержащие неорганические атомы, в частности, карбоксилатные соли, четвертичные соли аммония. В широком смысле термин «углеводород» охватывает классы «ациклических углеводородов» и «циклических углеводородов», где данные термины используются для разделения углеводородных групп на классы циклических и нециклических.
Что касается следующих определений, то «циклические углеводородные» группы могут содержать в кольце только атомы углерода (то есть карбоциклические и арильные кольца), или эти группы могут содержать в кольце один или несколько гетероатомов (то есть гетероциклические и гетероарильные кольца). Для «карбоциклических» колец наименьшим числом атомов углерода в кольце являются 3 атома углерода; циклопропил. Для «арильных» колец наименьшим числом атомов углерода в кольце являются 6 атомов углерода; фенил. Для «гетероциклических» колец наименьшим числом атомов углерода в кольце является 1 атом углерода; диазиринил, C1 гетероциклическое кольцо. Этиленоксид содержит 2 атома углерода и представляет собой C2 гетероциклическое кольцо. Для «гетероарильных» колец наименьшим числом атомов углерода в кольце является 1 атом углерода; 1,2,3,4-тетразолил, C1 гетероарильное кольцо. Термины «гетероцикл» и «гетероциклическое кольцо» могут также включать «гетероарильные кольца». Далее представлено неограничивающее описание групп, охватываемых терминами «aциклический углеводород» и «циклический углеводород», как используется в данном документе.
A. Замещенный и незамещенный aциклический углеводород:
Для целей настоящего описания термин «замещенный и незамещенный aциклический углеводород» охватывает 3 категории групп:
1) линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (C1), аминометил (C1), 1-хлорэтил (C2), 2-гидроксиэтил (C2), 1,2-дифторэтил (C2), 3-карбоксипропил (C3) и тому подобное;
2) линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают этенил (C2), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), бутен-4-ил (C4) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C2), 4-гидроксибутен-1-ил (C4), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C9), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C9) и тому подобное;
3) линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают этинил (C2), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C7); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C9) и тому подобное.
B. Замещенный и незамещенный циклический углеводород:
Для целей настоящего описания термин «замещенный и незамещенный циклический углеводород» охватывает 5 категорий групп:
1) термин «карбоциклический» определен в данном документе как «охватывающий кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, в одном варианте осуществления изобретения от 3 до 10 атомов углерода, в другом варианте осуществления изобретения от 3 до 7 атомов углерода, в еще одном варианте осуществления изобретения 5 или 6 атомов углерода, где атомы, которые содержат указанные кольца, ограничиваются атомами углерода, и, кроме того, каждое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими радикалами, которые способны заменить один или несколько атомов водорода». Далее представлены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных карбоциклических колец», которые охватывают следующие категории групп:
i) карбоциклические кольца, имеющие единственное замещенное или незамещенное углеводородное кольцо, неограничивающие примеры которого включают циклопропил (C3), 2-метил-циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), 2,3-дигидроксициклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклопентадиентил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогептил (C7), циклооктанил (C8), 2,5-диметилциклопентил (C5), 3,5-дихлорциклогексил (C6), 4-гидроксициклогексил (C6) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (C6);
ii) карбоциклические кольца, имеющие два или более замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных колец, неограничивающие примеры которых включают октагидропенталенил (C8), октагидро-1H-инденил (C9), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-3H-инден-4-ил (C9), декагидроазуленил (C10);
iii) карбоциклические кольца, которые являются замещенными или незамещенными бициклическими углеводородными кольцами, неограничивающие примеры которых включают бицикло[2,1,1]гексанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,1,1]гептанил, 1,3-диметил[2,2,1]гептан-2-ил, бицикло[2,2,2]октанил и бицикло[3,3,3]ундеканил;
2) термин «арил» определен в данном документе как «группы, охватывающие, по меньшей мере, одно фенильное или нафтильное кольцо, и где не имеется гетероарильных или гетероциклических колец, конденсированных с фенильным или нафтильным кольцом, и, кроме того, каждое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими радикалами, способными заменять один или несколько атомов водорода». Далее представлены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных арильных колец», которые охватывают следующие категории групп:
i) C6 или C10 замещенные или незамещенные арильные кольца; фенильные и нафтильные кольца, замещенные или незамещенные, неограничивающие примеры которых включают фенил (C6), нафтилен-1-ил (C10), нафтилен-2-ил (C10), 4-фторфенил (C6), 2-гидроксифенил (C6), 3-метилфенил (C6), 2-амино-4-фторфенил (C6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C6), 2-цианофенил (C6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C6), 3-метоксифенил (C6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C10) и 6-циано-нафтилен-1-ил (C10);
ii) C6 или C10 арильные кольца, конденсированные с 1 или 2 насыщенными кольцами с образованием C8-C20 кольцевых систем, неограничивающие примеры которых включают бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триенил (C8) и инданил (C9);
3) термины «гетероциклический» и/или «гетероцикл» определены в данном документе как «группы, содержащие одно или несколько колец, имеющих от 3 до 20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или серы (S) или смеси N, O и S, и где, кроме того, кольцо, которое содержит гетероатом, также не является ароматическим кольцом». Далее представлены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклических колец», которые охватывают следующие категории групп:
i) гетероциклические группы, имеющие одно кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, неограничивающие примеры которого включают диазиринил (C1), азиридинил (C2), уразолил (C2), азетидинил (C3), пиразолидинил (C3), имидазолидинил (C3), оксазолидинил (C3), изоксазолинил (C3), тиазолидинил (C3), изотиазолинил (C3), оксатиазолидинонил (C3), оксазолидинонил (C3), гидантоинил (C3), тетрагидрофуранил (C4), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), дигидропиранил (C5), тетрагидропиранил (C5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил (C6), 2,3-дигидро-1H-индол (C8) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C9);
ii) гетероциклические группы, имеющие 2 или более колец, одно из которых является гетероциклическим кольцом, неограничивающие примеры которого включают гексагидро-1H-пирролизинил (C7), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-бензo[d]имидазолил (C7), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-индолил (C8), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (C9) и декагидро-1H-циклоокта[b]пирролил (C10);
4) термин «гетероарил» определен в данном документе как «охватывающий одно или несколько колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или серы (S) или смеси N, O и S, и где, кроме того, по меньшей мере, одно из колец, которое содержит гетероатом, является ароматическим кольцом». Гетероарильные кольца могут содержать от 1 до 19 атомов углерода, в другом варианте осуществления изобретения гетероарильные кольца могут содержать от 1 до 9 атомов углерода. Далее представлены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклических колец», которые охватывают следующие категории групп:
i) гетероарильные кольца, содержащие одно кольцо, неограничивающие примеры которого включают 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), триазинил (C3), тиазолил (C3), 1H-имидазолил (C3), оксазолил (C3), изоксазолил (C3), изотиазолил (C3), фуранил (C4), тиофенил (C4), пиримидинил (C4), 2-фенилпиримидинил (C4), пиридинил (C5), 3-метилпиридинил (C5) и 4-диметиламинопиридинил (C5);
ii) гетероарильные кольца, содержащие 2 или более конденсированных колец, одно из которых является гетероарильным кольцом, неограничивающие примеры которого включают 7H-пуринил (C5), 9H-пуринил (C5), 6-амино-9H-пуринил (C5), 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил (C6), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (C6), пиридо[2,3-d]пиримидинил (C7), 2-фенилбензo[d]тиазолил (C7), 1H-индолил (C8), 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил (C8), хиноксалинил (C8), 5-метилхиноксалинил (C8), хиназолинил (C8), хинолинил (C9), 8-гидроксихинолинил (C9) и изохинолинил (C9);
5) C1-C6 связанные циклические углеводородные группы (любые карбоциклические группы, C6 или C10 арильные группы, гетероциклические группы или гетероарильные группы), которые соединены с другой частью, группой или ядром молекулы с помощью C1-C6 алкиленовой группы. Неограничивающие примеры связанных циклических углеводородных групп включают бензил C1-(C6), имеющий формулу:
Figure 00000001
,
где Ra представляет собой необязательно один или несколько независимо выбранных заместителей водорода. Дальнейшие примеры включают другие арильные группы, в частности, (2-гидроксифенил)гексил C6-(C6); нафтален-2-илметил C1-(C10), 4-фторбензил C1-(C6), 2-(3-гидроксифенил)этил C2-(C6), а также замещенные и незамещенные C3-C10 алкиленкарбоциклические группы, например, циклопропилметил C1-(C3), циклопентилэтил C2-(C5), циклогексилметил C1-(C6). В данную категорию включены замещенные и незамещенные C1-C10 алкиленгетероарильные группы, например 2-пиколильная C1-(C6) группа, имеющая формулу:
Figure 00000002
,
где Ra является таким же, как определено выше. В дополнение, C1-C12 связанные циклические углеводородные группы включают C1-C10 алкиленгетероциклические группы и алкиленгетероарильные группы, неограничивающие примеры которых включают азиридинилметил C1-(C2) и оксазол-2-илметил C1-(C3).
Для целей настоящего описания карбоциклические кольца представляют собой кольца от C3 до C20; арильные кольца представляют собой кольца C6 или C10; гетероциклические кольца представляют собой кольца от C1 до C9; и гетероарильные кольца представляют собой кольца от C1 до C9.
Для целей настоящего описания и для обеспечения согласованности в определениях в настоящем описании, конденсированные кольцевые группы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и тому подобное, которые содержат один гетероатом, будут характеризоваться и называться в данном документе как охватываемые циклическим семейством, соответствующим содержащему гетероатом кольцу, хотя специалист может иметь альтернативные характеристики. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:
Figure 00000003
,
для целей настоящего описания определен как гетероциклическая группа. 6,7-Дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:
Figure 00000004
,
для целей настоящего описания определен как гетероарильная группа. Когда конденсированная кольцевая группа содержит гетероатомы как в неароматическом кольце (гетероциклическое кольцо), так и арильном кольце (гетероарильное кольцо), арильное кольцо будет преобладать и определять тип категории, к которой в данном документе относится кольцо для целей описания изобретения. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтпиридин, имеющий формулу:
Figure 00000005
,
для целей настоящего описания определен как гетероарильная группа.
