RS56580B1 - Derivati 5-((halofenil)-3-hidroksi-piridin-2-il)-karboksilne kiseline kao intermedijari za pripremu karbonilamino alkanskih kiselina, njihovih estara i amida - Google Patents

Derivati 5-((halofenil)-3-hidroksi-piridin-2-il)-karboksilne kiseline kao intermedijari za pripremu karbonilamino alkanskih kiselina, njihovih estara i amida

Info

Publication number
RS56580B1
RS56580B1 RS20171181A RSP20171181A RS56580B1 RS 56580 B1 RS56580 B1 RS 56580B1 RS 20171181 A RS20171181 A RS 20171181A RS P20171181 A RSP20171181 A RS P20171181A RS 56580 B1 RS56580 B1 RS 56580B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methylphenyl
units
substituted
ring
unsubstituted
Prior art date
Application number
RS20171181A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher M Lanthier
Boris Gorin
Jan Oudenes
Craig Edward Dixon
Alan Qingbo Lu
James Densmore Copp
John Michael Janusz
Original Assignee
Akebia Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akebia Therapeutics Inc filed Critical Akebia Therapeutics Inc
Publication of RS56580B1 publication Critical patent/RS56580B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Opisani su postupci za dobijanje [(3-hidroksipiridin-2-karbonil)amino]-alkanskih kiselina, derivata, između ostalog, 5-aril supstituisanih i 5-heteroaril supstituisanih [(3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetnih kiselina. Dalje, opisani su postupci za pravljenje prolekova [(3-hidroksipiridin-2-karbonil)-amino]sirćetnih kiselina, na primer, estri [(3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetne kiseline i amidi {[3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetne kiseline. Opisana jedinjenja su korisna kao inhibitori prolil hidroksilaze ili za tretiranje stanja u kojima je poželjna inhibicija prolil hidroksilaze. Ovde su obezbeđeni intermedijari koji su upotrebljeni u pomenutim procesima i postupcima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] PCT patentna prijava WO 2008/002576 A1 (Kawamoto et al.) odnosi se na HIF-1α inhibitore prolil hidroksilaze, kompozicije koje obuhvataju HIF-1α inhibitore prolil hidroksilaze i na postupke za kontrolisanje, između ostalog, periferne vaskularne bolesti (PVD), koronarne bolesti arterija (CAD), otkazivanja srca, ishemije, i anemije.
[0003] PCT patentna prijava WO 2012/170442 A1 (Shalwitz et al.) opisuje {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]-amino} sirćetnu kiselinu i njene estarske i amidne prolekove, koja može da stabilizuje hipoksijom indukovani faktor-2 alfa (HIF-2α) i time obezbedi postupak za lečenje kancera. Dalje, opisane su kompozicije koje sadrže {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]-amino} sirćetnu kiselinu i/ili njene prolekove koji se mogu koristiti za lečenje kancera.
KRATAK OPIS SLIKA
[0004]
FIG.1 prikazuje kratak pregled procesa za dobijanje opisanih inhibitora prolil hidroksilaze.
FIG.2 prikazuje kratak pregled procesa za dobijanje opisanih estarskih prolekova inhibitora prolil hidroksilaze.
FIG.3 prikazuje kratak pregled procesa za dobijanje opisanih amidnih prolekova inhibitora prolil hidroksilaze.
SAŽETAK PRONALASKA
[0005] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima sledeću formulu:
u kojoj A predstavlja prsten izabran između:
2,3-difluorofenil, 3,4-difluoro-fenil, 3,5-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3-bromofenil, 3,5-dihlorofenil, 2,3,4-trifluorofenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2,3,6-trifluorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,3,4-trihlorofenil, 2,3,5-trihlorofenil, 2,3,6-trihlorofenil, 2,4,5-trihlorofenil, 3,4,5-trihlorofenil, 2,4,6-trihlorofenil,
2-hloro-3-metilfenil, 2-hloro-4-metilfenil, 2-hloro-5-metilfenil, 2-hloro-6-metilfenil, 3-hloro-2-metilfenil, 3-hloro-4-metilfenil, 3-hloro-5-metilfenil, 3-hloro-6-metil-fenil, 2-fluoro-3-metilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 2-fluoro-6-metilfenil, 3-fluoro-2-metilfenil, 3-fluoro-4-metilfenil, 3-fluoro-5-metilfenil, i 3-fluoro-6-metilfenil;
R<10>jedinice predstavljaju najmanje jednu od opciono prisutnih supstitucija za atom vodonika prstena; ili se dve R<10>jedinice mogu spojiti kako bi formirale supstituisan ili nesupstituisan C4-C8cikloalkilni prsten, supstituisan ili nesupstituisan C6ili C10arilni prsten, supstituisan ili nesupstituisan C2-C8heterocikličan prsten, ili supstituisan ili nesupstituisan C3do C5heteroarilni prsten, gde heterociklični i heteroarilni prstenovi obuhvataju jedan ili više hetero atoma nezavisno odabranih od kiseonika (O), azota (N), ili sumpora (S).
[0006] U jednom ostvarenju, prsten A može biti supstituisan jednom ili više R<10>jedinica nezavisno odabranih između:
i) C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog alkila, alkenila, i alkinila;
ii) C6ili C10arila;
iii) C7ili C11alkilenarila;
iv) C1-C9heterocikličnih prstenova;
v) C1-C9heteroarilnih prstenova;
vi) -(CR<102a>R<102b>)aOR<101>;
vii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)R<101>;
viii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)OR<101>;
ix) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2;
x) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)R<101>;
xi) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>) C(O)2R<101>;
xii) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)2;
xiii) halogena;
xiv) -(CR<102a>R<102b>)aCN;
xv) -(CR<102a>R<102b>)aNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2;
xvii) -(CR<102a>R<102b>)aSR<101>;
xviii) -(CR<102a>R<102b>)aSO2R<101>; i
xix) -(CR<102a>R<102b>)aSO3R<101>;
u kojem svako R<101>nezavisno je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6ravan, C3-C6razgranati, ili C3-C6ciklični alkil, fenil, benzil, heterociklik, ili heteroaril; ili dve R<101>jedinice mogu biti spojene kako bi formirale prsten koji obuhvata 3-7 atoma; R<102a>i R<102b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C4ravni ili C3-C4razgranati alkil; indeks "a" je od 0 do 4.
[0007] U jednom ostvarenju, dve R<10>jedinice mogu biti spojene kako bi formirale supstituisan ili nesupstituisan C2-C8heterociklični prsten, gde heterocikličan prsten obuhvata jedan ili više hetero atoma nezavisno odabranih od kiseonika (O), azota (N), ili sumpora (S). Dve R<10>jedinice mogu biti spojene kako bi formirale an A prsten koji ima formulu odabranu između:
DETALJAN OPIS
[0008] Materijali, jedinjenja, kompozicije, članci i postupci opisani ovde mogu se lakše shvatiti upućivanjem na detaljan opis specifičnih aspekata otkrivenog predmeta i primera uključenih u njemu.
[0009] Pre otkrivanja i opisivanja ovih materijala, jedinjenja, kompozicija, članaka, uređaja, i postupaka, potrebno je je razumeti da aspekti opisani u daljem tekstu nisu ograničeni na specifične sintetičke postupke ili specifične reagense, budući da oni mogu, naravno, da variraju. Takođe treba razumeti da je ovde korišćena terminologija za svrhu opisivanja posebnih aspekata i nije namenjena da bude ograničavajuća.
[0010] Takođe, kroz ovu specifikaciju referencirane su različite publikacije.
Opšte definicije
[0011] U ovoj specifikaciji i u pratećim zahtevima, sledi pozivanje na veći broj izraza, koji će biti definisani sledećim značenjima:
Svi procenti, odnosi i proporcije ovde su maseni, ukoliko nije drugačije navedeno. Sve temperature su u stepenima Celzijusa (°C) osim ako nije drugačije određeno.
[0012] Pod "farmaceutski prihvatljiv" podrazumeva se materijal koji nije biološki ili drugačije nepoželjan, tj. taj materijal se može davati pojedincu zajedno sa relevantnim aktivnim jedinjenjem bez izazivanja klinički neprihvatljivih bioloških efekata ili interakcija na štetan način sa bilo kojom od drugih komponenti farmaceutske kompozicije u kojoj je sadržan.
[0013] Maseni procenat komponente, osim ako nije posebno naznačeno drugačije, baziran je u odnosu na ukupnu masu formulacije ili kompozicije u kojoj je ta komponenta je obuhvaćena.
[0014] "Dodatak" ili "mešavina" koje se ovde generalno koriste, označavaju fizičku kombinaciju dve ili više različitih komponenti.
[0015] Kroz opis i patentne zahteve ove specifikacije, reč "obuhvataju" i drugi oblici te reči kao što su "obuhvatati" i "obuhvata," imaju značenje uključivanja ali ne ograničavajući se na, i nisu namenjene da isključe, na primer ostale aditive, komponente, cele brojeve, ili faze.
[0016] Kako se koristi u opisu i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine predloga za određenost i neodređenost uključuju i množinu osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, pozivanje na "[(3-hidroksipiridin-2-karbonil)amino]alkansku kiselinu" uključuje mešavine dve ili više takvih [(3-hidroksipiridin-2-karbonil)amino]alkanskih kiselina, što se odnosi na to da "jedinjenje" uključuje mešavine dva ili više takvih jedinjenja, koja mogu uključivati mešavine optičkih izomera (racemske mešavine), i slično.
[0017] "Opcioni" ili "opciono" označava da naknadno opisani događaj ili okolnost mogu ili se ne mogu javiti, i da opis uključuje slučajeve kada se taj događaj ili okolnost javljaju i slučajeve u kojima se oni ne javljaju.
[0018] Rasponi mogu biti izraženi kao sa od "oko" jedne konkretne vrednosti i/ili sa od "oko" druge konkretne vrednosti. Kada je izražen takav opseg, još jedan aspekat obuhvata od jedne određene vrednosti i/ili do druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao približne, upotrebom prethodnika "oko," podrazumevaće se da posebna vrednost formira još jedan aspekt.
Podrazumeva se da su krajne tačke svakog od opsega značajne i u odnosu na drugu krajnju tačku, ali i nezavisno od druge krajnje tačke. Takođe se podrazumeva da postoji jedan broj vrednosti koje su ovde opisane, i da je svaka vrednost takođe ovde opisana kao "oko" te konkretne vrednosti pored same vrednosti. Na primer, ako je vrednost "10" opisana, tada je i "oko 10" takođe opisano. Takođe se podrazumeva da kada je opisana vrednost, tada su "manje od ili jednako" toj vrednosti, "više od ili jednako toj vrednosti" , i mogući opezi između tih vrednosti takođe su opisani, što podrazumeva svaki stručnjak. Na primer, ako je opisana vrednost "10", tada je takođe opisano i "manje ili jednako 10" , kao i "veće od ili jednako 10". Takođe se podrazumeva da su kroz ovaj opis obezbeđeni podaci u velikom broju različitih formata i da ovi podaci predstavljaju krajnje tačke i polazne tačke i raspone za bilo koju kombinaciju tačaka tih podataka. Na primer, ukoliko je opisana određena tačka podatka "10", određenije tačka podatka "15", podrazumeva se da se veće od, veće od ili jednake, manje od, manje ili jednake, i jednake 10 i 15 smatraju opisanim, kao i između 10 i 15. Takođe se podrazumeva da je svaka jedinica između dve pojedinačne jedinice takođe opisana. Na primer, ako su 10 i 15 opisani, tada su 11, 12, 13, i 14 takođe opisani.
[0019] Sledeća hemijska hijerarhija koristi se u ovoj specifikaciji kako bi se opisao i omogućio obim ovog otkrića i kako bi se posebno ukazalo i jasno utvrdile jedinice koje obuhvataju jedinjenja ovog pronalaska, osim ukoliko nije drugačije posebno definisano, pri čemu su ovde korišćeni izrazi isti kao i oni poznati stručnjaku. Izraz "hidrokarbil" označava jedinicu bilo koje jedinice na bazi atoma ugljenika (organski molekul), pri ćemu navedena jedinica opciono sadrži jednu ili više organskih funkcionalnih grupa, uključujući neorganske atome koji obuhvataju soli, između ostalog, karboksilatne soli, kvaternarne amonijumove soli. U okviru širokog značenja pojma "hidrokarbili" nalaze se klase "acikličnog hidrokarbila" i "cikličnih hidrokarbila" koji izrazi se koriste za podelu hidrokarbilnih jedinica u ciklične i neciklične klase.
[0020] Vezano za sledeće definicije, "ciklične hidrokarbilne" jedinice mogu da obuhvataju samo atome ugljenika u prstenu (tj., karbociklični i arilni prstenovi) ili ove jedinice mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u prstenu (tj. heterociklični i heteroarilni prstenovi). Za "karbociklične" prstenove najmanji broj atoma ugljenika u prstenu je 3 atoma ugljenika; ciklopropil. Za "arilne" prstenove najmanji broj atoma ugljenika u prstenu je 6 atoma ugljenika; fenil. Za "heterociklične" prstenove najmanji broj atoma ugljenika u prstenu je 1 atom ugljenika; diazirinil, C1heterociklični prsten. Etilen oksid obuhvata 2 atoma ugljenika i C2heterociklični prsten. Za "heteroaril" prstenove najmanji broj atoma ugljenika u prstenu je 1 atom ugljenika; 1,2,3,4-tetrazolil, C1heteroarilni prsten. Izrazi "heterocikl" i "heterociklični prsten" mogu obuhvatiti "heteroarilne prstenove." Sledi neograničavajući opis jedinica obuhvaćen izrazima "aciklični hidrokarbil" i "ciklični hidrokarbil" kako se ovde koristi.
A. Supstituisan i nesupstituisan aciklični hidrokarbil:
[0021] Za potrebe ovog opisa izraz "supstituisani i nesupstituisani aciklični hidrokarbil " obuhvata 3 kategorije jedinica:
1) ravni ili razgranati alkil, čiji neograničavajući primeri uključuju, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tert-butil (C4), i slično; supstituisani ravni ili razgranati alkil, čiji neograničavajući primeri uključuju, hidroksimetil (C1), hlorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), 1-hloroetil (C2), 2-hidroksietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), 3-karboksipropil (C3), i slično.
2) ravni ili razgranati alkenil, čiji neograničavajući primeri uključuju, etenil (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (takođe 2-metiletenil) (C3), izopropenil (takođe 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), i slično; supstituisani ravni ili razgranati alkenil, čiji neograničavajući primeri uključuju, 2-hloroetenil (takođe 2-hlorovinil) (C2), 4-hidroksibuten-1-il (C4), 7-hidroksi-7-metilokt-4-en-2-il (C9), 7-hidroksi-7-metilokt-3,5-dien-2-il (C9), i slično.
