BR112016024515B1 - Proteínas agonistas do receptor trail - Google Patents
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Abstract
resumo ?proteínas do agonista do receptor trail de cadeia única? proteínas do agonista do receptor trail específicas, ácidos nucleicos que codificam as mesmas e métodos para tratar um sujeito que apresenta uma doença ou transtorno associada a trail são fornecidos neste relatório. as proteínas do agonista do receptor trail fornecidas neste relatório compreendem três domínios trail solúveis e um fragmento fc. as proteínas do agonista do receptor trail são substancialmente não agregadoras e adequadas para aplicações terapêuticas, de diagnóstico e/ou de pesquisa.
Description
“PROTEÍNAS AGONISTAS DO RECEPTOR TRAIL”
PEDIDOS RELACIONADOS [001]O presente pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. No 61/983.152, depositado em 23 de Abril de 2014, que é integralmente incorporado como referência neste relatório.
CAMPO DA INVENÇÃO [002]A presente invenção fornece proteínas agonistas do receptor TRAIL específicas compreendendo três domínios TRAIL solúveis e um fragmento Fc, moléculas de ácido nucleico que codificam as proteínas agonistas do receptor TRAIL e usos dos mesmos. As proteínas agonistas do receptor TRAIL são substancialmente não agregadoras e adequadas para aplicações terapêuticas, de diagnóstico e/ou de pesquisa.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003]É conhecido que a trimerização das citocinas da superfamília de TNF (TNFSF) é exigida para ligação e ativação do receptor eficazes. Complexos triméricos das citocinas da superfamília de TNF, entretanto, são difíceis de preparar a partir de unidades monoméricas recombinantes.
[004]O WO 01/49866 e o WO 02/09055 divulgam proteínas de fusão recombinantes compreendendo uma citocina de TNF e um componente de multimerização, particularmente, uma proteína a partir da família da proteína de C1q ou uma colectina. Uma desvantagem destas proteínas de fusão é, entretanto, que o domínio de trimerização usualmente apresenta um peso molecular grande e/ou que a trimerização é ineficaz.
[005]Schneider et al. (J Exp Med 187 (1989), 1205 a 1213) descrevem que trímeros de citocinas de TNF são estabilizados pelos motivos de estabilização Nterminalmente posicionados. Em CD95L, a estabilização do trímero do domínio de ligação ao receptor é presumivelmente causada pelos domínios de aminoácidos N
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2/64 terminais que estão localizados próximos à membrana citoplasmática.
[006]Shiraishi et al. (Biochem Biophys Res Commun 322 (2004), 197 a 202) descrevem que o domínio de ligação ao receptor de CD95L pode ser estabilizado pelos motivos enrolados em espiral (zíper de leucina) α-helicoidais artificiais N-terminalmente posicionados. Foi descoberto, entretanto, que a orientação das cadeias de polipeptídeos entre si, por exemplo, orientação paralela ou antiparalela, pode ser dificilmente prognosticada. Além disso, o número ideal de hepta-repetições no motivo do zíper enrolado em espiral é difícil de determinar. Além disso, as estruturas enroladas em espiral têm a tendência de formar agregados macromoleculares depois da alteração do pH e/ou concentração iônica.
[007]O WO 01/25277 se refere aos polipeptídeos oligoméricos de cadeia única que se ligam a um domínio de ligação ao ligante extracelular de um receptor celular, em que o polipeptídeo compreende pelo menos três sítios de ligação ao receptor dos quais pelo menos um é capaz de se ligar a um domínio de ligação ao ligante do receptor celular e pelo menos um é incapaz de se ligar eficazmente a um domínio de ligação ao ligante do receptor celular, por meio do qual os polipeptídeos oligoméricos de cadeia única são capazes de se ligar ao receptor, mas incapazes de ativar o receptor. Por exemplo, os monômeros são derivados de ligantes de citocina da família TNF, particularmente, a partir de TNF-α.
[008]O WO 2005/103077 divulga polipeptídeos de fusão de cadeia única compreendendo pelo menos três monômeros de um membro do ligante da família TNF e pelo menos dois ligadores de peptídeos que ligam os monômeros dos membros da família do ligante de TNF entre si. Experimentos recentes, entretanto, mostraram que estes polipeptídeos de fusão de cadeia única exibem agregação indesejada.
[009]O WO 2010/010051 divulga polipeptídeos de fusão de cadeia única compreendendo três domínios de citocina da família TNF solúveis e pelo menos dois
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3/64 ligadores de peptídeos. Os polipeptídeos de fusão descritos são substancialmente não agregadores.
[010]Além disso, um trabalho prévio, incluindo aquele de Papadopoulos et al. (Cancer Chemother Pharmacol, 2015, DOI 10.1007/s00280-015-2712-0), demonstrou que o superagrupamento do receptor TRAIL pode resultar em toxicidade.
[011]Consequentemente, existe uma necessidade na técnica quanto a novos agonistas do receptor TRAIL que exibam alta atividade biológica, alta estabilidade, baixa toxicidade e possibilitem fabricação recombinante eficaz.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [012]A presente invenção fornece proteínas agonistas do receptor TRAIL específicas que exibem baixa degradação proteolítica, meia-vida longa e baixo superagrupamento do receptor TRAIL in vivo (junto com toxicidade concomitante).
[013]As proteínas agonistas do receptor TRAIL da presente invenção, em geral, compreendem: (i) um primeiro domínio de citocina de TRAIL solúvel; (ii) um primeiro ligador de peptídeos; (iii) um segundo domínio TRAIL solúvel; (iv) um segundo ligador de peptídeos; (v) um terceiro domínio TRAIL solúvel; e (vi) um fragmento Fc de anticorpo.
[014]Em um aspecto, a presente invenção fornece um polipeptídeo de fusão de cadeia única compreendendo: (i) um primeiro domínio TRAIL solúvel, (ii) um primeiro ligador de peptídeos, (iii) um segundo domínio TRAIL solúvel, (iv) um segundo ligador de peptídeos, (v) um terceiro domínio TRAIL solúvel e (vi) um fragmento Fc de anticorpo. Em uma forma de realização, o fragmento Fc de anticorpo (vi) está localizado N-terminal ao primeiro domínio TRAIL (i) e/ou Cterminal ao terceiro domínio TRAIL (v). Em uma outra forma de realização, o fragmento Fc de anticorpo está localizado C-terminalmente ao terceiro domínio TRAIL (v). Em uma forma de realização, o polipeptídeo é substancialmente não
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4/64 agregador. Em uma outra forma de realização, o segundo e/ou terceiro domínios TRAIL solúveis são um domínio N-terminalmente encurtado que opcionalmente compreende mutações de sequência de aminoácidos.
[015]Em uma forma de realização, pelo menos um entre os domínios TRAIL solúveis, particularmente, pelo menos um entre os domínios TRAIL solúveis (iii) e (v), é um domínio TRAIL solúvel com uma sequência N-terminal que inicia entre o aminoácido Gln120 e Val122 de TRAIL humano e em que Arg121 pode ser substituído por um aminoácido neutro, por exemplo, Ser ou GIy. Em uma outra forma de realização, pelo menos um entre os domínios TRAIL solúveis, particularmente, pelo menos um entre os domínios TRAIL solúveis (iii) e (v), é um domínio TRAIL solúvel com uma sequência N-terminal selecionada a partir de (a) Arg121 - Val122 - Ala123 e (b) (Gly/Ser)121 - Val122 - Ala123. Em uma forma de realização, o domínio TRAIL solúvel termina com o aminoácido Gly281 de TRAIL humano e/ou opcionalmente compreende uma mutação nas posições R130, G160, H168, R170, H177, Y189, R191, Q193, E195, N199, K201, Y213, T214, S215, H264, I266, D267 ou D269 ou em duas ou mais entre as ditas posições. Em uma forma de realização, o domínio TRAIL solúvel (i) consiste dos aminoácidos Gln120 - Gly281 de TRAIL humano, de acordo com a SEQ ID NO: 1, e os domínios TRAIL solúveis (iii) e (v) consistem dos aminoácidos Arg121 - Gly281 de TRAIL humano, de acordo com a SEQ ID NO: 1.
[016]Em uma forma de realização, o primeiro e o segundo ligadores de peptídeos (ii) e (iv), independentemente, apresentam um comprimento de 3 a 8 aminoácidos, particularmente, um comprimento de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 aminoácidos, e, preferivelmente, são ligadores de glicina/serina, opcionalmente, compreendendo um resíduo de asparagina que pode ser glicosilado. Em uma forma de realização, o primeiro e o segundo ligadores de peptídeos (ii) e (iv) consistem da sequência de aminoácidos, de acordo com a SEQ ID NO: 2. Em uma outra forma de realização, o
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5/64 polipeptídeo, adicionalmente, compreende um domínio de peptídeo sinal N-terminal, por exemplo, da SEQ ID NO: 12, que pode compreender um sítio de clivagem de protease e/ou que, adicionalmente, compreende um elemento C-terminal que pode compreender e/ou se conectar a um domínio de reconhecimento/purificação, por exemplo, uma etiqueta Strep, de acordo com a SEQ ID NO: 13.
[017]Em uma forma de realização, o fragmento Fc de anticorpo (vi) é fundido ao domínio TRAIL solúvel (i) e/ou (v) por intermédio de um ligador da dobradiça, preferivelmente, da SEQ ID NO: 11. Em uma outra forma de realização, o fragmento Fc de anticorpo (vi) consiste da sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 10 ou 17. Em uma forma de realização, o polipeptídeo compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, 15 ou 18.
[018]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo um polipeptídeo que apresenta a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19, 20 ou 21.
[019]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo um polipeptídeo que apresenta a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 26, 27, 28, 29 ou 30.
[020]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19. Em uma forma de realização, os dois polipeptídeos são covalentemente ligado através de três ligações dissulfeto entre cadeias formadas entre os resíduos de cisteína 513, 519 e 522 de cada polipeptídeo.
[021]Em uma forma de realização, um ou mais resíduos de asparagina nas posições 168 e 337 dos polipeptídeos são N-glicosilados. Em uma outra forma de realização, os resíduos de asparagina nas posições 168 e 337 dos polipeptídeos são N-glicosilados.
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6/64 [022]Em uma outra forma de realização, os polipeptídeos são ainda póstraducionalmente modificados. Em uma outra forma de realização, a modificação pós-traducional compreende a glutamina N-terminal modificada em piroglutamato.
[023]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína agonista do receptor TRAIL divulgada neste relatório e um ou mais portadores, diluentes, excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
[024]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma molécula de ácido nucleico que codifica a proteína agonista do receptor TRAIL. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um vetor de expressão compreendendo a molécula de ácido nucleico. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma célula compreendendo a molécula de ácido nucleico. Em uma outra forma de realização, a célula é uma célula eucariótica. Em uma outra forma de realização, a célula é uma célula de mamífero. Em uma outra forma de realização, a célula é uma célula de Ovário de Hamster Chinês (CHO). Em outras formas de realização, a célula é selecionada a partir do grupo que consiste das células CHO-DBX11, CHO-DG44, CHO-S e CHO-K1. Em outras formas de realização, a célula é selecionada a partir do grupo que consiste de células Vero, BHK, HeLa, COS, MDCK, HEK-293, NIH-3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT20, T47D, NS0, CRL7030, HsS78Bst, PER.C6, SP2/0-Agl4 e hibridoma.
[025]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar um sujeito que apresenta uma doença ou transtorno associada a TRAIL, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz da proteína agonista do receptor TRAIL. Em uma forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL é administrada sozinha. Em uma outra forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL é administrada antes, concorrentemente ou depois da administração de um segundo agente. Em uma outra forma de realização,
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7/64 a doença ou transtorno é selecionada a partir do grupo que consiste de: tumores, doenças infecciosas, doenças inflamatórias, doenças metabólicas, transtornos autoimunes, doenças degenerativas, doenças associadas à apoptose e rejeições ao transplante. Em uma forma de realização, os tumores são tumores sólidos. Em uma forma de realização, os tumores surgem do grupo de cânceres que consistem de sarcoma, câncer esofágico e câncer gástrico. Em uma outra forma de realização, os tumores surgem do sarcoma de Ewing ou fibrossarcoma. Em uma outra forma de realização, os tumores surgem do grupo de cânceres que consistem de carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de mama, câncer ovariano, cânceres de cabeça e pescoço e câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). Em uma outra forma de realização, os tumores são tumores linfáticos. Em uma forma de realização, os tumores são tumores hematológicos. Em uma outra forma de realização, os tumores surgem a partir de linfoma não Hodgkin, leucemia, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma de células B, linfoma de Burkitt, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL) ou leucemia de células pilosas. Em uma outra forma de realização, os transtornos autoimunes são doenças reumatoides, doenças artríticas ou doenças reumatoides e artríticas. Em uma outra forma de realização, a doença ou transtorno é artrite reumatoide. Em uma outra forma de realização, a doença degenerativa é uma doença neurodegenerativa. Em uma outra forma de realização, a doença neurodegenerativa é esclerose múltipla.
[026]Em uma forma de realização, o segundo agente é um agente quimioterápico, radioterápico ou biológico. Em uma forma de realização, o segundo agente é selecionado a partir do grupo que consiste de Duvelisibe, Ibrutinibe, Navitoclax e Venetoclax. Em uma outra forma de realização, o segundo agente é um agente apoptótico. Em uma forma de realização, o segundo agente apoptótico é selecionado a partir do grupo que consiste de Bortezomibe, Azacitidina, Dasatinibe e
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Gefitinibe. Em uma forma de realização particular, as composições farmacêuticas divulgadas neste relatório são administradas a um paciente por meio de administração intravenosa ou subcutânea. Em outras formas de realização, as composições farmacêuticas divulgadas são administradas a um paciente por meio de administração oral, parenteral, intramuscular, intrarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitária, intracelíaca, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramiocardial, intraosteal, intrapélvica, intrapericardíaca, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrarretal, intrarrenal, intrarretínica, intraespinhal, intrassinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, em bolo, vaginal, petal, bucal, sublingual, intranasal ou transdérmica.
[027]Em uma forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL é administrada como um bolo único. Em uma outra forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL pode ser administrada em várias doses divididas. A proteína agonista do receptor TRAIL pode ser administrada em cerca de 0,1 a 100 mg/kg. Em uma forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL pode ser administrada em uma dosagem selecionada a partir do grupo que consiste de: cerca de 0,1 a 0,5, 0,1 a 1, 0,1 a 10, 0,1 a 20, 0,1 a 50, 0,1 a 75, 1 a 10, 1 a 15, 1 a 7,5, 1,25 a 15, 1,25 a 7,5, 2,5 a 7,5, 2,5 a 15, 5 a 15, 5 a 7,5, 1 a 20, 1 a 50, 7 a 75, 1 a 100, 5 a 10, 5 a 15, 5 a 20, 5 a 25, 5 a 50, 5 a 75, 10 a 20, 10 a 50, 10 a 75 e 10 a 100 mg/kg. Em outras formas de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL está presente em composições farmacêuticas em cerca de 0,1 a 100 mg/ml. Em uma forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL está presente em composições farmacêuticas em uma quantidade selecionada a partir do grupo que consiste de: cerca de 0,1 a 0,5, 0,1 a 1, 0,1 a 10, 0,1 a 20, 0,1 a 50, 0,1 a 75, 1 a 10, 1 a 20, 1 a 50, 1 a 75, 1 a 100, 5 a 10, 5 a 15, 5 a 20, 5 a 25, 5 a 50, 5 a 75, 10 a 20, 10 a 50, 10 a 75 ou 10 a 100 mg/ml. Em outras formas de realização, uma
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9/64 quantidade terapeuticamente eficaz da proteína agonista do receptor TRAIL é administrada a um sujeito. Em uma outra forma de realização, uma quantidade profilaticamente eficaz da proteína agonista do receptor TRAIL é administrada a um sujeito.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1.