Термин «замещенный» используется во всем данном описании. Термин «замещенный» применяется к группам, описанным здесь как «замещенная группа или радикал, представляющие собой углеводородную группу или радикал, либо aциклический, либо циклический, который имеет один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель или несколько заместителей, как определено в данном документе далее». Группы, которые заменяют атомы водорода, могут заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного радикала одновременно. В дополнение, указанные заместители могут заменять два атома водорода на двух соседних атомах углерода с образованием указанного заместителя, нового радикала или группы. Например, заместитель, для которого требуется замена одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и тому подобное. Замена двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает эпокси и тому подобное. Замена трех атомов водорода включает циано и тому подобное. Термин «замещенный» используется в настоящем описании для указания того, что углеводородный радикал, в частности, ароматическое кольцо, алкильная цепь, могут иметь один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель. Когда радикал указан как «замещенный», может быть заменено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо (арильное кольцо)», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенную C8 линейную алкильную группу», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенную C3 линейную алкильную группу», и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенную гетероарильную группу».
Далее представлены неограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителем для атомов водорода в карбоциклической, арильной, гетероциклической или гетероарильной группе:
i) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C1), этил (C2), этенил (C2), этинил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), циклопропил (C3), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), бутен-4-ил (C4), циклопентил (C5), циклогексил (C6);
ii) замещенный или незамещенный C6 или C10 арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C10) или нафтилен-2-ил (C10));
iii) замещенный или незамещенный C7 или C11 алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
iv) замещенные или незамещенные C1-C9 гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
v) замещенные или незамещенные C1-C9 гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 и -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; например, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 и -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; например, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 и -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; например, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 и -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)R101; например, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, -NHCOCH2CH3 и -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101; например, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3 и -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR102aR102b)aN(R101)2; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 и -CH2N(CH3)2;
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
xiv) -(CR102aR102b)aCN;
xv) -(CR102aR102b)aNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j' обозначает целое число от 0 до 2, j'+k'=2; например, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
xvii) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 и - CH2SC6H5;
xviii) -(CR102aR102b)aSO2R101; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
xix) -(CR102aR102b)aSO3R101; например, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 и -CH2SO3C6H5;
где каждый R101 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C6 линейный, C3-C6 разветвленный или C3-C6 циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R101 могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R102a и 102b, каждый независимо, представляют собой либо C1-C4 линейный, либо C3-C4 разветвленный алкил; индекс «a» обозначает от 0 до 4.
Заместители для водорода, определенные в данном документе выше, например, замещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил, алкенил и алкинил, замещенный C6 или C10 арил, замещенный C7 или C11 алкиленарил, замещенные C1-C9 гетероциклические кольца, замещенные C1-C9 гетероарильные кольца и R101, могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами из следующих заместителей для водорода:
i) C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C1), этил (C2), этенил (C2), этинил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), циклопропил (C3), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), бутен-4-ил (C4), циклопентил (C5), циклогексил (C6);
ii) C6 или C10 арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C10) или нафтилен-2-ил (C10));
iii) C7 или C11 алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
iv) C1-C9 гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
v) C1-C9 гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
vi) -(CR202aR202b)bOR201; например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 и -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR202aR202b)bC(O)R201; например, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 и -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR202aR202b)bC(O)OR201; например, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 и -CH2COCH2CH2CH3;
ix) -(CR202aR202b)bC(O)N(R201)2; например, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 и -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR202aR202b)bN(R201)C(O)R201; например, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, -NHCOCH2CH3 и -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR202aR202b)bN(R201)C(O)2R201; например, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3 и -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR202aR202b)bN(R201)2; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 и -CH2N(CH3)2;
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
xiv) -(CR202aR202b)bCN;
xv) -(CR202aR202b)bNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j' обозначает целое число от 0 до 2, j'+k'=2; например, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
xvii) -(CR202aR202b)bSR201; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 и - CH2SC6H5;
xviii) -(CR202aR202b)bSO2R201; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
xix) -(CR202aR202b)bSO3R201; например, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 и -CH2SO3C6H5;
где каждый R201 независимо представляет собой водород, C1-C6 линейный, C3-C6 разветвленный или C3-C6 циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R201 могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R202a и R202b, каждый независимо, представляют собой либо C1-C4 линейный, либо C3-C4 разветвленный алкил; индекс «b» обозначает от 0 до 4.
Для целей настоящего описания термины «соединение», «аналог» и «композиция вещества» равным образом хорошо определены для каждого из них и являются взаимозаменяемыми по всему описанию. Описанные соединения включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное.
Соединения, описанные в настоящем документе, включают все солевые формы, например, соли как основных групп, в частности, аминов, так и соли кислотных групп, в частности, карбоновых кислот. Далее представлены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с протонированными основными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобное. Далее представлены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами: аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, висмута, лизина, трометамина, меглумина и тому подобного.
Описанный способ может быть использован для получения соединений, представленных формулой:
Figure 00000006
,
где R и R1 определены в данном документе далее.
Было обнаружено, что соединения, имеющие формулу:
Figure 00000007
,
где L представляет собой связывающую группу, определенную в данном документе, проявляют ингибирующую пролил гидроксилазу активностью (антагонизм). Было также обнаружено, что соединения указанной формулы стабилизируют индуцируемый гипоксией фактор-2 альфа (HIF-2a). Было также обнаружено, что сложные эфиры и амиды, представленные формулами:
Figure 00000008
,
могут быть гидролизованы in vivo, in vitro и ex vivo до соответствующих карбоновых кислот, показанных выше. Таким образом, указанные сложные эфиры и амиды называют здесь как "пролекарства".
Группы R
Группы R представлены формулой:
Figure 00000009
,
где X выбран из:
i) OH;
ii) OR3;
iii) -NR4R5; и
iv) -OM1.
R3 представляет собой C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкенил; или C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкинил или бензил.
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкенил; или C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкинил; бензил; или R4 и R5 могут быть взяты вместе с атомом азота с образованием 3-10-членного кольца, где кольцо необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода (O), азота (N) или серы (S). M1 представляет собой катион, как описано в данном документе далее.
Когда кольцо образовано из R4 и R5 и кольцо содержит кольцевой азот, иной, чем атом азота, к которому присоединены R4 и R5, тогда атом азота может иметь вид -NR9- или =N-, где R9 может быть водородом или метилом. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включают соединения, имеющие формулы:
Figure 00000010
В одном аспекте X представляет собой гидроксил, -OH.
В следующем аспекте X представляет собой -OR3. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R3 представляет собой C1-C6 линейный алкил, например, метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), н-бутил (C4), н-пентил (C5) и н-гексил (C6). Неограничивающие примеры включают метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, н-пропиловый сложный эфир и тому подобное.
Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R3 представляет собой C3-C6 разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают изопропил (C3), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), 1-метилбутил (C5), 2-метилбутил (C5), 3-метилбутил (C5) и 4-метилпентил (C6).
Следующий вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R3 представляет собой C3-C6 циклический алкил, например, циклопропил (C3), циклобутил (C4), циклопентил (C5) и циклогексил (C6).
В другом аспекте X представляет собой -NR4R5. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R4 и R5 оба представляют собой водород; -NH2.
Следующий вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, C1-C4 линейного алкила, C3-C4 разветвленного алкила или C3-C4 циклического алкила, например, метила (C1), этила (C2), н-пропила (C3), изопропила (C3), н-бутила (C4), втор-бутила (C4), изобутила (C4) и трет-бутила (C4). Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включают -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(C2H5)2 и -N(CH3)(C2H5).
L представляет собой связывающую группу формулы -(CR7aR7b)n-, где R7a и R7b могут быть независимо выбраны из водорода, C1-C6 линейного, C3-C6 разветвленного или C3-C6 циклического алкила. Индекс n обозначает целое число от 1 до 4.
В одном аспекте групп L, R7a и R7b оба представляют собой водород, и индекс n обозначает целое число от 1 до 4, то есть -CH2- (метилен), -CH2CH2- (этилен), -CH2CH2CH2- (пропилен) и -CH2CH2CH2CH2- (бутилен). Один вариант групп L в соответствии с данным аспектом относится к соединениям, имеющим формулы:
Figure 00000011
Следующий аспект групп L относится к группам L, где R7a и R7b независимо выбраны из водорода, метила (C1), этила (C2), н-пропила (C3) и изопропила (C3), и индекс n обозначает целое число от 1 до 4. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам L, где R7a представляет собой водород и R7b выбран из метила (C1), этила (C2), н-пропила (C3) и изопропила (C3), и индекс n обозначает целое число от 1 или 3. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включает -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- и -CH2CH2CH(CH3)-.
Еще один аспект групп L относится к группам L, где R7a и R7b независимо выбраны из метила (C1), этила (C2), н-пропила (C3) и изопропила (C3), и индекс n обозначает целое число от 1 до 4. Неограничивающим примером данного аспекта является формула -C(CH3)2-.
Согласно еще одному аспекту групп L, группы L могут быть получены путем взаимодействия аминокислоты с 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридином, как показано в данном документе далее в описании способа на стадии D. Один вариант осуществления данного аспекта L относится к группам L, где R7b представляет собой водород и R7a выбран из водорода, метила, изопропила, изобутила, втор-бутила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, тиометила, 2-(метилтио)этила, бензила, (4-гидроксифенил)метила, индол-3-илметила, имидазол-4-илметила, 3-гуанидинилпропила, 4-аминобутила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, ацетамида, или R8 и R7a могут быть взяты вместе с образованием пирролидинильного кольца, например, когда пролин подвергают взаимодействию с 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридином.
Индекс n может быть любым целым числом от 1 до 4, например, n может быть равен 1, n может быть равен 2, n может быть равен 3, и n может быть равен 4.
R8 представляет собой водород, метил (C1) или этил (C2). В одном аспекте R8 представляет собой водород. В следующем аспекте R8 представляет собой метил (C1). В другом аспекте R8 представляет собой этил (C2).
Группы R1
Группы R1 выбраны из:
i) замещенного или незамещенного C6 или C10 арила; и
ii) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероарила.