3) ravni ili razgranati alkinil, čiji neograničavajući primeri uključuju, etinil (C2), prop-2-inil (takođe propargil) (C3), propin-1-il (C3), i 2-metil-heks-4-in-1-il (C7); supstituisani ravni ili razgranati alkinil, čiji neograničavajući primeri uključuju, 5-hidroksi-5-metilheks-3-inil (C7), 6-hidroksi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidroksi-5-etilhept-3-inil (C9), i slično.
B. Supstituisan i nesupstituisan ciklični hidrokarbil:
[0022] Za potrebe ovog opisa izraz "supstituisani i nesupstituisani ciklični hidrokarbil" obuhvata 5 kategorija jedinica:
1) Izraz "karbociklični" ovde je definisan kao "koji obuhvata prstenove koji obuhvataju od 3 do 20 atoma ugljenika, u jednom ostvarenju od 3 do 10 atoma ugljenika, u drugom ostvarenju od 3 do 7 atoma ugljenika, u još daljem ostvarenju 5 ili 6 atoma ugljenika, pri čemu su atomi koji obuhvataju pomenute prstenove ograničeni na atom ugljenika, a dodatno svaki prsten može biti nezavisno supstituisan jednim ili više ostataka sposobnih za zamenu jednog ili više atoma vodonika." Slede neograničavajući primeri "supstituisanih i nesupstituisanih karbocikličnih prstenova" koji obuhvataju sledeće kategorije jedinica:
i) karboksilni prstenovi koji imaju pojedinačni supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični prsten, čiji neograničavajući primeri uključuju, ciklopropil (C3), 2-metilciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), 2,3-dihidroksiciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), ciklopentadienil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheptil (C7), ciklooktanil (C8), 2,5-dimetilciklopentil (C5), 3,5-dihlorocikloheksil (C6), 4-hidroksicikloheksil (C6), i 3,3,5-trimetilcikloheks-1-il (C6).
ii) karboksilni prstenovi koji imaju dva ili više supstituisanih ili nesupstituisanih spojenih ugljovodoničnih prstenova, čiji neograničavajući primeri uključuju, oktahidropentalenil (C8), oktahidro-1H-indenil (C9), 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3H-inden-4-il (C9), dekahidroazulenil (C10).
iii) karboksilni prstenovi koji su supstituisani ili nesupstituisani sa bicikličnim ugljovodoničnim prstenovima, čiji neograničavajući primeri uključuju, biciklo
[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.1.1]heptanil, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-il, biciklo[2.2.2]oktanil, i biciklo[3.3.3]undekanil.
2) Izraz " aril" ovde je definisan kao " jedinice koje obuhvataju najmanje jedan fenilni ili naftilni prsten i pri čemu ne postoje heteroarilni ili heterociklični prstenovi spojeni sa fenilnim ili naftilnim prstenom i dalje, svaki prsten može biti nezavisno supstituisan jednim ili više ostataka sposobnih za zamenu jednog ili više atoma vodonika." Slede neograničavajući primeri "supstituisanih i nesupstituisanih arilnih prstenova" koji obuhvataju sledeće kategorije jedinica:
i) C6ili C10supstituisani ili nesupstituisani arilni prstenovi; fenilni i naftilni prstenovi bilo supstituisani ili nesupstituisani, čiji neograničavajući primeri uključuju, fenil (C6), naftilen-1-il (C10), naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidroksifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2-cijanofenil (C6), 2,6-ditert-butilfenil (C6), 3-metoksifenil (C6), 8-hidroksinaftilen-2-il (C10), 4,5-dimetoksinaftilen-1-il (C10), i 6-cijano-naftilen-1-il (C10).
ii) C6ili C10arilni prstenovi spojeni sa 1 ili 2 zasićena prstena kako bi se obezbedio C8-C20sistem prstenova, čiji neograničavajući primeri uključuju, biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trienil (C8), i indanil (C9).
3) Izrazi "heterociklični" i/ili "heterocikl" su ovde definisani kao "jedinice koje obuhvataju jedan ili više prstenova koji imaju od 3 do 20 atoma gde je najmanje jedan atom u najmanje jednom prstenu heteroatom odabran između azota (N), kiseonika (O), ili sumpora (S), ili smeše N, O i S, i gde dalje prsten koji sadrži heteroatom takođe nije aromatični prsten. " Slede neograničavajući primeri "supstituisanih i nesupstituisanih heterocikličnih prstenova" koji obuhvataju sledeće kategorije jedinica:
i) heterociklične jedinice koje imaju pojedinačni prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma, čiji neograničavajući primeri uključuju, diazirinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oksazolidinil (C3), izoksazolinil (C3), tiazolidinil (C3), izotiazolinil (C3), oksatiazolidinonil (C3), oksazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2-onil (valerolaktam) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinil (C6), 2,3-dihidro-1H-indol (C8), i 1,2,3,4-tetrahidrokvinolin (C9).
ii) heterociklične jedinice koje imaju 2 ili više prstenova od kojih je jedan heterociklični prsten, čiji neograničavajući primeri uključuju heksahidro-1H-pirolizinil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzo[d]imidazolil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-indolil (C8), 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil (C9), i dekahidro-1H-ciklookta[b]pirolil (C10).
4) Izraz " heteroaril" ovde je definisan kao "koji obuhvata jedan ili više prstenova koji obuhvataju od 5 do 20 atoma, pri čemu je najmanje jedan atom u najmanje jednom prstenu heteroatom izabran od azota (N), kiseonika (O), ili sumpora (S), ili smeše N, O i S, i gde dalje najmanje jedan od prstenova koji sadrži heteroatom predstavlja aromatični prsten." Heteroarilni prstenovi mogu obuhvatati od 1 do 19 atoma ugljenika, u drugom ostvarenju heteroarilni prstenovi mogu obuhvatati od 1 do 9 atoma ugljenika. Slede neograničavajući primeri "supstituisanih i nesupstituisanih heterocikličnih prstenova" koji obuhvataju sledeće kategorije jedinica:
i) heteroarilni prstenovi koji obuhvataju pojedinačni prsten, čiji neograničavajući primeri uključuju, 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H-imidazolil (C3), oksazolil (C3), izoksazolil (C3), izotiazolil (C3), furanil (C4), tiofenil (C4), pirimidinil (C4), 2-fenilpirimidinil (C4), piridinil (C5), 3-metilpiridinil (C5), i 4-dimetilaminopiridinil (C5)
ii) heteroarilni prstenovi koji obuhvataju 2 ili više spojenih prstenova od kojih je jedan heteroarilni prsten, čiji neograničavajući primeri uključuju: 7H-purinil (C5), 9H-purinil (C5), 6-amino-9H-purinil (C5), 5H-pirolo [3,2-d]pirimidinil (C6), 7H-pirolo[2,3-d]pirimidinil (C6), pirido[2,3-d]pirimidinil (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolil (C7), 1H-indolil (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolil (C8), kvinoksalinil (C8), 5-metilkvinoksalinil (C8), kvinazolinil (C8), kvinolinil (C9), 8-hidroksi-kvinolinil (C9), i izokvinolinil (C9).
5) C1-C6vezane ciklične hidrokarbil jedinice (bilo karbociklične jedinice, C6ili C10arilne jedinice, heterociklične jedinice ili heteroarilne jedinice) koje su povezane sa drugim ostatkom, jedinicom ili jezgrom molekula putem C1-C6alkilen jedinice. Neograničavajući primeri vezanih cikličnih hidrokarbil jedinica obuhvataju benzil C1-(C6) jedinicu formule:
u kojoj je R<a>opciono jedan ili više nezavisno odabranih supstitucija za vodonik. Dalji primeri uključuju
1
druge arilne jedinice, između ostalog, (2-hidroksifenil)heksil C6-(C6); naftalen-2-ilmetil C1-(C10), 4-fluorobenzil C1-(C6), 2-(3-hidroksifenil)etil C2-(C6), kao i supstituisane i nesupstituisane C3-C10alkilenkarboksilne jedinice, na primer, ciklopropilmetil C1-(C3), ciklopentiletil C2-(C5), cikloheksilmetil C1-(C6);. U ovu kategoriju su uključene supstituisane i nesupstituisane C1-C10alkilen-heteroarilne jedinice, na primer 2-pikolil C1-(C6) jedinica formule:
u kojoj R<a>je isto kao što je prethodno definisano. Dodatno, C1-C12vezane ciklične hidrokarbil jedinice uključuju C1-C10alkilenheterociklične jedinice i alkilen-heteroarilne jedinice, čiji neograničavajući primeri uključuju, aziridinilmetil C1-(C2) i oksazol-2-ilmetil C1-(C3).
[0023] Za potrebe ovog opisa karbociklični prstenovi su od C3do C20; arilni prstenovi su C6ili C10; heterociklični prstenovi su od C1do C9; a heteroarilni prstenovi su od C1do C9.
[0024] Za potrebe ovog opisa, i kako bi se obezbedila doslednost u definisanju sadašnjeg pronalaska, fuzionisane prstenaste jedinice, kao i spirociklični prstenovi, biciklični prstenovi i slično, koji obuhvataju jedan heteroatom biće okarakterisani i odnosiće na to da su obuhvaćeni cikličnom porodicom koja odgovara heteroatomu koji obuhvataju prsten, iako stručnjak može imati alternativne karakterizacije. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin formule:
je, za potrebe ovog opisa, definisan kao heterociklična jedinica.6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin formule:
je, za potrebe ovog opisa, definisan kao heteroarilna jedinica. Kada jedinica fuzionisanog prstena sadrži heteroatome kako u nearomatičnom prstenu ( heterociklični prsten ), tako i u arilnom prstenu (heteroarilni prsten), arilni prsten će dominirati i odrediti tip kategorije kojoj je prsten dodeljen za potrebe opisivanja ovog pronalaska. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidro-[ 1,8] naftpiridin formule:
je, za potrebe ovog opisa, definisan kao heteroarilna jedinica.
[0025] Izraz "supstituisan" koristi se kroz ovu specifikaciju. Izraz "supstituisan" koristi se za jedinice ovde opisane kao "supstituisane jedinice ili ostatak je hidrokarbil jedinica ili ostatak, bilo aciklični ili ciklični, koji ima jedan ili više atoma vodonika zamenjenih sa supstituentom ili više supstituenata kako je ovde definisano u nastavku." Jedinice, kada supstituišu atome vodonika mogu da zamene jedan atom vodonika, dva atoma vodonika, ili tri atoma vodonika hidrokarbil ostatka u isto vreme. Pored toga, ovi supstituenti mogu zameniti dva atoma vodonika na dva susedna ugljenika kako bi se formirao pomenuti supstituent, novi ostatak, ili jedinica. Na primer, supstituisana jedinica koja zahteva zamenu pojedinačnog atoma vodonika uključuje halogen, hidroksil, i slično. Dve zamene atoma vodonika uključuju karbonil, oksimino, i slično. Dve zamene atoma vodonika susednih atoma ugljenika uključuju epoksid, i slično. Tri zamene vodonika obuhvataju cijano, i slično. Izraz supstituisani se koristi kroz celu specifikaciju kako bi ukazao na to da hidrokarbil ostatak, između ostalog, aromatični prsten, alkil lanac; mogu imati jedan ili više vodonikovih atoma zamenjenih supstituentom. Kada je ostatak opisan kao "supstituisan" bilo koji broj od atoma vodonika može biti zamenjen. Na primer, 4-hidroksifenil je "supstituisani aromatični karbociklični prsten (arilni prsten)", (N, N-dimetil-5-amino) oktanil je "supstituisana C8ravna alkil jedinica, 3-gvanidinopropil je" supstituisana C3ravna alkil jedinica "i 2-karboksipiridinil je "supstituisana heteroarilna jedinica."
[0026] Slede neograničavajući primeri jedinica koje mogu da zamene atom vodonika na karbocikličnoj, arilnoj, heterocikličnoj ili heteroarilnoj jedinici:
i) supstituisani ili nesupstituisani C1-C12ravni, C3-C12razgranati, ili C3-C12ciklični alkil, alkenil, i alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), ciklopropil (C3), 3-propenil (C3), 1-propenil (takođe 2-metiletenil) (C3), izopropenil (takođe 2-metileten-2-il) (C3), prop-2-inil (takođe propargil) (C3), propin-1-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tertbutil (C4), ciklobutil (C4), buten-4-il (C4), ciklopentil (C5), cikloheksil (C6);
ii) supstituisani ili nesupstituisani C6ili C10aril; na primer, fenil, naftil (koji se ovde takođe odnosi na naftilen-1-il (C10) ili naftilen-2-il (C10));
iii) supstituisani ili nesupstituisani C7ili C11alkilenaril; na primer, benzil, 2-feniletil, naftilen-2-ilmetil;
iv) supstituisani ili nesupstituisani C1-C9heterociklični prstenovi; kao što je opisano niže;
v) supstituisani ili nesupstituisani C1-C9heteroarilni prstenovi; kao što je opisano niže;
vi) -(CR<102a>R<102b>)aOR<101>; na primer,-OH,-CH2OH,-OCH3,-CH2OCH3,-OCH2CH3,-CH2OCH2CH3,-OCH2CH2CH3, i-CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)R<101>; na primer,-COCH3,-CH2COCH3,-COCH2CH3,-CH2COCH2CH3,-COCH2CH2CH3, i-CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)OR<101>; na primer, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, i -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2; na primer, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, i -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>) C(O)R<101>; na primer, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, NHCOCH2CH3, i -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR<102>R<102b>)aN(R<101>) C(O)2R<101>; na primer, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3, i -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)2; na primer, -NH2, -CH2NH2, NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2, i -CH2N(CH3)2;
xiii) halogen; -F, -Cl, -Br, i -I;
xiv) -(CR<102a>R<102b>)aCN;
xv) -(CR<102a>R<102b>)aNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2; na primer, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CF3, -CCl3, ili -CBr3;
1
xvii) -(CR<102a>R<102b>)aSR<101>; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5, i -CH2SC6H5;
xviii) -(CR<102a>R<102b>)aSO2R<101>; na primer, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, i -CH2SO2C6H5; i
xix) -(CR<102a>R<102b>)aSO3R<101>; na primer, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5, i -CH2SO3C6H5;
u kojem je svako R<101>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6ravni, C3-C6razgranati, ili C3-C6ciklični alkil, fenil, benzil, heterocikl, ili heteroaril; ili dve R<101>jedinice mogu biti povezane zajedno kako bi formirale prsten koji obuhvata 3-7 atoma; R<102a>i R<102b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C4ravni ili C3-C4razgranati alkil; indeks "a" je od 0 do 4.
