RU2699285C2 - Одноцепочечные белки-агонисты trail-рецептора - Google Patents
Одноцепочечные белки-агонисты trail-рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699285C2 RU2699285C2 RU2016145608A RU2016145608A RU2699285C2 RU 2699285 C2 RU2699285 C2 RU 2699285C2 RU 2016145608 A RU2016145608 A RU 2016145608A RU 2016145608 A RU2016145608 A RU 2016145608A RU 2699285 C2 RU2699285 C2 RU 2699285C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trail
- seq
- cell
- receptor agonist
- domain
- Prior art date
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 146
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 143
- 229940123369 TRAIL receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 95
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims abstract description 142
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 102000046283 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Human genes 0.000 claims abstract description 111
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 claims abstract description 110
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 95
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 94
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 116
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 82
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 79
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 20
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 claims 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 abstract description 53
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 abstract description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 13
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 229940076376 protein agonist Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 abstract 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 40
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 32
- 101000830565 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 28
- 102000044949 human TNFSF10 Human genes 0.000 description 27
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 15
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 8
- -1 for example Proteins 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 7
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 7
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 4
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 2
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- AUTOLBMXDDTRRT-JGVFFNPUSA-N (4R,5S)-dethiobiotin Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)N[C@@H]1CCCCCC(O)=O AUTOLBMXDDTRRT-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- GZDRODOYEFEHGG-NUDCOPPTSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-acetamido-3-carboxypropanoyl]amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-3-carboxy-1-oxo-1-[[2-oxo-4-(trifluoromethyl)chromen-7-yl]amino]propan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O)C(C)C)=CC=C21 GZDRODOYEFEHGG-NUDCOPPTSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150038172 1.2 gene Proteins 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100452478 Arabidopsis thaliana DHAD gene Proteins 0.000 description 1
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000004405 Collectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000909 Collectins Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000012571 GlutaMAX medium Substances 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002231 IgA-specific serine endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N aebsf Chemical compound NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010008124 aspartyl-glutamyl-valyl-aspartyl-7-amino-4-trifluoromethylcoumarin Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940001981 carac Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940041983 daunorubicin liposomal Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940075117 droxia Drugs 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940083461 halotestin Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940087412 maxidex Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 229940003515 orapred Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002502 paclitaxel protein-bound Drugs 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 108700014314 sandostatinLAR Proteins 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940088542 solu-cortef Drugs 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к белкам-агонистам рецептора TRAIL, и может быть использовано в медицине для противоопухолевого лечения. Белок включает димер двух полипептидов, включающих три растворимых домена TRAIL, слитых через пептидные линкеры, и домен Fc-фрагмента антитела, который слит с С-концом третьего растворимого домена TRAIL через петлевой линкерный элемент. Два полипептида могут быть ковалентно связаны посредством трех межцепочечных дисульфидных связей, образованных между цистеиновыми остатками 513, 519 и 522 каждого полипептида. При этом остатки аспарагина в положениях 168 и 337 полипептида(ов) являются N-гликозилированными, а N-концевой глютамин полипептида(ов) модифицирован в пироглютамат. Изобретение позволяет получить белки-агонисты рецептора TRAIL с пониженной агрегацией. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 24 ил., 9 табл., 7 пр.
Description
Связанные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США 61/983152, поданной 23 апреля 2014, которая полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает специфические белки агонисты TRAIL рецептора, включающие три растворимых TRAIL домена и Fc-фрагмент, молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие белки агонисты TRAIL рецептора, и их применение. Белки агонисты TRAIL рецептора являются по существу не-агрегирующими и подходящими для терапевтического, диагностического и/или исследовательского применения.
Предшествующий уровень техники изобретения
Известно, что для эффективного связывания и активации рецептора требуется тримеризация цитокинов суперсемейства TNF (TNFSF). Однако тримерные комплексы цитокинов суперсемейства TNF трудно получить из рекомбинантных мономерных единиц.
В WO 01/49866 и WO 02/09055 описывают рекомбинантные сшитые белки, включающие цитокин TNF и компонент мультимеризации, в частности белок из семейства C1q белков или коллектин. Недостатком указанных сшитых белков является, однако, что домен тримеризации обычно имеет большую молекулярную массу и/или такая тримеризация является скорее неэффективной.
Schneider et al. (J Exp Med 187 (1989), 1205-1213) описывает, что тримеры цитокинов TNF стабилизируются посредством N-терминально расположенных фрагментов стабилизации. В CD95L, стабилизация тримера рецептор-связывающего домена, вероятно, обусловлена N-концевыми доменами аминокислот, которые располагаются около цитоплазматической мембраны.
Shiraishi et al. (Biochem Biophys Res Commun 322 (2004), 197-202) описывают, что рецептор-связывающий домен CD95L может быть стабилизирован расположенными на N-конце искусственными фрагментами биспиралей α-спиралей (лейциновыми молниями). Было обнаружено, однако, что трудно предсказать ориентацию полипептидных цепей относительно друг друга, например, параллельную или антипараллельную ориентацию. Кроме того, трудно определить оптимальное количество семивалентных повторов в двухспиральном фрагменте молнии. Кроме того, двухспиральные структуры имеют тенденцию образовывать макромолекулярные агрегаты после изменения pH и/или ионной силы.
WO 01/25277 относится к одноцепочечным олигомерным полипептидам, которые связываются с внеклеточным лиганд-связывающим доменом клеточного рецептора, где полипептид включает по меньшей мере три рецептор-связывающих сайта, из которых по меньшей мере один способен связываться с лиганд-связывающим доменом клеточного рецептора и по меньшей мере один неспособен эффективно связываться с лиганд-связывающим доменом клеточного рецептора, посредством чего одноцепочечные олигомерные полипептиды способны связываться с рецептором, но неспособны активировать рецептор. Например, мономеры получают из лигандов цитокинов семейства TNF, в частности из TNF-α.
В WO 2005/103077 описаны одноцепочечные сшитые полипептиды, включающие по меньшей мере три мономера члена семейства лигандов TNF и по меньшей мере два пептидных линкера, которые связывают мономеры членов семейства лигандов TNF один с другим. Недавние эксперименты, однако, показали, что такие одноцепочечные сшитые полипептиды демонстрировали нежелательную агрегацию.
В WO 2010/010051 описывают одноцепочечные сшитые полипептиды, включающие три растворимых домена цитокинов семейства TNF и по меньшей мере два пептидных линкера. Описанные сшитые полипептиды являются по существу не-агрегированными.
Более того, предшествующие работы, включая таковую Papadopoulos et al. (Cancer Chemother Pharmacol, 2015, DOI 10.1007/s00280-015-2712-0), продемонстрировали, что образование сверхскоплений рецептора TRAIL может приводить к токсичности.
Соответственно, в области техники существует необходимость в новых агонистах рецептора TRAIL, которые проявляют высокую биологическую активность, хорошую стабильность, низкую токсичность и позволяют осуществлять эффективное рекомбинантное производство.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает специфические белки агонисты рецептора TRAIL, которые обладают низкой протеолитической деградацией, длительным периодом полужизни и незначительным образованием сверхскоплений рецептора TRAIL in vivo (вместе с сопутствующей токсичностью).
Белки агонисты рецептора TRAIL по настоящему изобретению обычно включают:(i) первый растворимый цитокиновый домен TRAIL; (ii) первый пептидный линкер; (iii) второй растворимый домен TRAIL; (iv) второй пептидный линкер; (v) третий растворимый домен TRAIL; и (vi) Fc-фрагмент антитела.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает одноцепочечный сшитый полипептид, включающий: (i) первый растворимый домен TRAIL, (ii) первый пептидный линкер, (iii) второй растворимый домен TRAIL, (iv) второй пептидный линкер, (v) третий растворимый домен TRAIL, и (vi) Fc-фрагмент антитела. В одном варианте осуществления изобретения Fc-фрагмент антитела (vi) располагается на N-конце относительно первого домена TRAIL (i) и/или ближе к C-концу относительно третьего домена TRAIL (v). В другом варианте осуществления изобретения Fc-фрагмент антитела располагается ближе к C-концу относительно третьего TRAIL домена (v). В одном варианте осуществления изобретения, полипептид по существу не образует агрегатов. В другом варианте осуществления изобретения второй и/или третий растворимый домен TRAIL является доменом, укороченным с N-конца, который необязательно включает мутации последовательности аминокислот.
В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из растворимых доменов TRAIL, особенно по меньшей мере один из растворимых доменов TRAIL (iii) и (v), представляет собой растворимый домен TRAIL с N-концевой последовательностью, которая начинается между аминокислотами Gln120 и Val122 человеческого TRAIL и где Arg121 может быть заменен нейтральной аминокислотой, например, Ser или Gly. В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из растворимых доменов TRAIL, в частности по меньшей мере один из растворимых доменов TRAIL (iii) и (v), представляет собой растворимый домен TRAIL с N-концевой последовательностью, выбираемой из (a) Arg121-Val122-Ala123 и (b) (Gly/Ser)121-Val122-Ala123. В одном варианте осуществления изобретения растворимый домен TRAIL заканчивается аминокислотой Gly281 человеческого TRAIL и/или необязательно включает мутацию в положениях R130, G160, H168, R170, H177, Y189, R191, Q193, E195, N199, K201, Y213, T214, S215, H264, I266, D267 или D269 или двух или более из указанных положений. В одном варианте осуществления изобретения растворимый домен TRAIL (i) состоит из аминокислот Gln120-Gly281 человеческого TRAIL по SEQ ID NO: 1 и растворимые домены TRAIL (iii) и (v) состоят из аминокислот Arg121-Gly281 человеческого TRAIL по SEQ ID NO: 1.
В одном варианте осуществления изобретения первый и второй пептидные линкеры (ii) и (iv) независимо имеют длину 3-8 аминокислот, в частности длину 3, 4, 5, 6, 7, или 8 аминокислот, и предпочтительно являются глициновыми/сериновыми линкерами, необязательно включающими аспарагиновый остаток, который может быть гликозилированным. В одном варианте осуществления изобретения первый и второй пептидные линкеры (ii) и (iv) состоят из последовательности аминокислот по SEQ ID NO: 2. В другом варианте осуществления изобретения полипептид дополнительно включает N-концевой домен сигнального пептида, например, SEQ ID NO: 12, который может включать сайт расщепления протеазой, и/или который дополнительно включает C-концевой элемент, который может включать и/или быть связанным с доменом распознавания/очистки, например, Strep-меткой по SEQ ID NO: 13.
В одном варианте осуществления изобретения Fc-фрагмент антитела (vi) является сшитым с растворимым доменом TRAIL (i) и/или (v) посредством петлевого линкера, предпочтительно SEQ ID NO: 11. В другом варианте осуществления изобретения Fc-фрагмент антитела (vi) состоит из последовательности аминокислот, как показано в SEQ ID NO: 10 или 17. В другом варианте осуществления изобретения полипептид включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 14, 15 или 18.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает белок агонист рецептора TRAIL, включающий полипептид, имеющий последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, 20 или 21.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает белок агонист рецептора TRAIL, включающий полипептид, имеющий последовательность аминокислот, указанную SEQ ID NO: 26, 27, 28, 29, или 30.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает белок агонист рецептора TRAIL, включающий два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19. В одном варианте осуществления изобретения два полипептида ковалентно связаны посредством трех межцепочечных дисульфидных связей, образованных между цистеиновыми остатками 513, 519, и 522 каждого полипептида.
В одном варианте осуществления изобретения один или более аспарагиновых остатков в положениях 168 и 337 полипептида(ов) являются N-гликозилированными. В другом варианте осуществления изобретения аспарагиновые остатки в положениях 168 и 337 полипептида(ов) оба являются N-гликозилированными.
В другом варианте осуществления изобретения полипептид(ы) дополнительно посттрансляционно модифицируются. В другом варианте осуществления изобретения посттрансляционная модификация включает N-концевой глютамин, модифицированный в пироглютамат.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую белок агонист рецептора TRAIL, описанный в настоящем описании и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или добавок. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую белок агонист рецептора TRAIL. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает вектор экспрессии, включающий молекулу нуклеиновой кислоты. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает клетку, включающую молекулу нуклеиновой кислоты. В дополнительном варианте осуществления изобретения клеткой является клетка эукариот. В другом варианте осуществления изобретения клеткой является клетка млекопитающего. В другом варианте осуществления изобретения клеткой является клетка яичника китайского хомяка (CHO). В других вариантах осуществления изобретения клетку выбирают из группы, состоящей из клеток CHO-DBX11, CHO-DG44, CHO-S, и CHO-K1. В других вариантах осуществления изобретения клетку выбирают из группы, состоящей из клеток Vero, BHK, HeLa, COS, MDCK, HEK-293, NIH-3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT20, T47D, NS0, CRL7030, HsS78Bst, PER.C6, SP2/0-Agl4, и гибридомы.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента, имеющего TRAIL-ассоциированное заболевание или расстройство, способ включает введение пациенту эффективного количества белка агониста рецептора. В одном варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL вводят отдельно. В другом варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL вводят до, одновременно с или после введения второго агента. В другом варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из: опухолей, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутоиммунных расстройств, дегенеративных заболеваний, заболеваний, ассоциированных с апоптозом, и отторжения трансплантата. В одном варианте осуществления изобретения опухолями являются солидные опухоли. В одном варианте осуществления изобретения опухоли выбирают из группы раков, состоящей из саркомы, рака пищевода и рака желудка. В другом варианте осуществления изобретения опухоли выбирают из саркомы Юинга или фибросаркомы, В другом варианте осуществления изобретения опухоли выбирают из группы раков, состоящей из немелкоклеточной карциномы легких (NSCLC), рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичника, рака головы и шеи и мелкоклеточного рака легкого (SCLC). В другом варианте осуществления изобретения опухолями являются лимфатические опухоли. В одном варианте осуществления изобретения опухолями являются гематологические опухоли. В другом варианте осуществления изобретения опухоли выбирают из не-Ходжкинской лимфомы, лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), B клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, хронического миелоцитарного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), или волосатоклеточного лейкоза. В другом варианте осуществления изобретения аутоиммунными заболеваниями являются ревматоидные заболевания, артритические заболевания или ревматоидные и артритические заболевания. В дополнительном варианте осуществления изобретения заболеванием или расстройством является ревматоидный артрит. В другом варианте осуществления изобретения дегенеративным заболеванием является нейродегенеративное заболевание. В дополнительном варианте осуществления изобретения нейродегенеративным заболеванием является рассеянный склероз.
В одном варианте осуществления изобретения вторым агентом является химиотерапевтический, радиотерапевтический или биологический агент. В одном варианте осуществления изобретения второй агент выбирают из группы, состоящей из Дувелисиба, Ибрутиниба, Навитоклакса и Венетоклакса. В другом варианте осуществления изобретения вторым агентом является апоптоидный агент. В одном варианте осуществления изобретения второй апоптоидный агент выбирают из группы, состоящей из Бортезомиба, Азацитидина, Дазатиниба и Гефитиниба. В определенном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем описании, вводят пациенту посредством внутривенного или подкожного введения. В других вариантах осуществления изобретения описанные фармацевтические композиции вводят пациенту посредством перорального, парентерального, внутримышечного, внутрисуставного, интрабронхиального, внутрибрюшного, интракапсулярного введения, введения в хрящ, в полость, в брюшную полость, в мозжечок, в желудочки головного мозга, внутрикишечно, в шейку матки, в желудок, внутрипеченочно, в миокард, внутрикостно, в таз, в перикард, интраперитонеально, интраплеврально, в предстательную железу, внутрилегочно, интраректально, интраренально, в сетчатку, интраспинально, интрасиновиально, в грудную клетку, в матку, в мочевой пузырь, путем болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального или трансдермального введения.
