RU2606947C2 - Борсодержащие малые молекулы - Google Patents
Борсодержащие малые молекулы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2606947C2 RU2606947C2 RU2010133524A RU2010133524A RU2606947C2 RU 2606947 C2 RU2606947 C2 RU 2606947C2 RU 2010133524 A RU2010133524 A RU 2010133524A RU 2010133524 A RU2010133524 A RU 2010133524A RU 2606947 C2 RU2606947 C2 RU 2606947C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- hydroxy
- dihydro
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 22
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 299
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 51
- GPFWKPNFJFFFET-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(COB2O)C2=C1 GPFWKPNFJFFFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XYCWOUIRTHSYQR-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C12=CC=CC=C2B(O)OC1CC1=CC=CC=C1 XYCWOUIRTHSYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DGIOKAFHCWJCKM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 DGIOKAFHCWJCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DPQXHKISEXZJPD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-5-methyl-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound CC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 DPQXHKISEXZJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZCYIVNHDSGDVRZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-phenoxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C2B(O)OCC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZCYIVNHDSGDVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JRGCEKUPJLWOMA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-hydroxy-3-methyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound O1B(O)C2=CC=CC=C2C1(C)CC1=CC=CC=C1 JRGCEKUPJLWOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JHCANABFXFFJEV-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-4-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound OB1OCC2=C1C=CC=C2OC1=CC=C(C#N)C=C1 JHCANABFXFFJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LWINTJPRLPNUPE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-hydroxy-3-methyl-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)OB(O)C2=C1 LWINTJPRLPNUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OBHRHSYGQBYLNH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-hydroxy-3,4-dihydro-2,1-benzoxaborinine Chemical compound FC1=CC=C2B(O)OCCC2=C1 OBHRHSYGQBYLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZBVCPDWREFJZOJ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 ZBVCPDWREFJZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 122
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 115
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 58
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 46
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 22
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 19
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 14
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 11
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UBMGTTRDNUKZMT-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 UBMGTTRDNUKZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 8
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 8
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 6
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 6
- 208000002584 Fungal Eye Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 6
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 claims description 6
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 6
- 241000009328 Perro Species 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 6
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 244000309464 bull Species 0.000 claims description 6
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 claims description 6
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 6
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 6
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 5
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 claims description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 claims description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWZBDMXSRRGGLN-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=CC=C1C#N GWZBDMXSRRGGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUQIPEQILCQEGE-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=CC(C#N)=C1 RUQIPEQILCQEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 3
- 235000008474 Cardamine pratensis Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008034 Contagious Ecthyma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015146 Erysipeloid Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 3
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 claims description 3
- 206010031071 Orf Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 241000447727 Scabies Species 0.000 claims description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005332 contagious pustular dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006506 lobomycosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- VFJJGZMJVVPTDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]phenyl]tetrazole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC(C=C1)=CC=C1N1C=NN=N1 VFJJGZMJVVPTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNGCWOQNUSRHBE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(4-methoxyphenoxy)-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(COB2O)C2=C1 UNGCWOQNUSRHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEILWIPPHXIUER-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(COB2O)C2=C1 JEILWIPPHXIUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTLQVRSKWJJVIV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfinyl-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)C1=CC=C(COB2O)C2=C1 FTLQVRSKWJJVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGGPBPHYAGICNK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C2B(O)OCC2=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WGGPBPHYAGICNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMFMGJUEAIXARG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-phenylsulfanyl-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C2B(O)OCC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 ZMFMGJUEAIXARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNAQQPUJSZIUGO-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound C1=C2B(O)OCC2=CC=C1OC1=CC=CC(C#N)=C1 KNAQQPUJSZIUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYVNFPQXJOQGEM-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BYVNFPQXJOQGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMBNNGONNFTMDW-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 HMBNNGONNFTMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQBSCLXAECVABP-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound C1=C2B(O)OCC2=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 IQBSCLXAECVABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFBJMYHUTVPLKW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C2B(O)OCC2=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 MFBJMYHUTVPLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000000606 Cardamine pratensis Species 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 claims description 2
- GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N Didodecyl thiobispropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003508 Dilauryl thiodipropionate Substances 0.000 claims description 2
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000147041 Guaiacum officinale Species 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010068058 Nail atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028698 Nail dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- QKRXNDROYBQZIQ-UHFFFAOYSA-N OC1=NC=CC=2C1=BOC2 Chemical compound OC1=NC=CC=2C1=BOC2 QKRXNDROYBQZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 2
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 claims description 2
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 claims description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 claims description 2
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 claims description 2
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 2
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019304 dilauryl thiodipropionate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940091561 guaiac Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZXYACEYBZNPPLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1OC1=CC=C(B(O)OC2)C2=C1 ZXYACEYBZNPPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFOBIUGYWIONIM-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1N(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XFOBIUGYWIONIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 claims description 2
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 claims description 2
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 claims description 2
- GDVVYWWFZVDULK-UHFFFAOYSA-N tetracene-1-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C=C(C=C3C(C=O)=CC=CC3=C3)C3=CC2=C1 GDVVYWWFZVDULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[[8-[bis(carboxylatomethyl)amino]-6-methoxyquinolin-2-yl]methoxy]-n-(carboxylatomethyl)-4-methylanilino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=CC2=CC(OC)=CC(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)=C2N=C1COC1=CC(C)=CC=C1N(CC([O-])=O)CC([O-])=O XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 208000032541 Epidermal naevus Diseases 0.000 claims 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 208000030148 Inflammatory linear verrucous epidermal nevus Diseases 0.000 claims 2
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 claims 2
- 208000034653 disorder of pilosebaceous unit Diseases 0.000 claims 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- YIEDSISPYKQADU-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[2-methyl-4-[(2-methylphenyl)diazenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(N(C(C)=O)C(=O)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1C YIEDSISPYKQADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 241001558039 Cardamine californica Species 0.000 claims 1
- 241000518994 Conta Species 0.000 claims 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 claims 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 claims 1
- 208000027954 Poultry disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 claims 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000037946 swimming pool granuloma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 79
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 181
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 41
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 37
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 20
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 18
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004904 fingernail bed Anatomy 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 10
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 10
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 7
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 7
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 7
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 5
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 5
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LFQDNHWZDQTITF-UHFFFAOYSA-N tavaborole Chemical compound FC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 LFQDNHWZDQTITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 4
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 4
- 241001299738 Malassezia pachydermatis Species 0.000 description 4
- 241001291478 Malassezia sympodialis Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001480000 Microsporum audouinii Species 0.000 description 4
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 4
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 3
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 3
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 2
- FQDFSPUTOJOLJG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-5-phenoxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 FQDFSPUTOJOLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGDAWAQEKLURQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCOCCO UGDAWAQEKLURQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAMOSKSUIVLOJT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-3-(hydroxymethyl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(CO)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 DAMOSKSUIVLOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 2
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 241001416153 Bos grunniens Species 0.000 description 2
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 2
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- AOMOMZHKVMHEAM-UHFFFAOYSA-N (1-bromonaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(CO)=CC=C21 AOMOMZHKVMHEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLUSOFTODTRQV-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1Br YOLUSOFTODTRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGZPMHPSBJMKB-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1Br HXGZPMHPSBJMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDAKNCVXNJCGB-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(CO)=C1 NRDAKNCVXNJCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RGEMJCLUPGZKTQ-WAUHAFJUSA-N (3s,8r,9s,10r,13s,14s)-3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCN(C)C)C1 RGEMJCLUPGZKTQ-WAUHAFJUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YBBLBTIEJDXXEG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC=C(Br)C(COCOC)=C1 YBBLBTIEJDXXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICXSWCQEMESAN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(methoxymethoxymethyl)-4-methylbenzene Chemical compound COCOCC1=CC(C)=CC=C1Br MICXSWCQEMESAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLXAVNVHPKEID-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(methoxymethoxymethyl)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MOLXAVNVHPKEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZPEZNNOODNQE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC=CC=C1Br DIZPEZNNOODNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHFZZAUSZFESU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(methoxymethoxymethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(COCOC)=CC=C21 YIHFZZAUSZFESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKOSSVFTZTCCG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[1-(methoxymethoxy)-2-phenylethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C(OCOC)CC1=CC=CC=C1 GFKOSSVFTZTCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUMLDWTJJLTES-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[2-(methoxymethoxy)-1-phenylpropan-2-yl]benzene Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C(C)(OCOC)CC1=CC=CC=C1 WGUMLDWTJJLTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBYSVGVCORKNY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-2-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=C(F)C=CC=C1Br QQBYSVGVCORKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGIRMPYUVXOAR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,5-difluoro-2-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC(F)=C(F)C=C1Br VHGIRMPYUVXOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEZFHIIGHABQR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC(Cl)=CC=C1Br WWEZFHIIGHABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRMHMOLSZZYDZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC(F)=CC=C1Br DWRMHMOLSZZYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWHLVHDDXTKFJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-[2-(methoxymethoxy)ethyl]benzene Chemical compound COCOCCC1=CC(F)=CC=C1Br ATWHLVHDDXTKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDNNBDHBSSKNZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC(OC)=CC=C1Br KVDNNBDHBSSKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYLHIVBNMYEPX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-5-(trifluoromethyl)-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 BHYLHIVBNMYEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCBZHBKJDEYCI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-5-methoxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound COC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XBCBZHBKJDEYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXQXFQVGYAFLP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-3-(methoxymethoxymethyl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=C1 FGXQXFQVGYAFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- VCYJEELJKYYVKI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(methoxymethoxymethyl)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VCYJEELJKYYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJRCGBPPIFXHC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-chlorophenoxy)-1-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZLJRCGBPPIFXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALJWIUYVYZYOBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-(methoxymethoxymethyl)benzene Chemical compound COCOCC1=CC=C(F)C=C1Br ALJWIUYVYZYOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNXZMGRWEYQCOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical class COC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 CNXZMGRWEYQCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEADGZSYVGTPA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-bromo-4-(methoxymethoxymethyl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC=C1OC1=CC=CC(C#N)=C1 PEEADGZSYVGTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXBXIUYTIHSJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2C(O)CCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 APXBXIUYTIHSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSZBZGSKRWEBL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-bromo-4-(methoxymethoxymethyl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 UTSZBZGSKRWEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTVCOFOOMAXKA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-3-(methoxymethoxymethyl)phenoxy]benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C#N)=C1 LJTVCOFOOMAXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAOKUXSTGHCIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-3-(methoxymethoxymethyl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(COCOC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 QAAOKUXSTGHCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKEWOMLQLUYQPK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1Br MKEWOMLQLUYQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZIIAHGEBFDRF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethoxymethyl)benzonitrile Chemical compound COCOCC1=CC(C#N)=CC=C1Br OJZIIAHGEBFDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKLSDSNRDYOJN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1B(O)OC2 WBKLSDSNRDYOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKULFFYLCPBRO-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound FC1=C(F)C=C2B(O)OCC2=C1 ORKULFFYLCPBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMAFTPZYFJFEHK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound ClC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 HMAFTPZYFJFEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCOVKFUYLBCNG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C(F)C=C2B(O)OCC2=C1 QNCOVKFUYLBCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000003829 American Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000011068 Bazex syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034068 Bazex-Dupré-Christol syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 208000034200 Bolivian hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008761 Choriomeningitis lymphocytic Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010685 Congo-Crimean haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000000307 Crimean Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002078 Ingrown Nails Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000222738 Leishmania aethiopica Species 0.000 description 1
- 241000222724 Leishmania amazonensis Species 0.000 description 1
- 241000178949 Leishmania chagasi Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000222697 Leishmania infantum Species 0.000 description 1
- 241000012072 Leishmania mexicana venezuelensis Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 244000207740 Lemna minor Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241000428198 Lutrinae Species 0.000 description 1
- 241000711828 Lyssavirus Species 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241001291477 Malassezia restricta Species 0.000 description 1
- 241001291475 Malassezia slooffiae Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001260008 Microsporum equinum Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000545499 Mycobacterium avium-intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061303 Nail bed infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 244000020186 Nymphaea lutea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006187 Onycholysis Diseases 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000222831 Phialophora <Chaetothyriales> Species 0.000 description 1
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 description 1
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 1
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 1
- 241000223255 Scytalidium Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000893963 Trichophyton concentricum Species 0.000 description 1
- 241001480046 Trichophyton schoenleinii Species 0.000 description 1
- 241000985906 Trichophyton soudanense Species 0.000 description 1
- 241001480050 Trichophyton violaceum Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 241000713152 Uukuniemi virus Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N [(2s)-2-ethylhexyl] 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- OHXPYFUSSYWSAB-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C(CO)=C1 OHXPYFUSSYWSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKHXGIHIBYPGK-UHFFFAOYSA-N [4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 LDKHXGIHIBYPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDPCRXYKBYTOV-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(methoxymethoxymethyl)phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound COCOCC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1Br KEDPCRXYKBYTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N amorolfine Chemical group C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1CC(C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002827 antifungal susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000001419 lymphocytic choriomeningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940067190 mentholatum Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDMCZCALYDCRBH-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SDMCZCALYDCRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCGROPYCGRERZ-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 NOCGROPYCGRERZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 201000000626 mucocutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000009838 otomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002638 padimate o Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002026 pyrithione Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 150000004609 retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046939 rickettsia prowazekii Drugs 0.000 description 1
- 229940075118 rickettsia rickettsii Drugs 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N selenium sulfide Chemical compound [Se]=S VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005265 selenium sulfide Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к борсодержащим соединениям, а именно к соединению, которое представляет собой 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин, 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол, 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-с]пиридин, 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль. Также предложены соединение и его фармацевтически приемлемая соль формулы (IIb), фармацевтические композиции, применение соединений и фармацевтических композиций. Изобретение позволяет получить соединения, пригодные для лечения или предупреждения инфекции. 22 н. и 62 з.п. ф-лы, 12 ил., 6 табл., 20 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 60/654,060 с приоритетом от 16 февраля 2005, которая приведена в качестве ссылки в своем полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Инфекции ногтей и копыт, известные как ногтевые и/или околоногтевые инфекции, представляет собой серьезную проблему в дерматологии. Эти ногтевые и/или околоногтевые инфекции могут вызываться возбудителями, такими как грибки, вирусы, дрожжи, бактерии и паразиты. Онихомикоз является примером таких ногтевых и/или околоногтевых инфекций и вызывается, по меньшей мере, одним грибком. Современное лечение ногтевых и/или околоногтевых инфекций, в основном, делится на три категории: системное введение лекарства; хирургическое удаление целого ногтя или копыта или их части с последующим местным лечением подвергнутой такому действию ткани; или местное применение общепринятых кремов, примочек, гелей или растворов, часто включающее использование бандажей для удержания этих лекарственных форм в области ногтя или копыта. Все эти подходы обладают существенными недостатками. Последующая дискуссия посвящена, в частности, недостаткам, связанным с современным лечением ногтевых и/или околоногтевых грибковых инфекций.
Для получения терапевтического эффекта в ногтевом ложе часто необходимо долговременное системное (оральное) введение противогрибкового средства. Например, при оральном лечении противогрибковым соединением кетоконозолом, как правило, требуется прием от 200 до 400 мг в день в течение 6 месяцев до получения сколько-нибудь значительной терапевтической отдачи. Такая долговременная системная терапия с высокими дозами может приводить к существенным побочным эффектам. Сообщалось, например, что кетоконозол оказывает токсический эффект на печень и приводит к уменьшению уровней тестостерона в крови вследствие неблагоприятного воздействия на яички. При такой долговременной терапии согласие пациента является проблематичным, особенно в случаях, приводящих к серьезным побочным эффектам. Более того, этот тип оральной терапии не подходит для лечения лошадей или других жвачных животных, страдающих грибковой инфекцией копыт. Соответственно, риски, связанные с парентеральными лечениями, создают серьезные препятствия для их применения и сильное несогласие пациентов.
Хирургическое удаление всего ногтя или его части и последующее местное лечение также имеют серьезные недостатки. Боль и дискомфорт, связанные с хирургическим вмешательством, и нежелательный внешний вид ногтя и ногтевого ложа представляют значительные проблемы, особенно для женщин или для больных с повышенной чувствительностью к физическому состоянию. Как правило, такой тип лечения не подходит для жвачных животных, таких как лошади.
Применение местной терапии также имеет значительные проблемы. Лекарственные формы для местного применения, такие как кремы, примочки, гели и т.д. не могут удерживать лекарственное средство в тесном контакте с инфицированным участком в течение терапевтически эффективного промежутка времени. В целях увеличения абсорбции фармацевтического средства для удержания резервуара с лекарством на месте были использованы бандажи. Однако бандажи являются толстыми, неудобными, создающими затруднения и, как правило, пациенты неохотно на них соглашаются.
Также были разработаны противогрибковые растворы для местного применения, образующие гидрофильные и гидрофобные пленки. Такие лекарственные формы обеспечивают улучшенный контакт между лекарственным средством и ногтем, однако пленки являются неокклюзивнымими. Разработки для местного лечения грибковых инфекций направлены, в основном, на доставку лекарственного средства к участку назначения (инфицированное ногтевое ложе) путем диффузии вокруг или через ноготь.
По химическому составу и проницаемости ноготь ближе к волосу, чем к роговому слою. Азот является основным компонентом ногтя, что свидетельствует о белковой природе ногтя. Общее содержание липидов зрелого ногтя составляет 0,1-1,0%, в то время как в роговом слое липиды составляют примерно 10% масса/масса. Ноготь в 100-200 раз толще рогового слоя и имеет очень высокие сродство и способность связывать и удерживать противогрибковые лекарственные средства. Следовательно, крайне незначительное количество лекарственного средства проникает, если вообще проникает, через ноготь для того, чтобы достичь целевого участка. По этим причинам местное лечение грибковых инфекций, как правило, является неэффективным.
Соединения, известные как усилители проникновения или проницаемости, хорошо известны в данной области как вещества, усиливающие проницаемость кожи или других оболочек организма для фармакологически активных веществ. Увеличенная проницаемость позволяет увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через кожу и попадает в русло крови. Усилители проницаемости успешно применяются для преодоления непроходимости фармацевтических средств через кожу. Однако тонкий слой эпидермиса кожи, состоящий от 10 до 15 клеток в толщину и в норме образующийся клетками, перемещающимися к поверхности кожи из базального слоя, является более проницаемым, чем ногти. Более того, не доказано, что известные усилители проницаемости способствуют движению лекарств через ногтевую ткань.
Было показано, что противомикробные композиции для контроля бактериальных и грибковых инфекций, содержащие хелаты металлов 8-гидроксихинолин и алкилбензолсульфоновая кислоту, являются эффективными благодаря увеличенной способности олеофильных групп проникать сквозь липоидные слои микроклеток. Соединения, однако, фактически не увеличивают возможность переноса фармацевтически активных противогрибковых веществ через ороговевший слой или роговой слой кожи. U.S. Pat. No. 4602011, West et al., Jul. 22, 1986; U.S. Pat. No. 4766113, West et al., Aug. 23, 1988.
Таким образом, в рассматриваемой области существует потребность в соединениях, которые могут эффективно проникать через ноготь. Кроме того, в данной области существует потребность в соединениях, эффективных при лечении ногтевых и/или околоногтевых инфекций. Эти и другие задачи рассматриваются в настоящем изобретении.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте, изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле I:
где B представляет собой бор. R1a выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. М1 выбран из кислорода, серы и NR2a. R2a выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J1 выбран из (CR3aR4a)n1 и CR5a. R3a, R4a, и R5a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n1 представляет собой целое число от 0 до 2. W1 выбран из C=O (карбонил), (CR6aR7a)m1 и CR8a. R6a, R7a, и R8a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m1 представляет собой целое число 0 и 1. A1 выбран из CR9a и N. D1 выбран из CR10a и N. E1 выбран из CR11a и N. G1 выбран из CR12a и N. R9a, R10a, R11a и R12a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A1 + D1 + E1 + G1) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R3a, R4a и R5a, и один из R6a, R7a и R8a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R3a и R4a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R6a и R7a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9a и R10a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10a и R11a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11a и R12a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Предложенный аспект изобретения требует соблюдения условия, согласно которому когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR3aR4a)n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 1, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, затем R9a не является галогеном, метилом, этилом, или необязательно связанным с R10a с образованием фенильного кольца; R10a не является незамещенным фенокси, C(CH3)3, галогеном, CF3, метокси, этокси, или необязательно связанным с R9a с образованием фенильного кольца; R11a не является галогеном, или необязательно связанным с R10a с образованием фенильного кольца; и R12a не является галогеном. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR3aR4a)n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 1, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, затем ни R6a, ни R7a не являются галофенилом. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR3aR4a)n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 1, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, и R9a, R10a и R11a представляют собой H, затем R6a, R7a и R12a не являются H. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, где n1 является 1, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 0, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, R9a является H, R10a является H, R11a является H, R6a является H, R7a является H, R12a является H, затем W1 не является C=O (карбонил). Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 является CR5a, J1 является CR8a, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a и R12a являются H, затем R5a и R8a, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильное кольцо.
В другом аспекте, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, включающий (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:
где B представляет собой бор. R1b выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR2b. R2b выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 является (CR3bR4b)n2 и CR5b. R3b, R4b, и R5b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CR6bR7b)m2 и CR8b. R6b, R7b, и R8b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число из 0 и 1. A2 выбран из CR9b и N. D2 выбран из CR10b и N. E2 выбран из CR11b и N. G2 выбран из CR12b и N. R9b, R10b, R11b и R12b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R3b, R4b и R5b, и один из R6b, R7b и R8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R3b и R4b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R6b и R7b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9b и R10b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10b и R11b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11b и R12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ уничтожения микроорганизма, включающий контактирование микроорганизма с терапевтически эффективным количеством соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ ингибирования роста микроорганизма, включающий контактирование микроорганизма с терапевтически эффективным количеством соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ лечения инфекции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ профилактики инфекции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения системной инфекция или ногтевой или околоногтевой инфекция у человека, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения онихомикоза у человека, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.
В другом аспекте, изобретение относится к способу получения соединения, по изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к способу передачи соединения от дорсального слоя ногтевой пластинки к ногтевому ложу. Способ включает контактирование вышеуказанной клетки с соединением, способным к проникновению через ногтевую пластинку, при условиях, существенных для проникновения через указанную ногтевую пластинку, и тем самым доставляя соединение. Молекулярная масса соединения составляет от около 100 до около 200 Да. Соединение также имеет значение log P от около 1,0 до около 2,6. Водорастворимость соединения составляет от около 0,1 мг/мл до 1,0 г/мл насыщенной октанолом воды.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ.1 представляет собой таблицу данных о минимальных ингибирующих концентрациях (MIC) CBO в отношении различных грибков.
ФИГ.2A демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для C10, циклопирокса, тербинафина, флуконазола и итраконазола (лекарственные средства для сравнения) в отношении 19 проверенных штаммов грибов.
ФИГ.2B демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для C10, циклопирокса, тербинафина, флуконазола и итраконазола (лекарственные средства для сравнения) в отношении 2 проверенных штаммов грибов.
ФИГ.3 демонстрирует сравнение нормированного С10 и эквивалента циклопирокса в каждой части образцов ногтевой пластинки после 14-дневной обработки.
ФИГ.4 демонстрирует сравнение нормированного С10 и эквивалента циклопирокса в поддерживающих образцы подложках из ватного тампона после 14-дневной обработки.
ФИГ.5 демонстрирует результаты плацебо для С10 (50:50 пропиленгликоль и этилацетат), снятые по дням в течение пяти дней. Наблюдали рост всего газона организма T. rubrum.
ФИГ.6 демонстрирует результаты для аликвоты 40 мкл/см2 10% масса/объем раствора С10, снятые по дням в течение пяти дней. Зоны ингибирования (в порядке точек, показанных на фигуре) в 100%, 67%, 46%, 57%, 38% и 71% наблюдали для роста T. rubrum. Зеленая стрелка показывает размер зоны ингибирования.
ФИГ.7 демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см2 10% масса/объем раствора С10, снятые по дням в течение пяти дней. Зоны ингибирования (в порядке точек, показанных на фигуре) в 74%, 86%, 100%, 82%, 100% и 84% наблюдали для роста T. rubrum.
ФИГ.8 демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см2 8% циклопирокса масса/масса в коммерческом лаке, снятые по дням в течение пяти дней. Никаких зон ингибирования не наблюдалось; рост всего газона организма T. rubrum.
ФИГ.9 демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см2 5% аморолфина масса/объем в коммерческом лаке, снятые по дням в течение пяти дней. Никаких зон ингибирования не наблюдалось; рост всего газона организма T. rubrum.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Определения и сокращения
Используемые здесь сокращения, как правило, имеют их общепринятое значение в области химии и биологии.
«Соединение по изобретению», как применяют здесь, относится к обсуждаемым здесь соединениям, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам этого соединения.
MIC, или минимальная ингибирующая концентрация, - это концентрация, при которой соединение более чем на 90% останавливает клеточный рост, по сравнению с необработанным контролем.
Где замещающие группы обозначены их общепринятыми химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые образуются от написания структуры справа налево, например, -CH2O- подразумевает также прочтение -OCH2-.
Термин «поли», как применяют здесь, означает по меньшей мере 2. Например, поливалентный ион металла – это ион с валентностью не менее 2.
«Часть» относится к радикалу молекулы, который присоединяется к другой части.
Символ ~~~~, в случае использования в качестве соединения или обозначения перпендикуляра к соединению, показывает точку, в которой демонстрируемая часть присоединяется к остатку молекулы.
Термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано особо, прямую или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным и может включать ди- и мультивалентные радикалы, имеющие обозначенное число атомов углерода (т.е. C1-C10 означает от одного до десяти углеродов). Примеры насыщенных углеводородных радикалов без ограничения включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, и подобных. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, имеющую одну или более двойных связей или тройных связей. Ненасыщенные алкилные группы в качестве неограничивающих примеров включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и более высокие гомологи и изомеры. Термин «алкил», если не указано особо, подразумевает также включение тех производных алкила, которые определены более подробно ниже, такой как «гетероалкил». Алкилные группы, которые ограничены углеводородными группами, называются «гомоалкилом».
Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает дивалентный радикал, полученный из алкана, в качестве неограничивающего примера, -CH2CH2CH2CH2-, и также включает группы, описанные ниже как «гетероалкилен». Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа состоит от 1 до 24 атомов углерода, те группы, которые имеют 10 или менее атомов углерода, являются предпочтительными по настоящему изобретению. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой более короткую алкильную или алкиленовую группу, как правило имеющую восемь или менее атомов углерода.
Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) используются в их общепринятом смысле, и относятся к алкильным группам, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу, или атом серы, соответственно.
Термин «гетероалкил», сам по себе или в сочетании с другими терминами, означает, если не указано особо, устойчивую прямую или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, состоящую из фиксированного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном варианте осуществления, гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из B, O, N и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) B, O, N и S могут быть помещены в любую внутреннюю позицию гетероалкильной группы или в позицию, в которой алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Неограничивающие примеры включают -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, и -CH=CH-N(CH3)-CH3. До двух гетероатомов могут быть последовательными, например, -CH2-NH-OCH3. Аналогично, термин «гетероалкилен», сам по себе или как часть другого заместителя, означает дивалентный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве неограничивающих примеров -CH2-CH2-S-CH2-CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Для гетероалкиленовых групп гетероатом может также занимать одно из, либо оба окончания цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и подобные). Более того, для связывающих групп алкилена и гетероалкилена не подразумевается никакой ориентации связывающей группы в направлении, в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)2R'- представляет как -C(O)2R'-, так и –R’C(O)2-.
Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил», сами по себе или в сочетании с другими терминами, представляют, если не указано особо, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Кроме того, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Циклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и подобные. Гетероциклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и подобные.
Термины «гало» или «галоген», сами по себе или как часть других заместителей, означают, если не указано особо, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термины, такие как «галоалкил», подразумевают включение моногалоалкила и полигалоалкила. Например, термин «гало(C1-C4)алкил» означает включение в качестве неограничивающих примеров трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и подобные.
Термин «арил» означает, если не указано особо, полиненасыщенный ароматический заместитель, который может быть единичным кольцом или множественными кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые объединены вместе и связаны ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов. В типичном варианте осуществления, гетероатом выбран из B, N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизирован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3- пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил, и 6-хинолил. Заместители для каждой из отмеченных выше систем арильных и гетероарильных колец выбраны из группы подходящих заместителей, описанных ниже.
Для краткости, термин «арил», когда используется в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, термин «арилалкил» подразумевает включение тех радикалов, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и подобные), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и подобные).
Каждый из вышеприведенных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») подразумевают включение как замещенных, так и незамещенных форм указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов предоставлены ниже.
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая те группы, которые часто называются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, и гетероциклоалкенил) называются, как правило, «заместителями алкильных групп», и они могут быть одной или более из разнообразия групп, без ограничения выбранных из: -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR’R", -NR″C(O)R', -NR' -C(O)NR″R”’, -NR″C(O)2R’, -NR-C(NR'R"R”’)=NR"", -NR-C(NR’R")=NR”’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NRSO2R’, -CN и -NO2 в числовом диапазоне от нуля до (2m’+l), где m’ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R’, R″, R”’ и R″″, предпочтительно независимо, относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному арилу, например, арилу, замещенному 1-3 галогенами, замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкокси группам или арилалкилным группам. Когда соединение по изобретению включает более чем одну группу R, например, каждая из групп R независимо отобрана, как - каждый R ', R", R'" и R"" группы, когда больше чем одна из этих групп присутствует. Когда R' и R" присоединены к тому же атому азота, они могут быть комбинированы с атомом азота с образованием 5-, 6-, или 7-членного кольца. Например, -NR’R″ подразумевает включение в качестве неограничивающих примеров 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из вышеприведенной дискуссии о заместителях, специалисту в данной области понятно, что термин «алкил» подразумевает включение групп, содержащих атомы углерода, связанные с группами, отличными от групп водорода, такими как галоалкил (например, -CF3 и -CH2CF3) и ацил (например, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, и подобные).
Аналогично заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арильных и гетероарильных групп, как правило, называются «заместители арильных групп». Заместители выбраны из, например: галогена, -OR', =О, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR’R", -NR″C(O)R', -NR'-C(O)NR″R”’, -NR″C(O)2R’, -NR-C(NR'R"R”’)=NR"", -NR-C(NR’R")=NR”’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NRSO2R’, -CN и -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, фтор(C1-C4)алкокси, и фтор(C1-C4)алкил, в диапазоне чисел от нуля до общего числа свободных валентностей системы ароматического кольца; и где R’, R″, R”’ и R″″, предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из групп R независимо отобрана, как - каждый R', R", R'" и R"" группы, когда больше чем одна из этих групп присутствует.
Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем с формулой -T-C(O)-(CRR’)q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR’- или простую связь, и q является целым числом от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем с формулой -A-(CH2)r-B-, где A и B независимо представляют собой –CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- или простую связь, и r является целым числом от 1 до 4. Одна из простых связей так образованного нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем с формулой -(CRR')s-X-(CR"R”’)d-, где s и d независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X является -О-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или-S(O)2NR’-. Заместители R, R’, R" и R”’ предпочтительно независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила.
«Кольцо», как применяют здесь, означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещеный гетероарил. Кольцо включает сконденсированные фрагменты. Число атомов в кольце, как правило, определяется числом членов в кольце. Например, «5-7 членное кольцо» означает, что в окружающей конфигурации находится от 5 до 7 атомов. Кольцо необязательно включает гетероатом. Таким образом, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, пиридинил и пиперидинил. Термин «кольцо» дополнительно включает кольцевую систему, содержащую более чем одно «кольцо», где каждое «кольцо» является независимо определенным, как выше.
Как применяют здесь, термин «гетероатом» включает атомы, отличные от углерода (C) и водорода (H). Примеры включают кислород (O), азот (N) серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (A1) и бор (B).
Символ «R» является общепринятым сокращением, которое представляет замещающую группу, которая выбрана из групп замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.
Под «эффективным» количеством лекарственного средства, состава, или проникающего вещества подразумевается количество действующего вещества, достаточное для обеспечения желаемого локального или системного эффекта. «Эффективное для местного применения», «эффективное для косметического применения», «фармацевтически эффективное» или «терапевтически эффективное» количество относится к количеству лекарственного средства, необходимое для достижения желаемого терапевтического результата.
«Эффективное для местного применения» относится к веществу, которое в случае применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте дает желаемый фармакологический результат, или местно на участке применения, или системно как результат трансдермального пассажа активного ингредиента в веществе.
«Эффективное для косметического применения» относится к веществу, которое в случае применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте дает желаемый косметический результат местно на участке применения активного ингредиента в веществе.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевает включение солевых соединений по изобретению, которые изготавливаются из относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных здесь. Когда соединения, по настоящему изобретению, содержат сравнительно кислые функциональные группы, основные добавочные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания, либо чистого, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основных добавочных солей включают натрий, калий, кальций, аммоний, органический амино, или соль магния, или аналогичную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат сравнительно основные функциональные группы, кислые добавочные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты, либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислых добавочных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, наподобие соляной, бромистоводородной, азотной, угольной, моногидроугольной, фосфорной, моногидрофосфорной, дигидрофосфорной, серной, моногидросерной, иодистоводородной или фосфорной кислот и подобных, равно как соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, наподобие уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, p-толилсульфоновой, лимонной, виннокаменной, метансульфоновой и подобных. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобных, и соли органических кислот наподобие глюкуроновой или галактуроновой кислот и подобных (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в основные, либо в кислые добавочные соли.
Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируются путем контактирования соли с основанием или кислотой и отделения исходного соединения общепринятым способом. Соединения в исходной форме отличаются от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
В дополнение к солевым формам, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений или комплексов, описанных здесь, легко подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях, в результате образуются соединения, по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения, по настоящему изобретению, при помощи химических или биохимических способов в условиях ex vivo.
Конкретные соединения по настоящему изобретению могут существовать как в нерастворимых, так и в растворимых формах, включая гидратные формы. Как правило, растворимые формы являются эквивалентами нерастворимых форм и охватываются объемом настоящего изобретения. Определенные соединения, по настоящему изобретению, могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы являются эквивалентными для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и предопределены объемом настоящего изобретения.
Конкретные соединения по настоящему изобретению обладают ассиметричными атомами углерода (оптические центры) или двойными связями; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры охватываются объемом настоящего изобретения.
Соединения, по настоящему изобретению, могут также содержать ненатуральные пропорции атомных изотопов для одного или более атомов, которые образуют такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нет, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое средство доставки» относится к любому составу или средству-носителю, которое обеспечивает предназначенную доставку эффективного количества действующего вещества, как определено здесь, не оказывает влияния на эффективность биологической активности действующего вещества, и которое является достаточно нетоксичным для животного-хозяина или больного. Представленные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, кремовые основы, основы примочек, основы мазей и подобные. Эти основы включают суспендирующие средства, загустители, усилители проницаемости и подобные. Их состав хорошо известен для тех, кто занимается косметикой и местной фармацевтикой. Дополнительная информация о носителях может быть найдена в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), которая приведена здесь в качестве ссылки.
«Фармацевтически приемлемый местный носитель» и эквивалентные термины относятся к фармацевтически приемлемым носителям, как описано здесь выше, подходящим для местного применения. Неактивное жидкое или кремобразное средство доставки, способное растворить или развести действующее(ие) вещество(ва), нетоксичное и не обладающее воспалительными свойствами при применении на коже, ногте, волосах, когте или копыте является примером фармацевтически приемлемого носителя для местного применения. Этот термин специально предназначен для включения средств-носителей, утвержденных также для использования в косметических средствах для местного применения.
Термин «фармацевтически приемлемая добавка» относится к консервантам, антиоксидантам, отдушкам, эмульгаторам, красителям и наполнителям, известным или используемым при составлении лекарственных средств, и которые не слишком влияют на эффективность биологической активности действующего вещества, и которые довольно нетоксичны в отношении животного-хозяина или больного. Добавки к составам для местного применения хорошо известны в данной области, и могут быть добавлены в композицию для местного применения, при условии, что они фармацевтически приемлемы и не вредны для эпителиальных клеток и их функций. Кроме того, они не должны вызывать ухудшение стабильности композиции. Например, инертные наполнители, анти-ирританты, вещества, придающие клейкость, наполнители, отдушки, замутнители, антиоксиданты, гелеобразователи, стабилизаторы, сурфактанты, смягчители, подкрашивающие вещества, консерванты, буферные вещества, другие усилители проницаемости, и другие общепринятый компоненты составов для местной или трансдермальной доставки, известные в данной области.
Термины «улучшение», «улучшение проницаемости» или «улучшение проникновения» относятся к увеличению проницаемости кожи, ногтя, волосы, когтя или копыта для лекарственного средства, с тем чтобы увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Усиление эффекта проницаемости при помощи таких усилителей можно наблюдать, например, по измерению скорости диффузии лекарственного средства через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто животного или человека с использованием прибора диффузора. Диффузор описан в Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. Термин «улучшитель проникновения» или «улучшитель проницаемости» предназначен для веществ или смеси веществ, которые, по отдельности или в комбинации, приводят к увеличению проницаемости кожи, ногтя, волос, когтя или копыта для лекарственного средства.
Термин «наполнитель» является общепринятым для обозначения носителей, разбавителей и/или средств доставки, используемых для составления лекарственных композиций, эффективных для заданного применения.
Термин «местное введение» относится к применению фармацевтического средства для внешней поверхности кожи, ногтя, волоса, когтя или копыта, так что вещество проходит через внешнюю поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта и достигает низлежащих тканей. Местное введение включает применение композиции к неповрежденной коже, ногтю, волосам, когтю или копыту, или к поврежденной, ободранной или с открытой раной коже, ногтю, волосам, когтю или копыту. Местное введение фармацевтического средства может приводить к ограничению распределения вещества в коже и окружающих тканях или, когда вещество вымывается кровотоком из области лечения, может приводить к системному распределению вещества.
Термин «трансдермальная доставка» относится к диффузии вещества вокруг барьера кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, обусловленной местным введением или другим применением композиции. Роговой слой действует как барьер, и немногие фармацевтические средства способны проникать через неповрежденную кожу. В отличие от этого, эпидермис и дерма проницаемы для многих растворенных веществ, и абсорбция лекарственных средств, таким образом, происходит более легко через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, что стирает или, по другому, сдирает роговой слой и обнажает эпидермис. Трансдермальная доставка включает инъекцию или другую доставку через любой участок кожи, ногтя, волос, когтя или копыта или мембраны слизистой и абсорбцию или проникновение через остальную часть. Абсорбция через неповрежденные кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто может быть усилена помещением действующего вещества в предназначенное фармацевтически приемлемое средство доставки до применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте. Пассивное местное введение может состоять в применении действующего вещества непосредственно в участке лечения в сочетании со смягчителями или усилителями проницаемости. Как применяют здесь, трансдермальная доставка подразумевает содержание в себе доставки путем проникновения через или минуя наружный покров, т.е. кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто.
II. Введение
Настоящее изобретение предоставляет новые соединения, содержащие бор, и способы изготовления таких молекул. Изобретение, кроме того, предоставляет соединения бора в качестве аналогов, содержащих функциональные части, такие как части лекарственного средства, и способы применения указанных аналогов.
III. Соединения
В первом аспекте, изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле I:
где B представляет собой бор. R1a выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. М1 выбран из кислорода, серы и NR2a. R2a выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J1 выбран из (CR3aR4a)n1 и CR5a. R3a, R4a, и R5a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n1 представляет собой целое число от 0 до 2. W1 выбран из C=O (карбонил), (CR6aR7a)m1 и CR8a. R6a, R7a, и R8a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m1 представляет собой целое число 0 и 1. A1 выбран из CR9a и N. D1 выбран из CR10a и N. E1 выбран из CR11a и N. G1 выбран из CR12a и N. R9a, R10a, R11a и R12a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A1+D1+E1+G1) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R3a, R4a и R5a, и один из R6a, R7a и R8a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R3a и R4a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R6a и R7a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9a и R10a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10a и R11a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11a и R12a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца; при условии, что в случае, когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR3aR4a)n1, где n1 является 0, J1 выбран из (CR6aR7a)m1, где m1 является 1, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, затем R9a не является галогеном, метилом, этилом или необязательно связанным с R10a с образованием фенильного кольца; R10a не является незамещенным фенокси, C(CH3)3, галогеном, CF3, метокси, этокси, или необязательно связанным с R9a с образованием фенильного кольца; R11a не является галогеном или необязательно связанным с R10a с образованием фенильного кольца; и R12a не является галогеном; при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR3aR4a)n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 1, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, затем ни R6a, ни R7a не являются галогенфенилом; при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR3aR4a)n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 1, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, и R9a, R10a и R11a представляет собой H, затем R6a, R7a и R12a не являются H; при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, где n1 является 1, J1 представляет собой (CR6aR7a)m1, где m1 является 0, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, R9a является H, R10a является H, R11a является H, R6a является H, R7a является H, R12a является H, затем W1 не является C=O (карбонил); при дополнительном условии, что когда М1 является кислородом, W1 является CR5a, J1 является CR8a, A1 является CR9a, D1 является CR10a, E1 является CR11a, G1 является CR12a, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a и R12a являются H, затем R5a и R8a, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильное кольцо.
В типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (Ia):
где B представляет собой бор. R1a выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. R6a независимо выбирают из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R9a, R10a, R11a и R12a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R9a и R10a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10a и R11a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11a и R12a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R9a не является галогеном, метилом, этилом или необязательно связанным с R10a с образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R10a не является незамещенным фенокси, C(CH3)3, галогеном, CF3, метокси, этокси, необязательно связанным с R9a с образованием 4-7-членного кольца, или необязательно связанным с R11a с образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R11a не является галогеном или необязательно связанным с R10a с образованием 4-7-членного кольца. Данный вариант осуществления имеет условие, что R12a не является галогеном.
В типичном вариант осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (Ib):
где B представляет собой бор. Rx1 выбран из замещенного или незамещенного C1-C5 алкила, замещенного или незамещенного C1-C5 гетероалкила. Ry1 и Rz1 независимо друг от друга выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. R6a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R9a, R10a, R11a и R12a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R11a и R12a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Предложенный вариант осуществления имеет условие, что R9a, R11a и R12a являются H, R10a не является H, галогеном, незамещенным фенокси или трет-бутилом. Вариант осуществления имеет дополнительное условие, что когда R9a является H, R10a и R11a, вместе с атомами, к которым они присоединены, не являются связанными с образованием фенильного кольца.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:
где B представляет собой бор. R1b выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR2b. R2b выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 выбран из (CR3bR4b)n2 и CR5b. R3b, R4b, и R5b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CR6bR7b)m2 и CR8b. R6b, R7b, и R8b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число 0 и 1. A2 выбран из CR9b и N. D2 выбран из CR10b и N. E2 выбран из CR11b и N. G2 выбран из CR12b и N. R9b, R10b, R11b и R12b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число из чисел от 0 до 3. Один из R3b, R4b и R5b, и один из R6b, R7b и R8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R3b и R4b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R6b и R7b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9b и R10b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10b и R11b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11b и R12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.
В типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R9b выбран из галогена, метила, этила, или необязательно связанным с RI0b с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 означает (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем RI0b не выбран из незамещенного фенокси, C(CH3)3, галогена, CF3, метокси, этокси, или необязательно связанным с R9b с образованием фенильного кольца. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R11b не является выбранным из галогена, или необязательно связанным с R10b с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R12b не является галогеном. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R6b не является галогенфенилом. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R7b не является галогенфенилом. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R6b и R7b не являются галогенфенилом. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, и R9b, R10b и R11b являются H, затем R6b, R7b и R12b не являются H. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 0, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, R9b является Н, R10b является Н, R11b являются H, R6b является Н, R7b является Н, R12b являются H, затем W2 не является C=O (карбонил). В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является CR5b, J2 является CR8b, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, R6b, R7b, R9b, R10b, R11b и R12b являются H, затем R5b и R8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильного кольца.
В типичном варианте осуществления, соединение со структурой согласно Формуле (IIa):
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IIb):
где R7b выбран из H, метила, этила и фенила. R10b выбран из H, OH, NH2, SH, галогена, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио. R11b выбран из H, OH, NH2, SH, метила, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио.
В другом типичном варианте осуществления, R1b выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона. В другом типичном варианте осуществления один из R10b и R11b, является H.В еще одном типичном варианте осуществления один из R10b и R11b является Н, а другой из R10b и R11b выбран из галогена, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. Другой из R10b и R11b, выбранн из галогена, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. В другом типичном варианте осуществления, R10b и R11b независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, гидроксиметила, и пара-цианофенила. В другом типичном варианте осуществления, R1b выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R7b является Н; R10b является F и R11b являются H. В другом типичном варианте осуществления, R11b и R12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, связаны с образованием фенильной группы. В другом типичном варианте осуществления, R1b выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R7b является Н; R10b является 4-цианофенокси; и R11b является H.
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IIc):
где R10b выбран из H, галогена, CN и замещенного или незамещенного C1-4 алкила. В другом типичном варианте осуществления, соединение выбрано из:
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IId):
где B представляет собой бор. Rx2 выбран из замещенного или незамещенного C1-C5 алкила и замещенного или незамещенного C1-C5 гетероалкила. Ry2 и Rz2 независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.
Соединения по формулам (I) или (II) могут образовывать гидраты с водой, сольваты со спиртами, такими как метанол, этанол, пропанол и подобными; аддукты с аминосоединениями, такими как аммиак, метиламин, этиламин и подобными; аддукты с кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота и подобными; комплексы с этаноламином, хинолином, аминокислотами и подобными.
Получение борсодержащих малых молекул
Последующие типичные схемы иллюстрируют способы получения борсодержащих малых молекул, по настоящему изобретению. Эти способы не ограничены получением указанных соединений, но могут быть использованы для изготовления разнообразных молекул, таких как соединения и комплексы, описанные здесь. Соединения, по настоящему изобретению, также могут быть синтезированы способами, не точно иллюстрированными схемами, но и другими, извесными специалистам в данной области. Соединения могут быть изготовлены с использованием полностью подходящих веществ известных промежуточных соединений.
В следующих схемах, символ X представляет бром или иод. Символ Y является выбранным из H, низшего алкила и арилалкила. Символ Z является выбранным из H, алкила и арила. Символ PG представляет защитную группу. Символы A, D, E, G, Rx, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 могут быть использованы для ссылки на соответствующие символы в формулах (I) или (II). Например, символ A может относится к A1 формулы (I), или A2 формулы (II), указанным в условиях для каждой формулы.
Методика изготовления №1
В схеме 1, стадиях 1 и 2, соединения 1 или 2 преобразуют в спирт 3. В стадии 1, соединение 1 обрабатывают восстановительным веществом в предназначенном растворителе. Соответствующие восстановительные вещества включают боргидридные комплексы, такие как боргидрид-тетрагидрофуран, боргидрид-диметилсульфид, их комбинации и подобные. Гидрид лития алюминия, или боргидрид натрия также могут использоваться в качестве восстановительных веществ. Восстановительные вещества могут использоваться для количественного ранжирования от 0,5 до 5 эквивалентов, относительно соединений 1 или 2. Соответствующие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
В стадии 2, карбонильную группу соединения 2 обрабатывают восстановительным веществом в предназначенном растворителе. Соответствующие восстановительные вещества включают боргидридные комплексы, боргидрид-тетрагидрофуран, боргидрид-диметилсульфид, их комбинации и подобные. Гидрид лития алюминия, или боргидрид натрия также могут быть использованы в качестве восстановительных веществ. Восстановительные вещества могут быть использованы для количественного ранжирования от 0,5 до 5 эквивалентов, относительно соединения 2. Соответствующие растворители включают низшие спирты, такие как метанол, этанол, и пропанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
В стадии 3, гидроксильную группу соединения 3 защищают защитной группой, которая стабильна при нейтральных или щелочных условиях. Защитную группу, как правило, выбирают из метоксиметила, этоксиэтила, тетрагидропиран-2-ила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, трибутилсилила, их комбинаций и подобных. В случае метоксиметила, соединение 3 обрабатывают от 1 до 3 эквивалентов хлорметилметилового эфира в присутствии основания. Соответствующие основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, третичные амины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, их комбинации и подобные. Основания могут быть использованы для количественного ранжирования от 1 до 3 эквивалентов, относительно соединения 3. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 48 часов.
В случае тетрагидропиран-2-ила, соединение 3 обрабатывают от 1 до 3 эквивалентов 3,4-дигидро-2H-пирана в присутствии от 1 до 10 моль% кислого катализатора. Соответствующие кислые катализаторы включают пиридиний п-толуолсульфоновуя кислота, p-толуолсульфоновуя кислота, камфоросульфоновуя кислоту, хлористый водород, серную кислоту, их комбинации и подобные. Соответствующие растворители включают дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, бензол, и ацетонитрил, их комбинаций и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 48 часов.
В случае триалкилсилила, соединение 3 обрабатывают 1-3 эквивалентами хлортриалкилсилана в присутствии 1-3 эквивалентов основания. Соответствующие основания включают третичные амины, такие как имидазол, диизопропилэтиламин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 48 часов.
В стадии 4, соединение 4 преобразуют в бороновую кислоту (5) через реакцию обмена типа галоген-метал. Соединение 4 обрабатывают 1-3 эквивалентами металлоорганического реагента, соответствующего соединению 4, таким как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, или изопропилмагний хлорид, после чего добавляют 1-3 эквивалента триалкилбората, соответствующего соединению 4, такого как триметилборат, триизопропилборат, или трибутилборат. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, гексаны, их комбинации и подобные. Металлоорганический реагент можно также добавлять в присутствии триалкилбората. Добавление бутиллития проводят при температуре от -100 до 0°C, предпочтительно от -80 до -40°C. Добавление изопропилмагний хлорида проводят при температуре от -80 до -40°C, предпочтительно от -20 до 30°C. После добавления триалкилбората температуре реакции позволяют подняться до комнатной, которая, как правило, находится в интервале от 15 до 30°C. При добавлении металлоорганического реагента в присутствии триалкилбората, температуре реакционной смеси после добавления позволяют подняться до комнатной. Времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Соединение 5 можно не выделять и можно использовать для следующих стадий без очистки или в одной емкости.
В стадии 5, защитная группа соединения 5 удаляется в кислых условиях с образованием соединения по Формулам (I) и (II). Соответствующие кислоты включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновуя кислоту и подобные. Кислоты могут использоваться в количественном ранжировании от 0,1 до 20 эквивалентов в отношении соединения 5. Когда защитная группа представляет собой триалкилсилил, могут также использоваться основные реагенты, такие как фтористый тетрабутиламмоний. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, пропанол, ацетонитрил, ацетон, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 10 и 40°С; времена проведения реакций варьируют от 0,5 до 48 часов.