[028]Estrutura do domínio de um polipeptídeo de fusão de cadeia única compreendendo três domínios TRAIL. I., II., III. Domínios TRAIL solúveis.
Figura 2.
[029]Fotografia esquemática representando a estrutura geral de TRAIL.
Membrana celular, N-terminal localizado dentro da célula, .Dobra β antiparalela do domínio de ligação ao receptor (RBD),
2.Interface de RBD e membrana celular,
3.Sítio de clivagem de protease.
Figura 3.
[030]Fotografia esquemática representando a estrutura do trímero de TRAIL nativo. As estruturas cilíndricas representam RBDs. N-terminais conectam RBDs com a membrana celular.
Figura 4.
[031]Fotografia esquemática representando a estrutura de três domínios solúveis compreendendo o domínio de ligação ao receptor de um TRAIL. I., II., III. Domínios TRAIL solúveis.
Figura 5.
[032]Trimerização dos domínios solúveis compreendendo o RBD de TRAIL, caracterizada pelo fato de que os N- e C-terminais dos três domínios solúveis formam uma superfície.
Figura 6.
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10/64 [033]Fotografia esquemática representando a estrutura do TRAIL de cadeia única compreendendo toda ou uma parte da região de haste ilustrando a exigência de ligadores mais longos para compensar a distância ao N-terminal do próximo domínio solúvel.
Figura 7.
[034]Proteína de fusão de scFv-TRAIL conhecida a partir da técnica.
Figura 8.
[035]Proteína de fusão de Fc-TRAIL conhecida a partir da técnica.
Figura 9A.
[036]Polipeptídeo de fusão de cadeia única compreendendo um fragmento de anticorpo Fab adicional.
Figura 9B.
[037]Polipeptídeo de fusão de cadeia única compreendendo um fragmento de anticorpo scFv adicional.
Figura 10.
[038]Dimerização de dois polipeptídeos de fusão de scFc N-terminalmente fundidos por intermédio de pontes dissulfeto.
Figura 11.
[039]Dimerização de dois polipeptídeos de fusão de scFc C-terminalmente fundidos por intermédio de pontes dissulfeto.
Figura 12.
[040]Dimerização de polipeptídeos de fusão de cadeia única por intermédio de um ligador.
Figura 13.
[041]Polipeptídeo de fusão de cadeia única compreendendo um fragmento de anticorpo Fab adicional ainda fundido a um segundo polipeptídeo de fusão ou a um polipeptídeo de fusão de scFv.
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Figura 14.
[042]Dimerização de dois polipeptídeos de fusão de scFab por intermédio de pontes dissulfeto.
Figura 15.
[043]Polipeptídeos de fusão de scFc N-terminalmente fundidos ainda compreendendo um fragmento de anticorpo Fv e/ou Fab.
Figura 16.
[044]Polipeptídeos de fusão de scFc C-terminalmente fundidos ainda compreendendo um fragmento de anticorpo Fv e/ou Fab.
Figura 17A.
[045]A proteína agonista do receptor TRAIL exemplar mostrada com o domínio de peptídeo sinal N-terminal é apresentada na SEQ ID NO: 14. A proteína madura (que não inclui o domínio de peptídeo sinal N-terminal) é apresentada na SEQ ID NO: 19.
Figura 17B.
[046]Fotografia esquemática representando a estrutura global e sequência anotada de uma proteína agonista do receptor TRAIL exemplar.
Figura 18.
[047]Ajuste do ensaio do ELISA para a quantificação dos agonistas do receptor TRAIL contendo um domínio FC.
Figura 19.
[048]Uma proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 induz morte celular em linhagens celulares de tumor humano in vitro. Células SKM-1, Colo205 ou Jurkat foram tratadas com concentrações aumentadas da proteína agonista do receptor TRAIL durante 24 horas e a viabilidade celular avaliada.
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Figuras 20 (A a C).
[049]Uma proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 sinergiza com agentes antitumorigênicos in vitro. As células SU-DHL-4 foram incubadas com concentrações aumentadas da proteína agonista do receptor TRAIL na presença ou ausência das concentrações indicadas de venetoclax (Figura 20A) ou navitoclax (Figura 20B) durante 24 horas. Alternativamente, (Figura 20C) as células NCI-H596 foram tratadas com concentrações aumentadas da proteína agonista do receptor TRAIL na presença ou ausência das concentrações indicadas de docetaxel (DTX) durante 72 horas. A viabilidade celular foi avaliada e sinergia determinada pela soma Bliss.
Figura 21.
[050]Efeito da proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 sobre o crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto de carcinoma colorretal Colo205.
Figura 22.
[051]Efeito da proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 sobre o crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto de leucemia mieloide aguda SKM-1.
Figura 23.
[052]Efeito da proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 sobre o crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto de pulmão de células não pequenas H460LM.
Figuras 24 (A a G).
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13/64 [053]Efeito da proteína agonista do receptor TRAIL compreendendo dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 sobre o crescimento do tumor em modelos PDX. Losangos, tratados com a proteína agonista do receptor TRAIL; Quadrados, não tratados. Os volumes do tumor são mostrados para (A) CTG-0069, (B) CTG-0167, (C) CTG-0293, (D) CTG0785, (E) CTG-0714, (F) CTG-0136 e (G) CTG-0485.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [054]De acordo com a presente invenção, foi descoberto que a fusão de um domínio de ligação ao receptor TRAIL de cadeia única a um domínio Fc resulta em um agonista do receptor TRAIL hexavalente fornecendo alta atividade biológica combinada com estabilidade satisfatória. Consequentemente, um polipeptídeo de fusão de cadeia única compreendendo pelo menos três domínios TRAIL solúveis conectados por dois ligadores de peptídeos e N-terminalmente e/ou Cterminalmente um fragmento Fc de anticorpo, é fornecido.
[055]Preferivelmente, o polipeptídeo de fusão de cadeia única é não agregador. O termo “não agregador” se refere a um teor de monômero da preparação de > 50 %, preferivelmente, > 70 %, e, mais preferivelmente, > 90 %. A razão do teor de monômero ao teor do agregado pode ser determinada através do exame da quantidade de formação do agregado usando cromatografia de exclusão por tamanho (SEC). A estabilidade com respeito à agregação pode ser determinada por SEC depois de períodos de tempo definidos, por exemplo, a partir de alguns a vários dias, a semanas e meses sob condições de armazenagem diferentes, por exemplo, a 4 °C ou 25 °C. Para a proteína de fusão, de modo a ser classificada como substancialmente não agregadora, é preferido que o teor de monômero seja conforme aquele definido acima depois de um período de tempo de vários dias, por exemplo, 10 dias, mais preferivelmente, depois de várias semanas, por exemplo, 2, 3 ou 4 semanas, e, mais preferivelmente, depois de vários meses, por exemplo, 2 ou
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14/64 meses de armazenagem a 4 °C ou 25 °C.
[056]O polipeptídeo de fusão de cadeia única pode compreender domínios adicionais que podem estar localizados nos N- e/ou C-terminais dos mesmos. Exemplos para domínios de fusão adicionais são, por exemplo, um domínio de peptídeo sinal N-terminal que pode compreender um sítio de clivagem de protease ou um elemento C-terminal que pode compreender e/ou se conectar a um domínio de reconhecimento/purificação. De acordo com uma forma de realização preferida, o polipeptídeo de fusão compreende uma etiqueta Strep em seu C-terminal que é fundida por intermédio de um ligador. Uma etiqueta Strep exemplar incluindo um ligador de serina curto é mostrada na SEQ ID NO: 13.
[057]A proteína agonista do receptor TRAIL da presente invenção compreende três domínios solúveis derivado de TRAIL. Preferivelmente, tais domínios solúveis são derivados de um mamífero, particularmente TRAIL humano, incluindo variantes alélicas e/ou derivados das mesmas. Os domínios solúveis compreendem a porção extracelular de TRAIL, incluindo o domínio de ligação ao receptor sem domínios localizados na membrana. Como outras proteínas da superfamília de TNF, TRAIL é ancorado à membrana por intermédio de uma porção N-terminal de 15 a 30 aminoácidos, a assim chamada região de haste. A região de haste contribui para a trimerização e fornece uma certa distância à membrana celular. Entretanto, a região de haste não é parte do domínio de ligação ao receptor (RBD).
[058]Com importância, o RBD é caracterizado por uma localização particular de seus aminoácidos N- e C-terminais. Os ditos aminoácidos são imediatamente adjacentes e estão localizados centralmente ao eixo do trímero. Os primeiros aminoácidos N-terminais do RBD formam uma fita beta antiparalela com os aminoácidos C-terminais do RBD (Figs. 2 e 3).
[059]Assim, a fita beta antiparalela do RBD forma uma interface com a
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15/64 membrana celular, que é conectada a, e ancorada dentro da membrana celular por intermédio dos aminoácidos da região de haste. É altamente preferido que os domínios TRAIL solúveis da proteína agonista do receptor TRAIL compreendam um domínio de ligação ao receptor do TRAIL desprovidos de qualquer aminoácidos a partir da região de haste (Figs. 4 e 5). De outro modo, um ligador longo conectando o C-terminal de um dos domínios solúveis com o N -terminal do próximo domínio solúvel seria exigido para compensar a região de haste N-terminal do próximo domínio solúvel (Figura 6), o que pode resultar em instabilidade e/ou formação de agregados.
[060]Uma outra vantagem de tais domínios solúveis é que os aminoácidos N- e C-terminais do RBD não são accessíveis para quaisquer anticorpos antifármaco. Preferivelmente, o polipeptídeo de fusão de cadeia única é capaz de formar uma estrutura trimérica ordenada compreendendo pelo menos um sítio de ligação funcional para o receptor TRAIL respectivo.
[061]A proteína agonista do receptor TRAIL compreende três sítios de ligação ao receptor TRAIL funcionais, isto é, sequências de aminoácidos capazes de formar um complexo com um receptor TRAIL. Assim, os domínios solúveis são capazes de se ligar ao receptor TRAIL correspondente. Em uma forma de realização, pelo menos um dos domínios solúveis é capaz de ativação do receptor, por meio da qual a atividade apoptótica e/ou proliferativa pode ser afetada. Em uma outra forma de realização, um ou mais domínios solúveis são selecionados como não sendo capazes de ativação do receptor.
[062]O domínio TRAIL solúvel pode ser derivado de TRAIL humano, conforme mostrado na SEQ ID NO: 1. Preferivelmente, os domínios TRAIL solúveis são derivados de TRAIL humano, particularmente, partindo dos aminoácidos 120 a 122 e compreendem, particularmente, os aminoácidos 120 a 281, 121 a 281 ou 122 a 281 da SEQ ID NO: 1. Opcionalmente, o aminoácido Arg121 da SEQ ID NO: 1
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16/64 pode ser substituído por um aminoácido não carregado, por exemplo, Ser ou Gly.
[063]Tabela 1: Sequência da Proteína de TRAIL Humano
SEQ ID NO | Sequência |
1 | MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELK QMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQ LRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHI TGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLH LRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIY KYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKEND RIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG |
[064]Conforme indicado acima, os domínios TRAIL solúveis podem compreender as sequências do tipo selvagem, conforme indicado na SEQ ID NO: 1. Deve ser observado, entretanto, que é possível introduzir mutações em um ou mais entre estes domínios solúveis, por exemplo, mutações que alteram (por exemplo, aumentam ou diminuem) as propriedades de ligação dos domínios solúveis. Em uma forma de realização, os domínios solúveis podem ser selecionados, os quais não podem se ligar ao receptor de citocina correspondente.
[065]Em uma outra forma de realização preferida da invenção, o domínio TRAIL solúvel (i) compreende um mutante de TRAIL ou um domínio de ligação ao receptor do mesmo que se liga a, e/ou ativa o receptor TRAIL 1 (TRAILR1) e/ou receptor TRAIL 2 (TRAILR2). A ligação e/ou atividade do mutante pode ser, por exemplo, determinada pelos ensaios descritos em van der Sloot et al. (PNAS, 2006, 103:8634 - 8639), Kelley et al. (J. Biol. Chem., 2005, 280:2205 a 2215) ou MacFarlane et al. (Cancer Res., 2005, 65: 11265 a 11270).
[066]O mutante pode ser gerado por qualquer técnica e é conhecido pela pessoa habilitada, por exemplo, as técnicas descritas em van der Sloot et al. (PNAS, 2006, 103:8634 a 8639), Kelley et al. (J. Biol. Chem., 2005, 280:2205 a 2215) ou MacFarlane et al. (Cancer Res., 2005, 65: 11265 a 11270) e pode compreender qualquer tipo de mutações estruturais, por exemplo, substituição, deleção,
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17/64 duplicação e/ou inserção de um aminoácido. Um forma de realização preferida é a geração de substituições. A substituição pode afetar pelo menos um aminoácido de TRAIL ou um domínio de ligação ao receptor do mesmo, conforme descrito neste relatório. Em uma forma de realização preferida, a substituição pode afetar pelo menos um entre os aminoácidos de TRAIL, por exemplo, TRAIL humano (por exemplo, SEQ ID NO: 1). Substituições preferidas neste respeito afetam pelo menos um entre os seguintes aminoácidos de TRAIL humano da SEQ ID NO: 1: R130, G160, Y189, R191, Q193, E195, N199, K201, Y213, T214, S215, H264, 1266, D267, D269. Substituições de aminoácidos preferidas de TRAIL humano da SEQ ID NO:1 são pelo menos uma entre as seguintes substituições: R130E, G160M, Y189A, Y189Q, R191K, Q193S, Q193R, E195R, N199V, N199R, K201R, Y213W, T214R, S215D, H264R, I266L, D267Q, D269H, D269R ou D269K.
[067]As substituições de aminoácidos podem afetar a ligação e/ou atividade de TRAIL, por exemplo, TRAIL humano, a, ou em TRAILR1 ou TRAILR2. Alternativamente, as substituições de aminoácidos podem afetar a ligação e/ou atividade de TRAIL, por exemplo, TRAIL humano, a, ou em TRAILR1 e TRAILR2. A ligação e/ou atividade de TRAILR1 e/ou TRAILR2 pode ser afetada positivamente, isto é, ligação mais forte, mais seletiva ou mais específica e/ou mais ativação do receptor. Alternativamente, a ligação e/ou atividade de TRAILR1 e/ou TRAILR2 pode ser afetada negativamente, isto é, ligação mais fraca, menos seletivo ou menos específica e/ou menos ou nenhuma ativação do receptor.