В одном варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL вводят в виде единственного болюса. В другом варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL можно вводить в нескольких отдельных дозах. Белок агонист рецептора TRAIL можно вводить в дозе около 0,1-100 мг/кг. В одном варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL можно вводить в дозировке, выбираемой из группы, состоящей из: около 0,1-0,5, 0,1-1, 0,1-10, 0,1-20, 0,1-50, 0,1-75, 1-10, 1-15, 1-7,5, 1,25-15, 1,25-7,5, 2,5-7,5, 2,5-15, 5-15, 5-7,5,1-20, 1-50, 7-75, 1-100, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-50, 5-75, 10-20, 10-50, 10-75, и 10-100 мг/кг. В других вариантах осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL присутствует в фармацевтических композициях в количестве около 0,1-100 мг/мл. В одном варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL присутствует в фармацевтических композициях в количестве, выбираемом из группы, состоящей из: около 0,1-0,5, 0,1-1, 0,1-10, 0,1-20, 0,1-50, 0,1-75, 1-10, 1-20, 1-50, 1-75, 1-100, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-50, 5-75, 10-20, 10-50, 10-75, или 10-100 мг/мл. В других вариантах осуществления изобретения пациенту вводят терапевтически эффективное количество белка агониста рецептора TRAIL. В другом варианте осуществления изобретения пациенту вводят профилактически эффективное количество белка агониста рецептора TRAIL.
Описание чертежей
Фиг. 1 Структура домена одноцепочечного сшитого полипептида, включающего три домена TRAIL. I, II, III. Растворимые домены TRAIL.
Фиг. 2 Схематическое изображение, представляющее общую структуру TRAIL.
▄ ▄ ▄ Клеточная мембрана, N-конец, локализованный в клетке,
1. Анти-параллельная β-складка рецептор-связывающего домена (RBD),
2. Граница фаз RBD и клеточной мембраны,
3. Сайт расщепления протеазой.
Фиг. 3 Схематическое изображение, представляющее собой структуру нативного тримера TRAIL. Цилиндрические структуры представляют собой RBD. N-концы соединяют RBD с клеточной мембраной.
Фиг. 4 Схематическое изображение, представляющее собой структуру трех растворимых доменов, включающих рецептор-связывающий домен TRAIL. I, II, III растворимые домены TRAIL.
Фиг. 5 Тримеризация растворимых доменов TRAIL, включающих RBD, отличающихся тем, что N- и C-концы трех растворимых доменов образуют поверхность.
Фиг. 6 Схематическое изображение представляет собой структуру одноцепочечного TRAIL, включающего все или часть стебелькового участка, иллюстрирующее потребность в более длинных линкерах для компенсации расстояния до N-конца следующего растворимого домена.
Фиг. 7 сшитый белок scFv-TRAIL, известный из области техники.
Фиг. 8 сшитый белок Fc-TRAIL, известный из области техники.
Фиг. 9A Одноцепочечный сшитый полипептид, включающий дополнительный Fab-фрагмент антитела.
Фиг. 9B Одноцепочечный сшитый полипептид, включающий дополнительный scFv-фрагмент антитела.
Фиг. 10 Димеризация двух N-терминально сшитых scFc полипептидов, сшитых посредством дисульфидных мостиков.
Фиг. 11 Димеризация двух C-концево сшитых scFc полипептидов, сшитых посредством дисульфидных мостиков.
Фиг. 12 Димеризация одноцепочечных сшитых полипептидов посредством линкера.
Фиг. 13 Одноцепочечный сшитый полипептид, включающий дополнительный Fab-фрагмент антитела, дополнительно сшитый со вторым сшитым полипептидом или с scFv-сшитым полипептидом.
Фиг. 14 Димеризация двух scFab сшитых полипептидов посредством дисульфидных мостиков.
Фиг. 15 сшитые N-концами scFc сшитые полипептиды, дополнительно включающие Fv- и/или Fab-фрагмент антитела.
Фиг. 16 Сшитые C-концами scFc сшитые полипептиды, дополнительно включающие Fv- и/или Fab-фрагменты антител.
Фиг. 17A Примерный белок агонист рецептора TRAIL, как показано с N-концевым сигнальным пептидным доменом, указанным в SEQ ID NO: 14. Зрелый белок (который не включает N-концевой сигнальный пептидный домен) указан в SEQ ID NO: 19.
Фиг. 17B Схематическое изображение, представляющее общую структуру и обозначенную последовательность примерного белка агониста рецептора TRAIL.
Фиг. 18 Схема анализа ELISA для количественной оценки агонистов рецептора TRAIL, содержащих FC-домен.
Фиг. 19 Белок агонист рецептора TRAIL, включающий два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 19, индуцирует клеточную смерть в человеческих опухолевых клеточных линиях in vitro. Клетки SKM-1, Colo205 или Jurkat обрабатывали увеличивающимися концентрациями белка агониста рецептора TRAIL в течение 24 часов и оценивали выживаемость клеток.
Фиг. 20(A-C) Белок агонист рецептора TRAIL, включающий два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 19, действует синергически с противоопухолевыми агентами in vitro. SU-DHL-4 клетки инкубировали с увеличивающимися концентрациями белка агониста рецептора TRAIL в присутствии или отсутствии указанных концентраций венетоклакса (фиг. 20A) или навитоклакса (фиг. 20B) в течение 24 часов. Альтернативно, (фиг. 20C) клетки NCl-H596 обрабатывали увеличивающимися концентрациями белка агониста рецептора TRAIL в присутствии или отсутствии указанных концентраций доцетаксела (DTX) в течение 72 часов. Оценивали выживаемость клеток и синергию определяли по сумме Bliss.
Фиг. 21 Эффект белка агониста рецептора TRAIL, включающего два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, на рост опухоли в модели ксенотрансплантата колоректальной карциномы Colo205.
Фиг. 22 Эффект белка агониста рецептора TRAIL, включающего два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, на рост опухоли в модели ксенотрансплантата острого миелолейкоза SKM-1.
Фиг. 23 Эффект белка агониста рецептора TRAIL, включающего два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, на рост опухоли в модели ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легкого H460LM.
Фиг. 24(A-G) Эффект белков агонистов рецептора TRAIL, включающих два полипептида, имеющие последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, на рост опухоли в моделях PDX. Ромбы, обработанные белком агонистом рецептора TRAIL; квадраты, необработанные. Объемы опухолей показаны для (A) CTG-0069, (B) CTG-0167, (C) CTG-0293, (D) CTG-0785, (E) CTG-0714, (F) CTG-0136, и (G) CTG-0485.
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что сшивка одноцепочечного домена, связывающего TRAIL рецептор, с Fc-доменом приводит к шестивалентному агонисту рецептора TRAIL, обеспечивающему высокую биологическую активность в комбинации с хорошей стабильностью. Соответственно, обеспечивают одноцепочечный сшитый полипептид, включающий по меньшей мере три растворимых домена TRAIL, связанные двумя пептидными линкерами и на N-конце и/или C-конце с Fc-фрагментом антитела.
Предпочтительно, одноцепочечный сшитый белок является не-агрегированным. Термин "не-агрегированный" относится к содержанию мономера в препарате ≥50%, предпочтительно ≥70% и более предпочтительно ≥90%. Соотношение содержания мономера к содержанию агрегата может быть определено путем исследования количества образованного агрегата с использованием эксклюзионной хроматографии (SEC). Стабильность, касающаяся агрегации, может быть определена посредством SEC после определенных временных периодов, например, от короткого периода до нескольких дней, до недель и месяцев в различных условиях хранения, например, при 4°C или 25°C. Чтобы охарактеризовать сшитый белок по существу неагрегирующим предпочтительно, чтобы содержание мономера составляло, как определено после периода времени нескольких дней, например, 10 дней, более предпочтительно через несколько недель, например, 2, 3 или 4 недель, и наиболее предпочтительно через несколько месяцев, например, 2 или 3 месяца хранения при 4°C или 25°C.
Одноцепочечные сшитые белки могут включать дополнительные домены, которые могут быть расположены на N- и/или C-концах. Примеры дополнительных сшитых доменов представляют собой, например, N-концевые сигнальные пептидные домены, которые могут включать сайт расщепления протеазой, или C-концевой элемент, который может включать и/или соединяться с доменом распознавания/очистки. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения сшитый полипептид включает Strep-метку на C-конце, который сшит посредством линкера. Примерная Strep-метка, включающая короткий сериновый линкер, показана в SEQ ID NO: 13.
Белок агонист рецептора TRAIL по настоящему изобретению включает три растворимых домена, полученных из TRAIL. Предпочтительно, такие растворимые домены получают от млекопитающих, особенно из человеческих TRAIL, включая аллельные варианты и/или их производные. Растворимые домены включают внеклеточную часть TRAIL, включая рецептор-связывающий домен без доменов, расположенных в мембране. Как другие белки суперсемейства TNF, TRAIL заякорен в мембране посредством N-концевой части из 15-30 аминокислот, так называемого стебелькового участка. Стебельковый участок участвует в тримеризации и обеспечивает определенное расстояние до клеточной мембраны. Однако, стебельковый участок не является частью рецептор-связывающего домена (RBD).
Важно, что RBD характеризуется определенной локализацией его N- и C-концевых аминокислот. Указанные аминокислоты являются соседними и располагаются центрально относительно оси тримера. Первые N-концевые аминокислоты RBD образуют антипараллельную бета-спираль с C-концевыми аминокислотами RBD (фиг. 2 и 3).
Следовательно, границу раздела с клеточной мембраной образует антипараллельная бета спираль RBD, которая связана с и заякорена в клеточной мембране посредством аминокислот участка «стебля». Крайне предпочтительно, чтобы растворимые домены TRAIL белка агониста рецептора TRAIL включали рецептор-связывающий домен TRAIL, не имеющий какой-либо аминокислоты из участка «стебля» (фиг. 4 и 5). Иными словами, будет требоваться длинный линкер, соединяющий C-конец одного из растворимых доменов с N-концом следующего растворимого домена, для компенсации N-концевого участка «стебля» следующего растворимого домена (фиг. 6), что может приводить к нестабильности и/или образованию агрегатов.
Дополнительным преимуществом таких растворимых доменов является то, что N- и C-концевые аминокислоты RBD недоступны для любых антител к лекарственным средствам. Предпочтительно одноцепочечный сшитый полипептид способен образовывать упорядоченную трехмерную структуру, включающую по меньшей мере один функциональный сайт связывания для соответствующего TRAIL рецептора.
Белок агонист рецептора TRAIL включает три функциональных сайта связывания рецептора TRAIL, т.е. последовательности аминокислот, способные образовывать комплекс с рецептором TRAIL. Следовательно, растворимые домены способны связываться с соответствующим рецептором TRAIL. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из растворимых доменов способен активировать рецептор, посредством чего можно влиять на апоптоидную и/или пролиферативную активность. В дополнительном варианте осуществления изобретения один или более из растворимых доменов выбирают как неспособные активировать рецептор.
Растворимый TRAIL домен может быть получен из человеческого TRAIL, как показано в SEQ ID NO: 1. Предпочтительно, растворимые домены TRAIL получают из человеческого TRAIL, в частности начиная с аминокислот 120-122, и они включают в частности аминокислоты 120-281, 121-281 или 122-281 SEQ ID NO: 1. Необязательно, аминокислота Arg121 SEQ ID NO: 1 может быть заменена незаряженной аминокислотой, например, Ser или Gly.
Таблица 1: Последовательность человеческого белка TRAIL
SEQ ID NO | Последовательность |
1 | MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG |
Как указано выше, растворимые домены TRAIL могут включать последовательности дикого типа, как показано в SEQ ID NO: 1. Необходимо отметить, что возможно вносить мутации в один или более из указанных растворимых доменов, например, мутации, которые изменяют (например, усиливают или ослабляют) свойства связывания растворимых доменов. В одном варианте осуществления изобретения могут быть выбраны растворимые домены, которые не могут связываться с соответствующим цитокиновым рецептором.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения растворимый домен TRAIL (i) включает мутант TRAIL или его рецептор-связывающий домен, который связывает и/или активирует TRAIL-рецептор 1 (TRAILR1) и/или TRAIL-рецептор 2 (TRAILR2). Связывание и/или активность мутанта может быть, например, определена посредством анализов, как описано в van der Sloot et al. (PNAS, 2006, 103:8634-8639), Kelley et al. (J. Biol. Chem., 2005, 280:2205-2215), или MacFarlane et al. (Cancer Res., 2005, 65: 11265-11270).
Мутант может быть получен любой методикой и известен специалисту, например, методиками, описанными в van der Sloot et al. (PNAS, 2006, 103:8634-8639), Kelley et al. (J. Biol. Chem., 2005, 280:2205-2215), или MacFarlane et al. (Cancer Res., 2005, 65: 11265-11270), и может включать любой тип структурных мутаций, например, замену, делецию, дупликацию и/или вставку аминокислоты. Предпочтительным вариантом осуществления является получение замен. Замена может влиять на по меньшей мере одну аминокислоту TRAIL или его рецептор-связывающего домена, как описано в настоящем описании. В предпочтительном варианте осуществления изобретения замена может влиять на по меньшей мере одну из аминокислот TRAIL, например, человеческого TRAIL (например, SEQ ID NO: 1). Предпочтительные замены в таком отношении влияют по меньшей мере на одну из следующих аминокислот человеческого TRAIL по SEQ ID NO: 1: R130, G160, Y189, R191, Q193, E195, N199, K201, Y213, T214, S215, H264, 1266, D267, D269. Предпочтительные замены аминокислот человеческого TRAIL SEQ ID NO:1 представляют собой одну из следующих замен: R130E, G160M, Y189A, Y189Q, R191K, Q193S, Q193R, E195R, N199V, N199R, K201R, Y213W, T214R, S215D, H264R, I266L, D267Q, D269H, D269R, или D269K.
Замена(ы) аминокислот могут влиять на связывание и/или активность TRAIL, например, человеческого TRAIL, с или на или TRAILR1 или TRAILR2. Альтернативно, замена(ы) аминокислот могут влиять на связывание и/или активность TRAIL, например, человеческого TRAIL, с или на обоих, TRAILR1 и TRAILR2. На связывание и/или активность TRAILR1 и/или TRAILR2 можно влиять в положительном направлении, т.е. обеспечивать более сильное, более селективное или более специфическое связывание и/или большую активацию рецептора. Альтернативно, на связывание и/или активность TRAILR1 и/или TRAILR2 можно влиять отрицательно, т.е. обеспечивать более слабое, менее селективное или менее специфическое связывание и/или меньшую или отсутствие активации рецептора.
Примеры мутантов TRAIL с заменой(ами) аминокислот по изобретению, которые могут влиять на связывание и/или активацию и TRAILR1 и TRAILR2, могут быть обнаружены, например, в таблице 1 MacFarlane et al. (цит. выше) и могут включать человеческий TRAIL мутант со следующими двумя заменами аминокислот SEQ ID NO: 1 Y213W и S215D или со следующей единственной заменой аминокислоты: Y189A.
Примеры мутантов TRAIL с заменой(ами) аминокислот по изобретению, которые влияют на связывание и/или активацию TRAILR1, могут быть обнаружены, например, в таблице 1 MacFarlane et al. (цит. выше) и могут включать человеческий TRAIL мутант со следующими четырьмя заменами аминокислот SEQ ID NO: 1 N 199V, K201R, Y213W и S215D или со следующими пятью заменами аминокислот: Q193S, N199V, K201R, Y213W и S215D, или могут быть обнаружены в таблице 2 Kelley et al. (цит. выше) и могут включать человеческий TRAIL мутант со следующими шестью заменами аминокислот: Y213W, S215D, Y189A, Q193S, N199V, и K201R, или с Y213W, S215D, Y189A, Q193S, N199R, и K201R.
