RU2688692C2 - Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым эффектом, и способ снижения ингибирующего эффекта pd-l1 на т-клетки человека - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым эффектом, и способ снижения ингибирующего эффекта pd-l1 на т-клетки человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688692C2 RU2688692C2 RU2017130985A RU2017130985A RU2688692C2 RU 2688692 C2 RU2688692 C2 RU 2688692C2 RU 2017130985 A RU2017130985 A RU 2017130985A RU 2017130985 A RU2017130985 A RU 2017130985A RU 2688692 C2 RU2688692 C2 RU 2688692C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- modified
- cells
- cell
- pharmaceutical composition
- receptor
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 164
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 78
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 claims abstract 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 166
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 161
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 79
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 74
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 70
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 70
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 55
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 55
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 55
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 32
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 21
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 21
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 19
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 15
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 13
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 11
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 6
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 101710117995 B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 49
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 41
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 41
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 41
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 13
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 10
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 9
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 9
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 8
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 8
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- -1 ErbB3 / 4 Proteins 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 7
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 6
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 3
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 3
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 3
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100031323 Anthrax toxin receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000796095 Homo sapiens Anthrax toxin receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000884275 Homo sapiens Endosialin Proteins 0.000 description 2
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 2
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 2
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001076732 Homo sapiens RNA-binding protein 27 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004553 Interleukin-11 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017521 Interleukin-11 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 2
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710201161 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102100025873 RNA-binding protein 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 2
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 101150087353 CD22 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100039554 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 1
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984186 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025578 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003959 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 101150008083 ant gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 201000003970 colon lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002660 colon sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 108700026215 vpr Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700026222 vpu Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым эффектом, содержащей эффективное количество популяций Т-клеток человека, где Т-клетки человека включают изолированную нуклеотидную последовательность, содержащую нуклеотидную последовательность, кодирующую модифицированный белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1) и нуклеотидную последовательность, кодирующую химерный антигенный рецептор (CAR), где модифицированный PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами, и где модифицированный PD-1 является доминантно-негативным PD-1. Группа изобретений также касается способа снижения ингибирующего эффекта PD-L1 на Т-клетки человека, включающего введение первой нуклеотидной последовательности и второй нуклеотидной последовательности в Т-клетки человека. Где первая нуклеотидная последовательность кодирует модифицированный PD-1, который является доминантно-негативным PD-1, и вторая нуклеотидная последовательность кодирует CAR. Группа изобретений обеспечивает снижение ингибирующего эффекта PD-L1 на Т-клетки. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 5 пр., 6 ил., 3 табл.
Description
[0001] ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ К РОДСТВЕННЫМ ЗАЯВКАМ
[0002] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США №62/126804, поданной 2 марта 2015 года, под названием «Модифицированная клетка и ее применение», которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Настоящее изобретение относится к модифицированным клеткам и потребителям, в частности к композициям и способам снижения иммунной толерантности, связанным с CAR Т-клеточной терапией.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Т-клеточная терапия продемонстрировала эффективность и терапевтический потенциал для лечения рака. Однако ее использование ограничено наличием иммуносупрессивного микроокружения. Иммуносупрессивное микроокружение включает в себя иммунную толерантность, вызванную взаимодействием белком запрограммированной смерти клетки (PD-1) и лигандом PD-L1 (PD-L1). PD-1 является отрицательным корецептором на поверхности Т-клеток и антиген-презентирующих клеток. PD-L1 экспрессируется на поверхности нескольких типов клеток (например, опухолевых клеток и других тканевых клеток) и, по-видимому, динамически регулируется иммунной микросредой. Таким образом, существует потребность в борьбе с иммунной толерантностью, вызванной PD-L1, в целях повышения эффективности Т-клеточной терапии.
Технический результат заявляемого изобретения заключается в обеспечении эффективной Т-клеточной терапии за счет уменьшения иммунной толерантности, индуцированной PD-L1 на опухолевых клетках»
[0005] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к изолированной нуклеотидной последовательности, содержащей последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), и последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует химерный антигенный рецептор
(CAR). В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированные PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами.
[0007] В некоторых вариантах осуществления изобретения, CAR специфичен для опухолевого антигена, который присутствует в раковой клетке, и где раковая клетка экспрессирует PD-L1.
[0008] В некоторых вариантах осуществления изобретения, опухолевой антиген включает в себя HER2, CD19, CD20, CD22, каппа-частицы или легкую цепь, CD30, CD33, CD123, CD38, ROR1, ErbB3/4, EGFR, EGFRvIII, EphA2, FAP, карциноэмбриональный антиген, EGP2, EGP40, мезотелин, TAG72, PSMA, лиганды рецептора NKG2D, В7-Н6, IL-13 рецептор α2, IL-11 рецептор α, MUC1, MUC16, СА9, GD2, GD3, HMW-MAA, CD171, антиген Ley, G250/CAIX, HLA-AI MAGE A1, HLA-A2 NY-ESO-1, PSC1, рецептор фолата-α, CD44v7/8, 8H9, NCAM, рецепторы VEGF, 5T4, ацетилхолиновый рецептор фетального типа AchR, лиганды рецептора NKG2D, CD44v6, ТЕМ1, ТЕМ8 или антигены вируса, экспрессированные на опухоли.
[0009] В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок PD-1, включает замещение или делецию одного или нескольких нуклеотидов по сравнению с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный домен белка PD-1 широкого типа.
[0010] В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок PD-1, включает делецию множества нуклеотидов по сравнению с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный домен белка PD-1 широкого типа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированный белок PD-1 содержит последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 14.
[0011] В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок PD-1, содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую усеченный белок PD-1, который не включает внутриклеточный домен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок PD-1, содержит последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 12.
[0012] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированный белок PD-1 содержит одну или несколько точечных мутаций по сравнению с PD-1 широкого типа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, точечная мутация содержит одну или две точечные мутации аминокислот сайтов фосфорилирования PD-1 широкого типа.
[0013] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к экспрессирующему вектору, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения, экспрессирующий вектор представляет собой вирусный вектор, выбранный из группы, состоящей из ретровирусного вектора, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора и аденоассоциированного вирусного вектора.
[0014] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к клетке, содержащей экспрессирующий вектор по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения клетка выбирается из группы, состоящей из Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки.
[0015] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток человека для лечения опухоли, где множество Т-клеток человека включают изолированную нуклеотидную последовательность, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ингибирующий эффект лиганда PD-L1 на продуцирование цитокинов Т-клеток человека меньше ингибирующего эффекта лиганда PD-L1 на продуцирование цитокинов Т-клеток человека, которые не содержат, по меньшей мере, часть последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей модифицированный PD-1.
[0016] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения рака у больного человека, причем способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.
[0017] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к клетке, созданной для экспрессии модифицированных белков PD-1 и химерных антигенных рецепторов (CAR), где модифицированный белок PD-1 не включает трансмембранный домен или внутриклеточный домен PD-1 или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения, клетка экспрессирует растворимый PD-1, чтобы нарушить взаимодействие PD-1 с PD-L-1. В частности, растворимый PD-1 не присоединяется к клеточной мембране клетки.
[0018] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения и/или ингибирования рака у пациента. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества растворимого рецептора, включающего внеклеточный домен белка PD-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, растворимый рецептор связывает белок PD-L1 и прерывает сигнал, поступающий от белка PD-1 о раковых клетках и/или блокирует взаимодействие белков PD-1 и PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изолированный растворимый рецепторный полипептид включает аминокислотные остатки 20-519 согласно SEQ ID NO: 9.
[0019] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к модифицированной клетке, включающей рецепторный полипептид, цитоплазменный домен рецепторного полипептида усечен, рецепторный полипептид представляет собой, по меньшей мере, рецепторный полипептид белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), рецепторный полипептид связанного белка 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или рецептор В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA).
[0020] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения пациента. Способ включает введение клетки пациенту, при этом клетка генетически модифицирована для экспрессии рецепторного полипептида, причем цитоплазматический домен рецепторного полипептида усекается, причем рецепторный полипептид представляет собой, по меньшей мере, рецепторный полипептид белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), рецепторный полипептид связанного белка 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или рецептор В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA); химерный антигенный рецептор (CAR) включает домен распознавания антигена специфического антитела и внутриклеточный домен или рецептор модифицированной Т-клетки или рецептор Т-клетки широкого типа, специфическое антитело связывается с антигеном.
[0021] В некоторых вариантах осуществления изобретения, рецепторный полипептид представляет собой рецепторный полипептид PD-1, при этом цитоплазматический домен рецепторного полипептида PD-1 содержит иммунорецепторный тирозиновый мотив.
[0022] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к модифицированной клетке, содержащей уменьшенное количество одного или нескольких рецепторов по сравнению с соответствующей клеткой дикого типа, один или несколько рецепторов включают, по меньшей мере, белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), связанный белок 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или В- и Т-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA).
[0023] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения пациента. Способ включает введение клетки пациенту, при этом клетка модифицирована для экспрессии сниженного количества одного или нескольких рецепторов по сравнению с соответствующей клеткой дикого типа, причем один или несколько рецепторов включают, по меньшей мере, белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), связанный белок 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или В- и Т-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA).
[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированная клетка дополнительно включает в себя химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий домен распознавания антигена специфического антитела и внутриклеточный домен или рецептор модифицированной Т-клетки или рецептор Т-клетки широкого типа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированная клетка дополнительно включает в себя химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий домен распознавания антигена специфического антитела и внутриклеточный домен или рецептор модифицированной Т-клетки или рецептор Т-клетки широкого типа, специфическое антитело связывается с антигеном.
[0025] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированная клетка уменьшает экспрессию одного или более генов, связанных путем биосинтеза или переносным путем с одним или несколькими рецепторами по сравнению с соответствующей клеткой дикого типа, или их комбинацией. В некоторых вариантах осуществления модифицированная клетка включает деструкцию одного или нескольких генов. В некоторых вариантах осуществления модифицированная клетка включает частичную или полную делецию одного или нескольких генов. В некоторых вариантах осуществления генетически модифицированная клетка реплицируется в организме пациента.
[0026] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированные клетки образуют клетки памяти в организме пациента. В этих случаях модифицированные клетки вводят пациенту внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированные клетки сохраняются в организме пациента. Например, модифицированная клетка является аутогенной Т-клеткой. В другом примере клетка может включать, по меньшей мере, В-клетку, Т-клетку, NK-клетку, эмбриональную клетку или дендритную клетку.
[0027] В некоторых вариантах осуществления изобретения, заболевание может включать, по меньшей мере, рак, иммунодефицит, аутоиммунное заболевание или ожирение.
[0028] Указанное краткое описание изобретения представлено для знакомства с определениями в упрощенной форме, более подробное описание приводится ниже. Настоящее краткое описание не предназначено для определения ключевых признаков или существенных признаков заявленного предмета изобретения и не предназначено для ограничения объема заявленного предмета.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0029] Приводится подробное описание изобретения со ссылкой на прилагаемые чертежи. Использование одинаковых порядковых номеров на разных рисунках указывает одинаковые или идентичные элементы.
[0030] Фиг. 1 - схематическая диаграмма, иллюстрирующая ДНК-конструкции Р0: CD19BBZETA, P1: CD19BBZETA-ires-растворимых PD1, Р2: CD19BBZETA-ires-усеченных PD1, Р3: CD19BBZETA-ires-точечная-мутация PD1, P4: CD19BBZETA-ires-делецию PD1.
[0031] Фиг. 2, включающая фиг. 2А и 2B, представляет собой серию изображений, показывающих экспрессию химерного антигенного рецептора CAR и модифицированного PD-1 на трансдуцированных клетках 293Т и K562. На фиг. 2А показана экспрессия химерного антигенного рецептора CAR на трансдуцированных клетках 293Т и К562. На фиг. 2В показана экспрессия модифицированного PD-1 на трансдуцированных клетках 293Т и K562.
[0032] Фиг. 3, включающая Фиг. 3А-3С, представляет собой серию изображений, показывающих экспрессию химерного антигенного рецептора CAR и модифицированного PD-1 на первичных Т-клетках. На фиг. 3А показана экспрессия химерного антигенного рецептора CAR на трансдуцированных первичных Т-клетках. На фиг. 3В и 3С показана экспрессия модифицированного PD-1 на трансдуцированных первичных Т-клетках.