[068]Exemplos de mutantes de TRAIL com substituições de aminoácidos da invenção que afetam a ligação e/ou ativação de TRAILR1 e TRAILR2 podem ser encontrados, por exemplo, na Tabela 1 de MacFarlane et al. (conforme acima) e podem compreender um mutante de TRAIL humano com as seguintes duas substituições de aminoácidos da SEQ ID NO: 1 Y213W e S215D ou com a seguinte substituição de aminoácido única: Y189A.
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18/64 [069]Exemplos de mutantes de TRAIL com substituições de aminoácidos da invenção que afetam a ligação e/ou ativação de TRAILR1 podem ser encontrados, por exemplo, na Tabela 1 de MacFarlane et al. (conforme acima) e podem compreender um mutante de TRAIL humano com as seguintes quatro substituições de aminoácidos da SEQ ID NO: 1 N199V, K201R, Y213W e S215D ou com as seguintes cinco substituições de aminoácidos: Q193S, N199V, K201R, Y213W e S215D, ou podem ser encontrados na Tabela 2 de Kelley et al. (conforme acima) e podem compreender um mutante de TRAIL humano com as seguintes seis substituições de aminoácidos: Y213W, S215D, Y189A, Q193S, N199V e K201R, ou com Y213W, S215D, Y189A, Q193S, N199R e K201R.
[070]Exemplos de mutantes de TRAIL com substituições de aminoácidos da invenção que afetam a ligação e/ou ativação de TRAILR2 podem ser encontrados, por exemplo, na Tabela 1 de MacFarlane et al. (conforme acima) ou na Tabela 2 de Kelley et al. (conforme acima) e podem compreender um mutante de TRAIL humano com as seguintes seis substituições de aminoácidos da SEQ ID NO: 1: Y189Q, R191 K, Q193R, H264R, I266L e D267Q ou podem ser encontrados na Tabela 2 de van der Sloot et al. (conforme acima) e podem compreender um mutante de TRAIL humano com a seguinte substituição de aminoácido única: D269H ou com as seguintes duas substituições de aminoácidos: D269H e E195R ou D269H e T214R.
[071]Assim, uma forma de realização preferida é uma proteína agonista do receptor TRAIL, conforme descrito neste relatório, em que pelo menos um entre os domínios solúveis compreende um mutante de TRAIL ou de um domínio de ligação ao receptor do mesmo que se liga a, e/ou ativa TRAILR1 e/ou TRAILR2.
[072]Outros exemplos de mutantes de TRAIL, que mostram agregação do receptor induzida por TRAIL reduzida são H168 (S, T, Q), R170 (E, S, T, Q) e H177 (S, T).
[073]Uma forma de realização preferida de uma proteína agonista do
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19/64 receptor TRAIL compreendendo um mutante de TRAIL ou de um domínio de ligação ao receptor, conforme descrito neste relatório, é um proteína agonista do receptor TRAIL em que o componente (i) compreende pelo menos uma substituição de aminoácido, particularmente, conforme indicado abaixo.
[074]Tal substituição de aminoácido afeta pelo menos uma entre as seguintes posições de aminoácido de TRAIL humano (SEQ ID NO: 1): R130, G160, H168, R170, H177, Y189, R191, Q193, E195, N199, K201, Y213, T214, S215, H264, 1266, D267, D269.
[075]Tal substituição de aminoácido é pelo menos uma entre as seguintes: R13OE, G16OM, H168 (S, T, Q), R170 (E, S, T, Q), H177 (SJ)1 Y189A, Y189Q, R191K, Q193S, Q193R, E195R, N199V, N199R, K201R, Y213W, T214R, S215D, H264R, I266L, D267Q, D269H, D269R ou D269K.
[076]Um domínio seletivo TRAIL-R2 preferido compreende as substituições de aminoácidos Y189Q, R191K, Q193R, H264R, I266L e D267Q.
[077]Um domínio seletivo TRAIL-R1 preferido compreende as substituições de aminoácidos Y189A, Q193S, N199V, K201R, Y213W e S215D.
[078]A molécula de fusão de cadeia única da presente invenção compreende três domínios TRAIL solúveis, isto é, os componentes (i), (iii) e (v). A estabilidade de um polipeptídeo de fusão de TRAIL de cadeia única contra a agregação é acentuada, se o segundo e/ou o terceiro domínios TRAIL solúveis são um domínio N-terminalmente encurtado que opcionalmente compreende mutações de sequência de aminoácidos. Assim, preferivelmente, o segundo e o terceiro domínios TRAIL solúveis são domínios N-terminalmente encurtados que opcionalmente compreendem mutações de sequência de aminoácidos nas regiões N-terminais, preferivelmente, dentro dos primeiro cinco aminoácidos do N-terminal do domínio TRAIL solúvel. Estas mutações pode compreendem a substituição de aminoácidos carregados, por exemplo, ácidos ou básicos, por aminoácido neutros,
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20/64 particularmente, serina ou glicina.
[079]Ao contrário disto, a seleção do primeiro domínio TRAIL solúvel não é tão crítica. Neste relatório, um domínio solúvel que apresenta uma sequência Nterminal de comprimento total pode ser usado. Também deve ser observado, entretanto, que o primeiro domínio TRAIL solúvel pode apresentar uma sequência Nterminalmente encurtada e opcionalmente modificada.
[080]Em uma outra forma de realização preferida da presente invenção, os domínios TRAIL solúveis (i), (iii) e (v) são domínios TRAIL humanos solúveis. O primeiro domínio TRAIL solúvel (i) pode ser selecionado a partir de sequências nativas, encurtadas e/ou modificadas. Assim, o primeiro domínio TRAIL solúvel (i) apresenta uma sequência N-terminal que pode iniciar entre os aminoácidos GIu116 e Val122 de TRAIL humano e em que Arg121 pode ser substituído por um aminoácido neutro, por exemplo, por Ser ou GIy. O segundo e o terceiro domínios TRAIL solúveis (iii) e (v) apresentam uma sequência N-terminal encurtada que, preferivelmente, inicia entre os aminoácidos Gln120 e Val122 de TRAIL humano e em que Arg121 pode ser substituído por um outro aminoácido, por exemplo, Ser ou Gly.
[081]Preferivelmente, a sequência N-terminal dos domínios TRAIL solúveis (iii) e (v) é selecionada a partir de:
(a) Arg121 - Val122 - Ala123 e (b) (Gly/Ser) 121.
[082]O domínio TRAIL solúvel, preferivelmente, termina com o aminoácido Gly281 de TRAIL humano. Em certas formas de realização, o domínio TRAIL pode compreender as mutações internas descritas acima.
[083]Os componentes (ii) e (iv) da proteína agonista do receptor TRAIL são elementos do ligador de peptídeos localizados entre os componentes (i) e (iii) ou (iii) e (v), respectivamente. Os elementos do ligador flexíveis apresentam um
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21/64 comprimento de 3 a 8 aminoácidos, particularmente, um comprimento de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 aminoácidos. Os elementos do ligador são, preferivelmente, ligadores de glicina/serina, isto é, ligadores de peptídeos que consistem substancialmente dos aminoácidos glicina e serina. Em casos em que o domínio de citocina solúvel termina com S ou G (C-terminal), por exemplo, TRAIL humano, o ligador inicia depois de S ou G. Em casos em que o domínio de citocina solúvel inicia com S ou G (N-terminal), o ligador termina antes deste S ou G.
[084]Deve ser observado que o ligador (ii) e o ligador (iv) não precisam ser do mesmo comprimento. De modo a diminuir a imunogenicidade potencial, pode ser preferido utilizar ligadores mais curtos. Além disso, foi descoberto que ligadores mais curtos levam às moléculas de cadeia única com tendência reduzida para formar agregados. Ao passo que os ligadores que são substancialmente mais longos do que aqueles divulgados neste relatório, eles podem exibir propriedades de agregação desfavoráveis.
[085]Se desejado, o ligador pode compreender um resíduo de asparagina que pode formar um sítio glicosilado Asn-Xaa-Ser. Em certas formas de realização, um dos ligadores, por exemplo, ligador (ii) ou ligador (iv), compreende um sítio de glicosilação. Em outras formas de realização, os ligadores (iv) compreendem sítios de glicosilação. De modo a aumentar a solubilidade das proteínas de sc TRAIL e/ou de modo a reduzir a imunogenicidade potencial, pode ser preferido que o ligador (ii) ou ligador (iv) ou ambos compreendam um sítio de glicosilação.
[086]Sequências de ligador preferidas são selecionadas a partir de GSGSGSGS (SEQ ID NO: 3), GSGSGNGS (SEQ ID NO: 2), GGSGSGSG (SEQ ID NO: 4), GGSGSG (SEQ ID NO: 5), GGSG (SEQ ID NO: 6), GGSGNGSG (SEQ ID NO: 7), GGNGSGSG (SEQ ID NO: 8), GGNGSG (SEQ ID NO: 9) e GSGS (SEQ ID NO: 23).
[087]De acordo com uma forma de realização mais preferida, as sequências
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22/64 de ligador são GSGSGNGS, de acordo com a SEQ ID NO: 2. Exemplos de sequências de ligador são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2: Exemplos de Sequências de Ligador
SEQ ID NO | Sequência |
2 | GSGSGNGS |
3 | GSGSGSGS |
4 | GGSGSGSG |
5 | GGSGSG |
6 | GGSG |
7 | GGSGNGSG |
8 | GGNGSGSG |
9 | GGNGSG |
22 | GSGSGS |
23 | GSGS |
24 | GSG |
[088]A proteína agonista do receptor TRAIL adicionalmente compreende um domínio de fragmento Fc de anticorpo que pode estar localizado N-terminal ao primeiro domínio TRAIL (i) e/ou C-terminal ao terceiro domínio TRAIL (v). Preferivelmente, o domínio de fragmento Fc de anticorpo compreende ou consiste de uma sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 10. Alternativamente, o domínio de fragmento Fc compreende ou consiste de uma sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 17. Exemplos de domínios de fragmento Fc são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3: Exemplos de Domínios de Fragmento Fc
SEQ ID NO | Sequência |
10 | PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKN QVS LTC LVKG FYP S DIAVEWESNGQP E N NYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK |
17 | PAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW |
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LNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKN QVS LTC LVKG FYP S DIAVEWESNGQP E N NYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK |
[089]O número total de glicosítios e a posição individual dos carboidratos em três dimensões causam impacto na estabilidade in vivo das proteínas agonistas do receptor TRAIL. Além disso, o reconhecimento do carboidrato depende da densidade local dos sacarídeos terminais, da ramificação do tronco do carboidrato e da posição relativa da matéria de carboidratos.
[090]A depleção dos carboidratos do domínio CH2 é necessária, de modo a evitar a ligação cruzada com base no receptor Fc in vivo e toxicidade com base no superagrupamento do receptor TRAIL potencial. Além disso, os carboidratos parcialmente degradados reduzem a meia-vida in vivo de proteínas agonistas do receptor TRAIL através dos mecanismos acionados por lectina. Através da redução do número total de sítios de glicosilação na molécula, o composto resultante é menos accessível a estes mecanismos, aumentando a meia-vida. Consequentemente, em uma forma de realização, o número global de glicosítios nas proteínas agonistas do receptor TRAIL da presente invenção foi reduzido através da depleção de glicosítios CH2, resultando em proteínas agonistas do receptor TRAIL compreendendo mutações equivalentes a N297S (de acordo com o sistema de numeração EU) criando domínios aglicosl-CH2.
[091]Glicosítios CH2 presentes sobre as áreas de superfície interna normalmente protegem o subdomínio a partir das proteases durante os “trânsitos de conformação Fc abertos” em que as ligações dissulfeto entre cadeias da dobradiça são reduzidas e a ligação entre cadeias covalente é rompida. Isto permite a dissociação de CH2 e exposição da área de superfície interna em direção às proteases.
[092]As proteínas agonistas do receptor TRAIL compreendendo uma mutação equivalente a N297S (de acordo com o sistema de numeração EU) criando
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24/64 um aglicosl-CH2, provavelmente, são, portanto, menos proteoliticamente estáveis do que as estruturas equivalentes com glicosilação de CH2 do tipo selvagem. Isto causaria impacto na estabilidade do composto durante USP/DSP/armazenagem, onde as proteases da célula hospedeira estão presentes e apresentam acesso a longo prazo à estrutura. Consequentemente, em certas formas de realização, o agonista do receptor TRAIL é desprovido de glicosítios CH2, mas compreende glicosítios nas sequências de ligador de cada cadeia de polipeptídeo (por exemplo, GSGSGNGS, de acordo com a SEQ ID NO: 2). Em certas formas de realização exemplares, o agonista do receptor TRAIL compreende dois glicosítios por cadeia de polipeptídeo, para um total de quatro glicosítios.
[093]De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o domínio de fragmento Fc de anticorpo é fundido por intermédio de um elemento do ligador da dobradiça. O elemento do ligador da dobradiça apresenta um comprimento de 10 a 30 aminoácidos, particularmente, um comprimento de 15 a 25 aminoácidos, por exemplo, 22 aminoácidos. O elemento do ligador da dobradiça, preferivelmente, compreende a sequência da região da dobradiça de uma imunoglobulina, neste relatório referida como “região da dobradiça de Ig”. O termo “região da dobradiça de Ig” significa qualquer polipeptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos que compartilha identidade ou similaridade de sequência com uma porção de uma sequência da região da dobradiça de Ig de ocorrência natural que inclui os resíduos de cisteína em que as ligações dissulfeto ligam as duas cadeias pesadas da imunoglobulina.
[094]Derivados e análogos da região da dobradiça podem ser obtidos por mutações. Um derivado ou análogo referido neste relatório é um polipeptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos que compartilha identidade ou similaridade de sequência com a sequência de comprimento total do tipo selvagem (ou proteína de ocorrência natural) exceto que ele apresenta uma ou mais
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25/64 diferenças de sequência de aminoácidos atribuíveis a uma deleção, inserção e/ou substituição. De acordo com a presente invenção, entretanto, o termo “ligador da dobradiça” não é limitado àqueles ligadores compreendendo uma região da dobradiça de Ig ou um derivado da mesma, mas quaisquer ligadores longos o suficiente para permitir que os domínios ligados pelo elemento do ligador da dobradiça atinjam uma confirmação biologicamente ativa.
[095]O número de moléculas com conformação Fc aberta em uma proteína agonista do receptor TRAIL individual depende do número de ligações dissulfeto entre cadeias presentes na região da dobradiça. Consequentemente, em uma forma de realização, uma terceira cisteína foi introduzida na região da dobradiça das proteínas agonistas do receptor TRAIL da presente invenção, de modo a melhorar o efeito de depleção dos glicosítios CH2.