Неограничивающие примеры заместителей для атома водорода на группах R1, или альтернативно группы R10, когда R1 представлен кольцом A, включают:
i) C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C1), этил (C2), этенил (C2), этинил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), циклопропил (C3), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), бутен-4-ил (C4), циклопентил (C5), циклогексил (C6);
ii) C6 или C10 арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C10) или нафтилен-2-ил (C10));
iii) C7 или C11 алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
iv) C1-C9 гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
v) C1-C9 гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 и -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; например, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 и CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; например, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 и -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; например, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 и -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)R101; например, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, -NHCOCH2CH3 и -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101; например, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3 и -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR102aR102b)aN(R101)2; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 и -CH2N(CH3)2;
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
xiv) -(CR102aR102b)aCN;
xv) -(CR102aR102b)aNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j' обозначает целое число от 0 до 2, j'+k'=2; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
xvii) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 и -CH2SC6H5;
xviii) -(CR102aR102b)aSO2R101; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
xix) -(CR102aR102b)aSO3R101; например, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 и -CH2SO3C6H5; или
xx) два заместителя для водорода могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного C2-C8 гетероциклического кольца, где кольцевым заместителем может быть один или несколько заместителей, определенных в пунктах (i)-(xix) данного документа выше, и кольцо может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода (O), серы (S) или азота (N);
где каждый R101 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C6 линейный, C3-C6 разветвленный или C3-C6 циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R101 могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R102a и R102b, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил; индекс «a» обозначает от 0 до 4.
Говоря по-другому, описанный способ относится к получению соединения, представленного формулой:
Figure 00000012
,
где кольцо A представляет собой группы R1, где R1 может представлять собой:
i) замещенный или незамещенный C6 или C10 арил; и
ii) замещенный или незамещенный C1-C9 гетероарил;
где заместители для атомов водорода на кольце A представляют собой одну или несколько групп R10, которые независимо выбраны и описаны далее.
Один аспект R1 относится к замещенному или незамещенному C6 арилу, то есть замещенному или незамещенному фенилу. Первый вариант осуществления данного аспекта относится к R1, равному фенилу, например, соединение, имеющее формулу:
Figure 00000013
Следующий аспект R1 относится к группам R1, которые представляют собой замещенный фенил, имеющий формулу:
Figure 00000014
,
где R представляет собой от 1 до 5 независимо выбранных заместителей для водорода; или две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного C4-C8 циклоалкильного кольца, замещенного или незамещенного C6 арильного кольца (фенила), замещенного или незамещенного C2-C8 гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного C3-C5 гетероарильного кольца, где гетероциклические и гетероарильные кольца содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода (O), азота (N) или серы (S).
Один вариант осуществления данного аспекта групп R1 относится к соединениям, имеющим заместители на R1 в виде одной или нескольких групп, независимо выбранных из:
i) C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
ii) C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкокси; и
iii) галогена: -F, -Cl, -B и -I.
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, включающим одну или нескольким групп R10, которые представляют собой галоген, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,3,6-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 2,3,5-трихлорфенил, 2,3,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 3,4,5-трихлорфенил и 2,4,6-трихлорфенил.
Следующий вариант относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые являются C1-C4 линейным, C3-C4 разветвленным или C3-C4 циклическим алкилом, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2,3,4-триметилфенил, 2,3,5-триметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2,3-диэтилфенил, 2,4-диэтилфенил, 2,5-диэтилфенил, 2,6-диэтилфенил, 3,4-диэтилфенил, 2,3,4-триэтилфенил, 2,3,5-триэтилфенил, 2,3,6-триэтилфенил, 2,4,5-триэтилфенил, 2,4,6-триэтилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил и 4-изопропилфенил.
Другой вариант относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые являются C1-C4 линейным, C3-C4 разветвленным или C3-C4 циклическим алкокси, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,3,5-триметоксифенил, 2,3,6-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2,3-диэтоксифенил, 2,4-диэтоксифенил, 2,5-диэтоксифенил, 2,6-диэтоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,3,4-триэтоксифенил, 2,3,5-триэтоксифенил, 2,3,6-триэтоксифенил, 2,4,5-триэтоксифенил, 2,4,6-триэтоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил и 4-изопропоксифенил.
Еще одно воплощение относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые содержат, по меньшей мере, один из заместителей, выбранных из C1-C4 линейного алкила или галогена, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-хлор-3-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3-хлор-6-метилфенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фтор-6-метилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-5-метилфенил и 3-фтор-6-метилфенил.
Один вариант осуществления данного аспекта групп R1 относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, независимо выбранных из:
i) -(CR102aR102b)aCN;
ii) -(CR102aR102b)aNO2; и
iii) -(CHj'Xk')aCHjXk; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j' обозначает целое число от 0 до 2, j'+k'=2.
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -(CH2)aCN, где индекс "a" обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(цианометил)фенил, 3-(цианометил)фенил, 4-(цианометил)фенил, 2,3-дицианофенил, 3,4-дицианофенил и 3,5-дицианофенил.
Другое воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -(CH2)aNO2, где индекс «a» обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-(нитрометил)фенил, 3-(нитрометил)фенил, 4-(нитрометил)фенил, 2,3-динитрофенил, 3,4-динитрофенил и 3,5-динитрофенил.
Следующее воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -CHjXk, где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3, где индекс «a» обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: -CH2F, -CH2CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CF2CHF2, CF2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CHCl2, -CH2CHCl2, -CCl3, -CH2CCl3, -CHClCH2Cl, -CCl2CHCl2 и -CCl2CCl3.
Один вариант осуществления аспекта групп R1 относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые независимо выбраны из:
i) -(CR102aR102b)aN(R101)2;
ii) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; и
iii) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101.
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -(CR102aR102b)aN(R101)2, где индекс «a» обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2,3-диаминофенил, 3,4-диаминофенил, 3,5-диаминофенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 4-метиламинофенил, 2,3-(диметиламино)фенил, 3,4-(диметиламино)фенил, 3,5-(диметиламино)фенил, 2,3,4-триаминофенил, 2,3,5-триаминофенил, 2,3,6-триаминофенил, 2,4,5-триаминофенил, 2,4,6-триаминофенил, 2,4-(диметиламино)фенил, 2,5-(диметиламино)фенил, 2,6-(диметиламино)фенил, 3,4-(диметиламино)фенил, 2,3,4-(диметиламино)фенил, 2,3,5-(диметиламино)фенил, 2,3,6-(диметиламино)фенил, 2,4,5-(диметиламино)фенил, 3,4,5-(диметиламино)фенил и 2,4,6-(диметиламино)фенил.
Другое воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2, где R101 выбран из водорода, C1-C6 линейного, C3-C6 разветвленного алкила или C3-C6 циклического алкила, и индекс «a» обозначает 0 или 1, образуя таким образом неограничивающие примеры групп R1: -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH3, -CH2C(O)NHCH2CH3, -C(O)N(CH2CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)N[CH(CH3)2]2 и -CH2C(O)N[CH(CH3)2]2.
Другое воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2, где две группы R101 взяты вместе с образованием кольца, имеющего от 3 до 7 атомов, и индекс «a» обозначает 0 или 1, образуя таким образом группы R1, представленные, например, формулами:
Figure 00000015
Следующее воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к соединениям, содержащим одну или несколько групп R10, которые представляют собой -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101; где R101 выбран из водорода, C1-C6 линейного, C3-C6 разветвленного алкила или C3-C6 циклического алкила, и индекс «a» обозначает 0 или 1, образуя таким образом следующие неограничивающие примеры групп R1: -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -CH2NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -CH2NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(циклопропил) и -CH2NHC(O)(циклопропил).
Другой аспект R1 относится к группам R1, которые представляют собой замещенный или незамещенный C1-C9 гетероарил. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к R1, являющемуся C1-C9 гетероарилом, например, соединения, имеющие формулу:
Figure 00000016
,
где кольцо A представляет собой C1-C9 гетероарильную группу, неограничивающие примеры которой включают: 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), [1,2,4]оксадиазолил (C2), [1,3,4]оксадиазолил (C2), [1,2,4]тиадиазолил (C2), [1,3,4]тиадиазолил (C2), изотиазолил (C3), тиазолил (C3), имидазолил (C3), оксазолил (C3), изоксазолил (C3), пиразолил (C3), пирролил (C4), фуранил (C4), тиофенил (C4), триазинил (C3), пиримидинил (C4), пиразинил (C4), пиридазинил (C4), пиридинил (C5), пуринил (C5), ксантинил (C5), гипоксантинил (C5), бензимидазолил (C7), индолил (C8), хиназолинил (C8), хинолинил (C9) и изохинолинил (C9).
В следующем варианте осуществления данного аспекта группа C1-C9 гетероарил может быть связана с ядром пиридинового кольца в любом подходящем положении, неограничивающие примеры которого включают:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам R1, являющимся замещенным C1-C9 гетероарилом, например, к соединениям, представленным формулой:
Figure 00000022
,
где кольцо A представляет собой C1-C9 гетероарильную группу, неограничивающие примеры которой включают: 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), [1,2,4]оксадиазолил (C2), [1,3,4]оксадиазолил (C2), [1,2,4]тиадиазолил (C2), [1,3,4]тиадиазолил (C2), изотиазолил (C3), тиазолил (C3), имидазолил (C3), оксазолил (C3), изоксазолил (C3), пиразолил (C3), пирролил (C4), фуранил (C4), тиофенил (C4), триазинил (C3), пиримидинил (C4), пиразинил (C4), пиридазинил (C4), пиридинил (C5), пуринил (C5), ксантинил (C5), гипоксантинил (C5), бензимидазолил (C7), индолил (C8), хиназолинил (C8), хинолинил (C9) и изохинолинил (C9).
Неограничивающие примеры заместителей для атома водорода в R1 C1-C9 гетероарильных группах включают:
i) C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C1), этил (C2), этенил (C2), этинил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), циклопропил (C3), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), бутен-4-ил (C4), циклопентил (C5), циклогексил (C6);
ii) C6 или C10 арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C10) или нафтилен-2-ил (C10));
iii) C7 или C11 алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
iv) C1-C9 гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;
v) C1-C9 гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 и -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; например, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 и -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; например, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 и -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; например, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 и -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)R101; например, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, -NHCOCH2CH3 и -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101; например, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3 и -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR102aR102b)aN(R101)2; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 и -CH2N(CH3)2;
xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
xiv) -(CR102aR102b)aCN;
xv) -(CR102aR102b)aNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk, где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j' обозначает целое число от 0 до 2, j'+k'=2; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
xvii) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 и -CH2SC6H5;
xviii) -(CR102aR102b)aSO2R101; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
xix) -(CR102aR102b)aSO3R101; например, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 и -CH2SO3C6H5;
где каждый R101 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C6 линейный, C3-C6 разветвленный или C3-C6 циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R101 могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R102a и R102b, каждый независимо, представляют собой либо C1-C4 линейный, либо C3-C4 разветвленный алкил; индекс «a» обозначает от 0 до 4.