[0027] Supstitucije za vodonik kako je prethodno definisano, na primer, supstituisani C1-C12ravni, C3-C12razgranati, ili C3-C12ciklični alkil, alkenil, i alkinil, supstituisani C6ili C10aril, supstituisani C7ili C11alkilenaril, supstituisani C1-C9heterociklični prstenovi, supstituisani C1-C9heteroarilni prstenovi, i R<101>, mogi biti opciono supstituisani sa jednom ili više od sledećih supstitucija za vodonik:
i) C1-C12ravni, C3-C12razgranati, ili C3-C12ciklični alkil, alkenil, i alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), ciklopropil (C3), 3-propenil (C3), 1-propenil (takođe 2-metiletenil) (C3), izopropenil (takođe 2-metileten-2-il) (C3), prop-2-inil (takođe propargil) (C3), propin-1-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tert-butil (C4), ciklobutil (C4), buten-4-il (C4), ciklopentil (C5), cikloheksil (C6);
ii) C6ili C10aril; na primer, fenil, naftil (koji se takođe odnosi na naftilen-1-il (C10) ili naftilen-2-il (C10));
iii) C7ili C11alkilenaril; na primer, benzil, 2-feniletil, naftilen-2-ilmetil;
iv) C1-C9heterociklični prstenovi; kao što je opisano niže;
v) C1-C9heteroarilni prstenovi; kao što je opisano niže;
vi) -(CR<202a>R<202b>)bOR<201>; na primer,-OH,-CH2OH,-OCH3,-CH2OCH3,-OCH2CH3,-CH2OCH2CH3,-OCH2CH2CH3, i-CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR<202a>R<202b>)bC(O)R<201>; na primer, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, i -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR<202a>R<202b>)bC(O)OR<201>; na primer, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, i -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR<202a>R<202b>)bC(O)N(R<201>)2; na primer, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, i -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR<202a>R<202b>)bN(R<201>) C(O)R<201>; na primer, NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, NHCOCH2CH3, i -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR<202a>R<202b>)bN(R<201>) C(O)2R<201>; na primer, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3, i -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR<202a>R<202b>)bN(R<201>)2; na primer, -NH2, -CH2NH2, NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2, i -CH2N(CH3)2;
xiii) halogen; -F, -Cl, -Br, i -I;
xiv) -(CR<202a>R<202b>)bCN;
xv) -(CR<202a>R<202b>)bNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2; na primer, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CF3, -CCl3, ili -CBr3;
xvii) -(CR<202a>R<202b>)bSR<201>; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5, i -CH2SC6H5;
xviii) -(CR<202a>R<202b>)bSO2R<201>; na primer, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, i -CH2SO2C6H5; i
xix) -(CR<202a>R<202b>)bSO3R<201>; na primer, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2S03CH3, -SO3C6H5, i -CH2SO3C6H5;
u kojem je svako R<201>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6ravni, C3-C6razgranati, ili C3-C6ciklični alkil, fenil, benzil, heterocikl, ili heteroaril; ili dve R<201>jedinice mogu biti povezane zajedno kako bi formirale prsten koji obuhvata 3-7 atoma; R<202a>i R<202b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C4ravni ili C3-C4razgranati alkil; indeks "b" je od 0 do 4.
1
[0028] Za potrebe ovog opisa izrazi "jedinjenje," "analog," i "kompozicija materije" stoje međusobno jednako i naizmenično se koriste u ovoj specifikaciji. Opisana jedinjenja uključuju sve enantiomerne oblike, diastereomerne oblike, soli i slično.
[0029] Ovde opisana jedinjenja obuhvataju sve oblike soli, na primer, i soli baznih grupa, između ostalog, amina, kao i soli kiselih grupa, između ostalog, karboksilnih kiselina. Slede neograničavajući primeri anjona koji mogu formirati soli sa protonovanim baznim grupama: hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, format, acetat, propionat, butirat, piruvat, laktat, oksalat, malonat, maleat, sukcinat, tartarat, fumarat, citrat, i slično. Slede neograničavajući primeri katjona koji mogu formirati soli kiselih grupa: amonijum, natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, bizmut, lizin, trometamin, meglumin i slično.
[0030] Opisani postupak može da se koristiti za dobijanje jedinjenja formule:
u kojoj su R i R<1>definisani u nastavku.
[0031] Jedinjenja koja imaju sledeću formulu:
u kojoj je za ovde definisanu L vezujuću grupu, pronađeno da pokazuje inhibiciju prolil hidroksilaze (antagonizam). Pronađeno je da ove formule stabilizuju hipoksija inducibilni faktor-2 alfa (HIF-2a). Takođe je nađeno da estri i amidi formule:
1
mogu da se hidrolizuju in vivo, in vitro i ex vivo u odgovarajuće prethodno prikazane karboksilne kiseline. Kao takvi, ovi estri i amidi su ovde označeni kao " prolekovi ".
R Jedinice
[0032] R jedinice imaju formulu:
u kojoj X je odabrano između:
i) -OH;
ii) -OR<3>;
iii) -NR<4>R<5>; i
iv) -OM<1>.
R<3>je C1-C12ravni, C3-C12razgranati ili C3-C12ciklični alkil; C2-C12ravni, C3-C12razgranati ili C3-C12ciklični alkenil; ili C2-Cl2ravni, C3-C12razgranati ili C3-C12ciklični alkinil, ili benzil.
R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, C1-C12ravni, C3-C12razgranati ili C3-C12ciklični alkil; C2-C12ravni, C3-C12razgranati ili C3-C12ciklični alkenil; ili C2-Cl2ravni, C3-C12razgranati ili C3-C12ciklični alkinil; benzil; ili R<4>i R<5>mogu biti povezani atomom azota kako bi formirali 3 do 10-člani prsten, pri čemu taj prsten može opciono da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika (O), azota (N), ili sumpora (S). M<1>predstavlja katjon kao što je dalje opisano.
[0033] Kada je prsten dobijen od R<4>i R<5>i taj prsten sadrži prsten azota pored atoma azota za koji su R<4>i R<5>vezani, tada atom azota može imati oblik -NR<9>-ili =N-, u kojem R<9>može biti vodonik ili metil.
Neograničavajući primeri uključuju jedinjenja formule:
1
[0034] U jednom aspektu, X je hidroksil,-OH.
[0035] U daljem aspektu, X je -OR<3>. Jedno predmet ovog aspekta odnosi se na X jedinice u kojima R<3>predstavlja C1-C6ravni alkil, na primer, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), n-butil (C4), n-pentil (C5), i nheksil (C6). Neograničavajući primeri uključuju metil estar, etil estar, n-propil estar, i slično.
[0036] Još jedan predmet ovog aspekta odnosi se na X jedinice u kojima R<3>predstavlja C3-C6razgranati alkil čiji neograničavajući primeri uključuju izo-propil (C3), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tert-butil (C4), 1-metilbutil (C5), 2-metilbutil (C5), 3-metilbutil (C5), i 4-metilpentil (C6).
[0037] Dalji predmet ovog aspekta odnosi se na X jedinice u kojima R<3>predstavlja C3-C6ciklični alkil, na primer, ciklopropil (C3), ciklobutil (C4), ciklopentil (C5), i cikloheksil (C6).
[0038] U još jednom aspektu, X je -NR<4>R<5>. Jedan predmet ovog aspekta odnosi se na X jedinice u kojima R<4>i R<5>su oba vodonik;-NH2.
[0039] Dalji predmet ovog aspekta odnosi se na X jedinice u kojima R<4>i R<5>su nezavisno odabrani između vodonika, C1-C4ravnog alkila, C3-C4razgranatog alkila, ili C3-C4cikličnog alkila, na primer, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), i tert-butil (C4).
Neograničavajući primeri uključuju-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NHC2H5,-N(C2H5)2, i-N(CH3)(C2H5).
[0040] L je vezujuća jedinica formule -(CR<7a>R<7b>)n- u kojoj R<7a>i R<7b>mogu nezavisno biti odabrani između vodonika, C1-C6ravnog, C3-C6razgranatog ili C3-C6cikličnog alkila. Indeks n je ceo broj od 1 do 4.
[0041] U jednom aspektu L jedinica, R<7a>i R<7b>su obe vodonik, a indeks n je ceo broj od 1 do 4, tj. ,-CH2-(metilen),-CH2CH2-(etilen),-CH2CH2CH2-(propilen), i-CH2CH2CH2CH2-(butilen). Jedno ponavljanje L jedinice prema ovom aspektu odnosi se na jedinjenja formule:
1
[0042] Dalji aspekt L jedinica odnosi se na L jedinice u kojima R<7a>i R<7b>su nezavisno odabrani između vodonika, metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), i izo-propila (C3), a indeks n je ceo broj od 1 do 4. Jedan predmet ovog aspekta odnosi se na L jedinice u kojima R<7a>je vodonik, a R<7b>je odabrano između metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), i izo-propila (C3), a indeks n je ceo broj od 1 ili 3. Neograničavajući primeri uključuju -CH(CH3)- , -CH2CH(CH3)- , -CH(CH3)CH2- , -CH(CH3)CH2CH2- , -CH2CH(CH3)CH2- , i -CH2CH2CH(CH3)- .
[0043] Još jedan aspekat L jedinica odnosi se na L jedinice u kojima R<7a>i R<7b>su nezavisno odabrani između metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), i izo-propila (C3), a indeks n je ceo broj od 1 do 4.
Neograničavajući primer ovog aspekta ima formulu -C(CH3)2-.
[0044] U još daljem aspektu L jedinica, L jedinice mogu biti izvedene iz reakcije amino kiseline sa 5-arilom ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridinom kao što je opisano dalje u opisu faze D postupka. Jedan predmet ovog aspekta za L odnosi se na L jedinice u kojima R<7b>je vodonik, a R<7a>je odabrano između vodonika, metila, izo-propila, izo-butila, sek-butila, hidroksimetila, 1-hidroksietila, tiometila, 2-(metiltio)etila, benzila, (4-hidroksifenil)metila, indol-3-ilmetila, imidazol-4-ilmetila, 3-gunidinilpropila, 4-aminobutila, karboksimetila, 2-karboksietila, acetamida, ili R<8>i R<7a>mogu biti povezani kako bi formirali pirolidinil prsten, na primer, kada je pirolin dovoden u reakciju sa 5-arilom ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridinom.
[0045] Indeks n može biti bilo koji ceo broj od 1 do 4, na primer n može biti jednak 1, n može biti jednak 2, n može biti jednak 3, i n može biti jednak 4.
[0046] R<8>je vodonik, metil (C1) ili etil (C2). U jednom aspektu R<8>je vodonik. U daljem aspektu R<8>je metil (C1). U još jednom aspektu R<8>je etil (C2).
R<1>Jedinice
[0047] R<1>jedinice su odabrane od:
1
i) supstituisan ili nesupstituisan C6ili C10aril; i
ii) supstituisan ili nesupstituisan C1-C9heteroaril.
Neograničavajući primeri supstitucija za atom vodonika na R<1>jedinicama, ili alternativno R<10>jedinici kada je R<1>predstavljen A prstenom, uključuju:
i) C1-C12ravni, C3-C12razgranati, ili C3-C12ciklični alkil, alkenil, i alkinil; na primer, metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), ciklopropil (C3), 3-propenil (C3), 1-propenil (takođe 2-metiletenil) (C3), izopropenil (takođe 2-metileten-2-il) (C3), prop-2-inil (takođe propargil) (C3), propin-1-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izobutil (C4), tert-butil (C4), ciklobutil (C4), buten-4-il (C4), ciklopentil (C5), cikloheksil (C6); ii) C6ili C10aril; na primer, fenil, naftil (koji se takođe odnosi na naftilen-1-il (C10) ili naftilen-2-il (C10));
iii) C7ili C11alkilenaril; na primer, benzil, 2-feniletil, naftilen-2-ilmetil;
iv) C1-C9heterociklični prstenovi; kao što je opisano niže;
v) C1-C9heteroarilni prstenovi; kao što je opisano niže;
vi) -(CR<102a>R<102b>)aOR<101>; na primer, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, i -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR<102a>R<I02b>)aC(O)R<101>. na primer, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, i -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)OR<101>; na primer, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, i -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2; na primer, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, i -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>) C(O)R<101>; na primer, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, NHCOCH2CH3, i -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>) C(O)2R<101>; na primer, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3, i -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)2; na primer, -NH2, -CH2NH2, NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2, i -CH2N(CH3)2;
xiii) halogen; -F, -Cl, -Br, i -I;
xiv) -(CR<102a>R<102b>)aCN;
xv) -(CR<102a>R<102b>)aNO2;
2
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2; na primer, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, or-CBr3; xvii) -(CR<102a>R<102b>)aSR<101>; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5, i -CH2SC6H5; xviii) -(CR<102a>R<102b>)aSO2R<101>; na primer, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, i -CH2SO2C6H5; i
xix) -(CR<102a>R<102b>)aSO3R<101>; na primer, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5, i -CH2SO3C6H5; or
xx) dve supstitucije za vodonik mogu biti povezane zajedno kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterociklični prsten, gde ta supsticija za prsten može biti jedna ili više od supstitucija definisanih u (i) do (xix) i taj prsten može ouhvatati jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika (O) sumpora (S), ili azota (N); pri čemu je svako R<101>nezavisno izabrano između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6ravnog, C3-C6razgranatog, ili C3-C6cikličnog alkila, fenila, benzila, heterocikla, ili heteroarila; ili dve R<101>jedinice mogu biti povezane zajedno kako bi formirale prsten koji obuhvata 3-7 atoma; R<102a>i R<102b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C4ravni ili C3-C4razgranati alkil; indeks "a" je od 0 do 4.
[0048] Izraženo na drugi način, ovaj postupak odnosi se na formiranje jedinjenja formule:
u kojoj A prsten predstavlja R<1>jedinice u kojima R<1>može biti:
i) supstituisan ili nesupstituisan C6ili C10aril; i
ii) supstituisan ili nesupstituisan C1-C9heteroaril;
u kojoj su supstitucije za atom vodonika na A prstenu jedna ili više R<10>jedinica koje su nezavinso odabrane i u nastavku opisane.
[0049] Jedan aspekat R<1>odnosi se na supstituisani ili nesupstituisani C6aril, tj., supstituisani ili nesupstituisani fenil. Prvi predmet ovog aspekta odnosi se na R<1>koji je jednak fenilu, na primer, jedinjenja formule:
[0050] Dalji aspekt za R<1>odnosi se na R<1>jedinice koje su supstituisani fenil formule:
u kojoj R<10>predstavlja od 1 do 5 nezavisno odabranih supstitucija za vodonik; ili dve R<10>jedinice mogu biti povezane zajedno kako bi formirale supstituisani ili nesupstituisani C4-C8cikloalkil prsten, supstituisani ili nesupstituisani C6arilni prsten (fenil), supstituisani ili nesupstituisani C2-C8heterociklični prsten, ili supstituisani ili nesupstituisani C3do C5heteroarilni prsten, gde heterociklični i heteroarilni prstenovi obuhvataju jedan ili više hetero atoma nezavisno odabranih od kiseonika (O), azota (N), ili sumpora (S).