Методика изготовления №2
В Схеме 2, Стадии 6 соединение 2 преобразуют в бороновую кислоту (6) с помощью реакции перекрестного сочетания, катализируемой переходным металлом. Соединение 2 обрабатывают 1-3 эквивалентами бис(пинаколато)диборона или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в присутствии катализатора переходного металла, с использованием предназначенного лиганда и основания, как необходимо. Соответствующие катализаторы переходного металла включают ацетат палладия(II), ацетоацетонат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин) палладия, дихлорбис(трифенилфосфин) палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), их комбинации и подобные. Катализатор может быть использован количественном ранжировании от 1 до 5 моль% относительно соединения 2. Соответствующие лиганды включают трифенилфосфин, три(o-толил)фосфин, трициклогексилфосфин, их комбинации и подобные. Лиганд может использоваться в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Соответствующие основания включают карбонат натрия, карбонат калия, феноксид калия, триэтиламин, их комбинации и подобные. Основание может использоваться в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Соответствующие растворители включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 150°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 72 часов.
Затем Соединение 6 окислительно расщепляют, чтобы получить пинаколовый эфир. Пинаколовый эфир обрабатывают периодатом натрия, а затем кислотой. Периодат натрия может использоваться в количественном ранжировании от 2 до 5 эквивалентов относительно соединения 6. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, их комбинации и подобные. Соответствующие кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 50°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 72 часов.
В Стадии 7, карбонильную группу соединения 6 обрабатывают восстановителем, чтобы получить соединения по Формулам (I) и (II). Соответствующие восстановители включают боргидридные комплексы, такие как боран-тетрагидрофуран, боран-диметилсульфид, их комбинации и подобные. Гидрид лития алюминия, или борогидрид натрия также могут использоваться в качестве восстановителей. Восстановители могут использоваться в количественном ранжировании от 0,5 до 5 эквивалентов относительно соединения 6. Соответствующие растворители включают низший спирт, такой как метанол, этанол, и пропанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
Методика приготовления №3
В Схеме 3, Стадии 8, соединения по Формулам (I) и (II) можно изготовить в одну стадию из соединения 3. Соединение 3 смешивают с триалкилборатом, затем обрабатывают металлоорганическим реагентом. Соответствующие металлоорганическим реагенты включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, их комбинации и подобные. Соответствующие триалкилбораты включают триметилборат, триизопропилборат, трибутилборат, их комбинации и подобные. Добавление бутиллития проводится в интервале температур от -100 до 0°C, предпочтительно от -80 до -40°C. Реакционная смесь допускает нагрев до комнатной температуры после добавления. Времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Триалкилборат можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 3. Металлоорганический реагент можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 2 эквивалентов относительно соединения 3. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, гексаны, их комбинации и подобные. Времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Альтернативно, смесь соединения 3 и триалкилбората можно дефлегмировать от 1 до 3 часов, и молекулу спирта, образованная в результате эфирного обмена, можно отогнать до добавления металлоорганического реагента.
Методика изготовления №
4
В Схеме 4, Стадии 10, метильную группу соединения 7 бромируют с использованием N-бромосукцинимида. N-бромосукцинимид можно использовать в количественном ранжировании от 0,9 до 1,2 эквивалентов относительно соединения 7. Соответствующие растворители включают четыреххлористый углерод, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлорбензол, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 150°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов.
В Стадии 11, бромметиленовую группу соединения 8 преобразуют в бензиловый спирт 3. Соединение 8 обрабатывают ацетатом натрия или ацетатом калия. Эти ацетаты можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения 8. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N–диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Образующийся ацетат гидролизуют в соединение 3 в основных условиях. Соответствующие растворители включают гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, их комбинации и подобные. Основание можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 8. Соответствующие растворители включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Альтернативно, соединение 8 можно непосредственно преобразовать в соединение 3 при условиях, аналогичных вышеизложенным.
Стадии с 3 по 5 преобразуют соединение 3 в соединение с Формулами (I) и (II).
Методика изготовления
№
5
В Схеме 5, Стадии 12, соединение 2 обрабатывают (метоксиметил)трифенилфосфониум хлоридом или (метоксиметил)трифенилфосфониум бромидом в присутствии основания с последующим кислотным гидролизом, чтобы получить соединение 9. Соответствующие основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, гексаметилдисилазан лития, их комбинации и подобные. Соль (метоксиметил)трифенилфосфониума можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Основание можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 5 эквивалентов относительно соединения 2. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, эфир, толуол, гексан, N,N-диметилформамид, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 0°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 0 и 30°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов. Образованный эноловый эфир гидролизуют в кислых условиях. Соответствующие кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, и подобные. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,2- диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метанол, этанол, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов.
Стадии со 2 по 5 преобразуют соединение 9 в соединение по Формулам (I) и (II).
Методика изготовления
№
6
В Схеме 6, соединение (I), где R1 представляет собой H, преобразуют в соединение (I), где R1 представляет собой алкил, путем смешивания с соответствующим спиртом, R1OH. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, их комбинации и подобные. Спирт R1OH можно использовать также и как растворитель. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 12 часов.
Методика изготовления
№
7
В схеме 7, соединение (Ia) преобразуется в аминоспиртовый комплекс (Ib). Соединение (Ia) обрабатывают HOR1NR1aR1b. Аминоспирт можно использовать в количественном ранжировании от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения (Ia). Соответствующие растворители включают метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, воду, их комбинации и подобные. Температуры реакций варьируют от 20°С до точки кипения используемого растворителя; предпочтительно между 50 и 100°С; времена проведения реакций варьируют от 1 до 24 часов.
Соединения с Формулами (I) или (II) можно преобразовать в гидраты и сольваты при помощи способов, аналогичных описанным выше.
IV. Способы подавления роста микроорганизма или уничтожения микроорганизмов
В другом аспекте, изобретение предоставляет способ подавления роста микроорганизма, или уничтожения микроорганизма, или и то, и другое, включающий контактирование микроорганизма с соединением, согласно Формулам (I) или (II). Микроорганизмы являются членами, выбранными из грибков, дрожжей, вирусов, бактерий и паразитов. В другом типичном варианте осуществления, микроорганизм находится внутри, или на поверхности животного. В типичном варианте осуществления, животное выбрано из человека, скота, оленя, северного оленя, козы, медоносной пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя, и индейки. В другом типичном варианте осуществления, животным представляет собой человека.
В типичном варианте осуществления, микроорганизм выбран из грибка и дрожжей. В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из видов Candida, видов Trichophyton, видов Microsporium, видов Aspergillus , видов Cryptococcus, видов Blastomyces, видов Cocciodiodes, видов Histoplasma, видов Paracoccidiodes, видов Phycomycetes, видов Malassezia, видов Fusarium, видов Epidermophyton, видов Scytalidium, видов Scopulariopsis, видов Alternaria, видов Penicillium, видов Phialophora, видов Rhizopus, видов Scedosporium и класса Zygomycetes. В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из Aspergilus fumigatus (A. fumigatus), Blastomyces dermatitidis, Candida Albicans (C albicans, как чувствительные, так и устойчивые к флуконазолу штаммы), Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), Cryptococcus neoformans (C neoformans), Candida parapsilosis (C. parapsilosis), Candida tropicalis (C tropicalis), Cocciodiodes immitis, Epidermophyton floccosum (E. floccosum), Fusarium solani (F. solani), Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur (M. furfur), Malassezia pachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis (M. sympodialis), Microsporum audouinii (M. audouinii), Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M. gypseum), Paracoccidiodes brasiliensis и Phycomycetes spp, Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Trichophyton rubrum (T. rubrum), Trichophyton tonsurans (T. tonsurans). В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из Trichophyton concentricum, T. violaceum, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. soudanense, Microsporum gypseum, M. equinum, Candida guilliermondii, Malassezia g1obosa, M. obtuse, M. restricta, M. slooffiae, и Aspergillus flavus. В другом типичном варианте осуществления, грибок или дрожжи являются членом, выбранным из дерматофитов, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и дрожжеподобных грибков.
В типичном варианте осуществления, микроорганизм является бактериями. В типичном варианте осуществления, бактерии являются грамположительными бактериями. В другом типичном варианте осуществления, грамположительные бактерии являются выбранными из видов Staphylococcus, видов Streptococcus, видов Bacillus, видов Mycobacterium, видов Corynebacterium (видов Propionibacterium), видов Clostridium, видов Actinomyces, видов Enterococcus, и видов Streptomyces. В другом типичном варианте осуществления, бактерии являются грамотрицательными бактериями. В другом типичном варианте осуществления, грамотрицательные бактерии являются членом, выбранным из видов Acinetobacter, видов Neisseria, видов Pseudomonas, видов Brucella, видов Agrobacterium, видов Bordetella, видов Escherichia, видов Shigella, видов Yersinia, видов Salmonella, видов Klebsiella, видов Enterobacter, видов Haemophilus, видов Pasterella, видов Streptobacillus, видов спирохет, видов Campylobacter, видов Vibrio и видов Helicobacter. В другом типичном варианте осуществления, бактерии являются членом, выбранным из Propionibacterium acnes; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Bacillus anthracis; Mycobacterium avium-intracellulare; Mycobacterium tuberculosis; Acinetobacter baumanii; Corynebacterium diphtheria; Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Legionella pneumophila; Escherichia coli; Yersinia pestis; Haemophilus influenzae; Helicobacter pylori; Campylobacter fetus; Campylobacter jejuni; Vibrio cholerae; Vibrio parahemolyticus; Trepomena pallidum; Actinomyces israelii; Rickettsia prowazekii; Rickettsia rickettsii; Chlamydia trachomatis; Chlamydia psittaci; Brucella abortus; Agrobacterium tumefaciens и Francisella tularensis.
В типичном варианте осуществления, микроорганизм является бактериями, которые выбраны из кислотоустойчивых бактерий, включающих виды Mycobacterium; бацилл, включающих виды Bacillus, виды Corynebacterium (также Propionibacterium) и виды Clostridium; нитевидных бактерий, включающих виды Actinomyces и виды Streptomyces; бацилл, таких как виды Pseudomonas, виды Brucella, виды Agrobacterium, виды Bordetella, виды Escherichia, виды Shigella, виды Yersinia, виды Salmonella, виды Klebsiella, виды Enterobacter, виды Haemophilus, виды Pasteurella и виды Streptobacillus; видов спирохет, видов Campylobacter, видов Vibrio; и внутриклеточных бактерий, включающих виды Rickettsiae и виды Chlamydia.
В типичном варианте осуществления, микроорганизм представляет собой вирус. В типичном варианте осуществления, вирус выбран из вируса гепатита A-B, риновирусов человека, вируса желтой лихорадки, респираторных коронавирусов человека, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), респираторно-синцитиального вируса, вирусов гриппа, вирусов парагриппа 1-4, вируса иммунодефицита человека 1 (HIV-1), вируса иммунодефицита человека 2 (HIV-2), вируса простого герпеса 1 (HSV-1), вируса простого герпеса 2 (HSV-2), цитомегаловируса человека (HCMV), вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра (EBV), полиовирусов, вирусов Коксаки, ECHO- вирусы, вируса коревой краснухи, нейродермито-тропического вируса, вируса натуральной оспы, паповирусов, вируса бешенства, вируса денге, вируса Западного Нила и вируса SARS. В другом типичном варианте осуществления, вирус выбран из picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, retroviridae, herpesviridae и hepadnaviridae. В другом типичном варианте осуществления, вирус выбран из вирусов, включенных в следующую таблицу:
Таблица А | |
Вирусы | |
Группа вирусов | Соответствующие инфекционные болезни у человека |
РНК-содержащие вирусы | |
Picomaviridae | Полиомелит |
Гепатит А человека | |
Риновирус человека | |
Togaviridae and Flaviviridae | Rubella - Коревая краснуха |
Yellow fever | |
Coronaviridae | Human respiratory coronavirus (HCV) |
Тяжелый острый респираторный синдром |
Rhabdoviridae | Lyssavirus - Гидрофобия |
Paramyxoviridae | Paramyxovirus - Инфекционный паротит |
Morbillvirus - корь | |
Pneumovirus- респираторно-синтициальный вирус | |
Orthomyxoviridae | Грипп А-С |
Bunyaviridae | Bunyavirus — Буньямвера |
Hantavirus - Хантаан | |
Nairevirus - Крымская геморрагическая лихорадка | |
Phlebovirus - Флеботомная лихорадка | |
Uukuvirus - Уукуниеми | |
Лихорадка Рифт-Валли | |
Arenaviridae | Junin - Аргентинская геморрагическая лихорадка |
Machupo - Боливийская геморрагическая лихорадка | |
Lassa - Геморрагическая лихорадка Ласса | |
LCM- безгнилостный лимфоцитарный хориоменингит | |
Reoviridae | Rotovirus |
Reovirus | |
Orbivirus | |
Retroviridae | Вирус иммунодефицита человека 1 |
Вирус иммунодефицита человека 2 | |
Вирус иммунодефицита обезьян | |
ДНК-СОДЕРЖАЩИЕ ВИРУСЫ | |
Papovaviridae | Педиатрический вирус, присущий детям |
Adenoviridae | Дыхательная недостаточность и некоторые глубоко расположенные инфекции глаз у человека |
Parvoviridae | Желудочно-кишечная недостаточность у человека (Норволкский вирус) |
Herpesviridae | Вирус простого герпеса 1 |
Вирус простого герпеса 2 |
Цитомегаловирус человека | |
Вирус ветряной оспы | |
Вирус Эпштейна-Барра | |
Герпес-вирус 6 человека | |
Poxviridae | Ортопоксвирус подкласса оспы |
Hepadnaviridae | Вирус гепатита В |
Вирус гепатита С |
В другом типичном варианте осуществления, микроорганизм представляет собой паразита. В типичном варианте осуществления, паразит выбран из Plasmodium falciparum, P. vivax, P. Ovale, P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aethiopica, L. Biana braziliensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis, L. (V.) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, T. cruzi, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii, и Cryptosporidium parvum.
V. Способы лечения или профилактики инфекций
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, или и того, и другого. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по изобретению достаточного для лечения или профилактики указанной инфекции. В типичном варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой соединение согласно Формулам (I) или (II). В другом типичном варианте осуществления, животное выбрано из человека, скота, оленя, северного оленя, козы, медоносной пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя, и индейки. В другом типичном варианте осуществления, животным является человек. В другом типичном варианте осуществления, животное выбрано из человека, скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки. В другом типичном варианте осуществления, инфекция выбрана из системной инфекции, кожной инфекция, и ногтевой или околоногтевой инфекции.
V. a) Способы лечения или профилактики ногтевых и/или околоногтевых инфекций
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики ногтевой и/или околоногтевой инфекции. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, достаточного для лечения или профилактики указанной инфекции. В другом типичном варианте осуществления, способ включает введение соединения по изобретению в участке, являющимся членом, выбранным из кожи, ногтя, волос, копыта, когтя и кожи, окружающей ноготь, волосы, копыто и коготь.
V. a) 1) Онихомикоз
Онихомикоз является заболеванием ногтя, вызванным дрожжами, дерматофитами или другими плесневыми грибками, и представляет приблизительно 50% всех болезней ногтей. Инфекция пальцев ног составляет приблизительно 80% случаев онихомикоза, в то время как инфекция пальцев рук затрагивает около 20% случаев. Дерматофиты являются наиболее частой причиной инвазии ногтевой пластинки, в особенности при онихомикозе пальцев ног. Онихомикоз, вызванный дерматофитом, называется Tinea unguium. Trichophyton rubrum является, несомненно, наиболее часто выделяемым дерматофитом, за которым следует T. mentagrophytes. Периферический подногтевой онихомикоз является наиболее типовым представителем дерматомикоза, с основным участком проникновения через гипонтхий (утолщенный эпидермис под свободным периферическим концом ногтя), распространяющийся со временем на ногтевое ложе и ногтевую пластинку. Это заболевание характеризуется обесцвечиванием, онихолизом, накоплением подногтевых остатков и дистрофией ногтевого ложа. Заболевание неблагоприятно действует на качество жизни пострадавших, с жалобами субъектов, начиная с неприглядного вида ногтей и дискомфорта в обуви до более серьезных осложнений, включающих вторичные бактериальные инфекции.
Известно много способов лечения грибковых инфекций, включающих оральное и местное применение антибиотиков (например, нистатина и амфотерицина B), противогрибковых веществ имидазольного типа, таких как миконазол, клотримазом, флуконазол, эконазол и сулконазол, и неимидазольных противогрибковых веществ, таких как производные аллиламина тербинафин и нафтифин, и бензиламин бутенафина.
Однако проверено, что онихомикоз является устойчивым к большинству видов лечения. Ногтевые грибковые инфекции находятся в области, труднодоступной для общепринятого местного лечения, и противогрибковые лекарственные средства не могут легко проникнуть через ногтевую пластинку, чтобы достигнуть расположенную под ногтем инфекцию. Поэтому онихомикоз обычно лечится при помощи орального введения противогрибковых лекарственных средств; однако очевидно, что такое лечение нежелательно из-за потенциальных побочных эффектов таких лекарственных средств, в особенности эффектов, вызванных наиболее сильнодействующими лекарствами, такими как итраконазол и кетоконозол. Альтернативным способом лечения онихомикоза является удаление ногтя перед лечением местным противогрибковым средством; такой способ лечения в равной степени нежелателен. Противогрибковые вещества для системного использования требуют длительного применения и способны давать сильные побочные эффекты. Местные лекарственные средства, как правило, малополезны, в первую очередь из-за низкой проницаемости противогрибковых веществ внутрь и через массу ногтя.
В типичном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения или профилактики онихомикоза. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению, достаточного для лечения или профилактики онихомикоза. В другом типичном варианте осуществления, способ включает введение фармацевтического состава по изобретению в участок, являющийся членом, выбранным из кожи, ногтя, волос, копыта, когтя и кожи, окружающей ноготь, волосы, копыто и коготь. В другом типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат включает соединение, имеющее структуру согласно Формуле (IIb). В другом типичном варианте осуществления, R1b представляет собой H. В другом типичном варианте осуществления, R10b и R11b являются H. В другом типичном варианте осуществления, один, выбранный из R10b и R11b, является H, и другой, выбранный из R10b и R11b, выбран из гало, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. В другом типичном варианте осуществления, R10b и R11b независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, гидроксиметила, и пара-цианофенила. В другом типичном варианте осуществления, R1b является H; R7b является H; R10b является F и R11b является H. В другом типичном варианте осуществления, R11b и R12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, связаны с образованием фенильной группы.
V. a) 2) Другие ногтевые и околоногтевые инфекции
В типичном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения или профилактики ногтевой или околоногтевой инфекции у млекопитающих. Этот способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, и тем самым лечение или профилактику ногтевой или околоногтевой инфекции. В типичном варианте осуществления, ногтевая или околоногтевая инфекция выбран из: хлоронихии, паранихии, эризипелоида, онихорексиса, гонореи, гранулемы плавательных бассейнов, личиночных гельминтозов, проказы, контагиозного пустулезного дерматита, узелков доярок, герпетического панариция, острого бактериального периониксиса, хронического периониксиса, споротрихоза, сифилиса, бугорчатой бородавчатой кожи, туларемии, тунгиоза, около- и подногтевых наростов, опоясывающего лишая, дистрофии ногтя (трахионихии), и дерматологических заболеваний с проявлением на ногтях, таких как псориаз, пустулярный псориаз, рыхлая алопеция, пустулезный паракетороз, контактный дерматоз, Триада Рейтера, псориазоподобный дерматит конечностей, красный плоский лишай, идеопатическая атрофия ногтей, блестящий лишай, линейный лихен, воспаленный неразветвленный бородавчатый эпидермиальный невус (ILVEN), алопеция, пузырчатка, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, заболевание Дариера, красный волосистый питириаз, ладонно-подошвенная кератодермия, контактная экзема, полиморфная эритема, чесотка, синдром Базекса, системная склеродерма, системный липоидный эритематоз, хронический липоидный эритематоз, дерматомиозит.
Соединения и фармацевтический препарат по изобретению, подходящие для ногтевых и околоногтевых применений, также находят применение в области косметики, в частности, для лечения неправильности ногтей, вогнутых ногтей, линии поклонника, продольных валиков, вросших ногтей.
В типичном варианте осуществления, инфекция представляет собой инфекцию кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, волос, уха и глаза и выбрана из споротрихоза, грибкового кератита, распространенного окуломикоза, эндогенного окуломикоза, лобомикоза, мицетомы, трихоспории, отрубевидного лишая, трихофитии гладкой кожи, трихофитии промежности, дерматомикоза ступни, дерматомикоза бороды и усов, стригущего лишая, черного лишая, отомикоза, фавозного дерматомикоза, хромомикоза, и черепицеобразного лишая.
V. b) Способы лечения системных заболеваний
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения системного заболевания. Способ включает в себя контактирование животного с соединением, по изобретению. Способ доставки для лечения системных заболеваний может быть оральным, внутривенным или трансдермальным.
В типичном варианте осуществления, инфекция представляет собой системную инфекцию и выбрано из кандидоза, аспергиллеза, кокцидиоидоза, криптококкоза, гистоплазмоза, бластомикоза, паракокцидиоидоза, зигомикоза, феогифомикоза и риноспоридиоза.
V. c) Способы лечения заболеваний, вызванных вирусами
Соединения по изобретению пригодны для лечения заболеваний как животных, так и людей, вызванных вирусами. В типичном варианте осуществления, заболевание выбран из гепатита A-B-C, желтой лихорадки, респираторно-синтициальной, гриппа, СПИДа, простого герпеса, оспы птиц, ветряной оспы, и заболевания Эпштейна-Барра.
V. d) Способы лечения заболеваний, вызванных паразитами
Соединения по изобретению пригодны для лечения заболеваний как животных, так и людей, вызванных паразитами. В типичном варианте осуществления, заболевание выбрано из малярии, болезни Чагаса, лейшманиоза, африканской сонной болезни (африканского трипасономоза человека), лямблиоза, токсоплазмоза, амебиаза и криптоспоридиоза.
VI. Способы ногтевой проницаемости
Предполагается, что низкая проницаемость действующих веществ через копыто или ногтевую пластинку и/или чрезмерное связывание с кератином (основным белком ногтей и волос) являются причинами низкой эффективности 8% циклопирокса масса/масса в коммерческом лаке и других местных средств лечения, которые не оправдали ожидания при клинических испытаниях. В легких случаях оникомикоза, патогенные грибки присутствуют только в ногтевой пластинке. В средних и тяжелых случаях, патогенные грибки обнаруживают присутствие в ногтевой пластинке и ногтевом ложе. Если инфекция удалена из ногтевой пластинки, но не из ногтевого ложа, то грибковый патоген может повторно инфицировать ногтевую пластинку. Таким образом, для эффективного лечения онихомикоза инфекция должна быть устранена из ногтевой пластинки и из ногтевого ложа. Для осуществления этого действующее вещество должно проникать и распространяться, существенным образом, через ногтевую пластинку и ногтевое ложе.
Предполагается, что для того, чтобы действующее вещество могло быть эффективным при распространении через инфицированную область, оно должно быть биологически доступным для грибкового патогена и не должно легко и/или предпочтительно связываться с кератином, в результате чего лекарственное средство инактивируется.
Понимание морфологии ногтевой пластинки позволяет предполагать конкретные физико-химические свойства действующего вещества, которые могли бы облегчать проникновение через ногтевую пластинку. Желаемые физико-химические свойства повсюду описаны. Тестируемые соединения, по настоящему изобретению, способны проникать через ногтевую пластинку и действовали также в отношении Trichophyton rubrum и mentagrophytes и других видов. Кроме того, тестируемые соединения также являются активными в отношении Trichophyton rubrum в присутствии 5% порошка кератина.
В другом аспекте, изобретение относится к способу доставки соединения от тыльного слоя ногтевой пластинки к ногтевому ложу. Этот способ включает контактирование клеток с соединением, способным к проникновению через ногтевую пластинку, при условиях, достаточных для проникновения через ноготь. Соединение обладает молекулярной массой от около 100 до около 200 Да. Соединение имеет также значение log P от около 1,0 до около 2,6. Соединение, кроме того, имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 1 г/мл насыщенной октанолом воды, что способствует доставке указанного соединения.
В предпочтительном варианте осуществления, физико-химические свойства соединения по изобретению, описываемые значениями, предсказанными для перемещения соединения через ногтевую пластинку, включают в себя в качестве неограничивающих примеров молекулярную массу, log P и растворимость в воде, и подобные, эффективные для существенного проникновения через ногтевую пластинку.
Соединения с молекулярной массой менее 200 Да проникают через ногтевую пластинку способом, превоходящим способы для коммерчески доступного лечения онихомикоза. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет молекулярную массу от 130 до 200 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 140 до 200 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 170 до 200 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 155 до 190 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 165 до 185 Да. В другом варианте осуществления, по данному изобретению, соединение имеет молекулярную массу от 145 до 170 Да. В еще одном варианте осуществления, молекулярную массу составляет либо 151,93, либо 168,39 Да.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет значение Log P от около -3,5 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -1,0 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -1,0 до около 2,0. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -0,5 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около -0,5 до около 1,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около 0,5 до около 2,5. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P от около 1,0 до около 2,5. В еще одном типичном варианте осуществления, соединение имеет значение Log P, равное 1,9 или 2,3.
Также рассматриваемым в настоящем изобретении является соединение с значением Log P менее 2,5, с молекулярной массой менее 200 Да, которое при этом способно к проникновению через ногтевую пластинку.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 1 г/мл насыщенной октанолом воды. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 100 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 10 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 0,1 мг/мл до 1 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 5 мг/мл до 1 г/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 10 мг/мл до 500 мг/мл. В другом варианте осуществления по данному изобретению, соединение имеет водную растворимость от около 80 мг/мл до 250 мг/мл.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединение со значением Log P, выбранным из представленных выше диапазонов, с молекулярной массой, выбранной из представленных выше диапазонов, которое все еще способно к проникновению через ногтевую пластинку.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединения с молекулярной массой, выбранной из представленных выше диапазонов, с водной растворимостью, выбранной из представленных выше диапазонов, которые еще способны к проникновению через ногтевую пластинку.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединения со значением Log P, выбранным из представленных выше диапазонов, с водной растворимостью, выбранной из представленных выше диапазонов, которые все еще способны к проникновению через ногтевую пластинку.