Примеры мутантов TRAIL с заменой(ами) аминокислот по изобретению, которые влияют на связывание и/или активацию TRAILR2, могут быть обнаружены, например, в таблице 1 MacFarlane et al. (цит. выше) или в таблице 2 Kelley et al. (цит. выше), и могут включать человеческий TRAIL мутант со следующими шестью заменами аминокислот SEQ ID NO: 1: Y189Q, R191 K, Q193R, H264R, I266L, и D267Q, или может быть обнаружен в таблице 2 van der Sloot et al. (цит. выше) и может включать человеческий TRAIL мутант со следующей заменой единственной аминокислоты: D269H, или со следующими двумя заменами аминокислот: D269H и E195R или D269H и T214R.
Следовательно, одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является белок агонист рецептора TRAIL, как описано в настоящем описании, где по меньшей мере один из растворимых доменов включает мутант TRAIL или его рецептор-связывающий домен, который связывает и/или активирует TRAILR1 и/или TRAILR2.
Дополнительные примеры мутантов TRAIL, которые продемонстрировали сниженную индуцированную TRAIL агрегацию рецепторов, представляют собой H168 (S, T, Q), R170 (E, S, T, Q) и H177 (S, T).
Один предпочтительный вариант осуществления белка агониста рецептора TRAIL, включающий мутант TRAIL или его рецептор-связывающий домен, как описано в настоящем описании, представляет собой белок агонист рецептора TRAIL, где компонент (i) включает по меньшей мере одну замену аминокислоты, в частности, как указано ниже.
Такие замены аминокислоты влияют на по меньшей мере одно из следующих положений аминокислот человеческого TRAIL (SEQ ID NO: 1): R130, G160, H168, R170, H177, Y189, R191, Q193, E195, N199, K201, Y213, T214, S215, H264, 1266, D267, D269.
Такая замена аминокислоты представляет собой по меньшей мере одну из следующих: R13OE, G16OM, H168 (S, T, Q), R170 (E, S, T, Q), H177 (SJ)1 Y189A, Y189Q, R191K, Q193S, Q193R, E195R, N199V, N199R, K201R, Y213W, T214R, S215D, H264R, I266L, D267Q, D269H, D269R, или D269K.
Предпочтительный TRAIL-R2 селективный домен включает замены аминокислот Y189Q, R191K, Q193R, H264R, I266L и D267Q.
Предпочтительный TRAIL-R1 селективный домен включает замены аминокислот Y189A, Q193S, N199V, K201R, Y213W и S215D.
Одноцепочечные сшитые молекулы по настоящему изобретению включают три растворимых TRAIL домена, а именно компоненты (i), (iii) и (v). Стабильность одноцепочечного TRAIL сшитого полипептида в отношении агрегации усиливается, если второй и/или третий растворимые TRAIL домены представляют собой домен, укороченный с N конца, который необязательно включает мутации последовательности аминокислот. Следовательно, предпочтительно оба и второй и третий растворимые TRAIL домены являются доменами, укороченными с N конца, которые необязательно включают мутации последовательности аминокислот в N-концевых участках, предпочтительно в первых пяти аминокислотах N-конца растворимого TRAIL домена. Такие мутации могут включать замену заряженной, например, кислой или основной аминокислоты, нейтральными аминокислотами, в частности серином или глицином.
В противоположность этому выбор первого растворимого домена TRAIL не является критичным. Здесь может быть использован растворимый домен, имеющий полнодлинновую N-концевую последовательность. Необходимо отметить, однако, что также первый растворимый TRAIL домен может иметь укороченную с N-конца и необязательно мутированную последовательность.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения растворимые домены TRAIL (i), (iii) и (v) представляют собой растворимые домены человеческого TRAIL. Первый растворимый TRAIL домен (i) может быть выбран из нативных, укороченных и/или мутированных последовательностей. Следовательно, первый растворимый TRAIL домен (i) имеет N-концевую последовательность, которая может начинаться между аминокислотой Glu116 и Val122 человеческого TRAIL, и где Arg121 может быть заменен нейтральной аминокислотой, например, Ser или GIy. Второй и третий растворимые TRAIL домены (iii) и (v) имеют укороченную N-концевую последовательность, которая предпочтительно начинается между аминокислотой Gln120 и Val122 человеческого TRAIL и где Arg121 может быть заменен другой аминокислотой, например, Ser или Gly.
Предпочтительно, N-концевую последовательность растворимых TRAIL доменов (iii) и (v) выбирают из:
(a) Arg121-Val122-Ala123 и
(b) (Gly/Ser) 121.
Растворимый TRAIL домен предпочтительно заканчивается аминокислотой Gly281 человеческого TRAIL. В определенных вариантах осуществления изобретения TRAIL домен может включать внутренние мутации, как описано выше.
Компоненты (ii) и (iv) белка агониста рецептора TRAIL представляют собой элементы пептидного линкера, расположенные между компонентами (i) и (iii) или (iii) и (v), соответственно. Гибкие линкерные элементы имеют длину 3-8 аминокислот, в частности длину 3, 4, 5, 6, 7, или 8 аминокислот. Линкерными элементами являются предпочтительно линкеры глицин/серин, т.е. пептидные линкеры, по существу состоящие из аминокислот глицина и серина. В случаях, в которых растворимый цитокиновый домен заканчивается S или G (C-конец), например, человеческий TRAIL, линкер начинается после S или G. В случаях, когда растворимый цитокиновый домен начинается с S или G (N-конец), линкер заканчивается до такого S или G.
Необходимо отметить, что линкер (ii) и линкер (iv) не должны быть одной длины. С целью уменьшения потенциальной иммуногенности, может быть предпочтительно использовать более короткие линкеры. Кроме того, выяснилось, что более короткие линкеры дают одноцепочечные молекулы со сниженной тенденцией к образованию агрегатов. Тогда как линкеры, которые длиннее, чем таковые, описанные в настоящем описании, могут проявлять нежелательные свойства агрегации.
Если желательно, линкер может включать аспарагиновый остаток, который может образовывать гликозилатный сайт Asn-Xaa-Ser. В определенных вариантах осуществления изобретения один из линкеров, например, линкер (ii) или линкер (iv) включает сайт гликозилирования. В других вариантах осуществления изобретения оба линкера (iv) включают сайты гликозилирования. С целью увеличения растворимости белков sc TRAIL и/или с целью уменьшения потенциальной иммуногенности, может быть предпочтительно, чтобы линкер (ii) или линкер (iv) или оба включали сайт гликозилирования.
Предпочтительные линкерные последовательности выбирают из GSGSGSGS (SEQ ID NO: 3), GSGSGNGS (SEQ ID NO: 2), GGSGSGSG (SEQ ID N0: 4), GGSGSG (SEQ ID NO: 5), GGSG (SEQ ID NO: 6), GGSGNGSG (SEQ ID NO: 7), GGNGSGSG (SEQ ID NO: 8), GGNGSG (SEQ ID NO: 9), и GSGS (SEQ ID NO: 23).
В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения, линкерные последовательности каждая представляет собой GSGSGNGS в соответствии с SEQ ID NO: 2. Примеры линкерных последовательностей показаны в таблице 2.
Таблица 2: Примеры линкерных последовательностей
SEQ ID NO | Последовательность |
2 | GSGSGNGS |
3 | GSGSGSGS |
4 | GGSGSGSG |
5 | GGSGSG |
6 | GGSG |
7 | GGSGNGSG |
8 | GGNGSGSG |
9 | GGNGSG |
22 | GSGSGS |
23 | GSGS |
24 | GSG |
Белок агонист рецептора TRAIL дополнительно включает домен Fc-фрагмента антитела, который может быть расположен на N-конце относительно первого домена TRAIL (i) и/или на C-конце относительно третьего домена TRAIL (v). Предпочтительно, домен Fc-фрагмента антитела включает или состоит из последовательности аминокислоты, как показано в SEQ ID NO: 10. Альтернативно, домен Fc-фрагмента включает или состоит из последовательности аминокислот, как показано в SEQ ID NO: 17. Примеры доменов Fc-фрагмента показаны в таблице 3.
Таблица 3: Пример доменов Fc-фрагмента
SEQ ID NO | Последовательность |
10 | PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
17 | PAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
Общее количество гликосайтов и индивидуальное положение углеводов в трех измерениях может влиять на стабильность in-vivo белков агонистов рецептора TRAIL. Кроме того, распознавание углеводов зависит от локальной плотности терминальных сахаридов, разветвления углеводного дерева и относительного положения углеводной основы.
Истощение CH2-домена углеводов необходимо с целью избегания Fc-рецептор-основанной сшивки in vivo и потенциальной токсичности в результате образования скоплений TRAIL-рецепторов. Кроме того, частично разрушенные углеводы уменьшают период полужизни белков агонистов рецепторов TRAIL in vivo посредством лектин-запускаемых механизмов. Вследствие уменьшения общего количества сайтов гликозилирования на молекуле полученное соединение является менее доступно для этих механизмов, что увеличивает период полужизни. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения общее количество гликосайтов на белках агонистах рецептора TRAIL по настоящему изобретению уменьшалось посредством истощения CH2-гликосайтов, приводя к образованию белков агонистов рецептора TRAIL, включающих N297S эквивалентные мутации (в соответствии с ЕС системой нумерации), создавая домены агликозил-CH2.
CH2-гликосайты, присутствующие на внутренней поверхности, обычно защищают субдомен от протеаз во время «открытого перехода Fc-конформации», когда петлевые межцепочечные дисульфидные связи уменьшены и ковалентные межцепочечные связи прерываются. Это позволяет осуществить CH2-диссоциацию и воздействие протеаз на внутреннюю площадь поверхности. Белки агонисты рецептора TRAIL, включающие N297S эквивалентную мутацию (в соответствии с ЕС системой нумерации), создавая агликозил-CH2, следовательно, является менее протеолитически стабильными, чем эквивалентные структуры с гликозилированием CH2 дикого типа. Это влияет на стабильность соединения при USP/DSP/хранении, когда присутствуют протеазы клеток хозяев и имеют длительный доступ к структуре. Соответственно, в определенных вариантах осуществления изобретения агонист рецептора TRAIL не имеет CH2-гликосайтов, но включает гликосайты в линкерных последовательностях каждой полипептидной цепи (например, GSGSGNGS в соответствии с SEQ ID NO: 2). В определенных примерных вариантах осуществления изобретения агонист рецептора TRAIL включает два гликосайта на полипептидной цепи, всего до четырех гликосайтов.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, домен Fc-фрагмента антитела сшит посредством петлевого линкерного элемента. Петлевой линкерный элемент имеет длину 10-30 аминокислот, в частности длину 15-25 аминокислот, например, 22 аминокислоты. Петлевой линкерный элемент предпочтительно включает петлеподобную последовательность иммуноглобулина, в настоящем описании называемую как ʺIg петлевой участокʺ. Термин ʺIg петлевой участокʺ обозначает любой полипептид, включающий последовательность аминокислот, которая разделяет идентичность последовательности или сходство с частью натуральной последовательности петлевого участка Ig, который включает цистеиновые остатки, дисульфидные связи которых связывают две тяжелых цепи иммуноглобулина.
Производные и аналоги петлевого участка могут быть получены путем мутаций. Производное или аналог, как указано в настоящем описании, представляют собой полипептид, включающий последовательность аминокислот, которая разделяет идентичность последовательности или сходство с полнодлинновой последовательностью дикого типа (или натурального белка) за исключением того, что она имеет одно или более различий в последовательности аминокислот, обусловленных делецией, вставкой и/или заменой. В соответствии с настоящим изобретением, однако, термин ʺпетлевой линкерʺ не ограничен линкерами, включающими петлевой участок Ig или его производное, но допускают любые линкеры, достаточно длинные для возможности прикрепления доменов, прикрепленных посредством петлевого линкерного элемента для сохранения биологически активной конформации.
Количество молекул с открытой Fc-конформацией в отдельном белке агонисте рецептора TRAIL зависит от количества межцепочечных дисульфидных связей, присутствующих в петлевом участке. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения третий цистеин вносили в петлевой регион белков агонистов рецептора TRAIL по настоящему изобретению с целью облегчения эффекта истощения CH2-гликосайтов.
Кроме того, белки агонисты рецептора TRAIL по изобретению дополнительно включают мутацию верхнепетлевого лизина в глицин для уменьшения протеолитической обработки в этом сайте.
Особенно предпочтительный петлевой линкерный элемент включает или состоит из последовательности аминокислот, как показано в SEQ ID NO: 11 (Таблица 4).
Белок агонист рецептора TRAIL может дополнительно включать N-концевой сигнальный пептидный домен, который позволяет обработку, например, внеклеточную секрецию, в подходящей клетке хозяине. Предпочтительно, N-концевой сигнальный пептидный домен включает сайт расщепления протеазой, например, сайт расщепления сигнальной пептидазой и, следовательно, может быть удален после или во время экспрессии для получения зрелого белка. Особенно предпочтительный N-концевой сигнальный пептидный домен включает последовательность аминокислот, как показано в SEQ ID NO: 12 (таблица 4).
Кроме того, белок агонист рецептора TRAIL может дополнительно включать C-концевой элемент, имеющий длину, например, 1-50, предпочтительно 10-30 аминокислот, которые могут включать или соединяться с доменом распознавания/очистки например, FLAG доменом, Strep-меткой или Strep-меткой II доменом и/или поли-His доменом. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществлением изобретения сшитый белок включает Strep-метку, сшитую с C-концом посредством короткого серинового линкера, как показано в SEQ ID NO: 13 (таблица 4).
Примерный петлевой линкерный элемент, домен N-концевого сигнального пептида и короткий сериновый линкер показаны в таблице 4.
Таблица 4: Примерные домены и линкеры
SEQ ID NO | Последовательность |
11 | GPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPC |
12 | METDTLLVFVLLVWVPAGNG |
13 | SSSSSSAWSHPQFEK |
25 | GPGSSSSSSGSCDKTHTCPPC |
В соответствии с определенным предпочтительным вариантом осуществления изобретения, сшитый полипептид включает три растворимых домена TRAIL, сшитых элементами пептидных линкеров SEQ ID NO: 2. Первый растворимый домен TRAIL (i) состоит из аминокислот 120-281 человеческого TRAIL по SEQ ID NO: 1 и растворимые домены TRAIL (iii) и (v) состоят из аминокислот 121-281 человеческого TRAIL по SEQ ID NO: 1. Кроме того, сшитый полипептид включает домен Fc-фрагмента антитела по SEQ ID NO: 10, который является сшитым с растворимым доменом TRAIL (v) с С-концом посредством петлевого линкера по SEQ ID NO: 11. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что такой определенный сшитый полипептид обеспечивает улучшенную биологическую активность и является особенно стабильным. Последовательность аминокислот примерного варианта осуществления белка агониста рецептора TRAIL по изобретению указана в SEQ ID NO: 19.
Кроме того, сшитый полипептид может включать N-концевой домен сигнального пептида, например, по SEQ ID NO: 12. Специфические примеры белка агониста рецептора TRAIL по изобретению показаны в SEQ ID NO: 14.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения сшитый белок может дополнительно включать C-концевую метку, которая сшита с полипептидом по изобретению посредством короткого серинового линкера, как показано в SEQ ID NO: 13. В соответствии с указанным аспектом настоящего изобретения Fc-фрагмент предпочтительно состоит из последовательности аминокислот, как показано в SEQ ID NO: 10 или 17. Кроме того, Fc-фрагмент может состоять из более короткого Fc-фрагмента, например, включающего аминокислоты 1-217 SEQ ID NO: 10. Особенно предпочтительные примеры сшитых полипептидов, включающие C-концевую Strep-метку, показаны в SEQ ID NO: 15 и 18.