[0033] Фиг. 4, включающая фиг. 4А и фиг. 4В, представляет собой серию изображений, показывающих цитотоксичность Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором CAR и модифицированным PD-1. На фиг. 4А показано выделение интерферон-гамма (IFN-Gamma) Т-клетками в количестве 104, трансдуцированными химерным антигенным рецептором CAR и модифицированными белками PD-1, при Е: Т коэффициент от 10: одно культивирование с клетками CD19 + в течение 24 часов. Фиг. 4В демонстрирует, что клетки CD19 + были разрушены Т-клетками в количестве 104, трансдуцированными химерным антигенным рецептором CAR и модифицированными белками PD-1, при Е: Т коэффициент от 10: одно культивирование в течение 24 часов.
[0034] Фиг. 5 показывает экспрессию PD-L1 на трансдуцированных клетках NalM6.
[0035] Фиг. 6, включающая фиг. 6А и 6В, представляет собой серию изображений, демонстрирующих, что модифицированный PD-1 снижает иммунную толерантность, вызванную лигандом PD-L1. На фиг. 6А показано выделение интерферон-гамма (IFN-Gamma) Т-клетками в количестве 104, трансдуцированными химерным антигенным рецептором CAR и модифицированными белками PD-1, при Е: Т коэффициент от 10: одно культивирование с клетками CD19 + и клетками CD19+/PD-L1+ в течение 24 часов. Эти результаты показывают, что ингибирование цитотоксичности, индуцированной PD-L1, снижается на Т-клетках, трансдуцированных химерным антигенным рецептором CAR и модифицированным PD-1.
[0036] Фиг. 6В иллюстрирует потерю цитотоксичности, индуцированную снижением PD-L1 на Т-клетках, трансдуцированных химерным антигенным рецептором CAR и модифицированным PD-1, по сравнению с Т-клетками, трансдуцированными только химерным антигенным рецептором CAR.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0037] Общее представление
[0038] Настоящее изобретение относится к обнаружению того факта, что иммунная толерантность, индуцированная PD-L1 при терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами, может быть уменьшена путем экспрессии генетически модифицированного PD-1 на этих Т-клетках. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанные Т-клетки включают последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует CAR и генетически модифицированный PD-1 таким образом, что модифицированные PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами на указанных Т-клетках. Пример генетической модификации включает замещение или делецию одного или нескольких нуклеотидов, связанных с экспрессией или функцией внутриклеточного домена PD-1.
[0039] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к Т-клетке, созданной для экспрессии CAR против CD19 и модифицированного PD-1 таким образом, что ингибирующее действие PD-L1 на продукцию цитокинов Т-клеток значительно меньше ингибирующего действия PD-L1 на продукцию цитокинов Т-клеток, которые не включают, по меньшей мере, часть последовательности нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1. В некоторых случаях CAR специфичен для опухолевого антигена, который присутствует в опухолевой клетке, и опухолевая клетка экспрессирует PD-L1. Следовательно, разработанная Т-клетка по настоящему изобретению при введении пациенту, может уменьшить иммунную толерантность, индуцированную PD-L1 на опухолевых клетках, и дополнительно исключить указанные опухолевые клетки в организме пациента.
[0040] Определения
[0041] Если в настоящем изобретении терминам не дано иное определение, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники, к которым относится изобретение. Несмотря на то, что любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы на практике или испытаниях настоящего изобретения, описаны предпочтительные способы и материалы. В целях реализации настоящего изобретения ниже приведены термины.
[0043] Под термином «около» понимается величина, уровень, значение, число, частота, процент, размерность, объем, количество, вес или длина, которые изменяются на 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1% от эталонной величины, уровня, значения, числа, частоты, процента, размерности, объема, количества, веса или длины.
[0044] Используемый в настоящем документе термин «активация» относится к состоянию Т-клетки, которая была в достаточной степени стимулирована для индуцирования детектируемой клеточной пролиферации. Активация также может быть связана с индуцированным продуцированием цитокинов и детектируемыми эффекторными функциями. Термин «активированные Т-клетки» относится, среди прочего, к Т-клеткам, которые подвергаются делению клеток.
[0045] Термин «антитело» используется в самом широком смысле и конкретно охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела), мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела) и фрагменты антител, при условии, что они обладают желательной биологической активностью или функцией. Антитела в настоящем изобретении могут существовать в самых разных формах, включая, например, поликлональные антитела, моноклональные антитела, Fv, Fab и F(ab)2, а также одноцепочечные антитела и гуманизированные антитела (Харлоу и другие, 1999, «Применение антител: Лабораторное руководство», журнал «Cold Spring Harbor Laboratory Press», Нью-Йорк; Харлоу и другие, 1989, «Антитела: Лабораторное руководство», журнал «Cold Spring Harbor», Нью-Йорк; Хьюстон и другие, 1988, Заседание Национальной академии наук (Proc. Natl. Acad. Sci.) США 85: 5879-5883; Бёрд и другие, 1988, Science 242: 423-426).
[0046] Термин «фрагменты антитела» включают часть полноразмерного антитела, обычно антигенсвязывающую или вариабельную область антитела. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')2 и Fv-фрагменты, димеры, линейные антитела, молекулы одноцепочечных антител и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
[0047] Термин «Fv» представляет собой минимальный фрагмент антитела, который содержит полный антиген-распознающий и антиген-связывающий сайт. Этот фрагмент состоит из димера вариабельного домена одной тяжелой и одной легкой цепи в тесной нековалентной связи. В результате складывания этих двух доменов образуется шесть гипервариабельных петель (по 3 петли из Н-цепи и L-цепи), которые вносят аминокислотные остатки для связывания антигена и придают антигенсвязывающую специфичность антителу. Однако даже один вариабельный домен (или половина Fv, включающая только три области определения комплементарности (CDR), специфичные для антигена), обладает способностью распознавать и связывать антиген, хотя и с более низкой связью по сравнению с сайтом связывания. Термин «тяжелая цепь антитела», используемый в настоящем документе, относится к большему из двух типов полипептидных цепей, присутствующих во всех молекулах антител, в их естественных конформациях. Термин «легкая цепь антитела», используемый в настоящем документе, относится к меньшему из двух типов полипептидных цепей, присутствующих во всех молекулах антител, в их естественных конформациях. Легкие цепи κ и λ относятся к двум основным изотипам легкой цепи антител.
[0048] Термин «синтетическое антитело», используемый в настоящем документе, означает антитело, которое генерируется с использованием технологии рекомбинантной ДНК, такой как, например, антитело, экспрессируемое бактериофагом, описанное в настоящем изобретении. Этот термин также должен быть обозначен как антитело, которое было получено синтезом молекулы ДНК, кодирующей антитело, и какая молекула ДНК экспрессирует антитела, или аминокислотную последовательность, определяющую антитело, где последовательность ДНК или аминокислоты была получена с использованием технологии синтетической ДНК или аминокислоты, которая доступна и хорошо известна в данной области.
[0049] Термин «антиген», используемый в настоящем документе, определяется как молекула, провоцирующую иммунный ответ, который может включать либо продуцирование антител, либо активацию специфических иммунологически компетентных клеток, либо и то, и другое. Антигены могут содержать любую макромолекулу, включая практически все белки или пептиды, или молекулы, полученные из рекомбинантной или геномной ДНК. Например, ДНК, включающая нуклеотидные последовательности или частичную нуклеотидную последовательность, кодирует белок, который вызывает иммунный ответ, соответственно кодирует «антиген», поскольку этот термин используется в настоящем документе. Кроме того, антиген не должен кодироваться исключительно полноразмерной нуклеотидной последовательностью гена. Кроме того, антиген может быть образован, синтезирован или получен из биологического образца, включающего образец ткани, образец опухоли, клетку или биологическую жидкость.
[0050] Термин «противоопухолевый эффект», используемый в настоящем документе, относится к биологическому эффекту, связанному с уменьшением объема опухоли, уменьшением числа опухолевых клеток, уменьшением числа метастаз, увеличением продолжительности жизни пациента, имеющего опухолевые клетки, или улучшением различных физиологических симптомов, связанных с раковым состоянием. Термин «противоопухолевый эффект» также может относится к способностям пептидов, полинуклеотидов, клеток и антител, описанных в настоящем изобретении, к предотвращению возникновения опухоли в первую очередь.
[0051] Термин «авто-антиген» относится к антигену, ошибочно признанному иммунной системой, чужеродным. Авто-антигены включают клеточные белки, фосфопротеины, клеточные поверхностные белки, клеточные липиды, нуклеиновые кислоты, гликопротеины, в том числе клеточные поверхностные рецепторы.
[0052] Термин «аутогенный» используется для описания материала, полученного от того же индивидуума, которому он впоследствии будет повторно введен.
[0053] Термин «аллогенный» используется для описания графта, полученного от другого животного того же вида.
[0054] Термин «ксеногенный» используется для описания графта, полученного от животного другого вида.
[0055] Термин «рак», используемый в настоящем документе, определяется как заболевание, характеризующееся быстрым и неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части тела. Примеры различных видов рака включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак почки, рак печени, рак мозга, лимфому, лейкемию, рак легких и др.
[0056] В настоящей спецификации, если контекст не требует иного, слова «содержит», «включает» и «включающий» будут пониматься как подразумевающие включение заявленного этапа или элемента или группы этапов или элементов, но не исключение любого другого этапа или элемента или группы этапов или элементов.
[0057] Термин «состоящий из» включает и ограничивается всем, что следует за фразой «состоящей из». Таким образом, фраза «состоящий из» указывает, что перечисленные элементы являются необходимыми или обязательными и, что никакие другие элементы не могут присутствовать.
[0058] Термин «состоящий в основном из» включает любые элементы, перечисленные после фразы, и ограничивается другими элементами, которые не мешают или не способствуют деятельности или действию, указанным в изобретении для перечисленных элементов. Таким образом, фраза «состоящий в основном из» указывает, что перечисленные элементы являются необходимыми или обязательными, но другие элементы являются необязательными и могут присутствовать или не присутствовать в зависимости от того, влияют ли они на активность или действие перечисленных элементов.
[0059] Термины «комплементарный» и «комплементарность» относятся к полинуклеотидам (то есть последовательности нуклеотидов), связанным с правилами спаривания оснований. Например, последовательность «А-Г-Т» комплементарна к последовательности «Т-Ц-А». Комплементарность может быть «частичной», в которой только некоторые из оснований нуклеиновых кислот сопоставляются в соответствии с правилами спаривания оснований, или может быть «полной» или «общей». Степень комплементарности между цепями нуклеиновых кислот оказывает значительное влияние на эффективность и прочность гибридизации между цепями нуклеиновых кислот.
[0060] Термин «относится» или «относящийся к» означает (а) полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, которая по существу идентична или комплементарна ко всей или части эталонной полинуклеотидной последовательности или кодирует аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности в пептид или белок или (б) пептид или полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, которая по существу идентична последовательности аминокислот в эталонном пептиде или белке.
[0061] «Костимулирующий лиганд» включает молекулу в антиген-презентирующей клетке (например, АРС, дендритная клетка, В-клетка и др.), которая специфически связывает сопутствующую костимулирующую молекулу с Т-клеткой, тем самым производя сигнал, который, в дополнение к первичному сигналу, возникающему, например, при связывании комплекса TCR/CD3 с молекулой МНС, нагруженной пептидом, преобразует Т-клеточную имунную реакцию, включая пролиферацию, активацию, дифференциацию и др. Костимулирующий лиганд может включать молекулы CD7, В7-1 (CD80), В7-2 (CD86), лиганды PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, индуцируемый костимулирующий лиганд (ICOS-L), молекулу межклеточной адгезии (ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, MICB, HVEM, рецептор лимфотоксина-бета, 3/TR6, ILT3, ILT4, HVEM, агонист или антитело, которое связывает лиганд Toll-рецептора и лиганд, который специфически связывается с В7-Н3. Костимулирующий лиганд также охватывает, среди прочего, антитело, которое специфически связывается с костимулирующей молекулой, присутствующей в Т-клетке, такой как CD27, CD28, 4-1ВВ, ОХ40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, лимфоцитарный функциональный антиген-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, В7-Н3 и лиганд, который специфически связывается с CD83.