В типичном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединения с молекулярной массой, выбранной из представленных выше диапазонов, со значением Log P, выбранным из представленных выше диапазонов, с водной растворимостью, выбранной из представленных выше диапазонов, которые все еще способны к проникновению через ногтевую пластинку.
На проникновение через ноготь действующего ингредиента может оказывать влияние полярность состава. Однако предполагается, что полярность состава не оказывает такого влияния на проницаемость через ноготь, как другие факторы, такие как молекулярная масса или Log P действующего ингредиента. Присутствие в составе веществ, усиливающих проницаемость, по-видимому, усиливает проницаемость действующих веществ по сравнению с аналогичным составом, в котором отсутствуют вещества, усиливающие проницаемость.
Некоторые примеры молекул с оптимальными физико-химическими свойствами представлены в нижеприведенной таблице.
Структура: | (соединение 1) |
(соединение 2) |
Формула: | C7H6BFO2 | C7H6BClO2 |
Молекулярная масса: | 151,93 | 168,39 |
Связывание с белком плазмы (%): | 66 | 83 |
LogP: | 1,9 | 2,3 |
Растворимость в воде (мкг/мл): | >100 | >100 |
Приведенное ниже соединение 3 является примером соединения, по молекулярной массе сходного с циклопироксом, которое, подобно циклопироксу, плохо проникает через ногтевую пластинку.
Структура: | (соединение 3) |
Формула: | C13H10BFO |
Молекулярная масса: | 212,03 |
Связывание с белком плазмы (%): | 100 |
LogP: | 3,55 |
Растворимость в воде (мкг/мл): | не определялась |
В предпочтительном варианте осуществления, лекарственные формы для наружного применения, включающие соединение с Формулой (I) или (II), структурно описанное выше, имеют молекулярную массу менее 200 Да, Log P менее 2,5, и минимальную ингибирующую концентрацию в отношении Trichophyton rubrum, которая существенно не меняется в присутствии 5% кератина.
Более того, данное изобретение указывает способы лечения вирусной инфекции у млекопитающих, опосредованной, по меньшей мере частично, дерматофитами, видами Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton, или дрожжеподобными грибками, включая виды Candida; эти способы включают введение млекопитающему, у которого была обнаружена вирусная инфекция или у которого может развиться указанная вирусная инфекция, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения, описанного здесь, или смеси одного или более таких соединений. В одном варианте осуществления, инфекция представляет собой онихомикоз.
Соединения, рассматриваемые настоящим изобретением, могут обладать широким спектром противогрибковой активности, и в качестве таковых могут быть кандидатами для применения в отношении других кожных грибковых инфекций.
Способы, предоставленные в этом аспект изобретения, пригодны для проникновения в ногти и копыта, равно как для лечения ногтевых и околоногтевых состояний.
VII. Фармацевтические препараты
В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, по изобретению. В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic), или (Id). В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формулам (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId).
В другом аспекте, изобретение представляет собой фармацевтический препарат, который включает: (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:
где B представляет собой бор. R1b выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR2b. R2b выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 выбран из (CR3bR4b)n2 и CR5b. R3b, R4b, и R5b независимо выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CR6bR7b)m2 и CR8b. R6b, R7b, и R8b независимо выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число 0 и 1. A2 выбран из CR9b и N. D2 выбран из CR10b и N. E2 выбран из CR11b и N. G2 выбран из CR12b и N. R9b, R10b, R11b и R12b независимо выбраны из H, OH, NH2, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R3b, R4b и R5b, и один, выбранный из R6b, R7b и R8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R3b и R4b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R6b и R7b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9b и R10b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10b и R11b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11b и R12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.
В типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 означает (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E является CR11b, G представляет собой CR12b, затем R9b не является выбранным из галогена, метила, этила, или необязательно связанным с RI0b с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем RI0b не является выбранным из незамещенного фенокси, C(CH3)3, галогена, CF3, метокси, этокси, или необязательно связанным с R9b с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R11b не является выбранным из галогена, или необязательно связанным с R10b с образованием фенильного кольца. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R12b не является галогеном. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R6b не является галогенфенилом. В другом типичном вариант осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R7b не является галогенфенилом. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 равно 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, затем R6b и R7b не являются галогенфенилом. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является (CR3bR4b)n2, где n2 представляет собой 0, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 1, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, и R9b, R10b и R11b являются H, затем R6b, R7b и R12b не являются H. В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, где n2 представляет собой 1, J2 является (CR6bR7b)m2, где m2 является 0, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, R9b является Н, R10b является Н, R11b являются H, R6b является Н, R7b является Н, R12b являются H, затем W2 не является C=O (карбонил). В другом типичном варианте осуществления, аспект имеет условие, что когда M2 является кислородом, W2 является CR5b, J2 является CR8b, A2 является CR9b, D2 представляет собой CR10b, E2 является CR11b, G2 представляет собой CR12b, R6b, R7b, R9b, R10b, R11b и R12b являются H, затем R5b и R8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильного кольца.
В типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат имеет соединение со структурой согласно Формуле (IIa):
В другом типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат имеет соединение со структурой согласно Формуле (IIb):
где R7b выбран из H, метила, этила и фенила. R10b выбран из H, OH, NH2, SH, галогена, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио. R11b выбран из H, OH, NH2, SH, метила, замещенного или незамещенного фенокси, замещенного или незамещенного фенилалкилокси, замещенного или незамещенного фенилтио и замещенного или незамещенного фенилалкилтио.
В другом типичном варианте осуществления, R1b выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона. В другом типичном варианте осуществления, R10b и R11b является H. В другом типичном варианте осуществления, один из R10b и R11b, является H, и другой из R10b и R11b, выбран из галоген, метила, циано, метокси, гидроксиметила и пара-цианофенилокси. В другом типичном варианте осуществления, R10b и R11b независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, гидроксиметила, и пара-цианофенила. В другом типичном варианте осуществления, R1b выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R7b является Н; R10b является F; R11b являются H. В другом типичном варианте осуществления, R11b и R12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, связаны с образованием фенильной группы. В другом типичном варианте осуществления, R1b выбран из отрицательного заряда, H и солевого противоиона; R7b является Н; R10b является 4-цианофенокси; и R11b является H.
В другом типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат имеет соединение со структурой согласно Формуле (IIc):
где R10b выбран из H, галогена, CN и замещенного или незамещенного C1-4 алкила. В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет состав, который выбран из:
В другом типичном варианте осуществления, соединение имеет структуру согласно Формуле (IId):
где B представляет собой бор. Rx2 выбран из замещенного или незамещенного C1-C5 алкила и замещенного или незамещенного C1-C5- гетероалкила. Ry2 и Rz2 независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.
Фармацевтические препараты по изобретению могут принимать разнообразные формы, применительно к выбранному способу введения. Специалисты в данной области владеют различными методиками получения, которые могут быть применены для изготовления нетоксичных фармацевтических составов, включающих описанные здесь соединения. Специалисты в данной области знают широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых растворителей, которые могут быть использованы для изготовления сольватов соединений по изобретению, таких как вода, этанол, пропиленгликоль, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид (ДМСО).
Композиции по изобретению могут вводиться орально, местно, парентерально, при помощи ингаляции или спрея, или ректально в составах единичных доз, содержащих общепринятые нетоксические фармацевтически приемлемый носители, адъюванты и средства доставки. Понятно также, что наилучшим способом введения может быть комбинация способов. Оральное введение в форме таблетки, капсулы, эликсира, сиропа, пастилки, лепешки или подобных особенно предпочтительно. Термин парентеральный, как применяют здесь, включает подкожные инъекции, внутрикожные, внутрисосудистые (например, внутривенные), внутримышечные, спинальные, интратекальные инъекции или приемы, подобные инъекции или вливанию.
Фармацевтические препараты, содержащие соединения по изобретению, представляют собой таковые в виде, пригодном для орального использования, например, таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, или сиропы или эликсиры.
Композиции, предназначенные для орального использования, могут быть изготовлены согласно любому способу, известному в данной области для приготовления фармацевтических составов, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих веществ, окрашивающих добавок и консервантов для предоставления фармацевтически элегантных препаратов с приятным вкусом. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал, или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или акация; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки, или они могут быть покрыты оболочкой известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и обеспечивая тем самым поддерживающее действие в течение длительного периода. Например, могут применяться замедляющие вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Составы для орального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где действующий ингредиент смешивают с инертным однородным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где действующий ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливкововым маслом.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, алгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; и диспергирующие или смачивающие вещества, которые могут быть естественными фосфатидами, например, лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситола, такого как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил, или н-пропил п-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более ароматизаторов, и одно или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования действующих ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как вышеизложенные, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения приятных на вкус препаратов для орального использования. Такие композиции могут быть сохранены добавлением антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим средством и одним или более консервантом. Пригодные диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие средства представлены веществами, уже описанными выше. Также могут быть представлены дополнителные наполнители, например, подслащивающие вещества, ароматизаторы и окрашивающие добавки.
Фармацевтические препараты по изобретению также могут быть в виде эмульсии типа масло-в-воде и эмульсии типа вода-в-масле. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Пригодными эмульгаторами могут быть естественные смолистые выделения, например гуммиарабик или трагакант; естественные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жидких кислот и гекситола; ангидриды, например моноолеат сорбитана; и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие вещества и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими веществами, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, и ароматизаторы и окрашивающие добавки. Фармацевтические препараты могут быть в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть составлена согласно известному в данной области использованию тех диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующие средства, которые были отмечены выше. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального использования разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих средств доставки и растворителей, пригодных для употребления, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильное нелетучее масло является общепринятым для употребления в качестве растворителя или средой для суспендирования. Для этой цели может употребляться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при изготовлении впрыскиваемых препаратов.
Композиция по изобретению также может вводиться в виде суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть изготовлены смешиванием лекарственного средства с соответствующим, не вызывающим раздражение наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, должен расплавиться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Альтернативно, композиции могут вводиться парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от носителя и применяемой концентрации, может либо суспендироваться, либо растворяться в носителе. Удачно, если адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе.
Для введения животным, не являющимся человеком, композиция, содержащая терапевтическое соединение, может быть добавлена в корм для животного или питьевую воду. Также, будет удобно составлять корма для животных и питьевые продукты таким образом, чтобы животное получало предназначенное количество соединения со своей диетой. Будет также удобно представлять соединение в композиции в качестве премикса для добавления в пищу или питьевую воду. Композиция также может добавляться в качестве пищевой или питьевой добавки для людей.
Уровни доз порядка от около 5 мг до около 250 мг на килограм массы тела в день и, более предпочтительно, от около 25 мг до около 150 мг на килограм массы тела в день используются при лечении описанных выше состояний. Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с веществом носителя для получения однократной лекарственной формы, должно варьировать в зависимости от подвергаемого лечению состояния и от конкретного способа введения. Формы единиц дозы обычно содержат от около 1 мг до около 500 мг действующего ингредиента.
Частота дозирования также может варьировать в зависимости от применяемого соединения и особенно от подвергаемого лечению заболевания. Несмотря на это, для лечения большинства расстройств дозовый режим 4 раза в день или менее является предпочтительным. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы для каждого отдельного больного зависит множества факторов, включая активность конкретного употребляемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, курс введения и скорость выделения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного подвергаемого лечению заболевания.
Предпочтительные соединения по изобретению должны обладать желаемыми фармакологическими свойствами, которые включают в себя в качестве неограничивающих примеров биодоступность при оральном применении, низкую токсичность, низкую связываемость с белком плазмы и требуемые времена жизни in vitro и in vivo. Для соединений, применяемых при лечении ЦНС, необходимо проникновение через гематоэнцефалический барьер, тогда как для соединений, применяемых при лечении периферических расстройств, часто предпочтителен низкий уровень в мозге.
Для оценки таких желаемых фармакологических свойств могут проводиться исследования. Исследования по оценке биодоступности включают транспорт через монослои интестинальных клеток человека, включая монослои Caco-2 клеток. Для оценки токсичности соединения может использоваться тест на токсичность в культуре гепатоцитов. Проникновение соединения через гематоэнцефалический барьер может оцениваться по уровню в мозге лабораторных животных, которым соединение вводится внутривенно.
Связывание с белком плазмы можно оценить по тестам связывания с альбумином. Такие тесты описаны в обзоре Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27).
Время полужизни соединения обратно пропорционально частоте дозирования соединения. Времена полужизни соединений in vitro соединений можно спрогнозировать на основании проверки времен полужизни соединений в микросомах, как описано в Kuhnz и Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
Количество композиции, требуемое для применения при лечении, зависит не только от конкретного выбранного соединения, но также от способа введения, природы подвергаемого лечению состояния и от возраста и состояния больного и, в конечном счете, определяется выбором лечащего врача или врача-консультанта.
VII. a) Составы для местного применения
В предпочтительном варианте осуществления, способы по изобретению могут использоваться применительно к местному применению соединений, описанных здесь.
Композиции, по настоящему изобретению, содержат жидкие или полутвердые носители, которые могут без ограничения включать полимеры, загустители, буферы, нейтрализаторы, хелатирующие вещества, консерванты, сурфактанты или эмульгаторы, антиоксиданты, воски и масла, смягчители, кремы от загара, и растворители или смесь растворителей. Система растворителя или смеси растворителей важна для формирования, так как им определяется растворимость лекарственного средства. Лучшие системы растворителей или смешанных растворителей также способны поддерживать клинически значимые уровни лекарственного средства в растворе, несмотря на добавление в состав слабого растворителя. Композиции для местного применения, пригодная для «связанного изобретения», может быть сделана из широкого разнообразия типов продуктов. Такие продукты включают в качестве неограничивающих примеров примочки, кремы гели, палочки, спреи, мази, пасты, пены, муссы,и очистители. Эти типы продуктов могут содержать несколько типов систем носителей, без ограничения включающих частицы, наночастицы и липосомы. При желании можно добавлять дезинтегрирующие средства, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соли, такие как алгинат натрия. Способы составления и введения можно найти в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше. Состав можно выбрать такой, чтобы максимально увеличить доставку к желаемому участку назначения в теле.
Примочки, которые представляют собой препараты, которые подлежат применению на коже, ногте, волосах, копыте или когте или нетрущейся поверхности копыта являются, как правило, жидкими или полужидкими препаратами, в которых диспергированы мелкораспыленные твердые, воскообразные или жидкие. Примочки, как правило, содержат суспендирующие средства для улучшения диспергирования, а также соединения, используемые для локализации и удержания действующих веществ в контакте с кожей, ногтем, волосами, копытом или когтем, например, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметил-целлюлоза или подобные.
Кремы, содержащие действующие вещества для доставки, согласно настоящему изобретению, представляют собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии, или типа масло-в-воде, или вода-в-масле. Кремовые основы являются водносмываемыми, и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, как правило, содержит вазелин или жирный спирт, такой как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза, хотя и не является необходимой, обычно превышает по объему масляную фазу и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе крема, как объясняется в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше, как правило, является неионным, анионным, катионным или амфотерным сурфактантом.
Гелевые составы также могут применяться в связи с изобретением. Как могут оценить те, кто рабоает в области составления лекарственных средств для местного применения, гели являются полутвердыми. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные существенно равномерно по жидкости носителя, которая, как правило, является водной, но может быть растворителем или смесью растворителей.
Мази, которые представляют собой полутвердые препараты, как правило, основаны на вазелине или производных вазелина. Как может оценить любой специалист, конкретной мазевой основой для использования является та, которая обеспечивает оптимальную доставку действующего вещества применительно к данному составу и, предпочтительно, обеспечивает также другие желательные свойства, например, умягчение или подобные. Как и другие носители или средства доставки, мазевая основа должна быть инертной, неизменяемой, не раздражающей и не повышающей чувствительность. Как объяснено в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на страницах 1399-1404, мазевые основы могут быть сгруппированы в четыре класса: маслянистые основы, эмульгирующие основы, эмульсионные основы и водорастворимые основы. Маслянистые мазевые основы включают, например, растительные масла, полученные из животных жиры и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгирующие мазевые основы, также известные как поглощающие мазевые основы, содержат мало или совсем не содержат воду и включают, например, сульфат гидроксистеарина, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы представляют собой либо эмульсию типа вода-в-масле (W/O), либо эмульсию типа масло-в-воде (O/W), и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы изготовляются из полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами; опять же, для дополнительной информации можно сослаться на Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше.
Применимые составы по изобретению также включают аэрозоли. Как правило, аэрозоли предоставляют действующее вещество в виде водного и/или спиртового раствора, который может быть распылен на коже, ногте, волосах, копыте или когте для доставки. Такие аэрозоли включают те составы, которые обеспечивают концентрацию раствора действующего вещества в участке введения после доставки, например, раствор аэрозоли может быть предварительно смешан со спиртом или другой похожей летучей жидкостью, в которой лекарственное средство или действующее вещество может быть растворено. После доставки на кожу, ноготь, волосы, копыто или коготь носитель испаряется, оставляя концентрированное действующее вещество в участке введения.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут содержать подходящие твердофазовые или гелефазовые носители. Такие носители включают в себя в качестве неограничивающих примеров карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин, и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции для местного применения также могут содержать подходящий эмульгатор, который относится к веществу, которое усиливает или облегчает смешивание и суспендирование масла-в-воде или воды-в-масле. Применяемый здесь эмульгатор может состоять из одного эмульгирующего вещества или может быть неионным, анионным, катионным или амфотерным сурфактантом или смесью двух или более сурфактантов; предпочтительными для применения здесь являются неионные или анионные эмульгаторы. Такие поверхностно-активные вещества описаны в «McCutcheon's Detergent and Emulsifiers,» North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, G1en Rock, NJ. 07452, USA.
Предпочтительными для применения здесь являются высокомолекулярные спирты, такие как цетиариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, эмульгированный воск, глицерилмоностеарат. Другими примерами являются этиленгликольдистеарат, сорбитантристеарат, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат (SPAN 60), диэтиленгликольмонолаурат, сорбитанмоноалмитат, сахарозодиолеат, сахарозостеарат (CRODESTA F-160), полиоксиэтиленлауриловый эфир (BRIJ 30), полиоксиэтилен (2) стеариловый эфир (BRIJ 72), полиоксиэтилен (21) стеариловый эфир (BRIJ 721), полиоксиэтиленмоностеарат (Myrj 45), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (TWEEN 20) и олеат натрия. Холестерин и производные холестерина также могут употребляться в эмульсиях для наружного применения и содействовать w/o эмульсиям.
Особенно подходящими неионными эмульгаторами являются эмульгаторы с гидрофильно-липофильными балансами (HLB) от около 3 до 6 для w/o системы и от 8 до 18 для o/w системы, определенными способами, описанными Paul L. Lindner в «Emulsions and Emulsion», edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N. Y., 1974, pages 188-190. Более предпочтительными для использования здесь являются один или несколько неионных сурфактантов, которые образуют систему с HLB от около 8 до около 18.
Такие неионные эмульгаторы включают в себя в качестве неограничивающих примеров «BRIJ 72», торговое название полиоксиэтилен (2) стеарилового эфира, обладающего HLB 4,9; «BRIJ 721», торговое название полиоксиэтилен (21) стеарилового эфира, обладающего HLB 15,5, «Brij 30», торговое название полиоксиэтиленлаурилового эфира, обладающего HLB 9,7; «Polawax», торговое название эмульгированного воска, обладающего HLB 8,0; «Span 60», торговое название сорбитанмоностеарата, обладающего HLB 4,7; «Crodesta F-160», торговое название сахарозостеарата, обладающего HLB 14,5. Все эти материалы доступны от Ruger Chemica1s Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemica1s; и BASF. Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один эмульгатор, каждый эмульгатор представлен в количестве от около 0,5 до около 2,5 масс.%, предпочтительно от 0,5 до 2,0%, более предпочтительно от 1,0% до 1,8%. Предпочтительно, эмульгатор включает смесь стеарета 21 (около 1,8%) и стеарета 2 (около 1,0%).
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие смягчители. Смягчители представляют собой вещества, предохраняющие или ослабляющие высыхание, а также защищающие кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Пригодные смягчители включают в себя в качестве неограничивающих примеров цетиловый спирт, изопропилмиристат, стеариловый спирт, и подобные. Известен широкий круг пригодных смягчителей, и они могут использоваться здесь. Смотри, например, Sagarin, Cosmetics, Science и Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), и U.S. Pat. No. 4919934, Deckner et al., issued Apr. 24, 1990, каждый из которых приведены здесь в их полном объеме в качестве ссылки. Эти вещества доступны от Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, содержат, по меньшей мере, один смягчитель, каждый смягчитель содержится в количестве от около 0,1 до 15%, предпочтительно от 0,1 до около 3,0, более предпочтительно 0,5, 1,0, или 2,5 масс.%. Предпочтительно, смягчителем является цетиловый спирт, изопропилмиристат и стеариловый спирт в соотношении 1/5/2. Смягчителем также может быть смесь цетилового и стеарилового спирта в соотношении 1/2.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие антиоксиданты, вещества, известные как ингибиторы окисления. Антиоксиданты, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя в качестве неограничивающих примеров бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбат пальмитата, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбиновую кислоту, гваяковую смолу, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурилтиодипропионат, трет-бутилгидрохинон, и токоферолы, такие как витамин E, и подобные, включая фармацевтически приемлемые соли и эфиры этих соединений. Предпочтительно, антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, аскорбиновая кислота, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, или их смеси. Наиболее предпочтительно, антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол. Эти вещества доступны от Ruger Chemica1 Co, (Irvington, NJ).
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, содержат, по меньшей мере, один антиоксидант, общее количество содержания антиоксиданта составляет от около 0,001 до 0,5 масс.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 масс.%, более предпочтительно 0,1%.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие консерванты. Консерванты представляют собой соединения, добавляемые в фармацевтический препарат в качестве антимикробного средства. Среди консервантов, известных в данной области как наиболее эффективные и подходящие для составов для парентерального применения, находятся бензалконий хлорид, бензетоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, o-крезол, п-крезол, хлоркрезол, фенилмеркуринитрат, тимерозал, бензойная кислота, и их различные смеси. См., например, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Предпочтительно, консервант выбирается из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей. Эти вещества доступны от Inolex Chemical Co (PhiladE1phia, PA) или Spectrum Chemicals. Когда фармацевтическая композиция для местного применения, по настоящему изобретению, включает, по меньшей мере, один консервант, общее количество содержания консерванта составляет от около 0,01 до около 0,5 масс.%, предпочтительно от около 0,1 до 0,5%, более предпочтительно от около 0,03 до около 0,15. Предпочтительно, консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 5/1. При использовании спирта в качестве консерванта его содержание обычно составляет от 15 до 20%.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие хелатирующие агенты для образования комплексов с катионами металлов, которые не проходят через липидный бислой. Примеры подходящих хелатирующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (EGTA) и 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту, соль тетракалия (QUIN-2). Предпочтительно, хелатирующими агентами являются EDTA и лимонная кислота. Эти вещества доступны от Spectrum Chemicals.
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, включают, по меньшей мере, один хелатирующий агент, общее количество содержания хелатирующих агентов составляет от около 0,005% до 2,0% по массе, предпочтительно от около 0,05% до около 0,5 масс.%, более предпочтительно около 0,1% по массе.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие нейтрализующие компоненты, используемые для поддержания pH состава в рамках фармацевтически приемлемого диапазона. Нейтрализующие компоненты включают в себя в качестве неограничивающих примеров троламин, трометамин, гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту, и уксусную кислоту. Такие вещества доступны от Spectrum Chemicals (Gardena, CA).
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, включают, по меньшей мере, один нейтрализующий компонент, общее количество содержания нейтрализующих компонентов составляет от около 0,1 до около 10 масс.%, предпочтительно от 0,1 масс.% до около 5,0 масс.%, и более предпочтительно около 1,0 масс.%. Нейтрализующий компонент, как правило, добавляется в любом требуемом количестве, чтобы привести состав к нужному pH.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие вещества, увеличивающие вязкость. Такие компоненты представляют собой способные к диффузии соединения, способные увеличивать вязкость полимер-содержащих растворов за счет их взаимодействия с полимером. CARBOPOL ULTREZ 10 может быть использован в качестве вещества, увеличивающего вязкость. Такие вещества доступны от Noveon Chemicals, Cleveland, OH.
Когда составы для местного применения, по настоящему изобретению, включают, по меньшей мере, одно вещество, увеличивающее вязкость, общее количество веществ, увеличивающих вязкость, составляет от около 0,25% до около 5,0% по массе, предпочтительно от около 0,25% до около 1,0 масс.%, и более предпочтительно от около 0,4% до около 0,6% по массе.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать подходящие усилители проницаемости ногтей. Примеры усилители проницаемости ногтей включают соединения меркаптана, сульфиты и бисульфиты, кератолитические вещества и сурфактанты. Усилители проницаемости ногтей, пригодные для использования в изобретении, описаны в подробностях в Malhotra et al, J. Pharm. Sci, 91:2, 312-323 (2002), которое приведено здесь в полном объеме в качестве ссылки.