Примерные белки агонисты рецептора TRAIL, как показано в SEQ ID NO: 14, 15 и 18, каждый включает N-концевой домен сигнального пептида. Домен сигнального пептида включает аминокислоты 1-20. В каждом случае зрелый белок начинается с аминокислоты 21. Зрелые примерные белки агонисты рецепторов TRAIL по настоящему изобретению указаны в SEQ ID NO: 19, 20, 21, 26, 27, 28, 29, и 30. Примерные белки агонисты рецептора TRAIL, описанные выше, показаны в таблице 5.
Агонист рецептора TRAIL, как указано в SEQ ID NO: 19, имеет уменьшенное общее количество сайтов гликозилирования (N297S мутация в CH2 участке, обеспечивающем агликозилированный CH2 домен), увеличенное количество межцепочечных дисульфидных связей в петлевом участке, и мутацию верхнепетлевого лизина в глицин. Такие изменения обеспечивают уменьшение потенциальной деградации и образования скоплений рецептора TRAIL (вместе с сопутствующей токсичностью) при увеличении периода полужизни молекулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения N-концевой глютамин модифицируют в пироглютамат (Liu et al. 2011, J. Biol. Chem. 286:11211-11217).
Таблица 5: Примерные белки агонисты рецептора TRAIL
SEQ ID NO | Последовательность |
14 | METDTLLVFVLLVWVPAGNGQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
15 | METDTLLVFVLLVWVPAGNGQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
18 | METDTLLVFVLLVWVPAGNGQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
19 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
20 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
21 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
26 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSGSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
27 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
28 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
29 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
30 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей белок агонист рецептора TRAIL, как описано в настоящем описании. Молекулой нуклеиновой кислоты может быть молекула ДНК, например, двухцепочечная или одноцепочечная молекула ДНК, или молекула РНК. Молекула нуклеиновой кислоты может кодировать белок агонист рецептора TRAIL или его предшественник, например, про- или пре-проформу белка агониста рецептора TRAIL, который может включать сигнальную последовательность или другие гетерологичные части аминокислот для секреции или очистки, которые предпочтительно располагаются на N- и/или C-конце белка агониста рецептора TRAIL. Гетерологичные части аминокислот могут быть связаны с первым и/или вторым доменом посредством сайта расщепления протеазой, например, фактора X3, тромбина или сайта расщепления IgA протеазой. Специфический пример последовательности нуклеиновой кислоты по изобретению показан в таблице 6, как SEQ ID NO: 16. Указанная молекула нуклеиновой кислоты кодирует сшитый полипептид SEQ ID NO: 14.
Таблица 6: Последовательность нуклеиновой кислоты примерного белка агониста рецептора TRAIL
SEQ ID NO | Последовательность |
16 | gatatcggtaccgccaccatggaaaccgacaccctgctggtgttcgtgctgctcgtgtgggtgccagccggcaatggacagagagtggccgctcatatcaccggcacccggggcagatctaacaccctgtccagccccaactccaagaacgagaaggccctgggccggaagatcaactcctgggagtcctccagatccggccactcctttctgtccaacctgcacctgagaaacggcgagctggtcatccacgagaagggcttctactacatctactcccagacctacttcaggtttcaggaagagatcaaagagaacacaaagaacgacaagcagatggtgcagtatatctacaagtacacctcctaccccgaccccatcctgctgatgaagtccgcccggaactcctgctggtccaaggatgctgagtacggcctgtacagcatctaccagggcggcatcttcgagctgaaagagaacgaccggatcttcgtgtccgtgaccaacgagcacctgatcgacatggaccacgaggccagctttttcggcgcctttctcgtgggcggatccggaagcggaaacggcagtagagtggctgcccacattaccggaaccagaggccggtccaacaccctgagcagccctaacagcaaaaatgagaaagctctcgggcgcaagatcaacagctgggaatctagcagaagcggccacagctttctgagcaatctgcatctgcggaacggcgaactcgtgattcatgagaaggggttttattatatctatagccagacatactttcgattccaggaggaaatcaaggaaaacaccaaaaatgataaacagatggtccagtacatttataagtataccagctaccctgatcctatcctcctcatgaagtctgccagaaactcttgttggagcaaggacgccgagtatggactgtactctatctatcagggggggatctttgaactcaaagaaaacgatcgcatctttgtcagcgtcaccaatgagcatctcattgatatggatcatgaagctagtttcttcggggcattcctcgtgggaggctccggctctggcaacggatctagagtcgccgcacacatcacagggaccagaggcagaagcaataccctgtcctccccaaatagtaaaaacgaaaaggcactcggccgcaaaattaattcctgggagagcagcagatccgggcacagttttctgtctaatctccatctgaggaatggggagctggtgattcacgaaaaaggattttactacatttacagtcagacttactttcgttttcaggaagagattaaggaaaataccaaaaacgacaagcagatggtccagtacatctataaatacacctcttatcctgacccaattctgctcatgaagagtgcccgcaacagctgctggtctaaagacgccgaatacgggctgtattccatttaccaggggggaatttttgagctgaaggaaaatgatcggatttttgtctctgtcacaaacgaacacctcatcgatatggatcacgaagcctctttctttggcgccttcctggtcggaggccctggctcgagttccagctcctcttctggctcctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccctgaactgctgggcggaccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatctcccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtctcacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtactcctccacctaccgggtggtgtctgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgaaaagaccatctccaaggccaagggccagccccgggaaccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctggtcaagggcttttacccctccgacattgccgtggaatgggagtccaacggccagcctgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggactccgacggctcattcttcctgtactccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgagccccggcaaatgatagaagcttgatatc |
Молекула нуклеиновой кислоты может быть гибко связана с последовательностью, контролирующей экспрессию, например, последовательностью, контролирующей экспрессию, которая позволяет экспрессировать молекулу нуклеиновой кислоты в желаемой клетке хозяине. Молекула нуклеиновой кислоты может быть расположена на векторе, например, плазмиде, бактериофаге, вирусном векторе, хромосомном интеграционном векторе и др. Примеры подходящих последовательностей, контролирующих экспрессию, описаны, например, Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, and Ausubel et al. (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons или в его более поздних изданиях.
Различные системы векторов экспрессии/клеток хозяев могут быть использованы для экспрессии последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей белки агониста рецептора TRAIL по настоящему изобретению. Подходящие клетки хозяева включают, без ограничения, клетки прокариот, такие как бактерии, например, E.coli, клетки хозяева эукариот, такие как клетки дрожжей, клетки насекомых, растительные клетки или животные клетки, предпочтительно клетки млекопитающих, более предпочтительно, человеческие клетки. Кроме того, изобретение относится к нечеловеческому организму, трансформированному или трансфицированному молекулой нуклеиновой кислоты, как описано выше. Такие трансгенные организмы могут быть получены известными методами генетического переноса, включая гомологичную рекомбинацию.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической или диагностической композиции, включающей в качестве активного ингредиента по меньшей мере один белок агонист рецептора TRAIL, соответствующую нуклеиновую кислоту, кодирующую его, или трансформированную или трансфицированную клетку, все как описано в настоящем описании.
Термин ʺTRAIL-ассоциированное заболевание или расстройствоʺ, как используется в настоящем описании, представляет собой любое заболевание или расстройство, которое может быть облегчено путем добавления агониста рецептора TRAIL. По меньшей мере один белок агонист рецептора TRAIL, соответствующая нуклеиновая кислота, кодирующая, его, или трансформированная или трансфицированная клетка, все как описано в настоящем описании, могут быть использованы в терапии, например, в профилактике и/или лечении расстройств, вызванных посредством, ассоциированных с и/или сопровождаемых дисфункцией TRAIL, в частности пролиферативных расстройств, таких как опухоли, например, солидные или лимфатические опухоли; инфекционных заболеваний; воспалительных заболеваний; метаболических заболеваний; аутоиммунных расстройств, например, ревматоидных и/или артритических заболеваний; дегенеративных заболеваний, например, нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз; апоптоз-ассоциированных заболеваний или отторжения трансплантата.
Термин "дисфункция TRAIL", как используется в настоящем описании, понимают как любую функцию или экспрессию TRAIL, которая получается в результате нормальной функции или экспрессии TRAIL, например, избыточная экспрессия гена или белка TRAIL, сниженной или отмененной экспрессии гена или белка TRAIL по сравнению с нормальным физиологическим уровнем экспрессии TRAIL, увеличенная активность TRAIL, сниженная или отмененная активность TRAIL, увеличенное связывание TRAIL с любыми связывающими партнерами, например, с рецептором, особенно рецептором TRAIL, или другой цитокиновой молекулой, сниженным или отмененным связыванием с любым связывающим партнером, например, с рецептором, особенно TRAIL рецептором или другой цитокиновой молекулой, по сравнению с нормальной физиологической активностью или связыванием TRAIL.
В различных вариантах осуществления изобретения обеспечивают способ диагностики и/или лечения человека, страдающего от расстройства, которое может быть диагностировано и/или излечено путем нацеливания на TRAIL рецепторы, включающий введение человеку белка агониста рецептора TRAIL, описанного в настоящем описании, такого что эффект в отношении активности мишени, или мишеней, который достигают у человека является агонистическим, один или более симптомов облегчаются, и/или излечиваются. Белки агонисты рецептора TRAIL, обеспечиваемые в настоящем описании, могут быть использованы для диагностики и/или лечения людей, страдающих от первичного и метастатического рака, включая карциномы молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, легкого (например, мелкоклеточный рак легкого "SCLC" и немелкоклеточный рак легкого "NSCLC"), ротоглотки, гортаноглотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря и желчных протоков, тонкой кишки, мочевых путей (включая почки, мочевой пузырь и уротелий), женских половых путей (включая шейку матки, матку и яичники, а также хориокарциному и гестационное трофобластическое заболевание), мужского полового тракта (включая предстательную железу, семенные пузырьки, яички и опухоли половых клеток), эндокринных желез (включая щитовидную железу, надпочечники и гипофиз), и кожи, а также гемангиомы, меланомы, саркомы (включая таковые, происходящие из костей и мягких тканей, а также саркому Капоши), опухоли головного мозга, нервов, глаз и оболочек (включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невромы, нейтробластомы, шванномы и менингиомы), опухоли, развивающиеся из гематопоэтических злокачественных новообразований, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), B клеточную лимфому, лимфому Беркитта, хронический миелолейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, Ходжкинскую и не-Ходжкинскую лимфому, DLBCL, фолликулярные лимфомы, гематопоэтические злокачественные новообразования, саркому Капоши, злокачественную лимфому, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, множественную миелому, паранеопластический синдром/гиперкальциемию злокачественных новообразований или солидные опухоли.
Обеспечивают фармацевтическую композицию, включающую белок агонист рецептора TRAIL, описанный в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения расстройства. Например, дополнительным агентом может быть терапевтический агент, химиотерапевтический агент; агент для визуализации, цитотоксический агент, ингибитор ангиогенеза, ингибитор киназы (включая, без ограничения, ингибитор KDR и TIE-2), ко-стимулирующий модулятор молекул или ингибитор иммунных контрольных точек (включая, без ограничения анти-B7.1, анти-B7.2, анти-B7.3, aнти-B7.4, анти-CD28, анти-B7RP1, CTLA4-Ig, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-ICOS, анти-LAG-3, анти-Tim3, анти-VISTA, анти-HVEM, анти-BTLA, LIGHT сшитый белок, анти-CD137, анти-CD137L, анти-OX40, анти-OX40L, анти-CD70, анти-CD27, анти-GAL9, анти-A2AR, анти-KIR, анти-IDO-1, анти-CD20), модулятор дендритных клеток/антиген-представляющих клеток (включая, без ограничения, анти-CD40 антитело, анти-CD40 L, анти-DC-SIGN, анти-Dectin-1, анти-CD301, анти-CD303, анти-CD123, анти-CD207, анти-DNGR1, анти-CD205, анти-DCIR, анти-CD206, анти-ILT7), модулятор Toll-подобных рецепторов (включая, без ограничения анти-TLR-1, анти-TLR-2, анти-TLR-3, анти-TLR-4, анти-TLR-4, анти-TLR-5, анти-TLR-6, анти-TLR-7, анти-TLR-8, анти-TLR-9), блокатор молекул адгезии (включая, без ограничения анти-LFA-1 антитело, анти-E/L селектин антитело, низкомолекулярный ингибитор), анти-цитокиновые антитела или их фрагменты (включая, без ограничения, анти-IL-18, анти-TNF, или антитело к IL-6/цитокиновому рецептору), биспецифическая перенаправленная цитотоксичность T клеток или NK клеток (включая, без ограничения BiTE®), терапию на основе химерного T клеточного рецептора (CAR-T), терапию на основе T клеточного рецептора (TCR), терапевтическую противораковую вакцину, метотрексат, циклоспорин, рапамицин, FK506, определяемую метку или репортер, антагонист TNF, анти-ревматоидные, мышечные релаксанты, наркотики, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), обезболивающие, анестетики, седативные, местные анестетики, нейромышечные блокаторы, антимикробные, антипсориатические, кортикостероиды, анаболические стероиды, эритропоэтин, иммунные препараты, иммуноглобулин, иммуносупрессивную терапию, гормон роста, заместительную гормональную терапию, радиофармпрепараты, антидепрессанты, антипсихотические средства, стимуляторы, препараты от астмы, бета агонисты, ингаляционные стероиды, эпинефрин или аналог, цитокин или антагонист цитокина.