[096]Além disso, as proteínas agonistas do receptor TRAIL da invenção adicionalmente compreendem mutação da lisina da dobradiça superior a uma glicina para reduzir o processamento proteolítico neste sítio.
[097]Um elemento do ligador da dobradiça particularmente preferido compreende ou consiste da sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 11 (Tabela 4).
[098]A proteína agonista do receptor TRAIL pode compreender adicionalmente um domínio de peptídeo sinal N-terminal, que permite o processamento, por exemplo, secreção extracelular, em uma célula hospedeira adequada. Preferivelmente, o domínio de peptídeo sinal N-terminal compreende um sítio de clivagem de protease, por exemplo, um sítio de clivagem de peptidase sinal e, assim, pode ser removido depois ou durante a expressão para obter a proteína madura. Um domínio de peptídeo sinal N-terminal particularmente preferido compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 12 (Tabela 4).
[099]Além disso, a proteína agonista do receptor TRAIL pode compreender
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26/64 adicionalmente um elemento C-terminal que apresenta um comprimento, por exemplo, de 1 a 50, preferivelmente, 10 a 30 aminoácidos, que podem incluir ou conectar a um domínio de reconhecimento/purificação, por exemplo, um domínio FLAG, uma etiqueta Strep ou domínio de etiqueta Strep Il e/ou um domínio de poliHis. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o polipeptídeo de fusão compreende uma etiqueta Strep fundida ao C-terminal por intermédio de um ligador de serina curto, conforme mostrado na SEQ ID NO: 13 (Tabela 4).
[0100]Um elemento do ligador da dobradiça, domínio de peptídeo sinal Nterminal e ligador de serina curto exemplares são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: Domínios e ligadores exemplares
SEQ ID NO | Sequência |
11 | GPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPC |
12 | METDTLLVFVLLVWVPAGNG |
13 | SSSSSSAWSHPQFEK |
25 | GPGSSSSSSGSCDKTHTCPPC |
[0101]De acordo com uma forma de realização particularmente preferida da invenção, o polipeptídeo de fusão compreende três domínios TRAIL solúveis fundidos por elementos ligantes peptídicos da SEQ ID NO: 2. O primeiro domínio TRAIL solúvel (i) consiste dos aminoácidos 120 a 281 de TRAIL humano, de acordo com a SEQ ID NO: 1, e os domínios TRAIL solúveis (iii) e (v) consistem dos aminoácidos 121 a 281 de TRAIL humano, de acordo com a SEQ ID NO: 1. Adicionalmente, o polipeptídeo de fusão compreende um domínio de fragmento Fc de anticorpo, de acordo com a SEQ ID NO: 10, que é fundido C-terminalmente ao domínio TRAIL solúvel (v) por intermédio de um ligante da dobradiça, de acordo com a SEQ ID NO: 11. Os inventores surpreendentemente descobriram que este polipeptídeo de fusão particular fornece atividade biológica melhorada e é particularmente estável. A sequência de aminoácidos de uma forma de realização
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27/64 exemplar de uma proteína agonista do receptor TRAIL da invenção é apresentada na SEQ ID NO: 19.
[0102]Além disso, o polipeptídeo de fusão pode compreender um domínio de peptídeo sinal N-terminal por exemplo, de acordo com a SEQ ID NO: 12. Um exemplo específico de uma proteína agonista do receptor TRAIL da invenção é mostrado na SEQ ID NO: 14.
[0103]De acordo com uma outra forma de realização preferida, o polipeptídeo de fusão pode compreender adicionalmente uma etiqueta Strep Cterminal que é fundida ao polipeptídeo da invenção por intermédio de um ligador de serina curto, conforme mostrado na SEQ ID NO: 13. De acordo com este aspecto da invenção, o fragmento Fc, preferivelmente, consiste da sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 10 ou 17. Além disso, o fragmento Fc pode consistir de um fragmento Fc mais curto, por exemplo, incluindo os aminoácidos 1 a 217 da SEQ ID NO: 10. Exemplos particularmente preferidos de polipeptídeos de fusão compreendendo uma etiqueta Strep C-terminal são mostrados na SEQ ID NOs: 15 e 18.
[0104]As proteínas agonistas do receptor TRAIL exemplares mostradas na SEQ ID NOs: 14, 15 e 18 compreendem um domínio de peptídeo sinal N-terminal. O domínio de peptídeo sinal inclui os aminoácidos 1 a 20. Em cada caso, a proteína madura inicia com o aminoácido 21. As proteínas agonistas do receptor TRAIL maduras exemplares da presente invenção são apresentadas na SEQ ID NO: 19, 20, 21, 26, 27, 28, 29 e 30. Proteínas agonistas do receptor TRAIL exemplares descritas acima são mostradas na Tabela 5.
[0105]O agonista do receptor TRAIL apresentado na SEQ ID NO: 19 apresenta um número total reduzido de sítios de glicosilação (a mutação N297S na região CH2 fornecendo um domínio CH2 aglicosilado), um número aumentado de ligações dissulfeto entre cadeias na região da dobradiça e a mutação de uma lisina
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28/64 da dobradiça superior em uma glicina. Estas alterações fornecem uma diminuição na degradação potencial e superagrupamento do receptor TRAIL (junto com a toxicidade concomitante), enquanto aumentando a meia-vida da molécula. Em algumas formas de realização, a glutamina N-terminal é modificada em piroglutamato (Liu et al. 2011, J. Biol. Chem. 286:11211 a 11217).
Tabela 5: Proteínas agonistas do receptor TRAIL Exemplares
SEQ ID NO | Sequência |
14 | METDTLLVFVLLVWVPAGNGQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNS KNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYI YSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSAR NSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDH EASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSK NEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIY SQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARN SCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHE ASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKN EKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYS QTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNS CWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEA SFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDG VEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
15 | METDTLLVFVLLVWVPAGNGQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNS KNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYI YSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSAR NSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDH EASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSK NEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIY SQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARN SCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHE ASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKN EKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYS QTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNS CWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEA SFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS |
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VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDG VEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSS SSSSAWSHPQFEK | |
18 | METDTLLVFVLLVWVPAGNGQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNS KNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYI YSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSAR NSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDH EASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSK NEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIY SQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARN SCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHE ASFFGAFLVGGSGSGNGSRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKN EKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYS QTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNS CWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEA SFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
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19 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDPILLM KSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGS RVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHS FLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQ MVQYIYKYTSYP DPILLM KSARNSCWS KDAEYG LYSIYQGGIF ELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSR VAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSF LSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQM VQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFE LKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSS GSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
20 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDP ILLM KSARNSCWSKDAEYGLYS IYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGS RVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHS FLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQ MVQYIYKYTSYP DPILLM KSARNSCWS KDAEYG LYSIYQGGIF ELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSR VAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSF LSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQM VQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFE LKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSS GSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
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21 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDPILLM KSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGS RVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHS FLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQ MVQYIYKYTSYP DPILLM KSARNSCWS KDAEYG LYSIYQGGIF ELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSR VAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSF LSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQM VQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFE LKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSS GSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
26 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDP ILLM KSARNSCWSKDAEYGLYS IYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGS RVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHS FLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQ MVQYIYKYTSYP DPILLM KSARNSCWS KDAEYG LYSIYQGGIF ELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGSR VAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSF LSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQM VQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFE LKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSG SDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
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27 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDPILLM KSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGS RVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHS FLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQ MVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIF ELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSRVAAHI TGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLH LRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIY KYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKEND RIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
28 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRV AAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFL SNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMV QYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFEL KENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRVAAHI TGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLH LRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIY KYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKEND RIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGSSSSSSAWSHPQFEK |
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29 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDPILLM KSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGNGS RVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHS FLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQ MVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIF ELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSRVAAHI TGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLH LRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIY KYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKEND RIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK |
30 | QRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGH SFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDK QMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGI FELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRV AAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFL SNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMV QYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFEL KENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGSGSGSRVAAHI TGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLH LRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIY KYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKEND RIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVGGPGSSSSSSSGSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYSSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK |
[0106]Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma molécula de ácido nucleico que codifica uma proteína agonista do receptor TRAIL, conforme descrito neste relatório. A molécula de ácido nucleico pode ser uma molécula de
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DNA, por exemplo, uma molécula de DNA de fita dupla ou de fita única ou uma molécula de RNA. A molécula de ácido nucleico pode codificar a proteína agonista do receptor TRAIL ou um precursor da mesma, por exemplo, um pró- ou préproforma da proteína agonista do receptor TRAIL que pode compreender uma sequência sinal ou outras porções de aminoácidos heterólogas para a secreção ou purificação que estão, preferivelmente, localizadas no N- e/ou C-terminal da proteína agonista do receptor TRAIL. As porções de aminoácidos heterólogas podem ser ligadas ao primeiro e/ou ao segundo domínio por intermédio de um sítio de clivagem de protease, por exemplo, um sítio de clivagem de protease do Fator X3, trombina ou IgA. Um exemplo específico de uma sequência de ácidos nucleicos da invenção é mostrado na Tabela 6 como a SEQ ID NO: 16. Esta molécula de ácido nucleico codifica o polipeptídeo de fusão da SEQ ID NO: 14.
Tabela 6: Sequência de Ácidos Nucleicos da Proteína Agonista do Receptor TRAIL Exempar________________________________________________
SEQ ID NO | Sequência |
16 | gatatcggtaccgccaccatggaaaccgacaccctgctggtgttcgtgctgctcgtgtg ggtgccagccggcaatggacagagagtggccgctcatatcaccggcacccggggc agatctaacaccctgtccagccccaactccaagaacgagaaggccctgggccgga agatcaactcctgggagtcctccagatccggccactcctttctgtccaacctgcacctga gaaacggcgagctggtcatccacgagaagggcttctactacatctactcccagaccta cttcaggtttcaggaagagatcaaagagaacacaaagaacgacaagcagatggtg cagtatatctacaagtacacctcctaccccgaccccatcctgctgatgaagtccgcccg gaactcctgctggtccaaggatgctgagtacggcctgtacagcatctaccagggcggc atcttcgagctgaaagagaacgaccggatcttcgtgtccgtgaccaacgagcacctga tcgacatggaccacgaggccagctttttcggcgcctttctcgtgggcggatccggaagc ggaaacggcagtagagtggctgcccacattaccggaaccagaggccggtccaaca ccctgagcagccctaacagcaaaaatgagaaagctctcgggcgcaagatcaacag ctgggaatctagcagaagcggccacagctttctgagcaatctgcatctgcggaacggc gaactcgtgattcatgagaaggggttttattatatctatagccagacatactttcgattcca ggaggaaatcaaggaaaacaccaaaaatgataaacagatggtccagtacatttata agtataccagctaccctgatcctatcctcctcatgaagtctgccagaaactcttgttggag caaggacgccgagtatggactgtactctatctatcagggggggatctttgaactcaaag aaaacgatcgcatctttgtcagcgtcaccaatgagcatctcattgatatggatcatgaag ctagtttcttcggggcattcctcgtgggaggctccggctctggcaacggatctagagtcg ccgcacacatcacagggaccagaggcagaagcaataccctgtcctccccaaatagt aaaaacgaaaaggcactcggccgcaaaattaattcctgggagagcagcagatccg ggcacagttttctgtctaatctccatctgaggaatggggagctggtgattcacgaaaaag |
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gattttactacatttacagtcagacttactttcgttttcaggaagagattaaggaaaatacc aaaaacgacaagcagatggtccagtacatctataaatacacctcttatcctgacccaat tctgctcatgaagagtgcccgcaacagctgctggtctaaagacgccgaatacgggctg tattccatttaccaggggggaatttttgagctgaaggaaaatgatcggatttttgtctctgtc acaaacgaacacctcatcgatatggatcacgaagcctctttctttggcgccttcctggtc ggaggccctggctcgagttccagctcctcttctggctcctgcgacaagacccacacctg tcccccttgtcctgcccctgaactgctgggcggaccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatctcccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtctcacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgc acaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtactcctccacctaccgggtggt gtctgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaa ggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgaaaagaccatctccaaggccaagg gccagccccgggaaccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgac caagaaccaggtgtccctgacctgcctggtcaagggcttttacccctccgacattgccgt ggaatgggagtccaacggccagcctgagaacaactacaagaccaccccccctgtg ctggactccgacggctcattcttcctgtactccaagctgacagtggacaagtcccggtg gcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgtccctgagccccggcaaatgatagaagcttgatatc |
[0107]A molécula de ácido nucleico pode ser operativamente ligada a uma sequência controle de expressão, por exemplo, uma sequência controle de expressão que permite a expressão da molécula de ácido nucleico em uma célula hospedeira desejada. A molécula de ácido nucleico pode estar localizada em um vetor, por exemplo, um plasmídeo, um bacteriófago, um vetor viral, um vetor de integração cromossômico, etc. Exemplos de sequências controle de expressão e vetores adequados são descritos, por exemplo, por Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, e Ausubel et al. (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons ou edições mais recentes dos mesmos.
[0108]Vários sistemas de vetor de expressão/célula hospedeira podem ser usados para expressar as sequências de ácidos nucleicos que codificam as proteínas agonistas do receptor TRAIL da presente invenção. Célula hospedeiras adequadas incluem, mas não são limitadas às células procarióticas, tais como bactérias, por exemplo, E.coli, células hospedeiras eucarióticas, tais como células de levedura, células de inseto, células de planta ou células de animal, preferivelmente, células de mamíferos e, mais preferivelmente, células humanas. Além disso, a
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36/64 invenção se refere a um organismo não humano transformado ou transfectado com uma molécula de ácido nucleico descrita acima. Tais organismos transgênicos podem ser gerados por métodos conhecidos de transferência genética, incluindo recombinação homóloga.
[0109]Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou de diagnóstico compreendendo como o agente ativo pelo menos uma proteína agonista do receptor TRAIL, um ácido nucleico que codifica respectivo, portanto, ou uma célula transformada ou transfectada, todos conforme descrito neste relatório.
[0110]O termo “doença ou transtorno associada a TRAIL”, conforme usado neste relatório, é qualquer doença ou transtorno que pode ser melhorada pela adição de um agonista do receptor TRAIL. Pelo menos uma proteína agonista do receptor TRAIL, ácido nucleico que codifica respectivo portanto, ou célula transformada ou transfectada, todos conforme descrito neste relatório, podem ser usados em terapia, por exemplo, na profilaxia e/ou tratamento de transtornos causados por, associados com e/ou acompanhados pela disfunção de TRAIL, particularmente, transtornos proliferativos, tais como tumores, por exemplo, tumores sólidos ou linfáticos; doenças infecciosas; doenças inflamatórias; doenças metabólicas; transtornos autoimunes, por exemplo, doenças reumatoides e/ou artríticas; doenças degenerativas, por exemplo, doenças neurodegenerativas, tais como esclerose múltipla; doenças associadas à apoptose ou rejeições ao transplante.