[0062] «Костимулирующая молекула» относится к родственному партнеру по связыванию на Т-клетке, которая специфически связывается с ко-стимулирующим лигандом, тем самым преобразуя костимулирующий ответ Т-клеткой, такой как пролиферация. Костимулирующие молекулы включают молекулу МНС класса I, BTLA и Toll-подобный рецептор.
[0063] «Костимулирующий сигнал» относится к сигналу, который в сочетании с первичным сигналом, таким как лигирование TCR/CD3, приводит к пролиферации Т-клеток и/или к повышению экспрессии или понижению регуляции ключевых молекул.
[0064] Используемые в настоящем документе термины «болезнь» и «состояние» могут применяться взаимозаменяемо или могут отличаться тем, что конкретная болезнь или состояние могут не иметь известного возбудителя болезни (этиология пока не разработана), и поэтому могут быть не признаны на данный момент как болезнь, а только как нежелательное состояние или синдром, при котором практикующие врачи идентифицировали более или менее специфический набор симптомов. Термин «болезнь», используемый в настоящем документе, представляет собой состояние здоровья субъекта, при котором субъект не может поддерживать гомеостаз и состояние субъекта продолжает ухудшаться с прогрессированием заболевания. Напротив, термин «расстройство» у субъекта обозначает состояние здоровья, при котором животное может поддерживать гомеостаз, но в котором состояние здоровья животного менее благоприятно, чем при отсутствии расстройства. При отсутствии лечения расстройство не обязательно приводит к дальнейшему снижению состояния здоровья животного.
[0065] Используемый в настоящем документе термин «эффективный» означает достаточный для достижения желаемого, ожидаемого или предполагаемого результата. Например, «эффективное количество» может представлять собой количество соединения, достаточное для получения терапевтического или профилактического эффекта.
[0066] Термин «кодирование» относится к присущему свойству конкретных последовательностей нуклеотидов в полинуклеотиде, таком как ген, кДНК или мРНК, использоваться в качестве шаблонов для синтеза других полимеров и макромолекул в биологических процессах, имеющих либо определенную последовательность нуклеотидов (например, рРНК, тРНК и мРНК), либо определенную последовательность аминокислот и вытекающих из нее биологических свойств. Таким образом, ген кодирует белок, если транскрипция и трансляция мРНК, соответствующей этому гену, продуцируют белок в клетке или другой биологической системе. Кодирующая цепь, нуклеотидная последовательность которой идентична последовательности мРНК, и обычно предоставляется в списках последовательностей, а также некодирующая цепь, используемая в качестве шаблона для транскрипции гена или кДНК, могут упоминаться для кодирования белка или другого продукта этого гена или кДНК.
[0067] Относительно полинуклеотидов, термин «экзогенный» относится к полинуклеотидной последовательности, которая, не возникает естественным образом в клетке дикого типа или организме, но обычно вводится в клетку с помощью молекулярно-биологических методов. Примеры экзогенных полинуклеотидов включают векторы, плазмиды и/или искусственно созданные конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующие желаемый белок. Относительно полинуклеотидов, термин «эндогенный» или «естественный» относится к возникающим естественным путем полинуклеотидным последовательностям, которые могут быть найдены в данной клетке дикого типа или организме. Кроме того, определенная полинуклеотидная последовательность, которая выявлена из первого организма и перенесена во второй организм с помощью молекулярно-биологических методов, обычно считается «экзогенным» полинуклеотидом по отношению ко второму организму. В конкретных вариантах осуществления, полинуклеотидные последовательности могут быть «введены» с помощью молекулярно-биологических методов в микроорганизм, который уже содержит такую полинуклеотидную последовательность, например, для создания одной или нескольких дополнительных копий встречающейся в природе другой полинуклеотидной последовательности и тем самым облегчения сверхэкспрессии кодированного полипептида.
[0068] Термин «экспрессия», используемый в настоящем документе, определяется как транскрипция и/или трансляция определенной нуклеотидной последовательности, приводимой в действие ее промотором.
[0069] Термин «экспрессирующий вектор» относится к вектору, содержащему рекомбинантный полинуклеотид, включающий последовательности, контролирующие экспрессию, функционально связанные с нуклеотидной последовательностью, которая должна быть экспрессирована. Экспрессирующий вектор включает достаточные элементы, действующие в цис-положении, для экспрессии, другие элементы для экспрессии могут быть предоставлены клеткой-хозяином или в системе экспрессии вне организма. Экспрессирующие векторы включают все известные в данной области техники, такие как космиды, плазмиды (например, лишенные оболочки или содержащиеся в липосомах) и вирусы (например, лентивирусы, ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы), которые включают рекомбинантный полинуклеотид.
[0070] Термин «гомологичный» относится к сходству последовательности или идентичности последовательности между двумя полипептидами или между двумя молекулами нуклеиновой кислоты. Когда положение в обеих сравниваемых последовательностях занято одной и той же базой или мономерной подгруппой аминокислоты, например, если положение в каждой из двух молекул ДНК занято аденином, то молекулы гомологичны в этом положении. Процент гомологии между двумя последовательностями является функцией количества совпадающих или гомологичных позиций, разделяемых двумя последовательностями, деленными на количество размещенных позиций и умноженными на 100. Например, если 6 из 10 позиций в двух последовательностях совпадают или гомологичны, то две последовательности являются гомологичными на 60%. Например, ДНК-последовательности АТТГЦЦ и ТАТГГЦ имеют 50%-ную гомологию. Как правило, сравнение проводится, когда две последовательности согласовываются, чтобы обеспечить максимальную гомологию.
[0071] Термин «иммуноглобулин» или «Ig» относится к классу белков, которые функционируют как антитела. Пять членов, включенных в этот класс белков, представляют собой IgA, IgG, IgM, IgD и IgE. IgA является первичным антителом, которое присутствует в секрециях организма, таких как слюна, слезы, грудное молоко, желудочно-кишечных секрециях и секрециях слизи дыхательного и мочеполового трактов. IgG является наиболее распространенным циркулирующим антителом. IgM является основным иммуноглобулином, продуцируемым в первичном иммунном ответе у большинства субъектов. Он является наиболее эффективным иммуноглобулином в агглютинации, фиксации комплемента и других антителогенезов и играет важную роль в защите от бактерий и вирусов. IgD представляет собой иммуноглобулин, который не имеет известной функции антител, но может служить в качестве антигенного рецептора. IgE представляет собой иммуноглобулин, который преобразует гиперчувствительность немедленного типа, вызывая выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов при воздействии аллергена.
[0072] Под «изолированным» подразумевается материал, который частично или практически свободен от компонентов, которые обычно сопровождают его в своем природном состоянии. Например, термин «изолированный полинуклеотид», используемый в настоящем документе, относится к полинуклеотиду, который был изолирован от последовательностей, которые примыкают с боковых сторон в естественном состоянии, например, фрагмент ДНК, который был удален из последовательностей, обычно смежных с фрагментом. Альтернативно, «изолированный пептид» или «изолированный полипептид» и тому подобное, используемые в настоящем документе, относятся к изоляции и или очистке пептидной или полипептидной молекулы от ее естественной клеточной среды и от связи с другими компонентами клетки вне организма.
[0073] В контексте настоящего изобретения используются следующие сокращения для обычных оснований нуклеиновой кислоты. «А» относится к аденозину, «Ц» относится к цитозину, «Г» относится к гуанозину, «Т» относится к тимидину, а «У» относится к уридину.
[0074] Если не указано иное, «нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность аминокислот» включает в себя все нуклеотидные последовательности, которые являются вырожденными вариантами друг друга и которые кодируют одну и ту же последовательность аминокислот. Фраза «нуклеотидная последовательность, которая кодирует белок или РНК», может также включать интроны в той степени, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая белок, может в некоторой степени содержать интрон(ы).
[0075] Термин «лентивирус», используемый в настоящем документе, относится к виду семейства Retroviridae. Лентивирусы уникальны среди ретровирусов в способности инфицировать не делящиеся клетки, они могут доставлять значительное количество генетического материала в ДНК клетки-хозяина, поэтому они являются одним из наиболее удобных векторов доставки генов. Примерами лентивирусов являются ВИЧ, ВИЧ у обезьян и ВИЧ у кошек. Векторы, полученные из лентивирусов, предлагают средства для достижения значительных уровней переноса генов вне организма.
[0076] Под термином «модуляция», используемым в настоящем документе, подразумевается промежуточное обнаружение увеличения или уменьшения уровня ответа у субъекта по сравнению с уровнем ответа у субъекта в отсутствие лекарства или соединения и/или по сравнению с уровнем ответа у идентичного субъекта до лечения. Этот термин охватывает возмущение и/или воздействие на собственный сигнал или реакцию, тем самым опосредуя полезный терапевтический ответ у субъекта, предпочтительно человека.
[0077] Нуклеиновая кислота «функционально связана», когда она образует функциональную связь с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК для предпоследовательности или секреторного лидера функционально связана с ДНК для полипептида, если она экспрессируется в виде белка-предшественника, который участвует в секреции полипептида; стимулятор или энхансер функционально связывается с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию последовательности, или участок связывания рибосомы функционально связывается с кодирующей последовательностью, если он расположен так, чтобы облегчить трансляцию. Как правило, термин «функционально связанный» означает, что связанные с ним последовательности ДНК являются смежными, а в случае секреторного лидера - смежными и в фазе считывания. Однако энхансеры не должны быть смежными. Связывание осуществляют путем лигирования на удобных сайтах рестрикции. Если таких сайтов не существует, адаптеры или линкеры синтетических олигонуклеотидов используются в соответствии с обычной практикой.
[0078] Термин «сверхэкспрессированный» опухолевый антиген или «сверхэкспрессия» опухолевого антигена предназначен для указания аномального уровня экспрессии опухолевого антигена в клетке из группы заболеваний, такой как солидная опухоль в определенной ткани или органе пациента, относительно уровня экспрессии в нормальной клетке из этой ткани или органа. Пациенты, имеющие солидные опухоли или гемобластоз, характеризующиеся сверхэкспрессией опухолевого антигена, могут быть определены стандартными анализами, известными в данной области.
[0079] «Парентеральное» введение иммуногенной композиции включает, например, подкожный (п/к), внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м) или интрастернальный способ введения инъекции или методы инфузии.
[0080] Термины «пациент», «субъект», «индивидуум» и др. используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к любому животному или его клеткам, независимо от того, являются ли они искусственными или естественными, поддающимся методам, описанным в настоящем изобретении. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления пациент, субъект или индивидуум является человеком. В некоторых вариантах осуществления термин «субъект» включает живые организмы, в которых может быть выявлен иммунный ответ (например, млекопитающие). Примеры субъектов включают людей, собак, кошек, мышей, крыс и их трансгенных видов.
[0081] Термин «полинуклеотид» или «нуклеиновая кислота», используемый в настоящем изобретении, обозначает мРНК, РНК, кРНК, рРНК, кДНК или ДНК. Термин обычно относится к полимерной форме нуклеотидов длиной не менее 10 оснований, либо рибонуклеотидов, либо дезоксинуклеотидов, либо модифицированной форме любого типа нуклеотида. Термин включает одно- и двухцепочечные формы ДНК и РНК.
[0082] Термины «вариант полинуклеотида» и «вариант» и тому подобные термины относятся к полинуклеотидам, демонстрирующим значительную идентичность последовательности с эталонной полинуклеотидной последовательностью или полинуклеотидами, которые гибридизуются с эталонной последовательностью в жестких условиях гибридизации, которые определены ниже. Эти термины также охватывают полинуклеотиды, которые отличаются от эталонного полинуклеотида добавлением, делецией или замещением, по меньшей мере, одного нуклеотида. Соответственно, термины «вариант полинуклеотида» и «вариант» включают полинуклеотиды, в которых один или несколько нуклеотидов были добавлены, удалены или замещены различными нуклеотидами. В этой связи в данной области техники хорошо известно, что определенные изменения, включающие мутации, добавления, делеции и замещения, могут быть получены в эталонном полинуклеотиде, в результате чего измененный полинуклеотид сохраняет биологическую функцию или активность эталонного полинуклеотида или обладает повышенной активностью в отношении к эталонному полинуклеотиду (т.е. оптимизирован). Варианты полинуклеотидов включают, например, полинуклеотиды, имеющие, по меньшей мере, 50% (по меньшей мере, от 51% до, по меньшей мере, 99% и все целые проценты между ними, например, 90%, 95% или 98%) идентичность последовательности с эталонной полинуклеотидной последовательностью, описанной в настоящем документе. Термины «вариант полинуклеотида» и «вариант» также включают встречающиеся в природе аллельные варианты и ортологи, которые кодируют эти ферменты.