Фармацевтическая композиция для местного применения также может содержать один или более подходящих растворителей. Способность любого твердого вещества (растворяемого вещества) растворяться в любом жидком веществе (растворителе) зависит от физических свойств растворяемого вещества и растворителя. Когда растворяемое вещество и растворитель обладают сходными физическими свойствами, растворимость растворяемого вещества в растворителе будет наибольшей. Это придает смысл традиционному пониманию, что «подобное растворяется в подобном». Растворители могут быть охарактеризованы, с одной стороны, как неполярные липофильные масла, а с другой стороны как полярные гидрофильные растворители. Масляные растворители растворяют другие неполярные вещества за счет вандервальсовских взаимодействий, в то время как вода и другие гидрофильные растворители растворяют полярные вещества за счет ионных, дипольных и водородных взаимодействий. Все растворители могут быть приведены в одном континууме, от наименее полярных, т.е. углеводородов, таких как декан, до наиболее полярного растворителя, каким является вода. Растворяемое вещество будет иметь наибольшую растворимость в растворителях, имеющих эквивалентную полярность. Таким образом, для лекарственных средств, обладающих минимальной растворимостью в воде, менее полярные растворители дадут лучшую растворимость с растворителем, имеющим полярность около эквивалентной раствору, дающему максимальную растворимость. Большинство лекарственных средств имеют промежуточную полярность, и поэтому проявляют максимальную растворимость в растворителях, таких как пропиленгликоль или этанол, которые значительно менее полярны, чем вода. Если лекарственное средство обладает большей растворимостью в пропиленгликоле (например 8% (масса/масса)), чем в воде (например 0,1% (масса/масса)), то добавление воды к пропиленгликолю должно уменьшать максимальную величину растворимости лекарственного средства для смеси растворителей по сравнению с чистым пропиленгликолем. Добавление слабого растворителя к сильному растворителю уменьшит максимальную растворимость для смеси по сравнению с максимальной растворимостью в сильном растворителе.
Когда соединения объединены в составы для местного применения, концентрация действующего ингредиента в составе может быть ограничена растворимостью активного ингредиента в выбранном растворителе и/или носителе. Нелипофильные лекарственные средства, как правило, проявляют очень низкую растворимость в фармацевтически приемлемых растворителях и/или носителях. Например, растворимость некоторых соединений по изобретению в воде составляет менее 0,00025% масса/масса. Растворимость тех же соединений по изобретению может быть менее, чем около 2% масса/масса либо в пропиленгликоле, либо в изопропилмиристате. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (DGME) является растворителем, использованным для растворения соединений с Формулой (I) с Формулой (II). Полагают, что соединения по изобретению, используемые в настоящем составе, обладают растворимостью от около 10% масса/масса до около 25% масса/масса в DGME. В другом варианте осуществления, система сорастворителей DGME/вода используется для растворения соединений с Формулой (I) с Формулой (II). Растворяющая способность DGME падает при добавлении воды; однако, система сорастворителей DGME/вода может предназначаться для поддержания требуемой концентрации от около 0,1% до около 5% масса/масса действующего ингредиента. Предпочтительно, количество действующего ингредиента составляет от около 0,5% до около 3% масса/масса, и более предпочтительно около 1% масса/масса, в отношении составов для местного применения. Так как DGME менее летуч, чем вода, а состав для местного применения испаряется после применения, действующее вещество становится более растворимым в составе крема. Такая повышенная растворимость сокращает вероятность уменьшения биодоступности, вызванной преципитацией лекарственного средства на поверхности кожи, ногтя, волос, когтя или копыта.
Жидкие формы, такие как примочки, пригодные для местного введения или пригодные для косметического применения, могут включать водные или неводные средства доставки с буферами, суспендирующими и распределяющими веществами, сгустителями, усилителями проницаемости, и подобными. Твердые формы, такие как кремы или пасты или подобные, могут включать, например, любые из следующих ингредиентов: воду, масло, спирт или жир в качестве субстрата с сурфактантом, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, загустители, твердые примеси и подобные. Жидкие или твердые составы могут включать способы, улучшающие доставку, такие как липосомы, микросомы, микрогубки и подобные.
Кроме того, соединения могут доставляться при помощи системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемый матрикс из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные вещества с замедленным высвобождением, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Режимы местного лечения, на основании практики по данному изобретению, включают применение композиции непосредственно на коже, ногте, волосах, когте или копыте на участке применения, от одного до нескольких раз в день.
Составы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или профилактики состояний или симптомов, связанных с бактериальными инфекциями, угрями, раздражением и подобными.
В типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат включает простой раствор. В типичном варианте осуществления, простой раствор включает спирт. В типичном варианте осуществления, простой раствор включает спирт и воду. В типичном варианте осуществления, спирт является этанолом, этиленгликолем, пропанолом, полипропиленгликолем, изопропанолом или бутанолом. В другом типичном варианте осуществления, простой раствор выбран из около 10% полипропиленгликоля и около 90% этанола; около 20% полипропиленгликоля и около 80% этанола; около 30% полипропиленгликоля и около 70% этанола; около 40% полипропиленгликоля и около 60% этанола; около 50% полипропиленгликоля и около 50% этанола; около 60% полипропиленгликоля и около 40% этанола; около 70% полипропиленгликоля и около 30% этанола; около 80% полипропиленгликоля и около 20% этанола; около 90% полипропиленгликоля и около 10% этанола.
В типичном варианте осуществления, фармацевтический препарат представляет собой лак. Пожалуйста, смотрите Remington's, выше, для получения большей информации о производстве лаков.
В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 0,5% до около 15%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 0,1% до около 12,5%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 1% до около 10%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 1% до около 5%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 2% до около 8%. В типичном варианте осуществления, соединение представлено в указанном фармацевтическом составе в концентрации от около 4% до около 9%.
VII. b) Дополнительные действующие вещества
Ниже следуют примеры косметических и фармацевтических средств, которые могут быть добавлены к фармацевтическим составам для местного применения, по настоящему изобретению. Следующие вещества представляют собой известные соединения и полностью доступны коммерчески.
Противовоспалительные средства включают в себя в качестве неограничивающих примеров бисаболол, ментолатум, дапсон, алоэ, гидрокортизон, и подобные.
Витамины включают в себя в качестве неограничивающих примеров витамин B, витамин E, витамин A, витамин D, и подобные и производные витаминов, такие как тазаротен, кальципотриен, третиноин, адапален и подобные.
Вещества, замедляющие старение, включают в себя в качестве неограничивающих примеров ниацинамид, ретинол и производные ретинола, α-оксикислоты, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту, кофермент Q 10, β-гидроксикислоты, салициловую кислоту, связывающие медь пептиды, диметиламиноэтил (DAEA), и подобные.
Солнцезащитные фильтры и или вещества от загара включают в себя в качестве неограничивающих примеров пара-аминобензойную кислоту, растение жожоба, алоэ, падимат-О, метоксициннаматы, проксамин HCl, ксикаин и подобные. Вещества для искусственного загара включают в себя в качестве неограничивающих примеров дигидроксиацетон (DHA).
Вещества для лечения псориаза и/или вещества для лечения угрей включают в себя в качестве неограничивающих примеров салициловую кислоту, пероксид бензоила, деготь, сульфид селена, оксид цинка, пиритион (цинка и/или натрия), тезаротен, кальципотриен, третиноин, адапален и подобные.
Вещества, эффективные для контроля или модификации кератинизации, включают в себя в качестве неограничивающих примеров: третиноин, тезаротен, и адапален.
Композиции, включающие соединение/действующее вещество с Формулой (I) с Формулой (II), и необязательно по меньшей мере одно из этих дополнительных веществ, подлежат местному введению. В основном применении это направляет соединения по изобретению и любые другие действующие вещества к действию и лечению кожи, ногтя, волос, когтя и копыта. Альтернативно, любое из действующих веществ для местного применения также может доставляться системно посредством трансдермальных курсов.
В таких композициях дополнительное, эффективное в косметическом или фармацевтическом плане вещество, такое как противовоспалительное вещество, витамин, вещество, замедляющее старение, солнцезащитный фильтр, и/или вещество для лечения угрей, например, представляет собой, как правило, минорный компонент (от около 0,001% до около 20% по массе или предпочтительно от около 0,01% до около 10% по массе) с остальными разнообразными средствами доставки или носителями и служит целям, полезным для образования требуемой дозовой формы.
VII. c) Тестирование
Предпочтительные соединения для использования в представленных составах для местного применения должны обладать определенными фармакологическими свойствами. Такие свойства включают в себя в качестве неограничивающих примеров низкую токсичность, слабое связывание с белком плазмы и желаемые времена полужизни in vitro и in vivo. Испытания могут быть использованы для предсказания этих желаемых фармакологических свойств. Испытания по прогнозированию биодоступности включают транспорт через монослои интестинальных клеток человека, включая монослои Caco-2 клеток. Связывание с белком плазмы можно спрогнозировать на основании тестов по связыванию с альбумином. Такие тесты описаны в обзоре Oravcova et al. (1996, J Chromat. B677: 1-27). Время полужизни соединения обратно пропорционально частоте дозирования соединения. Времена полужизни in vitro для соединений могут быть предсказаны на основании тестов по определению времени жизни в микросомах, как описано в Kuhnnz и Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений могут быть определены при помощи стандартных фармацевтических методик на культурах клеток и экспериментальных животных, например, для определения LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Дозовое отношение между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может выражаться как отношение между LD50 и ED50. Соединения с высоким терапевтическим индексом предпочтительны. Результаты, полученные из этих экспериментов на культурах клеток и животных, могут быть использованы для составления диапазона дозировок для применения у людей. Дозировка таких соединений попадает предпочтительно в диапазоне повторяющихся концентраций, который включает ED50 со слабой токсичностью или без нее. Дозирование может варьировать внутри диапазона, в зависимости от употребляемой лекарственной формы и используемого курса введения. Точный состав, способ введения и дозировка могут быть выбраны лечащим врачом в зависимости от состояния больного. (См., например Fingl et al., 1975, in «The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1).
VII. d) Введение
Для любого соединения, используемого в способе по изобретению, терапевтически эффективная доза первоначально может быть оценена по тестам на культуре клеток, как сообщено здесь. Например, доза может быть составлена на основании животных моделей для достижения диапазона повторяющихся концентраций, который включает EC50 (эффективная доза для 50% увеличения), как определено в культуре клеток, т.е., концентрация тестируемого соединения, которое достигает половины от максимального ингибирования роста бактериальных клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения подходящей дозы для человека.
Как правило, соединения, изготовленные способами, и из промежуточных соединений, описанные здесь, вводятся в терапевтически или косметически эффективном количестве любым приемлемым способом введения для веществ, которые имеют сходное назначение. Однако следует понимать, что конкретный дозовый уровень для каждого конкретного больного зависит от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, введения, способ введения, и скорость выведения, комбинацию лекарственного средства, тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии и указание лечащего врача. Лекарственное средство может вводиться от одного до двух раз в день, или до 3 или 4 раз в день.
Размер дозы и интервал могут быть уточнены индивидуально для обеспечения уровней действующей части в плазме, которые достаточны для поддержания эффекта подавления роста бактериальных клеток. Обычные дозировки для системного введения больному составляют от 0,1 до 1000 мг/день, предпочтительно 1-500 мг/день, более предпочтительно 10-200 мг/день, даже более предпочтительно 100-200 мг/день. Сформулированная в терминах площади поверхности тела больного, дозировка обычно составляет 50-91 мг/м2/день.
Количество соединения в составе может варьировать внутри всего диапазона, применяемого специалистами в данной области. Как правило, состав содержит, в пересчете на массовые проценты (масс.%), от около 0,01 до 10 масс.% лекарственного средства, исходя из общего состава, с остатком, представляющим собой один или более подходящих фармацевтических наполнителей. Предпочтительно, соединение присутствует на уровне около 0,1-3,0 масс.%, более предпочтительно, около 1,0 масс.%.
Изобретение также проиллюстрировано следующими Примерами. Примеры не предназначены для определения или установления пределов объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Данные протонного ЯМР регистрировались на спектрофотометре Varian AS 300 и химический сдвиг описывался как δ (м.д.) в области ниже тетраметилсилана. Масс-спектры определялись на Micromass Quattro II.
ПРИМЕР 1
Приготовление 3 из1
1.1 Уменьшение карбоновой кислоты
К раствору 1 (23,3 ммол) в безводном THF (70 мл) в токе азота добавляли по каплям раствор BH3 THF (1,0 M, 55 мл, 55 ммол) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь снова охлаждали в ледяной бане и MeOH (20 мл) капельно добавляли для разложения избытка BH3. Полученную смесь перемешивали до исчезновения пузырьков и затем добавляли 10% NaOH (10 мл). Смесь концентрировали, и осадок смешали с водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Осадок из роторного испарителя очищали хроматографией на испарительной колонне поверх силикагеля, чтобы получить 20,7 ммол 3.
1.2 Результаты
Типичные соединения со структурой 3, приготовленные вышеприведенным способом, предоставлены ниже.
1.2.a 2-бром-5-хлорбензиловый спирт
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50-7,49 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,59 (т, J=6,0 Гц, 1H) и 4,46 (д, J=6,0 Гц, 2H) м.д.
1.2.b 2-бром-5-метоксибензиловый спирт
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J 1=3 Гц, J2=3 Гц, 1H), 5,43 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,44 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H).
ПРИМЕР 2
Приготовление 3 из 2
2.1. Уменьшение альдегида
К раствору 2 (Z=H, 10,7 ммол) в метаноле (30 мл) добавляли борогидрид натрия (5,40 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить 9,9 ммол 3.
2.2 Результаты
Типичные соединения со структурой 3, приготовленные вышеприведенным способом, предоставлены ниже.
2.2.a 2-бром-5-(4-цианофенокси)бензиловый спирт
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,00 (ушир.с, 1H), 4,75 (с, 2H), 6,88 (дд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H).
2.2.b 2-Бром-4-(4-цианофенокси)бензиловый спирт
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,83 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,11 (д, 2H), 5,48 (т, 1H) и 4,50 (д, 2H) м.д.
2.2.c 5-(4-Цианофенокси)-1–инданол
Точка плавления 50-53°C. Масс-спектрометрия (ESI+): m/z=252 (M+1). HPLC: 99,7% очистка при 254 нм и 99,0% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,80 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98-6,93 (м, 2H), 5,27 (д, 1H), 5,03 (кв, 1H), 2,95-2,85 (м, 1H), 2,75-2,64 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H) и 1,85-1,74 (м, 1H) м.д.
2.2.d 2-Бром-5-(трет-бутилдиметилсилокси)бензиловый спирт
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 0,20 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 4,67 (ушир.с, 1H), 6,65 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут быть получены этим способом, включают 2-бром-4-(3-цианофенокси)бензиловый спирт; 2-бром-4-(4-хлорфенокси)бензиловый спирт; 2-бром-4-феноксибензиловый спирт; 2-бром-5-(3,4-дицианофенокси)бензиловый спирт; 2-(2-бром-5-фторфенил)этиловый спирт; 2-бром-5-фторбензиловый спирт; и 1-бром-2-нафталенметанол.
ПРИМЕР 3
Приготовление 4 из 3
3.1 Защитное алкилирование
Соединение 3 (20,7 ммол) растворяли в CH2Cl2 (150 мл) и охлаждали до 0°C в ледяной бане. К этому раствору в токе азота последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,4 мл, 31,02 ммол, 1,5 экв.) и хлорметилметиловый эфир (2 мл, 25,85 ммол, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и промывали водой, насыщенной NaHCO3, и затем NaCl-насыщенной водой. Осадок после роторного испарителя очищали хроматографией на испарительной колонне поверх силикагеля для того, чтобы получить 17,6 ммол 4.
3.2 Результаты
Типичные соединения со структурой 4, приготовленные вышеприведенным способом, предоставлены ниже.
3.2.a 2-бром-5-хлор-l-(метоксиметоксиметил)бензол
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2,4 и 0,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,53 (с, 2H) и 3,30 (с, 3H) м.д.
3.2.b 2-бром-5-фтор-1-[1- метоксиметокси)этил]бензол
1H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,43 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,38 (с, 3H), 4,55 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,63 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,07 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 6,85 (м, 1H), 7,25 (дд, J=9,7, 2,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 1H).
3.2.c 2-бром-5-фтор-1-[2-(метоксиметокси)этил]бензол
1H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,04 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,77 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,82 (тд, J=8,2, 3,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=9,4, 2,9 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 1H).
3.2.d 2-бром-4,5-дифтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,42 (с, 3H), 4,57 (д, J=1,2 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 7,3-7,5 (м, 2H).
3.2.e 2-бром-5-циано-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300,058 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,43 (с, 3H), 4,65 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,43 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=4,1 Гц, 1H).
3.2.f 2-бром-5-метокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,48 (дд, J 1=1,2 Гц, J 2=1,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,83 (дд, J 1=3 Гц, J 2=3 Гц, 1H), 4,69 (д, J=1,2 Гц, 2H), 4,5 (с, 2H), 3,74 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,32 (д, J=2,1 Гц, 3H) м.д.
3.2.g 1-бензил-1-(2-бромфенил)-1-(метоксиметокси)этан
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,70-7,67 (м, 1H), 7,25-7,09 (м, 6H), 6,96-6,93 (м, 2H), 4,61 (д, 1H), 4,48 (д, 1H), 3,36-3,26 (м, 2H), 3,22 (с, 3H) и 1,63 (с, 3H) м.д.
3.2.h 2-бром-6-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,43 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,76 (д, J=2,1 Гц, 2H), 7,05 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H).
3.2.i 2-Бром-4-(4-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,84 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,19-7,12 (м, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,56 (с, 2H) и 3,31 (с, 3H) м.д.
3.2.j 2-бром-5-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 0,19 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 3,43 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,64 (дд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H).
3.2.k 2-бром-5-(2-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,41 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,16 (тд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=8,8, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H).
3.2.l 2-бром-5-фенокси-l-(метоксиметоксиметил)бензол
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,40 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,80 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые могут производиться этим способом, включают 2-бром-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-метил-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-(метоксиметоксиметил)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 1-бром-2-(метоксиметоксиметил)нафталин; 2-бром-4-фтор-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-фенил-1-(2-бромфенил)-1-(метоксиметокси)этан; 2-бром-5-(4-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-(3-цианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол, 2-бром-4-(4-хлорфенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-4-фенокси-1-(метоксиметоксиметил)бензол; 2-бром-5-(3,4-дицианофенокси)-1-(метоксиметоксиметил)бензол.
ПРИМЕР 4
Приготовление I из 4 через 5
4.1 Замещение водорода металлом и борирование
К раствору 4 (17,3 ммол) в безводном THF (80 мл) при -78°C в токе азота по каплям добавляли трет-BuLi или n-BuLi (11,7 мл) и раствор становился окрашенным в коричневый цвет. Затем B(OMe)3 (1,93 мл, 17,3 ммол) впрыскивали одной порцией, и охлаждающая баня удалялась. Смесь нагревали постепенно с помешиванием в течение 30 мин и затем помешивали в водяной бане в течение 2 часов. После добавления 6н HCl (6 мл) смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и, как показал анализ при помощи тонкослойной хроматографии, произошло около 50% гидролиза. Раствор упаривали в роторном испарителе, и осадок растворяли в MeOH (50 мл) и 6н HCl (4 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, и, как показал анализ при помощи тонкослойной хроматографии, гидролиз был завершен. Роторный испаритель дал остаток, который растворяли в EtOAc, промывали водой, высушивали и затем упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на испарительной колонне поверх силикагеля и получали осадок с чистотой 80%. Затем осадок промывали гексаном для того, чтобы получить 7,2 ммол I.
4.2 Результаты
Аналитические данные для типичного соединения со структурой I предоствалены ниже.
4.2.a 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C1)
Точка плавления 142-150°С. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=169 (M+1, положительный) и 167 (M-1, отрицательный). HPLC (220 нм): 99% очистка. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H) и 4,96 (с, 2H) м.д.
4.2.b 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C2)
Точка плавления 83-86°C. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=135 (M+1, положительный) и 133 (M-1, отрицательный). HPLC (220 нм): 95,4% очистка. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,14 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,1 Гц, 1H) и 4,97 (с, 2H) м.д.
4.2.c 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол (
C3
)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 5,17 (кв, J=6,4 Гц, 1 H), 7,14 (м, 1H), 7,25 (дд, J=9,7, 2,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H).
4.2.d 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин (C4)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,86 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,04 (т, J=5,9 Гц, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H).
4.2. e 5,6-дифтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C5)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,94 (с, 2H), 7,50 (дд, J=10,7, 6,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=9,7, 8,2 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H).
4.2.f 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C6)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 5,03 (с, 2H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 9,53 (с, 1H).
4.2.g 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метокси-2,1-бензоксаборол (C7)
Точка плавления 102-104°C. Масс-спектрометрия ESI: m/z=165,3 (M+1) и 162,9 (M-1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,95 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,77 (с, 3H) м.д.
4.2.h 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол (C8)
Точка плавления 124-128°C. Масс-спектрометрия ESI: m/z=148,9 (M+1) и 146,9 (M-1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 2,33 (с, 3H) м.д.
4.2.i 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидрометил-2,1-бензоксаборол (C9)
Масс-спектрометрия: m/z=163 (M-1, ESI-). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,27 (д, 1H), 5,23 (т, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,53 (д, 2H) м.д.
4.2.j 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Точка плавления 110-114C°. Масс-спектрометрия ESI: m/z=150,9 (M-1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,20 (с, 1H), 7,73 (дд, J 1=6 Гц, J 2=6 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 4,95 (с, 2H) м.д.
4.2.k 1,3-дигидро-2-окса-1-циклопента[ά]нафтален (C11)
Точка плавления 139-143°C. Масс-спектрометрия ESI: m/z=184,9 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 8,28 (дд, J 1=6,9 Гц, J 2=0,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59-7,47 (м, 3H), 5,09 (с, 2H) м.д.
4.2.l 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-c]пиридин (C12)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 5,00 (с, 2H), 7,45 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 9,57 (с, 1H). Масс-спектрометрия ESI m/z 134 (M-H)¯, C6H6BNO2=135.
4.2.m 1,3-дигидро-6-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C13)
Точка плавления 110-117,5°C. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=151 (M-1, отрицательный). HPLC (220 нм): 100% очистка. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,29 (с, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,29 (тд, 1H) и 4,95 (с, 2H) м.д.
4.2.n 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол (C14)
Масс-спектрометрия (ESI): m/z=239 (M+1, положительный). HPLC: 99,5% очистка при 220 нм и 95,9% при 254 нм. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,89 (с, 1H), 7,49-7,40 (м, 3H), 7,25-7,19 (м, 1H), 7,09-7,05 (м, 3H), 6,96-6,94 (м, 2H), 3,10 (д, 1H), 3,00 (д, 1H) и 1,44 (с, 3H) м.д.
4.2.o 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол
(C15)
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z=225 (M+1). HPLC: 93,4% очистка при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (с, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,35-7,14 (м, 7H), 5,38 (дд, 1H), 3,21 (дд, 1H) и 2,77 (дд, 1H) м.д.
4.2.p 1,3-дигидро-4-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C16)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 5,06 (с, 2H), 7,26 (ддд, J=9,7, 7,9, 0,6 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H).
4.2.q 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C17)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,95 (с, 2H), 7,08 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,1 Гц, 2H), 9,22 (с, 1H).
4.2.r 6-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-l-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C18)
Точка плавления 148-151°C. Масс-спектрометрия: m/z=252 (M+1) (ESI+) и m/z=250 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 98,7% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,26 (с, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H) и 4,99 (с, 2H) м.д.
4.2.s 6-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C19)
Точка плавления 146-149°C. Масс-спектрометрия: m/z=252 (M+1) (ESI+) и m/z=250 (M-I) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 97,9% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H) и 4,98 (с, 2H) м.д.
4.2.t 6-(4-хлорфенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C20)
Точка плавления 119-130°C. Масс-спектрометрия: m/z=261 (M+1) (ESI+) и m/z=259 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 98,9% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,01 (д, 2H) и 4,96 (с, 2H) м.д.
4.2.u 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C21)
Точка плавления 95-99°C. Масс-спектрометрия: m/z=227 (M+1) (ESI+) и m/z=225 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 98,4% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,17 (с, 1H), 7,43-7,35 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,19-7,09 (м, 2H), 6,99 (д, 2H) и 4,96 (с, 2H) м.д.
4.2.v 5-(4-цианобензилокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C22)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 4,90 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,98 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H).
4.2.w 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C23)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 4,95 (с, 2H), 7,0-7,2 (м, 3H), 7,32 (тд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (ддд, J=9,1, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H).
4.2.x 5-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C24)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 4,91 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H).
4.2.y 5-[4-(N,N-диэтилкарбамоил)фенокси]-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C25)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,08 (ушир.с, 6H), 3,1-3,5 (м, 4H), 4,93 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H).
4.2.z 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-[4-(морфолинокарбонил)фенокси]-2,1-бензоксаборол (C26)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 3,3-3,7 (м, 8H), 4,93 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,16 (с, 1H).
4.2.aa 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C27)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 4,97 (с, 2H), 7,13 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H).
4.2.ab 6-фенилтио-1,3-дигидро-l-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C28)
Точка плавления 121-124°C. Масс-спектрометрия: m/z=243 (M+1) (ESI+) и m/z=241 (M-1) (ESI-). HPLC: 99,6% очистка при 254 нм и 99,6% при 220 нм. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 3H), и 4,98 (с, 2H) м.д.
4.2.ac 6-(4-трифторметоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C29)
Точка плавления 97-101°C. Масс-спектрометрия: m/z=311 (M+1) (ESI+) и m/z=309 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 100% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,20 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H), и 4,97 (с, 2H) м.д.
4.2.ad 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C30)
Точка плавления 85-95 °C. Масс-спектрометрия: m/z=304 (M+1) (ESI+) и m/z=302 (M-1) (ESI-). HPLC: 96,6% очистка при 254 нм и 89,8% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,23 (с, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 7,56 (т, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,91 (с, 2H) и 3,14 (с, 3H) м.д.
4.2.ae 6-(4-метоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C31)
Точка плавления 126-129°C. Масс-спектрометрия: m/z=257 (M+1) (ESI+) и m/z=255 (M-1) (ESI-). HPLC: 98,4% очистка при 254 нм и 98,4% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,14 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,93 (с, 2H) и 3,73 (с, 3H) м.д.