[0111] O termo “disfunção de TRAIL”, conforme usado neste relatório, deve ser entendido como qualquer função ou expressão de TRAIL que é desviada da função ou expressão normal de TRAIL, por exemplo, a superexpressão do gene ou proteína de TRAIL, expressão reduzida ou anulada do gene ou proteína de TRAIL em comparação ao nível de expressão fisiológica normal de TRAIL, atividade
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37/64 aumentada de TRAIL, atividade reduzida ou anulada de TRAIL, ligação aumentada de TRAIL a quaisquer pares de ligação, por exemplo, a um receptor, particularmente, um receptor TRAIL ou uma outra molécula de citocina, ligação reduzida ou anulada a qualquer par de ligação, por exemplo, a um receptor, particularmente, um receptor TRAIL ou uma outra molécula de citocina, em comparação à atividade fisiológica normal ou ligação de TRAIL.
[0112] Em várias formas de realização, um método é fornecido para diagnosticar e/ou tratar um ser humano que sofre de um transtorno que pode ser diagnosticado e/ou tratado por meio do alvejamento dos receptores TRAIL compreendendo administrar ao ser humano uma proteína agonista do receptor TRAIL divulgada neste relatório, tal que o efeito sobre a atividade do alvo, ou alvos, no ser humano é agonístico, um ou mais sintomas são aliviados e/ou o tratamento é obtido. As proteínas agonistas do receptor TRAIL fornecidas neste relatório podem ser usadas para diagnosticar e/ou tratar seres humanos que sofrem de cânceres primários e metastáticos, incluindo carcinomas da mama, cólon, reto, pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas “SCLC” e câncer de pulmão de células não pequenas “NSCLC”), orofaríngeos, hipofaríngeos, esôfago, estômago, pâncreas, fígado, vesícula biliar e tubo bílico, intestino delgado, trato urinário (incluindo rim, bexiga e urotélio), trato genital feminino (incluindo colo do útero, útero e ovários, assim como coriocarcinoma e doença trofoblástica gestacional), trato genital masculino (incluindo próstata, vesículas seminais, testículos e tumores de células germinativas), glândulas endócrinas (incluindo a tireoide, glândulas adrenais e pituitárias), e pele, assim como hemangiomas, melanomas, sarcomas (incluindo aqueles que surgem do osso e tecidos moles, assim como sarcoma de Kaposi), tumores do cérebro, nervos, olhos e meninges (incluindo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas e meningiomas), tumores que surgem de malignidades hematopoiéticas, leucemia
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38/64 aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma de células B, linfoma de Burkitt, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células pilosas, linfoma Hodgkin e não Hodgkin, DLBCL, linfomas foliculares, malignidades hematopoiéticas, sarcoma de Kaposi, linfoma maligno, histiocitose maligna, melanoma maligno, mieloma múltiplo, síndrome paraneoplásica/hipercalcemia da malignidade ou tumores sólidos.
[0113] Uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína agonista do receptor TRAIL divulgada neste relatório e um portador farmaceuticamente aceitável é fornecida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende pelo menos um agente terapêutico adicional para tratar um transtorno. Por exemplo, o agente adicional pode ser um agente terapêutico, um agente quimioterápico; um agente de imageamento, um agente citotóxico, um inibidor de angiogênese, um inibidor de cinase (incluindo, mas não limitado a um inibidor de KDR e TIE-2), um modulador da molécula de coestímulo ou um inibidor de checkpoint imunológico (incluindo, mas não limitado a anti-B7.1, antiB7.2, anti-B7.3, anti-B7.4, anti-CD28, anti-B7RP1, CTLA4-Ig, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-ICOS, anti-LAG-3, anti-Tim3, anti-VISTA, anti-HVEM, anti-BTLA, proteína de fusão LIGHT, anti-CD137, anti-CD137L, anti-OX40, antiOX40L, anti-CD70, anti-CD27, anti-GAL9, anti-A2AR, anti-KIR, anti-IDO-1, antiCD20), um modulador de célula dendrítica/célula apresentadora de antígeno (incluindo, mas não limitado ao anticorpo anti-CD40, anti-CD40 L, anti-DC-SIGN, anti-Dectin-1, anti-CD301, anti-CD303, anti-CD123, anti-CD207, anti-DNGR1, antiCD205, anti-DCIR, anti-CD206, anti-ILT7), um modulador para receptores do tipo Toll (incluindo, mas não limitado a anti-TLR-1, anti-TLR-2, anti-TLR-3, anti-TLR-4, anti-TLR-4, anti-TLR-5, anti-TLR-6, anti-TLR-7, anti-TLR-8, anti-TLR-9), um bloqueador de molécula de adesão (incluindo, mas não limitado a um anticorpo antiLFA-1, um anticorpo anti-E/L selectina, um inibidor de molécula pequena), um
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39/64 anticorpo anti-citocina ou fragmento funcional do mesmo (incluindo, mas não limitado a um anticorpo anti-IL-18, um anti-TNF ou um receptor anti-IL-6/citocina), células T redirecionadas biespecíficas ou citotoxicidade de células NK (incluindo, mas não limitadas a um BiTE®), um receptor de células T quimérico (CAR-T) com base terapia, uma terapia com base em receptor de células T (TCR), uma vacina contra câncer terapêutica, metotrexato, ciclosporina, rapamicina, FK506, uma marcação detectável ou repórter, um antagonista de TNF, um antirreumático, um relaxante muscular, um narcótico, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), um analgésico, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neuromuscular, um antimicrobiano, um antipsoriático, um corticosteroide, um esteroide anabólico, uma eritropoietina, uma imunização, uma imunoglobulina, um imunossupressor, um hormônio de crescimento, um fármaco de substituição hormonal, um produto radiofarmacêutico, um antidepressivo, um antipsicótico, um estimulante, uma medicação para asma, um beta agonista, um esteroide inalado, uma epinefrina ou análogo, uma citocina ou um antagonista de citocina.
[0114] Em uma forma de realização, um método para tratar um câncer ou na prevenção ou inibição de metástases a partir dos tumores descritos neste relatório, a proteína agonista do receptor TRAIL pode ser usada sozinha ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, por exemplo, um produto quimioterápico, radioterapia ou agente biológico. Em algumas formas de realização, o agente pode incluir os seguintes: Ácido 13-cis-Retinoico; 2-CdA; 2-Clorodesoxiadenosina; 5Azacitidina; 5-Fluorouracil; 5-FU; 6-Mercaptopurina; 6-MP; 6-TG; 6-Tioguanina; Abraxano; Accutane®; Actinomicina-D; Adriamycin®; Adrucil®; Afinitor®; Agrylin®; AlaCort®; Aldesleucina; Alentuzumabe; ALIMTA; Alitretinoin; Alkaban-AQ®; Alkeran®; Ácido All-transretinoico; Alfa Interferon; Altretamina; Ametopterina; Amifostina; Aminoglutetimida; Anagrelida; Anandron®; Anastrozol; Arabinosilcitosina; Ara-C Aranesp®; Aredia®; Arimidex®; Aromasin®; Arranon®; Trióxido de Arsênio; Arzerra™;
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Asparaginase; ATRA; Avastin®; Azacitidina; BCG; BCNU; Bendamustina; Bevacizumabe; Bexaroteno; BEXXAR®; Bicalutamida; BiCNU; Blenoxane®; Bleomicina; Bortezomibe; Bussulfano; Busulfex®; C225; Leucovorina Cálcica; Campath®; Camptosar®; Camptotecina-11; Capecitabina Carac™; Carboplatina; Carmustina; Wafer de Carmustina; Casodex®; CC-5013; CCI-779; CCNU; CDDP; CeeNU; Cerubidine®; Cetuximabe; Clorambucil; Cisplatina; Fator de Citrovorum; Cladribina; Cortisona; Cosmegen®; CPT-11; Ciclofosfamida; Cytadren®; Citarabina; Citarabina Lipossômica; Cytosar-U®; Cytoxan®; Dacarbazina; Dacogen; Dactinomicina; Darbepoeitina Alfa; Dasatinibe; Daunomicina; Daunorrubicina; Cloridreto de Daunorrubicina; Daunorrubicina Lipossômica; DaunoXome®; Decadron; Decitabina; Delta-Cortef®; Deltasone®; Denileucina; Diftitox; DepoCyt™; Dexametasona; Acetato de Dexametasona; Fosfato de Dexametasona Sódica; Dexasona; Dexrazoxane; DHAD; DIC; Diodex; Docetaxel; Doxil®; Doxorrubicina; Doxorrubicina Lipossômica; Droxia™; DTIC; DTIC-Dome®; Duralone®; Duvelisibe; Efudex®; Eligard™; Ellence™; Eloxatin™; Elspar®; Emcyt®; Epirrubicina; Epoietin Alfa; Erbitux; Erlotinibe; Erwinia L-asparaginase; Estramustina; Ethyol Etopophos®; Etoposídeo; Fosfato de Etoposídeo; Eulexin®; Everolimo; Evista®; Exemestano; Fareston®; Faslodex®; Femara®; Filgrastim; Floxuridina; Fludara®; Fludarabina; Fluoroplex®; Fluorouracil; Fluorouracil (creme); Fluoximesterona; Flutamida; Ácido Folínico; FUDR®; Fulvestrante; Gefitinibe; Gencitabina; Gentuzumabe ozogamicina; Genzar; Gleevec™; Wafer de Gliadel®; GM-CSF; Goserelina; Fator Estimulante da Colônia de Granulócitos (G-CSF); Fator Estimulante da Colônia de GranulócitosMacrófagos (G-MCSF); Halotestin®; Herceptin®; Hexadrol; Hexalen®; Hexametilmelamina; HMM; Hycamtin®; Hydrea®; Hydrocort Acetate®; Hidrocortisona; Fosfato de Hidrocortisona Sódica; Succinato de Hidrocortisona Sódica; Fosfato de Hidrocortona; Hidroxiureia; Ibrutinibe; Ibritumomabe; Ibritumomabe Tiuxetano; Idamycin®; Idarubicin Ifex®; Interferon-alfa; Interferon-alfa-2b (Conjugado de PEG);
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Ifosfamida; Interleucina-11 (IL-11); Interleucina-2 (IL-2); mesilato de Imatinibe; Imidazol Carboxamida; Intron A®; ipilimumabe, Iressa®; Irinotecano; Isotretinoína; Ixabepilona; Ixempra™; KADCYCLA®; Kidrolase (t) Lanacort®; Lapatinibe; Lasparaginase; LCR; Lenalidomida; Letrozol; Leucovorina; Leucerano; Leukine™; Leuprolida; Leurocristina; Leustatin™; Lirilumabe; Ara-C Lipossômica; Pred® Líquida; Lomustina; L-PAM; L-Sarcolisina; Lupron®; Lupron Depot®; Matulane®; Maxidex; Mecloretamina; Cloridreto de Mecloretamina; Medralone®; Medrol®; Megace®; Megestrol; Acetato de Megestrol; inibidores de MEK; Melfalano; Mercaptopurina; Mesna; Mesnex™; Metotrexato; Metotrexato Sódico; Metilprednisolona; Meticorten®; Mitomicina; Mitomicina-C; Mitoxantrone M-Prednisol®; MTC; MTX; Mustargen®; Mustina; Mutamycin®; Myleran®; Mylocel™; Mylotarg®; Navitoclax; Navelbine®; Nelarabina; Neosar®; Neulasta™; Neumega®; Neupogen®; Nexavar®; Nilandron®; Nilotinibe; Nilutamida; Nipent®; Nitrogen Mustard Novaldex®; Nivolumabe; Novantrone®; Nplate; Octreotida; acetato de Octreotida; Ofatumumabe; Oncospar®; Oncovin®; Ontak®; Onxal™; Oprelvecina; Orapred®; Orasone®; Oxaliplatina; Paclitaxel; ligado à Proteína de Paclitaxel; Pamidronata; Panitumumabe; Panretin®; Paraplatin®; Pazopanibe; Pediapred®; PEG Interferon; Pegaspargase; Pegfilgrastim; PEG-INTRON™; PEG-L-asparaginase; PEMETREXED; Pembrolizumabe; Pentostatina; Pertuzumabe; Mostarda de Fenilalanina; Pidilizumabe; Platinol®; Platinol-AQ®; Prednisolona; Prednisona; Prelone®; Procarbazina; PROCRIT®; Proleukin®; Prolifeprospan 20 com Implante de Carmustina; Purinethol®; inibidores de BRAF; Raloxifeno; Revlimid®; Rheumatrex®; Rituxan®; Rituximabe; Roferon-A®; Romiplostim; Rubex®; cloridreto de Rubidomicina; Sandostatin®; Sandostatin LAR®; Sargramostim; Solu-Cortef®; Solu-Medrol®; Sorafenibe; SPRYCEL™; STI-571; STIVAGRA™, Estreptozocina; SU11248; Sunitinibe; Sutent®; Tamoxifen Tarceva®; Targretin®; Tasigna®; Taxol®; Taxotere®; Temodar®; Temozolomida Tensirolimo; Teniposídeo; TESPA; Talidomida; Thalomid®; TheraCys®; Tioguanina; Tioguanina
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Tabloid®; Tiofosfoamida; Thioplex®; Thiotepa; TICE®; Toposar®; Topotecano; Toremifeno; Torisel®; Tositumomabe; Trastuzumabe; Treanda®; Tremelimumabe; Tretinoína; Trexall™; Trisenox®; TSPA; TYKERB®; Urelumabe; VCR; Vectibix™; Velban®; Velcade®; Venetoclax; VePesid®; Vesanoid®; Viadur™; Vidaza®; Vinblastina; Sulfato de Vinblastina; Vincasar Pfs®; Vincristina; Vinorelbina; tartrato de Vinorelbina; VLB; VM-26; Vorinostate; Votriente; VP-16; Vumon®; Xeloda®; Zanosar®; Zevalin™; Zinecard®; Zoladex®; ácido Zoledrônico; Zolinza; ou Zometa®, e/ou qualquer outro agente não especificamente listado neste relatório que alveja vias similares.
[0115] Quando duas ou mais substâncias ou princípios devem ser usados como parte de um regime de tratamento combinado, eles podem ser administrados por intermédio da mesma via de administração ou por intermédio de vias diferentes de administração, essencialmente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes (por exemplo, essencialmente simultaneamente, consecutivamente, ou, de acordo com um regime alternado). Quando as substâncias ou princípios devem ser administrados simultaneamente por intermédio da mesma via de administração, eles podem ser administrados como formulações ou composições farmacêuticas diferentes ou parte de uma formulação ou composição farmacêutica combinada, conforme será evidente a uma pessoa habilitada.
[0116] Além disso, quando duas ou mais substâncias ou princípios ativos devem ser usados como parte de um regime de tratamento combinado, cada uma das substâncias ou princípios pode ser administrado na mesma quantidade e de acordo com o mesmo regime, conforme usado quando o composto ou princípio é usado sozinho, e tal uso combinada pode ou não levar a um efeito sinérgico. Entretanto, quando o uso combinada de duas ou mais substâncias ou princípios ativos leva a um efeito sinérgico, também pode ser possível reduzir a quantidade de uma, mais do que uma ou todas as substâncias ou princípios que serão
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43/64 administrados, enquanto ainda obtendo a ação terapêutica desejada. Por exemplo, isto pode ser útil para evitar, limitar ou reduzir quaisquer efeitos colaterais indesejados que estão associados com o uso de uma ou mais entre as substâncias ou princípios quando eles são usados em suas quantidades usuais, enquanto ainda obtendo o efeito farmacêutico ou terapêutico desejado.