[0051] Jedan predmet ovog aspekta za R<1>jedinice odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju supstitucije na R<1>jedne ili više jedinica nezavisno odabranih između:
i) C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog ili C3-C12cikličnog alkila;
ii) C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog ili C3-C12cikličnog alkoksi; i
iii) halogena: -F, -Cl, -Br, i -I.
[0052] Jedno ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su halogen, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 3, 4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 3,5-dihlorofenil, 2,3,4-trifluorofenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2,3,6-trifluorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4-dihlorofenil, 2, 5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,3,4-trihlorofenil, 2,3,5-trihlorofenil, 2,3,6-trihlorofenil, 2,4,5-trihlorofenil, 3, 4,5-trihlorofenil, i 2,4,6-trihlorofenil.
[0053] Sledeće ponavljanje se odnosi na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su C1-C4ravni, C3-C4razgranati ili C3-C4ciklični alkil, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 2,3,4-trimetilfenil, 2,3,5-trimetilfenil, 2,3,6-trimetilfenil, 2,4,5-trimetilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil, 4-etilfenil, 2,3-dietilfenil, 2,4-dietilfenil, 2, 5-dietilfenil, 2,6-dietilfenil, 3,4-dietilfenil, 2,3,4-trietilfenil, 2,3,5-trietilfenil, 2,3,6-trietilfenil, 2,4,5-trietilfenil, 2, 4,6-trietilfenil, 2-izopropilfenil, 3-izopropilfenil, i 4-izopropilfenil.
[0054] Još jedno ponavljanje se odnosi na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su C1-C4ravni, C3-C4razgranati ili C3-C4ciklični alkoksi, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metokifenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 2,3,5-trimetoksifenil, 2, 3,6-trimetoksifenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,4,6-trimetoksifenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2,3-dietoksifenil, 2,4-dietoksifenil, 2,5-dietokifenil, 2,6-dietoksifenil, 3,4-dietoksifenil, 2,3,4-trietokifenil, 2,3,5-trietokifenil, 2,3,6-trietokifenil, 2,4,5-trietokifenil, 2,4, 6-trietokifenil, 2-izopropoksifenil, 3-izopropoksifenil, i 4-izopropoksifenil.
[0055] Dodatno ponavljanje odnosi na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje sadrže najmanje jednu od svake supstitucije odabrane između C1-C4ravnog ili halogena, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-hloro-3-metilfenil, 2-hloro-4-metilfenil, 2-hloro-5-metilfenil, 2-hloro-6-metilfenil, 3-hloro-2-metilfenil, 3-hloro-4-metilfenil, 3-hlor-5-metilfenil, 3 hloro-6-metilfenil, 2-fluoro-3-metilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 2-fluor-5-metilfenil, 2-fluoro-6-metilfenil, 3-fluoro-2-metilfenil, 3-fluoro-4-metilfenil, 3-fluoro-5-metilfenil i 3-fluoro-6-metilfenil.
[0056] Jedan predmet ovog aspekta za R<1>jedinice odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica nezavisno odabranih od:
i) -(CR<102a>R<102b>)aCN;
ii) -(CR<102a>R<102b>)aNO2; i
iii) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2.
2
[0057] Jedno ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su -(CH2)aCN, gde je indeks a 0 ili 1, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-(cijanometil) fenil, 3-(cijanometil) fenil, 4-(cijanometil) fenil, 2,3-dicijanofenil, 3,4-dicijanofenil, i 3,5-dicijanofenil.
[0058] Drugo ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su -(CH2)aNO2, gde je indeks a 0 ili 1, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-(nitrometil) fenil, 3-(nitrometil) fenil, 4-(nitrometil) fenil, 2,3-dinitrofenil, 3,4-dinitrofenil, i 3,5-dinitrofenil.
[0059] Dalje ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su -CHjXk; gde je X halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3, pri čemu je indeks a 0 ili 1, čime se formiraju sledeći neograničavajući primer R<1>jedinica:-CH2F,-CH2CH2F,-CHF2,-CH2CHF2,-CF3,-CH2CF3,-CHFCH2F,-CF2CHF2,-CF2CF3,-CH2Cl,-CH2CH2Cl,-CHCl2,-CH2CHCl2,-CCl3,-CH2CCl3,-CHClCH2Cl,-CCl2CHCl2, i -CCl2CCl3.
[0060] Jedan predmet ovog aspekta R<1>jedinice odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica nezavisno odabranih od:
i) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)2;
ii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2; i
iii) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)2R<101>.
[0061] Jedno ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su -( CR<102a>R<102b>)aN ( R<101>)2, pri čemu je indeks a 0 ili 1, na taj način obrazujući sledeće neograničavajuće primere R<1>jedinica: 2-aminofenil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 2,3-diaminofenil, 3,4-diaminofenil, 3,5-diaminofenil, 2-metilaminofenil, 3-metilaminofenil, 4-metilaminofenil, 2,3 ( dimetilamino ) fenil, 3, 4-(dimetilamino ) fenil, 3,5-( dimetilamino ) fenil, 2,3,4-triaminofenil, 2,3,5-triaminofenil, 2,3,6-triaminofenil, 2,4,5-triaminofenil, 2, 4,6-triaminofenil, 2,4-( dimetilamino ) fenil, 2,5-( dimetilamino ) fenil, 2,6-( dimetilamino ) fenil, 3,4-( dimetilamino ) fenil, 2,3,4-( dimetilamino ) fenil, 2,3,5-( dimetilamino ) fenil, 2,3,6-( dimetilamino ) fenil, 2,4,5 ( dimetilamino ) fenil, 3,4,5 ( dimetilamino ) fenil, i 2, 4,6-( dimetilamino) fenil.
[0062] Još jedno ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su -( CR<102a>R<102b>)aC (O ) N ( R<101>)2, gde je R<101>odabrano od vodonika, C1-C6ravnog, C3-C6razgranatog alkila ili C3-C6cikličnog alkila, a indeks a je 0 ili 1, čime se formiraju sledeći neograničavajući primeri R<1>jedinica: -C(O)NH2,-C(O)NHCH3,-CH2C(O)NHCH3,-C(O)N(CH3)2,-CH2C(O)N(CH3)2,-C(O)NHCH2CH3,-CH2C(O)NHCH2CH3,-C(O)N(CH2CH3)2,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,-C(O)NHCH(CH3)2,-CH2C(O)NHCH(CH3)2,-C(O)N[CH(CH3)2]2, i-CH2C(O)N[CH(CH3)2]2.
[0063] Još jedno ponavljanje ovog ostvarenja odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinica koje su -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2, u kojoj su dve R<101>jedinice uzete zajedno kako bi formirale prsten koji imaj od 3 do 7 atoma, a indeks a 0 ili 1, formirajući na taj način R<1>jedinice koji imaju, na primer, formule:
[0064] Sledeće ponavljanje ovog predmeta odnosi se na jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više R<10>jedinice koje su -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)2R<101>; u kojoj R<101>je odabrano između vodonika, C1-C6ravnog, C3-C6razgranatog alkil ili C3-C6cikličnog alkila, a indeks a je 0 ili 1, formirajući na taj način neograničavajuće primere R<1>jedinica: NHC(O)CH3,-CH2NHC(O)CH3,-NHC(O)CH2CH3,-CH2NHC(O)CH2CH3,-NHC(O)CH2CH2CH3,-CH2NHC(O)CH2CH2CH3, NHC(O)(ciklopropil), i-CH2NHC(O)(ciklopropil).
[0065] Još jedan aspekat za R<1>odnosi se na R<1>jedinice koje su supstituisani ili nesupstituisani C1-C9
2
heteroaril. Jedan predmet ovog aspekta odnosi se na R<1>jednako C1-C9heteroaril, na primer, jedinjenja formule:
u kojoj prsten A predstavlja C1-C9heteroaril jedinicu čiji neograničavajući primeri uključuju: 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), [1,2,4]oksadiazolil (C2), [1,3,4]oksadiazolil (C2), [1,2,4]tiadiazolil (C2), [1,3,4]tiadiazolil (C2), izotiazolil (C3), tiazolil (C3), imidazolil (C3), oksazolil (C3), izoksazolil (C3), pirazolil (C3), pirolil (C4), furanil (C4), tiofenil (C4), triazinil (C3), pirimidinil (C4), pirazinil (C4), piridazinil (C4), piridinil (C5), purinil (C5), ksantinil (C5), hipoksanthinil (C5), benzimidazolil (C7), indolil (C8), kvinazolinil (C8), kvinolinil (C9), i izokvinolinil (C9).
[0066] U daljem predmetu ovog pronalaska C1-C9heteroarilna jedinica može biti vezana za jezgro piridin prstena na bilo kojem odgovarajućem položaju, čiji neograničavajući primeri uključuju:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
2
vi)
vii)
viii)
ix)
x)
xi)
xii)
xiii)
xiv)
2
xv)
xvi)
xvii)
xviii)
xiv)
xv)
2
xvi)
[0067] Još jedan predmet ovog aspekta odnosi se na R<1>jedinice jednake supstituisanom C1-C9heteroarilu, na primer, jedinjenja formule:
u kojoj prsten A predstavlja C1-C9heteroaril jedinicu čiji neograničavajući primeri uključuju: 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), [1,2,4]oksadiazolil (C2), [1,3,4]oksadiazolil (C2), [1,2,4]tiadiazolil (C2), [1,3,4]tiadiazolil (C2), izotiazolil (C3), tiazolil (C3), imidazolil (C3), oksazolil (C3), izoksazolil (C3), pirazolil (C3), pirolil (C4), furanil (C4), tiofenil (C4), triazinil (C3), pirimidinil (C4), pirazinil (C4), piridazinil (C4), piridinil (C5), purinil (C5), ksantinil (C5), hipoksantinil (C5), benzimidazolil (C7), indolil (C8), kvinazolinil (C8), kvinolinil (C9), i izokvinolinil (C9).
[0068] Neograničavajući primeri supstitucije za atom vodonika na R<1>C1-C9heteroarilnim jedinicama uključuju:
i) C1-C12ravni, C3-C12razgranati, ili C3-C12ciklični alkil, alkenil, i alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), ciklopropil (C3), 3-propenil (C3), 1-propenil (takođe 2-metiletenil) (C3), izopropenil (takođe 2-metileten-2-il) (C3), prop-2-inil (takođe propargil) (C3), propin-1-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tert-butil (C4), ciklobutil (C4), buten-4-il (C4), ciklopentil (C5), cikloheksil (C6);
ii) C6ili C10aril; na primer, fenil, naftil (koji se takođe odnosi na naftilen-1-il (C10) ili naftilen-2-il (C10));
iii) C7ili C11alkilenaril; na primer, benzil, 2-feniletil, naftilen-2-ilmetil;
iv) C1-C9heterociklični prstenovi; kao što je opisano niže;
2
v) C1-C9heteroarilni prstenovi; kao što je opisano niže;
vi) -(CR<102a>R<102b>)aOR<101>; na primer, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, i -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)R<101>; na primer, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, i -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)OR<101>; na primer, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, i -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2; na primer, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, i -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)R<101>; na primer, -NHCOCH3, -CH2NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, i -CH2NHCOCH2CH3;
xi) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)2R<101>; na primer, -NHCO2CH3, -CH2NHCO2CH3, -NHCO2CH2CH3, i -CH2NHCO2CH2CH3;
xii) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)2; na primer, -NH2, -CH2NH2, NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2, i -CH2N(CH3)2;
xiii) halogen; -F, -Cl, -Br, i -I;
xiv) -(CR<102a>R<102b>)aCN;
xv) -(CR<102a>R<102b>)aNO2;
xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2; na primer, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ili -CBr3;
xvii) -(CR<102a>R<102b>)aSR<101>; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5, i -CH2SC6H5;
xviii) -(CR<102a>R<102b>)aSO2R<101>; na primer, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, i -CH2SO2C6H5; i
xix) -(CR<102a>R<102b>)aSO3R<101>; na primer, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5, i -CH2SO3C6H5;
pri čemu je svako R<101>nezavisno izabrano između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6ravnog, C3-C6razgranatog, ili C3-C6cikličnog alkila, fenila, benzila, heterocikla, ili heteroarila; ili dve R<101>jedinice mogu biti povezane zajedno kako bi formirale prsten koji obuhvata 3-7 atoma; R<102a>i R<102b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C4ravni ili C3-C4razgranati alkil; indeks "a" je od 0 do 4.
[0069] Neograničavajući primeri supstituisanih C5-C9R1 heteroarilna jedinica uključuju 2-metiltiazol-4-il, 2-etiltiazol-4-il, 2-(n-propil) tiazol-4-il, 2-(izo-propil)-tiazol-4-il, 4,5-dimetiltiazol-2-il, 4-etil-5-metiltiazol-2-il, 4-metil-5-etiltiazol-2-il, 4,5-dietiltiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 4,5-dimetilimidazol-2-il, 4-etil-5-metilimidazol-2-il, 4-metil-5-etilimidazol-2-il, 4, 5-dietilimidazol-2-il, 2,5-dimetiltiazol-4-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 4,5-dimetiloksazol-2-il, 4-etil-5-metiloksazol-2-il, 4-metil-5-etiloksazol-2-il, 4,5-dietiloksazol-2-il, 2-metiloksazol-4-il, 2-etiloksazol-4-il, 2-(n-propil) oksazol-4-il, 2-(izo-propil) oksazol-4-il, 2-metiloksazol-4-il, 2-etiloksazol-4-il, 2-( n-propil) oksazol-4-il, 2-(izo-propil) oksazol-4-il, 5-metil [1,2,4] oksadiazol-3-il, 5-etil [1,2,4]-oksadiazol-3-il, 5-propil [1,2,4] oksadiazol-3-il, 5-ciklopropil [1,2,4] oksadiazol-3-il, 3-metil [1,2,4] okadiazol-5-il, 3-etil [1,2,4] oksadiazol-5-il, 3-(n-propil) [1,2,4] oksadiazol-5-il, 3-(izo-propil) [1, 2,4] oksadiazol-5-il, 2,5-dimetiltiazol-4-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, 4-etiltiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-okadiazol-5-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dietilpirimidin-2-il, 4-metil-5-etilpirimidin-2-il, 4-etil-5-metil-pirimidin-2-il, 4-(tiofen-2-il) pirimidin-2-il, 5-(tiofen-2-il) pirimidin-2-il, 4-(tiofen-3-il) pirimidin-2-il, i 5-(tiofen-2-il) pirimidin-3-il.