4.2.af 6-(4-метоксифенилтио)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C32)
Точка плавления 95-100°C. Масс-спектрометрия: m/z=272 (M+), 273 (M+1) (ESI+) и m/z=271 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 99,2% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,20 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,28 (м, 4H), 6,98 (д, 2H), 4,93 (с, 2H) и 3,76 (с, 3H) м.д.
4.2.ag 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C33)
Точка плавления 180-192 °C. Масс-спектрометрия: m/z=305 (M+1) (ESI+) и m/z=303 (M-1) (ESI-). HPLC: 96,8% очистка при 254 нм и 95,5% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,46 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 5,02 (с, 2H) и 3,80 (с, 3H) м.д.
4.2.ah 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C34)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,37 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 5,00 (с, 2H) и 3,76 (с, 3H) м.д.
4.2.ai 5-трифторметил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C35)
Точка плавления 113-118°C. Масс-спектрометрия: m/z=203 (M+1) (ESI+) и m/z=201 (M-1) (ESI-). HPLC: 100% очистка при 254 нм и 100% при 220 нм. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,48 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,67 (д, 1H) и 5,06 (с, 2H) м.д.
4.2.aj 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C36)
Для реакции связывания между 4-фторбензонитрилом и замещенным фенолом для получения исходного вещества 2, смотри Igarashi, S.; et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) (м.д.) 4,84 (с, 2H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 2H).
4.2.ak 5-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C37)
Для связывания 3-фторбензонитрила и замещенного фенола с получением исходного вещества 2: Li, F. et al, Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) (м.д.) 4,93 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,3-7,4 (м, 1H), 7,5-7,7 (м, 3H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H).
4.2.al 5-(4-карбоксифенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C38)
К раствору 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, полученному в C17 (430 мг, 1,71 ммол) в этаноле (10 мл), добавляли 6 моль/л гидроксид натрия (2 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли соляную кислоту (6 моль/л, 3 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля (этилацетат) с последующей гомогенизацией с диизопропиловым эфиром для того, чтобы получить конечное соединение (37 мг, 8%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ (м.д.) 4,94 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 4H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,8 (ушир.с, 1H).
4.2.am 1-гидрокси-5-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]-2,1-бензоксаборол (C39)
Смесь 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (200 мг, 0,797 ммол), азида натрия (103 мг, 1,59 ммол) и хлорида аммония (85 мг, 1,6 ммол) в N’N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение двух дней. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля (этилацетат) с последующей гомогенизацией с этилацетатом для того, чтобы получить конечное соединение (55 мг, 23%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 4,95 (с, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,18 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 5
Приготовление I из 2 через 6
5.1 Каталитическое борирование, восстановление и циклизация
Смесь 2 (10,0 ммол), бис(пинаколато)дибор (2,79 г, 11,0 ммол), PdCl2(dppf) (250 мг, 3 моль%), и ацетат калия (2,94 г, 30,0 ммол) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (80 мл), затем добавляли периодат натрия (5,56 г, 26,0 ммол). После помешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 2н HCl (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок обрабатывали эфиром для того, чтобы получить 6,3 ммол соответствующей бороновой кислоты. К раствору полученной бороновой кислоты (0,595 ммол) в метаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (11 мг, 0,30 ммол), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля, чтобы получить 0,217 ммол I.
5.2 Результаты
Аналитические данные для типичного соединения со структурой I предоставлены ниже.
5.2.a 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Аналитические данные для этого соединения перечислены в 4,2.j.
ПРИМЕР 6
Приготовление I из 3
6.1 Однотигельное борирование и циклизация
К раствору 3 (4,88 ммол) и триизопропилборату (1,35 мл, 5,86 ммол) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли n-бутиллитий (1,6 моль/л в гексанах; 6,7 мл, 10,7 ммол) в течение 15 мин при -78°C в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 2 часов, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро останавливали 2н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля и обрабатывали пентаном для того, чтобы получить 0,41 ммол I.
6.2 Результаты
Аналитические данные для типичного соединения со структурой I предоставлены ниже.
6.2.a 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Аналитические данные для этого соединения перечислены в 4,2.j.
ПРИМЕР 7
Приготовление I из 3
7.1 Однотигельное борирование и циклизация с перегонкой
К раствору 3 (4,88 ммол) в толуоле (20 мл) добавляли триизопропилборат (2,2 мл, 9,8 ммол), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель, образованный изопропиловый спирт и остаточный триизопропилборат удаляли при помощи вакуума. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до -78°C. n-бутиллитий (3,2 мл, 5,1 ммол) по каплям добавляли в течение 10 мин, и смесь перемешивали в течение 1 часа, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро останавливали 2н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля, чтобы получить 1,54 ммол I.
7.2 Результаты
Аналитические данные для типичного соединения со структурой I предоставлены ниже.
7.2.a 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол (C10)
Аналитические данные для этого соединения перечислены в 4,2.j.
ПРИМЕР 8
Приготовление 8 из 7
8.1 Бромирование
К раствору 7 (49,5 ммол) в четыреххлористом углероде (200 мл) добалляли N-бромсукцинимид (8,81 г, 49,5 ммол) и N,N-азоизобутилнитрил (414 мг, 5 моль%), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума для того, чтобы получить неочищенное метилбромированное промежуточное соединение 8.
ПРИМЕР 9
Приготовление 3 из 8
9.1 Гидроксилирование
К неочищенному 8 (49,5 ммол) добавляли диметилформамид (150 мл) и ацетат натрия (20,5 г, 250 ммол), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума. К осадку добавляли метанол (150 мл) и 1н гидроксид натрия (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до около трети объема при помощи вакуума. Добавляли воду и соляную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с использованием силикагеля с последующим порошкованием с дихлорметаном, чтобы получить 21,8 ммол 3.
9.2 Результаты
Типичные соединения со структурой 3, изготовленные вышеизложенным способом, предоствалены ниже.
9.2.a 2-бромо-5-цианобензиловый спирт
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 4,51 (д, J=5,9 Гц, 2H), 5,67 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (с, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Дополнительные примеры соединений, которые можно получить этим способом, включают 2-бром-5-(4-цианофенокси)бензиловый спирт.
ПРИМЕР 10
Приготовление 9 из 2
10.1 Реакция
Смесь 2 (20,0 ммол), (метоксиметил)трифенилфосфониумхлорид (8,49 г, 24,0 ммол), и трет-бутоксид калия (2,83 г, 24,0 моль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию быстро останавливали 6н HCl, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (×2) и солевым раствором, и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума. К осадку добавляли тетрагидрофуран (60 мл) и 6 н HCl, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали эфиром. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли при помощи вакуума, чтобы получить 16,6 ммол 9.
ПРИМЕР 11
Способ проведения стадии 13
11.1 Реакция
Раствор I в предназначенном спиртовом растворителе (R1-OH) нагревали с обратным холодильникон в атмосфере азота и затем перегоняли для удаления спирта, чтобы получить соответствующий эфир.
ПРИМЕР 12
Приготовление Ib из Ia
12.1 Реакция
К раствору Ia в толуоле добавляли аминоспирт, и выпавший осадок собирали, чтобы получить Ib.
12.2 Результаты
(500 мг, 3,3 ммоль) растворяли в толуоле (37 мл) при 80°C и добавляли этаноламин (0,20 мл, 3,3 ммол). Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем помещали в ледяную баню и фильтровали, чтобы получить C40 в виде белого порошка (600,5 мг, 94%).
12.2a (C40)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 2,88 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,75 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,77 (ушир, 2H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,31 (тд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H).
ПРИМЕР 13
Препараты
Соединения, по настоящему изобретению, могут быть введены больному при помощи терапевтически эффективного количества соединения с Формулой (I) или (II) в любом из трех следующих составов лака и одного состава раствора. Лаковый состав обеспечивает длительность действия, тогда как растворимый состав отличается легкостью применения. Эти соединения могут также применяться в составе аэрозоли, лака для подрисовывания, капель, или других.
1. 20% пропиленгликоля; 70% этанола; 10% соединения, по изобретению;
2. 70% этанола; 20% поли(винилметилового эфира или монобутилового эфира малеиновой кислоты); 10% соединения, по изобретению;
3. 56% этанола; 14% воды; 15% поли(2-гидроксиэтилметакрилата); 5% дибутилсебацината; 10% соединения, по изобретению;
4. 55% этанола; 15% этилацетата; 15% поли(винилацетата); 5% дибутилсебацината; 10% соединения, по изобретению;
Приготовление этих составов хорошо известно в данной области и встречается в ссылках, таких как Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше.
ПРИМЕР 14
Противогрибковое MIC тестирование
Все MIC испытания проводили по руководствам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) для противомикробных тестов дрожжей и мицелиальных грибов (Pfaller et al., NCCLS publication M38-A - Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16), за исключением видов Malassezia, которые инкубировали в питательной среде, содержащей мочевину (Nakamura et al., Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2000, 44(8) p. 2185-2186). Результаты MIC испытаний представлены на ФИГ.1.
ПРИМЕР 15
Испытания с кератином
Многие противогрибковые вещества довольно сильно связываются с кератином, который не только уменьшает их противогрибковую эффективность, но также может ограничивать их проникновение в ноготь. Аффинности соединений для кератинового порошка определялась способом, описанным в Tatsumi, Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 46(12): 3797-3801 (2002).
Сравнение данных MIC для некоторых соединений по изобретению в отношении T. rubrum, в присутствии и без присутствия 5% кератина, приведены на ФИГ.1.
ПРИМЕР 16
(C10) Диапазон противогрибковой активности
(C10) представляет собой новое соединение, разрабатываемое для применения в местном противогрибковом лечении. Целью данного исследования было оптеделение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для (C10) в отношении 19 исследованных штаммов грибков, включая: Aspergilus fumigatus (A. fumigatus), Candida Albicans (C. albicans, как чувствительные, так и устойчивые к флуконазолу штаммы), Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), Cryptococcus neoformans (C. neoformans), Candida parapsilosis (C. parapsilosis), Candida tropicalis (C. tropicalis), Epidermophyton floccosum (E. floccosum), Fusarium solani (F. solani), Malassezia furfur (M. furfur), Malassezia pachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis (M. sympodialis), Microsporum audouinii (M. audouinii), Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M. gypseum), Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Trichophyton rubrum (T. rubrum), Trichophyton tonsurans (T. tonsurans). Рост грибков оценивался после выдержки с различными концентрациями (C10). Кроме того, также определялись MIC для (C10) в отношении T. rubrum в присутствии 5% порошка кератина и минимальная фунгицидная концентрация (MFC) для (C10) в отношении T. rubrum и T. mentagrophytes. Циклопирокс и/или тербинафин и/или флуконазол и/или итраконазол использовались в качестве веществ для сравнения и тестировались таким же образом. Эти исследования проводились NAEJA Pharmaceutical, Inc.
Материалы и методы
(C10) было получено от Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA). Штаммы ATCC были получены от ATCC (Manassas, VA, USA). Циклопирокс-оламин был получен от Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA). Тербинафин, флуконазол и итраконазол были синтезированы NAEJA Pharmaceutical Inc. (Edmonton, AB, Canada), экспериментальные методики и аналитические данные для этих стандартов хранятся в архивах NAEJA.
Все MIC тесты проводили по руководствам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) для противомикробных тестов дрожжей и мицелиальных грибов (Pfaller et al., 2002), за исключением видов Malassezia, которые инкубировали в питательной среде, содержащей мочевину (Nakamura et al., 2000). Для определения активности (C10) in vitro в отношении 19 тестированных штаммов грибков был использован способ культивирования с микроразведениями. Вкратце, соединения растворялись в ДМСО и разводились стерильной водой, чтобы получить исходный раствор серийных разведений. В 96-луночных плашках делали двукратные серийные разведения рабочего раствора, и добавляли среду. Среда представляла собой RPMI, RPMI + MOPS, модифицированную RPMI, или модифицированную среду, содержащую мочевину. Плашки инокулировали суспензиями грибков, чтобы получить конечную концентрацию инокулята 0,5-2,5×103 клеток/мл для дрожжей или 0,4-5×104 CFU/мл для мицелиальных грибов, и затем инкубировали 24-168 часов при 35°C. Конечная концентрация ДМСО не превышала 5%. MIC была определена как наименьшая концентрация, приводящая к более чем 90% уменьшению роста, по сравнению с контролем, в котором лекарственное средство отсутствует. MFC была определена как наименьшая концентрация, приводящая к гибели более чем 90% грибков, по сравнению с контролем, в котором лекарственное средство отсутствует.
Результаты и заключения
Результаты для MIC соединения (C10) и эталонные соединения в отношении 19 штаммов грибков приведены на ФИГ.2. Результаты для MFC соединения AN2690 в отношении 2 штаммов грибков приведены в Таблица 2. (C10) имеет значения MIC в диапазоне 0,25-2 мкг/мл в отношении всех тестированных грибков. Добавление 5% порошка кератина к среде не оказывает влияния на MIC в отношении T. rubrum. (C10) обладает фунгицидной активностью в отношении T. rubrum и T. mentagrophytes со значениями MFC 8 и 16 мкг/мл, соответственно. Эталонные соединения имеют значения MIC в диапазоне, определенном NCCLS.
ПРИМЕР 17
Растворимость, стабильность и определение Log P соединений, по настоящему изобретению, определенные при помощи LC/MS/MS
Растворимость, стабильность при комнатной температуре и Log P соединения C10 определялись при помощи следующих методик.
Реагенты и стандарты:
Этанол: 200 пробы ACS Grade (EM Science, Gibbstown, NJ, USA); Октанол: Октиловый спирт (EM Science, Gibbstown, NJ, USA); Ацетонитрил: HPLC Grade (Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA); Ацетат аммония: lot 3272X49621 (Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA); C10: lot A032-103 (Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA); p-Нитрофенол (PNP): lot OGNOl (TCI America, Portland, OR, USA); Вода: Деионизованная вода (от Millipore systems, Billerica, MA, USA)
Растворимость
N-октанол и воду совместно перенасыщали путем энергичного взбалтывания смеси обоих растворителей до 12 часов, и смесь оставляли для разделения. Растворимость в каждом растворителе определялась путем добавления 10 мкл растворов C10 в ДМСО с концентрациями 20, 40, 200, 1000 и 5000 мкг/мл к перенасыщенным n-октанолу или воде. После встряхивания в течение 10 сек. образец центрифугировался 10 мин приблизительно при 3000 об/мин. Для установления того, является ли образец прозрачным или на дне пробирки образовался осадок, проводилась визуальная проверка.
Log P
C10 (10 мкл, 5000 мкг/мл) в концентрации, двукратной конечной концентрации, добавляли к 0,5 мл перенасыщенного н-октанола и смешивали. Добавляли равный объем (0,5 мл) пренасыщенной воды, перемешивали при помощи вортекса и затем перемешивали в ротационном шейкере в течение одного часа и 24 часов в трех повторностях при приблизительно 25°C. Органический и водный слои были разделены центрифугированием в течение 5 мин при приблизительно 2000 об/мин. Двадцать пять мкл верхнего слоя с октанолом отбирали и помещали в предварительно помеченную пробирку. Двадцать пять мкл нижнего водного слоя отбирали, стараясь избежать примесей октанола, и помещали в предварительно помеченную пробирку.
Стабильность при комнатной температуре
C10 (10 мкл, 5000 мкг/мл) добавляли как к 0,5 мл n-октанола, так и к 0,5 мл воды в трех повторностях. Образцы перемешивали. В 0 часов и 24 часа образцы помещали в приблизительно -20°C. Для анализа использовали 25 мкл образца.
Процедура экстракции C10
Для образца с октанолом, добавляли 25 мкл этанола, 25 мкл воды и 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Для водного образца, добавляли 25 мкл этанола, 25 мкл октанола и 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт [к 60 мл ацетонитрила добавляли 6 мкл PNP (1000 мкг/мл)]. Для калибровочных стандартов, добавляли 25 мкл октанола, 25 мкл воды и 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Образцы интенсивно встряхивали в течение 10 секунд. 200 мкл органического слоя переносили в чистую дезактивированную самонабирающую пробирку.
Вычисления
Нормированная на концентрацию линейная регрессия использовалась для количественного анализа C10. Все интегрирования проводились с областями пиков с использованием Analyst version 1.3, Applied Biosystems. Для C10, отношения областей пиков аналитов к внутреннему стандарту PNP использовались для всех количественных оценок.
Коэффициент распределения (P) рассчитывался согласно приведенному ниже уравнению:
P=[Концентрация в образце]октанол / [Концентрация в образце]вода
Log P=log10(коэффициент распределения)
Результаты
Как показано в таблице 17A, растворимость C10 как в октаноле, так и в воде является очень хорошей в диапазоне проверенных концентраций.
Таблица 17А | ||
Растворимость С10 в воде и октаноле | ||
Конечная конц. (мкг/мл) | Вода визуально | Октанол визуально |
0,800 | Прозрачно | Прозрачно |
4,00 | Прозрачно | Прозрачно |
20,0 | Прозрачно | Прозрачно |
100 | Прозрачно | Прозрачно |
Таблица 17B показывает результаты определения log P после 1 часа и 24 часов для С10. Значение log P после 1 часа составляло 1,97 (n=3). После 24 часов концентрации как в слое октанола, так и в водном слое остались теми же. Значение log P после 24 часов составляло 1,93 (n=3).
Таблица 17А | |||
Log P соединения С10 | |||
Образец | Конц. в воде (мкг/мл) | Конц. в октаноле (мкг/мл) | Log P |
1 ч - 1 | 1,26 | 108 | 1,93 |
1 ч - 2 | 1,21 | 103 | 1,93 |
1 ч - 3 | 1,05 | 115 | 2,04 |
24 ч - 1 | 1,27 | 104 | 1,91 |
24 ч - 2 | 1,17 | 109 | 1,97 |
24 ч - 3 | 1,28 | 99,0 | 1,89 |
Исследование стабильности C10 проводили при комнатной температуре в течение 24 часов без непрерывного перемешивания. Таблица 17C показывает, что C10 стабильно в воде и октаноле в течение 24 часов.
Таблица 17C | |||
Стабильность C10 в воде и октаноле при комнатной температуре после 24 часов | |||
Образец | Значение (мкг/мл) | SD | Остаточный процент 24 часа против 0 г |
Вода - 0 ч | 82,5 | 3,72 | 115 |
Вода - 24 ч | 95,0 | 21,4 | |
Октанол – 0 ч | 115 | 3,06 | 93 |
Октанол – 24 ч | 107 | 6,11 |
ПРИМЕР 18
Определение проницаемости C10 в ноготь человека
Два исследования проницаемости через ноготь были проведены по протоколу Hui et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(1): 189-195 (2002) («Протокол Hui»). Целью этого исследования было определение и сравнение проницаемости и распределения C10 в средстве доставки в ногтевой пластинке человека in vitro по сравнению с 8% циклопироксом масса/масса в коммерческом лаке (Penlac®).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Стендовые образцы и дозовый состав
8% циклопирокс масса/масса в коммерческом лаке был произведен Dermick (Berwyn, PA). Радиохимическая чистота и специфическая активность препарата составляли >95% и 12,5 mCi/ммол, соответственно.
Исследование состояло из двух групп. Композиции (масс.%) дозовых составов представляют собой, как следует:
Действующее радиоактивно-меченное соединение в четырех группах
Ногти человека
Ногтевые пластинки пальцев здоровых людей брались у трупов взрослых и хранились в закрытом контейнере при 0-4°C. Перед экспериментом ногтевые пластинки были осторожно промыты нормальным солевой раствором для устранения загрязнений, затем заново намочены путем их помещения на три часа на ткань, смоченную нормальным солевым раствором. Образцы ногтей были случайным образом разделены на 4 группы.
Процедуры дозирования и смыва поверхностного слоя
Приготовление дозы:
Радиоактивность каждой группы составляет примерно 0,19±0,01 и 0,22±0,03 мкCi/10мкл растворов, соответственно, для 14C-C10 (группа A) и 14C-циклопирокса (группа C).
Процедура промывки
Промывку поверхности начинали утром за 10 мин до следующего дозирования; поверхность ногтя промывали ватными тампонами последовательными циклами, описанными ниже:
тампон, смоченный в абсолютном этаноле, затем
тампон, смоченный в абсолютном этаноле, затем
тампон, смоченный в 50% жидком мыле IVORY, затем
тампон, смоченный в дистиллированной воде, затем
последний тампон, смоченный в дистиллированной воде.
Промытые образцы из каждого цикла для каждого ногтя объединяли и собирали посредством убирания ватного наконечника в стеклянные сцинтилляционные флаконы. В каждый флакон добавляли по 3,0 мл метанола для экстрагирования тестируемого материала. Радиоактивность каждого образца измеряли в жидкостном сцинтилляционном счетчике.
Система инкубации
Тефлоновый однокамерный диффузор (PermeGear, Inc., Hellertown, PA) использовали для удержания каждого ногтя. Для аппроксимирования физиологических условий, небольшой ватный тампон, смоченный 0,1 мл нормального солевого раствора, был помещен в ячейку в качестве ногтевого ложа и для обеспечения влажности для ногтевой пластинки. Каждые три дня 0,1 мл нормального солевого раствора вводилось через входное отверстие в ячейке для поддержания ватного тампона влажным. Ногтевую пластинку помещали на выступ внутри приемника (1,0 см в диаметре и 0,5 см в высоту). Вентральная (внутренняя) поверхность ногтя была обращена вниз и помещена на влажный ватный тампон. Ячейки были помещены на площадку в большой стеклянный поддерживающий резервуар, наполненный насыщенным раствором фосфата натрия для поддержания в ячейке постоянной влажности 40%.
Sampling Instrument
Прибор для отбора образцов ногтей имел две части, столик для образцов ногтей и дрель. Столик для работы с образцами ногтей состоял из медного держателя ногтя, трех регуляторов и приемника ногтевого порошка. Три регулятора обеспечивали перемещение в вертикальном направлении. Первый грубый регулятор (сверху) предназначался для смены медной ячейки и взятия образцов порошка из приемника. Другие два регулятора (ниже) предназначались для работы с образцами. Второй грубый регулятор обеспечивал перемещение на 25 мм и тонкий регулятор обеспечивал перемещение на 0,20 мм. Приемник ногтевого порошка располагался между медной ячейкой и резаком. Внутренняя форма приемника представляла собой инвертированную воронку, и конец воронки подсоединен к вакууму. В результате помещения круглой фильтровальной бумаги внутрь воронки образцы ногтевого порошка скапливались на фильтровальной бумаге во время процесса взятия образцов.
Процедура взятия образцов
После завершения фазы инкубации ногтевая пластинка перемещалась из диффузора на чистый медный держатель для ногтя для процедуры взятия образца. Ногтевая пластинка была повернута таким образом, чтобы вентральная (со стороны ногтевого ложа) поверхность была теперь обращена вверх и дорсальная (внешняя), принимающая дозу поверхность была обращена вниз. Медный держатель для ногтя имел отверстие, расположенное сверху столика. С началом процедуры отбора образцов столик при помощи грубого регулятора перемещали до тех пор, пока ногтевая пластинка не коснулась лезвия резака. Затем включали дрель, и поворотом тонкого регулятора осуществляли более тесный прижим столика к дрели, выбирающей образец из глубины ногтя. После этого процесса из центра вентральной (со стороны ногтевого ложа) поверхности ногтя собирали приблизительно 0,40-0,50 мм в глубину и 7,9 мм в диаметре образцов в виде ногтевой стружки.
Порошкообразные образцы ногтя собирали в стеклянный сцинтилляционный флакон и взвешивали. Аликвоты по 5,0 мл Packard soluene-350 (Packard Instrument Company, Meriden, CT) добавляли в сцинтилляционный флакон, чтобы растворить порошок. Верхнюю часть, промежуточный и дорсальный слои центра ногтя, включая область применения дозы, вырезали с тем же диаметром, что и область образца, и затем помещали в стеклянный сцинтилляционный флакон с 5,0 мл packard soluene-350. Остаток ногтя также помещали в стеклянный сцинтилляционный флакон с 5,0 мл packard soluene-350.
Количество выбранного образца ногтя измеряли по разнице масс ногтя до и после высверливания, и сбора сердцевины порошка.
Измерение радиоактивности
Все измерения радиоактивности проводили при помощи счетчика Model 1500 Liquid Scintillation Counter (Packard Instrument Company, Downer Grove, IL). Счетчик проверяли на точность при помощи опечатанных образцов угасших и неугасших стандартов, о чем подробно описано в инструкции по применению. Эффективность счета 14C составляет 95% или более. Все образцы ногтей, предварительно обработанные packard soluene-350, инкубировали при 40°C в течение 48 часов, затем добавляли 10 мл сцинтилляционную смесь (HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meriden, CT). Другие образцы (стандартная доза, промывки поверхности и материал подложки) непосредственно смешивали с универсальной ES сцинтилляционной смесью. Регулировку фона и тестируемые образцы обсчитывали на радиоактивность каждый в течение 3 минут.
Анализ данных
Все счеты образцов (выраженные в dpm) были вручную записаны в компьютерную таблицу (Microsoft Excel). Индивидуальное и среднее (± S.D.) количество тестируемого химического эквивалента в образцах ногтя, материала подложки и промывки представлены в виде dpm, µCi, процентом введенной дозы и мг эквивалентом для каждой временной точки. Концентрация 14C-меченных тестируемых химических веществ рассчитывалась по значению специфической активности каждого 14C-меченного тестируемого химического вещества. Информация о концентрации немеченого тестируемого химического вещества в составе для местного применения была получена от производителя. Общая концентрация тестируемого химического эквивалента представляет собой сумму концентрации 14C-меченного тестируемого химического вещества и концентрации немеченого тестируемого химического вещества. Величину общего количества тестируемого химического эквивалента в каждом образце ногтя вычисляли из величин, основанных на радиоактивности образца, и отношении общего тестируемого химического эквивалента в мг и радиоактивности тестируемого химического вещества. Данные затем были нормированы путем деления на массу образца. Статистическую достоверность данных для образцов ногтей из каждой из двух групп анализировали при помощи t-теста Стьюдента.