[0117] A eficácia do regime de tratamento usado, de acordo com a invenção, pode ser determinada e/ou seguida em qualquer maneira conhecida por si para a doença ou transtorno envolvido, conforme será evidente ao médico. O médico também será capaz, onde apropriado e em uma base caso a caso, de modificar um regime de tratamento particular, de modo a obter o efeito terapêutico desejado, para evitar, limitar ou reduzir efeitos colaterais indesejados e/ou obter um equilíbrio apropriado entre a obtenção do efeito terapêutico desejado, por um lado, e evitando, limitando ou reduzindo efeitos colaterais indesejados, por outro lado.
[0118]Em geral, o regime de tratamento será seguido até que o efeito terapêutico desejado seja obtido e/ou contanto que o efeito terapêutico desejado seja mantido. Novamente, isto pode ser determinado pelo médico.
[0119]Em várias formas de realização, as composições farmacêuticas compreendendo uma ou mais proteínas agonistas do receptor TRAIL, sozinhas ou em combinação com agentes profiláticos, agentes terapêuticos e/ou portadores farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas neste relatório. Em várias formas de realização, exemplos não limitantes dos usos das composições farmacêuticas divulgadas neste relatório incluem diagnóstico, detecção e/ou monitoramento de um transtorno, prevenção, tratamento, administração e/ou melhora de um transtorno ou um ou mais sintomas do mesmo e/ou em pesquisa. A formulação de composições farmacêuticas, sozinhas ou em combinação com agentes profiláticos, agentes terapêuticos e/ou portadores farmaceuticamente aceitáveis, é conhecida a uma pessoa habilitada na técnica (Publicação de Patente U.S. No 20090311253 A1).
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44/64 [0120]Em várias formas de realização, uma formulação farmacêutica podem compreender um ou mais aminoácidos, um ou mais polissacarídeos e/ou polissorbatos e uma proteína agonista do receptor TRAIL presente em uma concentração entre cerca de 0,1 e 100 mg/ml, inclusive de pontos finais (por exemplo, 0,1 a 10, 1 a 10, 0,01 a 50, 1 a 50, 1 a 100, 10 a 100, 25 a 100, 25 a 50, ou 50 a 100 mg/ml), onde a formulação está em um pH entre cerca de 5,0 e 7,0, inclusive de pontos finais (por exemplo, um pH de cerca de 5,0 a 6,0, 5,5 a 6,0, 5,0 a 6,5, 5,5 a 6,5 ou 6,0 a 7,0). Em uma forma de realização, pelo menos um aminoácido na formulação é histidina e está presente em uma concentração de cerca de 10 a 20 mM, 10 a 15 mM, 15 a 20 mM ou cerca de 15 mM. Em uma forma de realização, pelo menos um polissacarídeo na formulação é sacarose e está presente em uma concentração de cerca de 0 a 8,0 % peso/volume (p/v). Em uma forma de realização, o polissorbato na formulação é polissorbato 80 e está em uma concentração de cerca de 0 a 0,06 % p/v. Em uma forma de realização, pelo menos um aminoácido na formulação é arginina e está presente em uma concentração de cerca de 0 a 1,5 % p/v (por exemplo, 0,5 a 1,5, 1,0 a 1,5 ou 0,5 a 1,0 p/v). Em uma forma de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL está presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,1 a 100 mg/ml, (por exemplo, cerca de 1 a 100 mg/ml, ou cerca de 1 a 15 mg/ml, ou cerca de 1 a 7,5 mg/ml, ou cerca de 2,5 a 7,5 mg/ml, ou cerca de 5 a 7,5 mg/ml, ou cerca de 25 a 100 mg/ml, ou cerca de 20 a 60 mg/ml, ou cerca de 25 a 50 mg/ml, ou cerca de 25 mg/ml, ou cerca de 50 mg/ml, ou cerca de 0,1 a 60 mg/ml, ou cerca de cerca de 0,1 a 25 mg/ml, ou cerca de 1,0 a 60 mg/ml, ou cerca de 0,5 a 60 mg/ml, ou cerca de 0,1 a 2,0 mg/ml, ou cerca de 0,5 a 2,0 mg/ml, ou cerca de 1 a 5 mg/ml, ou cerca de 1 a 7,5 mg/ml, ou cerca de 1 a 15 mg/ml, ou cerca de 0,5 mg/ml, ou cerca de 1,0 mg/m).
[0121] Conforme usado neste relatório, a frase “quantidade eficaz” significa uma quantidade de proteína agonista de TRAIL que resulta em uma melhora
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45/64 detectável (por exemplo, pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 % ou mais a partir do valor de referência) em um ou mais parâmetros associados com uma disfunção de TRAIL ou com uma doença ou transtorno associada a TRAIL.
[0122]Em várias formas de realização, a formulação farmacêutica é uma formulação aquosa, uma formulação liofilizada ou uma formulação liofilizada e reidratada. Em uma forma de realização, a solução hidrante é dextrose e/ou solução salina (por exemplo, dextrose em uma concentração de cerca de 5 % p/v e/ou a solução salina em uma concentração de cerca de 0,9 % p/v). Em uma forma de realização, a formulação farmacêutica compreende cerca de 15 mM de histidina, cerca de 0,03 % (p/v) de polissorbato 80, cerca de 4 % (p/v) de sacarose e cerca de 0,1 a 25 mg/ml da proteína agonista do receptor TRAIL ou cerca de 1 a 15 mg/ml da proteína agonista do receptor TRAIL e está em um pH de cerca de 6. Em uma forma de realização, a formulação compreende ainda pelo menos um agente adicional.
[0123]Em várias formas de realização, uma formulação é usada contendo cerca de 25 mg/ml de proteína agonista do receptor TRAIL, cerca de 15 mM de histidina, 0,03 % de polissorbato 80 (peso/volume, p/v), 4,0 % de sacarose (p/v) e um pH de cerca de 6,0. Em algumas formas de realização, a formulação não compreende arginina. Em algumas formas de realização, a formulação exibe, inesperadamente, estabilidade de congelamento-descongelamento melhorada, estabilidade de formulação líquida e/ou estabilidade de formulação liofilizada em comparação a outras formulações compreendendo outros componentes ou concentrações.
[0124]Métodos para administrar um agente terapêutico fornecido neste relatório incluem, mas não são limitados à administração oral, administração parenteral (por exemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa e subcutânea), administração epidural, administração intratumoral, administração
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46/64 mucosal (por exemplo, intranasal e vias orais) e administração pulmonar (por exemplo, compostos aerossolizados administrados com um inalador ou nebulizador). A formulação de composições farmacêuticas para vias específicas de administração e os materiais e técnicas necessários para os vários métodos de administração estão disponíveis e conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica (Publicação de Patente U.S. No 20090311253 A1).
[0125]Em várias formas de realização, regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer uma resposta desejada ideal (por exemplo, uma resposta terapêutica ou profilática). Por exemplo, um bolo único pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas com o passar do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada, conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Em algumas formas de realização, as composições parenterais são formuladas na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. O termo “forma de unidade de dosagem” se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os mamíferos que serão tratados; cada unidade contendo uma quantidade prédeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o portador farmacêutico exigido.
[0126]Uma faixa exemplar e não limitante para uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma proteína agonista do receptor TRAIL fornecida neste relatório é de cerca de 0,1 a 100 mg/kg, (por exemplo, cerca de 0,1 a 0,5, 0,1 a 1, 0,1 a 10, 0,1 a 20, 0,1 a 50, 0,1 a 75, 1 a 10, 1 a 15, 1 a 7,5, 1,25 a 15, 1,25 a 7,5, 2,5 a 7,5, 2,5 a 15, 5 a 15, 5 a 7, 5,1 a 20, 1 a 50, 7 a 75, 1 a 100, 5 a 10, 5 a 15, 5 a 20, 5 a 25, 5 a 50, 5 a 75, 10 a 20, 10 a 50, 10 a 75 ou 10 a 100 mg/kg, ou qualquer concentração entre esta faixa). Em algumas formas de realização, a proteína agonista do receptor TRAIL está presente em uma composição farmacêutica em uma concentração terapeuticamente eficaz, por exemplo, uma
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47/64 concentração de cerca de 0,1 a 100 mg/ml (por exemplo, cerca de 0,1 a 0,5, 0,1 a 1, 0,1 a 10, 0,1 a 20, 0,1 a 50, 0,1 a 75, 1 a 10, 1 a 20, 1 a 50, 1 a 75, 1 a 100, 5 a 10, 5 a 15, 5 a 20, 5 a 25, 5 a 50, 5 a 75, 10 a 20, 10 a 50, 10 a 75 ou 10 a 100 mg/ml, ou qualquer concentração entre esta faixa). Observe que os valores de dosagem podem variar com o tipo e/ou severidade da condição que será aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer sujeito particular, regimes de dosagem específicos podem ser ajustados com o passar do tempo, de acordo com a necessidade individual e/ou o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições e que as faixas de dosagem apresentadas neste relatório são apenas exemplares e não são intencionadas a limitar o escopo ou prática da composição reivindicada.
EXEMPLOS
1. Fabricação de uma proteína agonista do receptor TRAIL (sc TRAIL em peso)
1.1. Estrutura do polipeptídeo
A) Aminoácidos Met1 - Gly20 [0127]Peptídeo sinal Ig-capa, sítio de clivagem de peptidase sinal considerado depois do aminoácido GIy 20.
B) Aminoácidos Gln21 - Gly182 [0128]Primeiro domínio de citocina solúvel do ligante de TRAIL humano (TRAIL, aminoácido 120 a 281 da SEQ ID NO: 1).
C) Aminoácidos GIy 183 - Ser 190 [0129]Primeiro elemento do ligador de peptídeos da SEQ ID NO: 2.
D) Aminoácidos Arg191 - Gly351 [0130]Segundo domínio de citocina solúvel do ligante de TRAIL humano (TRAIL, aminoácidos 121 a 281 da SEQ ID NO: 1).
E) Aminoácidos GIy352 - Ser359.
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48/64 [0131]Segundo elemento do ligador de peptídeos da SEQ ID NO: 2.
F) Aminoácidos Arg360 - Gly520 [0132]Terceiro domínio de citocina solúvel do ligante de TRAIL humano (TRAIL, aminoácidos 121 a 281 da SEQ ID NO: 1).
G) Aminoácidos Gly521 - Cys542 [0133]Elemento do ligador da dobradiça da SEQ ID NO: 11.
H) Aminoácidos Pro543 - Lys760 [0134]Domínio de fragmento Fc de anticorpo da SEQ ID NO: 10.
[0135]A proteína agonista do receptor TRAIL acima é mostrada na SEQ ID NO: 14.
[0136]Os ligadores indicados podem ser substituídos por outros ligadores preferidos, por exemplo, conforme mostrado na SEQ ID NOs: 3 a 9.
[0137]Deve ser observado que o primeiro e o segundo ligadores de peptídeos não precisam ser idênticos.
[0138]A sequência de peptídeo sinal (a) pode ser substituída por qualquer outra sequência adequada, por exemplo, sequência de peptídeo sinal de mamífero.
1.2. Cassete de gene que codifica o polipeptídeo [0139]O gene sintético pode ser otimizado tendo em vista sua utilização de códon para a expressão nas células hospedeiras adequadas, por exemplo, células de inseto ou células de mamífero. Uma sequência de ácidos nucleicos preferida é mostrada na SEQ ID NO: 16.
2. Expressão e Purificação [0140]Clonagem, expressão e purificação de polipeptídeos de fusão [0141]As proteínas de fusão anteriormente mencionadas foram recombinantemente expressadas em duas células hospedeiras eucarióticas diferentes:
[0142]Para a análise inicial das proteínas de fusão agonistas do receptor
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TRAIL anteriormente mencionadas, as células Hek293T cultivadas em DMEM + GlutaMAX (GibCo) suplementado com FBS a 10 %, Penicilina 100 unidades/ml e Estreptomicina 100 [mu]g/ml foram transitoriamente transfectadas com um plasmídeo contendo um cassete de expressão para um polipeptídeo de fusão e um marcador de seleção apropriado, por exemplo, um cassete de expressão funcional compreendendo um gene resistente à blasticidina, puromicina ou higromicina. Em tais casos, onde uma pluralidade de cadeias de polipeptídeos é necessária para obter o produto final, os cassetes de expressão foram combinados em um plasmídeo ou posicionados em plasmídeos diferentes durante a transfecção. O sobrenadante de cultura celular contendo polipeptídeo de fusão recombinante foi coletado três dias pós-transfecção e purificado por centrifugação em 300 x g, seguido por filtração através de um filtro estéril de 0,22 pm.
[0143]Para a expressão de maior escala das proteínas de fusão agonistas do receptor TRAIL que será usada in vivo, cassetes de DNA sintéticos que codificam as proteínas anteriormente mencionado foram inseridos em vetores de expressão eucarióticos compreendendo marcadores de seleção apropriados (por exemplo, um cassete de expressão funcional compreendendo um gene resistente à blasticidina, puromicina ou higromicina) e elementos genéticos adequados para acentuar o número de sítios de inserção transcricionalmente ativos dentro do genoma das células hospedeiras. Os vetores de expressão verificados pela sequência foram introduzidos por eletroporação em células de Ovário de Hamster Chinês adaptadas em suspensão (CHO-S, Invitrogen). A pressão de seleção apropriada foi aplicada três dias pós-transfecção às células transfectadas. As células sobreviventes portadoras dos genes resistentes derivados do vetor foram recuperadas por cultivo subsequente sob pressão de seleção. Após o crescimento estável dos agrupamentos celulares selecionados em meio quimicamente definido (PowerCHO2CD, Lonza) a 37 °C e atmosfera de CO2 a 7 % em uma incubadora agitadora orbital
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50/64 (100 rpm, arremesso de agitação de 50 mm), os sobrenadantes individuais foram analisados por ensaios ELISA detectando as proteínas e os agrupamentos celulares anteriormente mencionados com a produtividade específico mais alta foram expandidos em frascos de agitação antes da produção da proteína (agitador orbital, 100 rpm, arremesso de agitação 50 mm).
[0144]Para a produção de proteína em escala laboratorial, agrupamentos celulares individuais foram cultivados durante 7 a 12 dias em meio quimicamente definido (PowerCHO2-CD, Lonza) a 37 °C e atmosfera de CO2 a 7 % em um biorreator Wave 20/50 EHT (GE-Healthcare). O meio basal foi PowerCHO2-CD suplementado com Glutamax 4 mM. A cultura Wave iniciou com um concentração de células viáveis de 0,3 a 0,4 x 10e6 células/ml e os seguintes ajustes (para uma bolsa de cinco ou dez litros): frequência de agitação 18 rpm, ângulo de agitação 7°, corrente de gás 0,2 a 0,3 L/min, CO2 a 7 %, 36,5 °C. Durante a condução Wave, a cultura celular foi alimentada duas vezes com PowerFeed A (Lonza), usualmente no dia 2 (alimentação de 20 %) e dia 5 (alimentação de 30 %). Depois da segunda alimentação, a frequência de agitação foi aumentada a 22 rpm, assim como o ângulo de agitação a 8°.