[0083] Термины "полипептид, «полипептидный фрагмент», «пептид» и «белок» взаимозаменяемы в настоящем документе и используются для обозначения полимера аминокислотных остатков и их вариантов и синтетических аналогов. Таким образом, эти термины применимы к полимерам аминокислот, в которых один или несколько аминокислотных остатков представляют собой синтетические неприродные аминокислоты, такие как химический аналог соответствующей природной аминокислоты, а также природные полимеры аминокислот. В некоторых вариантах полипептиды могут включать ферментные полипептиды или «ферменты», которые обычно катализируют (то есть увеличивают скорость) различных химических реакций.
[0084] Термин «вариант полипептида» относится к полипептидам, которые отличаются от эталонной полипептидной последовательности добавлением, делецией или замещением, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка. В некоторых вариантах осуществления вариант полипептида отличается от эталонного полипептида одной или несколькими замещениями, которые могут быть консервативными или неконсервативными. В некоторых вариантах осуществления вариант полипептида включает консервативные замещения, и в этой связи в данной области хорошо известно, что некоторые аминокислоты могут быть заменены на другие с приблизительно идентичными свойствами без изменения характера активности полипептида. Варианты полипептида также включают полипептиды, в которых одна или несколько аминокислот были добавлены, удалены или замещены различными аминокислотными остатками.
[0085] Термин «стимулятор», используемый в настоящем документе, определяется как последовательность ДНК, распознаваемая синтетическим механизмом клетки или интродуцированным синтетическим механизмом, необходимая для инициирования специфической транскрипции полинуклеотидной последовательности. Выражение «регуляторные последовательности» относится к последовательностям ДНК, необходимым для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в конкретном организме-хозяине. Регуляторные последовательности, подходящие для прокариотов, например, включают стимулятор, при необходимости, последовательность операторов и участок связывания рибосом. Известно, что эукариотические клетки используют стимуляторы, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
[0086] Термин «связывать», «связывается» или «взаимодействует» означает, что одна молекула распознает и присоединяется к определенной второй молекуле в образце или организме, но по существу не распознает или не присоединяется к другим структурно не связанным молекулам в образце. Термин «специфически связывается», используемый в настоящем документе, в отношении антитела, означает антитело, которое распознает специфический антиген, но по существу не распознает или не связывает другие молекулы в образце. Например, антитело, которое специфически связывается с антигеном из одного вида, также может связываться с этим антигеном из одного или нескольких видов. Однако такая межвидовая химическая активность сама по себе не изменяет классификацию антитела как специфическую. В другом примере антитело, которое специфически связывается с антигеном, также может связываться с различными аллельными формами антигена. Однако такая перекрестная химическая активность сама по себе не изменяет классификацию антитела как специфическую. В некоторых случаях термины «специфическое связывание» или «специфически связанные» могут быть использованы в отношении взаимодействия антитела, белка или пептида со вторым химическим видом, что означает, что взаимодействие зависит от присутствия определенной структуры (например, антигенной детерминанты или эпитопа) на химических видах, например, антитело распознает и связывается со специфической структурой белка, а не с белками в целом. Если антитело специфично для эпитопа «А», присутствие молекулы, содержащей эпитоп А (или свободный, немеченый А), в реакции, содержащей меченый «А» и антитело, уменьшит количество меченых А, связанных с антителом.
[0087] «Растворимый рецептор» представляет собой рецепторный полипептид, не связанный с клеточной мембраной. Растворимые рецепторы чаще всего являются лигандсвязывающими рецепторными полипептидами, которые не имеют трансмембранных и цитоплазматических доменов. Растворимые рецепторы могут включать дополнительные аминокислотные остатки, такие как аффинные метки, которые обеспечивают очистку полипептида или обеспечивают сайты для присоединения полипептида к субстрату или последовательностям константных участков иммуноглобулина. Многие рецепторы клеточной поверхности имеют естественные, растворимые аналоги, которые продуцируются протеолизом. Считается, что растворимые рецепторные полипептиды практически не содержат трансмембранных и внутриклеточных сегментов полипептида, когда им не хватает достаточного количества этих сегментов для обеспечения мембранного соединения или сигнальной трансдукции соответственно.
[0088] Под «статистически значимым» подразумевается, что результат вряд ли возник случайно. Статистическая значимость может быть определена любым способом, известным в данной области техники. Обычно используемые меры значимости включают в себя значение вероятности р, которое является частотой или вероятностью, с которой наблюдаемое событие может произойти, если нулевая гипотеза окажется верной. Если полученное значение р меньше уровня значимости, то нулевая гипотеза отклоняется. В простых случаях уровень значимости определяется р-значением, равным 0,05 или менее. «Уменьшенное», «сниженное» или «меньшее» количество обычно является «статистически значимой» или физиологически значимой величиной и может предусматривать уменьшение примерно на 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 или 50 или более раз (например, 100, 500, 1000 раз) (включая все целые числа и десятичные числа от 1 и выше, например, 1,5, 1,6, 1,7. 1.8 и т.д.) количество или уровень, описанные в настоящем документе.
[0089] Под термином «стимуляция» подразумевается первичный ответ, индуцированный связыванием стимулирующей молекулы (например, комплекса TCR/CD3) с его когнатным лигандом, тем самым опосредуя событие передачи сигнала, такое как передача сигнала через комплекс TCR/CD3. Стимуляция может опосредовать измененную экспрессию определенных молекул, такую как отрицательную регуляцию TGF-β и/или реорганизации цитоскелетных структур и др.
[0090] «Стимулирующая молекула» относится к молекуле на Т-клетке, которая специфически связывается с когнатным стимулирующим лигандом, присутствующим в антиген-презентирующей клетке.
[0091] «Стимулирующий лиганд» относится к лиганду, который при присутствии в антиген-презентирующей клетке (например, АРС, дендритная клетка, В-клетка и др.), может специфически связываться с когнатным партнером по связыванию (обозначенным здесь как «стимулирующая молекула») на Т-клетке, тем самым опосредуя первичный ответ Т-клеткой, включая активацию, инициирование иммунного ответа, пролиферацию и др. Стимулирующие лиганды хорошо известны в данной области и включают, среди прочего, молекулу МНС класса I, нагруженную пептидом, антитела против CD3-клеток, CD28-суперагонист и CD2-суперагонист.
[0092] Термин «практически изолированная» клетка, согласно настоящему документу, представляет собой клетку, которая по существу не содержит других типов клеток. Практически изолированная клетка также относится к клетке, которая была отделена от других типов клеток, с которыми она обычно связана в ее естественном состоянии. В некоторых случаях популяция практически изолированных клеток относится к гомогенной клеточной популяции. В других случаях этот термин относится просто к клетке, которая была отделена от клеток, с которыми она естественным образом связана в их естественном состоянии. В некоторых вариантах осуществления клетки выращивают вне организма. В других вариантах осуществления клетки не выращивают вне организма.
[0093] Термин «терапевтическое средство», используемое в настоящем документе, означает лечение и/или профилактику. Терапевтический эффект достигается путем подавления, ослабления или устранения болезненного состояния.
[0094] Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству целевого соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы или субъекта, который запрашивается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Термин «терапевтически эффективное количество» включает в себя такое количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или ослабления в какой-либо степени одного или нескольких признаков или симптомов расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также в зависимости от возраста, веса и т.д. субъекта, подлежащего лечению.
[0095] Термин «лечить» болезнь, используемый в настоящем документе, означает уменьшение периодичности или тяжести, по меньшей мере, одного признака или симптома заболевания или расстройства, испытываемого субъектом.
[0096] Термин «трансфицированный», «трансформированный» или «трансдуцированный», используемый в настоящем документе, относится к способу, посредством которого экзогенная нуклеиновая кислота переносится или вводится в клетку-хозяин. «Трансфицированная», «трансформированная» или «трансдуцированная» клетка представляет собой трансфицированную, трансформированную или трансдуцированную экзогенную нуклеиновую кислоту. Клетка включает в себя основную первичную клетку и вторичные клетки.
[0097] Фраза «под транскрипционным контролем» или «оперативно связанный», используемая в настоящем документе, означает, что стимулятор находится в правильном месте и ориентации по отношению к полинуклеотиду для контроля инициации транскрипции с помощью РНК-полимеразы и экспрессии полинуклеотида.
[0098] «Вектор» представляет собой композицию вещества, которая включает изолированную нуклеиновую кислоту и которая может быть использована для доставки изолированной нуклеиновой кислоты внутрь клетки. В данной области техники известны многочисленные векторы, которые включают линейные полинуклеотиды, полинуклеотиды, связанные с ионными или амфифильными соединениями, плазмиды и вирусы. Таким образом, термин «вектор» включает автономно реплицируемую плазмиду или вирус. Этот термин также должен быть истолкован как включающий неплазмидные и невирусные соединения, которые облегчают перенос нуклеиновой кислоты в клетки, такие как, например, полилизиновые соединения, липосомы и др. Примеры вирусных векторов включают, но не ограничиваются, аденовирусными векторами, аденоассоциированными вирусными векторами, ретровирусными векторами и др. Например, лентивирусы представляют собой сложные ретровирусы, которые помимо общих ретровирусных генов gag, pol и env содержат другие гены с регуляторной или структурной функцией. Лентивирусные векторы хорошо известны в данной области. Некоторые примеры лентивирусов включают вирусы иммунодефицита человека: ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус иммунодефицита обезьян: SIV. Лентивирусные векторы были получены путем многократного ослабления генов вирулентности ВИЧ, например, гены env, vif, vpr, vpu и nef удаляются, делая вектор биологически безопасным.
[0099] Интервалы: в настоящем изобретении различные варианты осуществления изобретения могут быть представлены в формате интервала. Следует понимать, что описание в формате интервала просто для удобства и краткости и не должно толковаться как строгое ограничение объема изобретения. Соответственно, описание интервала должно рассматриваться как специально раскрывающее все возможные подгруппы, а также отдельные числовые значения в пределах этого интервала. Например, описание интервала, такого как от 1 до 6, следует рассматривать как специально раскрытые подгруппы, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные числа в этом интервале, например, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 и 6. Это применяется независимо от ширины интервала.
[0100] Настоящее изобретение относится к изолированным последовательностям нуклеиновой кислоты, векторам, включающим изолированные последовательности нуклеиновой кислоты, клеткам, включающим изолированные последовательности нуклеиновой кислоты, и способам лечения рака с использованием этих клеток.
[0101] Композиции и терапевтическое применение
[0102] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к изолированной нуклеотидной последовательности, содержащей последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), и последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует химерный антигенный рецептор (CAR). В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированные PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами. В этих случаях CAR специфичен для опухолевого антигена, который присутствует в раковой клетке, и раковая клетка экспрессирует PD-L1.
[0103] Химерные антигенные рецепторы CAR представляют собой молекулы, обычно включающие внеклеточный и внутриклеточный домен. Внеклеточный домен включает направленный связующий элемент. Внутриклеточный домен (например, цитоплазматический домен) включает костимулирующий участок передачи сигналов и участок зета-цепочки. Костимулирующий участок передачи сигналов относится к участку CAR, включающему внутриклеточный домен костимулирующей молекулы. Костимулирующими молекулами являются молекулы клеточной поверхности, отличные от рецепторов антигенов или их лигандов, которые необходимы для эффективного ответа лимфоцитов на антиген.
[0104] Между внеклеточным доменом и трансмембранным доменом химерного антигенного рецептора может быть включен спейсерный домен. Используемый здесь термин «спейсерный домен» обычно означает любой олиго- или полипептид, который функционирует для связывания трансмембранного домена с внеклеточным доменом или цитоплазматическим доменом в полипептидной цепи. Спейсерный домен может включать до 300 аминокислот, предпочтительно от 10 до 100 аминокислот и наиболее предпочтительно от 25 до 50 аминокислот.