Неограничивающие примеры замещенных C5-C9 гетероарильных групп R1 включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил, 2-(изопропил)тиазол-4-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил, 4,5-диэтилтиазол-2-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4,5-диметилимидазол-2-ил, 4-этил-5-метилимидазол-2-ил, 4-метил-5-этилимидазол-2-ил, 4,5-диэтилимидазол-2-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4,5-диметилоксазол-2-ил, 4-этил-5-метилоксазол-2-ил, 4-метил-5-этилоксазол-2-ил, 4,5-диэтилоксазол-2-ил, 2-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-(н-пропил)оксазол-4-ил, 2-(изопропил)оксазол-4-ил, 2-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-(н-пропил)оксазол-4-ил, 2-(изопропил)оксазол-4-ил, 5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-этил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-пропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(н-пропил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(изопропил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4,5-диметилпиримидин-2-ил, 4,5-диэтилпиримидин-2-ил, 4-метил-5-этил-пиримидин-2-ил, 4-этил-5-метил-пиримидин-2-ил, 4-(тиофен-2-ил)пиримидин-2-ил, 5-(тиофен-2-ил)пиримидин-2-ил, 4-(тиофен-3-ил)пиримидин-2-ил и 5-(тиофен-2-ил)пиримидин-3-ил.
Неограничивающие примеры замещенных C2-C4 5-членных гетероарильных колец включают:
Figure 00000023
Figure 00000024
Еще один аспект групп R1 относится к кольцам, содержащим два заместителя R10 для водорода, которые, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное C2-C8 гетероциклическое кольцо. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам R1, где две группы R10, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную C7-C9 гетероциклическую R1 кольцевую систему, где гетероциклическое кольцо, образованное двумя заместителями R10, содержит один или несколько атомов азота. Неограничивающие воплощения данного варианта осуществления изобретения включают группы R1, представленные формулами:
Figure 00000025
Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам R1, где две группы R10, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную C7-C9 гетероциклическую кольцевую систему R1, где гетероциклическое кольцо, образованное двумя заместителями R10, содержит один или несколько атомов кислорода. Неограничивающие воплощения данного варианта осуществления изобретения включают группы R1, представленные формулами:
Figure 00000026
Группы R2
Группы R2 выбраны из C1-C12 линейного алкила или C3-C12 разветвленного алкила. В одном варианте осуществления изобретения R2 может представлять собой водород. В другом варианте осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C4 линейный алкил. Неограничивающие примеры включают метил, этил и н-пропил. В одном примере R2 представляет собой метил. Группы R2 относятся к алкоксидной группе, имеющей формулу:
θ OR2,
которая используется в способе, описанном в настоящем документе.
Что касается алкоксида, то алкоксид может быть получен из любого подходящего источника, то есть метоксида натрия, этоксида лития и тому подобного, которые может выбрать составитель препарата.
Следующий аспект настоящего описания относится к способу получения промежуточных соединений, представленных формулой:
Figure 00000027
,
где R1 имеет такие же значения, как определено в данном документе выше. Данный аспект включает также соли кислот, например, соединения, представленные формулой:
Figure 00000028
,
где M представляет собой образующий соль катион и N представляет собой заряд катиона на M и число соответствующих анионных групп описанных промежуточных соединений. Группы M могут содержать в одном варианте осуществления изобретения неорганические катионы, в частности, аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, висмута и тому подобного. В другом варианте осуществления изобретения группы M могут содержать образующие органические катионы группы, в частности, лизина, орнитина, глицина, аланина или других аминокислот, основные органические соединения, в частности, метиламин, диметиламин, триметиламин и тому подобное.
Другой аспект настоящего описания относится к способу получения промежуточных соединений, представленных формулой:
Figure 00000029
,
где W представляет собой образующую соль анион и Y представляет собой заряд аниона на W и число соответствующего количества раскрытых промежуточных соединений в этой солевой форме. Группы W могут содержать в одном варианте осуществления изобретения неорганические анионы, в частности, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат и тому подобное. В другом варианте осуществления изобретения W группы могут содержать образующие органический анион группы, в частности, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобное.
В одном аспекте описанные ингибиторы пролил гидроксилазы могут быть выделены в виде фармацевтически приемлемой соли, имеющей формулу:
Figure 00000030
,
где M представляет собой образующий соль катион и N представляет собой заряд катиона на M и число соответствующих анионных групп, присутствующих в соли.
Один аспект описанных солей относится к ингибиторам пролил гидроксилазы в моновалентной соли, имеющей формулу:
Figure 00000031
,
где M представляет собой неорганический или органический катион. Неограничивающие примеры моновалентных катионов включают катионы натрия, лития, калия, аммония, серебра, органические катионы, имеющие формулу HN+RaRbRc, где Ra, Rb и Rc, каждый, независимо, представляют собой:
i) водород;
ii) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
iii) замещенный или незамещенный бензил;
где один или несколько Ra, Rb и Rc могут быть независимо замещены одной или нескольким группами, выбранными из:
i) C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкокси;
ii) C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического галогеналкокси;
iii) галогена;
iv) гидроксила;
v) тио; или
vi) один или несколько из Ra, Rb и Rc могут содержать одну или несколько групп, способных образовывать катион, анион или цвиттерионы.
Одно воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к катионам, где каждый из Ra, Rb и Rc представляет собой водород или C1-C12 линейный алкил. Неограничивающие примеры включают метиламмоний [HN+H2(CH3)], диметиламмоний [HN+H(CH3)2], триметиламмоний [HN+(CH3)3], этиламмоний [HN+H2(CH2CH3)], диэтиламмоний [HN+H(CH2CH3)2], триэтиламмоний [HN+(CH2CH3)3], диметилэтиламмоний [HN+(CH3)2(CH2CH3)] и метилдиэтиламмоний [HN+(CH3)(CH2CH3)2].
Другой вариант данного варианта осуществления изобретения относится к катионам, где один или несколько из Ra, Rb и Rc выбраны из водорода, незамещенного C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила или замещенного C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила. Один вариант осуществления относится к органическим катионам, имеющим одну или несколько C1-C12 линейных, C3-C12 разветвленных или C3-C12 циклических алкильных цепей, замещенных гидрокси. Неограничивающие примеры включают 2-гидроксиэтиламмоний (катион моноэтаноламина, холинат) [HN+H2(CH2CH2OH)], метил-2-гидроксиэтиламмоний [H2N+(CH3)(CH2CH2OH)], ди(2-гидроксиэтил)аммоний [H2N+(CH2CH2OH)2], три(2-гидроксиэтил)аммоний [HN+(CH2CH2OH)3] и трис(гидроксиметил)метиламмоний (катион трис(гидроксиметил)аминометан) [H3N+C[(CH2OH)]3]. Также включены катионы, образованные из аминосахаров, например, аминосахара, имеющие формулу H2N(CH3)[(CHOH)nCH2OH], где n равен от 1 до 7. Неограничивающим примером аминосахара, подходящего для образования органического катиона, является меглумин (1-дезокси-1-метиламино-сорбитол).
Следующее воплощение данного варианта осуществления изобретения относится к катионам, образованным из аминокислоты. Неограничивающие примеры включают лизин, орнитин, аргинин, глутамин и тому подобное.
Другой аспект органических аминов, подходящих для образования соли описанного стабилизатора, включает амины, где один или несколько из Ra, Rb и Rc, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать от 3 до 20 атомов и необязательно один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры включают пиперазин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и тому подобное.
В дополнение, могут быть использованы бивалентные катионы, где соли указанных примеров имеют формулу:
Figure 00000032
.
Неограничивающие примеры бивалентных катионов включают кальций, магний, барий и тому подобное.
Другой пример солей включает дианионы, имеющие формулу:
Figure 00000033
где M имеет те же значения, что определены в данном документе выше.
Важность описанных здесь промежуточных соединений заключается в том, что разработчик рецептур может приготовить смесь, содержащую множество конечных соединений в одной стадии, путем выбора реагентов на конечной стадии процесса, описанного в данном документе. Например, специалисту в данной области известно, что, хотя два или более аналога могут иметь приблизительно равную фармакологическую активность, другие свойства, такие как биодоступность, могут быть различными. Использование описанных промежуточных соединений для получения смеси конечных аналогов может позволить разработчику рецептур получить конечную композицию, в которой используются разные фармакологические активности молекул, чтобы обеспечить постоянный уровень желаемого свойства. Например, один аналог в смеси может иметь прямую биодоступность, в то время как второе или третье соединение имеет более низкую биодоступность, которая может обеспечить фармакологически активную композицию, которая имеет устойчивый или почти стабильный уровень активности препарата у пользователя.
СПОСОБ
В данном документе описан способ получения описанных выше [(5-фенил-3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот и [(5-гетероарил-3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот. Как описано в настоящем документе, 5-фенильные и 5-гетероарильные кольца могут быть замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями для водорода.
Ниже приводится краткая информация о стадиях, которые составляют описанный способ.
Figure 00000034
Стадия A относится к конденсации предшественника арил или гетероарил бората, A1, и 3,5-дигалоген-2-цианопиридина, A2, где каждый Z независимо представляет собой хлор или бром, с образованием 5-арил или 5-гетероарил-3-галоген-2-цианопиридина, A3.
Предшественник бората, A1, содержит кольцо A, где кольцо A может представлять собой:
i) замещенный или незамещенный C6 или C10 арил; и
ii) замещенный или незамещенный C1-C9 гетероарил;
где заместители для атомов водорода на кольце A представляют собой одну или несколько групп R10, которые выбраны независимо и описаны в данном документ далее. Y представляет собой OR20, где R20 представляет собой водород или C1-C6 линейный, C3-C6 разветвленный или C3-C6 циклический алкил, или две группы OR20 могут быть взяты вместе с образованием от 5-членного до 7-членного C3-C10 циклического сложного эфира, например, циклического сложного эфира, представленных формулой:
Figure 00000035
Один аспект предшественников бората относится к фенилборной кислоте, представленной формулой:
Figure 00000036
Другой аспект предшественников бората относится к замещенной борной кислоте, представленной формулой:
Figure 00000037
,
где R10 представляет собой от 1 до 5 заместителей, как определено в данном документе выше. Неограничивающие примеры данного аспекта включают предшественники бората, представленные формулами:
Figure 00000038
3,5-Дигалоген-2-цианопиридин, A2, выбран из 3,5-дихлор-2-цианопиридина, 3-хлор-5-бром-2-цианопиридина, 3,5-дибром-2-цианопиридина и 3-бром-5-хлор-2-цианопиридина.