В одном варианте осуществления изобретения в способе лечения рака или в профилактике или ингибировании метастазирования опухолей, описанных в настоящем описании, белок(ки) агонисты рецептора TRAIL могут быть использованы отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными агентами, например, химиотерапевтическими, радиотерапевтическими или биологическими агентами. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент может включать следующее: 13-цис-ретиноевую кислоту; 2-CdA; 2-хлордеоксиаденозин; 5-азацитидин; 5-фторурацил; 5-FU; 6-меркаптопурин; 6-MP; 6-TG; 6-тиогуанин; абраксан; Аккутан®; Актиномицин-D; Адриамицин®; Адруцил®; Афинитор®; Агрилин®; Ала-Корт®; Альдезлейкин; Алемтузумаб; ALIMTA; Алитретиноинn; Алкабан-AQ®; Алкеран®; AII-трансретиноевую кислоту; альфа интерферон; Алтретамин; Аметоптерин; Амифостин; Аминоглютетимид; Анагрелид; Анандрон®; Анастрозол; Арабинозилцитозин; Ара-C Аранесп®; Аредиа®; Аримидекс®; Аромазин®; Арранон®; Триоксид мышьяка; Арцерра™; Аспарагиназа; ATRA; Авастин®; Азацитидин; БЦЖ; BCNU; Бендамустин; Бевацизумаб; Бексаротен; BEXXAR®; Бикалютамид; BiCNU; Бленоксан®; Блеомицин; Бортезомиб; Бусульфан; Бусульфлекс®; C225; Лейковорин кальция; Кампат®; Камптозар®; Камптотецин-11; Капецитабин Carac™; Карбоплатин; Кармустин; Кармустин Wafer; Казодекс®; CC-5013; CCI-779; CCNU; CDDP; CeeNU; Церубидин®; Цетуксимаб; Хлорамбуцил; Цисплатин; Цитроворум фактор; Кладрибин; Кортизон; Космеген®; CPT-11; Циклофосфамид; Цитадрен®; Цитарабин; Цитарабин липосомальный; Цитозар-U®; Цитоксан®; Дакарбазин; Дакоген; Дактиномицин; Дарбэпоэтин альфа; Дазатиниб; Дауномицин; Даунорубицин; Даунорубицина гидрохлорид; Даунорубицин липосомальный; ДауноКсом®; Декадрон; Децитабин; Дельта-Кортеф®; Дельтазон®; Денилейкин; Дифтитокс; ДепоЦит™; Дексаметазон; Дексаметазона ацетат; фосфат дексаметазона натрия; Дексазон; Дексазоксан; DHAD; DIC; Диодекс; Доцетаксел; Доксил®; Доксорубицин; Доксорубицин липосомальный; Дроксиа™; DTIC; DTIC-Dome®; Дуралон®; Дувелисиб; Эфудекс®; Элигард™; Элленс™; Элоксатин™; Элспар®; Эмцит®; Эпирубицин; Эпоэтин альфа; Эрбитукс; Эрлотиниб; Эрвиния L-аспарагиназа; Эстрамустин; Этиол Этопофос®; Этопозид; Этопозида фосфат; Эулексин®; Эверолимус; Эвиста®; Экземестан; Фарестон®; Фазлодекс®; Фемара®; Филграстим; Флоксуридин; Флудара®; Флударабин; Флуроплекс®; Фторурацил; Фторурацил (крем); Флуоксиместерон; Флутамид; Фолиновая кислота; FUDR®; Фулвестрант; Гефитиниб; Гемцитабин; Гемтузумаб озогамицин; Гемзар; Гливек™; Глиадел® Wafer; GM-CSF; Гозерелин; Гранулоцит-колоний-стимулирующий фактор (G-CSF); гранулоцитарно-макрофагальный колоний-стимулирующий фактор (G-MCSF); Галотестин®; Герцептин®; Гексадрол; Гексален®; Гексаметилмеламин; HMM; Гикамтин®; Гидреа®; Гидрокорт ацетат®; Гидрокортизон; Гидрокортизона натрия фосфат; Гидрокортизона натрия сукцинат; Гидрокортона фосфат; Гидроксимочевина; Ибрутиниб; Ибритумомаб; Ибритумомаб Тиуксетан; Идамицин®; Идарубицин Ifex®; Интерферон-альфа; Интерферон-альфа-2b (PEG конъюгат); Ифосфамид; Интерлейкин-11 (IL-11); Интерлейкин-2 (IL-2); Иматиниб мезилат; Имидазола карбоксамид; Интрон A®; ипилимумаб, Иресса®; Иринотекан; Изотретиноин; Иксабепилон; Иксемпра™; КАДСИЛА®; Кидролаза (t) Ланакорт®; Лапатиниб; L-аспарагиназа; LCR; Леналидомид; Летрозол; Лейковорин; Лейкеран; Лейкин™; Лейпролид; Лейрокристин; Лейстатин™; Лирилумаб; Липосомальный Ara-C; Жидкий Pred®; Ломустин; L-PAM; L-сарколизин; Люпрон®; Люпрон депо®; Матулан®; Максидекс; Мехлоретамин; Мехлорэтамина гидрохлорид; Медралон®; Медрол®; Мегасе®; Мегестрол; Мегестрола ацетат; MEK ингибиторы; мелфалан; меркаптопурин; Месна; Меснекс™; Метотрексат; Метотрексат натрия; Метилпреднизолон; Метикортен®; Митомицин; Митомицин-C; Митоксантрон M-Преднизол®; MTC; MTX; Мустарген®; Мустин; Мутамицин®; Милеран®; Милоцел™; Милотарг®; Навитоклакс; Навельбин®; Неларабин; Неосар®; Ньюласта™; Ньюмега®; Нейпоген®; Нексавар®; Ниландрон®; Нилотиниб; Нилутамид; Нипент®; азотистый иприт Новальдекс®; Ниволумаб; Новантрон®; Nplate; Октреотид; Октреотида ацетат; Офатумумаб; Онкоспар®; Онковин®; Онтак®; Онксал™; Опрелвекин; Орапред®; Орасон®; Оксалиплатин; Паклитаксел; Паклитаксел белок-связанный; Памидронат; Панитумумаб; Панретин®; Параплатин®; Пазопаниб; Педиапред®; PEG интерферон; Пегаспаргаза; Пегфилграстим; PEG-ИНТРОН™; PEG-L-аспарагиназа; ПЕМЕТРЕКСЕД; Пембролизумаб; Пентостатин; Пертузумаб; Фенилаланин горечь; Пидилизумаб; Платинол®; Платинол-AQ®; Преднизолон; Преднизон; Прелон®; Прокарбазин; ПРОКРИТ®; Пролейкин®; Пролифероспан 20 с кармустиновым имплантом; Пуринетол®; ингибиторы BRAF; Ралоксифен; Ревлимид®; Ревматрекс®; Ритуксан®; Ритуксимаб; Роферон-A®; Ромиплостим; Рубекс®; Рубидомицина гидрохлорид; Сандостатин®; Сандостатин ЛАР®; Сарграмостим; Солу-Кортеф®; Солу-Медрол®; Сорафениб; SPRYCEL™; STI-571; STIVAGRA™, Стрептозоцин; SU11248; Сунитиниб; Сутент®; Тамоксифен Тарцева®; Таргретин®; Тасинья®; Таксол®; Таксотер®; Темодар®; Темозоломид Темсиролимус; Тенипозид; ТЕСПА; Талидомид; Таломид®; ТераЦис®; Тиогуанин; Тиогуанин Таблоид®; Тиофосфамид; Тиоплекс®; Тиотепа; TICE®; Топозар®; Топотекан; Торемифен; Торисел®; Тозитумомаб; Трастузумаб; Треанда®; Тремелимумаб; Третиноин; Трексолл™; Трисенокс®; TSPA; ТАЙКЕРБ®; Урелимаб; VCR; Вектибикс™; Велбан®; Велкейд®; Венетоклакс; ВеПесид®; Весаноид®; Виадур™; Видаза®; Винбластин; Винбластин сульфат; Винказар Pfs®; Винкристин; Винорелбин; Винорелбин тартрат; VLB; VM-26; Вориностат; Вотриент; VP-16; Вумон®; Кселода®; Занозар®; Зевалин™; Зинекард®; Золадекс®; Золендрованная кислота; Золинза; или Зомета®, и/или любой другой агент, специфически не перечисленный в настоящем описании, который нацелен на сходные пути.
Когда используют два или более веществ или компонентов, как часть комбинированной схемы лечения, их можно вводить посредством одного пути введения или посредством различных путей введения, по существу в одно и то же время или в различные моменты времени (например, по существу одновременно, последовательно или в соответствии с попеременным режимом). Когда вещества или компоненты вводят одновременно или посредством одного и того же пути введения, их можно вводить в виде различных фармацевтических рецептур или композиций или части комбинированной рецептуры или композиции, как очевидно специалисту.
Также, когда два или более активных веществ или компонентов необходимо использовать как часть комбинированной схемы лечения, каждое из веществ или компонентов можно вводить в одном количестве и в соответствии с той же схемой, как используется, когда соединение или компонент используют самостоятельно, и такое комбинированное применение может приводить или может не приводить к синергическому эффекту. Однако, когда комбинированное применение двух или более веществ или компонентов приводит к синергическому эффекту, также может быть возможно уменьшать количество одного, более чем одного или всех веществ или компонентов, которые вводят, при этом все еще достигая желаемого терапевтического действия. Это может, например, быть применимым для избегания, ограничения или уменьшения любых нежелательных побочных эффектов, которые ассоциированы с применением одного или более веществ или компонентов, когда их используют в их обычных количествах, при этом все еще получая желаемый фармацевтический или терапевтический эффект.
Эффективность схемы лечения по изобретению может быть определена и/или отслежена любым способом, известным как таковой, для определенного заболевания или расстройства, как очевидно врачу. Врач также способен, когда необходимо, индивидуально изменять или модифицировать определенную схему лечения, так чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, чтобы избежать, ограничить или уменьшить нежелательные побочные эффекты, и/или чтобы достичь соответствующего баланса между достижением желаемого терапевтического эффекта с одной стороны и избеганием, ограничением или уменьшением нежелательных побочных эффектов с другой стороны.
Обычно, схеме лечения можно следовать до достижения желаемого терапевтического эффекта и/или пока желаемый терапевтический эффект необходимо поддерживать. Также это может быть определено врачом.
В различных вариантах осуществления изобретения в настоящем описании обеспечивают фармацевтические композиции, включающие один или более белков агонистов рецептора TRAIL, или отдельно или в комбинации с профилактическими средствами, терапевтическими средствами и/или фармацевтически приемлемыми носителями. В различных вариантах осуществления изобретения, неограничивающие примеры применения фармацевтических композиций, описанных в настоящем описании, включают диагностику, определение и/или мониторинг расстройства, профилактику, лечение, ведение и/или облегчение расстройства или одного или более его симптомов и/или в исследованиях. Рецептуры фармацевтических композиций, или отдельно или в комбинации с профилактическими средствами, терапевтическими средствами, и/или фармацевтически приемлемыми носителями, известны специалисту в области техники (патентная публикация США No. 20090311253 A1).
В различных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может включать одну или более аминокислот, один или более полисахаридов и/или полисорбатов, и белок агонист рецептора TRAIL присутствует в концентрации от около 0,1 до 100 мг/мл, включая конечные точки (например, 0,1-10, 1-10,,01-50, 1-50, 1-100, 10-100, 25-100, 25-50, или 50-100 мг/мл), где композиция имеет pH от около 5,0 до 7,0, включая конечные точки (например, pH около 5,0-6,0, 5,5-6,0, 5,0-6,5, 5,5-6,5, или 6,0-7,0). В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна аминокислота в композиции является гистидином и присутствует в концентрации около 10-20 мM, 10-15 мM, 15-20 мM, или около 15 мM. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один полисахарид в композиции представляет собой сахарозу и присутствует в концентрации около 0-8,0% масса/объем (масс/об). В одном варианте осуществления изобретения полисорбатом в композиции является полисорбат 80 и он находится в концентрации около 0-0,06% масс/об. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна аминокислота в композиции представляет собой аргинин и присутствует в концентрации около 0-1,5% масс/об (например, 0,5-1,5, 1,0-1,5, или 0,5-1,0 масс/об). В одном варианте осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL присутствует в композиции в концентрации около 0,1-100 мг/мл, (например, около 1-100 мг/мл, или около 1-15 мг/мл, или около 1-7,5 мг/мл, или около 2,5-7,5 мг/мл, или около 5-7,5 мг/мл, или около 25-100 мг/мл, или около 20-60 мг/мл, или около 25-50 мг/мл, или около 25 мг/мл, или около 50 мг/мл, или около 0,1-60 мг/мл, или около 0,1-25 мг/мл, или около 1,0-60 мг/мл, или около 0,5-60 мг/мл, или около 0,1-2,0 мг/мл, или около 0,5-2,0 мг/мл, или около 1-5 мг/мл, или около 1-7,5 мг/мл, или около 1-15 мг/мл, или около 0,5 мг/мл, или около 1,0 мг/мл).
Как используется в настоящем описании, фраза "эффективное количество" обозначает количество белка агониста рецептора TRAIL, которое приводит к заметному улучшению (например, по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или более от исходного) одного или более параметров, ассоциированных с дисфункцией TRAIL, или с TRAIL-ассоциированным заболеванием или расстройством.
В различных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция является водной композицией, лиофилизированной композицией или лиофилизированной и регидратированной композицией. В одном варианте осуществления изобретения гидратационным раствором является декстроза и/или солевой раствор (например, декстроза в концентрации около 5% масс/об и/или солевой раствор в концентрации около 0,9% масс/об). В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает около 15 мM гистидина, около 0,03% (масс/об) полисорбата 80, около 4% (масс/об) сахарозы, и около 0,1-25 мг/мл белка агониста рецептора TRAIL, или около 1-15 мг/мл белка агониста рецептора TRAIL, и имеет pH около 6. В одном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно включает по меньшей мере один дополнительный агент.
В различных вариантах осуществления изобретения используют композицию, содержащую 25 мг/мл белка агониста рецептора TRAIL, около 15 мM гистидина, 0,03% полисорбата 80 (массы/объема, масс/об), 4,0% сахарозы (масс/об), и pH около 6,0. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция не включает аргинин. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет неожиданно улучшенную стабильность при замораживании-оттаивании, стабильность жидкой композиции и/или стабильность лиофилизированной композиции по сравнению с другими композициями, включающими другие компоненты или концентрации.
Способы введения терапевтического средства, обеспечиваемые в настоящем описании, включают, без ограничения, пероральное введение, парентеральное введение (например, внутрикожное, внутримышечное, интраперитонеальное, внутривенное и подкожное), эпидуральное введение, введение в опухоль, введение на слизистые (например, интраназальный и пероральный пути) и легочное введение (например, аэрозольные соединения, вводимые с помощью ингалятора или небулайзера). Рецептура фармацевтических композиций для специфических путей введения, или материалы и методики, необходимые для различных методов введения, доступны и известны специалисту в области техники (патентная публикация США No. 20090311253 A1).
В различных вариантах осуществления изобретения, схемы лечения могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального желаемого ответа (например, терапевтического или профилактического ответа). Например, можно вводить единственный болюс, несколько отдельных доз можно вводить в течение времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, что диктуется потребностями терапевтической ситуации. В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральные композиции рецептируют в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Термин ʺстандартная лекарственная формаʺ относится к физически отдельным единицам, используемым как однократные дозировки для млекопитающих, которых лечат; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Примерный, неограничивающий диапазон терапевтически или профилактически эффективного количества белка агониста рецептора TRAIL, обеспечиваемый в настоящем описании, составляет около 0,1-100 мг/кг, (например, около 0,1-0,5, 0,1-1, 0,1-10, 0,1-20, 0,1-50, 0,1-75, 1-10, 1-15, 1-7,5, 1,25-15, 1,25-7,5, 2,5-7,5, 2,5-15, 5-15, 5-7,5, 1-20, 1-50, 7-75, 1-100, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-50, 5-75, 10-20, 10-50, 10-75, или 10-100 мг/кг, или любая концентрация между). В некоторых вариантах осуществления изобретения белок агонист рецептора TRAIL присутствует в фармацевтической композиции в терапевтически эффективной концентрации, например, концентрации около 0,1-100 мг/мл (например, около 0,1-0,5, 0,1-1, 0,1-10, 0,1-20, 0,1-50, 0,1-75, 1-10, 1-20, 1-50, 1-75, 1-100, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-50, 5-75, 10-20, 10-50, 10-75, или 10-100 мг/мл, или любая концентрация между). Обратите внимание, что значения дозировки могут варьироваться в зависимости от типа и/или тяжести состояния, которое облегчают. Необходимо понимать, что для любого определенного пациента специфические схемы лечения могут быть изменены с течением времени в соответствии с индивидуальными требованиями и/или профессиональным мнением лица, вводящего или наблюдающего за введением композиций, и что диапазон дозировок, указанный в настоящем описании, является только примерным и не предназначен для ограничения диапазона и применения заявленной композиции.
Примеры
1. Получение белка агониста рецептора TRAIL (sc TRAIL wt)
1.1 Структура полипептида
A) Аминокислоты Met1-Gly20
Ig-каппа-сигнальный пептид, предположительный сигнальный сайт расщепления пептидазой после аминокислоты Gly 20.
B) Аминокислоты Gln21-Gly182
Первый растворимый цитокиновый домен человеческого лиганда TRAIL (TRAIL, аминокислота 120-281 SEQ ID NO: 1).
C) аминокислоты Gly 183-Ser 190
Первый пептидный линкерный элемент SEQ ID NO: 2.
D) аминокислоты Arg191-Gly351
Второй растворимый цитокиновый домен лиганда человеческого TRAIL (TRAIL, аминокислоты 121-281 SEQ ID NO: 1).
E) Аминокислоты Gly352-Ser359.
Второй пептидный линкерный элемент SEQ ID NO: 2.