[0105] В некоторых вариантах осуществления изобретения, направленный связующий элемент химерного антигенного рецептора может распознавать опухолевый антиген. Опухолевые антигены представляют собой белки, которые продуцируются опухолевыми клетками, которые вызывают иммунный ответ, особенно иммунные ответы, опосредуемые Т-клетками. Опухолевые антигены хорошо известны в данной области и включают, например, глиома-ассоциированный антиген, карциноэмбриональный антиген (СЕА), β-человеческий хорионический гонадотропин, альфа-фетопротеин (АФП), лектин-реактивный АФП, тиреоглобулин, рецептор продуктов неферментативного гликозилирования RAGE-1, карбоангидразы MN-CA IX, обратную транскриптазу теломеразы человека, единицы ответа RU1, RU2 (AS), кишечную карбоксиэстеразу, белок теплового тока (mut hsp70-2), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), простазу, простат-специфический антиген (PSA), простатическую кислую фосфатазу (РАР), антиген NY-ESO-1, LAGE-1a, белок р53, простеин, простатический специфический мембранный антиген (PSMA), мембранный белок Her2/neu, сурвивин и теломеразу, опухолевый антиген-1 рака предстательной железы (РСТА-1), белок MAGE, транслоказу ELF2M, нейтрофил-эластазу, эфрин В2, ген CD22, фактор роста инсулина (IGF)-I, IGF-II, рецептор IGF-I и мезотелин.
[0106] В некоторых вариантах осуществления изобретения, опухолевой антиген включает в себя HER2, CD19, CD20, CD22, каппа-частицы или легкую цепь, CD30, CD33, CD123, CD38, ROR1, ErbB3/4, EGFR, EGFRvIII, EphA2, FAP, карциноэмбриональный антиген, EGP2, EGP40, мезотелин, TAG72, PSMA, лиганды рецептора NKG2D, В7-Н6, IL-13 рецептор α2, IL-11 рецептор α, MUC1, MUC16, СА9, GD2, GD3, HMW-MAA, CD171, антиген Ley, G250/CAIX, HLA-AI MAGE A1, HLA-A2 NY-ESO-1, PSC1, рецептор фолата-α, CD44v7/8, 8H9, NCAM, рецепторы VEGF, 5T4, ацетилхолиновый рецептор фетального типа AchR, лиганды рецептора NKG2D, CD44v6, ТЕМ1, TEM8 или антигены вируса, экспрессированные на опухоли.
[0107] В некоторых вариантах осуществления изобретения, антигенсвязывающий элемент химерного антигенного рецептора CAR согласно изобретению воздействует на В-лимфоцитарный антиген CD19. В некоторых случаях антигенсвязывающий элемент химерного антигенного рецептора CAR согласно изобретению содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент В-лимфоцитарного антигена CD19 (anti-CD19 scFV), включающий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 1.
[0108] В некоторых вариантах осуществления, трансмембранный домен химерного антигенного рецептора по настоящему изобретению включает трансмембранный домен CD8 или CD9. В некоторых вариантах осуществления внутриклеточный домен химерного антигенного рецептора по настоящему изобретению включает внутриклеточный домен 4-1ВВ (CD137) или CD28. PD-1, член семейства белков CD28, представляет собой трансмембранный белок 1-го типа с внеклеточным доменом, содержащим один иммуноглобулинподобный вариабельный домен и внутриклеточный домен, содержащий иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив. PD-1 экспрессируется на активированных Т-клетках, В-лимфоцитах, естественных клетках-киллерах, дендритных клетках и активированных моноцитах. Взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2 приводит к экстракции, инактивации и апоптозу Т-клеток.
[0109] Экстрагированные Т-лимфоциты теряют способность продуцировать провоспалительные цитокины, включающие интерлейкин-2 (IL-2), фактор некроза опухоли-α и интерферон-γ. Экспрессия PD-L1 различными тканями опосредует периферическую иммунологическую толерантность, а активация пути PD-1/PD-L1 ограничивает повреждение ткани после устойчивого иммунного/воспалительного ответа. PD-1-экспрессирующие лимфоциты, инфильтрующие опухоль, связаны с нарушением противоопухолевого эффекта и повышением активности PD-1, a PD-L1 влияет на результат лечения нескольких типов опухолей.
[0110] Варианты осуществления изобретения относятся к изолированной последовательности нуклеиновой кислоты, включающей последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1 и последовательности нуклеиновой кислоты, которая кодирует химерный антигенный рецептор (CAR). В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный белок PD-1, включает замещение или делецию одного или нескольких нуклеотидов по сравнению с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный домен белка PD-1 широкого типа. В некоторых вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1, включает делецию одного или нескольких нуклеотидов по сравнению с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный домен PD-1 широкого типа. Например, модифицированный PD-1 представляет собой PD-1 человека, который включает последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 14.
[0111] В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1, включает нуклеиновую кислоту, кодирующую усеченный PD-1, который не включает внутриклеточный домен. Например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1, включает последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 12.
[0112] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированный PD-1 включает в себя одну или несколько точечных мутаций по сравнению с PD-1 широкого типа. В некоторых вариантах осуществления точечные мутации могут включать одну или две точечные мутации аминокислот сайтов фосфорилирования PD-1 широкого типа. Например, точечные мутации аминокислот включают точечную мутацию тирозинового остатка 223 и/или тирозинового остатка 248.
[0113] Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно относятся к конструкции ДНК, включающей последовательности, кодирующие CAR и модифицированный PD-1. В некоторых вариантах осуществления CAR может включать любую комбинацию CD3дзета, CD28, 4-1ВВ и др. Например, CAR в настоящем изобретении включает в себя одноцепочечный вариабельный фрагмент В-лимфоцитарного антигена CD19 (anti-CD19 scFV), спейсер-шарнир CD8 человека и трансмембранный домен и сигнальные домены 4-1ВВ и CD3дзета человека. В одном из вариантов осуществления, CAR в настоящем изобретении включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 1.
[0114] В некоторых вариантах осуществления, элементы участка внутренней посадки рибосомы (IRES) используются для создания мультигенов, полицистронов или транскриптов. Например, элемент IRES может связывать последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую один из различных модифицированных PD-1 (см. Таблицу 1).
[0115] Последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие желаемые молекулы, могут быть получены с использованием рекомбинантных методов, известных в данной области, например, путем отбора генотек из клеток, экспрессирующих ген, путем получения гена из вектора, содержащего данный ген, или путем выделения непосредственно из клеток и тканей, содержащих данный ген, с использованием стандартных методов. В ином случае, ген, представляющий интерес, скорее синтезируют, чем клонируют.
[0116] Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно относятся к векторам, в которые вставлена ДНК по настоящему изобретению. Векторы, полученные из ретровирусов, таких как лентивирус, являются подходящими инструментами для достижения длительного переноса генов, поскольку они позволяют долговременную стабильную интеграцию трансгена и его воспроизведение в дочерних клетках. Лентивирусные векторы обладают дополнительным преимуществом по сравнению с векторами, полученными из опухолевых ретровирусов, таких как вирусы лейкемии мыши, которое заключается в том, что они могут трансдуцировать непролиферирующие клетки, такие как гепатоциты. Преимуществом лентивирусных векторов также является низкая иммуногенность.
[0117] Экспрессия натуральных или синтетических нуклеиновых кислот, кодирующих химерный антигенный рецептор и модифицированный PD-1, обычно достигается путем функционального связывания нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид CAR или его частей, с одним или несколькими стимуляторами, и включения конструкции в экспрессирующий вектор. Векторы могут быть пригодны для репликации и интеграции эукариотов. Типичные векторы для клонирования содержат терминаторы транскрипции и трансляции, последовательности инициации и стимуляторы, полезные для регуляции экспрессии нужной последовательности нуклеиновой кислоты.
[0118] Дополнительная информация, относящаяся к экспрессии синтетических нуклеиновых кислот, кодирующих CAR и модифицированные PD-1, и перенос гена в клетки млекопитающих, представлена в патенте США № US 8,906,682, включенной в качестве ссылки в полном объеме.
[0119] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к генетически модифицированным клеткам (например, Т-клеткам), экспрессирующим химерный антигенный рецептор и модифицированный PD-1. В некоторых вариантах осуществления, доминантный отрицательный PD-1 вводится в Т-клетки таким образом, что доминантный отрицательный PD-1 ингибирует активность PD-1 широкого типа, индуцированный PD-L1 опухолевой клетки. В некоторых вариантах осуществления, генетически модифицированные Т-клетки экспрессируют нефункционирующий PD-1. Например, генетически модифицированные Т-клетки экспрессируют молекулы PD-1, не включающие внутриклеточный домен, или не включающие внутриклеточный и трансмембранный домены, или включающие точечную мутацию, описанную в настоящем изобретении.
[0120] В некоторых вариантах осуществления, ингибирующий эффект PD-L1 опухолевой клетки на продукцию цитокинов генетически модифицированных Т-клеток настоящего изобретения меньше ингибирующего эффекта PD-L1 на продукцию цитокинов Т-клеток, которые не включают, по меньшей мере, часть последовательности нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1. Например, ингибирующий эффект PD-L1 на продукцию цитокинов генетически модифицированных Т-клеток настоящего изобретения является достаточным для снижения, по меньшей мере, на 5%, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 90% ингибирующего действия PD-L1 на продукцию цитокинов Т-клеток, которые не включают, по меньшей мере, части последовательности нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1.
[0121] В некотором варианте осуществления, генетически модифицированные Т-клетки включают последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1, имеющий одну или более точечных мутаций по сравнению с PD-1 широкого типа. Например, точечная мутация содержит одну или две точечные мутации аминокислот сайтов фосфорилирования PD-1 широкого типа. В некоторых вариантах осуществления, генетически модифицированные Т-клетки включают последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1 и включает делецию одного или нескольких нуклеотидов по сравнению с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей внутриклеточный домен PD-1 широкого типа. Например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует модифицированный PD-1, содержит последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 14.
[0122] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способам лечения пациента, включающим введение пациенту эффективного количества разработанных клеток согласно настоящему изобретению. В соответствии с настоящими методами можно лечить различные заболевания, включающие рак, такие как рак яичников, карцинома молочной железы, карцинома толстой кишки, мультиформная глиобластома, рак предстательной железы и лейкемия. В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток человека для достижения противоопухолевого эффекта, где Т-клетки человека включают Т-клетки, которые содержат последовательность нуклеиновой кислоты, как описано в настоящем изобретении.
[0123] Раковые опухоли, поддающиеся лечению, включают опухоли, которые не васкуляризированы или еще не полностью васкуляризированы, а также васкуляризированные опухоли. Рак может включать в себя несолидные опухоли (такие как гематологические опухоли, например лейкемии и лимфомы) или солидные опухоли. Виды рака, подлежащие лечению с помощью химерного антигенного рецептора по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются, карциному, бластому и саркому, лейкемию или лимфолейкоз, доброкачественные и злокачественные опухоли, злокачественные новообразования, например саркомы, карциномы и меланомы, а также опухоли/раковые образования у взрослых и опухоли/раковые образования у детей.
[0124] Гематологические раковые образования - это рак крови или рак костного мозга. Примерами гематологических (или гематогенных) раковых заболеваний являются лейкемия, включающая острые лейкозы (такие как острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз), хронические лейкозы (такие как хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз), болезнь Ослера, лимфома, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (медленная и быстрая формы), множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелой цепи, миелодиспластический синдром, лейкоз ворсистых клеток и миелодисплазия.
[0125] Солидные опухоли представляют собой аномальные массы тканей, которые обычно не содержат цисты или жидкие области. Солидные опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными. Приведены различные типы солидных опухолей для типа клеток, которые их образуют (например, саркомы, карциномы и лимфомы). Примеры солидных опухолей, таких как саркомы и карциномы, включают фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеосаркому и другие саркомы, синовиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному толстой кишки, лимфолейкоз, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, печеночно-клеточный рак, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, карциному потовых желез, медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, медуллярную карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, рак почек, гепатому, карциному желчного протока, хориокарциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, опухоль яичка, карциному мочевого пузыря, опухоли ЦНС, (такие как глиома (например, глиома ствола головного мозга и смешанные глиомы), глиобластома (также известная как мультиформная глиобластома) астроцитома, лимфома ЦНС, герминома, медуллобластома, шваннома краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, акустическая невринома, олигодендроглиома, менангиома, нейробластома, ретинобластома и метастазы в мозг).