Стадию A осуществляют в присутствии катализатора, например, катализатора конденсации Сузуки. Составитель рецептур может выбрать катализатор и условия, которые совместимы с реагентами, то есть предшественник бората и 3,5-дигалоген-2-цианопиридин. (Смотри, Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Suzuki, A., J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; Barder, T. E. et al., «Catalysts for Suzuki-Miyaura Coupling Processes: Scope and Studies of the Effect of Ligand Structure», J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696, во всей полноте включенные в данный документ в виде ссылок).
В одном варианте осуществления изобретения катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(II) [PdCl2(dppf)].
Другая категория катализаторов включает орто-метилированные катализаторы с алкилфосфиновыми лигандами общей формулы [Pd(X)(κ2 N,C-C6H4CH2NMe2)(PR3)], где R представляет собой Cy, X представляет собой трифторацетат, трифторметансульфонил, хлор или йод; PR3 представляет собой PCy2(o-бифенил), X представляет собой трифторацетат. Неограничивающие примеры этой категории включают [{Pd(µ-TFA)(κ2 N,C-C6H4CH2NMe2)}2] и [{Pd(TFA)(κ2 N,C-C6H4CH=NiPr)}2].
Катализатор может быть подготовлен заранее, например, приобретен у поставщика химических реагентов, или катализатор может быть получен in situ. Один неограничивающий пример стадии A, где катализатор образуется in situ, включает следующий способ. В небольшую трубку Шленка (Schlenk) помещают Pd(OAc)2 (1,5 ммоль%), 3,3'-диметил-1,1’(2,4-бисметиленмезитилен)(4,4,5,6-тетрагидропиримидиний)хлорид (1,5 ммоль%), предшественник бората (1,5 ммоль), 3,5-дигалоген-2-цианопиридин (1,0 ммоль), K2CO3 (2 ммоль), воду (3 мл)-ДМФ (3 мл) и смесь нагревают при 80°C в течение 5 часов. В конце реакции смесь собирают, выделяют экстракцией подходящим растворителем, и желаемый продукт выделяют способами, известными специалисту в данной области.
Стадию A проводят в присутствии основания. Неограничивающие примеры подходящих оснований, которые могут быть использованы на стадии A, включает LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 и CaCO3. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой K2CO3. В другом варианте осуществления изобретения основание представляет собой Na2CO3.
Стадия A необязательно может быть проведена в присутствии растворителя. Неограничивающие примеры растворителей включают воду, муравьиную кислоту, уксусную кислоту; спирты, например, метанол, этанол, 2,2,2-трихлорэтанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и тому подобное; кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и тому подобное; сложные эфиры, например, метилацетат, этилацетат, метилпропионат, этилпропионат и тому подобное; простые эфиры, например, диэтиловый эфир, метиловый трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бис(2-метоксиэтиловый) эфир (диглим), l,4-диоксан и тому подобное; алканы, например, пентан, изопентан, петролейный эфир, гексан, смеси гексанов, циклогексан, гептаны, изогептан, октан, изооктан и тому подобное; галогенированные растворители, например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,1-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и тому подобное; ароматическое углеводороды, например, бензол, толуол, 1,2-диметилбензол (орто-ксилол), 1,3-диметилбензол (мета-ксилол), 1,4-диметилбензол (пара-ксилол), нитробензол и тому подобное; диполярные апротонные растворители, например, ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, дисульфид углерода и гексаметилфосфорамид; и смеси одного или нескольких растворителей.
Реакцию можно осуществлять при любой температуре, достаточной, чтобы получить желаемые продукты или целевые продукты.
Figure 00000039
Стадия B относится к преобразованию 5-арил или 5-гетероарил-3-галоген-2-цианопиридина, A3, в 5-арил или 5-гетероарил-3-алкокси-2-цианопиридин, B.
Соединение A3 подвергают взаимодействию с алкоксидом, представленным формулой:
θ OR2,
где R2 представляет собой C1-C12 линейный алкил или C3-C12 разветвленный алкил. В одном варианте осуществления изобретения стадии B, промежуточное соединение A3 может быть подвергнуто взаимодействию с метоксид анионом. Метоксид анион может быть образован in situ, например, путем добавления щелочного металла к метанолу. В одном примере к избытку метанола добавляют от 1 эквивалента до 10 эквивалентов щелочного металла, в расчете на количество A3, которое должно быть преобразовано на стадии B. В другом примере щелочной металл добавляют к избытку метанола, растворитель удаляют, и полученный метоксид натрия оставляют для использования, когда, например, стадию B проводят в растворителе, отличном от метанола.
В другом варианте осуществления изобретения промежуточное соединение A3 может быть подвергнуто взаимодействию с этоксид анионом, образованном из этанола. В еще одном варианте осуществления изобретения промежуточное соединение A3 может быть подвергнуто взаимодействию с изопропокси анионом, полученным из изопропанола.
Как таковую, стадию B можно осуществлять при любой температуре, достаточной для получения желаемого продукта или желаемых продуктов. Кроме того, стадию B можно осуществлять в любом растворителе или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с метоксид анионом в условиях, выбранных составителем рецептур.
Figure 00000040
Стадия C относится к преобразованию 5-арил или 5-гетероарил-3-алкокси-2-цианопиридина, полученного на стадии B, с образованием 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, C, (5-арил или 5-гетероарил-3-гидроксипиколиновой кислоты). Это преобразование может быть осуществлено в присутствии любой кислоты, способной к гидролизу группы циано до группы карбоновой кислоты и группы метокси до группы гидроксил. В одном варианте осуществления изобретения может быть использована 48%-ная водная HBr. В другом варианте осуществления изобретения может быть использована 37%-ная водная HCl.
Соединения, имеющие формулу C, могут быть выделены в виде свободной кислоты или в виде соли, например, в виде соединения, представленного формулой:
Figure 00000041
,
как описано в данном документе далее. В зависимости от предполагаемого использования продуктов со стадии C, составитель рецептур может приступить к стадии D либо оставить продукты со стадии C для использования при составлении смеси ингибиторов пролил гидроксилазы или для получения пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.
Figure 00000042
Стадия D относится к взаимодействию 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, образованного на стадии C, с соединением, имеющим формулу D1, где X выбран из -OH, -OR3, -NR4R5 или -OM1, как определено в данном документе выше, с получением одного из следующих:
i) ингибитор пролил гидроксилазы;
ii) пролекарство ингибитора пролил гидроксилазы;
iii) смесь ингибиторов пролил гидроксилазы;
iv) смесь пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы; или
v) их подходящие фармацевтические соли.
Один аспект стадии D относится к получению ингибитора пролил гидроксилазы в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000043
,
где R7a, R7b, R8 и индекс n имеют значения, определенные выше.
Другой аспект стадии D относится к получению сложноэфирного эфира пролекарства пролил гидроксилазы в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000044
,
где R3, R7a, R7b, R8 и индекс n имеют значения, определенные выше.
Следующий аспект стадии D относится к получению амидного пролекарства пролил гидроксилазы в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000045
,
где R4, R5, R7a, R7b, R8 и индекс n имеют значения, определенные выше.
Стадия D относится к конденсации 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, C, полученного на стадии C, с аминокислотой, сложным эфиром аминокислоты или амидом аминокислоты. Может быть использован любой конденсирующий агент, совместимый с 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбокси-пиридином, аминокислотой, сложным эфиром аминокислоты или амидом аминокислоты для получения желаемых ингибиторов пролил гидроксилазы или их пролекарств. Неограничивающие примеры конденсирующих агентов включают карбонилдиимидазол (CDI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и этил-(N',N'-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), гексафторфосфат (бензoтриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат (бензoтриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (PyBOP), гексафторфосфат O-(бензoтриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраэтилурония (HBTU), тетрафторборат O-(бензoтриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат O-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(6-хлорбензoтриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (HCTU), гексафторфосфат O-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензoтриазин-3-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (TDBTU) и 3-(диэтилфософрилокси)-1,2,3-бензoтриазин-4(3H-он (DEPBT). В одном воплощении, где R8 не представляет собой водород, стадия D может быть осуществлена с соответствующим реагентом, таким как гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (PyBrOP).
В следующем варианте реакции, приведенной на стадии D, используется in situ полученный смешанный ангидрид 5-арил или 5-гетероарил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, например, взаимодействие соединения C с образующим смешанный ангидрид реагентом. Неограничивающие примеры включают изобутилхлор-формиат (IBCF), этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и тому подобное. Другие конденсирующие реагенты включают 2-хлор-3,6-диметокси-1,3,5-триазин, пивалоилхлорид и трифосген. В другом варианте осуществления изобретения могут быть использованы ацилхлориды для активирования карбонильной группы соединения C для конденсации, показанной в примере на стадии D.
В еще одном варианте осуществления для катализа конденсирующего агента используют пивалоилхлорид в ТГФ.
Для проведения стадии D может быть использовано органическое или неорганическое основание. Неограничивающие примеры подходящих органических оснований включают диизопропилэтиламин и тому подобное.
Стадия D может быть осуществлена в одном или нескольких растворителях. Неограничивающие примеры растворителей включают диметилформамид (ДМФ), диэтилформамид (DEF), диметилацетамид (DMA), диэтилацетамид (DEA), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан и воду. В одном варианте осуществления изобретения может быть использована смесь воды и одного или нескольких полярных органических растворителей, например, ДМФ/вода, ДМСО/вода, диоксан/вода, ДМФ/диоксан/вода и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанного способа, благодаря виду заместителя R10 на кольце A, составитель рецептур может приготовить пролекарство, перед тем как дальше преобразовывать пролекарство в конечный ингибитор пролил гидроксилазы. Например, промежуточное соединение C может содержать группу R10, может иметь защитную группу, то есть карбобензилокси, трет-бутоксикарбонил и тому подобное. В таких примерах может быть более удобным для составителя рецептур получить конечный продукт в виде пролекарства, затем удалить защитную группу на стадии E, осуществить гидролиз пролекарства до свободной кислоты. Гидролиз может проводиться в любых подходящих кислоте или основании.
Условия стадии D могут быть модифицированы составителем рецептур таким образом, чтобы они соответствовали свойствам реагентов.
На схеме I, представленной в данном документе далее, и в примере 1 описан неограничивающий пример предложенного способа получения сложного эфира пролекарства пролил гидроксилазы.