F) Аминокислоты Arg360-Gly520
Третий растворимый цитокиновый домен лиганда человеческого TRAIL (TRAIL, аминокислоты 121-281 SEQ ID NO: 1).
G) Аминокислоты Gly521-Cys542
Петлевой линкерный элемент SEQ ID NO: 11.
H) Аминокислоты Pro543-Lys760
Домен Fc-фрагмента антитела SEQ ID NO: 10.
Вышеуказанный белок агонист рецептора TRAIL показан в SEQ ID NO: 14.
Указанные линкеры могут быть заменены другими предпочтительными линкерами, например, как показано в SEQ ID NO: 3-9.
Необходимо отметить, что первый и второй пептидные линкеры не должны быть идентичными.
Сигнальная пептидная последовательность (A) может быть заменена любой другой подходящей, например, сигнальной пептидной последовательностью млекопитающего.
1.2 Генная кассета, кодирующая полипептид
Синтетический ген может быть оптимизирован в свете использования его кодона для экспрессии в подходящей клетке хозяине, например, клетках насекомых или клетках млекопитающих. Предпочтительная последовательность нуклеиновой кислоты показана в SEQ ID NO: 16.
2. Экспрессия и очистка
Клонирование, экспрессия и очистка сшитых полипептидов.
Вышеупомянутые сшитые белки экспрессировались рекомбинантно в двух различных клетках хозяевах эукариот:
Для исходного анализа вышеупомянутых сшитых белков агонистов рецептора TRAIL, клетки Hek293T выращивали в DMEM+GlutaMAX (GibCo), дополненной 10% FBS, 100 единиц/мл Пенициллина и 100 мкг/мл Стрептомицина, транзиторно трансфицировали плазмидой, содержащей кассету экспрессии для сшитого полипептида и соответствующего селективного маркера, например, функциональную кассету экспрессии, включающую ген резистентности к бластицидину, пуромицину и гидромицину. В тех случаях, когда множество полипептидных цепей необходимо для получения конечного продукта, кассеты экспрессии или комбинируют на одной плазмиде или располагают на различных плазмидах во время трансфекции. Надосадочную жидкость культуры клеток, содержащую рекомбинантный сшитый белок, собирали через три дня после трансфекции и очищали центрифугированием при 300xg с последующей фильтрацией через стерильный фильтр 0,22 мкм.
Для более крупномасштабной экспрессии сшитых белков агонистов рецепторов TRAIL для использования in vivo, синтетические ДНК кассеты, кодирующие вышеупомянутые белки, вставляли в векторы экспрессии эукариот, включающие соответствующие маркеры селекции (например, функциональную кассету экспрессии, включающую ген резистентности к бластицидину, пуромицину или гигромицину) и генетические элементы, подходящие для увеличения количества транскрипционно активных сайтов вставки в геноме клетки хозяина. Векторы экспрессии с подтвержденной последовательностью вносили посредством электропорирования в суспензию адаптированных клеток яичника китайского хомяка (CHO-S, Invitrogen). Соответствующее давление выбора применяли через три дня после трансфекции в отношении трансфицированных клеток. Выжившие клетки, несущие полученный из вектора ген(ы) резистентности, восстанавливали путем последующего культивирования при давлении селекции. При стабильном росте выбранных клеточных пулов в химически определенной среде (PowerCHO2-CD, Lonza) при 37°С и атмосфере 7% CO2 в орбитальном инкубаторном шейкере (100 об/мин, 50 мм шейкерное расстояние), отдельные надосадочные жидкости анализировали посредством ELISA-анализа, определяющего вышеупомянутые белки, и клеточные пулы с наивысшей специфической продуктивностью размножали в встряхиваемой колбе для получения белка (орбитальный шейкер, 100 об/мин, шейкерное расстояние 50 мм).
Для продукции белка в лабораторном масштабе отдельные клеточные пулы культивировали в течение 7-12 дней в химически определенной среде (PowerCHO2-CD, Lonza) при 37°C и атмосфере 7% CO2 в волновом биореакторе 20/50 EHT (GE-Healthcare). Базальной средой была PowerCHO2-CD, дополненная 4 мМ Glutamax. Волновую культуру начинали с концентрации живых клеток от 0,3 до 0,4×10e6 клеток/мл и следующих условий (для пяти- или десятилитрового пакета): частота встряхивания 18 об/мин, угол встряхивания 7°, ток газа 0,2-0,3 л/мин, 7% CO2, 36,5°С. В рамках серии опытов клеточную культуру кормили дважды PowerFeed A (Lonza), обычно в день 2 (20% подкормки) и день 5 (30% подкормки). После второй подкормки частоту встряхивания увеличивали до 22 об/мин, а также угол встряхивания до 8°.
Содержимое биореактора обычно собирали на анализ между днем 7 и днем 12, когда выживаемость клеток падала ниже 80%. Сначала, надосадочную жидкость культур очищали с использованием системы ручной глубокой фильтрации (Millipore Millistak Pod, MC0HC 0,054 м2). Для Strep-меченных белков добавляли Авидин до конечной концентрации 0,5 мг/л. Наконец, надосадочную жидкость культур, содержащую сшитый белок агонист рецептора TRAIL, стерильно фильтровали с использованием фильтра на горлышко бутыли (0,22 мкм, PES, Corning) и хранили при 2-8°C до последующей обработки.
Для афинной очистки Streptactin Sepharose упаковывали в колонку (гелевая подушка 1 мл), уравновешивали 15 мл буфера W (100 мM Tris-HCl, 150 мM NaCl, pH 8,0) или PBS pH 7,4 и надосадочную жидкость культуры клеток наносили на колонку со скоростью тока 4 мл/мин. Впоследствии колонку промывали 15 мл буфера W и связанный полипептид пошагово элюировали путем добавления 7×1 мл буфера E (100 мM Tris HCl, 150 мM NaCl, 2,5 мM Дестиобиотина, pH 8,0). Альтернативно, на этой стадии может быть использован PBS pH 7,4, содержащий 2,5 мM дезтиобиотина.
Альтернативно методу, основанному на Streptactin Sepharose, афинную очистку проводили с использованием колонки с иммобилизованным протеином-A в качестве афинного лиганда и Akta хроматографической системы (GE-Healthcare). Выбирали твердофазный материал с высокой афинностью к FC-домену сшитого белка: MABSelect SureTM (GE Healthcare). Коротко, очищенную надосадочную жидкость культуры клеток нагружали на колонку HiTrap MabSelectSure (CV=5 мл), уравновешенную в промывочном буфере-1 (20 мM Pi, 95 мM NaCl, pH 7,2), не превосходя нагрузку 10 мг сшитого белка на мл колонки-подложки. Колонку промывали десятью объемами колонки (10CV) вышеупомянутого уравновешивающего буфера с последующими четырьмя объемами колонки (4CV) промывочного буфера-2 (20 мM Pi, 95 мM NaCl, pH 8,0) для истощения белка клетки хозяина и ДНК клетки хозяина. Колонку затем элюировали элюирующим буфером (20 мM Pi, 95 мM NaCl, pH 3,5) и элюат собирали до десяти фракций, каждая фракция имеет объем, равный объему колонки-подложки (5 мл). Каждую фракцию нейтрализовали равным объемом вышеупомянутого промывочного буфера-2. Линейную скорость устанавливали на 150 см/ч и поддерживали постоянной в течение вышеупомянутого анализа афинной хроматографии.
Количество белка фракций элюата оценивали количественно и пиковые фракции концентрировали ультрафильтрацией и дополнительно очищали эксклюзионной хроматографией (SEC).
SEC проводили на колонках Superdex 200 10/300 GL или HiLoad 26/60 с использованием системы хроматографии Akta (GE-Healthcare). Колонки уравновешивали фосфатным буферным раствором и концентрировали, афинно очищенный полипептид загружали на колонку SEC с объемом образца, не превосходящим 2% (об/об) объема колонки. В случае колонок Superdex200 10/300 GL (GE Healthcare) применяли скорость тока 0,5 мл в минуту. В случае колонок HiLoad 26/60 Superdex200 применяли скорость тока 2,5 мл в минуту. Профиль элюции полипептида отслеживали по поглощению при 280 нм.
Для определения средней молекулярной массы очищенного сшитого полипептида в нативных условиях колонку Superdex 200 загружали стандартными белками с известной молекулярной массой. На основании объема элюции стандартных белков создавали калибровочную кривую и определяли среднюю молекулярную массу очищенного сшитого полипептида. FC-домен, включающий сшитые белки агонисты рецептора TRAIL, обычно элюировали из колонок Superdex200 со средней молекулярной массой гомодимера прибл. 160-180 кДа.
3. Анализ апоптоза
Клеточный анализ с перманентной Т-клеточной линией Jurkat A3 использовали для определения активности индукции апоптоза сшитыми белками агонистами рецептора TRAIL. Клетки Jurkat выращивали в колбах со средой RPMI 1640+GlutaMAX (GibCo), дополненной 10% FBS, 100 единиц/мл Пенициллина и 100 мкг/мл Стрептомицина. Перед анализом 100000 клеток сеяли на ячейку в 96-луночный планшет микротитратора. Добавление различных концентраций сшитых пептидов в ячейки отслеживали при 3 часовой инкубации при 37°C. Клетки лизировали путем добавления лизирующего буфера (250 мM HEPES, 50 мM MgCl2, 10 мM EGTA, 5% Triton-X-100, 100 мM DTT, 10 мM AEBSF, pH 7,5) и планшеты помещали на лед в течение от 30 минут до 2 часов. Апоптоз сопровождался повышенной активностью каспаз, например, Каспазы-3. Следовательно, отщепление специфического субстрата каспазы Ac DEVD-AFC (Biomol) использовали для определения выраженности апоптоза. Действительно, активность каспазы коррелирует с процентом апоптоидных клеток, определенным морфологически после окрашивания клеток йодидом пропидия и Hoechst-33342. Для анализа активности каспазы 20 мкл лизата клеток переносили в черный 96-луночный планшет микротитратора. После добавления 80 мкл буфера, содержащего 50 мM HEPES, 1% сахарозы, 0,1% CHAPS, 50 мкM Ac-DEVD-AFC, и 25 мM DTT, pH 7,5, планшет переносили в счетчик микропланшетов Tecan Infinite 500 и отслеживали увеличение интенсивности флуоресценции (длина волны возбуждения 400 нм, длина волны излучения 505 нм).
3.1 Анализ клеточной смерти
Для определения клеточной смерти в клетках фибросаркомы HT1080 15000 клеток сеяли в 96-луночные планшеты в течение ночи в среде RPM1 1640+GlutaMAX (GibCo), дополненной 10% FBS (Biochrom). Клетки совместно инкубировали с циклогексимидом (Sigma) в конечной концентрации 2,5 г/мл. Клеточную смерть оценивали количественно путем окрашивания буферным KV (0,5% кристаллический фиолетовый, 20% метанол). После окрашивания, ячейки промывали водой и сушили на воздухе. Краситель элюировали метанолом и оптическую плотность при 595 нм измеряли с помощью счетчика ELISA.
4. Исследование стабильности/агрегации
4.1 Принципы анализа агрегации (Определение растворимого белка)
Содержание мономеров (определенная тримерная композиция модулей, связывающих рецептор TRAIL) и агрегатов определяли аналитической SEC, как описано в примере 2. Для такой определенной цели анализ проводили в буферах, содержащих физиологические концентрации соли при физиологическом pH (например, 0,9% NaCl pH 7,4; PBS pH 7,4). Типичный анализ агрегации проводили на колонке Superdex200 (GE Healthcare). Указанная колонка отделяет белки в диапазоне от 10 до 800 кДа.
Для определения средней молекулярной массы очищенного сшитого полипептида в нативных условиях колонку Superdex 200 загружали стандартными белками известной молекулярной массы. На основании объема элюции стандартных белков строили калибровочную кривую и среднюю молекулярную массу очищенного сшитого полипептида рассчитывали на основании объема элюции.
SEC анализ растворимых, неагрегированных белков, например, тримерного TRAIL, обычно показывает отдельный пик единственного белка в определенном объеме элюции. Такой объем элюции соответствует средней нативной молекулярной массе определенного белка и приблизительно соответствует теоретической молекулярной массе, рассчитанной на основании первичной последовательности аминокислот.
Если развивается агрегация белка, анализ SEC показывает дополнительные пики белков с более низким удерживающим объемом. Для TRAIL агрегация растворимых белков развивается характерным образом. Белки имеют тенденцию к формированию олигомеров "тримеров", образуя нонамеры (3×3) и 27меры (3×9). Такие олигомеры служат как агрегационные основы и высокое содержание олигомеров потенциально приводит к агрегации белка. Олигомеры большой молекулярной массы и агрегаты элюируют в свободном объеме колонки Superdex200 и не могут быть проанализированы SEC в отношении их нативной молекулярной массы.
Из-за индукции (полной) агрегации очищенные препараты сшитых белков TRAIL-SF предпочтительно содержат только определенные тримерные белки и только очень низкое количество олигомеризированного белка. Степень агрегации/олигомеризации определенных препаратов белка TRAIL-SF определяют на основании анализа SEC путем расчета площадей пиков диаграммы OD280 для определенной тримерной и олигомерной/агрегированной фракции, соответственно. На основании общей площади пика процент определенного тримерного белка рассчитывали, как указано далее:
(% содержания тримера=[площадь пика тримера]/[общая площадь пика] x 100)
Определение растворимого белка, как используется в настоящем тексте, описывает получение белка очищенного TRAIL в буфере с физиологической концентрацией соли при физиологическом pH, который содержит количество определенного растворенного белка (тримерная ассоциация доменов TRAIL) >90% в рамках типичного диапазона концентрации белка от 0,2 до 10,0 мг/мл.
5. Определение периода полужизни
Молекулы A-D каждая состоит из двух полипептидов, ковалентно связанных межцепочечными дисульфидными связями. Исследовали количество гликосайтов и петлевых цистеинов (приводящих к межцепочечным дисульфидным связям между белками) с целью определить эффект, который изменение указанных характеристик оказывает на период полужизни указанных соединений.
Самок мышей NMRI лечили 1,2 мг/кг м.т. и/или 4 мг/кг м.т. указанных соединений в виде разовой внутривенной болюсной инъекции. Цельную кровь получали до применения (перед использованием препарата), и до 168 часов после введения тестируемого препарата. Сыворотку получали и образцы хранили при -80°C до определения концентраций в сыворотке. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием средних концентраций в сыворотке и программы фармакокинетической оценки PK Solutions версия 2.0 для некомпартментного анализа фармакокинетических данных (Summit Research Services, Montrose, CO). PK Solutions представляет собой автоматическое приложение на основе Excel, которое рассчитывает фармакокинетические параметры из данных концентрация-время, полученных из анализа, например, биологических образцов после внутривенного или экстрасосудистого путей введения. PK Solutions рассчитывает результаты без предположительной какой-либо специфической компартментной модели.
Количественную оценку тестируемых веществ в сыворотке проводили с помощью ELISA-анализа, определяющего отдельные агонисты рецептора TRAIL, показанные в таблице 7, независимо от Strep-метки, являющейся частью молекул. Общий результат показан на фиг. 18. Результаты суммированы в таблице 7.