[0126] Как правило, описанные в настоящем изобретении активные и размноженные клетки, могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, которые возникают у людей с ослабленным иммунитетом. В частности, разработанные в настоящем изобретении, клетки используются для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления, разработанные в настоящем изобретении, клетки используются для лечения пациентов с риском развития рака. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или профилактики рака, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества разработанных в настоящем изобретении Т-клеток.
[0127] Разработанные Т-клетки настоящего изобретения могут вводиться либо отдельно, либо в виде фармацевтической композиции в комбинации с разбавителями и/или с другими компонентами, такими как IL-2 или другими цитокинами или клеточными популяциями. Вкратце, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут включать популяцию клеток-мишеней, описанных в настоящем изобретении, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически или физиологически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Такие композиции могут включать в себя буферные растворы, такие как нейтральный забуференный физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор и тому подобное; углеводы, такие как глюкоза, манноза, сахароза, декстраны или маннитолы; белки; полипептиды или аминокислоты, такие как глицин, антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота или глютатион; адъюванты (например, гидроксид алюминия) и консерванты. Композиции настоящего изобретения предпочтительно составлены для внутривенного введения.
[0128] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться способом, соответствующим заболеванию, подлежащему лечению (или профилактике). Количество и периодичность введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, хотя соответствующие дозы могут быть определены клиническими испытаниями.
[0129] После выявления «иммунологически эффективного количества», «эффективного количества противоопухолевого средства», «эффективного количества ингибирующего опухоль средства» или «терапевтической дозы», врач может определить точное количество композиций настоящего изобретения, подлежащих введению, с учетом индивидуальных различий в возрасте, весе, размере опухоли, степени заражения или метастазировании и состоянии пациента (субъекта). В общем случае может быть установлено, что фармацевтическая композиция, содержащая Т-клетки, описанные в настоящем изобретении, может вводиться в дозе от 104 до 109 клеток/кг массы тела, предпочтительно от 105 до 106 клеток/кг массы тела, включая все целые значения в пределах этих диапазонов. Композиции Т-клеток также могут вводиться несколько раз в пределах указанных доз. Клетки можно вводить с использованием методов инфузии, которые широко известны в иммунотерапии (см., например, Розенберг и другие, Медицинский журнал Новой Англии (The New England Journal of Medicine), 319: 1676, 1988). Оптимальная дозировка и режим лечения для конкретного пациента могут устанавливаться исключительно специалистом в области медицины путем диагностики признаков заболевания пациента и соответственно назначения лечения.
[0130] В некоторых вариантах осуществления, может быть желательно вводить активированные Т-клетки субъекту, а затем производить повторный забор крови (или выполнять аферез), активировать Т-клетки из взятой крови в соответствии с настоящим изобретением и повторно вливать кровь пациенту с данными активированными и размноженными Т-клетками. Этот процесс может выполняться несколько раз в течение нескольких недель. В некоторых вариантах осуществления, Т-клетки могут быть активированы из взятой крови в количестве от 10 см3 до 400 см3. В некоторых вариантах осуществления, Т-клетки активируются из взятой крови в количестве 20 см3, 30 см3, 40 см3, 50 см3, 60 см3, 70 см3, 80 см3, 90 см3 или 100 см3. Без ограничения теории, используя этот протокол множественного забора крови/множественной повторной инфузии, можно выделить определенные популяции Т-клеток.
[0131] Введение указанных композиций может осуществляться любым удобным способом, в том числе путем аэрозольной ингаляции, инъекции, перорального введения, переливания, введения под кожу или трансплантации. Композиции, описанные в настоящем изобретении, могут вводиться пациенту в виде инъекции подкожно, внутрикожно, внутрь опухоли, внутрь лимфоузла, интрамедуллярно, внутримышечно, внутривенно (в/в) или внутрибрюшинно. В одном варианте осуществления, композиции Т-клеток по настоящему изобретению вводят пациенту путем внутрикожной или подкожной инъекции. В другом варианте осуществления, композиции Т-клеток по настоящему изобретению предпочтительно вводят с помощью внутривенной инъекции. Композиции Т-клеток могут быть введены непосредственно в опухоль, лимфоузел или очаг инфекции.
[0132] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, клетки активируются и размножаются с помощью описанных в настоящем изобретении способов или других способов, известных в данной области, где Т-клетки размножаются до терапевтических уровней и вводятся пациенту в сочетании (например, до, одновременно или после) с любыми соответствующими способами лечения, включающими, но не ограничивающимися, лечением такими средствами, как антивирусотерапия, цидофовир и интерлейкин-2, цитарабин (также известный как ARA-C), лечение натализумабом пациентов с рассеянным склерозом, лечение эфализумабом пациентов с псориазом или другими методами лечения пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. В других вариантах осуществления, Т-клетки по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с химиотерапией, излучением, иммуносупрессивными препаратами, такими как циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолат и такролимус (FK506), антителами или другими иммунодеструктивными препаратами, такие как Кэмпас (САМ РАТИ), антителами против CD3-клеток или другими антителами, цитоксином, флударибином, циклоспорином, такролимусом (FK506), рапамицином, микофеноловой кислотой, стероидами, депсипептидами (FR901228), цитокинами и облучением. Эти препараты ингибируют кальций-зависимую фосфотазу кальциневрина (циклоспорин и такролимус FK506) или ингибируют киназу p70S6, что важно для сигналов, индуцированных фактором роста (рапамицин). (Лю и другие, журнал «Cell» 66: 807-815, 1991; Хендерсон и другие, журнал «The Journal of Immunology» 73: 316-321, 1991; Биерер и другие, журнал «Current Opinion in Immunology» 5: 763-773, 1993; Изониеми (см. выше)). В еще одном варианте осуществления, композиции на основе клеток по настоящему изобретению вводят пациенту в сочетании (например, до, одновременно или после) с трансплантацией костного мозга, абляционной терапией Т-клетками, используя химиотерапевтические препараты такие, как флударабин, наружную дистанционную лучевую терапию (XRT), циклофосфамид или антитела, такие как OKT3 или САМРАТН. В другом варианте осуществления, композиции на основе клеток по настоящему изобретению вводят после абляционной терапии В-клетками, такими препаратами, которые реагируют с CD20, например, Ритуксан. К примеру, в одном варианте осуществления, субъекты могут пройти стандартное лечение с помощью высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови. В некоторых вариантах осуществления, после трансплантации, субъектам вводится размноженные иммунные клетки по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления размноженные клетки вводят до или после операции.
[0133] Доза вышеуказанных препаратов, вводимых пациенту, будет варьироваться в зависимости от точного состояния пациента, подлежащего лечению. Вычисление доз для введения человеку может осуществляться в соответствии с методиками, принятыми в данной области. Доза САМРАТН, например, обычно находится в диапазоне от 1 до 100 мг для взрослого пациента, вводится ежедневно в течение периода от 1 до 30 дней. Предпочтительная суточная доза составляет от 1 до 10 мг в день, хотя в некоторых случаях доза может быть увеличена до 40 мг в день (описанные в патенте США №6,120,766, включенные в качестве ссылки в полном объеме).
[0134] Дополнительная информация о методах лечения рака с использованием разработанных Т-клеток представлена в патенте США № US. 8906,682, включенной в качестве ссылки в полном объеме.
[0135] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения и/или ингибирования рака у пациента. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества растворимого рецептора, включающего внеклеточный домен белка PD-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, растворимый рецептор связывает белок PD-L1 и прерывает сигнал, поступающий от белка PD-1 о раковых клетках, и/или блокирует взаимодействие белков PD-1 и PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изолированный растворимый рецепторный полипептид включает аминокислотные остатки 20-519 согласно SEQ ID NO: 9.
[0136] «Растворимый рецептор» представляет собой рецепторный полипептид, не связанный с клеточной мембраной. Растворимые рецепторы чаще всего являются лигандсвязывающими рецепторными полипептидами, которые не имеют трансмембранных и цитоплазматических доменов. Растворимые рецепторы могут включать дополнительные аминокислотные остатки, такие как аффинные метки, которые обеспечивают очистку полипептида или обеспечивают сайты для присоединения полипептида к субстрату или последовательностям константных участков иммуноглобулина. Многие рецепторы клеточной поверхности имеют естественные, растворимые аналоги, которые продуцируются протеолизом. Считается, что растворимые рецепторные полипептиды практически не содержат трансмембранных и внутриклеточных сегментов полипептида, когда им не хватает достаточного количества этих сегментов для обеспечения мембранного соединения или сигнальной трансдукции соответственно.
[0137] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к модифицированной клетке, включающей рецепторный полипептид, цитоплазменный домен которого усечен, рецепторный полипептид представляет собой, по меньшей мере, рецепторный полипептид белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), рецепторный полипептид связанного белка 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или рецептор В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA).
[0138] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения пациента. Способ включает введение пациенту клетки, при этом клетка генетически модифицирована для экспрессии рецепторного полипептида, причем цитоплазматический домен рецепторного полипептида усекается, причем рецепторный полипептид представляет собой, по меньшей мере, рецепторный полипептид белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), рецепторный полипептид связанного белка 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или рецептор В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA); химерный антигенный рецептор (CAR) включает домен распознавания антигена специфического антитела и внутриклеточный домен или рецептор модифицированной Т-клетки или рецептор Т-клетки широкого типа, специфическое антитело связывается с антигеном.
[0139] В некоторых вариантах осуществления изобретения, рецепторный полипептид представляет собой рецепторный полипептид PD-1, при этом цитоплазматический домен рецепторного полипептида PD-1 содержит иммунорецепторный тирозиновый мотив.
[0140] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к модифицированной клетке, содержащей уменьшенное количество одного или нескольких рецепторов по сравнению с соответствующей клеткой дикого типа, один или несколько рецепторов включают, по меньшей мере, белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), связанный белок 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или В- и Т-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA).
[0141] Варианты осуществления изобретения дополнительно относятся к способу лечения пациента. Способ включает введение пациенту клетки, при этом клетка модифицирована для экспрессии сниженного количества одного или нескольких рецепторов по сравнению с соответствующей клеткой дикого типа, причем один или несколько рецепторов включают, по меньшей мере, белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), связанный белок 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или В- и Т-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA).
[0142] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированная клетка дополнительно включает в себя химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий домен распознавания антигена специфического антитела и внутриклеточный домен или рецептор модифицированной Т-клетки или рецептор Т-клетки широкого типа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированная клетка дополнительно включает в себя химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий домен распознавания антигена специфического антитела и внутриклеточный домен или рецептор модифицированной Т-клетки или рецептор Т-клетки широкого типа, специфическое антитело связывается с антигеном.
[0143] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированная клетка уменьшает экспрессию одного или более генов, связанных путем биосинтеза или переносным путем с одним или несколькими рецепторами по сравнению с соответствующей клеткой дикого типа, или их комбинацией. В некоторых вариантах осуществления модифицированная клетка включает деструкцию одного или нескольких генов. В некоторых вариантах осуществления модифицированная клетка включает частичную или полную делецию одного или нескольких генов. В некоторых вариантах осуществления генетически модифицированная клетка реплицируется в организме пациента.
[0144] В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированные клетки образуют клетки памяти в организме пациента. В этих случаях модифицированные клетки вводят пациенту внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированные клетки сохраняются в организме пациента. Например, модифицированная клетка является аутогенной Т-клеткой. В другом примере клетка может включать, по меньшей мере, В-клетку, Т-клетку, NK-клетку, эмбриональную клетку или дендритную клетку.
[0145] В некоторых вариантах осуществления, заболевание может включать, по меньшей мере, рака, иммунодефицит, аутоиммунное заболевание или ожирение.