[0070] Neograničavajući primeri supstituisanih C2-C45-članih heteroarilni prstenova uključuju:
i)
ii)
iii)
1
iv)
v)
vi)
vii)
viii)
2
[0071] Još jedan aspekt R<1>jedinica odnosi na prstenove koji obuhvataju dve R<10>supstitucije za vodonik koje su uzete zajedno kako bi formirale supstituisani ili nesupstituisani C2-C8heterociklični prsten. Jedan predmet ovog aspekta odnosi se na R<1>jedinice u kojima su dve R<10>jedinice uzete zajedno tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani C7-C9heterociklični R<1>sistem prstena u kojem heterociklični prsten dobijen od dve R<10>supstitucije sadrži jedan ili više atoma azota. Neograničavajuća ponavljanja ovog predmeta uključuju R<1>jedinice koje imaju formule:
[0072] Još jedan predmet ovog aspekta odnosi se na R<1>jedinice gde su dve R<10>jedinice uzete zajedno tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani C7-C9heterociklični R<1>sistem prstena u kojem heterociklični prsten dobijen od dve R<10>supstitucije sadrži jedan ili više atoma kiseonika.
Neograničavajuća ponavljanja ovog predmeta uključuju R<1>jedinice koje imaju formule:
R<2>Jedinice
[0073] R<2>jedinice su odabrane od C1-C12ravnog alkila ili C3-C12razgranatog alkila. R<2>može predstavljati vodonik. Ili, R<2>je C1-C4ravni alkil. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil i n-propil. U jednom primeru, R<2>je metil. R<2>jedinice se odnose na alkoksidnu jedinicu formule:
<Θ>OR<2>
koja se koristi u ovde opisanom postupku. Kako se odnosi na alkoksid, ovaj alkoksid može da se izvede od bilo kog pogodnog izvora, tj. natrijum metoksida, litijum etoksida, i slično, koje formulator može izabrati.
[0074] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi na postupak za dobijanje intermedijara formule:
u kojoj je R<1>isto kao što je definisano u pretodnom tekstu. Ovaj aspekat takođe uključuje soli kiselina, na primer, jedinjenja formule:
u kojoj M je so formirajući katjon, a N predstavlja katjonsko naelektrisanje na M i broj odgovarajućih anjonskih jedinica opisanih intermedijara. M jedinice mogu obuhvatati neorganske katjone, između ostalog, amonijum, natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, bizmut, i slično. Ili, M jedinice mogu obuhvatiti organske katjon formirajuće jedinice, između ostalog, lizin, ornitin, glicin, alanin ili druge amino kiseline, osnovne organska jedinjenja, između ostalog, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, i slično.
[0075] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi na postupak za dobijanje intermedijara formule:
u kojoj W predstavlja so formirajući anjon, a Y predstavlja anjonsko naelektrisanje na W i više odgovarajućih brojeva odgovarajućih katjonskih jedinica u ovom obliku soli. W jedinice mogu obuhvatati neorganske anjone, između ostalog, hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, i slično. Ili, W jedinice mogu obuhvatati organske anjon formirajuće jedinica, između ostalog, format, acetat, propionat, butirat, piruvat, laktat, oksalat, malonat, maleat, sukcinat, tartrat, fumarat, citrat, i slično.
[0076] U jednom aspektu, opisani inhibitori prolil hidroksilaze mogu da se izoluju kao farmaceutski prihvatljiva so formule:
4
u kojoj M je so formirajući katjon, a N predstavlja katjonsko naelektrisanje na M i broj odgovarajućih anjonskih jedinica prisutnih u soli.
[0077] Jedan aspekt opisanih soli odnosi se na inhibitore prolil hidroksilaze u obliku mono-valentne soli formule:
u kojoj M predstavlja neorganski ili organski katjon. Neograničavajući primeri mono-valentnih katjona uključuju natrijum, litijum, kalijum, amonijum, srebro, organske katjone koji imaju formulu HN<+>R<a>R<b>R<c>gde su R<a>, R<b>i R<c>svaki nezavisno:
i) vodonik;
ii) supstituisani ili nesupstituisani C1-C12ravni, C3-C12razgranati, ili C3-C12ciklični alkil;
iii) supstituisani ili nesupstituisani benzil;
gde jedan ili više od R<a>, R<b>i R<c>mogu biti nezavisno supstituisani sa jednom ili više jedinica odabranih od:
i) C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog alkoksi;
ii) C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog haloalkoksi;
iii) halogena;
iv) hidroksil;
v) tio; ili
vi) jedan ili više of R<a>, R<b>i R<c>mogu sadržati jednu ili više jedinica sposobnih za formiranje katjona, anjona, ili cviterjona.
[0078] Jedno ponavljanje ovog predmeta odnosi se katjon u kojem je svaki od R<a>, R<b>i R<c>vodonik ili C1-C12ravni alkil. Neograničavajući primeri uključuju metil amonijum [HN<+>H2(CH3)], dimetil amonijum [HN<+>H (CH3)2], trimetil amonijum [HN<+>(CH3)3], etil amonijum [HN<+>H2(CH2CH3)], dietil amonijum [HN<+>H (CH2CH3)2], trietil amonijum [HN<+>(CH2CH3)3], dimetiletil amonijum [HN<+>(CH3)2(CH2CH3)], i metildietil amonijum [HN<+>(CH3) (CH2CH3)2].
[0079] Još jedno ponavljanje ovog predmeta odnosi se na katjon u kojem su jedan ili više R<a>, R<b>i R<c>odabrani od vodonika, nesupstituisanog C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog alkila ili supstituisanog C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog alkila. Jedan predmet se odnosi na organski katjon koji ima jedan ili više lanaca C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog alkila supstituisanih sa hidroksi. Neograničavajući primeri uključuju 2-hidroksietil amonijum (katjon monoetanolamina, holinat) [HN<+>H2(CH2CH2OH)], metil-2-hidroksietil amonijum [H2N<+>(CH3) (CH2CH2OH)], di (2-hidroksietil) amonijum [H2N<+>(CH2CH2OH)2], tri (2-hidroksietil) amonijum [HN<+>(CH2CH2OH)3], i tris (hidroksimetil) metil amonijum (katjon tris(hidroksimetil)aminometana) [H3N<+>C [(CH2OH)]3]. Takođe uključeni su katjoni dobijeni od amino šećera, na primer, amino šećeri formule H2N<+>(CH3) [(CHOH)nCH2OH] gde je n od 1 do 7. Neograničavajući primer amino šećera odgovarajućih za formiranje organskog katjona je meglumin (1-deoksi-1-metilamino-sorbitol).
[0080] Naredno ponavljanje ovog predmeta odnosi se na katjone dobijene od amino kiselina.
Neograničavajući primeri uključuju lizin, ornitin, arginin, glutamin, i slično.
[0081] Drugi aspekat organskih amina pogodnih za formiranje soli opisanog stabilizatora uključuju amine gde su jedan ili više od R<a>, R<b>i R<c>uzeti zajedno tako da formiraju heterociklični prsten koji može da obuhvata od 3 do 20 atoma i opciono jedan ili više heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora. Neograničavajući primeri uključuju piperazin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, i slično.
[0082] Dodatno, di-valenti katjoni mogu se koristiti pri čemu soli ovih primera imaju formulu:
Neograničavajući primeri di-valentnih katjona uključuju kalcijum, magnezijum, barijum i slično.
[0083] Još jedan primer soli uključuje di-anjone formule:
u kojoj M je isto kao što je prethodno definisano.
[0084] Značaj ovde opisanih intermedijara leži u činjenici da formulator može pripremiti smešu koja obuhvata više finalnih jedinjenja u jednoj fazi po izboru reaktanata u finalnoj fazi postupka kako je ovde opisano. Na primer, stručnjaku je dobro poznato da, iako dva ili više analoga mogu imati približno jednaku farmakološku aktivnost, druge osobine, kao što je biodostupnost, mogu biti različite.
Korišćenjem opisanih intermedijare u formiranju smeša finalnih analoga može obezbediti formulator sa konačnom kompozicijom koja koristi različite farmakološke aktivnosti ovih molekula kako bi se obezbedio konstantan nivo željenog svojstva. Na primer, jedan analog u smeši može imati trenutnu biodostupnost dok drugo ili treće jedinjenje imaju sporiju biodostupnost što može da obezbedi farmakološki aktivan sastav koji ima stabilan ili približno stabilan nivo leka aktivnog kod korisnika.
POSTUPAK
[0085] Ovde je opisan postupak za pripremanje pretodno opisanih [(5-fenil-3-hidroksipiridin-2-karbonil)-amino]alkanskih kiselina i [(5-heteroaril-3-hidroksipiridin-2-karbonil)-amino]alkanskih kiselina. Kao što je ovde opisano, 5-fenil i 5-heteroarilni prstenovi mogu biti supstituisani jednim ili više nezavisno odabranih supstitucija vodonika.
[0086] Sledi pregled faza koje čine opisani postupak.
Faza A
[0087]
[0088] Faza A se odnosi na kondenzaciju aril ili heteroaril borat prekursora, A1, i 3,5-dihalo-2-cijanopiridina, A2, pri čemu je svako Z nezavisno hlor ili brom, kako bi se formirao 5-aril ili 5-heteroaril-3-halo-2-cijanopiridin, A3.
[0089] Borat prekursor, A1, obuhvata prsten A gde prsten A može biti:
A) supstituisan ili nesupstituisani C6ili C10aril; i
ii) supstituisan ili nesupstituisani C1-C9heteroaril;
pri čemu su supstitucije vodonika na A prstenu jedna ili više R<10>jedinica koje su nezavisno odabrane i opisane dalje u nastavku. Y je OR<20>, pri čemu R<20>je vodonik ili C1-C6ravni, C3-C6razgranati, ili C3-C6ciklični alkil, ili dve OR<20>jedinice mogu biti povezane kako bi formirale 5-člani do 7-člani C3-C10ciklični estar, na primer, ciklični estar formule:
[0090] Jedan aspekat borat prekusora odnosi se na fenil boronsku kiselinu formule:
[0091] Još jedan aspekat borat prekursora odnosi se na supstituisane boronske kiseline formule:
u kojoj R<10>predstavlja od 1 do 5 supstitucija kako je prethodno opisano. Neograničavajući primeri ovog aspekta uključuju borat prekursore formule:
[0092] 3,5-dihalo-2-cijanopiridin, A2, je odabran od 3,5-dihloro-2-cijanopiridina, 3-hlor-5-bromo-2-cijanopiridina, 3,5-dibromo-2-cijanopiridina i 3-bromo-5-hlor-2-cijanopiridina.
[0093] Faza A se izvodi u prisustvu katalizatora, na primer, katalizatora Suzuki kuplovanja. Formulator može izabrati katalizator i uslove koji su kompatibilni sa reagensima, tj. borat prekursora i 3,5-dihalo-2-cijanopiridina. (Videti, Suzuki, A. Pure Appl. Chem.1991, 63, 419-422; Suzuki, A., J. Organometallic Chem.
1999, 576, 147-168; Barder, T. E. et al., "Catalysts for Suzuki-Miyaura Coupling Processes: Scope and Studies of the Effect of Ligand Structure," J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 4685-4696.)
[0094] U jednom predmetu, katalizator je [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihlor-paladijum(II) [PdCI2(dppf)].
[0095] Druga kategorija katalizatora uključuje orto-metalizovani katalizator sa alkilfosfin ligandima opšte formule [Pd (X) (k<2>N, C-C6H4CH2NMe2) (PR3)] u kojoj R je Ci, a X je trifluoroacetat, trifluorometansufonil, hloro ili jodo; PR3je PCy2(o-bifenil), a X je trifluoroacetat). Neograničavajući primeri ove kategorije obuhvataju [{Pd (µ-TFA) (k<2>N, C-C6H4CH2NMe2)}2] i [{Pd (TFA) (k<2>N, C-C6H4CH = N<i>PR)}2].
[0096] Katalizator se može izvesti, na primer, kupovinom od hemijskog dobavljača ili se katalizator može generisati in situ. Jedan neograničavajući primer Faze A u kojoj je katalizator generisan in situ obuhvata sledeću proceduru. Pd (OAc)<2>(1.5 mmol%), 3,3'-dimetil-1,1 '(2,4-bizmetilenmezitilen) (4,4,5,6tetrahidropirimidinijum) hlorid (1.5 mmol%), borat prekursor (1.5 mmol), 3,5-dihalo-2-cijanopiridin (1.0 mmol), K2CO3(2 mmol), voda (3 mL)-DMF (3 mL) dodati su u malu Schlenk epruvetu i smeša je zagrevana na 80°C tokom 5 sati. Na kraju reakcije, smeša je sakupljena, uklonjena ekstrahovanjem sa pogodnim rastvaračem, a željeni proizvod izolovan postupcima koji su poznati stručnjaku.
[0097] Faza A je izvedena u prisustvu baze. Neograničavajući primeri pogodnih baza koje se mogu koristiti u Fazi A obuhvataju LiOH, NaOH, KOH, Ca (OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3i CaCO3. Baza može biti K2CO3. Ili, baza može biti Na2CO3.
[0098] Faza A može biti opciono izvedena u prisustvu rastvarača. Neograničavajući primeri rastvarača uključuju vodu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu; alkohole, na primer, metanol, etanol, 2,2,2-trihloretanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, i slično; ketone, na primer, aceton, metil etil keton, dietil keton, i slično; estre, na primer, metil acetat, etil acetat, metil etil propionat, propionat, i slično; etre, na primer, dietil etar, metil terc-butil etar, tetrahidrofuran, dimetoksietan, bis(2-metoksietil) etar(diglim), 1,4-dioksan, i slično; alkane, na primer, pentan, izopentan, petroleum etar, heksan, mešavine heksana, cikloheksan, 35eptani, izoheptane, oktan, izooktan, i slično; halogenizovane rastvarače, na primer, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,1-dihloretan, 1,1,1-trihloretan, 1,2-dihloroetan, hlorobenzen, i slično; aromatične ugljovodonike, na primer, benzen, toluen, 1,2-dimetilbenzen (orto-ksilen), 1,3-dimetilbenzen (meta-ksilen), 1,4-dimetilbenzene (para-ksilen), nitrobenzen i slično; dipolarne aprotične rastvarače, na primer, acetonitril, dimetilsulfoksid, N, N-dimetilformamid, N, N-dietilformamid, N, N-dimetilacetamid, N, N-dietilacetamide, N-metil-2-pirolidinon, ugljen disulfid, i heksametilfosforamid; i smeše jednog ili više rastvarača.
[0099] Reakcija se može izvesti na bilo kojoj temperaturi dovoljnoj da obezbedi željene proizvode.
Faza B
[0100]
4
[0101] Faza B se odnosi na konverziju 5-aril ili 5-heteroaril-3-halo-2-cijanopiridina, A3, u 5-aril ili 5-heteroaril-3-alkoksi-2-cijanopiridin, B.
[0102] Jedinjenje A3 je dovedeno u reakciju sa alkoksidom formule:
<Θ>OR<2>
u kojoj R<2>je C1-C12ravni ili C3-C12razgranati alkil. U jednom obliku faze B, intermedijar A3 može da se dovede u reakciju sa anjonom metoksida. Anjon metoksida može da se generiše in situ, na primer, dodavanjem alkalnog metala na metanol. U jednom primer, od 1 ekvivalent do 10 ekvivalenata natrijum metala u odnosu na količinu A3 koja treba da se pripremi u Fazi B, dodato je višku metanola. U drugom primeru, alkalni metal se dodaje višku metanola, rastvarač se uklanja, a dobijeni natrijum metoksid se ostavlja za upotrebu kada se, na primer, Faza B sprovodi u rastvaraču koji nije metanol.