Терминология
Вентральный/срединный центр : Образец ногтя в виде порошка, высверленный из центра внутренней поверхности (обращенной к ногтевому ложу) приблизительно на глубину 0,3-0,5 мм от поверхности. Область расположена под участком дозирования ногтя, но не включает дозированную поверхность (дорсальную поверхность ногтя).
Дорсальный/срединный центр : Промежуточная область участка дозирования.
Остаток ногтя : Оставшаяся часть ногтя, которая не была дозирована.
Поддерживающая подложка : Ватный тампон, помещенный внутрь тефлоновой камеры диффузора, который обеспечивает влажность ногтевой пластинки, а также воспринимает химические вещества, проникающие через ногтевую пластинку.
Промывка поверхности : Промывка этанолом (или другими органическими растворителями) и мылом/водой поверхности дозового участка.
Кольцо : Пластиковое кольцо, помещенное сверху на ногтевую пластинку, для предотвращения утечки из дозового участка на остальную часть ногтевой пластинки или внутрь ячейки.
Промывка ячейки : Промывка этанолом (или другими органическими растворителями) и мылом/водой внутренней части диффузора.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристики образцов ногтей
Для обеих групп (Группа A и Группа C) были собраны данные о толщине всей ногтевой пластинки, глубине образца центральной части вентральной поверхности, удаленной резаком, процентное отношение к общей толщине ногтя, и фактическая масса порошкового образца ногтя. Статистическая разница между двумя группами не была обнаружена (P>0,05).
Масса нормированного C10 и эквивалента циклопирокса в ногте
ФИГ.3 показывает суммарные нормированные лекарственные эквиваленты в каждой части (слое) образцов ногтей. После нормирования на массу, концентрация C10 эквивалента в образцах дорсального/промежуточного центра и остального ногтя была значительно выше, чем таковая для эквивалента циклопирокса (p≤0,002).
Эквивалент для
C10
и циклопирокса в подложке из ватного тампона, поддерживающей ноготь
ФИГ.4 показывает суммарный эквивалент для C10 и циклопирокса в образцах подложки из ватного тампона, поддерживающей ноготь. Аналогично нормированному по массе эквиваленту C10 в образцах ногтевой пластинки, абсолютное количество эквивалента C10 в образце ватного тампона в группе A (после 14 дней дозирования) было значительно выше, чем таковое для циклопирокса в группе C (p ≤ 0,004). Разница между этими двумя химическими веществами составляла 250 раз.
Баланс массы [14C]-C10 и [14C]-циклопирокса после 14-дневной обработки
Таблица 5 показывает суммарное извлечение радиоактивности из промывок, образцов ногтей и поддержвающих подложек из ватных тампонов. Совокупное извлечение радиоактивности углерода-14 составило 88 ± 9,21, и 89 ± 1,56 процент примененной дозы в группе A и группе C, соответственно. Было учтено 88% радиоактивно-меченного вещества.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В этом исследовании изучалась скорость проникновения [14C]-C10 в составе для местного применения Anacor и [14C]-циклопирокса (8% масса/масса в коммерческом лаке) в ноготь человека, с четырьмя различными дозированиями и способами промывки.
Результаты показывают, что в более глубокие части ногтя проникает значительно большее количество [14C]-C10 по сравнению с [14C]-циклопироксом. Таблицы 3 и 4 показывают, что количество эквивалента [14C]-C10 вентральном/срединном центре ногтевого слоя и поддерживающей подложке из ватного тампона в группе A было статистически выше (p≤0,002), чем в группе C после 14-дневного периода дозирования.
ПРИМЕР 19
Определение проникновения C10 в ноготь человека
Целью настоящего исследования являлись оценка и сравнение околоногтевого поглощения C10 в простом средстве доставки с использованием модели MedPharm's TurChub® (смотри http://www.medpharm.co.uk: конкретно http://www.medpharm.co.uk/downloads/Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf; рассмотренные February 14, 2006) в полномасштабном эксперименте. Было проведено шесть повторностей, включающих C10, а в качестве составов для сравнения были использованы Составы Y (8% циклопирокс масса/масса в коммерческом лаке) и Z (Loceryl, 5% аморолфин масса/объем в коммерческом лаке).
В экспериментах использовали следующие вещества. Эти вещества использовали без всяких модификации.
Дозу 40 мкл/см2 тестируемого соединения C10 в 50:50 пропиленгликоле:этилацетате применяли для образца ногтя полной толщины каждый день в течение пяти дней. Оба состава для сравнения также применяли в тех же дозах.
Эксперимент с зонами ингибирования по методике TurChub®
Плацебо, тестируемую позицию C10 в средстве доставки и составы для сравнения Y и Z исследовали по способности ингибировать рост Trichophyton rubrum (T rubrum) после проникновения всю толщину ногтя человека при помощи измерения зоны ингибирования.
Исследование эффективности состава
ФИГ.5-9 показывают результаты, полученные при анализе зон ингибирования по методике TurChub®. Можно сказать, что C10 представляет собой противогрибковое средство, которое может проникать через всю толщину ногтя, чтобы проявить свое действие в отношении отмеченного организма T. rubrum. Зоны ингибирования не были обнаружены для составов сравнения Y и Z или с плацебо для C10. Эксперимент с использованием C10 для подтверждения результата был повторен два раза, и из abu. 6 и 7 можно видеть, что C10 дает зоны ингибирования в 100%, 67%, 46%, 57%, 38% и 71% в первом эксперименте и 74%, 86%, 100%, 82%, 100% и 84% во втором эксперименте. Измерение проводили от ногтя до первой наблюдаемой точки роста.
Из результатов, полученных с использованием методики TurChub по анализу зон ингибирования MedPharm в качестве системы испытаний, было обнаружено, что исследуемое соединение C10 представляет собой сильнодействующее противогрибковое вещество, которое и показало лучшие результаты по сравнению с коммерческими составами для сравнения Y и Z. Из этих экспериментов видно, что для проявления противогрибковой активности соединение проникает через всю толщину ногтевого барьера.
ПРИМЕР 20
Определение проникновения C10 в ноготь человека: Эффект дозы
Было определено, что оптимальный диапазон для эффекта дозы для проникновения в ноготь человека составляет от 1% до 15%. Эксперименты по определению оптимального эффекта дозы были проведены следующим образом.
Исследования с различными концентрациями тестируемого соединения проводили на ногтях, взятых у одного трупа. Ногти трупов смачивали в течение ночи, разрезали на 4 одинаковых по размеру прямоугольника и помещали на индивидуальные основания из полоксамера. Образцы для испытания были составлены в виде лака с концентрациями 1%, 2,5%, 5%, 7,5%, 10% и 15% масса/объем. Доза 40 мкл/см2 применялась в центре кусочка ногтя, который оставляли в таком состоянии на 24 часа. Ноготь снимали с основания из полоксамера. Количество соединения в основании из полоксамера анализировали с использованием LC/MS/MS.
Подразумевается, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, носят исключительно иллюстративный характер, и что различные модификации или изменения в свете этого следует предложить специалистам в данной области и должны быть включены в духе и сфере действия этого применения и в рамках прилагаемой формулы изобретения. Все процитированные здесь публикации, патенты и заявки на патенты приведены в настоящем описании в качестве ссылки в своем полном объеме для всех назначений.
Claims (138)
1. Соединение, которое представляет собой 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин, 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол, 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-с]пиридин, 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру формулы (IIb):
где
R1b выбран из отрицательного заряда, Н и солевого противоиона;
R7b выбран из Н, метила, этила и фенила;
R10b выбран из Н, ОН, NH2, SH, галогена, замещенного или незамещенного фенокси и замещенного или незамещенного фенилтио; и
R11b выбран из Н, ОН, NH2, SH, метила, замещенного или незамещенного фенокси и замещенного или незамещенного фенилтио;
где заместители фенильных групп выбирают из галогена, -OR', -CO2R', -CONR'Rʺ, -CN и фтор(C1-C4)алкокси, в числовом диапазоне от нуля до общего числа свободных валентностей в такой фенильной группе, и где R' и Rʺ независимо относятся к водороду, (C1-С10)алкилу и гетероарилу, где гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из В, О, N и S;
при условии, что:
(i) когда R7b и R11b каждый представляет собой водород, R10b не является галогеном;
(ii) указанное соединение не является соединением, выбранным из нижеследующих соединений:
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7b означает Н;
R10b выбран из замещенного фенокси и замещенного или незамещенного фенилтио; и
R11b выбран из Н.
4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7b означает Н;
R10b выбран из замещенного фенокси; и
R11b выбран из Н.
5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1b означает Н.
6. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R10b и R11b означают Н.
7. Соединение, имеющее структуру формулы (IIb):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1b выбран из отрицательного заряда, Н и солевого противоиона;
R7b выбран из Н, метила, этила или фенила;
каждый R10b и R11b независимо представляют собой фтор, хлор, метил, циано, метокси, гидроксиметил или пара-цианофенил;
8. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-хлорфенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(4-цианобензилокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-[4-(N,N-диэтилкарбамоил)фенокси]-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-[4-(морфолинокарбонил)фенокси]-2,1-бензоксаборол, 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенилтио-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-трифторметоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилтио)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(4-карбоксифенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 1-гидрокси-5-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]-2,1-бензоксаборол.
9. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 5-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
10. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
11. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
12. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции у животного, содержащая
(a) фармацевтически приемлемый эксципиент; и
(b) соединение, имеющее структуру формулы (Ia):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый из R9a, R10a, R11a или R12a независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного (C1-С10)алкила, замещенного или незамещенного гетеро(C1-C10)алкила;
R1a выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, Н, замещенного или незамещенного (С1-С10)алкила, замещенного или незамещенного гетеро(C1-С10)алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R6a независимо выбирают из Н, замещенного или незамещенного (С1-С10)алкила, замещенного или незамещенного гетеро(C1-С10)алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R11a и R12a вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца;
где гетероатом в гетероалкиле, или гетероциклоалкиле, или гетероариле представляет собой В, О, N или S;
при условии, что когда R9a, R10a, R11a или R12a означают Н, R6a не может быть замещенным или незамещенным (C1-C10)алкилом и не может быть замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом,
где заместители алкильных групп представляют собой -ОН; и
где заместители фенильных групп выбирают из галогена, -OR', -CO2R', -CONR'Rʺ, -CN и фтор(C1-C4)алкокси, в числовом диапазоне от нуля до общего числа свободных валентностей в такой фенильной группе, и где R' и Rʺ независимо относятся к водороду, (C1-С10)алкилу и гетероарилу, где гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из В, О, N и S;
при условии, что соединение не может представлять собой следующие соединения:
13. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции у животного, содержащая
а) соединение, имеющее структуру согласно формуле (IIb):
где
R7b выбран из Н, метила, этила и фенила;
R10b выбран из Н, ОН, NH2, SH, галогена, замещенного или незамещенного фенокси и замещенного или незамещенного фенилтио; и
R11b выбран из Н, ОН, NH2, SH, метила, замещенного или незамещенного фенокси и замещенного или незамещенного фенилтио, или его фармацевтически приемлемую соль;
где заместители фенильных групп выбирают из галогена, -OR', -CO2R', -CONR'Rʺ, -CN и фтор(C1-C4)алкокси, в числовом диапазоне от нуля до общего числа свободных валентностей в такой фенильной группе, и где R' и Rʺ независимо относятся к водороду, (C1-С10)алкилу и гетероарилу, где гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из В, О, N и S;
b) фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное соединение имеет структуру согласно формуле (IIb):
где
R7b выбран из Н;
R10b выбран из замещенного фенокси и замещенного или незамещенного фенилтио; и
R11b выбран из Н, или его фармацевтически приемлемые соли.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, где R10b представляет собой замещенный фенокси.
16. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
17. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение представляет собой 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-17, где фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой носитель для местного применения.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-18, представляющая собой лак, примочку, крем, гель, мазь или аэрозоль.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-19, представляющая собой мазь.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-20, дополнительно включающая один или более компонентов, выбранных из эмульгатора, смягчителя, антиоксиданта, консерванта, хелатирующего вещества, нейтрализующего компонента, вещества, усиливающего вязкость, усилителя проницаемости ногтей, противовоспалительного средства, витамина, вещества, замедляющего старение, солнцезащитного фильтра и вещества для лечения угрей.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-21, дополнительно включающая один из компонентов, выбранный из группы, включающей загуститель, гелефазовый носитель, усилитель проницаемости ногтей и вещество, усиливающее вязкость.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-22, включающая хелатирующее вещество.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где хелатирующее вещество выбрано из группы, содержащей лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (EGTA) и 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту, соль тетракалия (QUIN-2).
25. Фармацевтическая композиция по п.23, где хелатирующее вещество представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23-25, где хелатирующее вещество присутствует в количестве от 0,005% до 2%.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-26, дополнительно включающая антиоксидант.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где указанный антиоксидант выбран из группы, включающей бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбат пальмитата, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбиновую кислоту, гваяковую смолу, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурилтиодипропионат, трет-бутилгидрохинон, и токоферолы, такие как витамин Е, и подобные, включая фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры этих соединений.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где указанный антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-29, где указанный антиоксидант присутствует в количестве от около 0,001 до 0,5 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.%, более предпочтительно 0,1 мас.%.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-30, дополнительно включающая вазелин или производное вазелина.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-31, включающая цетиариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, эмульгированный воск, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, этиленгликольдистеарат, сорбитантристеарат, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат, диэтиленгликольмонолаурат, сорбитанмонопалмитат, сахарозодиолеат, сахарозостеарат, полиоксиэтиленлауриловый эфир, полиоксиэтилен (2) стеариловый эфир, полиоксиэтилен (21) стеариловый эфир, полиоксиэтиленмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и олеат натрия.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-32, включающая глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-33, включающая воск.
35. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-34, включающая спирт.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-35, включающая спирт и воду.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-35, включающая один или более компонентов, выбранных из этанола и пропиленгликоля.
38. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая примерно 20% пропиленгликоля, примерно 70% этанола и примерно 10% указанного соединения.
39. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая примерно 70% этанола, примерно 20% поли(винилметилового эфира или монобутилового эфира малеиновой кислоты) и примерно 10% указанного соединения.
40. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая примерно 56% этанола; примерно 14% воды; примерно 15% поли(2-гидроксиэтилметакрилата); примерно 5% дибутилсебацината; и примерно 10% указанного соединения.
41. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая примерно 55% этанола; примерно 15% этилацетата; примерно 15% поли(винилацетата); примерно 5% дибутилсебацината; и примерно 10% указанного соединения.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, в которой указанное соединение присутствует в концентрации от примерно 0,5% мас. до примерно 15% мас.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, в которой указанное соединение присутствует в концентрации от примерно 0,1% мас. до примерно 12,5% мас.
44. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, в которой указанное соединение присутствует в концентрации от примерно 1% мас. до примерно 5% мас.
45. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, в котором указанное соединение присутствует в концентрации от примерно 2% мас. до примерно 8% мас.
46. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, в которой указанное соединение присутствует в концентрации от примерно 4% мас. до примерно 9% мас.
47. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, в которой указанное соединение присутствует в форме, выбранной из гидрата с водой, сольвата со спиртом, аддукта с азотсодержащим соединением и аддукта с кислотой.
48. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, где сайт для местного ведения представляет собой кожу, ноготь или волосы, или кожу, окружающую ноготь, или кожу, окружающую волосы.
49. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-37, где указанную композицию вводят животному, которое выбрано из человека, скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки.
50. Фармацевтическая композиция по п.49, где животное представляет собой человека.
51. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-50, которую применяют в косметически эффективном количестве.
52. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-50, которую применяют в терапевтически эффективном количестве.
53. Соединение, представляющее собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
54. Соединение, представляющее собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.
55. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции у животного, включающая:
а) фармацевтически приемлемый наполнитель; и
b) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.
56. Соединение, представляющее собой 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол.
57. Соединение, представляющее собой 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.
58. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции у животного, включающая:
a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и
b) 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.
59. Соединение, как оно определено в любом из пп.1-11, 53, 54, 56 и 57, представленное в форме кислоты.
60. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-52, 55 и 58, где соединение представлено в форме кислоты.
61. Применение соединения по любому из пп.1-11, 53, 54, 56 и 57 для уничтожения микроорганизма или подавления роста микроорганизма у животного.
62. Применение соединения по любому из пп.1-11, 53, 54, 56 и 57 для приготовления лекарственного средства для уничтожения микроорганизма или подавления роста микроорганизма у животного.
63. Применение по п.61 или 62, где указанный микроорганизм представляет собой грибок или бактерию.
64. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.12-52, 55 и 58 для уничтожения микроорганизма или подавления роста микроорганизма у животного.
65. Применение по п.64, где указанный микроорганизм представляет собой грибок или бактерию.
66. Применение соединения по любому из пп.1-11, 53, 54, 56 и 57 для лечения или предупреждения инфекции у животного.
67. Применение соединения по любому из пп.1-11, 53, 54, 56 и 57 для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения инфекции у животного.
68. Применение по п.66 или 67, где инфекция выбрана из системной инфекции, кожной инфекция, и ногтевой или околоногтевой инфекции.
69. Применение по п.66 или 67, где указанная инфекция выбрана из хлоронихии, паронихии, эризипелоида, онихорексиса, гонореи, гранулемы плавательных бассейнов, личиночных гельминтозов, проказы, контагиозного пустулезного дерматита, узелков доярок, герпетического панариция, острого бактериального периониксиса, хронического периониксиса, споротрихоза, сифилиса, бугорчатой бородавчатой кожи, туларемии, тунгиоза, около- и подногтевых наростов, опоясывающего лишая, дистрофии ногтя (трахионихии), рыхлой алопеции, пустулезного паракетороза, контактного дерматоза, триады Рейтера, псориазоподобного дерматита конечностей, красного плоского лишая, идеопатической атрофии ногтей, блестящего лишая, линейного лишая, воспаленного неразветвленного бородавчатого эпидермального невуса (ILVEN), алопеции, пузырчатки, буллезного пемфигоида, приобретенного буллезного эпидермолиза, заболевания Дариера, красного волосистого питириаза, ладонно-подошвенной кератодермии, контактной экземы, полиморфной эритемы, чесотки, синдрома Базекса, системной склеродермы, системного липоидного эритематоза, хронического липоидного эритематоза, дерматомиозита, грибкового кератита, распространенного окуломикоза, эндогенного окуломикоза, лобомикоза, мицетомы, трихоспории, отрубевидного лишая, трихофитии гладкой кожи, трихофитии промежности, дерматомикоза ступни, дерматомикоза бороды и усов, стригущего лишая, черного лишая, отомикоза, фавозного дерматомикоза, хромомикоза и черепицеобразного лишая.
70. Применение по любому из пп.61-69, где указанное животное выбрано из человека, скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки.
71. Применение по любому из пп.61-70, где указанное животное представляет собой человека.
72. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.12-52, 55 и 58 для лечения или предупреждения инфекции у животного.
73. Применение по п.72, где инфекция выбрана из системной инфекции, ногтевой или околоногтевой инфекции.
74. Применение по п.72, где указанная инфекция выбрана из хлоронихии, паронихии, эризипелоида, онихорексиса, гонореи, гранулемы плавательных бассейнов, личиночных гельминтозов, проказы, контагиозного пустулезного дерматита, узелков доярок, герпетического панариция, острого бактериального периониксиса, хронического периониксиса, споротрихоза, сифилиса, бугорчатой бородавчатой кожи, туларемии, тунгиоза, около- и подногтевых наростов, опоясывающего лишая, дистрофии ногтя (трахионихии), рыхлой алопеции, пустулезного паракетороза, контактного дерматоза, триады Рейтера, псориазоподобного дерматита конечностей, красного плоского лишая, идеопатической атрофии ногтей, блестящего лишая, линейного лишая, воспаленного неразветвленного бородавчатого эпидермального невуса (ILVEN), алопеции, пузырчатки, буллезного пемфигоида, приобретенного буллезного эпидермолиза, заболевания Дариера, красного волосистого питириаза, ладонно-подошвенной кератодермии, контактной экземы, полиморфной эритемы, чесотки, синдрома Базекса, системной склеродермы, системного липоидного эритематоза, хронического липоидного эритематоза, дерматомиозита, грибкового кератита, распространенного окуломикоза, эндогенного окуломикоза, лобомикоза, мицетомы, трихоспории, отрубевидного лишая, трихофитии гладкой кожи, трихофитии промежности, дерматомикоза ступни, дерматомикоза бороды и усов, стригущего лишая, черного лишая, отомикоза, фавозного дерматомикоза, хромомикоза и черепицеобразного лишая.
75. Применение по любому из пп.72-74, где указанное животное выбрано из человека, скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки.
76. Применение по любому из пп.72-74, где указанное животное представляет собой человека.
77. Применение 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя для получения фармацевтического препарата, включающего 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
78. Применение по п.77, где соль представляет собой соль присоединения основания, полученную контактированием соединения в нейтральной форме с достаточным количеством соответствующего основания в подходящем инертном растворителе.
79. Применение 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя для получения фармацевтического препарата, включающего 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
80. Применение по п.79, где соль представляет собой соль присоединения основания, полученную контактированием соединения в нейтральной форме с достаточным количеством соответствующего основания в подходящем инертном растворителе.
81. Применение соединения по любому из пп.1-11, 53, 54, 56 и 57 или соединения, как оно определено в составе фармацевтической композиции по любому из пп.12-52, 55 и 58 для лечения инфекции, где соединение используют для местного, ногтевого или околоногтевого введения.
82. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.12-52, 55 и 58 для лечения воспаления у животного.
83. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.12-52, 55 и 58 для получения лекарственного средства для лечения воспаления у животного.