[0146] Примеры
[0147] Настоящее изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приведены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения, если не указано иное. Таким образом, настоящее изобретение никоим образом не должно истолковываться как ограниченное следующими примерами, а скорее должно толковаться как охватывающее любые варианты, которые становятся очевидными в результате обучения, представленного в настоящем документе.
[0148] Пример 1
[0149] Экспрессия CAR и PD-1 на HEK293T и K562клетках
[0150] Были получены лентивирусные векторы, которые кодируют В-лимфоцитарный антиген CD19 химерного антигенного рецептора и модифицированный белок PD-1, разделенные участком внутренней посадки рибосом вируса энцефаломиокардита (см. «Химерные рецепторы, содержащие домены передачи сигнала белка CD137, способствующие повышению выживаемости Т-клеток и повышению антилейкозного эффекта в организме», журнал «Molecular Therapy», №17 ном. 8, 1453-1464 авг. 2009, включенный сюда путем ссылки). Информация о конструкциях ДНК, кодирующих CAR и модифицированный PD-1, представлена на фиг. 1 и таблице 1. Краткое описание этих конструкций и модулей приведена в таблицах 1-3.
[0151] Таблица 1 Конструкции ДНК и модули кодирования
[0152]
[0153] Клетки HEK293T и K562 трансдуцировали лентивирусными векторами. Для определения экспрессии CAR и PD-1 на этих клетках применяли метод проточной цитометрии. Как показано на фиг. 2А и 2В, клетки HEK293T и K562 экспрессируют CAR (фиг. 2А) и PD-1 (фиг. 2В).
[0154] Клетки HEK293T и K562 были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Манассас, штат Виргиния). Способы, связанные с выращиванием клеток, разработкой лентивирусных векторов и технологией проточной цитометрии, можно найти в статье «Химерные рецепторы, содержащие домены передачи сигнала белка CD137, способствующие повышению выживаемости Т-клеток и повышению антилейкозного эффекта в организме», (журнал «Molecular Therapy», №17 ном. 8, 1453-1464 авг. 2009), включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0155] Таблица 2 Обозначение последовательностей для различных конструкций
[0156]
[0157] Пример 2
[0158] Экспрессия CAR и PD-1 на первичных Т-клетках.
[0159] Первичные Т-клетки были получены от пациентов. Полученные первичные Т-клетки трансдуцировали лентивирусными векторами. Для определения экспрессии CAR и PD-1 на первичных Т-клетках применяли метод проточной цитометрии. Как показано на фиг. 3А, 3В и 3С, первичные Т-клетки экспрессируют химерные антигенные рецепторы CAR (фиг. 3А) и белки PD-1 (фиг. 3В и 3С).
[0160] Способы, связанные с выращиванием клеток, разработкой лентивирусных векторов и технологией проточной цитометрии, можно найти в статье «Контроль над обширными развившимися опухолевыми ксенотрансплантатами с генетически перенацеленными Т-клетками человека, содержащими домены белков CD28 и CD137» (3360-3666 PNAS 3 марта 2009 г. №106 ном. 9), включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0161] Перечень последовательностей представлен в таблице 3.
[0162] Пример 3
[0163] Анализ цитотоксических Т-лимфоцитов
[0164] В этом анализе цитотоксичность клеток-мишеней (например, K562-CD19) измерялась путем сравнения выживаемости клеток-мишеней, культивированных эффекторными клетками (т.е. трансдуцированными Т-клетками) относительно выживаемости клеток-мишеней, культивированных отрицательными контрольными клетками (т.е. нетрансдуцированными Т-клетками). Клетки-мишени и эффекторные клетки или отрицательные контрольные клетки культивировали в течение примерно 24 часов, количественное соотношение между клетками-мишенями и эффекторными клетками или отрицательными контрольными клетками составляло около 10:1. Были измерены уровень выживаемости клеток-мишеней и продуцирование интерферон-гамма трансдуцированных Т-клеток и не трансдуцированных Т-клеток. Как показано на фиг. 4А и 4В, трансдуцированные Т-клетки, содержащие последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие CAR и различные PD-1, способны высвобождать интерферон-гамма и убивать клетки CD19. Все планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение.
[0165] Способы, связанные с выращиванием клеток, проведением анализа цитотоксических Т-лимфоцитов, можно найти в статье «Контроль над обширными развившимися опухолевыми ксенотрансплантатами с генетически перенацеленными Т-клетками человека, содержащими домены белков CD28 и CD137» (3360-3666 PNAS 3 марта 2009 г. №106 ном. 9), включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0166] Пример 4
[0167] Конструкция PD-L1-ires-EGFP Nalm-6 клеточных линий
[0168] Были разработаны лентивирусные векторы, которые кодируют PD-L1-ires-EGFP (SEQ ID NO: 7). Клетки Nalm-6 трансдуцировали лентивирусными векторами Т-клеток при множественности заражения MOI 30 или MOI 100. Для определения экспрессии CAR и PD-1 на этих клетках применяли метод проточной цитометрии. Как показано на фиг. 5, NalM-6 PD-L1 экспрессировал PD-L1.
[0169] Клетки Nalm-6 были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Манассас, штат Виргиния). Способы, связанные с выращиванием клеток, разработкой лентивирусных векторов и технологией проточной цитометрии, можно найти в статье «Лечение развившегося лейкоза у мышей с помощью Т-клеток, содержащих мРНК» (журнал «ГЕНОВАЯ ТЕРАПИЯ ЧЕЛОВЕКА» 22: 1575-1586, декабрь 2011 г.), включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0170] Пример 5
[0171] Ингибирование цитотоксичности, вызванной PD-L1, снижается на Т-клетках, трансдуцированных CAR и модифицированным PD-1.
[0172] Клетки-мишени (напрмер, NalM-6, экспрессирующие PD-L1 или NalM-6) и различные эффекторные клетки (т.е. трансдуцированные Т-клетки) или отрицательные контрольные клетки (т.е. нетрансдуцированные Т-клетки) культивировали в течение примерно 24 часов, количественное соотношение между клетками-мишенями и эффекторными клетками или отрицательными контрольными клетками составляло около 10:1. Было измерено продуцирование интерферон-гамма трансдуцированных Т-клеток. Как показано на фиг. 6А и 6В, продуцирование интерферон-гамма химерными антигенными рецепторами Т-клеток снизилось, что указывало на потерю цитотоксичности в ответ на экспрессию PD-L1 на клетках NalM-6. Кроме того, по сравнению Т-клетками с химерными антигенными рецепторами, не модифицированными PD-1, потеря цитотоксичности, индуцированная PD-L1, снижается на Т-клетках с химерными антигенными рецепторами, трансдуцированными модифицированным PD-1. Например, потеря цитотоксичности Т-клеток, трансдуцированных CAR и PD-1 с точечной мутацией (то есть Р3), составляет около 22%, что на 43% ниже по сравнению с Т-клетками с CAR без модифицированного PD-1 (то есть Р0). Это указывает на то, что ингибирование цитотоксичности, вызванной PD-L1, снижается на Т-клетках, трансдуцированных CAR и модифицированным PD-1. Все планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение.
[0173] Способы, связанные с выращиванием клеток, проведением анализа цитотоксических Т-лимфоцитов, можно найти в статье «Химерные рецепторы, содержащие домены передачи сигнала белка CD137, способствующие повышению выживаемости Т-клеток и повышению антилейкозного эффекта в организме», журнал «Molecular Therapy», №17 ном. 8, 1453-1464 авг. 2009, включенный сюда путем ссылки, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
Claims (30)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым эффектом, содержащая эффективное количество популяций Т-клеток человека, где Т-клетки человека включают изолированную нуклеотидную последовательность, содержащую нуклеотидную последовательность, кодирующую модифицированный белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1) и нуклеотидную последовательность, кодирующую химерный антигенный рецептор (CAR), где модифицированный PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами и где модифицированный PD-1 является доминантно-негативным PD-1.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 препятствует взаимодействию между PD-1 Т-клетки человека и PD-L1 определенной клетки.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что нуклеотидная последовательность кодирует модифицированный PD-1 содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую усеченный PD-1, который не включают внутриклеточный домен.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 включает внеклеточный домен PD-1 или трансмембранный домен PD-1 или их комбинацию.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 9 или аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 10 или их комбинацию.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 представляет собой растворимый рецептор, содержащий внеклеточный домен PD-1, который связывается с PD-L1 определенной клетки.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что опухолевым антигеном является В-лимфоцитарный антиген CD 19.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что стимулирующая молекула содержит 4-1 ВВ или CD28 или их комбинацию.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 12.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 13.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 14.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модифицированный PD-1 содержит точечные мутации аминокислот сайтов фосфорилирования PD-1 широкого типа.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что Т-клетка содержит экспрессирующий вектор, представляющий собой вирусный вектор, выбранный из группы, состоящей из ретровирусного вектора, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора и аденоассоциированного вирусного вектора.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полипептид представляет собой, по меньшей мере, рецепторный полипептид белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), рецепторный полипептид связанного белка 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или рецептор В-и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA).
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что рецепторный полипептид представляет собой рецепторный полипептид PD-1, при этом цитоплазматический домен рецепторного полипептида PD-1 содержит иммунорецепторный тирозиновый мотив.
16. Способ снижения ингибирующего эффекта PD-L1 на Т-клетки человека, включающий:
введение первой нуклеотидной последовательности и второй нуклеотидной последовательности в Т-клетки человека, где:
первая нуклеотидная последовательность кодирует модифицированный PD-1, который является доминантно-негативным PD-1 и который уменьшает ингибирующий эффект PD-L1 на Т-клетках человека; и
вторая нуклеотидная последовательность кодирует CAR, включающий внеклеточный домен, который распознает опухолевый антиген клетки-мишени, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, содержащий сигнальный домен CD3дзета и сигнальный домен костимулирующей молекулы, где модифицированный PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 препятствует взаимодействию между PD-1 Т-клетки человека и PD-L1 определенной клетки.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую усеченный PD-1, который не включают внутриклеточный домен.
19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 не включает внеклеточный домен PD-1 или трансмембранный домен PD-1 или их комбинацию.
20. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 9 или аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 10 или их комбинацию.
21. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 представляет собой растворимый рецептор, содержащий внеклеточный домен PD-1, который связывается с PD-L1 определенной клетки.
22. Способ по п. 16, отличающийся тем, что растворимый PD-1 не присоединяется к клеточной мембране клетки.
23. Способ по п. 16, отличающийся тем, что опухолевым антигеном является В-лимфоцитарный антиген CD 19.
24. Способ по п. 16, отличающийся тем, что костимулирующая молекула содержит 4-1 ВВ или CD28 или их комбинацию.
25. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 12.
26. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 13.