[0145]O biorreator foi usualmente coletado entre o dia 7 ao dia 12 quando a viabilidade celular caiu abaixo de 80 %. Primeiro, o sobrenadante de cultura foi purificado usando um sistema de filtração de profundidade manual (Millipore Millistak Pod, MC0HC 0,054 m2). Para as proteínas etiquetadas com Strep, Avidina foi adicionada a uma concentração final de 0,5 mg/L. Finalmente, o sobrenadante de cultura contendo a proteína de fusão agonista do receptor TRAIL foi filtrado e esterilizado usando um filtro de topo de frasco (0,22 pm, PES, Corning) e armazenado entre 2 a 8 °C até o processamento adicional.
[0146]Para a purificação por afinidade, Streptactin Sepharose foi empacotada em uma coluna (leito de gel 1 ml), equilibrada com tampão W 15 ml
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51/64 (Tris-HCI 100 mM, NaCI 150 mM, pH 8,0) ou PBS pH 7,4 e o sobrenadante de cultura celular foi aplicado à coluna com uma taxa de fluxo de 4 ml/min. Subsequentemente, a coluna foi lavada com tampão W 15 ml e o polipeptídeo ligado foi eluído gradualmente por meio da adição de tampão E 7 x 1 ml (HCI de Tris 100 mM, NaCI 150 mM, Destiobiotina 2,5 mM, pH 8,0). Alternadamente, PBS pH 7,4 contendo Destiobiotina 2,5 mM pode ser usada para esta etapa.
[0147]Alternadamente ao método com base em Streptactin Sepharose, a purificação por afinidade foi realizada utilizando uma coluna com Proteína-A imobilizada como ligante de afinidade e um sistema de cromatografia Akta (GEHealthcare). Um material em fase sólida com alta afinidade para o domínio FC da proteína de fusão foi escolhido: MABSelect SureTM (GE Healthcare). Brevemente, o sobrenadante de cultura celular purificado foi carregado em uma coluna HiTrap MabSelectSure (CV = 5 ml) equilibrada em tampão de lavagem-1 (Pi 20 mM, NaCl 95 mM, pH 7,2) não excedendo uma carga de proteína de fusão de 10 mg por ml de leito de coluna. A coluna foi lavada com dez volumes de coluna (10 CV) de tampão de equilíbrio anteriormente mencionado, seguido por quatro volumes de coluna (4 CV) de tampão de lavagem-2 (Pi 20 mM, NaCl 95 mM, pH 8,0) para depletar proteína de célula hospedeira e DNA de célula hospedeira. A coluna depois foi eluída com tampão de eluição (Pi 20 mM, NaCl 95 mM, pH 3,5) e o eluato foi coletado em até dez frações com cada fração apresentando um volume igual ao volume de leito de coluna (5 ml). Cada fração foi neutralizada com um volume igual de tampão de lavagem-2 anteriormente mencionado. A velocidade linear foi ajustada a 150 cm/h e mantida constante durante o método de cromatografia de afinidade anteriormente mencionado.
[0148]A quantidade de proteína das frações do eluato foi quantificada e as frações do pico foram concentradas por ultrafiltração e ainda purificadas por cromatografia de exclusão por tamanho (SEC).
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52/64 [0149]A SEC foi realizada em colunas Superdex 200 10/300 GL ou HiLoad 26/60 usando um sistema de cromatografia Akta (GE-Healthcare). As colunas foram equilibradas com solução salina tamponada com fosfato e o polipeptídeo purificado por afinidade concentrado foi carregado na coluna de SEC com o volume de amostra não excedendo 2 % (v/v) do volume da coluna. No caso das colunas Superdex200 10/300 GL (GE Healthcare), uma taxa de fluxo de 0,5 ml por minuto foi aplicada. No caso das colunas HiLoad 26/60 Superdex200, uma taxa de fluxo de 2,5 ml por minuto foi aplicada. O perfil de eluição do polipeptídeo foi monitorado por absorvância em 280 nm.
[0150]Para a determinação do peso molecular aparente do polipeptídeo de fusão purificado sob condições nativas, uma coluna Superdex 200 foi carregada com proteínas padrão de peso molecular conhecido. Com base no volume de eluição das proteínas padrão, uma curva de calibração foi representada graficamente e o peso molecular aparente do polipeptídeo de fusão purificado foi determinado. O domínio FC compreendendo as proteínas de fusão agonistas do receptor TRAIL tipicamente eluídas a partir das colunas Supoerdex200 com um peso molecular aparente para o homodímero de aprox. 160 a 180 kDa.
3. Ensaio de Apoptose [0151]Um ensaio celular com uma linhagem de células T permanente Jurkat A3 foi usado para determinar a atividade de indução de apoptose das proteínas de fusão agonistas do receptor TRAIL. As células Jurkat foram cultivadas em frascos com meio RPMI 1640 + GlutaMAX (GibCo) suplementado com FBS a 10 %, Penicilina 100 unidades/ml e Estreptomicina 100 pg/ml. Antes do ensaio, 100.000 células foram semeadas por poço em uma placa microtituladora de 96 poços. A adição de concentrações diferentes de peptídeos de fusão aos poços foi seguida por uma incubação de 3 horas a 37 °C. As células foram lisadas por meio da adição de tampão de lise (HEPES 250 mM, MgCI2 50 mM, EGTA 10 mM, Triton-X-100 a 5 %,
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DTT 100 mM, AEBSF 10 mM, pH 7,5) e as placas foram colocadas em gelo durante 30 minutos a 2 horas. A apoptose é colocada em paralelo por uma atividade aumentada de caspases, por exemplo, Caspase-3. Consequentemente, a clivagem do substrato de caspase específico Ac-DEVD-AFC (Biomol) foi usado para determinar a extensão da apoptose. De fato, a atividade de Caspase se correlaciona com a porcentagem de células apoptóticas morfologicamente determinadas depois da pigmentação das células com iodeto de propídio e Hoechst-33342. Para o ensaio da atividade de caspase, 20 pl de lisato celular foram transferidos para uma placa microtituladora de 96 poços preta. Depois da adição de 80 pl de tampão contendo HEPES 50 mM, Sacarose a 1 %, CHAPS a 0,1 %, Ac-DEVD-AFC 50 pM e DTT 25 mM, pH 7,5, a placa foi transferida para um leitor de placa microtituladora Tecan Infinite 500 e o aumento na intensidade de fluorescência foi monitorado (comprimento de onda de excitação 400 nm, comprimento de onda de emissão 505 nm).
3.1. Ensaio de morte celular [0152]Para a determinação da morte celular em células de fibrossarcoma HT1080, 15.000 células foram plaqueadas em placas de 96 poços durante a noite em meio RPM1 1640 + GlutaMAX (GibCo) suplementado com FBS a 10 % (Biochrom). As células foram coincubadas com ciclo-heximida (Sigma) em uma concentração final de 2,5 g/ml. A morte celular foi quantificada por meio da pigmentação com tampão KV (cristal de violeta a 0,5 %, metanol a 20 %). Depois da pigmentação, os poços foram lavados com água e secos ao ar. O corante foi eluído com metanol e a densidade óptica em 595 nm foi medida com um leitor de ELISA.
4. Teste de Estabilidade/Agregação
4.1. Princípio da análise de agregação (Definição para a proteína solúvel) [0153]O teor dos monômeros (montagem trimérica definida dos módulos de ligação ao receptor TRAIL) e agregados é determinado por SEC analítica, conforme
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54/64 descrito no Exemplo 2. Para este propósito particular, a análise é realizada em tampões contendo concentrações salinas fisiológicas no pH fisiológico (por exemplo, NaCI a 0,9 %, pH 7,4; PBS pH 7,4). Uma análise de agregação típica é feita em uma coluna Superdex200 (GE Healthcare). Esta coluna separa as proteínas na faixa entre 10 a 800 kDa.
[0154]Para a determinação do peso molecular aparente do polipeptídeo de fusão purificado sob condições nativas, uma coluna Superdex 200 é carregada com proteínas padrão de peso molecular conhecido. Com base no volume de eluição das proteínas padrão, uma curva de calibração é representada graficamente e o peso molecular aparente do polipeptídeo de fusão purificado é calculado com base no volume de eluição.
[0155]A análise SEC de proteínas não agregadas solúveis, por exemplo, TRAIL trimérico, tipicamente mostra um pico de proteína único distinto em um volume de eluição definido. Este volume de eluição corresponde ao peso molecular nativo aparente da proteína particular e, aproximadamente, está em conformidade com o peso molecular teórico calculado na base da sequência de aminoácidos primária.
[0156]Se a agregação da proteína ocorre, a análise SEC mostra os picos de proteína adicionais com volumes de retenção inferiores. Para TRAIL, a agregação das proteínas solúveis ocorre em uma maneira característica. As proteínas tendem a formar oligômeros dos “trímeros”, formando nonâmeros (3 x 3) e 27mers (3 x 9). Estes oligômeros servem como sementes de agregação e um alto teor de oligômeros potencialmente leva à agregação da proteína. Os oligômeros de peso molecular grande e agregados eluem no volume vazio da coluna Superdex200 e não podem ser analisados por SEC com respeito ao seu peso molecular nativo.
[0157]Devido à indução da agregação (completa), as preparações purificadas de proteínas de fusão TRAIL-SF, preferivelmente, devem conter apenas
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55/64 proteínas triméricas definidas e apenas uma quantidade muito baixa de proteína oligomerizada. O grau de agregação/oligomerização de uma preparação de proteína TRAIL-SF particular é determinada na base da análise SEC por meio do cálculo das áreas de pico do diagrama de OD280 para a fração trimérica definida e oligômero/agregado, respectivamente. Com base na área de pico total, a porcentagem da proteína trimérica definida é calculado, como segue:
(% do teor de trímero = [trímero da área de pico]/[área de pico total] x 100) [0158]A definição para a proteína solúvel usada neste texto, descreve uma preparação de proteína da proteína de TRAIL purificada em um tampão de concentrações salinas fisiológicas no pH fisiológico que contém um teor de proteína solúvel definido (montagem trimérica de domínios TRAIL) de > 90 % dentro de uma faixa de concentração de proteína típica de 0,2 a 10,0 mg/ml.
5. Determinação da meia-vida [0159]As moléculas A a D são constituídas de dois polipeptídeos covalentemente ligados por ligações dissulfeto entre cadeias. O número de glicosítios e cisteínas da dobradiça (resultando nas ligações dissulfeto entre cadeias entre proteínas) foram testados, de modo a determinar o efeito que a alteração destas características apresenta sobre a meia-vida destes compostos.
[0160]Camundongos NMRI fêmeas foram tratados com 1,2 mg/kg bw e/ou com 4 mg/kg bw dos compostos especificados como uma injeção em bolo intravenosa única. Sangue total foi coletado antes da aplicação (pré-dose) e até 168 horas depois da administração do item de teste. O soro foi preparado e as amostras foram armazenadas a -80 °C até a determinação das concentrações no soro. Parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando as concentrações no soro médias e o programa de avaliação farmacocinética PK Solutions Versão 2.0 para a análise de dados farmacocinéticos não compartimentais (Summit Research Services, Montrose, CO). PK Solutions é uma aplicação com base no Excel
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56/64 automática que computa os parâmetros farmacocinéticos a partir dos dados de concentração-tempo obtidos a partir da análise, por exemplo, das amostras biológicas seguindo as vias intravenosas ou extravasculares de administração. PK Solutions calcula os resultados sem presumir qualquer modelo compartimental específico.
[0161]A quantificação dos itens de teste no soro foi realizada com um ensaio ELISA detectando os agonistas do receptor TRAIL individuais mostrados na Tabela 7 independentes de uma etiqueta Strep sendo parte das moléculas. O esboço geral é mostrado na Figura 18. Os resultados são resumidos na Tabela 7.
[0162]A molécula A (constituída de dois polipeptídeos da SEQ ID NO:26) apresenta duas cisteínas da dobradiça (formando duas ligações dissulfeto entre cadeias) e um resíduo N na posição 297 da região Fc (de acordo com o índice EU), resultando em glicosilação de CH2 do tipo selvagem. A molécula A também apresenta glicosítios nas posições 168 e 337. A molécula B (constituída de dois polipeptídeos da SEQ ID NO: 19) apresenta três cisteínas da dobradiça (formando três ligações dissulfeto entre cadeias) (nas posições 513, 519, e 522) e uma mutação N297S na posição 297 da região Fc (de acordo com o índice EU), resultando em aglicosilação do domínio CH2. A molécula B também apresenta glicosítios nas posições 168 e 337. A molécula C (constituída de dois polipeptídeos da SEQ ID NO: 27) apresenta três cisteínas da dobradiça (formando três ligações dissulfeto entre cadeias) e uma mutação N297S na posição 297 da região Fc (de acordo com o índice EU), resultando em aglicosilação do domínio CH2. Além disso, existe um glicosítio na posição 168 (ligador 1), mas não na posição 337 (ligador 2). A molécula D (constituída de dois polipeptídeos da SEQ ID NO:28) apresenta três cisteínas da dobradiça (formando três ligações dissulfeto entre cadeias) e uma mutação N297S na posição 297 da região Fc (de acordo com o índice EU), resultando em aglicosilação do domínio CH2. Além disso, os glicosítios no ligador 1
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57/64 e ligador 2 (posições 168 e 337, respectivamente) foram depletados na Molécula D.
[0163]A estabilidade in vivo (determinada pela meia-vida do composto) da Molécula B (ligadores glicosilados, glicosítios CH2 depletados e a adição de uma terceira cisteína da dobradiça) foi acentuada em comparação à Molécula A. Além disso, a depleção de todos os glicosítios a partir do composto (Molécula D) resultou em estabilidade reduzida in vivo e baixa produtividade durante a expressão transitória. A molécula C (primeiro ligador glicosilado, segundo ligador aglicosilado, glicosítios CH2 depletados) demonstrou uma estabilidade in vivo intermediária em comparação às Moléculas B e D (veja os resultados na Tabela 7).
Tabela 7: Resultados do Teste da Meia-vida do Composto em Camundongos NMRI_______________________________________________
Molécula | Número de sítios de glicosilação | Número de cisteínas da dobradiça | Meia-vida Terminal 4 mg/kg i.v.(hora) | Meia-vida Terminal 1,2 mg/kg i.v.(hora) |
A | 6 | 2 | 23,1 | 17,7 |
B | 4 | 3 | 33,94 | 28,28 |
C | 2 | 3 | 21,03 | - |
D | 0 | 3 | 8,81 | - |
[0164]Estes resultados experimentais demonstram que a combinação da glicosilação do ligador (nos ligadores 1 e 2) com uma terceira ligação dissulfeto entre cadeias (através da adição de uma cisteína da dobradiça) e a desglicosilação do domínio CH2 na região Fc resulta em maior estabilidade in vivo nas moléculas da presente invenção.