[0103] U drugom obliku intermedijar A3 može da se dovede u reakciju sa anjonom etoksida generisanog iz etanola. U još jednom ostvarenju, intermedijar A3 može da se dovede u reakciju sa anjonom izopropoksija generisan iz izopropanola.
[0104] Kao takva, faza B može se izvoditi na bilo kojoj temperaturi dovoljnoj da obezbedi željene proizvode. Pored toga, faza B može se izvesti u bilo kom rastvaraču ili mešavini rastvarača koji ne reaguju sa anjonom metoksida pod uslovima izabranim od strane formulatora.
Faza C
[0105]
[0106] Faza C se odnosi na konverziju 5-aril ili 5-heteroaril-3-alkoksi-2-cijanopiridina dobijenog u fazi B kako bi se formirao 5-aril ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridin, C, (5-aril ili 5-heteroaril-3-hidroksipikolinska kiselina). Ova konverzija može biti sprovedena u prisustvu bilo koje kiseline sposobne za hidrolizu cijano ostatka u ostatak karboksilne kiseline i metoksi ostatka u hidroksil ostatak. Može se koristiti 48 % vodeni rastvor HBr. U sledećem oliku, može se koristiti 37 % vodeni rastvor HCI.
[0107] Jedinjenja koja imaju formulu C mogu da se izoluju kao slobodna kiselina ili kao so, na primer, kao jedinjenja formule:
kao što je dalje ovde opisano. U zavisnosti od namene proizvoda iz faze C, formulator može nastaviti sa fazom D ili ostaviti proizvode iz faze C za primenu u pripremanju smeša inhibitora prolil hidroksilaze ili za dobijanje prolekova inhibitora prolil hidroksilaze.
Faza D
[0108]
[0109] Faza D se odnosi na reakciju 5-aril ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridina dobijenog u fazi C sa jedinjenjem koje ima formulu D 1, u kojoj X je odabrano od -OH,-OR<3>, -NR<4>R<5>ili-OM<1>kao što je prethodno definisano, kako bi se formiralo jedno od sledećeg:
i) inhibitor prolil hidroksilaze;
ii) prolek inhibitora prolil hidroksilaze;
iii) mešavina inhibitora prolil hidroksilaze;
iv) mešavina prolekova inhibitora prolil hidroksilaze; ili
v) njihove odgovarajuće farmaceutske soli.
[0110] Jedan aspekt faze D odnosi se na formiranje inhibitora prolil hidroksilaze prema sledećoj šemi:
u kojoj su R<7a>, R<7b>, R<8>i indeks n kao što je prethodno definisano.
[0111] Drugi aspekt faze D odnosi se na formiranja estra proleka prolil hidroksilaze prema sledećoj šemi:
u kojoj su R<3>, R<7a>, R<7b>, R<8>i indeks n kao što je prethodno definisano.
[0112] Još jedan aspekt faze D odnosi se formiranje amida proleka prolil hidroksilaze prema sledećoj šemi:
4
u kojoj su R<4>, R<5>, R<7a>, R<7b>, R<8>i indeks n kao što je prethodno definisano.
[0113] Faza D se odnosi na kuplovanje 5-aril ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridina, C, pripremljenog u Fazi C sa amino kiselinom, estrom amino kiseline, ili amidom amino kiseline. Bilo koji reagens za kuplovanje kompatibilan sa 5-aril ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridinom, amino kiselinom, estrom amino kiseline, ili amidom amino kiseline može se primeniti za dobijanje njihovih željenih inhibitora prolil hidroksilaze ili prolekova. Neograničavajući primeri reagenasa za kuplovanje uključuju karbonildiimidazol (CDI), dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC) i etil-(N ', N'-dimetilamino) propilkarbodiimid (EDC), (benzotriazol-1-iloksi) tris (dimetilamino ) fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), (benzotriazol-1-iloksi) tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N'N'-tertaetiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N'N'-tertametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), O-( 6-hlorobenzotriazol-1-il)-N, N, N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HCTU), O-(3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N, N, N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (TDBTU), i 3-(dietilfosforiloki)-1,2,3-benzotriazin-4 (3H)-on (DEPBT). U jednom ponavljanju, gde R<8>nije vodonik, faza D se može izvesti sa pogodnim reagensom kao što je bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (PyBrOP).
[0114] Dalje ponavljanje reakcije navedene u fazi D sprovodi in situ generisani umešani anhidrid 5-aril ili 5-heteroaril-3-hidroksi-2-karboksipiridin, na primer, reakciono jedinjenje C sa umešanim anhidrid formirajućim reagensom. Neograničavajući primeri obuhvataju izobutilhloro-format (IBCF), etilhoroformat, izopropilhloroformat, i slično. Drugi kuplujući reagensi uključuju 2-hloro-3,6-dimetoksi-1,3,5-triazin, pivalolil hlorid i trifozgen. U drugom ponavljanju, acil hloridi se mogu koristiti za aktiviranje karbonil ostatka jedinjenja C za kuplovanje opisano u fazi D.
[0115] Pivaloil hlorid u THF može se koristi da katalizuje reakciju kuplovanja.
[0116] Organska ili neorganska baza može se koristiti za izvođenje faze D. Neograničavajući primeri pogodnih organskih baza uključuju diizopropiletilamin, i slično.
[0117] Faza D može biti sprovedena u jednom ili više rastvarača. Neograničavajući primeri rastvarača obuhvataju dimetilformamid (DMF), dietilformamid (DEF), dimetilacetamid (DMA), dietilacetamid (DEA), dimetil sulfoksid (DMSO), dioksan, i vodu. Smeša vode i jednog ili više polarnih organskih rastvarača može da se koristi, na primer, DMF/voda, DMSO/voda, dioksan/voda, DMF/dioksan/voda, i slično.
[0118] U nekim oblicima ovog postupka, usled vrste supstitucije R<10>na prstenu A, formulator može formirati prolek pre, a zatim dalje obrađivati prolek do finalnog inhibitora prolil hidroksilaze. Na primer, intermedijar C može obuhvatati R<10>jedinicu koja ima zaštitnu grupu, tj. karbobenziloksi, tercbutoksikarbonil, i slično. U takvim primerima može biti zgodnije za formulatora da formira finalni proizvod u obliku proleka, da ukloni zaštitne grupe, a zatim u Fazi E, hidrolizuje prolek u slobodnu kiselinu. Hidroliza može biti sprovedena u bilo kojoj pogodnoj kiselini ili bazi.
[0119] Uslovi Faze D mogu biti modifikovani od strane formulatora kako bi se zadovoljile osobine reagenasa.
[0120] Šema I u nastavku prikazuje, a Primer 1 opisuje neograničavajući primer opisanog postupka za pripremanje estra proleka prolil hidroksilaze.
[0121] Reagensi i uslovi: (a) K2CO3, PdCl2(dppf), DMF; 45 °C, 18sati.
4
[0122] Reagensi i uslovi: (b) NAOCH3, CH3OH; refluks, 20sati.
[0123] Reagensi i uslovi: (c) 48% HBr; refluks, 20sati.
[0124] Reagensi i uslovi: (d) CDI, DIPEA, DMSO; sobna temperatura, 2,5sata.
PRIMER 1
[0125] Metil {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino} acetat (4)
Pripremanje 5-(3-hlorofenil)-3-hloro-2-cijanopiridina (1): 100mL bočica sa okruglim dnom prilagođena za magnetno umešavanje i opremljna ulaznim otvorom za azot, napunjena je sa (3-hlorofenil) bornom kiselinom (5 g, 32 mmol), 3,5-dihlor-2-cijanopiridinom (5.8 g, 34 mmol), K2CO3(5,5 g, 40 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihlor-paladijumom (II) [ PdCl2(dppf)] (0,1 g, 0,13 mmol), dimetilformamidom
4
(50 mL) i vodom (5 mL). Reakcioni rastvor je umešavan i zagrevan do 45°C i održavan na toj temperaturi 18 sati, nakon čega je reakcija usmerena ka završetku zbog nestanka 3,5-dihloro-2-cijanopiridina kako je izmereno TLC analizom upotrebom etil acetata/metanola (4:1) kao mobilne faze i UV 435 nm za vizualizaciju reakcionih komponenti. Reakcioni rastvor je zatim ohlađen do sobne temperature, a sadržaj podeljen između etil acetata (250 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaCI (100 mL). Organska faza je izolovana i isprana po drugi put zasićenim vodenim rastvorom NaCI (100 mL). Organska faza je sušena 4 sata iznad MgSO4, zatim je MgSO4uklonjen filtriranjem, a rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak koji je ostao je zatim suspendovan u metanolu (50 mL) na sobnoj temperaturi tokom 20 časova. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana hladnim metanolom (50 mL), zatim heksanima (60 mL) i osušena kako bi se dobilo 5,8 g (73% prinosa) smeše koja obuhvata 96:4 odnos željenog regioizomera.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,03 (t, 1H) 7,88 (m, 1H), i 7,58 (m, 2H).
[0126] Pripremanje 5-(3-hlorofenil)-3-metoksi-2-cijanopiridina (2): 500 mL bočica sa okruglim dnom prilagođena za magnetno umešavanje i opremljena sa refluksnim kondenzatorom i ulaznim otvorom za azot, napunjena je sa 5-(3-hlorofenil )-3-hlor-2-cijanopiridinom, 1, (10 g, 40 mmol), natrijum metoksidom (13.8 mL, 60 mmol) i metanolom (200 mL). Sa umešavanjem, reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa tokom 20 sati. Reakcija je usmerena ka njenon završetku zbog nestanka 5-(3-hlorofenil)-3-hloro-2-cijanopiridina kako je izmereno TLC analizom koristeći heksan/etil acetat (6:3) kao mobilnu fazu i UV 435 nm za vizualizaciju reakcionih komponenti. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i kombinovana sa vodom (500 mL). Čvrsta supstanca je počela da se formira. Smeša je ohlađena do 0°C do 5°C i umešavana tokom 3 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom, zatim heksanom. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena in vacuo na 40°C kako bi se dobilo 9.4 g (96% prinosa) željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H) 7,86 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) i 4,09 (s, 3H).
[0127] Pripremanje 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karboksilne kiseline (3): 50 mL bočica sa okruglim dnom prilagođena za magnetno umešavanje i opremljena sa refluksnim kondenzatorom napunjena je sa 5-(3-hlorofenil)-3-metoksi-2-cijanopiridinom, 2, (1 g, 4 mmol) i 48% vodenim rastvorom HBr (10 mL). Uz mešanje, reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa 20 sati. Utvrđeno je da je reakcija potpuna zbog nestanka 5-(3-hlorofenil)-3-metoksi-2-cijanopiridina mereno TLC analizom koristeći heksan/etil acetat (6:3) kao mobilnu fazu i UV 435 nm za vizualizaciju reakcionih komponenti. Sadržaj reakcione smeše je potom ohlađen do 0°C do 5°C uz mešanje, a pH vrednost je podešena na približno 2 laganim dodavanjem 50% vodenog rastvora NaOH. Mešanje je zatim nastavljeno na 0°C do 5°C tokom 3 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom, zatim heksanom. Rezultujući
4
kolač je osušen in vacuo na 40°C kako bi se dobilo 1.03 g (kvantitativni prinos) željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) 7,81 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), i 7,55 (s, 1H).
[0128] Dobijanje metil {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino}acetata (4): 50 mL bočica sa okruglim dnom prilagođena za magnetno umešavanje i opremljna ulaznim otvorom za azot napunjena je sa 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karboksilnom kiselinom, 3, (1 gm, 4 mmol), N, N'-karbonildiimidazolom (CDI) (0.97 g, 6 mmol) i dimetil sulfoksidom (5 mL). Reakciona smeša je umešavana na 45°C tokom oko 1 sata, a zatim ohlađena do sobne temperature. Glicin metil estar hidrohlorid (1.15 g, 12 mmol) se dodaje, a zatim sledi dodavanje diizopropiletilamina (3.2 mL, 19 mmol) ukapavanjem. Smeša je zatim umešavana tokom 2.5 sata na sobnoj temperaturi nakon čega je dodata voda (70 mL). Sadržaj reakcione posude je ohlađen do 0°C do 5°C, a 1N HCI je dodavana sve dok pH rastvora nije dostigla približno 2. Rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (100 mL), a organski sloj je osušen preko MgSO4tokom 16 časova. Silika gel (3 g) je dodat i rastvor je umešavan 2 sata nakon čega je talog uklonjen filtriranjem. Filtrat je koncentrovan do suvoće pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak razmućen u metanolu (10 mL) tokom dva sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana hladnim metanolom (20 mL) zatim heksanom, a dobijeni kolač osušen dajući 0.85 g željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca. Filtrat je tretiran kako bi se dobilo 0,026 g željenog proizvoda kao drugi usev. Kombinovani usevi obezbedili su 0,88 g (68% prinosa) željenog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 9,52 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (q, 2H), 7,55 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), i 3,69 (s, 3H).
[0129] Formulator lako može podići pomenutu sintezu na viši nivo. U nastavku je opisana sinteza u kojoj je opisani postupak podignut na viši nivo radi komercijalne upotrebe.
PRIMER 2
[0130] Metil {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino}acetat (4)
Pripremanje 5-(3-hlorofenil)-3-hloro-2-cijanopiridina (1): 20 L reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, potapajućom cevi, termometrom i ulaznim otvorom za azot napunjen je sa (3-hlorofenil) bornom kiselinom (550 g, 3.52 mol), 3,5-dihlor-2-cijanopiridinom (639 g, 3.69 mol), K2CO3(5,5 g, 40 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihlor-paladijumom(II) [PdCI2(dppf)] (11.5 g, 140 mmol) i dimetilformamidom (3894 g, 4.125 L). Reakcioni rastvor je umešavan i produvan azotom kroz uronjenu cev tokom 30 minuta. Degazirana voda (413 g) je zatim sipana u reakcionu smešu uz održavanje temperature manje od 50°C tokom 25 sati. Utvrđno je da je reakcija potpuna zbog nestanka 3,5-dihloro-2-cijanopiridina mereno TLC analizom uz korišćenje smeše etil acetat/metanol (4: 1) kao mobilne faze i
4
UV 435 nm za vizualizaciju reakcionih komponenti. Reakcioni rastvor je zatim ohlađen na 5°C i napunjen heptanom (940 g, 1.375 L) i umešavan 30 minuta. Voda (5.5 L) je napunjena, a smeša dalje umešavana tokom 1 sata, dok je temperatura ostavljena da raste do 15 ° C. Čvrsti proizvod je izolovan filtriranjem i opran vodom (5.5 L), a zatim heptanom (18881 g, 2750 mL). Rezultujući kolač je osušen na vazduhu pod vakuumom 18 h, a zatim trituriran smešom 2-propanola (6908 g, 8800 ML0 i heptana (1 g, 2200mL0 na 50°C tokom 4 sata, ohlađen do temperature okoline i zatim mućkan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Proizvod je zatim izolovan filtracijom i ispran hladnim 2-propanolom (3450 g, 4395 mL), zatim heptanom (3010 g, 4400mL). Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakumom na 40°C tokom 64 sati kako bi se dobilo 565.9 g (65% prinos) željenog proizvoda kao bež čvrsta supstanca. Čistoća po HPLC iznosila je 98,3.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,03 (t, 1H) 7,88 (m, 1H), i 7,58 (m, 2H).