Figure 00000046
ПРИМЕР 1
Метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат (4)
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина (1): В 100-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и оснащенную вводом азота, помещали (3-хлорфенил)борную кислоту (5 г, 32 ммоль), 3,5-дихлор-2-цианопиридин (5,8 г, 34 ммоль), K2CO3 (5,5 г, 40 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(II) [PdCl2(dppf)] (0,1 г, 0,13 ммоль), диметилформамид (50 мл) и воду (5 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали при температуре 45°C и выдерживали при этой температуре в течение 18 часов, после чего реакция заканчивалась, как определялось по исчезновению 3,5-дихлор-2-цианопиридина с помощью ТСХ анализа с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетат/метанол (4:1) и при визуализации компонентов реакции при УФ 435 нм. Реакционный раствор затем охлаждали до комнатной температуры, и содержимое распределяли между этилацетатом (250 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл). Органическую фазу отделяли и промывали второй раз насыщенным водным раствором NaCl (100 мл). Органическую фазу сушили в течение 4 часов над MgSO4, MgSO4 удаляли путем фильтрации, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, который оставался, переводили затем во взвесь в метаноле (50 мл) при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали холодным метанолом (50 мл), затем гексаном (60 мл) и сушили с получением 5,8 г (73%-ный выход) смеси, содержащей желаемый региоизомер при соотношении 96:4. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 9,12 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,88 (м, 1H) и 7,58 (м, 2H).
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина (2): В 500-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником и оснащенную вводом азота, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридин, 1, (10 г, 40 ммоль), метоксид натрия (13,8 мл, 60 ммоль) и метанол (200 мл). При перемешивании реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина, что показывал ТСХ анализ с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетат/метанол (6http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=D4431A2F1D8C20AE3DAD9E6A9A3B3AD0.wapp1?docId=WO2012170377&recNum=30&maxRec=30575&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=4%27-thio&tab=PCTDescription - H161:3) и при визуализации компонентов реакции при УФ 435 нм. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и объединяли с водой (500 мл). Начинало образовываться твердое вещество. Смесь охлаждали до температуры 0°C-5°C и перемешивали в течение 3 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой, затем гексаном. Полученный остаток на фильтре сушили в вакууме при температуре 40°C с получением 9,4 г (96%-ный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 8,68 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,57 (с, 1H) и 4,09 (с, 3H).
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (3): В 50-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и оснащенную обратным холодильником, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридин, 2, (1 г, 4 ммоль) и 48%-ный водный раствор HBr (10 мл). При перемешивании реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина, что показывал ТСХ анализ с использованием в качестве подвижной фазы смеси гексан/этилацетат (6http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=D4431A2F1D8C20AE3DAD9E6A9A3B3AD0.wapp1?docId=WO2012170377&recNum=30&maxRec=30575&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=4%27-thio&tab=PCTDescription - H161:3) и при визуализации компонентов реакции при УФ 435 нм. Затем содержание реакционной смеси охлаждали до 0°С-5°С при перемешивании, и рН доводили приблизительно до 2 с помощью медленного добавления 50%-го водного раствора NaOH. Перемешивание продолжали при температуре от 0°С до 5°С в течение 3 часов. Полученный твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали водой, затем гексаном. Полученный осадок на фильтре сушили в вакууме при температуре 40°C с получением 1,03 г (количественный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 8,52 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81 (т, 1H), 7,57 (с, 1H) и 7,55 (с, 1H).
Получение метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетата (4): В 50-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и оснащенную вводом азота, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновую кислоту, 3, (1 г, 4 ммоль), N,N-карбонилдиимидазол (CDI) (0,97 г, 6 ммоль) и диметилсульфоксид (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение приблизительно 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гидрохлорид метилового эфира глицина (1,15 г, 12 ммоль), затем добавляли по каплям диизопропилэтиламин (3,2 мл, 19 ммоль). Смесь перемешивали далее в течение 2,5 часов при комнатной температуре, после чего добавляли воду (70 мл). Содержимое реакционной колбы охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и добавляли 1н HCl до установления pH раствора приблизительно равным 2. Раствор экстрагировали дихлорметаном (100 мл), и органический слой сушили над MgSO4 в течение 16 часов. Добавляли силикагель (3 г), и раствор переводили во взвесь в течение 2 часов, после чего твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, и полученный остаток переводили во взвесь в метаноле (10 мл) в течение двух часов. Полученный твердый продукт собирали фильтрованием и промывали холодным метанолом (20 мл), затем гексаном, и полученный остаток на фильтре сушили с получением 0,85 г желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Фильтрат обрабатывали с получением 0,026 г желаемого продукта в виде второй партии. Объединенные партии давали 0,88 г (68%-ный выход) желаемого продукта. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 12,3 (с, 1H), 9,52 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,80 (кв, 2H), 7,55 (т, 2H), 4,12 (д, 2H) и 3,69 (с, 3H).
Составитель рецептур сможет легко воспроизвести с большим масштабом описанный выше синтез. Описанный далее в настоящем документе синтез является синтезом, осуществляемым для коммерческого использования.
ПРИМЕР 2
Метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат (4)
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина (1): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, погружной трубкой, термометром и вводом для азота, добавляли (3-хлорфенил)борную кислоту (550 г, 3,52 моль), 3,5-дихлор-2-цианопиридин (639 г, 3,69 моль), K2CO3 (5,5 г, 40 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(II) [PdCl2(dppf)] (11,5 г, 140 ммоль) и диметилформамид (3894 г, 4,125 л). Реакционный раствор перемешивали и продували азотом через погружную трубку в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли дегазованную воду (413 г), поддерживая температуру ниже 50°C в течение 25 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению 3,5-дихлор-2-цианопиридина, что устанавливали с помощью ТСХ анализа с использованием смеси этилацетат/метанол (4:1) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции. Реакционный раствор затем охлаждали до температуры 5°C и добавляли гептан (940 г, 1,375 л) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду (5,5 л) и смесь еще перемешивали в течение 1 часа, при этом температуре давали подняться до 15°C. Твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (5,5 л), затем гептаном (18881 г, 2750 мл). Полученный остаток на фильтре подвергали воздушной сушке в вакууме в течение 18 часов и затем растирали в порошок в смеси 2-пропанола (6908 г, 8800 мл) и гептана (1 г, 2200 мл) при температуре 50°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее продукт выделяли путем фильтрования и промывали холодным 2-пропанолом (3450 г, 4395 мл), затем гептаном (3010 г, 4400 мл). Полученный твердый продукт сушили в высоком вакууме при температуре 40°C в течение 64 часов с получением 565,9 г (65%-ный выход) желаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 98,3%. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 9,12 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,88 (м, 1H) и 7,58 (м, 2H).
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина (2): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром и вводом для азота, добавляли 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридин, 1, (558 г, 2,24 моль) и метоксид натрия (25% раствор в метаноле, 726,0 г, 3,36 моль). При перемешивании реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, в результате чего образовывалась суспензия бежевого цвета. Завершение реакции определяли по исчезновению 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина, что устанавливали с помощью ТСХ анализа с использованием смеси гексан/этилацетат (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры 5°C и затем добавляли воду (5580 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 5°C. Твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (5580 мл) до тех пор, пока pH фильтрата не становился равным 7. Остаток на фильтре подвергали воздушной сушке в вакууме в течение 16 часов. Остаток на фильтре затем возвращали обратно в реактор и растирали в порошок в MeOH (2210 г, 2794 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали MeOH (882 г, 1116 мл, 5°C), затем гептаном (205 мл, 300 мл) и сушили в высоком вакууме при температуре 45°C в течение 72 часов с получением 448 г (82%-ный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 97,9%. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 8,68 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,57 (с, 1H) и 4,09 (с, 3H).
Получение 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (3): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром, входом для азота и ловушкой с 25%-ным водным NaOH, помещали 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридин, 2, (440,6 г, 1,8 моль) и 37%-ный водный раствор HCl (5302 г). При перемешивании реакционный раствор нагревали при температуре 102°C в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество 37%-ной водной HCl (2653 г), затем перемешивали в течение 18 часов при температуре 104°C. Содержимое реакционной смеси затем охлаждали до температуры 5°C, добавляли воду (4410 г) и затем перемешивали при температуре 0°C в течение 16 часов. Полученный выпавший в осадок продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой до тех пор, пока pH фильтрата не становился равным pH 6 (приблизительно 8000 л воды). Остаток на фильтре высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов. Остаток на фильтре затем переносили обратно в реактор и измельчали в порошок в ТГФ (1958 г, 2201 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердый продукт затем выделяли путем фильтрования и промывали ТГФ (778 г, 875 мл) и сушили при пониженном давлении при температуре 5°C в течение 48 часов с получением 385 г (89%-ный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 96,2%. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 8,52 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81 (т, 1H), 7,57 (с, 1H) и 7,55 (с, 1H).
Получение метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетата (4): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром и вводом для азота, добавляли 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновую кислоту, 3, (380 г, 1,52 моль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (295 г, 2,28 моль). При перемешивании раствор охлаждали до температуры 3°C и добавляли триметилацетилхлорид (275,7 г, 2,29 моль), поддерживая температуру ниже 11°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Далее смесь охлаждали до температуры 10°C и добавляли взвесь метиловый эфир глицина⋅HCl (573,3 г, 4,57 моль) и ТГФ (1689 г, 1900 мл), затем добавляли DIPEA (590,2 г, 4,57 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем в смесь добавляли EtOH (1500 г, 1900 мл) и упаривали при пониженном давлении до объема реакционной смеси около 5,8 л. Добавление EtOH и упаривание повторяли еще два раза. Затем добавляли воду (3800 г) и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученный твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали смесью EtOH (300 г, 380 мл) и воды (380 г), затем водой (3800 г), сушили при пониженном давлении в течение 18 часов при температуре 50°C с получением 443 г (91%-ный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 98,9%. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 12,3 (с, 1H), 9,52 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,80 (кв, 2H), 7,55 (т, 2H), 4,12 (д, 2H) и 3,69 (с, 3H).
На схеме II, представленной в данном документе далее, и в примере 2 описан неограничивающий пример предложенного способа получения ингибитора пролил гидроксилазы из сложноэфирного пролекарства.
Figure 00000047
Реагенты и условия: (a) NaOH, ТГФ; 2 часа.