Молекула A (состоящая из двух полипептидов SEQ ID NO:26) имеет два петлевых цистеина (образующих две межцепочечных дисульфидных связи) и N остаток в положении 297 Fc-участка (в соответствии с индексом EU), приводя к CH2-гликозилированию дикого типа. Молекула A также имеет гликосайты в положениях 168 и 337. Молекула B (состоящая из двух полипептидов SEQ ID NO: 19) имеет три петлевых цистеина (образующих три межцепочечных дисульфидных связи) (в положениях 513, 519, и 522) и N297S мутацию в положении 297 Fc-участка (в соответствии с EU индексом), приводя к агликозилированию CH2-домена. Молекула B также имеет гликосайты в положениях 168 и 337. Молекула C (состоящая из двух полипепептидов SEQ ID NO: 27) имеет три петлевых цистеина (образующих три межцепочечных дисульфидных связи) и N297S мутацию в положении 297 Fc-участка (в соответствии с EU индексом), приводя к агликозилированию CH2-домена. Кроме того, существует гликосайт в положении 168 (линкер 1), но не в положении 337 (линкер 2). Молекула D (состоящая из двух полипептидов SEQ ID NO:28) имеет три петлевых цистеина (образующих три межцепочечных дисульфидных связи) и N297S мутацию в положении 297 Fc участка (в соответствии с EU индексом), приводя к агликозилированию CH2-домена. Кроме того, гликосайты на обоих линкере 1 и линкере 2 (положения 168 и 337, соответственно) в молекуле D истощены.
Стабильность in vivo (что видно из периода полужизни соединения) молекулы B (оба линкера гликозилированы, CH2-гликосайты истощены, и добавлен третий петлевой цистеин) была увеличена по сравнению с молекулой A. Кроме того, истощение всех гликосайтов соединения (молекула D) приводило к сниженной стабильности in vivo и низкой продуктивности во время транзиторной экспрессии. Молекула C (первый линкер гликозилирован, второй линкер агликозилирован, CH2-гликосайты истощены) продемонстрировала промежуточную стабильность in vivo при сравнении с молекулами B и D (см. результаты в таблице 7).
Таблица 7: Результаты исследования периода полужизни соединения у мышей NMRI
Молекула | Количество сайтов гликозилирования | Количество петлевых цистеинов | Конечный период полужизни 4 мг/кг в/в (час) | Конечный период полужизни 1,2 мг/kg в/в (час) |
A | 6 | 2 | 23,1 | 17,7 |
B | 4 | 3 | 33,94 | 28,28 |
C | 2 | 3 | 21,03 | - |
D | 0 | 3 | 8,81 | - |
Полученные экспериментальные результаты демонстрируют, что комбинация гликозилирования линкеров (в обоих линкерах 1 и 2) с третьей межцепочечной дисульфидной связью (посредством добавления петлевого цистеина) и дегликозилированием CH2-домена в Fc-участке приводит к большей стабильности in vivo в молекулах по настоящему изобретению.
6. Демонстрация эффективности i
n vitro
6.1 Белок агонист рецептора TRAIL SEQ ID NO: 19 ингибирует выживаемость клеток гематологических и солидных опухолей человека
in vitro
Опухолевые клетки сеяли по 10000 клеток/ячейку в 96-луночные планшеты в рекомендованной среде, содержащей 10% FBS, и обрабатывали белком агонистом рецептора TRAIL, состоящим из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, в течение 24 часов при 37°C в увлажненной атмосфере 5% CO2. Выживаемость клеток впоследствии оценивали с использованием реагента CellTiter-Glo®, как описано в инструкции производителя (Promega; Madison, WI). Значения ИК50 определяли нелинейным регрессионным анализом данных концентрация-ответ, нормализованных относительно необработанных контрольных клеток. Примеры полученных кривых концентрация-ответ для клеток Colo205, Jurkat и SKM-1, которые продемонстрировали снижение выживаемости клеток в ответ на обработку белком агонистом рецептора TRAIL, состоящим из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, показаны на фиг. 19. В таблице 8 показаны результаты клеточных линий гематологических опухолей (A; (n=40; Не-Ходжкинская лимфома, NHL; Острая миелолимфома, AML; острый лимфобластный лейкоз, ALL) и солидных опухолей (B; (n=44; немелкоклеточная карцинома легких, NSCLC; рак поджелудочной железы, колоректальный, CRC; рак молочной железы, BrCa; яичника, фибросаркома; головы и шеи, H&N; мелкоклеточный рак легкого, SCLC), обработанных белком агонистом рецептора TRAIL, состоящим из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, в течение 24 часов и выживаемость оценивали CellTiter-Glo®. Представлены полученные ИК50 для эффектов, опосредованных белком агонистом рецептора TRAIL, состоящим из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, в отношении выживаемости клеток.
Таблица 8
Эффективность белка агониста рецептора TRAIL SEQ ID NO: 19 в клеточных линиях опухолей человека in vitro
Опухолевая клеточная линия | Тип опухоли | ИК50 SEQ ID NO:19 (нг/мл) |
A | ||
SU-DHL-8 | NHL | 1,36 |
NUDHL-1 | NHL | 6,50 |
OCI-Ly8 | NHL | 7,49 |
ULA | NHL | 8,44 |
OCI-Ly2 | NHL | 18,98 |
OCI-LY19 | NHL | 26,34 |
WSU-NHL | NHL | 31,60 |
OCI-Ly7 | NHL | 63,76 |
SU-DHL-5 | NHL | 82,07 |
OCI-Ly18 | NHL | 196,20 |
OCI-Ly1 | NHL | 416,95 |
SU-DHL-16 | NHL | 545,55 |
SU-DHL-2 | NHL | 1000,00 |
WSU-DLCL2 | NHL | 1000,00 |
Toledo | NHL | 1000,00 |
OCI-LY3 | NHL | 1000,00 |
RL | NHL | 1000,00 |
SU-DHL-4 | NHL | 1000,00 |
U2932 | NHL | 1000,00 |
HT | NHL | 1000,00 |
RC-K8 | NHL | 1000,00 |
SKM-1 | AML | 0,95 |
PL-21 | AML | 10,67 |
EOL-1 | AML | 18,31 |
HL-60 | AML | 76,62 |
OCI-AML2 | AML | 124,32 |
UKE-1 | AML | 205,35 |
MV4-11 | AML | 312,55 |
SET-2 | AML | 384,80 |
MOLM-13 | AML | 722,10 |
OCI-AML5 | AML | 1032,60 |
Kasumi-1 | AML | 1000,00 |
KG-1 | AML | 1000,00 |
OCI-AML3 | AML | 1000,00 |
SHI-1 | AML | 1000,00 |
SKNO-1 | AML | 1000,00 |
TF-1 | AML | 1000,00 |
THP-1 | AML | 1000,00 |
HEL | AML | 1000,00 |
Jurkat | ALL | 3,08 |
B | ||
NCI-H847 | NSCLC | 14,53 |
NCI-H647 | NSCLC | 24,75 |
NCI-H2444 | NSCLC | 27,75 |
NCI-H2170 | NSCLC | 30,16 |
NCI-H460 | NSCLC | 36,85 |
NCI-H838 | NSCLC | 44,48 |
NCI-H1792 | NSCLC | 61,09 |
NCI-H2347 | NSCLC | 81,06 |
NCI-H1373 | NSCLC | 125,15 |
NCI-H522 | NSCLC | 259,87 |
NCI-H2110 | NSCLC | 314,20 |
NCI-H596 | NSCLC | 397,80 |
HCC4006 | NSCLC | 407,24 |
NCI-H2122 | NSCLC | 480,55 |
NCI-H1299 | NSCLC | 716,00 |
NCI-H1975 | NSCLC | 741,50 |
HCC827 | NSCLC | 2824,50 |
NCI-H727 | NSCLC | 3178,00 |
NCI-H1944 | NSCLC | 4068,75 |
NCI-H1299 | NSCLC | 4214,87 |
Calu-6 | NSCLC | 4757,00 |
NCI-H1693 | NSCLC | 5000,00 |
HCC2935 | NSCLC | 5000,00 |
A549 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H1395 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H2172 | NSCLC | 5000,00 |
Calu-1 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H441 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H23 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H661 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H1650-GFP | NSCLC | >3 |
BxPC3 | Поджелудочная железа | 16,00 |
Capan-1 | Поджелудочная железа | 393,00 |
MIA PaCa-2 | Поджелудочная железа | 158,00 |
PANC-1 | Поджелудочная железа | >1000 |
SW48 | CRC | 6,10 |
Colo205 | CRC | 1,30 |
SW480 | CRC | 132,00 |
HCT 116-GFP | CRC | 337,00 |
HCC38 | BrCa | 3,00 |
HCC1569 | BrCa | 219,00 |
MCF7 | BrCa | >3000 |
MDA-MB-231 | BRCa | 235,00 |
HeyA8-GFP | яичник | 141,00 |
Fadu-GFP | H&N | >3 |
HT-1080 | фибросаркома | 377,00 |
NCI-H211 | SCLC | 72,58 |
6.2 Белок агонист рецептора TRAIL SEQ ID NO: 19 действует синергически с противоопухолевыми средствами в индукции смерти опухолевых клеток
Опухолевые клетки сеяли по 10000 клеток/ячейку в 96-луночных планшетах в рекомендуемой среде, содержащей 10% FBS, и обрабатывали совместно белком агонистом рецептора TRAIL, состоящим из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, и венетоклаксом (ABT-199), навитоклаксом (ABT-263) или доцетакселом (DTX) в течение 24 ч при 37° в увлажненной атмосфере 5% CO2. Выживаемость клеток впоследствии оценивали с использованием реагента CellTiter-Glo®, как описано в инструкции производителя. Независимую модель Bliss (Wong et al., 2012; Mol. Cancer Ther. 11:1026-1035; Bernebaum, 1981 Adv. Cancer Res. 35:269-335; Borisy et al., 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:7977-7982) использовали для оценки комбинированной активности, с отрицательными целыми числами, показывающими антагонизм, нулевым значением, показывающим аддитивную активность, и положительными целыми числами, показывающими синергию. Баллы Bliss рассчитывали для каждой комбинации в матрице доз и суммировали для получения значения ʺСуммы Blissʺ. Пример синергической смерти опухолевых клеток, индуцированной путем совместной обработки человеческих опухолевых клеток белком агонистом рецептора TRAIL, состоящим из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO:19, и венетоклаксом, навитоклаксом или DTX, с ассоциированной суммой Bliss показан на фиг. 20(A-C). Суммы Bliss, определенные для указанных комбинаций в ряде опухолевых клеточных линий, изображены в таблице 9.
Таблица 9
Оценка синергии Bliss уничтожения клеток белком агонистом рецептора TRAIL по SEQ ID NO:19 в комбинации с DTX в клеточных линиях NSCLC (A) и венетоклаксом или навитоклаксом в клеточных линиях NHL & AML (B) in vitro
Опухолевая клеточная линия | Сумма Bliss (SEQ ID NO:19+DTX) | Опухолевая клеточная линия | Сумма Bliss (SEQ ID NO:19+венетоклакс) | Сумма Bliss (SEQ ID NO:19+навитоклакс) |
LG0552 | 748,2 | WSU-DLCL2 | 1292 | 560 |
NCI-H522 | 549,1 | SU-DHL-4 | 898 | 617 |
NCI-H647 | 452 | OCI-AML3 | 831,9 | 456,4 |
NCI-H727 | 429,4 | OCI-AML5 | 777,8 | 174,5 |
NCI-H1373 | 387,1 | U2932 | 736,2 | 636,1 |
NCI-H596 | 261 | PL-21 | 600,8 | 244,9 |
HCC2935 | 224,2 | ULA | 343,8 | 79,4 |
NCI-H2347 | 154 | OCI-Ly18 | 309,8 | 8,3 |
NCI-H2444 | 135 | MV4;11 | 301,1 | 351 |
A549 | 118,1 | RL | 286,1 | 446,7 |
NCI-H23 | 70,6 | MOLM-13 | 270,6 | 264,8 |
NCI-H847 | 64,2 | SKM-1 | 222,9 | 88,1 |
HCC4006 | 15,75 | OCI-Ly1 | 218,8 | 69,1 |
NCI-H2170 | -97,1 | SU-DHL-16 | 217,5 | 142,5 |
LG0567 | -105,2 | OCI-AMl2 | 160,2 | 145,5 |
HCC2935 | -183 | OCI-Ly8 | 154,9 | 177 |
HCC827 | -292,8 | THP-1 | 152,7 | 43,1 |
NCI-H661 | -344,5 | OCI-Ly3 | 146,5 | -242,2 |
NCI-H441 | -362 | OCI-Ly2 | 145 | 127,2 |
NCI-H1395 | -512 | OCI-Ly19 | 114,9 | 37,3 |
NCI-H1944 | -565 | SKNO-1 | 104,7 | -138,9 |
NCI-H1693 | -584 | UKE-1 | 80,5 | 28,9 |
Calu-6 | -628,7 | WSU-NHK | 79,8 | 84 |
LG0481 | -803 | EOL-1 | 69,7 | -6,3 |
NCI-H2172 | -1404 | SU-DHL-2 | 53,5 | -31,8 |
Toledo | 51,4 | -68,2 | ||
HEL | 21,5 | -92,4 | ||
NuDHL-1 | -28,4 | 18,7 | ||
TF-1 | -100,6 | -50,2 | ||
RC-K8 | -131 | -68 | ||
HT | -173 | 12,1 | ||
HL-60 | -176 | -112,7 | ||
SHI-1 | -208,4 | -122,6 | ||
SU-DHL-8 | -210,6 | -37 | ||
SU-DHL-5 | -233,8 | -280,6 | ||
SET-2 | -248,4 | 71,2 | ||
KG-1 | -260 | -20,3 | ||
Kasumi-1 | -356,4 | -241,2 |
7. Лечение белком агонистом рецептора TRAIL SEQ ID NO:19 ингибирует рост опухоли
in vivo
Эффект белка агониста рецептора TRAIL, состоящего из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO:19, в отношении роста опухоли оценивали в подкожных пересаженных опухолях Colo205 (колоректальный), SKM-1 (острый миелолейкоз), и H460LM (немелкоклеточный легкого), имплантированных самкам мышей (Charles Rivers Laboratories; Wilmington, MA). Коротко, человеческие раковые клетки инокулировали подкожно в правую заднюю конечность самок мышей SCID в день исследования 0. Введение белка агониста рецептора TRAIL по SEQ ID NO:19 (0,3, 1, или 3 мкг, вводимых в/в, QDx5 или IP, Q2Dx5 как показано) инициировали в момент сравнения размера. Объем опухолей измеряли в течение эксперимента до того, как средний объем опухоли в каждой группе достигал конечной точки >2000 мм3 для Colo205 и SKM-1 или >2500 мм3 для H460LM. Результаты показаны на фиг. 21-23. Введение белка агониста рецептора TRAIL, состоящего из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO:19, индуцировало достоверное ингибирование роста опухоли в моделях ксенотрансплантатов опухолей Colo205, SKM-1, и H460LM.
Эффект белка агониста рецептора TRAIL, состоящего из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO:19, в отношении роста опухоли также оценивали в моделях ксенотрасплантатов от пациентов CTG-0069 (колоректальный), CTG-0167 (NSCLC), CTG-0293 (поджелудочной железы), CTG-0714 (саркома), CTG-0136 (пищевод), CTG-485 (желудок), и CTG-0785 (саркома Юинга), имплантированных самкам мышей NSG (Champions Oncology; Hackensack, NJ). Коротко, фрагменты опухолей подсаживали подкожно в правую заднюю конечность самок мышей NSG в день исследования 0. Введение белка агониста рецептора TRAIL, состоящего из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, (3 мкг, вводимых ип, Q2Dx5) начинали в момент сравнения размеров. Объем опухоли измеряли в течение эксперимента до того, как средний объем опухоли в каждой группе достигал конечной точки >2000 мм3 или 60 дней. Результаты показаны на фиг. 24(A-G). Введение белка агониста рецептора TRAIL, состоящего из двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, индуцировало достоверное ингибирование роста опухоли в PDX моделях CTG-0069 (колоректальный), CTG-0167 (NSCLC), CTG-0293 (поджелудочная железа), CTG-0714 (саркома), CTG-0136 (пищевод), CTG-485 (желудок), и CTG-0785 (саркома Юинга).