[0131] Dobijanje 5-(3-hlorofenil)-3-metoksi-2-cijanopiridina (2): 20 L reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termometrom i ulaznim otvorom za azot, napunjen je sa 5-(3-hlorofenil)-3-hloro-2-cijanopiridinom, 1, (558 g, 2.24 mol) i natrijum metoksidom (25% rastvor u metanolu, 726.0 g, 3.36 mol). Uz agitaciju, reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa 24 sata, čime se dobija suspenzija bež boje. Utvrđeno je da je reakcija potpuna zbog nestanka 5-(3-hlorofenil)-3-hloro-2-cijanopiridina mereno TLC analizom koristeći heksan/etil acetat (6: 3) kao mobilnu fazu i UV 435 nm za vizualizaciju reakcionih komponenti. Reakciona smeša je ohlađena na 5°C, a zatim je dodata voda (5580 mL). Dobijena suspenzija je umešavana 3 sata na 5°C. Čvrsti proizvod je izolovan filtriranjem i ispran vodom (5580 mL) sve dok filtrat nije postigao pH 7. Filter-kolač je osušen na vazduhu pod vakuumom tokom 16 sati. Filter kolač je zatim sipan nazad u reaktor i triturisan u MeOH (2210 g, 2794 mL) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa MeOH (882 g, 1116 mL, 5°C), a zatim heptanom (205 mL, 300mL) i osušena pod visokim vakuumom na 45°C tokom 72 sata kako bi se dobilo 448 g (82% prinosa) željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca. Čistoća po HPLC bila je 97,9%.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,68 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H) 7,86 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) i 4,09 (s, 3H).
[0132] Pripremanje 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karboksilne kiseline (3): 20L reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termometrom, ulaznim otvorom za azot i 25% vodenom NaOH zamkom, napunjen je sa 5-(3 hlorofenil)-3-metoksi-2-cijanopiridinom, 2, (440.6 g, 1.8 mol) i 37% vodenim rastvorom HCl (5302 g). Tokom agitacije, reakcioni rastvor je zagrevan do 102°C, 24 sata. Dodata je dodatna 37% vodena HCI (2653 g), a zatim je usledilo mućkanje 18 sati na 104°C. Sadržaj reakcione smeše je tada ohlađen do 5°C, napunjen vodom (4410 g) i zatim umešavan na 0°C tokom 16 časova. Dobijeni istaloženi proizvod je izolovan filtracijom i ispran vodom sve dok filtrat nije postigao pH 6 (oko 8.000 L vode). Filter kolač je podvrgnut sušenju pod sniženim pritiskom tokom 2 sata. Kolač je
4
zatim prebačen nazad u reaktor i trituriran u THF (1958 g, 2201 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrsti proizvod je zatim izolovan filtriranjem i ispran sa THF (778 g, 875 mL) i osušen pod sniženim pritiskom na 5°C tokom 48 časova kako bi se dobilo 385 g (89% prinosa) željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca. HPLC čistoća bila je 96,2%.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) 7,81 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), i 7,55 (s, 1H).
[0133] Dobijanje metil {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino} acetata (4): 20 l reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termometrom i ulaznim otvorom za azot, napunjen je sa 5-( 3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karboksilnom kiselinom, 3, (380 g, 1.52 mol) i diizopropiletilaminom (DIPEA) (295 g, 2,28 mol). Uz agitaciju, rastvor je ohlađen na 3°C i napunjen sa trimetilacetil hloridom (275.7 g, 2.29 mol) uz održavanje temperature niže od 11°C. Mešavina je tada umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.f Smeša je zatim ohlađena do 10°C i napunjena sa suspenzijom estra metil glicina HCl (573.3 g, 4.57 mol) i THF (1689 g, 1900mL), zatim je dodat DIPEA (590.2 g, 4,57 mol) i usledilo je mućkanje na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je zatim napunjena sa EtOH (1500 g, 1900 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom do reakcione zapremine od oko 5.8 L. Dodavanje EtOH i koncentrovanje je ponovljeno još dva puta. Voda (3800g) je zatim dodata, a smeša umešavana 16 časova na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti proizvod izolovan je filtriranjem i opran smešom EtOH (300g, 380 mL) i vodom (380 g), a zatim vodom (3800g), osušen pod sniženim pritiskom tokom 18 sati na 50°C kako bi se dobilo 443 g (91% prinosa) željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca. Čistoća po HPLC bila je 98.9%.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 9,52 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (q, 2H), 7,55 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), i 3,69 (s, 3H).
[0134] Šema II prikazana u nastavku prikazuje, a Primer 2 opisuje neograničavajući primer opisanog postupka za pripremanje inhibitora prolil hidroksilaze od estarskog proleka.
PRIMER 3
{[5-(3-Hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il]amino}sirćetna kiselina (5)
[0135] Pripremanje {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino}sirćetne kiseline (5): 50 mL bočica napunjena je metil {[5-(3-hlorofenil)-3-hidrokipiridin-2-il] amino}-acetatom, 4, (0.45 g, 1.4 mmol), tetrahidrofuranom (4.5 mL) i 1 M NaOH (4.5 mL, 4.5 mmol). Smeša je umešavana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi nakon čega je utvrđeno TLC analizom, koristeći heksan/etil acetat (6: 3) kao mobilnu fazu i UV 435 nm vizuelizacijom reakcionih komponenti, da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je podešen do pH 1 koncentrovanom HCI, a rastvor je zagrevan na 35°C u vakuumu dok sav tetrahidrofuran nije uklonjen. Gusta suspenzija formirana kao rastvor je koncentrovana. Sa efikasnim umešavanjem pH je doterana do ∼2 sa sporim dodavanjem 1 M NaOH. Čvrsta supstanca koja se formira sakupljena je filtracijom, isprana vodom, zatim heksanom, zatim osušena pod vakuumom kako bi se dobilo 0.38 g (88% prinosa) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 9,39 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,55 (q, 2H), i 4,02 (d, 2H).
[0136] Formulator lako može podići pomenutu sintezu na viši nivo. U nastvaku je opisana sinteza u kojoj je opisani postupak podignut na viši nivo radi komercijalne upotrebe.
PRIMER 4
{[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino} sirćetna kiselina (5)
[0137] Izrada {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino} sirćetne kiseline (5): 20 L reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termometrom i ulaznim otvorom za azot, napunjen je metil {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-il] amino}-acetatom, 4, (440 g, 1,42 mol), tetrahidrofuranom (3912g, 4400 mL) i 1 M NaOH (4400 mL). Smeša je umešavana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi nakon čega je utvrđeno TLC analizom, koristeći heksan/etil acetat (6: 3) kao mobilnu fazu i UV 435 nm vizuelizacijom reakcionih komponenti, da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je zakišeljen do pH 2 sporim dodavanjem 2M HCI (2359 g). Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do zapremine od oko 7.5 L. Voda (2210 g) je dodata, a rastvor ohlađen do sobne temperature i umešavan 18 sati. Čvrsti proizvod je izolovan filtriranjem i ispran vodom (6 L). Sirovi proizvod je prebačen nazad u reaktor i trituriran sa 2215g dejonizovane vode na 70°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsti proizvod je izolovan filtriranjem i ispran vodom (500 mL) i osušen pod sniženim pritiskom na 70°C tokom 20 sati kako bi se dobilo 368 g (87% prinosa) željenog proizvoda kao beličasta čvrsta supstancu. Čistoća po HPLC bila je 99.3%.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 9,39 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,55 (q, 2H), i 4,02 (d, 2H).
1
[0138] Šema III u nastavku prikazuje, a Primer 3 opisuje neograničavajući primer opisanog postupka za pripremanje amidnog proleka prolil hidroksilaze.
Šema III
PRIMER 5
5-(3-hlorofenil)-N-(2-amino-2-oksoetil)-3-hidrokilpiridin-2-il amid
[0139] Dobijanje 5-(3-hlorofenil)-N-(2-amino-2-oksoetil)-3-hidrokilpiridin-2-il amida (6): U rastvor 5-(3-hlorofenil)-3-hidrokipiridin-2-karboksilne kiseline, 3, (749 mg, 3 mmol) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi pod N2dodat je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) (0.925 g, 5.97 mmol) i 1-hidrokibenzotriazol (HOBt) (0,806 g, 5,97 mmol). Dobijeni rastvor je umešavan tokom 15 minuta, a zatim su dodati 2-aminoacetamid hidrohlorid (0.66 g, 5.97 mmol) i diizopropiletilamin (1,56 ml, 8,96 mmol). Reakcija je praćena sa TLC i kada je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodata je H2O. Proizvod može biti izolovan normalnim doterivanjem: Sledeći podaci su prijavljeni za jedinjenje (6).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,46 (1 H, s), 9,17 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 0,9 Hz), 7,75-7,84 (2 H, m), 7,49-7,60 (3 H, m), 7,18 (1 H, s), 3,91 (2 H, d, J = 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 306 [M H]<+>.
[0140] Šema IV prikazana u nastavku prikazuje neograničavajući primer hidrolize amidnog proleka u inhibitor prolil hidroksilaze nakon uklanjanja R<10>zaštitne grupe.
2

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:
    u kojoj A predstavlja prsten izabran između: 2,3-difluorofenila, 3,4-difluoro-fenila, 3,5-difluorofenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 2,3-dihlorofenila, 3,4-dihlorofenila, 3-bromofenila, 3,5-dihlorofenila, 2,3,4-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2,3,6-trifluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,5-dihlorofenila, 2,6-dihlorofenila, 3,4-dihlorofenila, 2,3,4-trihlorofenila, 2,3,5-trihlorofenila, 2,3,6-trihlorofenila, 2,4,5-trihlorofenila, 3,4,5-trihlorofenila, 2,4,6-trihlorofenila, 2-hloro-3-metilfenila, 2-hloro-4-metilfenila, 2-hloro-5-metilfenila, 2-hloro-6-metilfenila, 3-hloro-2-metilfenila, 3-hloro-4-metilfenila, 3-hloro-5-metilfenila, 3-hloro-6-metil-fenila, 2-fluoro-3-metilfenila, 2-fluoro-4-metilfenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 2-fluoro-6-metilfenila, 3-fluoro-2-metilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 3-fluoro-5-metilfenila, i 3-fluoro-6-metilfenila; R<10>jedinice predstavljaju najmanje jednu od opciono prisutnih supstitucija za atom vodonika prstena; ili se dve R<10>jedinice mogu spojiti kako bi formirale supstituisan ili nesupstituisan C4-C8cikloalkilni prsten, supstituisan ili nesupstituisan C6ili C10arilni prsten, supstituisan ili nesupstituisan C2-C8heterociklični prsten, ili supstituisan ili nesupstituisan C3do C5heteroarilni prsten, gde heterociklični i heteroarilni prstenovi obuhvataju jedan ili više hetero atoma nezavisno odabranih između kiseonika (O), azota (N), ili sumpora (S).
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kom je A supstituisan sa jednom ili više R<10>jedinica nezavisno odabranih između: i) C1-C12ravnog, C3-C12razgranatog, ili C3-C12cikličnog alkila, alkenila, i alkinila; ii) C6ili C10arila; iii) C7ili C11alkilenarila; iv) C1-C9heterocikličnih prstenova; v) C1-C9heteroarilnih prstenova; vi) -(CR<102a>R<102b>)aOR<101>; vii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)R<101>; 4 viii) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)OR<101>; ix) -(CR<102a>R<102b>)aC(O)N(R<101>)2; x) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)R<101>; xi) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)C(O)2R<101>; xii) -(CR<102a>R<102b>)aN(R<101>)2; xiii) halogena; xiv) -(CR<102a>R<102b>)aCN; xv) -(CR<102a>R<102b>)aNO2; xvi) -(CHj'Xk')aCHjXk; gde X predstavlja halogen, indeks j je ceo broj od 0 do 2, j k = 3; indeks j' je ceo broj od 0 do 2, j' k' = 2; xvii) -(CR<102a>R<102b>)aSR<101>; xviii) (CR<102a>R<102b>)SOR<101>; i xix) -(CR<102a>R<102b>)aSO3R<101>; u kojem je svako R<101>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6ravan, C3-C6razgranat, ili C3-C6cikličan alkil, fenil, benzil, heterociklik, ili heteroaril; ili dve R<101>jedinice mogu biti spojene kako bi formirale prsten koji obuhvata 3-7 atoma; R<102a>i R<102b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C4ravan ili C3-C4razgranat alkil; indeks "a" je od 0 do 4.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem dve R<10>jedinice mogu biti spojene kako bi formirale supstituisan ili nesupstituisan C2-C8heterociklični prsten, gde heterociklični prsten obuhvata jedan ili više hetero atoma nezavisno odabranih između kiseonika (O), azota (N), ili sumpora (S).