27. Способ по п. 16, отличающийся тем, что модифицированный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 14.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562126804P | 2015-03-02 | 2015-03-02 | |
US62/126,804 | 2015-03-02 | ||
PCT/CN2016/075061 WO2016138846A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-03-01 | Reducing immune tolerance induced by pd‐l1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017130985A3 RU2017130985A3 (ru) | 2019-03-04 |
RU2017130985A RU2017130985A (ru) | 2019-03-04 |
RU2688692C2 true RU2688692C2 (ru) | 2019-05-22 |
Family
ID=56848306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017130985A RU2688692C2 (ru) | 2015-03-02 | 2016-03-01 | Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым эффектом, и способ снижения ингибирующего эффекта pd-l1 на т-клетки человека |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9572837B2 (ru) |
EP (2) | EP3549612A1 (ru) |
JP (2) | JP6336684B2 (ru) |
KR (1) | KR102133857B1 (ru) |
CN (2) | CN107073138B (ru) |
AU (1) | AU2016228080B2 (ru) |
BR (1) | BR112017018770A2 (ru) |
CA (1) | CA2976684C (ru) |
RU (1) | RU2688692C2 (ru) |
SG (1) | SG11201706947TA (ru) |
WO (1) | WO2016138846A1 (ru) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS63574B1 (sr) | 2015-02-06 | 2022-10-31 | Nat Univ Singapore | Metode za povećanje efikasnosti imuno ćelija |
EP3549612A1 (en) * | 2015-03-02 | 2019-10-09 | Innovative Cellular Therapeutics Co., Ltd. | Reducing immune tolerance induced by pd-l1 |
CN114634943A (zh) | 2015-05-18 | 2022-06-17 | T细胞受体治疗公司 | 使用融合蛋白对tcr重编程的组合物和方法 |
EP3344284A1 (en) * | 2015-09-04 | 2018-07-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of use |
WO2017100428A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of using same |
CN109195985B (zh) * | 2016-03-23 | 2022-07-26 | 德国亥姆霍兹慕尼黑中心健康与环境研究中心(有限公司) | Pd-1和4-1bb的融合蛋白 |
US10654934B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-05-19 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Use of chimeric antigen receptor modified cells to treat cancer |
CN113082201B (zh) | 2016-04-01 | 2024-07-05 | 上海斯丹赛生物技术有限公司 | 刺激t细胞介导的对表达抗原的细胞群的免疫应答的方法 |
CN109715668A (zh) | 2016-08-02 | 2019-05-03 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 |
JP2019528699A (ja) | 2016-08-30 | 2019-10-17 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | ウイルスおよびその他の感染を処置するための免疫細胞組成物および使用の方法 |
WO2018064921A1 (en) * | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Use of chimeric antigen receptor modified cells to treat cancer |
PL3445787T3 (pl) | 2016-10-07 | 2021-05-31 | TCR2 Therapeutics Inc. | Kompozycje i sposoby reprogramowania receptorów limfocytów t przy użyciu białek fuzyjnych |
AU2017363278B2 (en) | 2016-11-22 | 2022-10-27 | National University Of Singapore | Blockade of CD7 expression and chimeric antigen receptors for immunotherapy of T-cell malignancies |
AU2017363311A1 (en) | 2016-11-22 | 2019-06-13 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
CN108148862B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-03-08 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种封闭pdl1的用于抑制免疫逃脱的car-t转基因载体及其构建方法和应用 |
US20190358263A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-11-28 | Oslo Universitetssykehus Hf | Compositions and Methods for Cell Therapy |
WO2018148224A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Phospholipid ether (ple) car t cell tumor targeting (ctct) agents |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
US11344578B2 (en) | 2017-04-19 | 2022-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immune cells expressing engineered antigen receptors |
CN111247241A (zh) | 2017-08-10 | 2020-06-05 | 新加坡国立大学 | T细胞受体缺陷型嵌合抗原受体t细胞和其使用方法 |
EP3688143A4 (en) * | 2017-09-26 | 2021-09-22 | Longwood University | PD1 SPECIFIC CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR AS IMMUNOTHERAPY |
CN109836493A (zh) * | 2017-11-25 | 2019-06-04 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种靶向cd19的单链抗体、嵌合抗原受体t细胞及其制备方法和应用 |
US10561686B2 (en) * | 2018-01-12 | 2020-02-18 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Modified cell expansion and uses thereof |
CN112055595A (zh) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | 恩多塞特公司 | Car t细胞的使用方法 |
US10869888B2 (en) | 2018-04-17 | 2020-12-22 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Modified cell expansion and uses thereof |
US20220348682A1 (en) | 2018-08-30 | 2022-11-03 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Chimeric antigen receptor cells for treating solid tumor |
WO2020086989A1 (en) * | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Increase or maintaining t-cell subpopulations in adoptive t-cell therapy |
US10918667B2 (en) | 2018-11-20 | 2021-02-16 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Modified cell expressing therapeutic agent and uses thereof |
WO2020116686A1 (ko) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | 고려대학교 산학협력단 | 인간 항-antxr 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
CN109971842A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-07-05 | 成都美杰赛尔生物科技有限公司 | 一种检测CRISPR-Cas9脱靶效应的方法 |
WO2020172555A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Genetically modified gamma delta t cells and methods of making and using |
US11739136B2 (en) * | 2019-03-18 | 2023-08-29 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Inducible dominant negative PD-1 and uses in adoptive cell therapy |
CN109868263A (zh) * | 2019-03-29 | 2019-06-11 | 深圳精准医疗科技有限公司 | 重组单纯疱疹病毒及其制备方法和应用、重组载体的构建方法及其应用 |
WO2020232433A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Mesothelin cars and uses thereof |
CN110423767A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-11-08 | 华东师范大学 | 表达可溶性pd-1的嵌合抗原受体car基因及应用 |
CN110592140A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-20 | 王清路 | Pd-1基因缺陷型pd-1-cart细胞制剂的制法 |
JP2022539931A (ja) * | 2019-11-26 | 2022-09-14 | イミュニティーバイオ、インコーポレイテッド | 初代nk car構築物及び方法 |
US12043654B2 (en) | 2020-06-02 | 2024-07-23 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Anti-GCC antibody and CAR thereof for treating digestive system cancer |
JP7198302B2 (ja) * | 2021-03-08 | 2022-12-28 | 一般財団法人 化学物質評価研究機構 | Pd-1を介した免疫チェックポイント阻害剤の生物活性試験法 |
EP4215245A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-26 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Enhanced chimeric antigen receptor cells in hypoxic tumor microenvironment |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012079000A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
WO2013019615A2 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Switch costimulatory receptors |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
GB9125768D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Hale Geoffrey | Therapeutic method |
EP1425421A2 (en) * | 2001-09-07 | 2004-06-09 | Everygene AB | Polymorphisms of pd-1 |
KR101471647B1 (ko) * | 2011-10-26 | 2014-12-11 | 국립암센터 | 변이 ctla4 유전자 이입 t 세포 및 이를 포함하는 항암 면역치료용 조성물 |
AU2013221672B2 (en) * | 2012-02-13 | 2017-11-09 | Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
WO2013176915A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Roman Galetto | Methods for engineering allogeneic and immunosuppressive resistant t cell for immunotherapy |
ES2824024T3 (es) * | 2012-10-10 | 2021-05-11 | Sangamo Therapeutics Inc | Compuestos modificadores de células T y usos de los mismos |
AU2013204922B2 (en) * | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
RS60759B1 (sr) * | 2013-02-26 | 2020-10-30 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Sastavi i postupci za imunoterapiju |
EP2970426B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
WO2014161509A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | The University Of Hong Kong | Novel pd1 isoforms, and uses thereof for potentiating immune responses |
KR102164455B1 (ko) | 2013-05-08 | 2020-10-13 | 삼성전자주식회사 | 콘텐트 제공 방법, 콘텐트 제공 장치 및 그 콘텐트 제공 시스템 |
EP4119662A1 (en) * | 2013-05-10 | 2023-01-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Protein modification of living cells using sortase |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
EP3119425B1 (en) | 2014-03-15 | 2020-09-23 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
DK3177640T3 (da) * | 2014-08-08 | 2020-08-10 | Univ Leland Stanford Junior | Pd-1-midler med høj affinitet og anvendelsesfremgangsmåder |
EP3549612A1 (en) | 2015-03-02 | 2019-10-09 | Innovative Cellular Therapeutics Co., Ltd. | Reducing immune tolerance induced by pd-l1 |
US10493139B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-12-03 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Humanized anti-CD19 antibody and use thereof with chimeric antigen receptor |
EP3344284A1 (en) | 2015-09-04 | 2018-07-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of use |
WO2017066561A2 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | President And Fellows Of Harvard College | Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses |
WO2017100428A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of using same |
US20220265708A1 (en) | 2018-01-11 | 2022-08-25 | Innovative Cellular Therapeutics, Inc. | Modified Cell Expansion and Uses Thereof |
WO2020086989A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Increase or maintaining t-cell subpopulations in adoptive t-cell therapy |
-
2016
- 2016-03-01 EP EP19172425.1A patent/EP3549612A1/en active Pending
- 2016-03-01 WO PCT/CN2016/075061 patent/WO2016138846A1/en active Application Filing
- 2016-03-01 RU RU2017130985A patent/RU2688692C2/ru active
- 2016-03-01 SG SG11201706947TA patent/SG11201706947TA/en unknown
- 2016-03-01 AU AU2016228080A patent/AU2016228080B2/en active Active
- 2016-03-01 CN CN201680002926.1A patent/CN107073138B/zh active Active
- 2016-03-01 EP EP16717825.0A patent/EP3089761B1/en active Active
- 2016-03-01 KR KR1020177027722A patent/KR102133857B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-01 JP JP2017546893A patent/JP6336684B2/ja active Active
- 2016-03-01 CA CA2976684A patent/CA2976684C/en active Active
- 2016-03-01 BR BR112017018770-1A patent/BR112017018770A2/pt active Search and Examination
- 2016-03-01 CN CN201810281004.XA patent/CN108410892B/zh active Active
- 2016-04-07 US US15/093,643 patent/US9572837B2/en active Active
- 2016-12-08 US US15/373,012 patent/US10619136B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-21 JP JP2017223489A patent/JP6767347B2/ja active Active
-
2019
- 2019-05-06 US US16/404,349 patent/US10865382B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-23 US US17/101,780 patent/US11932873B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012079000A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
WO2013019615A2 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Switch costimulatory receptors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SONG MY. et al. Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8(+) T-cell responses by soluble PD-1.J Immunother. 2011, Apr; 34(3):297-306. doi: 10.1097/CJI.0b013e318210ed0e. * |
SONG MY. et al. Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8(+) T-cell responses by soluble PD-1.J Immunother. 2011, Apr; 34(3):297-306. doi: 10.1097/CJI.0b013e318210ed0e. ZHANG X. et al. Structural and functional analysis of the costimulatory receptor programmed death-1.Immunity. 2004, Mar; 20(3):337-47. * |
ZHANG X. et al. Structural and functional analysis of the costimulatory receptor programmed death-1.Immunity. 2004, Mar; 20(3):337-47. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2976684C (en) | 2024-03-05 |
JP6767347B2 (ja) | 2020-10-14 |
US11932873B2 (en) | 2024-03-19 |
US10619136B2 (en) | 2020-04-14 |
CN107073138B (zh) | 2018-06-29 |
US9572837B2 (en) | 2017-02-21 |
EP3089761A1 (en) | 2016-11-09 |
KR20170124576A (ko) | 2017-11-10 |
SG11201706947TA (en) | 2017-09-28 |
CN107073138A (zh) | 2017-08-18 |
US20210079349A1 (en) | 2021-03-18 |
US20190316086A1 (en) | 2019-10-17 |
US20160256488A1 (en) | 2016-09-08 |
EP3089761A4 (en) | 2017-05-10 |
CA2976684A1 (en) | 2016-09-09 |
RU2017130985A3 (ru) | 2019-03-04 |
RU2017130985A (ru) | 2019-03-04 |
JP2018064568A (ja) | 2018-04-26 |
EP3549612A1 (en) | 2019-10-09 |
AU2016228080A1 (en) | 2017-09-07 |
JP2018508539A (ja) | 2018-03-29 |
AU2016228080B2 (en) | 2020-11-12 |
CN108410892B (zh) | 2021-05-28 |
CN108410892A (zh) | 2018-08-17 |
US10865382B2 (en) | 2020-12-15 |
US20170096638A1 (en) | 2017-04-06 |
KR102133857B1 (ko) | 2020-07-20 |
WO2016138846A1 (en) | 2016-09-09 |
BR112017018770A2 (pt) | 2018-04-17 |
EP3089761B1 (en) | 2019-06-12 |
JP6336684B2 (ja) | 2018-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2688692C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым эффектом, и способ снижения ингибирующего эффекта pd-l1 на т-клетки человека | |
EP3436059B1 (en) | Use of chimeric antigen receptor modified cells to treat cancer | |
US11566223B2 (en) | Chimeric antigen receptor cell preparation and uses thereof | |
US10561686B2 (en) | Modified cell expansion and uses thereof | |
KR102216083B1 (ko) | 정상 b 세포를 고갈시켜 내성을 유도하기 위한 cart19의 용도 | |
US20180223255A1 (en) | Activation and Expansion of T Cells | |
US11773384B2 (en) | Chimeric antigen receptor (CAR) and T cell receptor (TCR) modified T cells | |
WO2018064921A1 (en) | Use of chimeric antigen receptor modified cells to treat cancer | |
CN110540997B (zh) | 靶向bcma嵌合抗原受体、核酸序列、载体及应用 | |
CN116209749A (zh) | 靶向mage-a4肽的细胞/基因疗法 | |
CN111607596A (zh) | 修饰的pd-1及其在细胞治疗中的用途 |