Claims (13)
1. Белок-агонист рецептора TRAIL, включающий димер двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, где каждый мономер указанного димера включает (i) три растворимых домена TRAIL, где первый домен TRAIL состоит из аминокислот 120–281 SEQ ID NO: 1, и второй и третий домены TRAIL состоят из аминокислот 121-281 SEQ ID NO: 1, где первый и второй, и второй и третий домены TRAIL слиты вместе двумя пептидными линкерными элементами, имеющими аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; и (ii) домен Fc-фрагмента антитела в соответствии с SEQ ID NO: 10, который слит с С-концом третьего растворимого домена TRAIL из (i) через петлевой линкерный элемент, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.
2. Белок-агонист рецептора TRAIL по п. 1, где два полипептида являются ковалентно связанными посредством трех межцепочечных дисульфидных связей, образованных между цистеиновыми остатками 513, 519 и 522 каждого полипептида.
3. Белок-агонист рецептора TRAIL, включающий димер двух полипептидов, имеющих последовательность аминокислот, указанную в SEQ ID NO: 19, где каждый мономер указанного димера включает (i) три растворимых домена TRAIL, где первый домен TRAIL состоит из аминокислот 120–281 SEQ ID NO: 1, и второй и третий домены TRAIL состоят из аминокислот 121-281 SEQ ID NO: 1, где первый и второй, и второй и третий домены TRAIL слиты вместе двумя пептидными линкерными элементами, имеющими аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; и (ii) домен Fc-фрагмента антитела в соответствии с SEQ ID NO: 10, который слит с С-концом третьего растворимого домена TRAIL из (i) через петлевой линкерный элемент, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11; два полипептида являются ковалентно связанными посредством трех межцепочечных дисульфидных связей, образованных между цистеиновыми остатками 513, 519 и 522 каждого полипептида; где остатки аспарагина в положениях 168 и 337 полипептида(ов) являются N-гликозилированными, и где N-концевой глютамин полипептида(ов) модифицирован в пироглютамат.
4. Фармацевтическая композиция для использования в лечении TRAIL-ассоциированных заболеваний или расстройств, включающая эффективное количество белка-агониста рецептора TRAIL по любому из пп. 1 или 3 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ и/или добавок, где указанное TRAIL-ассоциированное заболевание или расстройство представляет собой опухоль.
5. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая белок-агонист рецептора TRAIL по п. 1.
6. Вектор экспрессии, включающий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 5.
7. Клетка для экспрессии белка-агониста рецептора TRAIL по п. 1, включающая вектор экспрессии, который включает молекулу нуклеиновой кислоты по п. 5, где клетка не является клеткой эмбриона человека.
8. Клетка по п. 7, которая является клеткой эукариот.
9. Клетка по п. 7, где клеткой является клетка млекопитающего.
10. Клетка по п. 7, где клеткой является клетка яичника китайского хомяка (CHO).
11. Способ лечения пациента, имеющего TRAIL-ассоциированное заболевание или расстройство, включающий введение пациенту эффективного количества белка-агониста рецептора TRAIL по любому из пп. 1 или 3, где указанное TRAIL-ассоциированное заболевание или расстройство представляет собой опухоль.
12. Способ по п. 11, где опухолью является солидная опухоль.
13. Способ по п. 11, где опухолью является лимфатическая опухоль.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461983152P | 2014-04-23 | 2014-04-23 | |
US61/983,152 | 2014-04-23 | ||
PCT/US2015/027270 WO2015164588A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-04-23 | Single-chain trail-receptor agonist proteins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016145608A RU2016145608A (ru) | 2018-05-28 |
RU2016145608A3 RU2016145608A3 (ru) | 2018-12-26 |
RU2699285C2 true RU2699285C2 (ru) | 2019-09-04 |
Family
ID=53055121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016145608A RU2699285C2 (ru) | 2014-04-23 | 2015-04-23 | Одноцепочечные белки-агонисты trail-рецептора |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9908927B2 (ru) |
EP (2) | EP3134430B1 (ru) |
JP (2) | JP6523331B2 (ru) |
KR (2) | KR20190135546A (ru) |
CN (2) | CN106459221B (ru) |
AR (1) | AR100168A1 (ru) |
AU (3) | AU2015249649B2 (ru) |
BR (1) | BR112016024515B1 (ru) |
CA (2) | CA2946402C (ru) |
CL (1) | CL2016002683A1 (ru) |
CR (1) | CR20160516A (ru) |
CY (1) | CY1120281T1 (ru) |
DK (1) | DK3134430T3 (ru) |
DO (1) | DOP2016000284A (ru) |
EC (1) | ECSP16089579A (ru) |
ES (1) | ES2672368T3 (ru) |
HR (1) | HRP20180950T1 (ru) |
HU (1) | HUE038914T2 (ru) |
IL (2) | IL248244B (ru) |
LT (1) | LT3134430T (ru) |
MA (2) | MA45069A (ru) |
MX (2) | MX2016013858A (ru) |
MY (1) | MY181986A (ru) |
NO (1) | NO2776305T3 (ru) |
PE (1) | PE20170299A1 (ru) |
PH (1) | PH12016502079B1 (ru) |
PL (1) | PL3134430T3 (ru) |
PT (1) | PT3134430T (ru) |
RS (1) | RS57153B1 (ru) |
RU (1) | RU2699285C2 (ru) |
SG (3) | SG10202111785VA (ru) |
SI (1) | SI3134430T1 (ru) |
TR (1) | TR201806912T4 (ru) |
TW (2) | TWI747178B (ru) |
UA (1) | UA118286C2 (ru) |
UY (1) | UY36095A (ru) |
WO (1) | WO2015164588A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745801C2 (ru) * | 2015-05-04 | 2021-04-01 | Аподжиникс Аг | Одноцепочечные белки-агонисты рецептора cd40 |
JP6873119B2 (ja) * | 2015-10-23 | 2021-05-19 | アポジェニックス アーゲー | 一本鎖light受容体アゴニストタンパク質 |
CA3002741A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Apogenix Ag | Single-chain gitr-receptor agonist proteins |
CN108430492B (zh) | 2015-10-23 | 2022-05-03 | 阿珀吉科吉尼科斯股份公司 | 单链cd27受体激动剂蛋白 |
WO2017102010A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Novel cytokine fusion proteins |
WO2017151707A1 (en) | 2016-03-01 | 2017-09-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | L-asparaginase variants and fusion proteins with reduced l-glutaminase activity and enhanced stability |
JP2019518713A (ja) * | 2016-03-16 | 2019-07-04 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 癌療法のための改変trail |
US10501744B2 (en) | 2016-05-04 | 2019-12-10 | Indiana University Research And Technology Corporation | Presentation of bioactive proteins |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
EP3468580A4 (en) * | 2016-06-13 | 2020-02-26 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF SELECTING AND TREATING PATIENTS WITH A CELL DEATH RECEPTOR AGONIST OR A TRAIL-BASED THERAPEUTIC COMPOUND |
EP3360898A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer |
CN111050784B (zh) * | 2017-08-11 | 2024-03-19 | 伊利诺伊大学理事会 | 截短的豚鼠l-天冬酰胺酶变体及其使用方法 |
WO2019178438A1 (en) * | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Abbvie Inc. | Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of cancer |
WO2019178433A1 (en) * | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Abbvie Inc. | Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer |
EP4149964A2 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Apogenix AG | Multi-specific immune modulators |
AU2022281108A1 (en) | 2021-05-28 | 2023-12-14 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Recombinant proteinaceous binding molecules |
WO2023088876A1 (en) | 2021-11-16 | 2023-05-25 | Apogenix Ag | Multi-specific immune modulators |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010010051A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Apogenix Gmbh | Tnfsf single chain molecules |
RU2429006C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2011-09-20 | Дженентек, Инк. | Комбинация apo2l/trail и ингибитора egfr для лечения рака, способ in vitro усиления апоптоза и применение комбинации для получения лекарственного средства для лечения рака |
WO2013092983A2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1226173A1 (en) | 1999-10-07 | 2002-07-31 | Maxygen Aps | Single-chain antagonist polypeptides |
DE19963859A1 (de) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Apotech Res & Dev Ltd | Bi- oder Oligomer eines Di-, Tri-, Quattro- oder Pentamers von rekombinanten Fusionsproteinen |
CA2314199A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-21 | Robert Simoneau | C-chip |
WO2002046227A2 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Eli Lilly And Company | Glp-1 fusion proteins |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US7538088B2 (en) | 2002-04-26 | 2009-05-26 | California Institute Of Technology | Method for inhibiting angiogenesis by administration of the extracellular domain of D1-1 polypeptide |
DE102004014983A1 (de) | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Univ Stuttgart | Rekombinante Polypeptide der Mitglieder der TNF Ligandenfamilie und deren Verwendung |
WO2006109301A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Molecules and methods of using same for treating mcp-1/ccr2 associated diseases |
WO2006116260A2 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
EP1894940A1 (en) | 2006-08-28 | 2008-03-05 | Apogenix GmbH | TNF superfamily fusion proteins |
EP2484691B1 (en) | 2007-07-10 | 2016-01-13 | Apogenix GmbH | TNF superfamily collectin fusion proteins |
SG191639A1 (en) | 2008-06-03 | 2013-07-31 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AU2009293545A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Amgen Inc. | Method of treatment |
CN102317314A (zh) * | 2008-10-10 | 2012-01-11 | 阿纳福公司 | 结合trail-r1和trail-r2的多肽 |
ES2593049T3 (es) | 2009-01-09 | 2016-12-05 | Apogenix Ag | Proteínas de fusión que forman trímeros |
US20120100140A1 (en) * | 2009-01-23 | 2012-04-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized fc polypeptides with reduced effector function and methods of use |
TW201130511A (en) | 2009-12-22 | 2011-09-16 | Novartis Ag | Soluble proteins for use as therapeutics |
US20130079280A1 (en) | 2010-04-13 | 2013-03-28 | Medlmmune, Llc | Fibronectin type iii domain-based multimeric scaffolds |
US9434783B2 (en) | 2012-07-18 | 2016-09-06 | Apogenix Ag | Shortened CD95-Fc variant fusion proteins, nucleic acids and host cells thereof |
-
2012
- 2012-11-06 NO NO12790406A patent/NO2776305T3/no unknown
-
2015
- 2015-04-23 MA MA045069A patent/MA45069A/fr unknown
- 2015-04-23 RS RS20180450A patent/RS57153B1/sr unknown
- 2015-04-23 EP EP15721089.9A patent/EP3134430B1/en active Active
- 2015-04-23 DK DK15721089.9T patent/DK3134430T3/en active
- 2015-04-23 AR ARP150101224A patent/AR100168A1/es active IP Right Grant
- 2015-04-23 SG SG10202111785VA patent/SG10202111785VA/en unknown
- 2015-04-23 PT PT157210899T patent/PT3134430T/pt unknown
- 2015-04-23 SG SG11201608767XA patent/SG11201608767XA/en unknown
- 2015-04-23 PL PL15721089T patent/PL3134430T3/pl unknown
- 2015-04-23 UA UAA201611802A patent/UA118286C2/uk unknown
- 2015-04-23 MX MX2016013858A patent/MX2016013858A/es active IP Right Grant
- 2015-04-23 CA CA2946402A patent/CA2946402C/en active Active
- 2015-04-23 KR KR1020197035100A patent/KR20190135546A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-04-23 MA MA039770A patent/MA39770A/fr unknown
- 2015-04-23 PE PE2016002016A patent/PE20170299A1/es unknown
- 2015-04-23 SI SI201530223T patent/SI3134430T1/en unknown
- 2015-04-23 RU RU2016145608A patent/RU2699285C2/ru active
- 2015-04-23 US US14/694,358 patent/US9908927B2/en active Active
- 2015-04-23 LT LTEP15721089.9T patent/LT3134430T/lt unknown
- 2015-04-23 CA CA3184067A patent/CA3184067A1/en active Pending
- 2015-04-23 JP JP2016564068A patent/JP6523331B2/ja active Active
- 2015-04-23 ES ES15721089.9T patent/ES2672368T3/es active Active
- 2015-04-23 CN CN201580031858.7A patent/CN106459221B/zh active Active
- 2015-04-23 MY MYPI2016703814A patent/MY181986A/en unknown
- 2015-04-23 WO PCT/US2015/027270 patent/WO2015164588A1/en active Application Filing
- 2015-04-23 EP EP18155146.6A patent/EP3366699A1/en not_active Withdrawn
- 2015-04-23 KR KR1020167032819A patent/KR102079919B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-23 TR TR2018/06912T patent/TR201806912T4/tr unknown
- 2015-04-23 TW TW109106778A patent/TWI747178B/zh active
- 2015-04-23 TW TW104113087A patent/TWI683825B/zh active
- 2015-04-23 AU AU2015249649A patent/AU2015249649B2/en active Active
- 2015-04-23 BR BR112016024515-6A patent/BR112016024515B1/pt active IP Right Grant
- 2015-04-23 SG SG10201806465TA patent/SG10201806465TA/en unknown
- 2015-04-23 UY UY0001036095A patent/UY36095A/es active IP Right Grant
- 2015-04-23 HU HUE15721089A patent/HUE038914T2/hu unknown
- 2015-04-23 CN CN202010767219.XA patent/CN111718424A/zh active Pending
- 2015-04-23 CR CR20160516A patent/CR20160516A/es unknown
-
2016
- 2016-10-07 IL IL248244A patent/IL248244B/en active IP Right Grant
- 2016-10-19 DO DO2016000284A patent/DOP2016000284A/es unknown
- 2016-10-19 PH PH12016502079A patent/PH12016502079B1/en unknown
- 2016-10-21 MX MX2019013587A patent/MX2019013587A/es unknown
- 2016-10-21 CL CL2016002683A patent/CL2016002683A1/es unknown
- 2016-11-23 EC ECIEPI201689579A patent/ECSP16089579A/es unknown
-
2018
- 2018-02-02 US US15/887,509 patent/US20180222962A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-25 CY CY20181100568T patent/CY1120281T1/el unknown
- 2018-06-19 HR HRP20180950TT patent/HRP20180950T1/hr unknown
- 2018-11-30 AU AU2018271369A patent/AU2018271369B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-24 JP JP2019082671A patent/JP6714751B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-11 IL IL272612A patent/IL272612A/en unknown
- 2020-03-30 AU AU2020202247A patent/AU2020202247A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-14 US US16/993,569 patent/US20210040178A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-07-14 US US18/352,769 patent/US20240174731A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2429006C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2011-09-20 | Дженентек, Инк. | Комбинация apo2l/trail и ингибитора egfr для лечения рака, способ in vitro усиления апоптоза и применение комбинации для получения лекарственного средства для лечения рака |
WO2010010051A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Apogenix Gmbh | Tnfsf single chain molecules |
WO2013092983A2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CUMMINS N. ET AL., The TRAIL to viral pathogenesis: the good, the bad and the ugly, Curr. Mol. Med., 2009, v.9, n.4, p.495-505. * |
GIEFFERS C. ET AL., APG350 Induces Superior Clustering of TRAIL Receptors and Shows Therapeutic Antitumor Efficacy Independent of Cross-Linking via Fc Receptors, MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, 2013, v.12, n.12, p.2735-2747. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2699285C2 (ru) | Одноцепочечные белки-агонисты trail-рецептора | |
ES2754432T3 (es) | Proteínas agonistas de receptor CD40 de cadena sencilla | |
US20200331979A1 (en) | Single-chain light receptor agonist proteins | |
AU2016341400A1 (en) | Single-chain CD137-receptor agonist proteins | |
US11149075B2 (en) | Single-chain glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) receptor agonist proteins | |
US20180230196A1 (en) | Single-chain ox40-receptor agonist proteins | |
NZ725476B2 (en) | Single-chain trail-receptor agonist proteins |