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 3, u kojem su dve R<10>jedinice spojene kako bi formirale A prsten koji ima formulu odabranu između:
RS20171181A 2011-06-06 2012-06-05 Derivati 5-((halofenil)-3-hidroksi-piridin-2-il)-karboksilne kiseline kao intermedijari za pripremu karbonilamino alkanskih kiselina, njihovih estara i amida RS56580B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161493536P 2011-06-06 2011-06-06
EP15189822.8A EP3000808B1 (en) 2011-06-06 2012-06-05 5-((halophenyl)-3-hydroxy-pyridin-2-yl)-carboxylic acid derivatives as intermediates for the preparation of carbonylamino alkanoic acids, esters and amides thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56580B1 true RS56580B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=47262177

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171181A RS56580B1 (sr) 2011-06-06 2012-06-05 Derivati 5-((halofenil)-3-hidroksi-piridin-2-il)-karboksilne kiseline kao intermedijari za pripremu karbonilamino alkanskih kiselina, njihovih estara i amida
RS20200130A RS59902B1 (sr) 2011-06-06 2012-06-05 Derivati 5-((halofenil)-3-halo-piridin-2-il)-nitrila kao intermedijari u pripremi derivata [(5-(halofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil)-amino] alkanske kiseline
RS20160013A RS54517B1 (sr) 2011-06-06 2012-06-05 Postupak za pripremu [(3-hidroksipiridin-2-karbonil)amino] alkanskih kiselina, estara i amida

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200130A RS59902B1 (sr) 2011-06-06 2012-06-05 Derivati 5-((halofenil)-3-halo-piridin-2-il)-nitrila kao intermedijari u pripremi derivata [(5-(halofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil)-amino] alkanske kiseline
RS20160013A RS54517B1 (sr) 2011-06-06 2012-06-05 Postupak za pripremu [(3-hidroksipiridin-2-karbonil)amino] alkanskih kiselina, estara i amida

Country Status (23)

Country Link
US (6) US9145366B2 (sr)
EP (5) EP3290404B1 (sr)
JP (6) JP6290781B2 (sr)
KR (5) KR102293016B1 (sr)
CN (1) CN106518759B (sr)
AU (4) AU2012268426B2 (sr)
CA (2) CA3135440A1 (sr)
CY (4) CY1117177T1 (sr)
DK (4) DK3683209T3 (sr)
ES (4) ES2900572T3 (sr)
HR (4) HRP20211916T1 (sr)
HU (4) HUE034975T2 (sr)
IL (1) IL229775A (sr)
LT (3) LT3683209T (sr)
MX (2) MX347709B (sr)
NO (1) NO2686520T3 (sr)
PL (4) PL3290404T3 (sr)
PT (4) PT3290404T (sr)
RS (3) RS56580B1 (sr)
RU (2) RU2602083C2 (sr)
SI (4) SI2718265T1 (sr)
SM (3) SMT201700534T1 (sr)
WO (1) WO2012170377A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009000286A (es) 2006-06-26 2009-03-20 Procter & Gamble Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso.
NO2686520T3 (sr) 2011-06-06 2018-03-17
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
WO2016034108A1 (zh) 2014-09-02 2016-03-10 广东东阳光药业有限公司 喹啉酮类化合物及其应用
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2979985A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Akebia Therapeutics, Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
EA036920B1 (ru) 2015-04-01 2021-01-15 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для лечения анемии
WO2018108101A1 (zh) * 2016-12-13 2018-06-21 苏州科睿思制药有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法
IL269623B2 (en) * 2017-03-29 2025-05-01 Emerald Health Pharmaceuticals Inc Cannabidiol derivatives as inhibitors of the hif prolyl hydroxylases activity
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
TW202406895A (zh) * 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
WO2020075199A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of vadadustat
US11970450B2 (en) 2018-11-28 2024-04-30 Sandoz Ag Multi-component crystals of an orally available HIF prolyl hydroxylase inhibitor
WO2020217733A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 株式会社カネカ Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111087343B (zh) * 2019-11-29 2022-02-18 万华化学集团股份有限公司 一种羟基吡啶配体及其制备方法和催化应用
JP7594546B2 (ja) * 2019-12-10 2024-12-04 田辺三菱製薬株式会社 含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の製造方法
EP4094832A4 (en) 2020-01-24 2024-04-17 APS Japan Co., Ltd. Photocatalyst unit and mask provided with photocatalyst unit
WO2022006427A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Akebia Therapeutics, Inc. Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat
GB202011431D0 (en) * 2020-07-23 2020-09-09 Johnson Matthey Plc Polymorphs of vadadustat and methods for preparing the polymorphs
EP4447963A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Akebia Therapeutics Inc. Selective phd1 inhibitor compounds, compositions, and methods of use
WO2024165507A1 (en) 2023-02-06 2024-08-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of hif-1α stabilizing agents for the treatment of type i interferonopathies

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US4016287A (en) 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
TW219933B (sr) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5405613A (en) 1991-12-11 1995-04-11 Creative Nutrition Canada Corp. Vitamin/mineral composition
TW352384B (en) 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4219158A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2101421T3 (es) 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
EP0650960B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW406076B (en) 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
CA2253282A1 (en) 1996-04-30 1997-11-06 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and their use as drugs
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6420427B1 (en) 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2224620T3 (es) 1998-03-23 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo.
US6159379A (en) 1999-05-04 2000-12-12 Baker Hughes Incorporated Organic ammonium salts for the removal of water soluble organics in produced water
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US20040146964A1 (en) 2001-03-21 2004-07-29 Maxwell Patrick Henry Assays, methods and means
SE0101327D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN102526044A (zh) 2001-12-06 2012-07-04 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
US8263637B2 (en) 2002-05-17 2012-09-11 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using cyclopropane carboxylic acid {2-[(is)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1 h-isoindol-4-yl}-amide
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CA2502541A1 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Isis Innovation Limited Asparaginyl hydroxylases and modulators thereof
EP1567528A1 (en) 2002-11-21 2005-08-31 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
EP2357175A1 (en) 2003-06-06 2011-08-17 Fibrogen, Inc. isoquinoline derivatives AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENEOUS ERYTHROPOIETIN
WO2005007192A2 (en) 2003-06-06 2005-01-27 Fibrogen, Inc. Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
NZ551632A (en) 2004-05-28 2009-09-25 Fibrogen Inc HIF prolyl hydroxylase activity assay
US20070185116A1 (en) 2004-05-31 2007-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Bicyclic compounds
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
TW200616969A (en) 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
WO2006084210A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Regents Of The University Of California, San Diego Hif modulating compounds and methods of use thereof
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
AU2006254897A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
MX2007016160A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Fibrogen Inc Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer.
WO2007033216A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007047194A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating mitf-related disorders
US7728130B2 (en) 2005-12-09 2010-06-01 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity
CA2635370A1 (en) 2006-01-09 2007-07-09 Btg International Limited Modulators of hypoxia inducible factor-1 and related uses
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JP4801451B2 (ja) 2006-01-19 2011-10-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 走査電子顕微鏡等に用いる電子銃の制御装置及び制御方法
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
WO2007101204A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
TW200808793A (en) 2006-03-07 2008-02-16 Smithkline Beecham Corp Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007136990A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
AR061570A1 (es) 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto de glicina sustituido en el n heteroaromatico composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento, procedimientos para preparar dicha composicion farmaceutica y para preparar el compuesto
MX2009000286A (es) 2006-06-26 2009-03-20 Procter & Gamble Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso.
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
CA2683758A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Novel 1,8-naphthyridine compounds
AU2008241577B2 (en) 2007-04-18 2011-04-07 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
AU2008248234B2 (en) 2007-05-04 2011-02-03 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
CA2685942A1 (en) 2007-05-16 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Spiroindalones
AU2008253311A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellshaft Inhibitors of hypoxia inducible factor (HIF) useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
ES2462416T3 (es) 2007-08-06 2014-05-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Producto farmacéutico que contiene un inhibidor de la expresión de HIF-1 alfa y HIF-2 alfa
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
EP2188295A4 (en) 2007-08-10 2011-11-16 Crystalgenomics Inc PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
WO2009035534A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif)
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
AU2008329746A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
JP2011508725A (ja) 2007-11-30 2011-03-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
EP2227475B1 (en) 2007-12-03 2014-02-19 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
US20100298324A1 (en) 2007-12-19 2010-11-25 Smith Kline Beecham Corporation Prolyl Hydroxylase Inhibitors
US20110003013A1 (en) 2008-01-04 2011-01-06 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
EA018068B1 (ru) * 2008-03-03 2013-05-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr
US20090228298A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 The General Electric Company System and method of morphology feature analysis of physiological data
MX2010010241A (es) * 2008-03-20 2010-12-06 Forest Lab Holdings Ltd Derivados de piperidina novedosos como inhibidores de estearoil-coa desaturasa.
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
WO2010010017A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2010029577A2 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Ganga Raju Gokaraju Anti-cancer drugs and uses relating thereto for metastatic malignant melanoma and other cancers
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
HRP20130846T1 (hr) * 2009-03-31 2013-11-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati indolizina i njihova uporaba u medicinske svrhe
MY160066A (en) 2009-11-06 2017-02-15 Aerpio Therapeutics Inc Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
NO2686520T3 (sr) 2011-06-06 2018-03-17
MX2013014310A (es) * 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
WO2012174256A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Dna methylation profiles in cancer
CN104024227B8 (zh) 2011-07-22 2025-07-29 北京贝美拓新药研发有限公司 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
AU2014306496A1 (en) 2013-08-16 2016-03-03 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for modulating DNA methylation
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
WO2015112831A1 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2979985A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Akebia Therapeutics, Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
EA036920B1 (ru) 2015-04-01 2021-01-15 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для лечения анемии
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140037192A (ko) 2014-03-26
PL3000808T3 (pl) 2018-03-30
SMT201700534T1 (it) 2018-01-11
HRP20211916T1 (hr) 2022-03-18
KR20190032617A (ko) 2019-03-27
JP6290781B2 (ja) 2018-03-07
LT3683209T (lt) 2022-01-10
US9776969B2 (en) 2017-10-03
HUE048044T2 (hu) 2020-05-28
SI3683209T1 (sl) 2022-03-31
EP2718265A4 (en) 2014-11-19
NZ618570A (en) 2015-07-31
HUE034975T2 (en) 2018-05-02
JP7039682B2 (ja) 2022-03-22
JP7284309B2 (ja) 2023-05-30
KR102059366B1 (ko) 2019-12-26
PL3290404T3 (pl) 2020-06-01
JP7685552B2 (ja) 2025-05-29
AU2018250355A1 (en) 2018-11-08
PT2718265E (pt) 2016-02-15
DK3290404T3 (da) 2020-02-17
EP2718265A1 (en) 2014-04-16
HUE057571T2 (hu) 2022-05-28
HK1196616A1 (zh) 2014-12-19
US10246416B2 (en) 2019-04-02
KR20190141805A (ko) 2019-12-24
PT3683209T (pt) 2021-12-15
DK2718265T3 (en) 2016-01-25
KR102293016B1 (ko) 2021-08-26
CY1122639T1 (el) 2021-03-12
EP3290404B1 (en) 2019-12-11
SI2718265T1 (sl) 2016-03-31
KR20200121911A (ko) 2020-10-26
CY1124874T1 (el) 2022-11-25
SMT202000061T1 (it) 2020-03-13
MX2013014228A (es) 2014-03-26
PL2718265T3 (pl) 2016-04-29
HK1252109A1 (en) 2019-05-17
PT3290404T (pt) 2020-02-19
SMT201600013B (it) 2016-02-25
SI3290404T1 (sl) 2020-03-31
DK3683209T3 (da) 2021-12-06
RU2016139352A (ru) 2018-12-13
EP2718265B1 (en) 2015-12-16
RU2013158640A (ru) 2015-07-20
AU2018250355B2 (en) 2020-04-09
RU2016139352A3 (sr) 2020-01-27
AU2017202414A1 (en) 2017-05-04
EP3290404A1 (en) 2018-03-07
CA2838194C (en) 2022-01-11
EP3683209A1 (en) 2020-07-22
EP4026829A1 (en) 2022-07-13
DK3000808T3 (da) 2017-11-27
JP2022081597A (ja) 2022-05-31
NO2686520T3 (sr) 2018-03-17
HRP20200197T1 (hr) 2020-05-15
HRP20171740T1 (hr) 2018-03-09
ES2647602T3 (es) 2017-12-22
AU2020204528B2 (en) 2022-07-14
CA2838194A1 (en) 2012-12-13
PT3000808T (pt) 2017-11-23
WO2012170377A1 (en) 2012-12-13
HUE026096T2 (en) 2016-05-30
JP6816195B2 (ja) 2021-01-20
KR20190031593A (ko) 2019-03-26
CN106518759B (zh) 2019-07-30
US20190375713A1 (en) 2019-12-12
MX347709B (es) 2017-05-10
RS54517B1 (sr) 2016-06-30
ES2559850T3 (es) 2016-02-16
ES2771232T3 (es) 2020-07-06
KR102032864B1 (ko) 2019-10-16
RU2602083C2 (ru) 2016-11-10
CY1117177T1 (el) 2017-04-05
EP3000808B1 (en) 2017-09-27
IL229775A (en) 2016-06-30
EP3683209B1 (en) 2021-11-10
JP2018111697A (ja) 2018-07-19
US20170362178A1 (en) 2017-12-21
HRP20151416T1 (hr) 2016-03-25
CA3135440A1 (en) 2012-12-13
RU2764667C2 (ru) 2022-01-19
US20230002323A1 (en) 2023-01-05
JP2023103414A (ja) 2023-07-26
AU2017202414B2 (en) 2018-07-19
US10738010B2 (en) 2020-08-11
MX337216B (es) 2016-02-18
JP2021059573A (ja) 2021-04-15
US11267785B2 (en) 2022-03-08
CN103717575A (zh) 2014-04-09
HK1216173A1 (en) 2016-10-21
ES2900572T3 (es) 2022-03-17
US20210122715A1 (en) 2021-04-29
AU2012268426B2 (en) 2017-02-16
KR102171315B1 (ko) 2020-10-28
JP2014522409A (ja) 2014-09-04
LT3000808T (lt) 2018-01-25
RS59902B1 (sr) 2020-03-31
US9145366B2 (en) 2015-09-29
EP3000808A1 (en) 2016-03-30
LT3290404T (lt) 2020-02-25
PL3683209T3 (pl) 2022-02-21
AU2012268426A1 (en) 2014-01-09
SI3000808T1 (en) 2018-02-28
KR102000485B1 (ko) 2019-07-16
US20120309977A1 (en) 2012-12-06
JP6510094B2 (ja) 2019-05-08
CY1119605T1 (el) 2018-04-04
CN106518759A (zh) 2017-03-22
JP2019123741A (ja) 2019-07-25
AU2020204528A1 (en) 2020-07-30
US20150361043A1 (en) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230002323A1 (en) Process for preparing [(3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino]alkanoic acids, esters and amides
HK40033676A (en) Process for preparing [(5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)-amino]acetic acid from 5-((3-chlorophenyl)-3-chloro-pyridin-2-yl)-nitrile, and process for preparing 5-((halophenyl)-3-halo-pyridin-2-yl)-nitrile derivatives
HK40033676B (en) Process for preparing [(5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)-amino]acetic acid from 5-((3-chlorophenyl)-3-chloro-pyridin-2-yl)-nitrile, and process for preparing 5-((halophenyl)-3-halo-pyridin-2-yl)-nitrile derivatives
HK40078298A (en) Process for preparing n-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-pyridinyl]carbonyl]-glycine from 5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-pyridine carboxylic acid
HK1252109B (en) 5-((halophenyl)-3-halo-pyridin-2-yl)-nitrile derivatives as intermediates in the preparation of [(5-(halophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)-amino]alkanoic acid derivatives
HK1216173B (en) 5-((halophenyl)-3-hydroxy-pyridin-2-yl)-carboxylic acid derivatives as intermediates for the preparation of carbonylamino alkanoic acids, esters and amides thereof
HK1196616B (en) Process for preparing [(3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino]alkanoic acids, esters and amides