ПРИМЕР 3
{[5-(3-Хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусная кислота (5)
Получение {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусной кислоты (5): В 50-мл колбу помещали метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат, соединение 4, (0,45 г, 1,4 ммоль), тетрагидрофуран (4,5 мл) и 1M NaOH (4,5 мл, 4,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего с помощью ТСХ анализа с использованием смеси гексан/этилацетат (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции определяли, что реакция завершилась. Реакционный раствор доводили до pH 1 с помощью концентрированной HCl, и раствор нагревали при температуре 35°C в вакууме до полного удаления всего тетрагидрофурана. Суспензия переходила в раствор, который упаривали. При энергичном перемешивании рН доводили до ~ 2 путем медленного добавления 1M NaOH. Твердое вещество, которое образовывалось, собирали фильтрованием, промывали водой, затем гексаном, далее сушили в вакууме с получением 0,38 г (88%-ный выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 12,84 (с, 1H), 12,39 (с, 1H), 9,39 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,55 (кв, 2H) и 4,02 (д, 2H).
Составитель рецептур сможет легко воспроизвести с большим масштабом описанный выше синтез. Описанный далее в настоящем документе синтез является синтезом, осуществляемым для коммерческого использования.
ПРИМЕР 4
{[5-(3-Хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусная кислота (5)
Получение {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}уксусной кислоты (5): В 20-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром, вводом для азота, помещали метил {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-ил]амино}ацетат, соединение 4, (440 г, 1,42 моль), тетрагидрофуран (3912 г, 4400 мл) и 1M NaOH (4400 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего с помощью ТСХ анализа с использованием смеси гексан/этилацетат (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ при 435 нм для визуализации компонентов реакции определяли, что реакция завершилась. Реакционный раствор подкисляли до pH 2 медленным добавлением 2M HCl (2359 г). Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до объема приблизительно 7,5 л. Добавляли воду (2210 г), и раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (6 л). Сырой продукт переносили обратно в реактор и измельчали в порошок с 2215 г деионизированной воды при температуре 70°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отделяли путем фильтрования и промывали водой (500 мл) и сушили при пониженном давлении при температуре 70°C в течение 20 часов с получением 368 г (87%-ный выход) желаемого продукта в виде не совсем белого вещества. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта была 99,3%. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 12,84 (с, 1H), 12,39 (с, 1H), 9,39 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,55 (кв, 2H) и 4,02 (д, 2H).
На схеме III, представленной в данном документе далее, и в примере 3 описан неограничивающий пример предложенного способа получения амида пролекарства пролил гидроксилазы.
Figure 00000048
Реагенты и условия: (a) EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; комн. темп.
ПРИМЕР 5
5-(3-Хлорфенил)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-3-гидроксилпиридин-2-ил амид (6)
Получение 5-(3-хлорфенил)-N-(2-амино-2-oxoэтил)-3-гидроксилпиридин-2-ил амида (6): к раствору 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты, соединение 3, (749 мг, 3 ммоль) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,925 г, 5,97 ммоль) и 1-гидроксибензoтриазол (HOBt) (0,806 г, 5,97 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли гидрохлорид 2-аминоацетамида (0,66 г, 5,97 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,56 мл, 8,96 ммоль). Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ, и, когда реакция завершалась, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли H2O. Продукт может быть выделен обычной обработкой. Соединение (6) может быть охарактеризовано следующими данными. 1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d 6 ) δ м.д. 12,46 (1H, с), 9,17 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,75-7,84 (2H, м), 7,49-7,60 (3H, м), 7,18 (1H, с), 3,91 (2H, д, J=5,9 Гц). ВЭЖХ-МС: m/z 306 [M+H]+.
На схеме IV, представленной в данном документе далее, показан неограничивающий пример гидролиза ингибитора пролил гидроксилазы после удаления защитной группы R10.
Figure 00000049
Figure 00000050
Хотя проиллюстрированы и описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в данной области является очевидным, что могут быть сделаны различные другие изменения и модификации без отступления от сущности и объема изобретения. Таким образом, в прилагаемой формуле изобретения предполагается охватить все такие изменения и модификации, которые подпадают под объем настоящего изобретения.

Claims (8)

1. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000051
,
где R1 представляет собой кольцо, выбранное из 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3-бромфенила, 3,5-дихлорфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2-хлор-3-метилфенила, 2-хлор-4-метилфенила, 2-хлор-5-метилфенила, 2-хлор-6-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-6-метилфенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-фтор-6-метилфенила, 3-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-фтор-5-метилфенила и 3-фтор-6-метилфенила.
2. Соединение по п.1, где R1 выбирают из 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3-бромфенила, 3,5-дихлорфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 3,4,5-трихлорфенила и 2,4,6-трихлорфенила.
3. Соединение по п.1, где R1 выбирают из 2-хлор-3-метилфенила, 2-хлор-4-метилфенила, 2-хлор-5-метилфенила, 2-хлор-6-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-6-метилфенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-фтор-6-метилфенила, 3-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-фтор-5-метилфенила и 3-фтор-6-метилфенила.
4. Соединение по п.1, где R1 выбирают из 3-хлорфенила или 3-хлор-6-метилфенила.
5. Соединение по п.1, где R1 выбирают из 3-хлорфенила, и где соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000052
.
RU2016139352A 2011-06-06 2012-06-05 Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов RU2764667C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161493536P 2011-06-06 2011-06-06
US61/493,536 2011-06-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158640/04A Division RU2602083C2 (ru) 2011-06-06 2012-06-05 Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016139352A RU2016139352A (ru) 2018-12-13
RU2016139352A3 RU2016139352A3 (ru) 2020-01-27
RU2764667C2 true RU2764667C2 (ru) 2022-01-19

Family

ID=47262177

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158640/04A RU2602083C2 (ru) 2011-06-06 2012-06-05 Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов
RU2016139352A RU2764667C2 (ru) 2011-06-06 2012-06-05 Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158640/04A RU2602083C2 (ru) 2011-06-06 2012-06-05 Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов

Country Status (24)

Country Link
US (6) US9145366B2 (ru)
EP (5) EP4026829A1 (ru)
JP (6) JP6290781B2 (ru)
KR (5) KR102000485B1 (ru)
CN (1) CN106518759B (ru)
AU (4) AU2012268426B2 (ru)
CA (2) CA3135440A1 (ru)
CY (4) CY1117177T1 (ru)
DK (4) DK3000808T3 (ru)
ES (4) ES2771232T3 (ru)
HK (3) HK1196616A1 (ru)
HR (4) HRP20211916T1 (ru)
HU (4) HUE057571T2 (ru)
IL (1) IL229775A (ru)
LT (3) LT3683209T (ru)
MX (2) MX347709B (ru)
NO (1) NO2686520T3 (ru)
PL (4) PL3290404T3 (ru)
PT (4) PT3290404T (ru)
RS (3) RS59902B1 (ru)
RU (2) RU2602083C2 (ru)
SI (4) SI2718265T1 (ru)
SM (1) SMT201600013B (ru)
WO (1) WO2012170377A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2922078T3 (es) 2006-06-26 2022-09-07 Akebia Therapeutics Inc Inhibidores de prolil hidroxilasa y métodos de uso
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
RU2019134558A (ru) * 2013-06-13 2020-02-20 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения анемии
KR102381295B1 (ko) 2013-11-15 2022-03-31 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
AU2015311333B2 (en) 2014-09-02 2017-11-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Quinolinone compound and use thereof
TW201632504A (zh) 2015-01-23 2016-09-16 阿克比治療有限公司 ２－（５－（３－氟苯基）－３－羥吡啶醯胺基）乙酸之固體形式、其組合物及其用途
WO2016153996A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Akebia Therapeutics, Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
JP2020500925A (ja) * 2016-12-13 2020-01-16 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法
AU2017406103B2 (en) * 2017-03-29 2023-12-14 Emerald Health Pharmaceuticals, Inc. Cannabidiol derivatives as inhibitors of the HIF prolyl hydroxylases activity
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
KR20210006967A (ko) * 2018-05-09 2021-01-19 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 2-[[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노]아세트산을 제조하는 방법
WO2020075199A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of vadadustat
EP3887356B1 (en) 2018-11-28 2023-08-02 Sandoz AG Multi-component crystals of an orally available hif prolyl hydroxylase inhibitor
WO2020217733A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 株式会社カネカ Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111087343B (zh) * 2019-11-29 2022-02-18 万华化学集团股份有限公司 一种羟基吡啶配体及其制备方法和催化应用
WO2021117767A1 (ja) * 2019-12-10 2021-06-17 田辺三菱製薬株式会社 含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の製造方法
WO2021149724A1 (ja) 2020-01-24 2021-07-29 Ａｐｓジャパン株式会社 光触媒ユニット及び該光触媒ユニットを備えたマスク
US20230286918A1 (en) * 2020-07-02 2023-09-14 Akebia Therapeutics, Inc. Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat
GB202011431D0 (en) * 2020-07-23 2020-09-09 Johnson Matthey Plc Polymorphs of vadadustat and methods for preparing the polymorphs
WO2023111990A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Akebia Therapeutics, Inc. Selective phd1 inhibitor compounds, compositions, and methods of use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
RU2145959C1 (ru) * 1993-11-02 2000-02-27 Хехст АГ Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли
US20070299086A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
CA2755132A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US4016287A (en) 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
TW219933B (ru) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5405613A (en) 1991-12-11 1995-04-11 Creative Nutrition Canada Corp. Vitamin/mineral composition
TW352384B (en) 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4219158A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
TW406076B (en) 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
KR20000065090A (ko) 1996-04-30 2000-11-06 훽스트 악티엔게젤샤프트 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1024134A4 (en) 1997-10-09 2003-05-14 Ono Pharmaceutical Co DERIVATIVES OF AMINOBUTANIC ACID
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2224620T3 (es) 1998-03-23 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo.