84. Применение по п.82 или 83, где животное представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65406005P | 2005-02-16 | 2005-02-16 | |
US60/654,060 | 2005-02-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007134429/04A Division RU2414906C2 (ru) | 2005-02-16 | 2006-02-16 | Борсодержащие малые молекулы |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016145916A Division RU2016145916A (ru) | 2005-02-16 | 2016-11-23 | Борсодержащие малые молекулы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010133524A RU2010133524A (ru) | 2012-02-20 |
RU2606947C2 true RU2606947C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=36917059
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007134429/04A RU2414906C2 (ru) | 2005-02-16 | 2006-02-16 | Борсодержащие малые молекулы |
RU2010133524A RU2606947C2 (ru) | 2005-02-16 | 2010-08-10 | Борсодержащие малые молекулы |
RU2016145916A RU2016145916A (ru) | 2005-02-16 | 2016-11-23 | Борсодержащие малые молекулы |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007134429/04A RU2414906C2 (ru) | 2005-02-16 | 2006-02-16 | Борсодержащие малые молекулы |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016145916A RU2016145916A (ru) | 2005-02-16 | 2016-11-23 | Борсодержащие малые молекулы |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US7582621B2 (ru) |
EP (4) | EP1853251B1 (ru) |
JP (6) | JP5038912B2 (ru) |
KR (4) | KR101456815B1 (ru) |
CN (2) | CN101160124A (ru) |
AU (3) | AU2006214247C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0608431B8 (ru) |
CA (1) | CA2597982C (ru) |
CY (3) | CY1120695T1 (ru) |
DK (3) | DK2987796T3 (ru) |
ES (4) | ES2872962T3 (ru) |
FR (1) | FR20C1024I2 (ru) |
HK (3) | HK1160139A1 (ru) |
HU (4) | HUE040060T2 (ru) |
IL (2) | IL185080A (ru) |
LT (1) | LTC2343304I2 (ru) |
LU (1) | LUC00157I2 (ru) |
MX (1) | MX369262B (ru) |
NL (1) | NL301049I2 (ru) |
NZ (3) | NZ560448A (ru) |
PL (4) | PL2343304T3 (ru) |
PT (4) | PT3424932T (ru) |
RU (3) | RU2414906C2 (ru) |
SI (3) | SI2343304T1 (ru) |
WO (1) | WO2006089067A2 (ru) |
ZA (4) | ZA200707408B (ru) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7820186B2 (en) * | 2001-12-21 | 2010-10-26 | Galderma Research & Development | Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt |
RU2414906C2 (ru) * | 2005-02-16 | 2011-03-27 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Борсодержащие малые молекулы |
US7793666B2 (en) * | 2005-07-28 | 2010-09-14 | Innovation Biomedical Devices, Inc. | Apparatus and method for treatment of infected nail |
AU2006333527B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-08-01 | Anacor Pharmaceuticals, Llc | Boron-containing small molecules |
SI1988779T1 (sl) * | 2006-02-16 | 2015-08-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Bor-vsebujoče majhne molekule kot protivnetna sredstva |
JP2009536660A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-15 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 加水分解耐性ホウ素含有治療剤及びその使用方法 |
EP1900378A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-19 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of fungal infections |
JO3598B1 (ar) * | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
FR2910320B1 (fr) * | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
JO3396B1 (ar) | 2007-06-20 | 2019-10-20 | Anacor Pharmaceuticals Inc | جزيئات صغيرة تحتوي على البورون |
US20090175810A1 (en) | 2008-01-03 | 2009-07-09 | Gareth Winckle | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
JP2015178508A (ja) * | 2008-01-09 | 2015-10-08 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子 |
WO2009111676A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
RU2547441C2 (ru) | 2008-03-06 | 2015-04-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов |
AR072249A1 (es) | 2008-04-09 | 2010-08-18 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. usos. metodos. |
EP2285384A4 (en) * | 2008-05-12 | 2012-04-25 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BORN SMALL MOLECULES |
WO2010011354A2 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Innovation Biomedical Devices, Inc. | Enchanced trans-keratin drug delivery |
WO2010028005A1 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2010027975A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2010045503A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
CA2744231A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-07-15 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphs of (s)-3-aminomethyl-7-(3-hydroxy-propoxy)-3h-benzo[c][1,2] oxaborol-1-ol |
WO2010118155A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
WO2010118159A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
RU2012107163A (ru) | 2009-07-28 | 2013-09-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Тризамещенные борсодержащие молекулы |
WO2011019616A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
WO2011019612A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
US9440994B2 (en) | 2009-08-14 | 2016-09-13 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules as antiprotozoal agents |
US20110207701A1 (en) * | 2009-08-19 | 2011-08-25 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
WO2011037731A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules |
US8979820B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-03-17 | Cynthia S. Bailey | Method and apparatus for improving the appearance of nails affected by onychomycosis through the topical application of an aqueous solution containing boric acid and camphor or other terpenes |
WO2011049971A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
US8461134B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-06-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2011063293A1 (en) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antihelminth agents |
WO2011094450A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
BR112012019120A2 (pt) | 2010-02-03 | 2016-06-28 | Infinity Pharmaceuticais Inc | forma sólida, composição farmacêutica, método de preparação do composto 1, método de tratamento de uma condição mediada por faah |
US8623911B2 (en) | 2010-03-19 | 2014-01-07 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent |
US8039494B1 (en) | 2010-07-08 | 2011-10-18 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
LT3412676T (lt) | 2010-08-10 | 2020-07-27 | Melinta Therapeutics, Inc. | Cikliniai borono rūgšties dariniai, jų gamybos būdas ir terapinis panaudojimas |
SI3251678T1 (sl) | 2010-09-07 | 2022-01-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Derivati benzoksaborola za zdravljenje bakterijskih okužb |
WO2013033461A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US9162999B2 (en) | 2011-09-28 | 2015-10-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Catalytic conversion of cellulose to fuels and chemicals using boronic acids |
RU2604496C2 (ru) * | 2011-10-07 | 2016-12-10 | Зингента Партисипейшнс Аг | Способ защиты полезных растений или растительного материала для размножения |
AR088668A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
AR088669A1 (es) | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Derivados de dihidrodibenzo[c][1,2]oxaborol y dihidroisoxazol utiles para el control de ectoparasitos |
US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2014007831A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
JP6324409B2 (ja) | 2013-01-04 | 2018-05-16 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体及びその治療的使用 |
CA2894891A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN107646865B (zh) | 2013-01-30 | 2020-07-03 | 美国陶氏益农公司 | 苯硼酸半酯作为挥发性抗微生物剂在肉类、植物或植物部分上的用途 |
US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
US9585396B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-03-07 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
US8669207B1 (en) * | 2013-01-30 | 2014-03-11 | Dow Agrosciences, Llc. | Compounds and compositions |
US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
US9433680B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-09-06 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US9446131B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-09-20 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US9452173B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-09-27 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US8778365B1 (en) | 2013-01-31 | 2014-07-15 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
AP2015008638A0 (en) | 2013-02-01 | 2015-08-31 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
AR094961A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-09-09 | Lilly Co Eli | 1-hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios |
AU2014202928B1 (en) * | 2013-06-05 | 2014-09-11 | Agrofresh Inc. | Compounds and compositions |
CN104224810B (zh) * | 2013-06-20 | 2017-04-19 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一种化合物及其衍生物治疗肺炎球菌感染性疾病的用途 |
KR101636431B1 (ko) | 2013-07-30 | 2016-07-05 | 동아에스티 주식회사 | 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
EP4029870A1 (en) * | 2013-08-09 | 2022-07-20 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof |
CN105683184B (zh) | 2013-10-03 | 2019-05-10 | 道尔医药科学公司 | 稳定的艾菲康唑组合物 |
WO2015077729A2 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Anti-infective methods, compositions, and devices |
CA2938799A1 (en) * | 2014-02-17 | 2015-08-20 | Syngenta Paticipations Ag | Microbiocidally active benzoxaboroles |
WO2015134500A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-11 | Cook Medical Technologies Llc | Mechanical dilator |
EP3139930A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-01-17 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
LT3140310T (lt) | 2014-05-05 | 2019-11-25 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Boronato druskų sintezė ir jų panaudojimas |
JP2015212249A (ja) * | 2014-05-05 | 2015-11-26 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 化合物および爪光沢剤 |
CN106413720B (zh) * | 2014-05-12 | 2020-09-04 | 阿格洛法士公司 | 对抗病原体的挥发物应用 |
WO2015179308A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
EP3164406A4 (en) | 2014-07-01 | 2018-04-04 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN106459097A (zh) | 2014-07-01 | 2017-02-22 | 第三共株式会社 | 作为抗菌剂的三环苯并氧杂硼杂环戊烯类 |
MY186552A (en) | 2014-10-21 | 2021-07-26 | Hexima Ltd | A method of treatment |
US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
MA41494B1 (fr) | 2015-02-12 | 2020-10-28 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Composés benzoxaborole substitués en position 4 et utilisations associées |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
KR101580077B1 (ko) * | 2015-03-28 | 2015-12-24 | 한국콜마주식회사 | 시크로피록스 함유 네일락카 조성물 |
CA2981773C (en) | 2015-04-09 | 2022-03-15 | The Penn State Research Foundation | Synergistic benzoxaborole-containing anti-fungicidal composition |
BR112017021380A2 (pt) | 2015-04-09 | 2018-07-03 | Anacor Pharmaceuticals Inc | composto, combinação, formulação farmacêutica, método de extermínio e/ou prevenção do crescimento de um protozoário, e, uso de composto |
WO2016201440A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | The Regents Of The University Of California | Spiroindolinones and therapeutic uses thereof |
CA3014757C (en) * | 2015-08-06 | 2020-01-14 | The Penn State Research Foundation | Benzoxaborole-containing coating resistant to cellulose-supportable fungus |
CN106467557B (zh) * | 2015-08-18 | 2019-05-03 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 他瓦硼罗的一种制备方法 |
PL3383363T3 (pl) * | 2015-11-30 | 2021-05-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Preparaty farmaceutyczne do stosowania miejscowego do leczenia stanów związanych z zapaleniem |
US10874679B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-12-29 | Bill & Melinda Gates Foundation | Boron-containing small molecules |
CN109195608B (zh) * | 2016-03-02 | 2021-05-11 | 比尔及梅琳达盖茨基金会 | 含硼小分子 |
CN113845536A (zh) | 2016-03-02 | 2021-12-28 | 比尔及梅琳达盖茨基金会 | 含硼小分子 |
WO2017155877A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Agrofresh Inc. | Vaporized administration of pesticides |
TW201735792A (zh) | 2016-03-07 | 2017-10-16 | 農業保鮮股份有限公司 | 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法 |
EP3456722A4 (en) * | 2016-05-09 | 2019-12-18 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | CRISABOROL CRYSTAL SHAPES IN FREE FORM AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF |
US11447506B2 (en) | 2016-05-09 | 2022-09-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof |
DK3478693T3 (da) | 2016-06-30 | 2021-09-20 | Qpex Biopharma Inc | Boronsyrederivater og terapeutiske anvendelser deraf |
WO2018013655A1 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of crisaborole |
US10743232B1 (en) | 2016-11-15 | 2020-08-11 | Sprint Spectrum L.P. | Controlling handover based on carrier-aggregation policies and UE capabilities |
WO2018115362A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Laboratorios Lesvi, Sl | Process for preparing 4-[(1-hydroxy-1,3-dihydro-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile (crisaborole) |
GB201701583D0 (en) * | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Drug Delivery Solutions Ltd | Topical composition |
WO2018150327A1 (en) * | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Wavelength Enterprises Ltd | Crisaborole production process |
EP3576747A4 (en) | 2017-03-09 | 2020-12-16 | The Penn State Research Foundation | SMALL MOLECULES CONTAINING BORON TO INHIBIT THE ACTIVITY OF A RECEPTOR-TYPE PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE |
US10981939B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-04-20 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the preparation of 4-[(1-hydroxy-1,3-dihydro-2,1-benzoxaborol-5-yl) oxy] benzonitrile (Crisaborole) |
WO2018216032A1 (en) * | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Process for the preparation of 5-(4-cyanophenoxy)-1,3-dihydro-1-hydroxy-[2,1]-benzoxaborole and polymorphs thereof |
CA3078627A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and synthesis thereof |
PL3704100T3 (pl) | 2017-11-02 | 2024-04-22 | Halcyon Labs Private Limited | Nowy sposób wytwarzania tawaborolu i jego związków pośrednich |
WO2019108982A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Boragen, Inc. | Benzoxaborole compounds and formulations thereof |
US10329311B1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-25 | Olon S.P.A. | Process for the preparation of crisaborole |
CN108148085B (zh) | 2018-01-04 | 2019-11-01 | 合肥医工医药股份有限公司 | 具有抑制磷酸二酯酶4的化合物、制法及其药物用途 |
PL3737685T3 (pl) | 2018-01-09 | 2023-10-02 | Halcyon Labs Private Limited | Sposób wytwarzania kryzaborolu i jego związków pośrednich |
US10597410B2 (en) | 2018-02-02 | 2020-03-24 | Dipharma Francis S.R.L. | Intermediates and process for the preparation of a crystalline form of a topical anti-inflammatory agent |
CN108451898A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-28 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗温敏凝胶剂及其制备方法和应用 |
CA3097127A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
GB201809378D0 (en) * | 2018-06-07 | 2018-07-25 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
CN108659024A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-10-16 | 武汉轻工大学 | 克立硼罗的制备方法 |
JP7268132B2 (ja) * | 2018-07-31 | 2023-05-02 | エムシー2・セラピューティクス・リミテッド | 局所用組成物 |
EP3836938A4 (en) | 2018-08-18 | 2022-05-11 | Boragen, Inc. | SOLID FORMS OF SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND COMPOSITIONS THEREOF |
ES2974208T3 (es) | 2018-10-05 | 2024-06-26 | Pfizer | Inhibidores de PDE4 que contienen boro |
CN113924084A (zh) | 2019-03-20 | 2022-01-11 | 瑞塔·多布迈尔 | 药物组合物 |
CN110664756B (zh) * | 2019-10-09 | 2020-11-17 | 吉林大学 | 一种小儿外伤喷雾剂及其制备方法 |
US20230340530A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Pfizer Inc. | Methods of Protecting RNA |
CN114644645B (zh) * | 2022-03-08 | 2023-05-26 | 南京农业大学 | 3-吲哚取代苯硼唑类化合物及其制备方法和应用 |
CA3239096A1 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods and uses of boron compounds in the treatment of nontuberculous mycobacterium infections and pharmaceutical compositions for treatment of same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3873279A (en) * | 1972-08-11 | 1975-03-25 | Ici Ltd | Method for the control of micro-organisms |
WO1995033754A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Zeneca Limited | Oxaboroles and salts thereof, and their use as biocides |
US6107320A (en) * | 1992-05-06 | 2000-08-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2260336A (en) | 1939-10-16 | 1941-10-28 | Dow Chemical Co | Method of preparation of organic borates |
US3686398A (en) | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Chevron Res | 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides |
US4766113A (en) | 1975-10-24 | 1988-08-23 | Chapman Chemical Company | Antimicrobial compositions and methods of using same |
US4602011A (en) | 1975-10-24 | 1986-07-22 | Chapman Chemical Company | Antimicrobial compositions and methods of using same |
US4716035A (en) | 1985-05-24 | 1987-12-29 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions and methods for treating gingivitis |
US5962498A (en) | 1986-06-11 | 1999-10-05 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity |
US4894220A (en) | 1987-01-30 | 1990-01-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition |
US4919934A (en) | 1989-03-02 | 1990-04-24 | Richardson-Vicks Inc. | Cosmetic sticks |
SG47101A1 (en) | 1992-07-31 | 1998-03-20 | Us Bioscience | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
US5348948A (en) | 1993-05-07 | 1994-09-20 | American Cyanamid Company | 2,2-diaryl-1-(oxa and thia)-2a-azonia-2-borataacenaphthene fungicidal |
US5348947A (en) | 1993-05-07 | 1994-09-20 | American Cyanamid Company | Diarylboron ester and thioester fungicidal agents |
US5594151A (en) | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid |
US5688258A (en) | 1995-05-02 | 1997-11-18 | The Procter & Gamble Company | Disposable cover for an absorbent materials |
US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
GB9500856D0 (en) | 1995-01-17 | 1995-03-08 | Zeneca Ltd | Composition and use |
JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
US6766183B2 (en) | 1995-11-22 | 2004-07-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Long wave fluorophore sensor compounds and other fluorescent sensor compounds in polymers |
GB9604926D0 (en) | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
WO1997048697A1 (en) | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
US5831046A (en) | 1996-08-05 | 1998-11-03 | Prolinx, Incorporated | Boronic acid-contaning nucleic acid monomers |
WO1998012206A1 (en) | 1996-09-19 | 1998-03-26 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Dna adenine methyltransferases and uses thereof |
DE69730737D1 (de) | 1996-12-02 | 2004-10-21 | Chisso Corp | Optisch aktive nitroalkohol-derivate, optisch aktive aminoalkohol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US6221640B1 (en) | 1997-05-14 | 2001-04-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Enterococcal aminoacyl-trna synthetase proteins, nucleic acids and strains comprising same |
US6140328A (en) | 1997-12-12 | 2000-10-31 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Heterocyclic cytotoxic agents |
DE19829947A1 (de) | 1998-07-04 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Elektrolumineszierende Anordnungen mit Bor-Chelaten |
EP1127051A2 (en) | 1998-11-06 | 2001-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
US6462036B1 (en) | 1998-11-06 | 2002-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
EP1155698A4 (en) | 1999-01-29 | 2003-01-15 | Nitto Kasei Co Ltd | ORGANOBORAL COMPOUNDS HAVING COCCIDIOSTAT ACTIVITY |
JP2003501431A (ja) | 1999-05-25 | 2003-01-14 | ザ ペン ステート リサーチ ファウンデイション | Dnaメチル基転移酵素阻害剤 |
JP5565989B2 (ja) | 1999-08-25 | 2014-08-06 | アンバーゲン インコーポレイティッド | 新生タンパク質の検出、分析、及び分離方法 |
US6306628B1 (en) | 1999-08-25 | 2001-10-23 | Ambergen, Incorporated | Methods for the detection, analysis and isolation of Nascent proteins |
US6921763B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
AU7995300A (en) | 1999-10-05 | 2001-05-10 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Dithiolane derivatives |
EP1246630A4 (en) | 2000-01-06 | 2007-04-18 | Marantech Holding Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING SKIN GROWTH AND TREATING SKIN STATE |
US6521619B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
WO2002006316A2 (en) | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Zycos, Inc. | Alpha-msh related compounds and methods of use |
EP1332131A2 (en) | 2000-11-07 | 2003-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
CA2430562C (en) | 2000-11-30 | 2010-02-02 | The Penn State Research Foundation | Dna methyl transferase inhibitors |
DE10110051C2 (de) | 2001-03-02 | 2003-07-03 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren |
JP4342178B2 (ja) | 2001-04-06 | 2009-10-14 | バイオクリスト・ファマシューティカルズ インク. | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのビアリール化合物 |
GB0117645D0 (en) | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Isis Innovation | Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease |
DE10143979A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Bisallylboranen und nicht-aromatischen Boronsäuren |
JPWO2003033002A1 (ja) | 2001-10-11 | 2005-02-03 | 御子柴 克彦 | 細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤 |
CN1325504C (zh) | 2002-01-10 | 2007-07-11 | 宾夕法尼亚州研究基金会 | 制备二芳基硼酸烷基酯和络合的二芳基硼酸的方法 |
JP2006506442A (ja) | 2002-07-09 | 2006-02-23 | ポイント セラピューティクス, インコーポレイテッド | ボロプロリン化合物併用療法 |
US7342115B2 (en) | 2002-11-08 | 2008-03-11 | Neurogen Corporation | 3-substituted-6-aryl pyridines |
WO2004050585A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Solvias Ag | Catalytic hydrogeneration of carbon-heteroatom double bonds |
US7390806B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-06-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use |
NZ540870A (en) | 2002-12-18 | 2008-09-26 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use |
US20070149560A1 (en) | 2003-03-14 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Novel fused triazolones and the uses thereof |
US20050125852A1 (en) | 2003-05-09 | 2005-06-09 | Sugen, Inc. | Novel kinases |
EP1638578A4 (en) | 2003-06-16 | 2009-04-01 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BORON-CONTAINING THERAPEUTIC AGENTS WITH HYDROLYTIC RESISTANCE AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2005022986A (ja) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Sankyo Co Ltd | Edg受容体拮抗作用を有するアルキン誘導体 |
CA2530886C (en) | 2003-07-03 | 2013-05-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia |
WO2005066172A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
JP5905183B2 (ja) | 2004-05-12 | 2016-04-20 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 感染を処置するためのゲルソリンの使用 |
AR049915A1 (es) | 2004-06-14 | 2006-09-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos |
KR100624238B1 (ko) | 2004-06-22 | 2006-09-19 | 한국화학연구원 | 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체를 함유하는 대사성골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
WO2006062731A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-06-15 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Phenanthroline and derivatives thereof used to lower intraocular pressure in an affected eye |
GB0501944D0 (en) | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Univ Cambridge Tech | Compounds for use in chemical detection and/or quantitation |
RU2414906C2 (ru) | 2005-02-16 | 2011-03-27 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Борсодержащие малые молекулы |
WO2006096131A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Agency For Science, Technology And Research | Chiral bisoxazoline catalysts |
AR054336A1 (es) | 2005-03-30 | 2007-06-20 | Astion Dev As | Tratamiento de enfermedades dermatologicas y del prurito |
WO2007022437A2 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders |
AU2006333527B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-08-01 | Anacor Pharmaceuticals, Llc | Boron-containing small molecules |
SI1988779T1 (sl) | 2006-02-16 | 2015-08-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Bor-vsebujoče majhne molekule kot protivnetna sredstva |
WO2007146965A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for the treatment of periodontal disease |
US20070286822A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc. | Compounds for the Treatment of Periodontal Disease |
KR100848491B1 (ko) | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
JO3396B1 (ar) | 2007-06-20 | 2019-10-20 | Anacor Pharmaceuticals Inc | جزيئات صغيرة تحتوي على البورون |
KR100895300B1 (ko) | 2007-07-20 | 2009-05-07 | 한국전자통신연구원 | 생체신호 측정의복과 생체신호 처리시스템 |
WO2009111676A2 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
RU2547441C2 (ru) | 2008-03-06 | 2015-04-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов |
EP2285384A4 (en) | 2008-05-12 | 2012-04-25 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BORN SMALL MOLECULES |
WO2010028005A1 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2010045505A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
WO2010045503A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
AR088668A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
AR088669A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Derivados de dihidrodibenzo[c][1,2]oxaborol y dihidroisoxazol utiles para el control de ectoparasitos |
-
2006
- 2006-02-16 RU RU2007134429/04A patent/RU2414906C2/ru active
- 2006-02-16 ZA ZA200707408A patent/ZA200707408B/xx unknown
- 2006-02-16 ES ES18187390T patent/ES2872962T3/es active Active
- 2006-02-16 SI SI200631937T patent/SI2343304T1/sl unknown
- 2006-02-16 NZ NZ560448A patent/NZ560448A/en unknown
- 2006-02-16 KR KR1020137021530A patent/KR101456815B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-16 PL PL11154575T patent/PL2343304T3/pl unknown
- 2006-02-16 AU AU2006214247A patent/AU2006214247C1/en active Active
- 2006-02-16 NZ NZ578297A patent/NZ578297A/en unknown
- 2006-02-16 KR KR1020107017187A patent/KR101337068B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-16 HU HUE15171026A patent/HUE040060T2/hu unknown
- 2006-02-16 ES ES15171026.6T patent/ES2686981T3/es active Active
- 2006-02-16 HU HUE11154575A patent/HUE026021T2/en unknown
- 2006-02-16 WO PCT/US2006/005542 patent/WO2006089067A2/en active Application Filing
- 2006-02-16 US US11/357,687 patent/US7582621B2/en active Active
- 2006-02-16 PL PL18187390T patent/PL3424932T3/pl unknown
- 2006-02-16 PT PT181873902T patent/PT3424932T/pt unknown
- 2006-02-16 DK DK15171026.6T patent/DK2987796T3/en active
- 2006-02-16 PL PL06735282T patent/PL1853251T3/pl unknown
- 2006-02-16 EP EP06735282.3A patent/EP1853251B1/en active Active
- 2006-02-16 DK DK11154575.2T patent/DK2343304T3/en active
- 2006-02-16 CN CNA2006800119809A patent/CN101160124A/zh active Pending
- 2006-02-16 ES ES11154575.2T patent/ES2540966T3/es active Active
- 2006-02-16 NZ NZ598441A patent/NZ598441A/xx unknown
- 2006-02-16 CA CA2597982A patent/CA2597982C/en active Active
- 2006-02-16 EP EP15171026.6A patent/EP2987796B1/en active Active
- 2006-02-16 DK DK18187390.2T patent/DK3424932T3/da active
- 2006-02-16 EP EP11154575.2A patent/EP2343304B1/en active Active
- 2006-02-16 CN CN201010231477.2A patent/CN101914109B/zh active Active
- 2006-02-16 HU HUE18187390A patent/HUE054365T2/hu unknown
- 2006-02-16 KR KR1020137021906A patent/KR101426220B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-16 KR KR1020077021229A patent/KR101337045B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-16 SI SI200632404T patent/SI3424932T1/sl unknown
- 2006-02-16 EP EP18187390.2A patent/EP3424932B1/en active Active
- 2006-02-16 PL PL15171026T patent/PL2987796T3/pl unknown
- 2006-02-16 PT PT67352823T patent/PT1853251E/pt unknown
- 2006-02-16 ES ES06735282T patent/ES2414095T3/es active Active
- 2006-02-16 MX MX2015007465A patent/MX369262B/es unknown
- 2006-02-16 JP JP2007555382A patent/JP5038912B2/ja active Active
- 2006-02-16 SI SI200632291T patent/SI2987796T1/sl unknown
- 2006-02-16 BR BRPI0608431A patent/BRPI0608431B8/pt active IP Right Grant
- 2006-02-16 PT PT111545752T patent/PT2343304E/pt unknown
- 2006-02-16 PT PT15171026T patent/PT2987796T/pt unknown
-
2007
- 2007-08-06 IL IL185080A patent/IL185080A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-03-11 HK HK12100416.2A patent/HK1160139A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-03-11 HK HK08102801.7A patent/HK1109735A1/xx unknown
-
2009
- 2009-07-21 US US12/507,010 patent/US8039451B2/en active Active
- 2009-08-27 ZA ZA2009/05950A patent/ZA200905950B/en unknown
-
2010
- 2010-07-20 AU AU2010203096A patent/AU2010203096C1/en active Active
- 2010-07-22 IL IL207156A patent/IL207156A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-07-28 ZA ZA2010/05380A patent/ZA201005380B/en unknown
- 2010-08-05 JP JP2010175989A patent/JP6046876B2/ja active Active
- 2010-08-10 RU RU2010133524A patent/RU2606947C2/ru active
-
2011
- 2011-03-01 AU AU2011200994A patent/AU2011200994A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-01 US US13/224,252 patent/US8440642B2/en active Active
-
2012
- 2012-09-20 JP JP2012207001A patent/JP2013018778A/ja active Pending
-
2013
- 2013-04-30 US US13/874,329 patent/US8889656B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-27 US US14/165,428 patent/US20140142064A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-09 JP JP2014080464A patent/JP2014132031A/ja active Pending
- 2014-11-10 US US14/537,694 patent/US20150065459A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-17 ZA ZA2015/06944A patent/ZA201506944B/en unknown
- 2015-09-24 JP JP2015187408A patent/JP2016020374A/ja active Pending
- 2015-12-21 US US14/977,052 patent/US20160108063A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-23 HK HK16110032.1A patent/HK1221956A1/zh unknown
- 2016-11-18 US US15/355,813 patent/US20170066788A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-23 RU RU2016145916A patent/RU2016145916A/ru not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-02-15 JP JP2017025789A patent/JP2017105826A/ja active Pending
-
2018
- 2018-09-18 CY CY181100962T patent/CY1120695T1/el unknown
- 2018-10-18 US US16/164,331 patent/US20190048026A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-12 US US16/510,135 patent/US20190330245A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-08 LU LU00157C patent/LUC00157I2/fr unknown
- 2020-06-23 FR FR20C1024C patent/FR20C1024I2/fr active Active
- 2020-06-24 NL NL301049C patent/NL301049I2/nl unknown
- 2020-06-25 HU HUS2000019C patent/HUS2000019I1/hu unknown
- 2020-07-30 CY CY2020027C patent/CY2020027I1/el unknown
- 2020-08-14 LT LTPA2020524C patent/LTC2343304I2/lt unknown
- 2020-11-16 US US17/098,636 patent/US20210070780A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-19 CY CY20211100432T patent/CY1124503T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3873279A (en) * | 1972-08-11 | 1975-03-25 | Ici Ltd | Method for the control of micro-organisms |
US6107320A (en) * | 1992-05-06 | 2000-08-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
WO1995033754A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Zeneca Limited | Oxaboroles and salts thereof, and their use as biocides |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2606947C2 (ru) | Борсодержащие малые молекулы | |
JP2009536660A (ja) | 加水分解耐性ホウ素含有治療剤及びその使用方法 | |
MX2007009625A (en) | Boron-containing small molecules |