6. Demonstração In vitro da eficácia
6.1. Proteína agonista do receptor TRAIL da SEQ ID NO: 19 inibe a sobrevivência de células de tumor hematológico e sólido humano in vitro [0165]Células de tumor foram semeadas em 10.000 células/poço em placas de 96 poços no meio recomendado contendo FBS a 10 % e tratadas com uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que
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58/64 apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 durante 24 horas a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5 % umidificada. A viabilidade celular foi subsequentemente avaliada usando reagente CellTiter-Glo®, conforme descrito pelas instruções do fabricante (Promega; Madison, WI). Os valores de IC50 foram determinados por análise de regressão não linear dos dados da resposta de concentração normalizados em células controle não tratadas. Exemplos das curvas de resposta de concentração resultantes para células Colo205, Jurkat e SKM-1 que demonstram uma perda na viabilidade celular em resposta ao tratamento com proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 são mostrados na Figura 19. A Tabela 8 mostra os resultados de linhagens celulares de tumor hematológico (A; (n = 40; Linfoma Não Hodgkin, NHL; Linfoma Mieloide Agudo, AML; Leucemia Linfoblástica Aguda, ALL) e sólido (B; (n = 44; Carcinoma de Pulmão de Células Não Pequenas, NSCLC; Pancreático; Câncer Colorretal, CRC; Câncer de mama, BrCa; Ovário, Fibrossarcoma; Cabeça e Pescoço, H&N; Câncer de Pulmão de Células Pequenas, SCLC) tratadas com uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 durante 24 horas e a viabilidade avaliada por CellTiter-Glo®. IC50s resultantes para os efeitos mediados pela proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 na viabilidade celular do tumor são apresentadas.
Tabela 8
Potência da proteína agonista do receptor TRAIL da SEQ ID NO: 19 em linhagens celulares de câncer de tumor humano in vitro
Linhagem celular do tumor
Tipo de Tumor
SEQ ID NO:19
IC50 (ng/ml)
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59/64
A | ||
SU-DHL-8 | NHL | 1,36 |
NUDHL-1 | NHL | 6,50 |
OCI-Ly8 | NHL | 7,49 |
ULA | NHL | 8,44 |
OCI-Ly2 | NHL | 18,98 |
OCI-LY19 | NHL | 26,34 |
WSU-NHL | NHL | 31,60 |
OCI-Ly7 | NHL | 63,76 |
SU-DHL-5 | NHL | 82,07 |
OCI-Ly18 | NHL | 196,20 |
OCI-Ly1 | NHL | 416,95 |
SU-DHL-16 | NHL | 545,55 |
SU-DHL-2 | NHL | 1000,00 |
WSU-DLCL2 | NHL | 1000,00 |
Toledo | NHL | 1000,00 |
OCI-LY3 | NHL | 1000,00 |
RL | NHL | 1000,00 |
SU-DHL-4 | NHL | 1000,00 |
U2932 | NHL | 1000,00 |
HT | NHL | 1000,00 |
RC-K8 | NHL | 1000,00 |
SKM-1 | AML | 0,95 |
PL-21 | AML | 10,67 |
EOL-1 | AML | 18,31 |
HL-60 | AML | 76,62 |
OCI-AML2 | AML | 124,32 |
UKE-1 | AML | 205,35 |
MV4 - 11 | AML | 312,55 |
SET-2 | AML | 384,80 |
MOLM-13 | AML | 722,10 |
OCI-AML5 | AML | 1032,60 |
Kasumi-1 | AML | 1000,00 |
KG-1 | AML | 1000,00 |
OCI-AML3 | AML | 1000,00 |
SHI-1 | AML | 1000,00 |
SKNO-1 | AML | 1000,00 |
TF-1 | AML | 1000,00 |
THP-1 | AML | 1000,00 |
HEL | AML | 1000,00 |
Jurkat | ALL | 3,08 |
B |
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60/64
NCI-H847 | NSCLC | 14,53 |
NCI-H647 | NSCLC | 24,75 |
NCI-H2444 | NSCLC | 27,75 |
NCI-H2170 | NSCLC | 30,16 |
NCI-H460 | NSCLC | 36,85 |
NCI-H838 | NSCLC | 44,48 |
NCI-H1792 | NSCLC | 61,09 |
NCI-H2347 | NSCLC | 81,06 |
NCI-H1373 | NSCLC | 125,15 |
NCI-H522 | NSCLC | 259,87 |
NCI-H2110 | NSCLC | 314,20 |
NCI-H596 | NSCLC | 397,80 |
HCC4006 | NSCLC | 407,24 |
NCI-H2122 | NSCLC | 480,55 |
NCI-H1299 | NSCLC | 716,00 |
NCI-H1975 | NSCLC | 741,50 |
HCC827 | NSCLC | 2824,50 |
NCI-H727 | NSCLC | 3178,00 |
NCI-H1944 | NSCLC | 4068,75 |
NCI-H1299 | NSCLC | 4214,87 |
Calu-6 | NSCLC | 4757,00 |
NCI-H1693 | NSCLC | 5000,00 |
HCC2935 | NSCLC | 5000,00 |
A549 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H1395 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H2172 | NSCLC | 5000,00 |
Calu-1 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H441 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H23 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H661 | NSCLC | 5000,00 |
NCI-H1650- | NSCLC | >3 |
GFP | ||
BxPC3 | Pancreático | 16,00 |
Capan-1 | Pancreático | 393,00 |
MIA PaCa-2 | Pancreático | 158,00 |
PANC-1 | Pancreático | >1000 |
SW48 | CRC | 6,10 |
Colo205 | CRC | 1,30 |
SW480 | CRC | 132,00 |
HCT 116- | CRC | 337,00 |
GFP | ||
HCC38 | BrCa | 3,00 |
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61/64
HCC1569 | BrCa | 219,00 |
MCF7 | BrCa | >3000 |
MDA-MB-231 | BRCa | 235,00 |
HeyA8-GFP | Ovário | 141,00 |
Fadu-GFP | H&N | >3 |
HT-1080 | Fibrossarcoma | 377,00 |
NCI-H211 | SCLC | 72,58 |
6.2. Proteína agonista do receptor TRAIL da SEQ ID NO: 19 sinergiza com os agentes antitumorigênicos para induzir a morte celular do tumor [0166]As células de tumor foram semeadas em 10.000 células/poço em placas de 96 poços no meio recomendado contendo FBS a 10 % e cotratadas com uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 e venetoclax (ABT-199), navitoclax (ABT-263) ou docetaxel (DTX) durante 24 h a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5 % umidificada. A viabilidade celular foi subsequentemente avaliada usando reagente CellTiter-Glo®, conforme descrito pelas instruções do fabricante. O modelo de independência Bliss (Wong et al., 2012; Mol. Cancer Ther. 11:1026 a 1035; Bernebaum, 1981 Adv. Cancer Res. 35:269 a 335; Borisy et al., 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:7977 a 7982) foi utilizado para avaliar a atividade de combinação, com números inteiros negativos indicando antagonismo, um valor de zero indicando atividade aditiva e números inteiros positivos indicando sinergia. Os escores de Bliss foram calculados para cada combinação na matriz de dose e totalizados para fornecer um valor de “soma Bliss”. Um exemplo de morte celular do tumor sinérgica induzida pelo cotratamento de células de tumor humanas com uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO:19 e venetoclax, navitoclax ou DTX, com a soma Bliss associada é mostrado nas Figuras 20 (A a C). As somas Bliss determinadas para estas combinações em um número de linhagens celulares de tumor são representadas na Tabela 9.
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Tabela 9
Avaliação da sinergia Bliss de morte celular pela proteína agonista do receptor TRAIL da SEQ ID NO:19 em combinação com DTX em linhagens celulares NSCLC (a) e venetoclax ou navitoclax em linhagens celulares NHL & AML (B) in vitro.
Linhagem Celular de Tumor | Soma Bliss (SEQ ID NO:19 + DTX) | Linhagem Celular de Tumor | Soma Bliss (SEQ ID NO: 19 + venitoclax) | Soma Bliss (SEQ ID NO: 19 + navitoclax) |
LG0552 | 748,2 | WSU-DLCL2 | 1292 | 560 |
NCI-H522 | 549,1 | SU-DHL-4 | 898 | 617 |
NCI-H647 | 452 | OCI-AML3 | 831,9 | 456,4 |
NCI-H727 | 429,4 | OCI-AML5 | 777,8 | 174,5 |
NCI-H1373 | 387,1 | U2932 | 736,2 | 636,1 |
NCI-H596 | 261 | PL-21 | 600,8 | 244,9 |
HCC2935 | 224,2 | ULA | 343,8 | 79,4 |
NCI-H2347 | 154 | OCI-Ly18 | 309,8 | 8,3 |
NCI-H2444 | 135 | MV4;11 | 301,1 | 351 |
A549 | 118,1 | RL | 286,1 | 446,7 |
NCI-H23 | 70,6 | MOLM-13 | 270,6 | 264,8 |
NCI-H847 | 64,2 | SKM-1 | 222,9 | 88,1 |
HCC4006 | 15,75 | OCI-Ly1 | 218,8 | 69,1 |
NCI-H2170 | -97,1 | SU-DHL-16 | 217,5 | 142,5 |
LG0567 | -105,2 | OCI-AMl2 | 160,2 | 145,5 |
HCC2935 | -183 | OCI-Ly8 | 154,9 | 177 |
HCC827 | -292,8 | THP-1 | 152,7 | 43,1 |
NCI-H661 | -344,5 | OCI-Ly3 | 146,5 | -242,2 |
NCI-H441 | -362 | OCI-Ly2 | 145 | 127,2 |
NCI-H1395 | -512 | OCI-Ly19 | 114,9 | 37,3 |
NCI-H1944 | -565 | SKNO-1 | 104,7 | -138,9 |
NCI-H1693 | -584 | UKE-1 | 80,5 | 28,9 |
Calu-6 | -628,7 | WSU-NHK | 79,8 | 84 |
LG0481 | -803 | EOL-1 | 69,7 | -6,3 |
NCI-H2172 | -1404 | SU-DHL-2 | 53,5 | -31,8 |
Toledo | 51,4 | -68,2 | ||
HEL | 21,5 | -92,4 | ||
NuDHL-1 | -28,4 | 18,7 | ||
TF-1 | -100,6 | -50,2 | ||
RC-K8 | -131 | -68 | ||
HT | -173 | 12,1 | ||
HL-60 | -176 | -112,7 |
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63/64
SHI-1
SU-DHL-8
SU-DHL-5
SET-2
KG-1
Kasumi-1
-208,4
-210,6
-233,8
-248,4 -260
-356,4
-122,6
-37 -280,6
71,2
-20,3 -241,2
7. O tratamento com a proteína agonista do receptor TRAIL da SEQ ID NO:19 inibe o crescimento do tumor in vivo [0167]O efeito de uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO:19 sobre o crescimento do tumor foi avaliado em tumores de xenoenxerto subcutâneo Colo205 (colorretal), SKM-1 (leucemia mieloide aguda) e H460LM (pulmão de células não pequenas) implantados em camundongos SCID fêmeas (Charles Rivers Laboratories; Wilmington, MA). Brevemente, células de câncer humano foram subcutaneamente inoculadas no flanco traseiro direito dos camundongos SCID fêmeas no dia 0 do estudo. A administração da proteína agonista do receptor TRAIL da SEQ ID NO:19 (0,3, 1 ou 3 mkd dosada IV, QDx5 ou IP, Q2Dx5, conforme indicado) foi iniciada no tempo de pareamento por tamanho. O volume do tumor foi medido durante o experimento até que o volume do tumor médio em cada grupo atingiu um ponto de >2000 mm3 para Colo205 e SKM-1 ou >2500 mm3 para H460LM. Os resultados são mostrados nas Figuras 21 a 23. A administração de uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO:19 induziu significantemente a inibição do crescimento do tumor nos modelos de tumor de xenoenxerto Colo205, SKM-1 e H460LM.
[0168]O efeito de uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO:19 sobre o crescimento do tumor também foi avaliado em modelos de xenoenxerto derivados do paciente CTG-0069 (colorretal), CTG-0167 (NSCLC), CTG-0293 (pancreático), CTG-0714 (sarcoma), CTG-0136 (esofágico), CTG-485
Petição 870200027374, de 28/02/2020, pág. 79/87
64/64 (gástrico) e CTG-0785 (sarcoma de Ewing) implantados em camundongos NSG fêmeas (Champions Oncology; Hackensack, NJ). Brevemente, os fragmentos do tumor foram subcutaneamente propagados no flanco traseiro direito dos camundongos NSG fêmeas no dia 0 do estudo. A administração de uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 (3 mkd dosada IP, Q2Dx5) foi iniciada no tempo de pareamento por tamanho. O volume do tumor foi medido durante o experimento ate que o volume do tumor médio em cada grupo atingiu um ponto de >2000 mm3 ou 60 dias. Os resultados são mostrados nas Figuras 24 (A a G). A administração de uma proteína agonista do receptor TRAIL constituída de dois polipeptídeos que apresentam a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19 induziu significantemente a inibição do crescimento do tumor nos modelos PDX CTG-0069 (colorretal), CTG-0167 (NSCLC), CTG-0293 (pancreático), CTG-0714 (sarcoma), CTG-0136 (esofágico), CTG-485 (gástrico) e CTG-0785 (sarcoma de Ewing).
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1. Proteína agonista do receptor TRAIL CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um polipeptídeo tendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.
- 2. Proteína agonista do receptor TRAIL CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um dímero de dois polipeptídeos tendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.
- 3. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que os dois polipeptídeos são covalentemente ligados através de três ligações dissulfeto entre cadeias formadas entre os resíduos de cisteína 513, 519 e 522 de cada polipeptídeo.
- 4. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que um ou mais dos resíduos de asparagina nas posições 168 e 337 do polipeptídeo são N-glicosilados.
- 5. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que os resíduos de asparagina nas posições 168 e 337 do polipeptídeo são ambos N-glicosilados.
- 6. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o polipeptídeo é ainda pós-traducionalmente modificado.
- 7. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a modificação pós-traducional compreende modificação da glutamina N-terminal para piroglutamato.
- 8. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que um ou mais dos resíduos de asparagina nas posições 168 e 337 dos polipeptídeos são N-glicosilados.
- 9. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 8,Petição 870200027374, de 28/02/2020, pág. 81/872/2CARACTERIZADA pelo fato de que os resíduos de asparagina nas posições 168 e 337 dos polipeptídeos são ambos N-glicosilados.
- 10. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que um ou mais dos polipeptídeos é ainda póstraducionalmente modificado.
- 11. Proteína agonista do receptor TRAIL, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a modificação pós-traducional compreende modificação da glutamina N-terminal em piroglutamato.
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