US6159379A (en) 1999-05-04 2000-12-12 Baker Hughes Incorporated Organic ammonium salts for the removal of water soluble organics in produced water
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
US20040146964A1 (en) 2001-03-21 2004-07-29 Maxwell Patrick Henry Assays, methods and means
SE0101327D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003049686A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Fibrogen, Inc. Stabilization of hypoxia inducible factor (hif) alpha
AU2003234624B8 (en) 2002-05-17 2009-03-12 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
JP2005537323A (ja) * 2002-08-29 2005-12-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−ビアリールメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
EP1554394B1 (en) 2002-10-16 2009-12-16 Isis Innovation Limited Screening methods using a structural model of FIH
CA2506799A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US20060251638A1 (en) 2003-06-06 2006-11-09 Volkmar Guenzler-Pukall Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
KR100932169B1 (ko) 2003-06-06 2009-12-16 피브로겐, 인크. 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
ATE443775T1 (de) 2004-05-28 2009-10-15 Fibrogen Inc Hif-prolylhydroxylase-aktivitätstest
EP1771418A2 (en) 2004-05-31 2007-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Large conductance calcium-activated k channel opener
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
TW200616969A (en) 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
US20080213404A1 (en) 2005-02-04 2008-09-04 Johnson Randall S Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
CN101394843A (zh) 2005-06-06 2009-03-25 菲布罗根公司 使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗
US8530404B2 (en) 2005-06-15 2013-09-10 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer
WO2007033216A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
US20090176726A1 (en) 2005-10-11 2009-07-09 Fisher David E Methods for treating mitf-related disorders
EP1960363B1 (en) 2005-12-09 2014-01-22 Amgen, Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions and uses thereof
BRPI0706377A2 (pt) 2006-01-09 2011-03-22 Btg Int Ltd moduladores de fator -1 induzìvel por hipoxia e usos relacionados
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP4801451B2 (ja) 2006-01-19 2011-10-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 走査電子顕微鏡等に用いる電子銃の制御装置及び制御方法
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
WO2007101204A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
TW200808793A (en) 2006-03-07 2008-02-16 Smithkline Beecham Corp Prolyl hydroxylase inhibitors
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
JP2009537558A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
EP2155680B1 (en) 2007-04-18 2013-12-04 Amgen, Inc Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
WO2008130527A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Novel 1,8-naphthyridine compounds
ES2389063T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Amgen, Inc Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa
WO2008144266A1 (en) 2007-05-16 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Spiroindalones
CN101765596B (zh) 2007-05-18 2015-04-29 拜耳知识产权有限责任公司 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
CN101868251B (zh) 2007-08-06 2012-10-10 千寿制药株式会社 含有HIF-1α和HIF-2α表达抑制物质的药物
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
KR20100045480A (ko) 2007-08-10 2010-05-03 크리스탈지노믹스(주) 피리딘 유도체 및 이들의 사용방법
WO2009035534A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif)
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
CN101983384A (zh) 2007-11-30 2011-03-02 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂
JP2011505367A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2009073669A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
JP2011507894A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2009086592A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
EP2252619B1 (en) 2008-01-11 2013-10-09 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
EA018068B1 (ru) * 2008-03-03 2013-05-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr
US20090228298A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 The General Electric Company System and method of morphology feature analysis of physiological data
MX2010010241A (es) * 2008-03-20 2010-12-06 Forest Lab Holdings Ltd Derivados de piperidina novedosos como inhibidores de estearoil-coa desaturasa.
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
BRPI0916233A2 (pt) 2008-07-23 2018-03-13 F.Hoffman-La Roche Ag compostos heterocíclicos antivirais
BRPI0913485A2 (pt) 2008-09-15 2016-06-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd medicamentos anticâncer e usos relacionados para melanoma maligno metastático e outros cânceres.
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
WO2011057115A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Akebia Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors
NO2686520T3 (ru) * 2011-06-06 2018-03-17
US8865748B2 (en) * 2011-06-06 2014-10-21 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
US20130022974A1 (en) 2011-06-17 2013-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Dna methylation profiles in cancer
CN104024227B (zh) 2011-07-22 2015-12-02 北京贝美拓新药研发有限公司 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
RU2019134558A (ru) 2013-06-13 2020-02-20 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения анемии
MX2016002014A (es) 2013-08-16 2016-07-21 Ohio State Innovation Foundation Composiciones y metodos para modular la metilacion de dna.
KR102381295B1 (ko) 2013-11-15 2022-03-31 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
MX2016009331A (es) 2014-01-23 2016-10-26 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades oculares.
TW201632504A (zh) 2015-01-23 2016-09-16 阿克比治療有限公司 ２－（５－（３－氟苯基）－３－羥吡啶醯胺基）乙酸之固體形式、其組合物及其用途
WO2016153996A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Akebia Therapeutics, Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
KR20210006967A (ko) 2018-05-09 2021-01-19 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 2-[[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노]아세트산을 제조하는 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
RU2145959C1 (ru) * 1993-11-02 2000-02-27 Хехст АГ Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли
US20070299086A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
CA2755132A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RN 1261442-66-3 дата ввода 02.02.2011. *
RN 1261450-55-8 дата ввода 02.02.2011, *
RN 1261513-56-7 дата ввода 02.02.2011, *
RN 1261518-21-1 дата ввода 02.02.2011, *
RN 1261575-91-0 дата ввода 02.02.2011, *
RN 1261613-86-8 дата ввода 02.02.2011, *
RN 1261789-32-5 дата ввода 03.02.2011, *
RN 1261813-98-2 дата ввода 03.02.2011, *
База данных химических соединений REGISTRY: RN 1261871-80-0 дата ввода 03.02.2011, *
База данных химических соединений REGISTRY: RN 1261871-80-0 дата ввода 03.02.2011, RN 1261813-98-2 дата ввода 03.02.2011, RN 1261789-32-5 дата ввода 03.02.2011, RN 1261613-86-8 дата ввода 02.02.2011, RN 1261575-91-0 дата ввода 02.02.2011, RN 1261518-21-1 дата ввода 02.02.2011, RN 1261513-56-7 дата ввода 02.02.2011, RN 1261450-55-8 дата ввода 02.02.2011, RN 1261442-66-3 дата ввода 02.02.2011. *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1124874T1 (el) 2022-11-25
EP4026829A1 (en) 2022-07-13
NO2686520T3 (ru) 2018-03-17
CY1122639T1 (el) 2021-03-12
HRP20200197T1 (hr) 2020-05-15
US10738010B2 (en) 2020-08-11
US20210122715A1 (en) 2021-04-29
HK1196616A1 (zh) 2014-12-19
MX347709B (es) 2017-05-10
RU2016139352A3 (ru) 2020-01-27
KR102171315B1 (ko) 2020-10-28
AU2020204528A1 (en) 2020-07-30
SI3683209T1 (sl) 2022-03-31
AU2020204528B2 (en) 2022-07-14
ES2900572T3 (es) 2022-03-17
EP3290404A1 (en) 2018-03-07
CY1119605T1 (el) 2018-04-04
HUE026096T2 (en) 2016-05-30
PL3000808T3 (pl) 2018-03-30
US20170362178A1 (en) 2017-12-21
JP6290781B2 (ja) 2018-03-07
EP2718265A1 (en) 2014-04-16
US20190375713A1 (en) 2019-12-12
AU2018250355A1 (en) 2018-11-08
CA3135440A1 (en) 2012-12-13
HRP20151416T1 (hr) 2016-03-25
JP2019123741A (ja) 2019-07-25
KR102059366B1 (ko) 2019-12-26
KR102000485B1 (ko) 2019-07-16
KR20140037192A (ko) 2014-03-26
KR20190032617A (ko) 2019-03-27
MX337216B (es) 2016-02-18
RU2013158640A (ru) 2015-07-20
EP3000808B1 (en) 2017-09-27
US9776969B2 (en) 2017-10-03
RS59902B1 (sr) 2020-03-31
US9145366B2 (en) 2015-09-29
HK1252109A1 (zh) 2019-05-17
PT3000808T (pt) 2017-11-23
HUE048044T2 (hu) 2020-05-28
EP3000808A1 (en) 2016-03-30
HUE034975T2 (en) 2018-05-02
CY1117177T1 (el) 2017-04-05
SI3000808T1 (en) 2018-02-28
JP7284309B2 (ja) 2023-05-30
HUE057571T2 (hu) 2022-05-28
US10246416B2 (en) 2019-04-02
US20150361043A1 (en) 2015-12-17
JP7039682B2 (ja) 2022-03-22
RU2602083C2 (ru) 2016-11-10
CA2838194C (en) 2022-01-11
AU2017202414A1 (en) 2017-05-04
CN103717575A (zh) 2014-04-09
PL3290404T3 (pl) 2020-06-01
ES2771232T3 (es) 2020-07-06
ES2559850T3 (es) 2016-02-16
AU2012268426A1 (en) 2014-01-09
LT3683209T (lt) 2022-01-10
DK3683209T3 (da) 2021-12-06
WO2012170377A1 (en) 2012-12-13
SI2718265T1 (sl) 2016-03-31
RS56580B1 (sr) 2018-02-28
LT3290404T (lt) 2020-02-25
EP2718265A4 (en) 2014-11-19
KR20190141805A (ko) 2019-12-24
MX2013014228A (es) 2014-03-26
HRP20211916T1 (hr) 2022-03-18
SI3290404T1 (sl) 2020-03-31
DK2718265T3 (en) 2016-01-25
RS54517B1 (en) 2016-06-30
SMT201600013B (it) 2016-02-25
JP2023103414A (ja) 2023-07-26
IL229775A (en) 2016-06-30
DK3000808T3 (da) 2017-11-27
KR20200121911A (ko) 2020-10-26
CN106518759B (zh) 2019-07-30
AU2017202414B2 (en) 2018-07-19
PT3290404T (pt) 2020-02-19
KR20190031593A (ko) 2019-03-26
KR102032864B1 (ko) 2019-10-16
JP6816195B2 (ja) 2021-01-20
EP3290404B1 (en) 2019-12-11
PT3683209T (pt) 2021-12-15
PL3683209T3 (pl) 2022-02-21
EP2718265B1 (en) 2015-12-16
PL2718265T3 (pl) 2016-04-29
ES2647602T3 (es) 2017-12-22
JP2018111697A (ja) 2018-07-19
PT2718265E (pt) 2016-02-15
JP2014522409A (ja) 2014-09-04
US11267785B2 (en) 2022-03-08
US20230002323A1 (en) 2023-01-05
JP2021059573A (ja) 2021-04-15
JP2022081597A (ja) 2022-05-31
EP3683209B1 (en) 2021-11-10
EP3683209A1 (en) 2020-07-22
CA2838194A1 (en) 2012-12-13
DK3290404T3 (da) 2020-02-17
NZ618570A (en) 2015-07-31
JP6510094B2 (ja) 2019-05-08
CN106518759A (zh) 2017-03-22
US20120309977A1 (en) 2012-12-06
KR102293016B1 (ko) 2021-08-26
HK1216173A1 (zh) 2016-10-21
AU2018250355B2 (en) 2020-04-09
HRP20171740T1 (hr) 2018-03-09
LT3000808T (lt) 2018-01-25
RU2016139352A (ru) 2018-12-13
AU2012268426B2 (en) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2764667C2 (ru) Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов