JP2016020374A - ホウ素含有小分子 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【課題】爪に有効に浸透できる化合物に対する必要性がある。また技術分野において、有効に爪および/または爪周囲感染症を治療できる化合物に対する必要性もある。本発明により、これらのおよびその他の必性に対処する。
【解決手段】本発明は、真菌感染症を治療するのに有用な化合物、より具体的には爪甲真菌症および/または皮膚の真菌感染症の局所治療に関する。本発明は、真菌に対して活性があり、患者と接して配置されると、真菌感染した皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の特定の部分に化合物が到達するのを可能にする特性を有する、化合物に関する。特に本化合物は、爪板への浸透を容易にする生理化学特性を有する。
【選択図】図9
【解決手段】本発明は、真菌感染症を治療するのに有用な化合物、より具体的には爪甲真菌症および/または皮膚の真菌感染症の局所治療に関する。本発明は、真菌に対して活性があり、患者と接して配置されると、真菌感染した皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の特定の部分に化合物が到達するのを可能にする特性を有する、化合物に関する。特に本化合物は、爪板への浸透を容易にする生理化学特性を有する。
【選択図】図9
Description
関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する2005年2月16日に出願された米国仮特許出願第60/654,060号明細書に関連する。
本出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する2005年2月16日に出願された米国仮特許出願第60/654,060号明細書に関連する。
発明の背景
爪および/または爪周囲感染症として知られている爪および蹄の感染症は、皮膚科学において重篤な問題を引き起こす。これらの爪および/または爪周囲感染症は、真菌、ウィルス、酵母、細菌、および寄生生物などの原因によって引き起こされうる。爪甲真菌症は、これらの重篤な爪および/または爪周囲感染症の例であり、少なくとも1つの真菌によって引き起こされる。爪および/または爪周囲感染症に対する現行の治療は、一般に医薬品の全身性投与と、爪または蹄の全てまたは一部の外科的除去とそれに続く露出組織の局所治療と、または以下の剤形を爪または蹄上の定位置に保つための包帯の使用を含むことが多い、従来のクリーム、ローション、ゲルまたは溶液の局所塗布の3つのカテゴリーに分類される。これらのアプローチは全て主要な欠点を有する。以下の考察は、特に爪のおよび/または爪周囲の真菌感染症の現行の治療に関わる欠点に関するものである。
爪および/または爪周囲感染症として知られている爪および蹄の感染症は、皮膚科学において重篤な問題を引き起こす。これらの爪および/または爪周囲感染症は、真菌、ウィルス、酵母、細菌、および寄生生物などの原因によって引き起こされうる。爪甲真菌症は、これらの重篤な爪および/または爪周囲感染症の例であり、少なくとも1つの真菌によって引き起こされる。爪および/または爪周囲感染症に対する現行の治療は、一般に医薬品の全身性投与と、爪または蹄の全てまたは一部の外科的除去とそれに続く露出組織の局所治療と、または以下の剤形を爪または蹄上の定位置に保つための包帯の使用を含むことが多い、従来のクリーム、ローション、ゲルまたは溶液の局所塗布の3つのカテゴリーに分類される。これらのアプローチは全て主要な欠点を有する。以下の考察は、特に爪のおよび/または爪周囲の真菌感染症の現行の治療に関わる欠点に関するものである。
爪甲真菌症治療のための抗真菌剤の長期全身性(経口)投与は、爪床において治療効果を生み出すために必要とされることが多い。例えば抗真菌化合物ケトコナゾール(ketoconozole)による経口治療は、何らかの顕著な治療的利点が実現する前に、典型的に6ヶ月にわたる200〜400mg/日の投与を必要とする。このような長期、高用量の全身性治療法は、顕著な副作用を有しうる。例えばケトコナゾール(ketoconozole)は、肝臓毒性効果を有することが報告されており、精巣に対する副作用のために血中テストステロンレベルを低下させる。患者の服薬遵守は、このような長期の特に重篤な副作用を伴う治療法の問題である。さらにこのタイプの長期経口治療法は、蹄の真菌感染症に罹患したウマまたはその他の反芻動物の治療において不便である。それに応じて、非経口治療に関わるリスクは、それらの使用に対する顕著な阻害要因および相当な患者の服薬不履行を発生させる。
爪の全てまたは一部の外科的除去とそれに続く局所治療もまた、深刻な欠点を有する。外科手術に関わる疼痛および不快感、および望ましくない爪または爪床の美容的外観は、特に女性患者または外見に対しより敏感な患者にとって顕著な問題となる。一般にこのタイプの治療は、ウマなどの反芻動物にとって現実的でない。
局所治療法もまた顕著な問題を有する。クリーム、ローション、ゲルなどの局所剤形は、薬剤を治療的に有効な期間にわたり感染領域と親密な接触に保つことができない。医薬品吸収を増強するために、薬剤の貯留を定位置に保持するために包帯が使用されている。しかし包帯は分厚くて扱いにくく厄介であり、一般に患者の服薬遵守不良をもたらす。
局所抗真菌溶液を形成する親水性および疎水性フィルムもまた開発されている。これらの剤形は薬剤と爪の間に改善された接触を提供するが、フィルムは閉塞性でない。真菌感染症治療のための局所製剤は、主として爪を越えるか通る拡散によって薬剤を標的部位(感染爪床)に送達しようとする。
爪は、化学組成および透過度に関して角質層よりも髪に近い。窒素は爪の主要な構成要素であり、爪のタンパク様性質の証拠となる。成熟爪の総脂質含量は0.1〜1.0%であるのに対し、角質層の脂質は約10%w/wである。爪は角質層よりも100〜200倍厚く、抗真菌剤に結合して保持する非常に高い親和力および能力を有する。結果的に、少しでもあるとしたらわずかな薬剤が浸透し、爪を通って標的部位に到達する。これらの理由から、真菌感染症のための局所治療法は一般に効果がなかった。
浸透または透過促進剤として知られている化合物が、薬理学的活性薬剤に対する皮膚またはその他の体膜の透過度に増大を生じることが技術分野でよく知られている。増大する透過度は、薬剤が皮膚を通って透過し血流に入る速度を増大させる。浸透促進剤は、皮膚の医薬品不透過性を克服するのに成功している。しかし厚さが約10〜15個の細胞であり、基底層から皮膚表面に向かって遊走する細胞によって自然に形成される皮膚の薄い角質層は、爪よりも浸透しやすい。さらに既知の浸透促進剤は、爪組織を通り抜けて薬剤移行を容易にするのに有用であることが証明されていない。
8−ヒドロキシキノリンおよびアルキルベンゼンスルホン酸の金属キレートを含む細菌および真菌感染症を制御するための抗菌剤組成物は、親油性基が微小核体層に浸透する能力の増大のために有効であることが示されている。しかし該化合物は、皮膚の角化層または角質層を通り抜けて薬学的に活性な抗真菌を運搬する能力を有効に増大させない。米国特許第4,602,011号明細書、ウェスト(West)ら、1986年7月22日および米国特許第4,766,113号明細書、ウェスト(West)ら、1988年8月23日。
したがって技術分野において、爪に有効に浸透できる化合物に対する必要性がある。また技術分野において、有効に爪および/または爪周囲感染症を治療できる化合物に対する必要性もある。本発明により、これらのおよびその他の必性に対処する。
発明の概要
第1の態様では、本発明は、式I、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。R1aは、負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M1は、酸素、イオウ、およびNR2aから選択されるメンバーである。R2aは、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J1は、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバーである。R3a、R4a、およびR5aは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n1は0〜2から選択される整数である。W1は、C=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8aから選択されるメンバーである。R6a、R7a、およびR8aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m1は0および1から選択される整数である。A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーである。D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーである。E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーである。G1はCRI2aおよびNから選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は、0〜3から選択される整数である。R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバーならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーである、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでないという条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHである場合、R6a、R7a、およびR12aはHでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHである場合、W1はC=O(カルボニル)でないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1がCR5aであり、J1がCR8aであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHである場合、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
第1の態様では、本発明は、式I、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。R1aは、負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M1は、酸素、イオウ、およびNR2aから選択されるメンバーである。R2aは、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J1は、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバーである。R3a、R4a、およびR5aは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n1は0〜2から選択される整数である。W1は、C=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8aから選択されるメンバーである。R6a、R7a、およびR8aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m1は0および1から選択される整数である。A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーである。D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーである。E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーである。G1はCRI2aおよびNから選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は、0〜3から選択される整数である。R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバーならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーである、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでないという条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHである場合、R6a、R7a、およびR12aはHでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHである場合、W1はC=O(カルボニル)でないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1がCR5aであり、J1がCR8aであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHである場合、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
第2の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式II、
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤を提供する。式中、Bはホウ素である。Rlbは、負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は、酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR11bおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R1lbおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤を提供する。式中、Bはホウ素である。Rlbは、負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は、酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR11bおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R1lbおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
別の態様では、本発明は、微生物と治療的に有効量の本発明の化合物とを接触させるステップを含む、微生物を死滅させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、微生物と治療的に有効量の本発明の化合物とを接触させるステップを含む、微生物の生育を阻害する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、動物において感染症を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、動物において感染症を予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、ヒトにおいて全身感染症または爪または爪周囲感染症を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、ヒトにおいて爪甲真菌症を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物を爪板背面層から爪床に送達する方法を提供する。該方法は、前記爪板に浸透させるのに十分な条件下で、前記細胞と爪板に浸透できる化合物とを接触させることにより、化合物を送達するステップを含む。該化合物は約100〜約200Daの分子量を有する。該化合物はまた、約1.0〜約2.6のlog P値も有する。該化合物は約0.1mg/mL〜1.0g/mLオクタノール/飽和水の水溶性を有する。
発明の詳細な説明
1.定義および略語
本明細書において使用する略語は、一般に化学および生物学的技術分野内でのそれらの従来の意味を有する。
1.定義および略語
本明細書において使用する略語は、一般に化学および生物学的技術分野内でのそれらの従来の意味を有する。
本明細書において「本発明の化合物」とは、本明細書において考察する化合物、これらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを指す。
MICまたは最小阻害濃度は、化合物が未処置対照と比較して90%を超える細胞生育を止める点である。
置換基が左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって規定される場合、それらは構造を右から左に記述して得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−CH2O−はまた、−OCH2−を示すことも意図される。
本明細書における「ポリ」という用語は、少なくとも2を意味する。例えば多価(ポリバレント)の金属イオンは少なくとも2の原子価を有する金属イオンである。
「部分」は、別の部分に結合する分子のラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、それ自体でまたは別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を含み(すなわちC1〜C10は1〜10個の炭素を意味する)、直鎖または分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、完全飽和、単不飽和または多価不飽和であってもよく、二価および多価のラジカルを包含することができる。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの相同体および異性体などの基が挙げられるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、およびより高級の相同体および異性体が挙げられるが、これに限定されるものではない。「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、「ヘテロアルキル」などの以下により詳しく定義するアルキルの誘導体を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部としてアルカンから誘導される二価のラジカルを意味し、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるがこれに限定されず、以下に「ヘテロアルキレン」として述べられる基をさらに含む。典型的にアルキル(またはアルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基が本発明で好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に8個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ(またはチオアルコキシ)」という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を通じて分子残部に結合するアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、特に断りのない限り、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、規定数の炭素原子と少なくとも1つのヘテロ原子からなる安定した直鎖または分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。例示的な実施態様では、ヘテロ原子は、B、O、N、およびSよりなる群から選択されことができ、窒素およびイオウ原子群は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子B、O、N、およびSは、ヘテロアルキル基のあらゆる内部位置、またはアルキル基が分子残部に結合する位置に配置されてもよい。例としては、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられるが、これに限定されるものではない。例えば−CH2−NH−OCH3のように、2個までのヘテロ原子は連続していてもよい。同様に「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−によって例示されるがこれに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖末端の片方または双方を占有できる(例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおもさらにアルキレンおよびヘテロアルキレン結合基では、結合基の式が記述される方向によって結合基のいかなる配向も暗示されない。例えば式、−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の双方を表す。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に断りのない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらにヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子残部に結合する位置を占有できる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば「ハロ(C1−C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含むことを意図するが、これに限定されない。
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、共に縮合したまたは共有結合的に結合した単一環または多環(好ましくは1〜3個の環)であることができる多価不飽和、芳香族、置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、1から4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指す。例示的な実施態様では、ヘテロ原子は、B、N、O、およびSから選択され、窒素およびイオウ原子群は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の限定を意図しない例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。上述の各アリールおよびヘテロアリール環系の置換基は、以下で述べられる許容可能な置換基の群から選択される。
簡潔のために「アリール」という用語は、その他の用語(例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わせて使用される場合、上記定義されたようなアリールおよびヘテロアリール環の双方を含む。したがって「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合するそれらのラジカル(例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことが意図され、炭素原子(例えばメチレン基)が例えば酸素原子によって置換されたアルキル基を含む(例えばフェノキシメチル、2−ピリジロキシメチル、3−(1−ナフチロキシ)プロピルなど)。
上記各用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」)は、示されたラジカルの置換および非置換形態の双方を含むことが意図される。各タイプのラジカルに好ましい置換基を以下に示す。
(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む)アルキルおよびヘテロアルキルラジカルの置換基は、総称的に「アルキル基置換基」と称され、それらは0から(2m’+l)の範囲の数(式中、m’はこのようなラジカルの炭素原子総数である)で、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CN、および−NO2の1つ以上の多様な基から選択されるが、これに限定されるものではない。R’、R’’、R’’’、およびR’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、例えば1−3ハロゲンで置換されたアリールなどの置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が例えば1個を超えるR基を含む場合、各R基は独立して選択され、1個を超えるR’、R’’、R’’’、およびR’’’’が存在する場合はこれらの基も同様である。R’およびR’’が同一窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合わさって5−、6−、または7−員環を形成することができる。例えば−NR’R’’は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むことが意図されるが、これに限定されるものではない。置換基の上記考察から、当業者は「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)の水素基以外の基に結合する炭素原子をはじめとする基を含むことが意図されることを理解する。
アルキルラジカルについて述べられた置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は総称的に「アリール基置換基」と称される。置換基は、0から芳香族環系上の開放原子価総数範囲内の数で、例えばハロゲン、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CNおよび−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され、式中、R’、R’’、R’’’、およびR’’’’は、好ましくは独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が例えば1個を超えるR基を含む場合、各R基は独立して選択され、1個を超えるR’、R’’、R’’’、およびR’’’’が存在する場合はこれらの基についても同様である。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つは、任意に式、−T−C(O)−(CRR’)q−U−(式中、TおよびUは独立して−NR−、−O−、−CRR’−または単結合であり、qは0〜3の整数である)の置換基によって置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つは、任意に式、−A−(CH2)r−B−(式中、AおよびBは独立して−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−または単結合であり、rは1〜4の整数である)の置換基によって置換されてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の1つは、任意に二重結合によって置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つは、任意に式、−(CRR’)s−X−(CR’’R’’’)d−、(式中、sおよびdは独立して0〜3の整数であり、Xは−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−である)の置換基によって置換されてもよい。置換基R、R’、R’’、およびR’’’は、好ましくは独立して水素または置換または非置換(C1〜C6)アルキルから選択される。
本明細書における「環」とは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを意味する。環は縮合した環部分を含む。環中原子数は、典型的に環員数によって定まる。例えば「5〜7−員環」は、環状配置中に5〜7個の原子があることを意味する。環は任意にヘテロ原子を含む。したがって「5〜7−員環」という用語は、例えばピリジニルおよびピペリジニルを含む。「環」という用語は、1個を超える「環」を含む環系をさらに含み、各「環」は独立して上記のように定義される。
本明細書における「ヘテロ原子」という用語は、炭素(C)および水素(H)以外の原子を含む。例としては、酸素(O)、窒素(N)イオウ(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、およびホウ素(B)が挙げられる。
「R」というシンボルは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般略記である。
「有効」量の薬剤、製剤、または浸透剤とは、所望の局所性または全身性効果を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所性に有効な」、「美容的に有効な」、「薬学的に有効な」または「治療的に有効な」量とは、所望の治療的結果をもたらすのに必要な薬剤量を指す。
「局所性に有効な」とは、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に塗布すると、塗布部位で局所性にまたは材料中の活性成分の経皮通過の結果として全身的に、所望の薬理学的結果を生じる材料を指す。
「美容的に有効な」とは、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に塗布すると、塗布部位で局所性にまたは材料中の活性成分の経皮通過の結果として全身的に、所望の美容的結果を生じる材料を指す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で述べられる化合物上に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基を使用して調製される本発明の化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、無希釈で、または適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基とを接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、無希釈で、または適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態と十分な量の所望の酸とを接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては,塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid)などの有機酸の塩もまた挙げられる(例えばベルジュ(Berge)ら著、「製薬塩(Pharmaceutical Salts)」、Journal of Pharmaceutical Science 66:1〜19頁(1977年)を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のどちらかに転換できるようにする、塩基性および酸性官能基の双方を含有する。
化合物の中性形態は、好ましくは従来の様式で塩と塩基または酸とを接触させて、親化合物を単離することで再生される。化合物の親形態は、極性溶剤中の溶解性などの特定の物理特性において、様々な塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態にある化合物を提供する。ここで述べられる化合物または錯体のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を被って本発明の化合物を提供する。さらにプロドラッグは生体外(ex vivo)環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換できる。
特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む、溶媒和形態で存在できる。一般に溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。特定の本発明の化合物は、多結晶性または非晶質の形態で存在してもよい。一般に全ての物理的形状は、本発明で意図される使用において同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
非対称性炭素原子(光学中心)または二重結合、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、および個々の異性体を有する特定の本発明の化合物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する1つ以上の原子に、自然に反する割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、該化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性の有無を問わずに本発明の範囲内に包含されることが意図される。
「薬学的に許容可能なキャリア」または「薬学的に許容可能なビヒクル」という用語は、ここで定義されるような有効量の活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒である、あらゆる製剤またはキャリア媒体を指す。代表的なキャリアとしては、水、植物性および鉱物性双方の油、クリーム基剤、ローションベース基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む。それらの製剤については、化粧品および局所医薬品の当業者によく知られている。キャリアに関する追加的情報は、参照によって本明細書に援用するレミントン(Remington)著、「医薬品の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott、Williams & Wilkins(2005年)にある。
「薬学的に許容可能な局所キャリア」および同等の用語は、本明細書に上述したような局所塗布に適した薬学的に許容可能なキャリアを指す。活性剤を懸濁または溶解でき、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に塗布した際に無毒であり非炎症性特性を有する不活性液体またはクリームビヒクルが、薬学的に許容可能な局所キャリアの例である。この用語は、局所化粧品中での使用が認可されたキャリア材料を包含することも特に意図される。
「薬学的に許容可能な添加剤」という用語は、薬剤配合分野で知られまたは使用されており、活性剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な保存料、抗酸化剤、香料、乳化剤、染料、および賦形剤を指す。局所製剤のための添加剤は技術分野でよく知られ、それらが薬学的に許容可能で上皮細胞またはそれらの機能に有害でない限り、局所組成物に添加されてもよい。さらにそれらは組成物の安定性に悪化を引き起こしてはならない。例えば不活性充填材、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存料、緩衝剤、その他の透過促進剤、およびその他の従来の局所または経皮送達製剤の構成要素が技術分野で知られている。
「改良」、「浸透改良」または「透過改良」という用語は、薬剤が皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通って透過する速度を増大させるような、薬剤に対する皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄透過度の増大について述べる。このような促進剤の使用を通じてもたらされる増強された透過効果は、例えば拡散セル装置を使用して、動物またはヒトの皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通る薬剤拡散速度を測定して観察できる。拡散セルについては、メリット(Merritt)ら著、「皮膚透過のための拡散装置(Diffusion Apparatus for Skin Penetration)」、J of Controlled Release、1(1984年)161〜162頁で述べられる。「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、単独でまたは組み合わさって作用して、皮膚、爪、髪または蹄の薬剤に対する透過度を増大する薬剤または薬剤混合物を表す。
「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な薬剤組成物を調合するのに使用されるキャリア、希釈剤および/またはビヒクルを意味することが従来から知られている。
「局所投与」という用語は、薬剤が皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の外面を越えて下にある組織に入るような、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄外面への医薬品塗布を指す。局所投与としては、無傷の皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄への、または皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の損傷、生傷または開放創への組成物の塗布が挙げられる。医薬品の局所投与は、皮膚および周囲組織への薬剤の限定的分布をもたらすことができ、または薬剤が血流によって治療領域から除去されると、薬剤の全身性分布をもたらすことができる。
「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与またはその他の塗布から帰結する、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄のバリアを越える薬剤の拡散を指す。角質層はバリアとして機能し、無傷の皮膚にはわずかな医薬品しか浸透できない。対照的に、表皮および真皮は多くの溶質に透過性であるため、擦過または別のやり方で角質層がはぎ取られて表皮が暴露された皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通った薬剤の吸収は、より容易に起きる。経皮送達としては、注射または皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄または粘膜のあらゆる部分を通るその他の送達、および残りの部分を通る吸収または透過が挙げられる。無傷の皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通る吸収は、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄への塗布前に、適切な薬学的に許容可能なビヒクル中に活性剤を入れることで増強できる。受動的局所投与は、皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて、活性剤を直接に治療部位に塗布することからなってもよい。本発明における用法では、経皮送達は、外皮、すなわち皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通るまたは通過する透過による送達を含むことが意図される。
II.序文
本発明は、新しいホウ素化合物およびこれらの分子の調製方法を提供する。本発明は、薬剤部分などの機能性部分を構成する類似体としてホウ素化合物をさらに提供し、前記類似体の使用方法を提供する。
本発明は、新しいホウ素化合物およびこれらの分子の調製方法を提供する。本発明は、薬剤部分などの機能性部分を構成する類似体としてホウ素化合物をさらに提供し、前記類似体の使用方法を提供する。
III.化合物
第1の態様では、本発明は、式I、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M1は酸素、イオウおよびNR2a(式中、R2aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである)から選択されるメンバーである。J1は(CR3aR4a)n1およびCR5a(式中、R3a、R4a、およびR5aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数n1は0〜2から選択される整数である)から選択されるメンバーである。W1はC=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8a(式中、R6a、R7a、およびR8aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数m1は0および1から選択される整数である)から選択されるメンバーである。A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーである。D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーである。E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーである。G1はCR12aおよびNから選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は0〜3から選択される整数である。R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバー、ならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンでまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでないという条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHであれば、R6a、R7a、およびR12aはHでないという、さらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHであれば、W1はC=O(カルボニル)でないという、さらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1がCR5aであり、J1がCR8aであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHであれば、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという、さらなる条件を有する。
第1の態様では、本発明は、式I、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M1は酸素、イオウおよびNR2a(式中、R2aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである)から選択されるメンバーである。J1は(CR3aR4a)n1およびCR5a(式中、R3a、R4a、およびR5aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数n1は0〜2から選択される整数である)から選択されるメンバーである。W1はC=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8a(式中、R6a、R7a、およびR8aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数m1は0および1から選択される整数である)から選択されるメンバーである。A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーである。D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーである。E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーである。G1はCR12aおよびNから選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は0〜3から選択される整数である。R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバー、ならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンでまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでないという条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHであれば、R6a、R7a、およびR12aはHでないという、さらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHであれば、W1はC=O(カルボニル)でないという、さらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1がCR5aであり、J1がCR8aであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHであれば、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという、さらなる条件を有する。
例示的な実施態様では、化合物は、式(Ia)、
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。R6aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。この実施態様はR9aがハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR10aが非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシ、任意にR9aと結合して形成する4〜7員環、または任意にR11aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR11aがハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR12aがハロゲンでないという条件を有する。
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。R6aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。この実施態様はR9aがハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR10aが非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシ、任意にR9aと結合して形成する4〜7員環、または任意にR11aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR11aがハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR12aがハロゲンでないという条件を有する。
例示的な実施態様では、化合物は、式(Ib)、
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。Rxlは置換または非置換C1〜C5アルキル、置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。RylおよびRzlはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R6aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。この実施態様は、R9a、R11a、およびR12aがHである場合、R10aはH、ハロゲン、非置換フェノキシまたはt−ブチルでないという条件を有する。この実施態様は、R9aがHである場合、R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。この実施態様は、R11aがHである場合、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。Rxlは置換または非置換C1〜C5アルキル、置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。RylおよびRzlはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R6aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。この実施態様は、R9a、R11a、およびR12aがHである場合、R10aはH、ハロゲン、非置換フェノキシまたはt−ブチルでないという条件を有する。この実施態様は、R9aがHである場合、R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。この実施態様は、R11aがHである場合、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
別の態様では、本発明は、式II、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は酸素、イオウおよびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は、0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は酸素、イオウおよびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は、0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、EがCR11bであり、GがCR12bである場合、R9bはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10bと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R10bは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9bと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R11bはハロゲンから選択されるメンバーでなく、または任意にR10bと結合してフェニル環を形成するという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R12bはハロゲンでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R6bはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R7bはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R6bおよびR7bはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bであり、およびR9b、R10b、およびR11bがHである場合、R6b、R7b、およびR12bはHでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、n2が1であり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は0である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bであり、R9bがHであり、R10bがHであり、R11bがHであり、R6bがHであり、R7bがHであり、R12bがHである場合、W2はC=O(カルボニル)でないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2がCR5bであり、J2がCR8bであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bであり、R6b、R7b、R9b、R10b、R11b、およびR12bがHである場合、R5bおよびR8bはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという条件を有する。
別の例示的な実施態様では、化合物は、式(IIb)、
で表される構造を有する。式中、R7bはH、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。R10bはH、OH、NH2、SH、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。R11bはH、OH、NH2、SH、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
で表される構造を有する。式中、R7bはH、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。R10bはH、OH、NH2、SH、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。R11bはH、OH、NH2、SH、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
別の例示的な実施態様では、Rlbは負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bはHである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bから選択される1つのメンバーはHであり、R10bおよびR11bから選択される別のメンバーは、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびp−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bはフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびp−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Rlbは負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bはHであり、R10はFであり、R11bはHである。別の例示的な実施態様では、R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と共に、結合してフェニル基.を形成する。別の例示的な実施態様では、R1bは、負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bはHであり、R10bは4−シアノフェノキシであり、R1lbはHである。
別の例示的な実施態様では、化合物は、式(IIc)、
で表される構造を有する。式中、R10bはH、ハロゲン、CNおよび置換または非置換C1〜4アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
から選択されるメンバーである調合物を有する。
で表される構造を有する。式中、R10bはH、ハロゲン、CNおよび置換または非置換C1〜4アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
から選択されるメンバーである調合物を有する。
別の例示的な実施態様では、化合物は、式(IId)、
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。Rx2は置換または非置換C1〜C5アルキルおよび置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ry2およびRz2はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。Rx2は置換または非置換C1〜C5アルキルおよび置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ry2およびRz2はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
式(I)または(II)の化合物は、水と共に水和物、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと共に溶媒和化合物、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミノ化合物と共に付加物、ギ酸、酢酸などの酸と共に付加物、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸などと共に錯体を形成できる。
ホウ素含有小分子の調製
以下の例示的なスキームは、本発明のホウ素含有分子を調製する方法を例示する。これらの方法は、提示化合物の製造に限定されず、本明細書に述べられる化合物および錯体などの多様な分子を調製するのに使用できる。本発明の化合物はまた、スキーム中で明示的に図示されないが、十分に当業者の技能の範囲内である方法によって合成することができる。化合物は、既知の中間体の容易に入手できる材料を使用して調製できる。
以下の例示的なスキームは、本発明のホウ素含有分子を調製する方法を例示する。これらの方法は、提示化合物の製造に限定されず、本明細書に述べられる化合物および錯体などの多様な分子を調製するのに使用できる。本発明の化合物はまた、スキーム中で明示的に図示されないが、十分に当業者の技能の範囲内である方法によって合成することができる。化合物は、既知の中間体の容易に入手できる材料を使用して調製できる。
以下のスキームでは、シンボルXはブロモまたはヨードを表す。シンボルYは、H、低級アルキル、およびアリールアルキルから選択される。シンボルZは、H、アルキル、およびアリールから選択される。シンボルPGは保護基を表す。シンボルA、D、E、G、Rx、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は、式(I)または(II)中の対応するシンボルを指すのに使用できる。例えばシンボルAは、各式の条件に従って、式(I)のA1または式(II)のA2を指すことができる。
調製ストラテジー#1
スキーム1、ステップ1および2では、化合物1または2がアルコール3に転換される。ステップ1では、化合物1が適切な溶剤中の還元剤によって処理される。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチルなどのボラン錯体と、それらの組み合わせなどが挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた、還元剤として使用できる。還元剤は、化合物1または2に対して0.5〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、反応完了時間は1〜24時間の範囲である。
スキーム1、ステップ1および2では、化合物1または2がアルコール3に転換される。ステップ1では、化合物1が適切な溶剤中の還元剤によって処理される。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチルなどのボラン錯体と、それらの組み合わせなどが挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた、還元剤として使用できる。還元剤は、化合物1または2に対して0.5〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、反応完了時間は1〜24時間の範囲である。
ステップ2では、適切な溶剤中で化合物2のカルボニル基が還元剤で処理される。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチルなどのボラン錯体、それらの組み合わせなどが挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた還元剤として使用できる。還元剤は、化合物2に対して0.5〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、およびプロパノールなどの低級アルコールと、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、および1,2−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、0℃から使用する溶剤の沸点の範囲である。反応完了時間は1〜24時間の範囲である。
ステップ3では、化合物3の水酸基が、中性または塩基性条件下で安定性の保護基によって保護される。保護基は、典型的にメトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラン−2−イル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリブチルシリル、それらの組み合わせなどから選択される。メトキシメチルの場合、化合物3は、塩基存在下で、1〜3当量のクロロメチルメチルエーテルによって処理される。適切な塩基としては、水素化ナトリウムと、カリウムtert−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンなどの第三級アミンと、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基と、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物3に対して1〜3当量の範囲の量で使用できる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、好ましくは0〜40℃である。反応完結時間は1〜48時間の範囲である。
テトラヒドロピラン−2−イルの場合、化合物3は、1〜10モル%の酸触媒の存在下で1〜3当量の3,4−ジヒドロ−2H−ピランによって処理される。適切な酸触媒としては、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩化水素、硫酸、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切な溶剤としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、およびアセトニトリル、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、好ましくは0〜40℃であり、1〜48時間で完了する。
トリアルキルシリルの場合、化合物3は1〜3当量の塩基の存在下で1〜3当量のクロロトリアルキルシラン(chlorotrialkylsilyane)によって処理される。適切な塩基としては、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンなどの第三級アミン、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、好ましくは0〜40℃である。反応完結時間は1〜48時間の範囲である。
ステップ4では、化合物4が、ハロゲン金属交換反応を通じてボロン酸(5)に転換される。化合物4は、化合物4に対して1〜3当量のn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、または塩化イソプロピルマグネシウムなどのアルキル金属試薬によって処理され、化合物4に対して1〜3当量のホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、またはホウ酸トリブチルなどのホウ酸トリアルキルの添加がそれに続く。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、それらの組み合わせなどが挙げられる。アルキル金属試薬はまた、ホウ酸トリアルキルの存在下で添加されてもよい。ブチルリチウムの添加は、−100および0℃、好ましくは−80〜40℃で実施される。塩化イソプロピルマグネシウムの添加は−80〜40℃、好ましくは−20〜30℃で実施される。ホウ酸トリアルキルの添加後、反応が典型的に15〜30℃である室温になるまで置く。ホウ酸トリアルキルの存在下でアルキル金属試薬を添加した場合、添加後に反応混合物が室温になるまで置く。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。化合物5は単離しなくてもよく、精製なしにまたはワンポットで次のステップのために使用してもよい。
ステップ5では、酸性条件下で化合物5の保護基が除去されて、式(I)および(II)化合物が得られる。適切な酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸は、化合物5に対して0.1〜20当量の範囲の量で使用できる。保護基がトリアルキルシリルである場合、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの塩基性試薬もまた使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは10〜40℃の範囲であり、反応完了時間は0.5〜48時間の範囲である。
調製ストラテジー#2
スキーム2、ステップ6では、遷移金属が触媒するクロスカップリング反応を通じて、化合物2がボロン酸(6)に転換される。化合物2は、必要に応じて適切なリガンドおよび塩基を使用して、遷移金属触媒存在下において、1〜3当量のビス(ピナコラート)二ホウ素または4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランによって処理される。適切な遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)アセトアセトネート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、それらの組み合わせなどが挙げられる。触媒は、化合物2に対して1〜5モル%の範囲の量で使用できる。適切なリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、それらの組み合わせなどが挙げられる。リガンドは、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(dimethylsufoxide)、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜150℃の範囲であり、反応完了時間は1〜72時間の範囲である。
スキーム2、ステップ6では、遷移金属が触媒するクロスカップリング反応を通じて、化合物2がボロン酸(6)に転換される。化合物2は、必要に応じて適切なリガンドおよび塩基を使用して、遷移金属触媒存在下において、1〜3当量のビス(ピナコラート)二ホウ素または4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランによって処理される。適切な遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)アセトアセトネート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、それらの組み合わせなどが挙げられる。触媒は、化合物2に対して1〜5モル%の範囲の量で使用できる。適切なリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、それらの組み合わせなどが挙げられる。リガンドは、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(dimethylsufoxide)、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜150℃の範囲であり、反応完了時間は1〜72時間の範囲である。
次にピナコールエステルを酸化的に分割して、化合物6を得る。ピナコールエステルは過ヨウ素酸ナトリウムによって処理され、酸による処理がそれに続く。過ヨウ素酸ナトリウムは、化合物6に対して2〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは0〜50℃の範囲である。反応完結時間は1〜72時間の範囲である。
ステップ7では、化合物6のカルボニル基が適切な溶剤中の還元剤によって処理され、式(I)および(II)の化合物が得られる。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチル、それらの組み合わせなどのボラン錯体が挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた還元剤として使用できる。還元剤は、化合物6に対して0.5〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、およびプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、および1,2−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどの低級アルコールが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、反応完結時間は1〜24時間の範囲である。
調製ストラテジー#3
スキーム3、ステップ8では、式(I)および(II)の化合物を化合物3から一段階で調製できる。化合物3をホウ酸トリアルキルと混合し、次にアルキル金属試薬で処理する。適切なアルキル金属試薬としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切なホウ酸トリアルキルとしては、トリメチルホウ酸塩、トリイソプロピルホウ酸塩、トリブチルホウ酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。ブチルリチウムの添加は−100〜0℃、好ましくは−80〜−40℃で実施される。添加後、反応混合物が室温になるまで置く。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。ホウ酸トリアルキルは、化合物3に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。アルキル金属試薬は、化合物3に対して1〜2当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。代案としては、化合物3とホウ酸トリアルキルの混合物を1〜3時間還流して、エステル交換時に形成されたアルコール分子をアルキル金属試薬添加前に蒸留して除去できる。
スキーム3、ステップ8では、式(I)および(II)の化合物を化合物3から一段階で調製できる。化合物3をホウ酸トリアルキルと混合し、次にアルキル金属試薬で処理する。適切なアルキル金属試薬としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切なホウ酸トリアルキルとしては、トリメチルホウ酸塩、トリイソプロピルホウ酸塩、トリブチルホウ酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。ブチルリチウムの添加は−100〜0℃、好ましくは−80〜−40℃で実施される。添加後、反応混合物が室温になるまで置く。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。ホウ酸トリアルキルは、化合物3に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。アルキル金属試薬は、化合物3に対して1〜2当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。代案としては、化合物3とホウ酸トリアルキルの混合物を1〜3時間還流して、エステル交換時に形成されたアルコール分子をアルキル金属試薬添加前に蒸留して除去できる。
調製ストラテジー#4
スキーム4、ステップ10では、N−ブロモスクシンイミドを使用して、化合物7のメチル基をブロム化させる。N−ブロモスクシンイミドは、化合物7に対して0.9〜1.2当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロベンゼン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜150℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
スキーム4、ステップ10では、N−ブロモスクシンイミドを使用して、化合物7のメチル基をブロム化させる。N−ブロモスクシンイミドは、化合物7に対して0.9〜1.2当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロベンゼン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜150℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
ステップ11では、化合物8のブロモメチレン基がベンジルアルコール3に転換される。化合物8は酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムによって処理される。これらの酢酸塩は、化合物8に対して1〜10当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。得られた酢酸塩を塩基性条件下で化合物3に加水分解する。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物8に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。代案としては、上と同様の条件下で化合物8を化合物3に直接に転換できる。
調製ストラテジー#5
スキーム5、ステップ12では、化合物2は塩基の存在下で塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムまたは臭化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムによって処理されて、酸加水分解がそれに続き、化合物9を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、それらの組み合わせなどが挙げられる。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、0℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは0〜30℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。形成したエノールエーテルを酸性条件下で加水分解する。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
スキーム5、ステップ12では、化合物2は塩基の存在下で塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムまたは臭化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムによって処理されて、酸加水分解がそれに続き、化合物9を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、それらの組み合わせなどが挙げられる。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、0℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは0〜30℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。形成したエノールエーテルを酸性条件下で加水分解する。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
調製ストラテジー#6
スキーム6では、化合物(I)(式中、R1はHである)が、対応するアルコール、R1OHとの混合によって化合物(I)(式中、R1はアルキルである)に転換される。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。アルコール(R1OH)はまた、溶剤としても使用できる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
スキーム6では、化合物(I)(式中、R1はHである)が、対応するアルコール、R1OHとの混合によって化合物(I)(式中、R1はアルキルである)に転換される。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。アルコール(R1OH)はまた、溶剤としても使用できる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
調製ストラテジー#7
スキーム7では、化合物(Ia)がそのアミノアルコール錯体(Ib)に転換される。化合物(Ia)は、HOR1NR1aR1bによって処理される。アミノアルコールは、化合物(Ia)に対して1〜10当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜24時間の範囲である。
スキーム7では、化合物(Ia)がそのアミノアルコール錯体(Ib)に転換される。化合物(Ia)は、HOR1NR1aR1bによって処理される。アミノアルコールは、化合物(Ia)に対して1〜10当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜24時間の範囲である。
上述したのと類似の方法によって、式(I)または(II)の化合物を水和物および溶媒和化合物に転換できる。
IV.微生物の生育を阻害するまたは微生物を死滅させる方法
別の態様では、本発明は、微生物と式(I)または(II)で表される化合物とを接触させるステップを含む、微生物の生育を阻害するまたは微生物を死滅させる方法、または双方を提供する。微生物は、真菌、酵母、ウィルス、細菌、および寄生生物から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、微生物は、動物の内部または表面にある。例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。
別の態様では、本発明は、微生物と式(I)または(II)で表される化合物とを接触させるステップを含む、微生物の生育を阻害するまたは微生物を死滅させる方法、または双方を提供する。微生物は、真菌、酵母、ウィルス、細菌、および寄生生物から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、微生物は、動物の内部または表面にある。例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。
例示的な実施態様では、微生物は、真菌および酵母から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、カンジダ(Candida)種、トリコフィトン(Trichophyton)種、小胞子菌(Mycrosporium)種、アスペルギルス(Aspergillus)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、ブラストミセス(Blastomyces)種、コクシジオイデス(Cocciodiodes)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種、パラコクシジオイデス(Paracoccidiodes)種、藻菌類(Phycomycetes)種、マラセジア(Malassezia)種、フザリウム(Fusarium)種、エピデルモフィトン(Epidermophyton)種、スキタリジウム(Scytalidium)種、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種、アルテルナリア(Alternaria)種、ペニシリウム(Penicillium)種、フィアロフォラ(Phialophora)種、クモノスカビ(Rhizopus)種、セドスポリウム(Scedosporium)種、および接合菌(Zygomycetes)綱から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergilus fumigatus)(A.fumigatus)、ブラストミセス・デルマティティディス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ・アルビカンス(Candida Albicans)(C.albicans、フルコナゾール感応性および抵抗性株の双方)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)(C.glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)(C.krusei)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)(C.neoformans)、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)(C.parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(C.tropicalis)、コクシジオイデス・イミチス(Cocciodiodes immitis)、エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum)(E.floccosum)、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(F.solani)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、マラセジア・フルフール(Malassezia furfur)(M.furfur)、マラセジア・パキデルマチス(Malassezia pachydermatis)(M.pachydermatis)、マラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis)(M.sympodialis)、オードアン小胞子菌(Microsporum audouinii)(M.audouinii)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)(M.canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)(M.gypseum)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidiodes brasiliensis)および藻菌類(Phycomycetes)種、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(T.mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum))、断髪性白癬菌(Trichophyton tonsurans)(T.tonsurans)から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、渦状白癬菌(Trichophyton concentricum)、T.ビオラセウム(T.violaceum)、T.シェーンライニ(T.schoenleinii)、T.ベルコースム(T.verrucosum)、T.ソウダネンセ(T.soudanense)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)、M.エクイヌム(M.equinum)、カンジダ・ギリエルモンジィ(Candida guilliermondii)、マラセジア・グロボサ(Malassezia globosa)、M.オブツーサ(M.obtuse)、M.レストリクタ(M.restricta)、M.スルーフィア(M.slooffiae)、および黄色コウジ菌(Aspergillus flavus)から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、皮膚糸状菌、トリコフィトン(Trichophyton)、小胞子菌(Mycrosporum)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)および酵母様真菌から選択されるメンバーである。
例示的な実施態様では、微生物は細菌である。例示的な実施態様では、細菌はグラム陽性細菌である。別の例示的な実施態様では、グラム陽性細菌はブドウ球菌(Staphylococcus)種、連鎖球菌(Streptococcus)種、バシラス(Bacillus)種、マイコバクテリウム(Mycobacterium)種、コリネバクテリウム(Corynebacterium)種(プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)種)、クロストリジウム(Clostridium)種、放射菌(Actinomyces)種、腸球菌(Enterococcus)種、およびストレプトミセス(Streptomyces)種から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、細菌はグラム陰性細菌である。別の例示的な実施態様では、グラム陰性細菌は、アシネトバクター(Acinetobacter)種、ナイセリア(Neisseria)種、シュードモナス(Pseudomonas)種、ブルセラ(Brucella)種、アグロバクテリウム(Agrobacterium)種、ボルデテラ(Bordetella)種、エシェリキア(Escherichia)種、赤痢菌(Shigella)種、エルシニア(Yersinia)種、サルモネラ(Salmomella)種、クレブシエラ(Klebsiella)種、エンテロバクター(Enterobacter)種、ヘモフィルス(Haemophilus)種、パスツーレラ(Pasteurella)種、ストレプトバシラス(Streptobacillus)種、スピロヘータ種、カンピロバクター(Campylobacter)種、ビブリオ(Vibrio)種、およびヘリコバクター(Helicobacter)種から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、細菌は、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表在性ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクティー(Streptococcus agalactiae)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium avium−intracellulare)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphteria)、クロストリジウム・ペルフリンジェンス(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、破傷風菌(Clostridium tetani)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、レジオネラ・ニューモフィラ菌(Legionella pneumophila)、大腸菌(Escherichia coli)、ペスト菌(Yersinia pestis)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、腸炎ビブリオ菌(Vibrio parahemolyticus)、梅毒トレポネーマ(Trepomena pallidum)、イスラエル放線菌(Actinomyces israelii)、発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii)、斑点熱リケッチア(Rickettsia rickettsii)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)、および野兎病菌(Francisella tularensis)から選択されるメンバーである。
例示的な実施態様では、微生物は、マイコバクテリウム(Mycobacterium)種を含む抗酸性細菌と、バシラス(Bacillus)種、コリネバクテリウム(Corynebacterium)種(プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)も)、およびクロストリジウム(Clostridium)種を含む桿菌と、放射菌(Actinomyces)種およびストレプトミセス(Streptomyces)種を含む糸状菌と、シュードモナス(Pseudomonas)種、ブルセラ(Brucella)種、アグロバクテリウム(Agrobacterium)種、ボルデテラ(Bordetella)種、エシェリキア(Escherichia)種、赤痢菌(Shigella)種、エルシニア(Yersinia)種、サルモネラ(Salmomella)種、クレブシエラ(Klebsiella)種、エンテロバクター(Enterobacter)種、ヘモフィルス(Haemophilus)種、パスツーレラ(Pasteurella)種、およびストレプトバシラス(Streptobacillus)種などの桿菌と、スピロヘータ種、カンピロバクター(Campylobacter)種、ビブリオ(Vibrio)種と、リケッチア(Rickettsiae)種およびクラミジア(Chlamydia)種を含む細胞内細菌とから選択されるメンバーである細菌である。
例示的な実施態様では、微生物はウィルスである。例示的な実施態様では、ウィルスは、肝炎A−B、ヒトライノウィルス、黄熱病ウィルス、ヒト呼吸コロナウィルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)、呼吸器合胞体ウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス1−4、ヒト免疫不全症ウィルス1(HIV−1)、ヒト免疫不全症ウィルス2(HIV−2)、単純ヘルペスウィルス1(HSV−1)、単純ヘルペスウィルス2(HSV−2)、ヒトサイトメガロウィルス(HCMV)、水痘帯状疱疹ウィルス、エプスタイン・バーウィルス(EBV)、ポリオウィルス、コクサッキーウィルス、エコーウィルス、風疹ウィルス、神経皮膚炎ウィルス、痘瘡ウィルス、パポバウイルス、狂犬病ウィルス、デングウィルス、西ナイルウィルス、およびSARSウィルスから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、ウィルスはピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルソミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科、およびヘパドナウイルス科から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、ウィルスは以下の表に含まれるウィルスから選択されるメンバーである。
別の例示的な実施態様では、微生物は寄生生物である。例示的な実施態様では、寄生生物は、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(P.vivax)、卵形マラリア原虫(P.ovale)、四日熱マラリア原虫(P.malariae)、マウスマラリア原虫(P.berghei)、熱帯リーシュマニア(Leishmania donovani)、小児リーシュマニア(L.infantum)、シャーガスリーシュマニア(L.chagasi)、メキシコリーシュマニア(L.mexicana)、アマゾンリーシュマニア(L.amazonensis)、ベネズエラリーシュマニア(L.venezuelensis)、熱帯リーシュマニア(L.tropics)、大型リーシュマニア(L.major)、小型リーシュマニア(L.minor)、エチオピアリーシュマニア(L.aethiopica)、ビアナブラジルリーシュマニア(L.Biana braziliensis)、ガイアナリーシュマニア(L.(V.)guyanensis)、パナマリーシュマニア(L.(V.)panamensis)、ペルーリーシュマニア(L.(V.)peruviana)、ローデシアトリパノソーマ(Trypanosoma brucei rhodesiense)、ガンビアトリパノソーマ(T.brucei gambiense)、クルーズトリパノソーマ(T.cruzi)、ランブル鞭毛虫(Giardia intestinalis)、ランブル鞭毛虫(G.lambda)、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis)、ニューモシステイス・カリニ(Pneumocystis carinii)、およびクリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)から選択されるメンバーである。
V.感染症を治療または予防する方法
別の態様では、本発明は、感染症を治療または予防する方法、またはその双方を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。例示的な実施態様では、本発明の化合物は式(I)または(II)に従う。別の例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。別の例示的な実施態様では、動物はヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、感染症は、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである。
別の態様では、本発明は、感染症を治療または予防する方法、またはその双方を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。例示的な実施態様では、本発明の化合物は式(I)または(II)に従う。別の例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。別の例示的な実施態様では、動物はヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、感染症は、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである。
V.a)爪および/または爪周囲感染症を治療または予防する方法
別の態様では、本発明は、爪および/または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、方法は、本発明の化合物を皮膚と、爪と、髪と、蹄と、鉤爪と、爪、髪、蹄、および鉤爪を取り囲む皮膚とから選択されるメンバーである部位に投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、爪および/または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、方法は、本発明の化合物を皮膚と、爪と、髪と、蹄と、鉤爪と、爪、髪、蹄、および鉤爪を取り囲む皮膚とから選択されるメンバーである部位に投与するステップを含む。
V.a)1)爪甲真菌症
爪甲真菌症は、酵母、皮膚糸状菌、またはその他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、全爪障害のおよそ50%に相当する。足指爪感染症は爪甲真菌症発生率のおよそ80%の割合を占めるのに対し、指爪は症例の約20%で冒される。皮膚糸状菌は、特に足指爪の爪甲真菌症において、爪板侵襲の最も頻繁な原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪甲真菌症は、爪白癬と称される。紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)が、最も頻繁に単離される皮膚糸状菌であり、毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)がそれに続く。末端爪下の爪甲真菌症が爪白癬の最も一般的な症状であり、爪下皮(爪の遊離末端下部の肥厚表皮)を主要侵入部位として、経時的に進行して爪床および爪板を巻き込む。変色、爪甲剥離症、ならびに爪下の壊死組織片および爪板形成異常の蓄積、が疾患を特徴づける。疾患は罹患者の生活の質に悪影響を及ぼし、その愁訴は、見苦しい爪や履物の不快感から、二次的細菌感染症を含むより重篤な合併症に至る。
爪甲真菌症は、酵母、皮膚糸状菌、またはその他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、全爪障害のおよそ50%に相当する。足指爪感染症は爪甲真菌症発生率のおよそ80%の割合を占めるのに対し、指爪は症例の約20%で冒される。皮膚糸状菌は、特に足指爪の爪甲真菌症において、爪板侵襲の最も頻繁な原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪甲真菌症は、爪白癬と称される。紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)が、最も頻繁に単離される皮膚糸状菌であり、毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)がそれに続く。末端爪下の爪甲真菌症が爪白癬の最も一般的な症状であり、爪下皮(爪の遊離末端下部の肥厚表皮)を主要侵入部位として、経時的に進行して爪床および爪板を巻き込む。変色、爪甲剥離症、ならびに爪下の壊死組織片および爪板形成異常の蓄積、が疾患を特徴づける。疾患は罹患者の生活の質に悪影響を及ぼし、その愁訴は、見苦しい爪や履物の不快感から、二次的細菌感染症を含むより重篤な合併症に至る。
抗生物質(例えばナイスタチンおよびアンホテリシンB)と、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール、エコナゾール、およびスルコナゾールなどのイミダゾール抗真菌剤と、テルビナフィンおよびナフチフィンのアリルアミン誘導体やベンジルアミンブテナフィンなどの非イミダゾール真菌剤の経口および局使用をはじめとする、真菌感染症を治療するための多くの方法が知られている。
しかし爪甲真菌症は、ほとんどの治療法に対して抵抗性であることが立証されている。爪真菌感染症は、従来の局所治療によってアクセス困難な領域に存在し、抗真菌剤は爪板に容易に浸透して爪下の感染症部位に到達することができない。したがって爪甲真菌症は、伝統的に抗真菌剤の経口投与によって治療される。しかしこのような薬剤、特にイトラコナゾールおよびケトコナゾールなどのより強力な抗真菌剤によって引き起こされる副作用の可能性のために、これは明らかに望ましくない。爪甲真菌症治療の代案の方法は、局所的活性抗真菌で治療する前の爪の除去による。このような治療方法は同様に望ましくない。全身性抗真菌剤は長期間の使用を必要とし、顕著な副作用の可能性がある。局所剤は、主として爪塊中へのおよびそれを通る抗真菌剤の浸透不良のために、通常わずかな利点しかなかった。
例示的な実施態様では、本発明は、爪甲真菌症を治療または予防する方法を提供する。該方法は、爪甲真菌症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の医薬製剤を動物に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、方法は、本発明の医薬製剤を皮膚と、爪と、髪と、蹄と、鉤爪と、爪、髪、蹄、および鉤爪を取り囲む皮膚とから選択されるメンバーである部位に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、医薬製剤は式(IIb)で表される構造を有する化合物を含む。別の例示的な実施態様では、RlbはHである。別の例示的な実施態様では、RI0bおよびR11bはHである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bから選択される1つのメンバーはHであり、別のR10bおよびR11bから選択されるメンバーはハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびp−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bはフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびp−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、RlbはHであり、R7bはHであり、R10bはFであり、R11bはHである。別の例示的な実施態様では、R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と共に結合してフェニル基を形成する。
V.a)2)その他の爪および爪周囲感染症
例示的な実施態様では、本発明は、哺乳類において爪または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療的に有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することで、爪または爪周囲感染症を治療または予防するステップを含む。例示的な実施態様では、爪または爪周囲感染症は、クロロニキア(Chloronychia)と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪甲縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、ハンセン病と、オルフ(Orf)小結節と、搾乳者小結節と、疱疹性ひょう疽と、急性細菌性爪囲炎と、慢性爪囲炎と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪周囲および爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪形成異常(爪肥厚症)と、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎などの爪に影響する皮膚病とから選択されるメンバーである。
例示的な実施態様では、本発明は、哺乳類において爪または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療的に有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することで、爪または爪周囲感染症を治療または予防するステップを含む。例示的な実施態様では、爪または爪周囲感染症は、クロロニキア(Chloronychia)と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪甲縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、ハンセン病と、オルフ(Orf)小結節と、搾乳者小結節と、疱疹性ひょう疽と、急性細菌性爪囲炎と、慢性爪囲炎と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪周囲および爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪形成異常(爪肥厚症)と、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎などの爪に影響する皮膚病とから選択されるメンバーである。
爪のおよび爪周囲の用途で有用な本発明の化合物および医薬製剤は、特に爪の不揃い、スプーン状爪、ボー線、爪の縦線、嵌入爪甲の治療のために美容分野でも有用である。
例示的な実施態様では、感染症は、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄、髪、耳および目の感染症であり、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである。
V.b)全身性疾患を治療する方法
別の態様では、本発明は、全身性疾患を治療する方法を提供する。方法は、動物と本発明の化合物とを接触させるステップを含む。全身性疾患の治療の送達方法は、経口、静脈内または経皮であることができる。
別の態様では、本発明は、全身性疾患を治療する方法を提供する。方法は、動物と本発明の化合物とを接触させるステップを含む。全身性疾患の治療の送達方法は、経口、静脈内または経皮であることができる。
例示的な実施態様では、感染症は全身性であり、カンジダ症、アスペルギルス症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、分芽菌症、パラコクシジオイドミコーシス、接合菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択されるメンバーである。
V.c)ウィルスが関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、ウィルスが関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はA、B、C型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体、インフルエンザ、AIDS、単純ヘルペス、水痘、水痘帯状疱疹、およびエプスタイン・バー疾患から選択されるメンバーである。
本発明の化合物は、ウィルスが関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はA、B、C型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体、インフルエンザ、AIDS、単純ヘルペス、水痘、水痘帯状疱疹、およびエプスタイン・バー疾患から選択されるメンバーである。
V.d)寄生生物が関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、寄生生物が関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はマラリア、シャーガス病、レーシュマニア症、アフリカ睡眠病(アフリカヒトトリパノソーマ症)、ジアルジア症、トキソプラズマ症、アメーバ症、およびクリプトスポリジウム症から選択されるメンバーである。
本発明の化合物は、寄生生物が関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はマラリア、シャーガス病、レーシュマニア症、アフリカ睡眠病(アフリカヒトトリパノソーマ症)、ジアルジア症、トキソプラズマ症、アメーバ症、およびクリプトスポリジウム症から選択されるメンバーである。
VI.爪浸透方法
蹄または爪板を通る活性剤の浸透不良、および/または、ケラチン(爪および髪中の主要タンパク質)への過剰な結合が、市販のラッカー中の8%w/wシクロピロクス、および臨床試験で失敗したその他の局所治療の有効性不良の理由であると考えられる。軽症の爪甲真菌症では、病原性真菌は爪板中のみに存在する。中等度から重症の症例では病原性真菌は、爪板および爪床中に存在を確立する。感染症が爪板から除去されているが、爪床からは除去されていない場合、真菌病原体は爪板に再感染できる。したがって爪甲真菌症を有効に治療するには、感染症を爪板および爪床から排除しなくてはならない。そのためには活性剤が浸透して、爪板および爪床に実質的にくまなく広まらなくてはならない。
蹄または爪板を通る活性剤の浸透不良、および/または、ケラチン(爪および髪中の主要タンパク質)への過剰な結合が、市販のラッカー中の8%w/wシクロピロクス、および臨床試験で失敗したその他の局所治療の有効性不良の理由であると考えられる。軽症の爪甲真菌症では、病原性真菌は爪板中のみに存在する。中等度から重症の症例では病原性真菌は、爪板および爪床中に存在を確立する。感染症が爪板から除去されているが、爪床からは除去されていない場合、真菌病原体は爪板に再感染できる。したがって爪甲真菌症を有効に治療するには、感染症を爪板および爪床から排除しなくてはならない。そのためには活性剤が浸透して、爪板および爪床に実質的にくまなく広まらなくてはならない。
感染領域にくまなく広まった後に活性剤が有効であるためには、それは真菌病原体が生物学的に利用できなくてはならず、薬剤が不活性化するほどケラチンと密接におよび/または優先的に結合することはできない。
爪板の形態学の理解は、爪板への浸透を容易にする活性剤の特定の物理化学特性を示唆する。所望の物理化学特性については、詳しく記述されている。試験された本発明の化合物は爪板に浸透でき、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、およびその他の種に対しても活性であった。さらに試験された化合物は、5%ケラチン粉末の存在下でも紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)に対して活性であった。
別の態様では、本発明は、爪板の背面層から爪床に化合物を送達する方法を提供する。この方法は、爪に浸透するのに十分な条件下で、細胞と爪板に浸透できる化合物とを接触させるステップを含む。化合物は約100〜約200Daの分子量を有する。化合物はまた、約1.0〜約2.6のlog P値も有する。化合物はさらに約0.1mg/mL〜1g/mLオクタノール/飽和水の水溶性を有し、それによって前記化合物を送達する。
好ましい実施態様では、本発明の化合物の物理化学特性は、爪板に相当な浸透を提供するのに有効である、分子量、log P、および水への溶解度などをはじめとするが、これに限定されるものではない、爪板を通る化合物の移行を予測する量によって記述される。
200Da未満の分子量の化合物は、爪甲真菌症の市販の治療法よりも優れた様式で、爪板に浸透する。発明の一実施態様では、化合物は130〜200の分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約140〜約200Daの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約170〜約200Daの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約155〜約190Daの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約165〜約185Daの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約145〜約170Daの分子量を有する。さらに別の実施態様では、分子量は151.93または168.39Daのどちらかである。
本発明の一実施態様では、化合物は約−3.5〜約2.5のLog P値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−1.0〜約2.5のLog P値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−1.0〜約2.0のLog P値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−0.5〜約2.5のLog P値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−0.5〜約1.5のLog P値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約0.5〜約2.5のLog P値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約1.0〜約2.5のLog P値を有する。さらに別の例示的な実施態様では、化合物は1.9または2.3のLog P値を有する。
本発明によって、2.5未満のLog P値、200Da未満の分子量で、なおも爪板に浸透できる化合物もまたもまた考察される。
本発明の一実施態様では、化合物はオクタノール飽和水中に約0.1mg/mL〜1g/mLの水溶性を有する。本発明の一実施態様では、化合物は0.1mg/mL〜100mg/mLの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約0.1mg/mL〜10mg/mLの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約0.1mg/mL〜1mg/mLの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約5mg/mL〜1g/mLの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約10mg/mL〜500g/mLの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約80mg/mL〜250mg/mLの水溶性を有する。
例示的な実施態様では、本発明はLog P値が上記範囲から選択されて分子量が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
例示的な実施態様では、本発明は分子量が上記範囲から選択されて水溶性が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
例示的な実施態様では、本発明はlog Pが上記範囲から選択されて水溶性が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
例示的な実施態様では、本発明は分子量が上記範囲から選択されてlog Pが上記範囲から選択されて水溶性が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
活性成分による爪の浸透は、製剤の極性によってもたらされてもよい。しかし製剤の極性は、活性成分の分子量またはLog Pなどのその他の要因のいくつかと同程度の影響を爪浸透に有することは期待されない。製剤中の浸透増強剤の存在は、浸透増強剤を含有しない同様の製剤と比べて、活性剤の浸透を増大する可能性が高い。
最適物理化学特性がある分子のいくつかの例を下の表に示す。
下記の化合物3は、分子量がシクロピロクスと同様の化合物の例であり、シクロピロクスと同様に爪板浸透が不良である。
好ましい実施態様では、上記構造的に記述される式(I)または(II)の化合物を含む局所製剤は、200Da未満の総分子量を有して2.5未満のLog Pを有し、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)に対する最小阻害濃度は5%ケラチン存在下で実質的に変化しない。
本発明はなおさらに、哺乳類において、皮膚糸状菌、トリコフィトン(Trichophyton)、小胞子菌(Mycrosporum)またはエピデルモフィトン(Epidermophyton)種、またはカンジダ(Candida)種を含む酵母様真菌によって少なくとも一部は媒介されるウィルス性感染症を治療する方法に関するものであり、該方法は、前記ウィルス性感染症と診断された、または前記ウィルス性感染症を発症するリスクがある哺乳類に、薬学的に許容可能な希釈剤と治療的に有効量の本明細書で記述される化合物または1つ以上のこのような化合物の混合物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一実施態様では感染症は爪甲真菌症である。
本発明で考察される化合物は、広いスペクトルの抗真菌活性を有してもよいので、その他の皮膚の真菌感染症に対して使用される候補になるかもしれない。
本発明のこの態様で提供される方法は、爪および蹄への浸透、ならびに爪および爪周囲の病状の治療に有用である。
VII.医薬製剤
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式II、
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
式中、Bはホウ素である。Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は、0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
式中、Bはホウ素である。Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は、0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、EがCR11bであり、GがCR12bである場合、R9bはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10bと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R10bは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9bと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R11bはハロゲンまたは任意にR10bと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R12bはハロゲンでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R6bはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R7bはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bである場合、R6bおよびR7bはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2が(CR3bR4b)n2(式中、n2は0である)から選択されるメンバーであり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は1である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bであり、およびR9b、R10b、およびR11bがHである場合、R6b、R7b、およびR12bはHでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、n2が1であり、J2が(CR6bR7b)m2(式中、m2は0である)から選択されるメンバーであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bであり、R9bがHであり、R10bがHであり、R11bがHであり、R6bがHであり、R7bがHであり、R12bがHである場合、W2はC=O(カルボニル)でないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、M2が酸素であり、W2がCR5bであり、J2がCR8bであり、A2がCR9bであり、D2がCR10bであり、E2がCR11bであり、G2がCR12bであり、R6b、R7b、R9b、R10b、R11b、およびR12bがHである場合、R5bおよびR8bはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという条件を有する。
別の例示的な実施態様では、医薬製剤は、式(IIb)、
で表される構造を有する化合物を有する。式中、R7bはH、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。R10bはH、OH、NH2、SH、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。R11bはH、OH、NH2、SH、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
で表される構造を有する化合物を有する。式中、R7bはH、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。R10bはH、OH、NH2、SH、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。R11bはH、OH、NH2、SH、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
別の例示的な実施態様では、Rlbは負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bはHである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bから選択される1つのメンバーはHであり、R10bおよびR11bから選択される別のメンバーは、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびp−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、R10bおよびR11bはフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびp−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Rlbは負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bはHであり、R10はFであり、R11bはHである。別の例示的な実施態様では、R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と共に、結合してフェニル基を形成する。別の例示的な実施態様では、R1bは、負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bはHであり、R10bは4−シアノフェノキシであり、R11bはHである。
別の例示的な実施態様では、医薬製剤は、式(IIc)、
で表される構造を有する化合物を有する。式中、R10bはH、ハロゲン、CNおよび置換または非置換C1〜4アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
から選択されるメンバーである調合物を有する。
で表される構造を有する化合物を有する。式中、R10bはH、ハロゲン、CNおよび置換または非置換C1〜4アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
から選択されるメンバーである調合物を有する。
別の例示的な実施態様では、医薬製剤は、式(IId)、
で表される構造を有する化合物を有する。式中、Bはホウ素である。Rx2は置換または非置換C1〜C5アルキルおよび置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ry2およびRz2はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
で表される構造を有する化合物を有する。式中、Bはホウ素である。Rx2は置換または非置換C1〜C5アルキルおよび置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ry2およびRz2はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
本発明の医薬製剤は、選択された投与経路に適応した多様な形態をとることができる。当業者は、本明細書で述べられる化合物を組み込んだ無毒医薬製剤を調製するのに用いてもよい様々な合成方法を認識する。当業者は、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱物油、植物油、およびジメチルスルホキシド(DMSO)などの本発明の化合物の溶媒和化合物を調製するのに使用してもよい、無毒で薬学的に許容可能な多種多様な溶剤を認識する。
本発明の組成物は、従来の無毒で薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位製剤で、経口、局所、非経口的に、吸入またはスプレーによってまたは直腸内投与されてもよい。最良投与法が、方法の組み合わせであってもよいことがさらに理解される。錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態の経口投与が特に好ましい。本命明細書で用いられる非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内(例えば静脈内)、筋肉内、脊髄、くも膜下腔内注射などの注射または点滴技術を含む。
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、好ましくは例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤などの経口使用に適した形態である。
経口使用が意図される組成物は、技術分野で医薬製剤製造のために知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を提供するための甘味料、着香剤、着色剤、および保存料よりなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で薬学的に許容可能な賦形剤と共に、混合材料中に活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンデンプン、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石などの潤滑剤であってもよい。錠剤は未被覆であってもよく、またはそれらは既知の技術によって被覆されて、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させることで、より長期にわたる持続性作用を提供してもよい。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を用いてもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と共に、混合材料中に活性物質を含有する。このような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤と、例えばレシチンなどの天然のリン脂質、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される酸化エチレンと部分エステルとの縮合物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される酸化エチレンと部分エステルとの縮合物であってもよい、分散または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルなどの1つ以上の保存料、1つ以上の着色剤、1つ以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの1つ以上の甘味料を含有してもよい。
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、または液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁して調合されてもよい。油性懸濁液は、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上述したような甘味料、および着香剤を添加して美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
水添加による水性懸濁液調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および1つ以上の保存料と共に、混合材料中に活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。例えば甘味料、着香および着色剤などの追加的賦形剤もまた存在してよい。
本発明の医薬製剤はまた、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、例えばオリーブ油または落花生油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ガム、例えばダイズ、レシチンなどの天然リン脂質、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの無水物、および例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物であってもよい。エマルジョンはまた、甘味料および着香剤を含有してもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を用いて調合してもよい。このような製剤はまた、粘滑薬、保存料、および着香および着色剤を含有してもよい。医薬製剤は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合してもよい。無菌注射用製剤はまた、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のように、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクルおよび溶剤の例は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒体として従来法で用いられている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドをはじめとするあらゆる無刺激不揮発性油を用いてもよい。さらにオレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製において用途がある。
本発明の組成物はまた、例えば薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤と、常温で固体であるが直腸温度で液体であるため直腸内で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合して調製できる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
あるいは、組成物を無菌媒体中で非経口的に投与できる。薬剤は、使用するビヒクルおよび濃度次第で、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。有利なことに、局所麻酔薬、保存料、および緩衝剤などのアジュバントがビヒクル中に溶解できる。
ヒトでない動物への投与のために、治療的化合物を含有する組成物を動物の飼料または飲料水に加えてもよい。また動物が適切な量の化合物をその食餌中に摂取するように、動物飼料および飲料水製品を調合することが都合よい。化合物を飼料または飲料水への添加のためのプレミックスとして組成物中に与えることがさらに好ましい。組成物はまた、ヒトのための食物または飲料栄養補給剤として添加できる。
上述の病状の治療において、1日あたり体重1kgあたり約5mg〜約250mg、より好ましくは1日あたり体重1kgあたり約25mg〜約150mgの投薬レベルが有用である。単一剤形を製造するためにキャリア材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療する病状および特定の投与様式次第で変動する。投薬単位形態は、一般に約1mg〜約500mgの活性成分を含有する。
投薬頻度もまた、使用する化合物および治療する特定の疾患次第で変動してもよい。しかしほとんどの障害の治療では、毎日4回以下の投与計画が好ましい。しかしあらゆる特定患者のための具体的用量レベルは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療を受ける特定疾患の重症度をはじめとする多様な要因に左右されるものと理解される。
好ましい本発明の化合物は、経口生体利用能、低毒性、低血清タンパク質結合、および望ましい生体外(in vitro)および生体内(in vivo)半減期をはじめとするが、これに限定されるものではない望ましい薬理学特性を有する。CNS障害を治療するのに使用される化合物では血液脳バリアの浸透が必要であるのに対し、末梢性障害を治療するのに使用される化合物では低い脳レベルが好ましいことが多い。
アッセイを使用して、これらの望ましい薬理学特性を予測してもよい。生体利用能を予測するために使用されるアッセイとしては、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を越える輸送が挙げられる。培養した肝細胞に対する毒性を使用して、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトにおける化合物の血液脳バリアの浸透は、化合物を静脈内投与した実験動物の脳レベルから予測してもよい。
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイについては、オラブコヴァ(Oravcova)らによるレビュー(Journal of Chromatography B(1996年)、677巻、1〜27頁)で述べられる。
化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物の生体外(in vitro)半減期は、クンツ(Kuhnz)およびギーシェン(Gieschen)によって述べられるミクロソームの半減期アッセイ((Drug Metabolism and Disposition、(1998年)、26巻、1120〜1127頁)から予測してもよい。
治療における使用のために必要とされる組成物の量は、選択される特定化合物のみによってではなく、投与経路、治療する病状の性質、および患者の年齢と病状によっても変動し、究極的に担当医または臨床医学者の判断による。
VII.a)局所製剤
好ましい実施態様では、本発明の方法は、本明細書で述べられる化合物の局所塗布を通じて使用でき、用いられる。
好ましい実施態様では、本発明の方法は、本明細書で述べられる化合物の局所塗布を通じて使用でき、用いられる。
本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝液、中和剤、キレート剤、保存料、界面活性剤または乳化剤、抗酸化剤、ワックスまたは油、皮膚軟化剤、日焼け止め、および溶剤または混合溶剤系をはじめとするが、これに限定されるものではない、流体または半固形ビヒクルを含む。溶剤または混合溶剤系は主として薬剤を溶解することに関与するので、構成において重要である。最良の溶剤または混合溶剤系はまた、製剤への不良溶剤の添加にもかかわらず、溶液中に臨床的に妥当なレベルの薬剤を保持できる。主題発明において有用な局所組成物は、多種多様な製品タイプにすることができる。これらとしては、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム、ムース、およびクレンザーが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの製品タイプは、粒子、ナノ粒子、およびリポソームをはじめとするが、これに限定されるものではない、いくつかのタイプのキャリアシステムを含むことができる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加できる。配合および投与のための技術は、前出のレミントン(Remington)著、「医薬品の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」にある。製剤は、身体中の所望の標的部位への送達を最大化するように選択できる。
皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄表面に、摩擦なしに塗布するための製剤であるローションは、典型的にその中で超微粒子固体、ワックス、または液体が分散する、液体または半液体製剤である。ローションは、より良い分散体を生じる懸濁剤、ならびに例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロースなど、活性剤を局在化させて皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄との接触を保つのに有用な化合物を典型的に含有する。
本発明に従った送達のための活性剤を含有するクリームは、粘稠な液体または水中油または油中水のどちらかの半固形エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤、および水相を含有する。油相は、一般にワセリンまたはセチル−またはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールと、必須でないが通常、容積が油相を上回って一般に保湿剤を含有する水相とを含む。クリーム製剤中の乳化剤は、前出のレミントン(Remington)著、「医薬品の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」で解説されるように、一般に非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。
ゲル製剤もまた、本発明との関連で使用できる。局所薬剤製剤の当業者によって理解されるように、ゲルは半固形である。単相ゲルは、典型的に水性であるが溶剤または溶剤混合物であってもよいキャリア液体に、実質的にくまなく均一に分布する有機巨大分子を含有する。
半固形製剤である軟膏は、典型的にペトロラタムまたはその他の石油誘導体を基剤とする。当業者によって理解されるように、使用する具体的軟膏基剤は特定製剤のために選択された活性剤の最適送達を提供するものであり、好ましくは例えば皮膚軟化などのその他の所望の特性もまた提供する。その他のキャリアまたはビヒクル同様、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、および非感作性でなくてはならない。レミントン(Remington)著、「医薬品の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」、第19版、(Easton,Pa.Mack Publishing Co.、1995年)、1399〜1404頁で解説されるように、軟膏基剤は、油性基剤、乳化性基剤、エマルジョン基剤、および水溶性基剤の4つのクラスに分類される。油性軟膏基剤としては、例えば植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤はまた吸収性軟膏基剤としても知られており、わずかまたは皆無の水を含有し、例えばヒドロキシステアリンスルファート、無水ラノリン、および親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は油中水(W/O)エマルジョンまたは水中油(O/W)エマルジョンのどちらかであり、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。さらに詳しくは、前出のレミントン(Remington)著、「医薬品の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」を参照できる。
本発明の有用な製剤はまた、スプレーを包含する。スプレーは、一般に、送達のために皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄上に吹き付けることができる水性および/またはアルコール溶液中の活性剤を提供する。このようなスプレーとしては、送達に続いて投与部位において活性剤溶液の濃縮を提供するように調合されたものが挙げられ、例えばスプレー溶液は、主としてその中に薬剤または活性剤を溶解できるアルコールまたはその他の類似揮発性液体から構成できる。皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄への送達時にキャリアは蒸発し、投与部位に濃縮された活性剤が残る。
局所医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相キャリアを含んでもよい。このようなキャリアの例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これに限定されるものではない。
局所医薬組成物はまた、適切な乳化剤を含んでもよく、それは水中油または油中水の混合および懸濁を増強するまたは容易にする薬剤を指す。本明細書で使用される乳化剤は、単一乳化剤からなってもよく、または非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤または2つ以上のこのような界面活性剤の配合物であってもよい。本明細書での使用に好ましいのは、非イオン性またはアニオン性乳化剤である。このような表面活性剤については、McCutcheon Division、MC Publishing Company,175 Rock Road,G1en Rock,NJ.07452,USAが出版する年報である「マカッチャンの洗剤および乳化剤(McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers)」北米版、1980年で述べられる。
本明細書での使用に好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ろう、モノステアリン酸グリセリンなどの高分子量アルコールである。その他の例は、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン(スパン(SPAN)60)、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース(クロデスタ(CRODESTA)F−160)、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(BRIJ 30)、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル(BRIJ 72)、ポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテル(BRIJ 721)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(Myrj 45)、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ツイーン(TWEEN)60)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ツイーン(TWEEN)80)、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ツイーン(TWEEN)20)、およびオレイン酸ナトリウムである。コレステロールおよびコレステロール誘導体もまた外用エマルジョン中で用いて、w/oエマルジョンを促進してもよい。
特に適した非イオン性乳化剤は、Dekker,New York,N.Y.が出版するポールL.リンドナー(Paul L.Lindner)著、「エマルジョン群およびエマルジョン(Emulsions and Emulsion)」、ケネス・リサント(Kenneth Lissant)編、1974年、188〜190頁によって述べられる方法による判定で、親水性・親油性バランス(HLB)がw/o系では約3〜6、o/w系では8〜18のものである。本明細書での使用により好ましいのは、約8〜約18のHLBを有する系を生じる1つ以上の非イオン性界面活性剤である。
このような非イオン性乳化剤の例としては、HLB4.9を有するポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル商品名である「BRIJ 72」、HLB15.5を有するポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテルの商品名である「BRIJ 721」、HLB9.7を有するポリオキシエチレンラウリルエーテルの商品名である「Brij 30」、HLB8.0を有する乳化ろうの商品名である「ポーラワックス(Polawax)」、のHLB4.7を有するモノステアリン酸ソルビタンの商品名である「スパン(Span)60」、HLB14.5を有するスクロースステアリン酸商品名である「クロデスタ(Crodesta)F−160」が挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの材料は全て、ルーガー・ケミカルズ・インコーポレーテッド(Ruger Chemicals Inc.)、クロダ(Croda)、ICIアメリカズ・インコーポレーテッド(CI Americas、Inc.)、スペクトラム・ケミカルズ(Spectrum Chemicals)、およびBASFから入手できる。本発明の局所製剤が少なくとも1つの乳化剤を含有する場合、各乳化剤は約0.5〜約2.5重量%、好ましくは0.5〜2.0%、より好ましくは1.0%または1.8%の量で存在する。好ましくは、乳化剤はステアレス(steareth)21(約1.8%)およびステアレス(steareth)2(約1.0%)の混合物を含む。
局所医薬組成物はまた、適切な皮膚軟化剤を含んでもよい。皮膚軟化剤は乾燥の予防または軽減、ならびに皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の保護のために使用される材料である。有用な皮膚軟化剤の例としては、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多種多様な適切な皮膚軟化剤が知られており、本明細書において使用できる。例えばどちらもその内容全体を参照によって本願明細書に引用する、サガリン(Sagarin)著、「化粧品、科学および技術(Cosmetics,Science and Technology)」、第2版第1巻、32〜43頁(1972年)、および1990年4月24日に(Deckner)らに付与された米国特許第4,919,934号明細書を参照されたい。これらの材料は、ニュージャージー州アービントンのルーガー・ケミカルズ・カンパニー(Ruger Chemical Co.(Irvington,NJ))から入手できる。
本発明の局所製剤が少なくとも1つの皮膚軟化剤を含有する場合、各皮膚軟化剤は、約0.1〜15%、好ましくは0.1〜約3.0、より好ましくは0.5、1.0、または2.5重量%の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は1/5/2の比率のセチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、およびステアリルアルコール混合物である。皮膚軟化剤はまた、1/2の比率のセチルアルコールおよびステアリルアルコール混合物であってもよい。
局所医薬組成物はまた、酸化を阻害することが知られている物質である適切な抗酸化剤を含んでもよい。本発明に従った使用に適した抗酸化剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル(ascorbic palmitate)、ブチル化ヒドロキシアニソール、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、ジラウリルチオジプロピオネート、tert−ブチルヒドロキノン、およびビタミンEなどのトコフェロール、これらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、それらの薬学的に許容可能な塩またはエステル、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、ニュージャージー州アービントンのルーガー・ケミカルズ・カンパニー(Ruger Chemical Co.(Irvington,NJ))から入手できる。
本発明の局所製剤が、少なくとも1つの抗酸化剤を含有する場合、存在する抗酸化剤の総量は約0.001〜0.5重量%、好ましくは0.05〜約0.5重量%、より好ましくは0.1%である。
局所医薬組成物はまた、適切な保存料を含んでもよい。保存料は医薬製剤に添加されて抗微生物剤として作用する化合物である。非経口製剤中で有効であり許容可能であるとして技術分野で知られている保存料としては、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、m−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、o−クレゾール、p−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびそれらの様々な混合物が挙げられる。例えばヴァルハウザー(Wallhausser),K.H.著、Develop.Biol.Standard、24:9〜28頁(1974年)(S.Krager,Basel)を参照されたい。好ましくは、保存料はメチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物から選択される。これらの材料は、ペンシルベニア州フィラデルフィアのイノレックス・ケミカルズ・カンパニー(Inolex Chemical Co.(Philadelphia,PA))、またはスペクトラム・ケミカルズ(Spectrum Chemicals)から入手できる。
本発明の局所製剤が少なくとも1つの保存料を含有する場合、存在する保存料の総量は約0.01〜約0.5重量%、好ましくは約0.1〜0.5%、より好ましくは約0.03〜約0.15である。好ましくは、保存料は5/1の比率のメチルパラベンおよびプロピルパラベン(proplybarben)の混合物である。保存料としてアルコールが使用される場合、量は通常15〜20%である。
局所医薬組成物はまた適切なキレート剤を含んで、脂質二重層を透過しない金属カチオンと錯体形成してもよい。適切なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、および8−アミノ−2−[(2−アミノ−5−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシキノリン−N,N,N’,N’−テトラ酢酸、テトラカリウム塩(QUIN−2)が挙げられる。好ましくは、キレート剤はEDTAおよびクエン酸である。これらの材料は、スペクトラム・ケミカルズ(Spectrum Chemicals)から入手できる。
本発明の局所製剤が少なくとも1つのキレート剤を含有する場合、存在するキレート剤の総量は約0.005%〜2.0重量%、好ましくは約0.05%〜約0.5重量%、より好ましくは約0.1重量%である。
局所医薬組成物はまた、薬学的に許容可能な範囲内で製剤のpHを調節するのに使用される適切な中和剤を含んでもよい。中和剤の例としては、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。このような材料は、カリフォルニア州ガーディナのスペクトラム・ケミカルズ(Spectrum Chemicals(Gardena,CA))から入手できる。
本発明の局所製剤が少なくとも1つの中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は約0.1重量%〜約10重量%、好ましくは0.1重量%〜約5.0重量%、より好ましくは約1.0重量%である。中和剤は一般に、製剤を所望のpHにするのに必要なあらゆる量で添加される。
局所医薬組成物はまた、適切な増粘剤を含んでもよい。これらの構成要素は、薬剤ポリマーとの相互作用を通じてポリマー含有溶液の粘度を増大できる拡散性化合物である。カルボポル・ウルトレズ(CARBOPOL ULTREZ)10を増粘剤として使用してもよい。これらの材料は、オハイオ州クリーブランドのノベオン・ケミカルズ(Noveon Chemicals(Cleveland,OH))から入手できる。
本発明の局所製剤が少なくとも1つの増粘剤を含有する場合、存在する増粘剤の総量は約0.25%〜約5.0重量%、好ましくは約0.25%〜約1.0重量%、およびより好ましくは約0.4%〜約0.6重量%である。
局所医薬組成物はまた、適切な爪浸透促進剤を含んでもよい。爪浸透促進剤の例としては、メルカプタン化合物、亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、角質溶解剤、および界面活性剤が挙げられる。本発明で使用するのに適した爪浸透促進剤については、その内容全体を参照によって本願明細書に引用する、マルホトラ(Malhotra)ら著、J.Pharm.Sci、91:2、312〜323頁(2002年)で詳細に述べられる。
局所医薬組成物はまた、1つ以上の適切な溶剤を含んでもよい。あらゆる固体物質(溶質)があらゆる液体物質(溶剤)中に溶解する能力は、溶質および溶剤の物理特性に左右される。溶質および溶剤が同様の物理特性を有する場合、溶質の溶剤中の溶解性は最大になる。これが「似たもの同士はよく溶ける」という伝統的理解を生み出す。溶剤は一極端において非極性の親油性油として、もう一極端では極性親水性溶剤として特徴づけることができる。油性溶剤がファンデルワールス相互作用によってその他の非極性物質を溶解するのに対し、水およびその他の親水性溶剤は、イオン性、双極子、または水素結合相互作用によって極性物質を溶解する。全ての溶剤は、最小極性、すなわちデカンなどの炭化水素から、水である最大極性溶剤に至る連続体に沿って列挙できる。溶質は同等の極性を有する溶剤中で、その最大の溶解性を有する。したがって最小の水溶解度を有する薬剤では、極性のより小さい溶剤が改善された溶解性を提供し、溶質とほぼ同等の極性を有する溶剤が最大溶解性を提供する。ほとんどの薬剤は中間極性を有するので、極性が水よりも顕著に小さいプロピレングリコールまたはエタノールなどの溶剤中で溶解性が最大になる。薬剤が、水(例えば0.1%w/w)よりもプロピレングリコール(例えば8%w/w)中でより大きな溶解性を有するならば、プロピレングリコールへの水の添加は、純粋なプロピレングリコールと比較して、溶剤混合物への薬剤溶解性の最大量を減少させるはずである。良溶剤への不良溶剤の添加は、良溶剤中の最大溶解性と比較して、混合物への最大溶解性を減少させる。
化合物を局所製剤に組み込む場合、製剤中の活性成分の濃度は、選択された溶剤および/またはキャリア中の活性成分の溶解性によって制限されるかもしれない。非親油性薬剤は、薬学的に許容可能な溶剤および/またはキャリア中で典型的に非常に低い溶解性を示す。例えば本発明のいくつかの化合物の水中での溶解性は、0.00025%wt/wt未満である。本発明の同一化合物の溶解性は、プロピレングリコールまたはミリスチン酸イソプロピルのいずれかの中で、約2%wt/wt未満であることができる。本発明の一実施態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)が式(I)または式(II)の化合物を溶解するのに使用される溶剤である。本製剤中で有用な本発明の化合物は、DGME中で約10%wt/wt〜約25%wt/wtの溶解性を有すると考えられる。別の実施態様では、DGME水補助溶剤系が使用されて、式(I)または式(II)の化合物を溶解する。DGMEの溶剤能力は水が添加されると低下するが、DGME/水補助溶剤系は、約0.1%〜約5%wt/wt活性成分の所望の濃度を維持するようにデザインできる。好ましくは、活性成分は塗布された局所製剤中に、約0.5%〜約3%wt/wt、およびより好ましくは約1%wt/wtで存在する。DGMEは揮発性が水よりも低いので、塗布に際して局所製剤が蒸発するにつれて、活性剤はクリーム製剤中でより可溶性になる。この溶解性の増大は、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の表面における薬剤の沈殿よって引き起こされる生体利用能低下の可能性を低下させる。
局所投与に適した、または美容的塗布に適したローションなどの液体形態は、緩衝液、懸濁および分散剤、増粘剤、浸透促進剤などが添加された適切な水性または非水性ビヒクルを含んでもよい。クリームまたはペーストなどの固形形態は、例えば以下の成分のいずれでも含んでもよい。水、油、界面活性剤添加基材としてのアルコールまたはグリース、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固形物など。液体または固体製剤は、リポソーム、ミクロソーム、マイクロスポンジなどの増強された送達技術を含んでもよい。
さらに化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して送達できる。様々な徐放材料が確立されており、当業者によく知られている。
本発明の実施に従った局所治療計画は、1日1回から数回、組成物を塗布部位において皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に直接に塗布するステップを含む。
本発明の製剤は、細菌感染症、座瘡、炎症などに関わる病状または症状を治療、改善または予防するのに使用できる。
例示的な実施態様では、医薬製剤は単純溶液を含む。例示的な実施態様では、単純溶液はアルコールを含む。例示的な実施態様では、単純溶液はアルコールおよび水を含む。例示的な実施態様では、アルコールは、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、ポリプロピレングリコール、イソプロパノールまたはブタノールである。別の例示的な実施態様では、単純溶液は約10%のポリプロピレングリコールおよび約90%のエタノール、約20%のポリプロピレングリコールおよび約80%のエタノール、約30%のポリプロピレングリコールおよび約70%のエタノール、約40%のポリプロピレングリコールおよび約60%のエタノール、約50%のポリプロピレングリコールおよび約50%のエタノール、約60%のポリプロピレングリコールおよび約40%のエタノール、約70%のポリプロピレングリコールおよび約30%のエタノール、約80%のポリプロピレングリコールおよび約20%のエタノール、約90%のポリプロピレングリコールおよび約10%のエタノールから選択されるメンバーである。
例示的な実施態様では、医薬製剤はラッカーである。ラッカーの製造についてより詳しくは、前出のレミントン(Remington)の著作を参照されたい。
例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約0.5%〜約15%の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約0.1%〜約12.5%の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約1%〜約10%の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約1%〜約5%濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約2%〜約8%の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約4%〜約9%の濃度で存在する。
VII.b)追加的活性剤
以下は、本発明の局所医薬製剤に添加できる化粧品および医薬品の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、商業的に容易に入手できる。
以下は、本発明の局所医薬製剤に添加できる化粧品および医薬品の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、商業的に容易に入手できる。
抗炎症薬剤の例としては、ビサボロール、メンソレータム、ダプソン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ビタミンの例としては、ビタミンB、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンDなどと、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダプレネなどのビタミン誘導体などとが挙げられるが、これに限定されるものではない。
抗老化剤の例としては、ナイアシンアミド、レチノールおよびレチノイド誘導体、AHA、アスコルビン酸、リポ酸、補酵素Q10、βヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル(DAEA)などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
日焼け止めおよびまたは日光皮膚炎緩和剤の例としては、PABA、ホホバ、アロエ、パディメート−O、メトキシケイ皮酸、プロキサミンHCl、リドカインなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。サンレス・タンニング剤の例としては、ジヒドロキシアセトン(DHA)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
乾癬治療薬および/または座瘡治療薬の例としては、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン(亜鉛および/またはナトリウム)、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダプレネなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
角質化を制御または緩和するのに有効な薬剤としては、トレチノイン、タザロテン、およびアダプレネが挙げられるが、これに限定されるものではない。
式(I)または式(II)の化合物/活性剤、および任意にこれらの追加的薬剤の少なくとも1つを含む組成物は、局所的に投与されるためのものである。主要な用途では、これは本発明の化合物およびあらゆるその他の活性剤が、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に作用して、治療することをもたらす。あるいは、局所的に塗布された活性剤のいずれでも、経皮経路によって全身的に送達されてもよい。
このような組成物中では、例えば抗炎症薬剤、ビタミン、抗老化剤、日焼け止め、および/または座瘡治療薬などの追加的な美容的または薬学的に有効な薬剤は、通常、微量構成要素であり(約0.001%〜約20重量%または好ましくは約0.01%〜約10重量%)、残部は所望の剤形を形成するのに役立つ、様々なビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤である。
VII.c)試験
本局所製剤中で使用するのに好ましい化合物は、特定の薬理学特性を有する。このような特性の例としては、低毒性、低血清タンパク質結合、および望ましい生体外(in vitro)および生体内(in vivo)半減期が挙げられるが、これに限定されるものではない。アッセイを使用してこれらの望ましい薬理学特性を予測してもよい。生体利用能を予測するために使用されるアッセイとしては、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を越える輸送が挙げられる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイについては、オラブコヴァ(Oravcova)らによるレビュー(Journal of Chromatography B(1996年)、677巻、1〜27頁)で述べられている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物の生体外(in vitro)半減期は、クンツ(Kuhnz)およびギーシェン(Gleschen)によって述べられているミクロソームの半減期アッセイ((Drug Metabolism and Disposition、(1998年)、26巻、1120〜1127頁)から予測してもよい。
本局所製剤中で使用するのに好ましい化合物は、特定の薬理学特性を有する。このような特性の例としては、低毒性、低血清タンパク質結合、および望ましい生体外(in vitro)および生体内(in vivo)半減期が挙げられるが、これに限定されるものではない。アッセイを使用してこれらの望ましい薬理学特性を予測してもよい。生体利用能を予測するために使用されるアッセイとしては、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を越える輸送が挙げられる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイについては、オラブコヴァ(Oravcova)らによるレビュー(Journal of Chromatography B(1996年)、677巻、1〜27頁)で述べられている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物の生体外(in vitro)半減期は、クンツ(Kuhnz)およびギーシェン(Gleschen)によって述べられているミクロソームの半減期アッセイ((Drug Metabolism and Disposition、(1998年)、26巻、1120〜1127頁)から予測してもよい。
このような化合物の毒性および治療的有効性は、例えばLD50(集団の50%の致死量)およびED50(集団の50%の治療的有効量)を判定するための細胞培養または実験動物における標準薬学的手順によって判定できる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、それはLD50とED50の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を策定するのに使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは毒性がわずかまたは皆無のED50を含む循環濃度の範囲内である。用いられる剤形および利用される投与経路次第で、投薬量はこの範囲内で変動できる。正確な配合、投与経路、および投薬量は、個々人の医師が患者の病状を考慮して選択できる。(例えばフィングル(Fingl)ら著、1975年、「治療学の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第1章、1頁を参照されたい。)
VII.d)投与
本発明の方法で使用されるあらゆる化合物について、本明細書で開示されるように、最初に細胞培養アッセイから治療的有効量を推定できる。例えば動物モデルにおいて用量を策定して、細胞培養中で判定されるようなEC50(50%増大に有効な用量)、すなわち細菌細胞生育の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を得ることができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定できる。
本発明の方法で使用されるあらゆる化合物について、本明細書で開示されるように、最初に細胞培養アッセイから治療的有効量を推定できる。例えば動物モデルにおいて用量を策定して、細胞培養中で判定されるようなEC50(50%増大に有効な用量)、すなわち細菌細胞生育の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を得ることができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定できる。
一般に本明細書で述べられる方法によって中間体から調製される化合物は、同様の役割を果たす薬剤について受け入れられているいずれかの投与様式によって、治療的にまたは美容的に有効な量で投与される。しかしあらゆる特定患者に対する具体的用量レベルは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定疾患の重症度、および処方する医師の判断をはじめとする多様な要因に左右されるものと理解される。薬剤は1日1回から2回、または1日3回から4回まで投与できる。
投薬量および間隔は個々に調節して、細菌細胞生育阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供できる。全身性投与のための通常の患者投薬量は0.1〜1000mg/日、好ましくは1〜500mg/日、より好ましくは10〜200mg/日、なおもより好ましくは100〜200mg/日の範囲である。患者体表面積に関して述べると、通常の投薬量は50〜91mg/m2/日の範囲である。
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全ての範囲内で変動できる。典型的には、製剤は重量%(wt%)で全製剤を基準として約0.01〜10重量%の薬剤を含有し、残りの部分は1つ以上の適切な製薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約0.1〜3.0重量%、より好ましくは約1.0重量%のレベルで存在する。
本発明を続く実施例によってさらに例示する。実施例は、本発明の範囲を定義または限定することを意図しない。
プロトンNMRをバリアン(Varian)AS 300分光計上で記録し、化学シフトはテトラメチルシランからδ(ppm)の低磁場として報告する。質量スペクトルはマイクロマス・クアトロ(Micromass Quattro)II上で判定される。
実施例1
1からの3の調製
1.1 カルボン酸の還元
窒素下の無水THF(70mL)中の1の溶液(23.3mmol)に、BH3THF 溶液(1.0M、55mL、55mmol)を0℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷浴で再度冷却し、MeOH(20mL)を滴下して添加して過剰なBH3を分解した。得られた混合物を泡が放出されなくなるまで撹拌し、次に10%NaOH(10mL)を添加した。混合物を濃縮して残留物を水(200mL)と混合し、EtOAcで抽出した。ロータリー蒸発からの残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、20.7mmolの3を得た。
1からの3の調製
1.1 カルボン酸の還元
窒素下の無水THF(70mL)中の1の溶液(23.3mmol)に、BH3THF 溶液(1.0M、55mL、55mmol)を0℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷浴で再度冷却し、MeOH(20mL)を滴下して添加して過剰なBH3を分解した。得られた混合物を泡が放出されなくなるまで撹拌し、次に10%NaOH(10mL)を添加した。混合物を濃縮して残留物を水(200mL)と混合し、EtOAcで抽出した。ロータリー蒸発からの残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、20.7mmolの3を得た。
1.2 結果
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
1.2.a 2−ブロモ−5−クロロベンジルアルコール
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.57(d,J=8.7Hz,1H)、7.50〜7.49(m,1H)、7.28〜7.24(m,1H)、5.59(t,J=6.0Hz,1H)、および4.46(d,J=6.0Hz,2H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.57(d,J=8.7Hz,1H)、7.50〜7.49(m,1H)、7.28〜7.24(m,1H)、5.59(t,J=6.0Hz,1H)、および4.46(d,J=6.0Hz,2H)ppm。
1.2.b 2−ブロモ−5−メトキシベンジルアルコール
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.42(d,J=8.7Hz,1H)、7.09(d,J=2.4Hz,1H)、6.77(dd,J1=3Hz、J2=3Hz,1H)、5.43(t,J=5.7Hz,1H)、4.44(d,J=5.1Hz,2H)、3.76(s,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.42(d,J=8.7Hz,1H)、7.09(d,J=2.4Hz,1H)、6.77(dd,J1=3Hz、J2=3Hz,1H)、5.43(t,J=5.7Hz,1H)、4.44(d,J=5.1Hz,2H)、3.76(s,3H)。
実施例2
2からの3の調製
2.1.アルデヒドの還元
メタノール(30mL)中の2の溶液(Z=H、10.7mmol)に水素化ホウ素ナトリウム(5.40mol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して9.9mmolの3を得た。
2からの3の調製
2.1.アルデヒドの還元
メタノール(30mL)中の2の溶液(Z=H、10.7mmol)に水素化ホウ素ナトリウム(5.40mol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して9.9mmolの3を得た。
2.2 結果
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
2.2.a 2−ブロモ−5−(4−シアノフェノキシ)ベンジルアルコール
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)2.00(br s,1H)、4.75(s,2H)、6.88(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,1H)、7.26(d,J=2.6Hz,1H)、7.56(d,J=8.5Hz,1H)、7.62(d,J=8.8Hz,2H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)2.00(br s,1H)、4.75(s,2H)、6.88(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,1H)、7.26(d,J=2.6Hz,1H)、7.56(d,J=8.5Hz,1H)、7.62(d,J=8.8Hz,2H)。
2.2.b 2−ブロモ−4−(4−シアノフェノキシ)ベンジルアルコール
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.83(d,2H)、7.58(d,1H)、7.39(d,1H)、7.18(dd,1H)、7.11(d,2H)、5.48(t,1H)、および4.50(d,2H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.83(d,2H)、7.58(d,1H)、7.39(d,1H)、7.18(dd,1H)、7.11(d,2H)、5.48(t,1H)、および4.50(d,2H)ppm。
2.2.c 5−(4−シアノフェノキシ)−1−インダノール
融点50〜53℃。MS(ESI+):m/z=252(M+1)。HPLC:254nmで純度99.7%および220nmで99.0%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.80(d,2H)、7.37(d,1H)、7.04(d,2H)、6.98〜6.93(m,2H)、5.27(d,1H)、5.03(q,1H)、2.95〜2.85(m,1H)、2.75〜2.64(m,1H)、2.39〜2.29(m,1H)、および1.85〜1.74(m,1H)ppm。
融点50〜53℃。MS(ESI+):m/z=252(M+1)。HPLC:254nmで純度99.7%および220nmで99.0%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.80(d,2H)、7.37(d,1H)、7.04(d,2H)、6.98〜6.93(m,2H)、5.27(d,1H)、5.03(q,1H)、2.95〜2.85(m,1H)、2.75〜2.64(m,1H)、2.39〜2.29(m,1H)、および1.85〜1.74(m,1H)ppm。
2.2.d 2−ブロモ−5−(tert−ブチルジメチルシロキシ)ベンジルアルコール
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.20(s,6H)、0.98(s,9H)、4.67(br s,lH)、6.65(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、6.98(d,J=2.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.20(s,6H)、0.98(s,9H)、4.67(br s,lH)、6.65(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、6.98(d,J=2.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,1H)。
この方法によって生成できる化合物の追加的な例としては、2−ブロモ−4−(3−シアノフェノキシ)ベンジルアルコール、2−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアルコール、2−ブロモ−4−フェノキシベンジルアルコール、2−ブロモ−5−(3,4−ジシアノフェノキシ)ベンジルアルコール、2−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)エチルアルコール、2−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール、および1−ブロモ−2−ナフタレンメタノールが挙げられる。
実施例3
3からの4の調製
3.1 保護的アルキル化
化合物3(20.7mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。窒素下のこの溶液に、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.02mmol、1.5eq)およびクロロメチルメチルエーテル(2mL、25.85mmol、1.25eq)を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和水、次にNaCl飽和水で洗浄した。ロータリー蒸発後の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、17.6mmolの4を得た。
3からの4の調製
3.1 保護的アルキル化
化合物3(20.7mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。窒素下のこの溶液に、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.02mmol、1.5eq)およびクロロメチルメチルエーテル(2mL、25.85mmol、1.25eq)を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和水、次にNaCl飽和水で洗浄した。ロータリー蒸発後の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、17.6mmolの4を得た。
3.2 結果
上記方法によって調製された構造4の例示的な化合物を以下に示す。
上記方法によって調製された構造4の例示的な化合物を以下に示す。
3.2.a 2−ブロモ−5−クロロ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.63(d,J=8.7Hz,1H)、7.50(dd,J=2.4 & 0.6Hz,1H)、7.32(dd,J=8.4 & 2.4Hz,1H)、4.71(s,2H)、4.53(s,2H)、および3.30(s,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.63(d,J=8.7Hz,1H)、7.50(dd,J=2.4 & 0.6Hz,1H)、7.32(dd,J=8.4 & 2.4Hz,1H)、4.71(s,2H)、4.53(s,2H)、および3.30(s,3H)ppm。
3.2.b 2−ブロモ−5−フルオロ−1−[1−(メトキシメトキシ)エチル]ベンゼン
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 1.43(d,J=6.5Hz,3H)、3.38(s,3H)、4.55(d,J=6.5Hz,1H)、4.63(d,J−6.5Hz,1H)、5.07(q、J=6.5Hz,1H)、6.85(m,1H)、7.25(dd,J=9.7,2.6Hz,1H)、7.46(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 1.43(d,J=6.5Hz,3H)、3.38(s,3H)、4.55(d,J=6.5Hz,1H)、4.63(d,J−6.5Hz,1H)、5.07(q、J=6.5Hz,1H)、6.85(m,1H)、7.25(dd,J=9.7,2.6Hz,1H)、7.46(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
3.2.c 2−ブロモ−5−フルオロ−1−[2−(メトキシメトキシ)エチル]ベンゼン
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.04(t,J=6.7Hz,2H)、3.31(s,3H)、3.77(t,J=6.7Hz,2H)、4.62(s,2H)、6.82(td,J=8.2,3.2Hz,1H)、7.04(dd,J=9.4,2.9Hz,1H)、7.48(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.04(t,J=6.7Hz,2H)、3.31(s,3H)、3.77(t,J=6.7Hz,2H)、4.62(s,2H)、6.82(td,J=8.2,3.2Hz,1H)、7.04(dd,J=9.4,2.9Hz,1H)、7.48(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
3.2.d 2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.42(s,3H)、4.57(d,J=1.2Hz,2H)、4.76(s,2H)、7.3〜7.5(m,2H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.42(s,3H)、4.57(d,J=1.2Hz,2H)、4.76(s,2H)、7.3〜7.5(m,2H)。
3.2.e 2−ブロモ−5−シアノ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.43(s,3H)、4.65(s,2H)、4.80(s,2H)、7.43(dd,J=8.2、4.1Hz,1H)、7.66(d,J=8.2Hz,1H)、7.82(d,J=4.1Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.43(s,3H)、4.65(s,2H)、4.80(s,2H)、7.43(dd,J=8.2、4.1Hz,1H)、7.66(d,J=8.2Hz,1H)、7.82(d,J=4.1Hz,1H)。
3.2.f 2−ブロモ−5−メトキシ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.48(dd,J1=1.2Hz、J2=1.2Hz,1H)、7.05(d,J=2.7Hz,1H)、6.83(dd,J1=3Hz,J2=3Hz,1H)、4.69(d,J=1.2Hz,2H)、4.5(s,2H)、3.74(d,J=1.5Hz,3H)、3.32(d,J=2.1Hz,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.48(dd,J1=1.2Hz、J2=1.2Hz,1H)、7.05(d,J=2.7Hz,1H)、6.83(dd,J1=3Hz,J2=3Hz,1H)、4.69(d,J=1.2Hz,2H)、4.5(s,2H)、3.74(d,J=1.5Hz,3H)、3.32(d,J=2.1Hz,3H)ppm。
3.2.g 1−ベンジル−1−(2−ブロモフェニル)−1−(メトキシメトキシ)エタン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.70〜7.67(m,1H)、7.25〜7.09(m,6H)、6.96〜6.93(m,2H)、4.61(d,1H)、4.48(d,1H)、3.36〜3.26(m,2H)、3.22(s,3H)、および1.63(s,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.70〜7.67(m,1H)、7.25〜7.09(m,6H)、6.96〜6.93(m,2H)、4.61(d,1H)、4.48(d,1H)、3.36〜3.26(m,2H)、3.22(s,3H)、および1.63(s,3H)ppm。
3.2.h 2−ブロモ−6−フルオロ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.43(s,3H)、4.74(s,2H)、4.76(d,J=2.1Hz,2H)、7.05(t,J=9.1Hz,1H)、7.18(td,J=8.2、5.9Hz,1H)、7.40(d,J=8.2Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.43(s,3H)、4.74(s,2H)、4.76(d,J=2.1Hz,2H)、7.05(t,J=9.1Hz,1H)、7.18(td,J=8.2、5.9Hz,1H)、7.40(d,J=8.2Hz,1H)。
3.2.i 2−ブロモ−4−(4−シアノフェノキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.84(d,2H)、7.56(d,1H)、7.44(d,1H)、7.19−7.12(m,3H)、4.69(s,2H)、4.56(s,2H)、および3.31(s,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.84(d,2H)、7.56(d,1H)、7.44(d,1H)、7.19−7.12(m,3H)、4.69(s,2H)、4.56(s,2H)、および3.31(s,3H)ppm。
3.2.j 2−ブロモ−5−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.19(s,6H)、0.98(s,9H)、3.43(s,3H)、4.59(s,2H)、4.75(s,2H)、6.64(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)、6.98(d,J=2.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.5Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.19(s,6H)、0.98(s,9H)、3.43(s,3H)、4.59(s,2H)、4.75(s,2H)、6.64(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)、6.98(d,J=2.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.5Hz,1H)。
3.2.k 2−ブロモ−5−(2−シアノフェノキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.41(s,3H)、4.64(s,2H)、4.76(s,2H)、6.8〜6.9(m,2H)、7.16(td,J=7.6,0.9Hz,1H)、7.28(d,J=2.9Hz,1H)、7.49(ddd,J=8.8,7.6,1.8Hz,1H)、7.56(d,J=8.5Hz,1H)、7.67(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.41(s,3H)、4.64(s,2H)、4.76(s,2H)、6.8〜6.9(m,2H)、7.16(td,J=7.6,0.9Hz,1H)、7.28(d,J=2.9Hz,1H)、7.49(ddd,J=8.8,7.6,1.8Hz,1H)、7.56(d,J=8.5Hz,1H)、7.67(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
3.2.l 2−ブロモ−5−フェノキシ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.40(s,3H)、4.62(s,2H)、4.74(s,2H)、6.80(dd,J=8.8、2.9hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、7.12(t,J=7.9Hz,1H)、7.19(d,J=2.9Hz,1H)、7.35(t,J=7.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.40(s,3H)、4.62(s,2H)、4.74(s,2H)、6.80(dd,J=8.8、2.9hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、7.12(t,J=7.9Hz,1H)、7.19(d,J=2.9Hz,1H)、7.35(t,J=7.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,1H)。
この方法によって生成できる追加的な化合物としては、2−ブロモ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−5−メチル−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−5−(メトキシメトキシメチル)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−5−フルオロ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、1−ブロモ−2−(メトキシメトキシメチル)ナフタレン、2−ブロモ−4−フルオロ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−フェニル−1−(2−ブロモフェニル)−1−(メトキシメトキシ)エタン、2−ブロモ−5−(4−シアノフェノキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−4−(3−シアノフェノキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−4−フェノキシ−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼン、2−ブロモ−5−(3,4−ジシアノフェノキシ)−1−(メトキシメトキシメチル)ベンゼンが挙げられる。
実施例4
5を経由した4からのIの調製
4.1 金属化およびホウ素化
窒素下の−78℃の無水THF(80mL)中の4の溶液(17.3mmol)に、tert−BuLiまたはn−BuLi(11.7mL)を滴下して添加すると溶液が褐色になった。次にB(OMe)3(1.93mL、17.3mmol)を一度に注入し、冷却浴を除去した。混合物を30分間撹拌しながら徐々に加温して、次に水浴で2時間撹拌した。6NのHCl(6mL)添加後、混合物を室温で一晩撹拌すると、TLC分析による分析で約50%の加水分解が生じた。溶液をロータリー蒸発させて、残留物をMeOH(50mL)および6NのHCl(4mL)に溶解した。溶液を1時間還流し、TLC分析による分析で示されるように加水分解を完了した。ロータリー蒸発からの残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄して乾燥させ、次に蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純度80%の固体を得た。固体をヘキサンでの洗浄によってさらに精製し7.2mmolのIを得た。
5を経由した4からのIの調製
4.1 金属化およびホウ素化
窒素下の−78℃の無水THF(80mL)中の4の溶液(17.3mmol)に、tert−BuLiまたはn−BuLi(11.7mL)を滴下して添加すると溶液が褐色になった。次にB(OMe)3(1.93mL、17.3mmol)を一度に注入し、冷却浴を除去した。混合物を30分間撹拌しながら徐々に加温して、次に水浴で2時間撹拌した。6NのHCl(6mL)添加後、混合物を室温で一晩撹拌すると、TLC分析による分析で約50%の加水分解が生じた。溶液をロータリー蒸発させて、残留物をMeOH(50mL)および6NのHCl(4mL)に溶解した。溶液を1時間還流し、TLC分析による分析で示されるように加水分解を完了した。ロータリー蒸発からの残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄して乾燥させ、次に蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純度80%の固体を得た。固体をヘキサンでの洗浄によってさらに精製し7.2mmolのIを得た。
4.2 結果
構造Iの例示的な化合物の分析データを下に示す。
構造Iの例示的な化合物の分析データを下に示す。
4.2.a 5−クロロ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C1)
融点142〜150℃。MS(ESI):m/z=169(M+1,陽性)および167(M−1,陰性)。HPLC(220nm):99%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.30(s,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.38(d,J=7.8Hz,1H)、および4.96(s,2H)ppm。
融点142〜150℃。MS(ESI):m/z=169(M+1,陽性)および167(M−1,陰性)。HPLC(220nm):99%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.30(s,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.38(d,J=7.8Hz,1H)、および4.96(s,2H)ppm。
4.2.b 1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C2)
融点83〜86℃。MS(ESI):m/z=135(M+1,陽性)および133(M−1,陰性)。HPLC(220nm):95.4%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H)、7.71(d,J=7.2Hz,1H)、7.45(t,J=7.5Hz,1H)、7.38(d,J=7.5Hz,1H)、7.32(t,J=7.1Hz,1H)、および4.97(s,2H)ppm。
融点83〜86℃。MS(ESI):m/z=135(M+1,陽性)および133(M−1,陰性)。HPLC(220nm):95.4%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H)、7.71(d,J=7.2Hz,1H)、7.45(t,J=7.5Hz,1H)、7.38(d,J=7.5Hz,1H)、7.32(t,J=7.1Hz,1H)、および4.97(s,2H)ppm。
4.2.c 5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−3−メチル−2,1−ベンゾオキサボロール(C3)
1H−NMR(300MHz,OMSO−d6)δppm 1.37(d,J=6.4Hz,3H)、5.17(q,J=6.4Hz,1H)、7.14(m,1H)、7.25(dd,J=9.7,2.3Hz,1H)、7.70(dd,J=8.2,5.9Hz,1H)、9.14(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,OMSO−d6)δppm 1.37(d,J=6.4Hz,3H)、5.17(q,J=6.4Hz,1H)、7.14(m,1H)、7.25(dd,J=9.7,2.3Hz,1H)、7.70(dd,J=8.2,5.9Hz,1H)、9.14(s,1H)。
4.2.d 6−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,1−ベンゾオキサボロール(benzoxaborine)(C4)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.86(t,J=5.9Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、7.0〜7.1(m,2H)、7.69(dd,J=8.2,7.2Hz,1H)、8.47(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.86(t,J=5.9Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、7.0〜7.1(m,2H)、7.69(dd,J=8.2,7.2Hz,1H)、8.47(s,1H)。
4.2.e 5、6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C5)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.94(s,2H)、7.50(dd,J=10.7,6.8Hz,1H)、7.62(dd,J=9.7,8.2Hz,1H)、9.34(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.94(s,2H)、7.50(dd,J=10.7,6.8Hz,1H)、7.62(dd,J=9.7,8.2Hz,1H)、9.34(s,1H)。
4.2.f 5−シアノ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C6)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 5.03(s,2H)、7.76(d,J=8.2Hz,1H)、7.89(d,J=8.2Hz,1H)、7.90(s,1H)、9.53(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 5.03(s,2H)、7.76(d,J=8.2Hz,1H)、7.89(d,J=8.2Hz,1H)、7.90(s,1H)、9.53(s,1H)。
4.2.g 1、3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C7)
融点102〜104℃。MS ESI:m/z=165.3(M+1)および162.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.95(s,1H)、7.60(d,J=8.1Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.88(d,J=8.1Hz,1H)、4.91(s,2H)、3.77(s,3H)ppm。
融点102〜104℃。MS ESI:m/z=165.3(M+1)および162.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.95(s,1H)、7.60(d,J=8.1Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.88(d,J=8.1Hz,1H)、4.91(s,2H)、3.77(s,3H)ppm。
4.2.h 1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−5−メチル−2,1−ベンゾオキサボロール(C8)
融点124〜128℃。MS ESI:m/z=148.9(M+1)および146.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.05(s,1H)、7.58(d,J=7.2Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.13(d,J=7.2Hz,2H)、4.91(s,2H)、2.33(s,3H)ppm。
融点124〜128℃。MS ESI:m/z=148.9(M+1)および146.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.05(s,1H)、7.58(d,J=7.2Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.13(d,J=7.2Hz,2H)、4.91(s,2H)、2.33(s,3H)ppm。
4.2.i 1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−2,1−ベンゾオキサボロール(C9)
MS:m/z=163(M−1,ESI−)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H)、7.64(d,1H)、7.33(s,1H)、7.27(d,1H)、5.23(t,1H)、4.96(s,2H)、4.53(d,2H)ppm。
MS:m/z=163(M−1,ESI−)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H)、7.64(d,1H)、7.33(s,1H)、7.27(d,1H)、5.23(t,1H)、4.96(s,2H)、4.53(d,2H)ppm。
4.2.j 1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C10)
融点110〜114℃。MS ESI:m/z=150.9(M−1)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.73(dd,J1=6Hz,J2=6Hz,1H)、7.21(m,1H)、7.14(m,1H)、4.95(s,2H)ppm。
融点110〜114℃。MS ESI:m/z=150.9(M−1)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.73(dd,J1=6Hz,J2=6Hz,1H)、7.21(m,1H)、7.14(m,1H)、4.95(s,2H)ppm。
4.2.k 1,3−ジヒドロ−2−オキサ−1−シクロペンタ[a]ナフタレン(C11)
融点139〜143℃。MS ESI:m/z=184.9(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H)、8.28(dd,J1=6.9Hz,J2=0.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.1Hz,1H)、7.95(d,J=7.5Hz,1H)、7.59〜7.47(m,3H)、5.09(s,2H)ppm。
融点139〜143℃。MS ESI:m/z=184.9(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H)、8.28(dd,J1=6.9Hz,J2=0.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.1Hz,1H)、7.95(d,J=7.5Hz,1H)、7.59〜7.47(m,3H)、5.09(s,2H)ppm。
4.2.l 7−ヒドロキシ−2,1−オキサボロラノ[5,4−c]ピリジン(C12)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 5.00(s,2H)、7.45(d,J=5.0Hz,1H)、8.57(d,J=5.3Hz,1H)、8.91(s,1H)、9.57(s,1H)。ESI−MS m/z134(M−H)−、C6H6BNO2=135。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 5.00(s,2H)、7.45(d,J=5.0Hz,1H)、8.57(d,J=5.3Hz,1H)、8.91(s,1H)、9.57(s,1H)。ESI−MS m/z134(M−H)−、C6H6BNO2=135。
4.2.m 1,3−ジヒドロ−6−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C13)
融点110〜117.5℃。MS(ESI):m/z=151(M−1,陰性)。HPLC(220nm):100%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.29(s,1H)、7.46〜7.41(m,2H)、7.29(td,1H)、および4.95(s,2H)ppm。
融点110〜117.5℃。MS(ESI):m/z=151(M−1,陰性)。HPLC(220nm):100%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.29(s,1H)、7.46〜7.41(m,2H)、7.29(td,1H)、および4.95(s,2H)ppm。
4.2.n 3−ベンジル−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−3−メチル−2,1−ベンゾオキサボロール(C14)
MS(ESI):m/z=239(M+1,陽性)。HPLC:220nmで純度99.5%、254nmで95.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.89(s,1H)、7.49〜7.40(m,3H)、7.25〜7.19(m,1H)、7.09〜7.05(m,3H)、6.96〜6.94(m,2H)、3.10(d,1H)、3.00(d,1H)、および1.44(s,3H)ppm。
MS(ESI):m/z=239(M+1,陽性)。HPLC:220nmで純度99.5%、254nmで95.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.89(s,1H)、7.49〜7.40(m,3H)、7.25〜7.19(m,1H)、7.09〜7.05(m,3H)、6.96〜6.94(m,2H)、3.10(d,1H)、3.00(d,1H)、および1.44(s,3H)ppm。
4.2.o 3−ベンジル−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C15)
MS(ESI+):m/z=225(M+1)。HPLC:220nmで純度93.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H)、7.63(dd,1H)、7.43(t,1H)、7.35〜7.14(m,7H)、5.38(dd,1H)、3.21(dd,1H)、および2.77(dd,1H)ppm。
MS(ESI+):m/z=225(M+1)。HPLC:220nmで純度93.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H)、7.63(dd,1H)、7.43(t,1H)、7.35〜7.14(m,7H)、5.38(dd,1H)、3.21(dd,1H)、および2.77(dd,1H)ppm。
4.2.p 1,3−ジヒドロ−4−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C16)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)5.06(s,2H)、7.26(ddd,J=9.7,7.9,0.6Hz,1H)、7.40(td,J=8.2,4.7Hz,1H)、7.55(d,J=7.0Hz,1H)、9.41(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)5.06(s,2H)、7.26(ddd,J=9.7,7.9,0.6Hz,1H)、7.40(td,J=8.2,4.7Hz,1H)、7.55(d,J=7.0Hz,1H)、9.41(s,1H)。
4.2.q 5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C17)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.95(s,2H)、7.08(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.14(d,J=8.8Hz,1H)、7.15(d,J=2.1Hz,1H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=9.1Hz,2H)、9.22(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.95(s,2H)、7.08(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.14(d,J=8.8Hz,1H)、7.15(d,J=2.1Hz,1H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=9.1Hz,2H)、9.22(s,1H)。
4.2.r 6−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C18)
融点148〜151℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.7%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H)、7.82(d,2H)、7.50(d,1H)、7.39(d,1H)、7.26(dd,1H)、7.08(d,2H)および4.99(s,2H)ppm。
融点148〜151℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.7%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H)、7.82(d,2H)、7.50(d,1H)、7.39(d,1H)、7.26(dd,1H)、7.08(d,2H)および4.99(s,2H)ppm。
4.2.s 6−(3−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C19)
融点146〜149℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで97.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.50〜7.45(m,2H)、7.34〜7.30(m,2H)、7.23(dd,1H)、および4.98(s,2H)ppm。
融点146〜149℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで97.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.50〜7.45(m,2H)、7.34〜7.30(m,2H)、7.23(dd,1H)、および4.98(s,2H)ppm。
4.2.t 6−(4−クロロフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C20)
融点119〜130℃。MS:m/z=261(M+1)(ESI+)およびm/z=259(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H)、7.45〜7.41(m,3H)、7.29(d,1H)、7.19(dd,1H)、7.01(d,2H)、および4.96(s,2H)ppm。
融点119〜130℃。MS:m/z=261(M+1)(ESI+)およびm/z=259(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H)、7.45〜7.41(m,3H)、7.29(d,1H)、7.19(dd,1H)、7.01(d,2H)、および4.96(s,2H)ppm。
4.2.u 6−フェノキシ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C21)
融点95〜99℃。MS:m/z=227(M+1)(ESI+)およびm/z=225(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.17(s,1H)、7.43〜7.35(m,3H)、7.28(s,1H)、7.19〜7.09(m,2H)、6.99(d,2H)、および4.96(s,2H)ppm。
融点95〜99℃。MS:m/z=227(M+1)(ESI+)およびm/z=225(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.17(s,1H)、7.43〜7.35(m,3H)、7.28(s,1H)、7.19〜7.09(m,2H)、6.99(d,2H)、および4.96(s,2H)ppm。
4.2.v 5−(4−シアノベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C22)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.90(s,2H)、5.25(s,2H)、6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.03(d,J=1.8Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.64(d,J=8.5Hz,2H)、7.86(d,J=8.5Hz,1H)、9.01(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.90(s,2H)、5.25(s,2H)、6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.03(d,J=1.8Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.64(d,J=8.5Hz,2H)、7.86(d,J=8.5Hz,1H)、9.01(s,1H)。
4.2.w 5−(2−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ2,1−ベンゾオキサボロール(C23)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.95(s,2H)、7.0〜7.2(m,3H)、7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.68(ddd,J=9.1,7.6,1.8Hz,1H)、7.77(d,J=7.9Hz,1H)、7.91(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.95(s,2H)、7.0〜7.2(m,3H)、7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.68(ddd,J=9.1,7.6,1.8Hz,1H)、7.77(d,J=7.9Hz,1H)、7.91(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
4.2.x 5−フェノキシ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C24)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.91(s,2H)、6.94(s,1H)、6.96(d,J=8.8Hz,1H)、7.05(d,J=7.6Hz,2H)、7.17(t,J=7.3Hz,1H)、7.41(t,J=7.3Hz,2H)、7.70(d,J=8.5Hz,1H)、9.11(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.91(s,2H)、6.94(s,1H)、6.96(d,J=8.8Hz,1H)、7.05(d,J=7.6Hz,2H)、7.17(t,J=7.3Hz,1H)、7.41(t,J=7.3Hz,2H)、7.70(d,J=8.5Hz,1H)、9.11(s,1H)。
4.2.y 5−[4−(N,N−ジエチルカルバモイル)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C25)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.08(br s,6H)、3.1〜3.5(m,4H)、4.93(s,2H)、7.0〜7.1(m,4H)、7.37(d,J=8.5Hz,2H)、7.73(d,J=7.9Hz,1H)、9.15(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.08(br s,6H)、3.1〜3.5(m,4H)、4.93(s,2H)、7.0〜7.1(m,4H)、7.37(d,J=8.5Hz,2H)、7.73(d,J=7.9Hz,1H)、9.15(s,1H)。
4.2.z 1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ5−[4−(モルホリノカルボニル)フェノキシ]−2,1−ベンゾオキサボロール(C26)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.3〜3.7(m,8H)、4.93(s,2H)、7.0〜7.1(m,4H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=7.9Hz,1H)、9.16(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.3〜3.7(m,8H)、4.93(s,2H)、7.0〜7.1(m,4H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=7.9Hz,1H)、9.16(s,1H)。
4.2.aa 5−(3、4−ジシアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C27)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.97(s,2H)、7.13(dd,J=7.9、2.1Hz,1H)、7.21(d,J=1.5Hz,1H)、7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H)、7.81(d,J=7.9Hz,1H)、7.82(d,J=2.6Hz,1H)、8.11(d,J=8.5Hz,1H)、9.26(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.97(s,2H)、7.13(dd,J=7.9、2.1Hz,1H)、7.21(d,J=1.5Hz,1H)、7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H)、7.81(d,J=7.9Hz,1H)、7.82(d,J=2.6Hz,1H)、8.11(d,J=8.5Hz,1H)、9.26(s,1H)。
4.2.ab 6−フェニルチオ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C28)
融点121〜124℃。MS:m/z=243(M+1)(ESI+)およびm/z=241(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度99.6%および220nmで99.6%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H)、7.72(dd,1H)、7.48(dd,1H)、7.43(dd,1H)、7.37〜7.31(m,2H)、7.29〜7.23(m,3H)、および4.98(s,2H)ppm。
融点121〜124℃。MS:m/z=243(M+1)(ESI+)およびm/z=241(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度99.6%および220nmで99.6%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H)、7.72(dd,1H)、7.48(dd,1H)、7.43(dd,1H)、7.37〜7.31(m,2H)、7.29〜7.23(m,3H)、および4.98(s,2H)ppm。
4.2.ac 6−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C29)
融点97〜101℃。MS:m/z=311(M+1)(ESI+)およびm/z=309(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.45(d,1H)、7.37(d,2H)、7.33(d,1H)、7.21(dd,1H)、7.08(d,2H)、および4.97(s,2H)ppm。
融点97〜101℃。MS:m/z=311(M+1)(ESI+)およびm/z=309(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.45(d,1H)、7.37(d,2H)、7.33(d,1H)、7.21(dd,1H)、7.08(d,2H)、および4.97(s,2H)ppm。
4.2.ad 5−(N−メチル−N−フェニルスルホニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ2,1−ベンゾオキサボロール(C30)
融点85〜95℃。MS:m/z=304(M+1)(ESI+)およびm/z=302(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.6%および220nmで89.8%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.23(s,1H)、7.72−7.63(m,2H)、7.56(t,2H)、7.50(d,2H)、7.16(s,1H)、7.03(d,1H)、4.91(s,2H)、および3.14(s,3H)ppm。
融点85〜95℃。MS:m/z=304(M+1)(ESI+)およびm/z=302(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.6%および220nmで89.8%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.23(s,1H)、7.72−7.63(m,2H)、7.56(t,2H)、7.50(d,2H)、7.16(s,1H)、7.03(d,1H)、4.91(s,2H)、および3.14(s,3H)ppm。
4.2.ae 6−(4−メトキシフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C31)
融点126〜129℃。MS:m/z=257(M+1)(ESI+)およびm/z=255(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度98.4%および220nmで98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H)、7.36(d,1H)、7.19(s,1H)、7.12(d,1H)、6.98(d,2H)、6.95(d,2H)、4.93(s,2H)、および3.73(s,3H)ppm。
融点126〜129℃。MS:m/z=257(M+1)(ESI+)およびm/z=255(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度98.4%および220nmで98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H)、7.36(d,1H)、7.19(s,1H)、7.12(d,1H)、6.98(d,2H)、6.95(d,2H)、4.93(s,2H)、および3.73(s,3H)ppm。
4.2.af 6−(4−メトキシフェニルチオ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C32)
融点95〜100℃。MS:m/z=272(M+)、273(M+1)(ESI+)およびm/z=271(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで99.2%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.51(d,1H)、7.39〜7.28(m,4H)、6.98(d,2H)、4.93(s,2H)、および3.76(s,3H)ppm。
融点95〜100℃。MS:m/z=272(M+)、273(M+1)(ESI+)およびm/z=271(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで99.2%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.51(d,1H)、7.39〜7.28(m,4H)、6.98(d,2H)、4.93(s,2H)、および3.76(s,3H)ppm。
4.2.ag 6−(4−メトキシフェニルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C33)
融点180〜192℃。MS:m/z=305(M+1)(ESI+)およびm/z=303(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.8%および220nmで95.5%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.46(s,1H)、8.28(s,1H)、7.99(d,1H)、7.85(d,2H)、7.61(d,1H)、7.11(d,2H)、5.02(s,2H)、および3.80(s,3H)ppm。
融点180〜192℃。MS:m/z=305(M+1)(ESI+)およびm/z=303(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.8%および220nmで95.5%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.46(s,1H)、8.28(s,1H)、7.99(d,1H)、7.85(d,2H)、7.61(d,1H)、7.11(d,2H)、5.02(s,2H)、および3.80(s,3H)ppm。
4.2.ah 6−(4−メトキシフェニルスルフィニル)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C34)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.37(s,1H)、8.02(d,1H)、7.71(dd,1H)、7.59(d,2H)、7.53(d,1H)、7.07(d,2H)、5.00(s,2H)、および3.76(s,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.37(s,1H)、8.02(d,1H)、7.71(dd,1H)、7.59(d,2H)、7.53(d,1H)、7.07(d,2H)、5.00(s,2H)、および3.76(s,3H)ppm。
4.2.ai 5−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C35)
融点113〜118℃。MS:m/z=203(M+1)(ESI+)およびm/z=201(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.48(s,1H)、7.92(d,1H)、7.78(s,1H)、7.67(d,1H)、および5.06(s,2H)ppm。
融点113〜118℃。MS:m/z=203(M+1)(ESI+)およびm/z=201(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.48(s,1H)、7.92(d,1H)、7.78(s,1H)、7.67(d,1H)、および5.06(s,2H)ppm。
4.2.aj 4−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C36)
出発原料2を与える4−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールの間のカップリング反応については、イガラシ(Igarashi),S.ら著、Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2000年)、48(11)、1689〜1697頁を参照されたい。
出発原料2を与える4−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールの間のカップリング反応については、イガラシ(Igarashi),S.ら著、Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2000年)、48(11)、1689〜1697頁を参照されたい。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)(ppm)4.84(s,2H)、7.08(d,J=8.2Hz,2H)、7.18(d,J=7.9Hz,1H)、7.45(t,J=7.3Hz,1H)、7.63(d,J=7.3Hz,1H)、7.82(d,J=8.5Hz,2H)。
4.2.ak 5−(3−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C37)
出発原料2を与える3−フルオロベンゾニトリルおよび置換フェノールの間のカップリングについては、リー(Li),F.ら著、Organic Letters(2003年)、5(12)、2169〜2171頁を参照されたい。
出発原料2を与える3−フルオロベンゾニトリルおよび置換フェノールの間のカップリングについては、リー(Li),F.ら著、Organic Letters(2003年)、5(12)、2169〜2171頁を参照されたい。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)(ppm)4.93(s,2H)、7.0−7.1(m,2H)、7.3〜7.4(m,1H)、7.5〜7.7(m,3H)、7.75(d,J=8.2Hz,1H)。
4.2.al 5−(4−カルボキシフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C38)
C17で得られた5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(430mg、1.71mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、6mol/L水酸化ナトリウム(2mL)を添加し、混合物を3時間還流した。塩酸(6mol/L、3mL)を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、それに続くジイソプロピルエーテルで粉砕して標的化合物(37mg、8%)を得た。
C17で得られた5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(430mg、1.71mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、6mol/L水酸化ナトリウム(2mL)を添加し、混合物を3時間還流した。塩酸(6mol/L、3mL)を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、それに続くジイソプロピルエーテルで粉砕して標的化合物(37mg、8%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−4)δ(ppm)4.94(s,2H)、7.0〜7.1(m、4H)、7.76(d,J=7.9Hz,1H)、7.94(d,J=8.8Hz,2H)、9.19(s,1H)、12.8(br s,1H)。
4.2.am 1−ヒドロキシ−5−[4−(テトラゾール−1−イル)フェノキシ]−2,1−ベンゾオキサボロール(C39)
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(200mg、0.797mmol)、アジ化ナトリウム(103mg、1.59mmol)、および塩化アンモニウム(85mg、1.6mmol)の混合物を80℃で2日間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、それに続く酢酸エチルで粉砕して標的化合物(55mg、23%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(200mg、0.797mmol)、アジ化ナトリウム(103mg、1.59mmol)、および塩化アンモニウム(85mg、1.6mmol)の混合物を80℃で2日間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、それに続く酢酸エチルで粉砕して標的化合物(55mg、23%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.95(s,2H)、7.0〜7.1(m,2H)、7.23(d,J=8.8Hz,2H)、7.76(d,J=7.9Hz,1H)、8.05(d,J=8.5Hz,2H)、9.18(br s,1H)。
実施例5
6を経由した2からのIの調製
5.1 触媒的ホウ素化、還元、および環化
1,4−ジオキサン(40mL)中の2(10.0mmol)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(2.79g、11.0mmol)、PdCl2(dppf)(250mg、3モル%)、および酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、次に過ヨウ素酸ナトリウム(5.56g、26.0mmol)を添加した。室温で30分の撹拌後、2NのHCl(10mL)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をエーテルで処理して6.3mmolの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸(0.595mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.30mmol)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.217mmolのIを得た。
6を経由した2からのIの調製
5.1 触媒的ホウ素化、還元、および環化
1,4−ジオキサン(40mL)中の2(10.0mmol)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(2.79g、11.0mmol)、PdCl2(dppf)(250mg、3モル%)、および酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、次に過ヨウ素酸ナトリウム(5.56g、26.0mmol)を添加した。室温で30分の撹拌後、2NのHCl(10mL)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をエーテルで処理して6.3mmolの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸(0.595mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.30mmol)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.217mmolのIを得た。
5.2 結果
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
5.2.a 1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキザボロール(CA0)
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
実施例6
3からのIの調製
6.1 ワンポットホウ素化および環化
テトラヒドロフラン(10mL)中の3(4.88mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(1.35mL、5.86mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6mol/L、6.7mL、10.7mmol)を窒素雰囲気下−78℃で15分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら2時間撹拌した。反応を2NのHClでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタンで処理して0.41mmolのIを得た。
3からのIの調製
6.1 ワンポットホウ素化および環化
テトラヒドロフラン(10mL)中の3(4.88mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(1.35mL、5.86mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6mol/L、6.7mL、10.7mmol)を窒素雰囲気下−78℃で15分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら2時間撹拌した。反応を2NのHClでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタンで処理して0.41mmolのIを得た。
6.2 結果
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
6.2.a 1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(C10)
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
実施例7
3からのIの調製
7.1 ワンポットホウ素化および蒸留による環化
トルエン(20mL)中の3(4.88mmol)の溶液にホウ酸トリイソプロピル(2.2mL、9.8mmol)を添加して、混合物を加熱して1時間還流した。溶剤、発生したイソプロピルアルコール、および過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(3.2mL、5.1mmol)を10分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら1時間撹拌した。反応を2NのHClでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.54mmolのIを得た。
3からのIの調製
7.1 ワンポットホウ素化および蒸留による環化
トルエン(20mL)中の3(4.88mmol)の溶液にホウ酸トリイソプロピル(2.2mL、9.8mmol)を添加して、混合物を加熱して1時間還流した。溶剤、発生したイソプロピルアルコール、および過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(3.2mL、5.1mmol)を10分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら1時間撹拌した。反応を2NのHClでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.54mmolのIを得た。
7.2 結果
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
7.2.a 1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ2,1−ベンゾオキサボロール(C10)
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
実施例8
7からの8の調製
8.1 ブロム化
四塩化炭素(200mL)中の7の溶液(49.5mmol)に、N−ブロモスクシンイミド(8.81g、49.5mmol)およびN.N−アゾイソブチロニトリル(414mg、5モル%)を添加して、混合物を加熱して3時間還流した。水を添加して混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、粗製メチル−ブロム化中間体8を得た。
7からの8の調製
8.1 ブロム化
四塩化炭素(200mL)中の7の溶液(49.5mmol)に、N−ブロモスクシンイミド(8.81g、49.5mmol)およびN.N−アゾイソブチロニトリル(414mg、5モル%)を添加して、混合物を加熱して3時間還流した。水を添加して混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、粗製メチル−ブロム化中間体8を得た。
実施例9
8からの3の調製
9.1 ヒドロキシル化
粗製8(49.5mmol)にジメチルホルムアミド(150mL)および酢酸ナトリウム(20.5g、250mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にメタノール(150mL)および1Nの水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約3分の1の容積に濃縮した。水および塩酸を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それに続くジクロロメタンで粉砕して21.8mmolの3を得た。
8からの3の調製
9.1 ヒドロキシル化
粗製8(49.5mmol)にジメチルホルムアミド(150mL)および酢酸ナトリウム(20.5g、250mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にメタノール(150mL)および1Nの水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約3分の1の容積に濃縮した。水および塩酸を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それに続くジクロロメタンで粉砕して21.8mmolの3を得た。
9.2 結果
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
9.2.a 2−ブロモ−5−シアノベンジルアルコール
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.51(d,J=5.9Hz,2H)、5.67(t,J=5.6Hz,1H)、7.67(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、7.80(s、J=8.2Hz,1H)、7.83(d,J=2.0Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.51(d,J=5.9Hz,2H)、5.67(t,J=5.6Hz,1H)、7.67(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、7.80(s、J=8.2Hz,1H)、7.83(d,J=2.0Hz,1H)。
この方法によって製造できる追加的の例化合物としては、2−ブロモ−5−(4−シアノフェノキシ)ベンジルアルコールが挙げられる。
実施例10
2からの9の調製
10.1 反応
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2(20.0mmol)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩化物(8.49g、24.0mmol)、およびカリウムtert−ブトキシド(2.83g、24.0mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を6NのHClでクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(×2)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にテトラヒドロフラン(60mL)および6NのHClを添加して、混合物を加熱して8時間還流した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、16.6mmolの9を得た。
2からの9の調製
10.1 反応
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2(20.0mmol)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩化物(8.49g、24.0mmol)、およびカリウムtert−ブトキシド(2.83g、24.0mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を6NのHClでクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(×2)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にテトラヒドロフラン(60mL)および6NのHClを添加して、混合物を加熱して8時間還流した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、16.6mmolの9を得た。
実施例11
ステップ13の調製方法
11.1 反応
適切なアルコール溶剤(R1−OH)中のIの溶液を窒素雰囲気下で還流させ、次に蒸留してアルコールを除去し対応するエステルを得た。
ステップ13の調製方法
11.1 反応
適切なアルコール溶剤(R1−OH)中のIの溶液を窒素雰囲気下で還流させ、次に蒸留してアルコールを除去し対応するエステルを得た。
実施例12
IaからのIbの調製
12.1 反応
トルエン中のIaの溶液にアミノアルコールを添加して、沈殿固体を収集してIbを得た。
IaからのIbの調製
12.1 反応
トルエン中のIaの溶液にアミノアルコールを添加して、沈殿固体を収集してIbを得た。
12.2 結果
(500mg、3.3mmol)をトルエン(37mL)に80℃で溶解し、エタノールアミン(0.20mL、3.3mmol)を添加した。混合物を室温に冷却し、次に氷浴して濾過し、C40を白色粉末(600.5mg、94%)として得た。
(500mg、3.3mmol)をトルエン(37mL)に80℃で溶解し、エタノールアミン(0.20mL、3.3mmol)を添加した。混合物を室温に冷却し、次に氷浴して濾過し、C40を白色粉末(600.5mg、94%)として得た。
12.2a(C40)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)2.88(t,J=6.2Hz,2H)、3.75(t,J=6.3Hz,2H)、4.66(s,2H)、5.77(br,2H)、6.85−6.91(m,2H)、7.31(td,J=7.2,1.2Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)2.88(t,J=6.2Hz,2H)、3.75(t,J=6.3Hz,2H)、4.66(s,2H)、5.77(br,2H)、6.85−6.91(m,2H)、7.31(td,J=7.2,1.2Hz,1H)。
実施例13
製剤
以下の3つのラッカー製剤のいずれかのおよび1つの溶剤製剤中の治療的に有効量の式(I)または(II)化合物を使用して、本発明の化合物を患者に投与できる。ラッカー製剤が良好な耐久性を提供する一方、溶剤製剤は使いやすさを提供する。これらの化合物まはまた、スプレー製剤、ペイントオンラッカー、ドロップ、またはその他を使用して適用できる。
1.20%プロピレングリコール、70%エタノール、10%の本発明化合物。
2.70%エタノール、20%ポリ(ビニルメチルエーテル−alt−マレイン酸モノブチルエステル)、10%の本発明化合物。
3.56%エタノール、14%の水、15%ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、5%セバシン酸ジブチル、10%の本発明化合物。
4.55%エタノール、15%酢酸エチル、15%ポリ(酢酸ビニル)、5%セバシン酸ジブチル、10%の本発明化合物。
製剤
以下の3つのラッカー製剤のいずれかのおよび1つの溶剤製剤中の治療的に有効量の式(I)または(II)化合物を使用して、本発明の化合物を患者に投与できる。ラッカー製剤が良好な耐久性を提供する一方、溶剤製剤は使いやすさを提供する。これらの化合物まはまた、スプレー製剤、ペイントオンラッカー、ドロップ、またはその他を使用して適用できる。
1.20%プロピレングリコール、70%エタノール、10%の本発明化合物。
2.70%エタノール、20%ポリ(ビニルメチルエーテル−alt−マレイン酸モノブチルエステル)、10%の本発明化合物。
3.56%エタノール、14%の水、15%ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、5%セバシン酸ジブチル、10%の本発明化合物。
4.55%エタノール、15%酢酸エチル、15%ポリ(酢酸ビニル)、5%セバシン酸ジブチル、10%の本発明化合物。
これらの製剤の調製は技術分野でよく知られており、前出のレミントン(Remington)著、「医薬品の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」などの参考文献にある。
実施例14
抗真菌MIC試験
尿素ブロス(ナカムラ(Nakamura)ら、Antimicrobial Agents And Chemotherapy、2000年、44(8)p.2185〜2186頁)中でインキュベートしたマラセジア(Malassezia)種を除いて、全てのMIC試験は、酵母および糸状菌類の抗菌剤試験のための米国臨床検査標準委員会(NCCLS)指針(ファーラー(Pfaller)ら著、NCCLS出版物M38−A−糸状菌のブロス希釈抗糸状菌感受性試験ための参照方法:承認済み基準(Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi;Approved Standard)、Wayne,PA:NCCLS;2002(第22巻16号)に従った。MIC試験の結果を図1に示す。
抗真菌MIC試験
尿素ブロス(ナカムラ(Nakamura)ら、Antimicrobial Agents And Chemotherapy、2000年、44(8)p.2185〜2186頁)中でインキュベートしたマラセジア(Malassezia)種を除いて、全てのMIC試験は、酵母および糸状菌類の抗菌剤試験のための米国臨床検査標準委員会(NCCLS)指針(ファーラー(Pfaller)ら著、NCCLS出版物M38−A−糸状菌のブロス希釈抗糸状菌感受性試験ための参照方法:承認済み基準(Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi;Approved Standard)、Wayne,PA:NCCLS;2002(第22巻16号)に従った。MIC試験の結果を図1に示す。
実施例15
ケラチンアッセイ
多くの抗真菌剤は、それらの抗真菌効力を低下させるのみならず、それらの爪への浸透を制限するかもしれないケラチンと強力に結合する。タツミ(Tatsumi)がAntimicrobial Agents and Chemotherapy,46(12):3797〜3801頁(2002年)で述べる方法によって、化合物のケラチン粉末への親和性を判定した。
ケラチンアッセイ
多くの抗真菌剤は、それらの抗真菌効力を低下させるのみならず、それらの爪への浸透を制限するかもしれないケラチンと強力に結合する。タツミ(Tatsumi)がAntimicrobial Agents and Chemotherapy,46(12):3797〜3801頁(2002年)で述べる方法によって、化合物のケラチン粉末への親和性を判定した。
5%ケラチンの存在または不在下における、T.ルブルム(T.rubrum)に対するいくつかの本発明の化合物のMICデータの比較を図1に示す。
実施例16
(C10)活性の抗真菌スペクトル
(C10)は、局所抗真菌治療としての使用のために開発中の新規化合物である。この試験の目的は、以下を含む真菌の19試験株に対する(C10)の最小阻害濃度(MIC)を判定することであった。アスペルギルス・フミガーツス(Aspergilus fumigatus)(A.fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(C.albicans、フルコナゾール感応性および抵抗性株の双方)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)(C.glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)(C.krusei)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)(C.neoformans)、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)(C.parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(C.tropicalis)、エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum)(E.floccosum)、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(F.solani)、マラセジア・フルフール(Malassezia furfur)(M.furfur)、マラセジア・パキデルマチス(Malassezia pachydermatis)(M.pachydermatis)、マラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis)(M.sympodialis)、オードアン小胞子菌(Microsporum audouinii)(M.audouinii)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)(M.canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)(M.gypseum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(T.mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum)、断髪性白癬菌(Trichophyton tonsurans)(T.tonsurans)。異なる濃度の(C10)への曝露後に、真菌生育を評価した。さらに5%ケラチン粉末の存在下におけるT.ルブルム(rubrum)に対する(C10)のMIC、およびT.ルブルム(T.rubrum)および毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)に対する(C10)の最小殺真菌濃度(MFC)もまた判定した。シクロピロクスおよび/またはテルビナフィンおよび/またはフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾールを比較物質として使用し、同様にして試験した。これらの試験は、NAEJAファーマシューティカル・インコーポレーテッド(NAEJA Pharmaceutical,Inc.)で行われた。
(C10)活性の抗真菌スペクトル
(C10)は、局所抗真菌治療としての使用のために開発中の新規化合物である。この試験の目的は、以下を含む真菌の19試験株に対する(C10)の最小阻害濃度(MIC)を判定することであった。アスペルギルス・フミガーツス(Aspergilus fumigatus)(A.fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(C.albicans、フルコナゾール感応性および抵抗性株の双方)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)(C.glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)(C.krusei)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)(C.neoformans)、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)(C.parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(C.tropicalis)、エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum)(E.floccosum)、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(F.solani)、マラセジア・フルフール(Malassezia furfur)(M.furfur)、マラセジア・パキデルマチス(Malassezia pachydermatis)(M.pachydermatis)、マラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis)(M.sympodialis)、オードアン小胞子菌(Microsporum audouinii)(M.audouinii)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)(M.canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)(M.gypseum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(T.mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum)、断髪性白癬菌(Trichophyton tonsurans)(T.tonsurans)。異なる濃度の(C10)への曝露後に、真菌生育を評価した。さらに5%ケラチン粉末の存在下におけるT.ルブルム(rubrum)に対する(C10)のMIC、およびT.ルブルム(T.rubrum)および毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)に対する(C10)の最小殺真菌濃度(MFC)もまた判定した。シクロピロクスおよび/またはテルビナフィンおよび/またはフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾールを比較物質として使用し、同様にして試験した。これらの試験は、NAEJAファーマシューティカル・インコーポレーテッド(NAEJA Pharmaceutical,Inc.)で行われた。
材料および方法
(C10)は、米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド(Anacor Pharmaceuticals,Inc.(Palo A1to,CA,USA))から得た。ATCC株は、米国ヴァージニア州マナッサスのATCC(Manassas,VA,USA)から得た。シクロピロクス−オラミンは、米国ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ・カンパニー(Sigma−Aldrich Co.(St.Louis,MO,USA))から得た。テルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾールはカナダ国アルバータ州エドモントンのNAEJAファーマシューティカル・インコーポレーテッド(NAEJA Pharmaceutical Inc.(Edmonton,AB,Canada))で合成され、これらの標準物質の実験手順および分析データはNAEJAアーカイブに保管されている。
(C10)は、米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド(Anacor Pharmaceuticals,Inc.(Palo A1to,CA,USA))から得た。ATCC株は、米国ヴァージニア州マナッサスのATCC(Manassas,VA,USA)から得た。シクロピロクス−オラミンは、米国ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ・カンパニー(Sigma−Aldrich Co.(St.Louis,MO,USA))から得た。テルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾールはカナダ国アルバータ州エドモントンのNAEJAファーマシューティカル・インコーポレーテッド(NAEJA Pharmaceutical Inc.(Edmonton,AB,Canada))で合成され、これらの標準物質の実験手順および分析データはNAEJAアーカイブに保管されている。
尿素ブロス(ナカムラ(Nakamura)ら、2000年)中でインキュベートしたマラセジア(Malassezia)種を除いて、全てのMIC試験は、酵母および糸状菌類の抗菌剤試験のための米国臨床検査標準委員会(NCCLS)指針(ファーラー(Pfaller)ら、2002年)に従った。マイクロブロス希釈法を使用して、真菌の19の試験株に対する(C10)の生体外(in vitro)活性を試験した。簡単に述べると、化合物をDMSOに溶解し、滅菌水で希釈して作業ストックを得た。96−ウェルプレート内で作業ストックの2倍連続希釈を調製して、培地を添加した。培地はRPMI、RPMI+MOPS、変性RPMI、または変性尿素ブロスであった。プレートに真菌懸濁液を接種して、酵母では0.5〜2.5×103細胞/mLまたは糸状菌類では0.4〜5×104CFU/mLの最終接種サイズを得て、次に35℃で24〜168時間インキュベートした。DMSOの最終濃度は5%を越えなかった。MICは、薬剤フリーの対照と比べて90%超の生育減少をもたらす最低濃度として定義された。MFCは、薬剤フリーの対照と比べて90%を越える真菌を殺傷する最低濃度として定義された。
結果および結論
真菌19株に対する(C10)および基準化合物のMICの結果を図2に示す。真菌2株に対するAN2690のMFCの結果を表2に示す。(C10)は、試験した全ての真菌に対して0.25〜2μg/mLの範囲のMIC値を有した。培地への5%ケラチン粉末の添加は、T.ルブルム(T.rubrum)に対するMICに影響しなかった。(C10)はそれぞれ8および16μg/mLのMFC値で、T.ルブルム(T.rubrum)および毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)に対して殺真菌活性を有した。基準化合物はNCCLSによって定義される範囲内のMIC値を有した。
真菌19株に対する(C10)および基準化合物のMICの結果を図2に示す。真菌2株に対するAN2690のMFCの結果を表2に示す。(C10)は、試験した全ての真菌に対して0.25〜2μg/mLの範囲のMIC値を有した。培地への5%ケラチン粉末の添加は、T.ルブルム(T.rubrum)に対するMICに影響しなかった。(C10)はそれぞれ8および16μg/mLのMFC値で、T.ルブルム(T.rubrum)および毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)に対して殺真菌活性を有した。基準化合物はNCCLSによって定義される範囲内のMIC値を有した。
実施例17
LC/MS/MSによる本発明の化合物の溶解性、安定性、およびLog P判定
以下の方法によって、C10の溶解性、室温安定性、およびLog Pを判定した。
LC/MS/MSによる本発明の化合物の溶解性、安定性、およびLog P判定
以下の方法によって、C10の溶解性、室温安定性、およびLog Pを判定した。
試薬および標準物質:
エタノール:アルコール度数200度ACS等級(米国ニュージャージー州ギブスタウンのEMサイエンス(EM Science(Gibbstown,NJ,USA)));オクタノール:オクチルアルコール(米国ニュージャージー州ギブスタウンのEMサイエンス(EM Science(Gibbstown,NJ,USA)));アセトニトリル:HPLC等級(米国ミネソタ州マスキーゴンのバーディック&ジャクソン(Burdick & Jackson(Muskegon,MI,USA)));酢酸アンモニウム:ロット3272X49621(米国ニュージャージー州フィリップスバーグのマリンクロット(Mallinckrodt(Phillipsburg,NJ,USA)));C10:ロットA032−103(米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ(Anacor Pharmaceuticals(Palo Alto,CA,USA)));p−ニトロフェノール(PNP):ロットOGNOl(米国オレゴン州ポートランドのTCIアメリカ(TCI America(Portland,OR,USA)));水:脱イオン水(米国マサチューセッツ州ビルリカのミリポア・システムズ(Millipore Systems(Billerica,MA,USA))から)。
エタノール:アルコール度数200度ACS等級(米国ニュージャージー州ギブスタウンのEMサイエンス(EM Science(Gibbstown,NJ,USA)));オクタノール:オクチルアルコール(米国ニュージャージー州ギブスタウンのEMサイエンス(EM Science(Gibbstown,NJ,USA)));アセトニトリル:HPLC等級(米国ミネソタ州マスキーゴンのバーディック&ジャクソン(Burdick & Jackson(Muskegon,MI,USA)));酢酸アンモニウム:ロット3272X49621(米国ニュージャージー州フィリップスバーグのマリンクロット(Mallinckrodt(Phillipsburg,NJ,USA)));C10:ロットA032−103(米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ(Anacor Pharmaceuticals(Palo Alto,CA,USA)));p−ニトロフェノール(PNP):ロットOGNOl(米国オレゴン州ポートランドのTCIアメリカ(TCI America(Portland,OR,USA)));水:脱イオン水(米国マサチューセッツ州ビルリカのミリポア・システムズ(Millipore Systems(Billerica,MA,USA))から)。
溶解性
双方の溶剤の混合物を最大12時間にわたり激しく撹拌して、N−オクタノールおよび水を相互にプレ飽和させ、混合物が分離するまで置いた。プレ飽和n−オクタノールまたは水に、DMSO中の10μLの20、40、200、1000および5000μg/mLのC10を添加して、各溶剤中の溶解性を判定した。サンプルを10秒間ボルテックスした後、サンプルを約3000rpmで10分間遠心分離した。外観検査して、サンプルが透明であるかまたは管の底にペレットが形成したかを判定した。
双方の溶剤の混合物を最大12時間にわたり激しく撹拌して、N−オクタノールおよび水を相互にプレ飽和させ、混合物が分離するまで置いた。プレ飽和n−オクタノールまたは水に、DMSO中の10μLの20、40、200、1000および5000μg/mLのC10を添加して、各溶剤中の溶解性を判定した。サンプルを10秒間ボルテックスした後、サンプルを約3000rpmで10分間遠心分離した。外観検査して、サンプルが透明であるかまたは管の底にペレットが形成したかを判定した。
Log P
最終濃度の2倍のC10(10μLの5000μ/mL)を0.5mLのプレ飽和n−オクタノールに添加して混合した。等容積(0.5mL)のプレ飽和水を添加してボルテックス混合し、次に三連で約25℃において回転振盪機上で1時間、および24時間混合した。約2000rpmで5分間遠心分離して、有機層および水層を分離させた。25μLのオクタノール(最上)層を取り出して、あらかじめラベルした管に入れた。25μLの水層(最下)を取り出して、オクタノール汚染を避けるように注意してあらかじめラベルした管に入れた。
最終濃度の2倍のC10(10μLの5000μ/mL)を0.5mLのプレ飽和n−オクタノールに添加して混合した。等容積(0.5mL)のプレ飽和水を添加してボルテックス混合し、次に三連で約25℃において回転振盪機上で1時間、および24時間混合した。約2000rpmで5分間遠心分離して、有機層および水層を分離させた。25μLのオクタノール(最上)層を取り出して、あらかじめラベルした管に入れた。25μLの水層(最下)を取り出して、オクタノール汚染を避けるように注意してあらかじめラベルした管に入れた。
室温安定性
C10(10μLの5000μg/mL)を三連で0.5mLのn−オクタノールおよび0.5mLの水の双方に添加した。サンプルを混合した。0時間目および24時間目にサンプルを約−20℃に保存した。分析のために25μLのサンプルを使用した。
C10(10μLの5000μg/mL)を三連で0.5mLのn−オクタノールおよび0.5mLの水の双方に添加した。サンプルを混合した。0時間目および24時間目にサンプルを約−20℃に保存した。分析のために25μLのサンプルを使用した。
抽出手順C10
オクタノールサンプルには25μLエタノール、25μL水、および内部標準含有300μLアセトニトリルを添加した。水サンプルには25μLのエタノール、25μLのオクタノール、および内部標準[6μLのPNP添加の60mLのアセトニトリル(1000μg/mL)]含有300μLアセトニトリルを添加した。標準物質には25μLオクタノール、25μL水、および内部標準含有300pLアセトニトリルを添加した。サンプルを10秒間ボルテックスした。200μLの有機層を清潔な不活性化自動サンプラーバイアル中に移した。
オクタノールサンプルには25μLエタノール、25μL水、および内部標準含有300μLアセトニトリルを添加した。水サンプルには25μLのエタノール、25μLのオクタノール、および内部標準[6μLのPNP添加の60mLのアセトニトリル(1000μg/mL)]含有300μLアセトニトリルを添加した。標準物質には25μLオクタノール、25μL水、および内部標準含有300pLアセトニトリルを添加した。サンプルを10秒間ボルテックスした。200μLの有機層を清潔な不活性化自動サンプラーバイアル中に移した。
計算
C10定量化のために1/濃度加重直線回帰を使用した。全積分はアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)のアナリスト(Analyst)バージョン1.3を使用して、ピーク領域で実施した。C10では、分析物と内部標準PNPとのピーク領域比を全ての定量化で使用した。
C10定量化のために1/濃度加重直線回帰を使用した。全積分はアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)のアナリスト(Analyst)バージョン1.3を使用して、ピーク領域で実施した。C10では、分析物と内部標準PNPとのピーク領域比を全ての定量化で使用した。
以下に詳述する式に従って、分配係数(P)を計算した。
P=[サンプル濃度]オクタノール/[サンプル濃度]水
Log P=log10(分配係数)
P=[サンプル濃度]オクタノール/[サンプル濃度]水
Log P=log10(分配係数)
結果:
表17Aに示すように、オクタノールおよび水双方の中のC10の溶解性は、試験された濃度範囲全体にわたり非常に良好である。
表17Aに示すように、オクタノールおよび水双方の中のC10の溶解性は、試験された濃度範囲全体にわたり非常に良好である。
表17BはC10について1時間および24時間後のlog P判定の結果を示す。1時間後の平均log Pは1.97(n=3)であった。24時間後、オクタノールおよび水層の双方の中の濃度は同一のままであった。24時間後の平均log Pは1.93(n=3)であった。
室温において連続混合なしで24時間にわたるC10の安定性試験を開始した。表17Cは、C10が純粋な水およびオクタノール中で24時間にわたって安定していることを示す。
実施例18
ヒト爪中へのC10浸透の判定
ホイ(Hui)ら著、Journal of Pharmaceutical Sciences,91(1):189〜195頁(2002年)のプロトコル(「ホイ・プロトコル」)に基づいて、2つの爪浸透試験を実施した。この試験の目的は、生体外(in vitro)でビヒクルのヒト爪板中へのC10の浸透および分布を判定し、市販のラッカー、ペンラック(Penlac)(登録商標)中の8%w/wシクロピロクスと比較することである。
ヒト爪中へのC10浸透の判定
ホイ(Hui)ら著、Journal of Pharmaceutical Sciences,91(1):189〜195頁(2002年)のプロトコル(「ホイ・プロトコル」)に基づいて、2つの爪浸透試験を実施した。この試験の目的は、生体外(in vitro)でビヒクルのヒト爪板中へのC10の浸透および分布を判定し、市販のラッカー、ペンラック(Penlac)(登録商標)中の8%w/wシクロピロクスと比較することである。
材料および方法
被験物質および投与製剤
市販のラッカー中の8%w/wシクロピロクスは、ペンシルベニア州バーウィンのデルミック(Dermick(Berwyn,PA))によって製造された。化学物質の放射化学純度および比活性は、それぞれ>95%および12.5mCi/mmolと判定された。
被験物質および投与製剤
市販のラッカー中の8%w/wシクロピロクスは、ペンシルベニア州バーウィンのデルミック(Dermick(Berwyn,PA))によって製造された。化学物質の放射化学純度および比活性は、それぞれ>95%および12.5mCi/mmolと判定された。
試験は2群から構成された。投与製剤の組成(重量%)は次のとおりである。
ヒト爪
成人ヒト屍体から健康なヒト指爪プレートを収集して、0〜4℃で閉鎖容器内に保存した。実験前に爪プレートを生理食塩水で穏やかに洗浄して、あらゆる汚染を除去し、次にそれらを生理食塩水で濡らした布帛上に3時間のせて水分補給した。爪サンプルを無作為に選択して4群に分けた。
成人ヒト屍体から健康なヒト指爪プレートを収集して、0〜4℃で閉鎖容器内に保存した。実験前に爪プレートを生理食塩水で穏やかに洗浄して、あらゆる汚染を除去し、次にそれらを生理食塩水で濡らした布帛上に3時間のせて水分補給した。爪サンプルを無作為に選択して4群に分けた。
投与および表面洗浄手順
用量調製:
14C−C10(A群)、および14C−シクロピロクス(C群)では、各群の放射能はそれぞれおよそ0.19±0.01および0.22±0.03μCi/10μL溶液であった。
用量調製:
14C−C10(A群)、および14C−シクロピロクス(C群)では、各群の放射能はそれぞれおよそ0.19±0.01および0.22±0.03μCi/10μL溶液であった。
洗浄手順
表面洗浄を朝、次の投与の10分前に開始し、次のようにして綿棒で円を描くようにして爪表面を洗浄した。
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
50%アイボリー(IVORY)液体石鹸で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした最後の綿棒。
表面洗浄を朝、次の投与の10分前に開始し、次のようにして綿棒で円を描くようにして爪表面を洗浄した。
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
50%アイボリー(IVORY)液体石鹸で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした最後の綿棒。
綿棒を折り取ってシンチレーションガラスバイアル内に入れ、各爪の各サイクルからの洗浄サンプルをプールして収集した。3.0mLメタノールのアリコートを各バイアル内に入れて、試験材料を抽出した。液体シンチレーションカウンター内で、各サンプルの放射能を測定した。
インキュベーションシステム
ペンシルベニア州ヘラータウンのパーメギア・インコーポレーテッド(PermeGear,Inc.(Hellertown,PA))からのテフロン(Teflon)(登録商標)ワンチャンバー拡散セルを使用して、各爪を保持した。生理学的条件を近似するために、0.1mLの生理食塩水で濡らした小型綿ボールをチャンバー内に入れて爪床とし、爪板に水分を提供した。3日毎に注入口を通じて0.1mLの生理食塩水をチャンバー内に注入して、綿ボールを湿潤に保った。爪板をレセプター(直径1.0cm、高さ0.5cm)内側の棚状突起にのせた。爪の腹側(内側)表面を下向きにして、湿潤綿ボールにのせて保持した。セルを飽和リン酸ナトリウム溶液で充填した大型ガラス貯蔵タンク内のプラットフォームにのせて、細胞を40%の一定湿度に保った。
ペンシルベニア州ヘラータウンのパーメギア・インコーポレーテッド(PermeGear,Inc.(Hellertown,PA))からのテフロン(Teflon)(登録商標)ワンチャンバー拡散セルを使用して、各爪を保持した。生理学的条件を近似するために、0.1mLの生理食塩水で濡らした小型綿ボールをチャンバー内に入れて爪床とし、爪板に水分を提供した。3日毎に注入口を通じて0.1mLの生理食塩水をチャンバー内に注入して、綿ボールを湿潤に保った。爪板をレセプター(直径1.0cm、高さ0.5cm)内側の棚状突起にのせた。爪の腹側(内側)表面を下向きにして、湿潤綿ボールにのせて保持した。セルを飽和リン酸ナトリウム溶液で充填した大型ガラス貯蔵タンク内のプラットフォームにのせて、細胞を40%の一定湿度に保った。
試料採取器具
爪試料採取器具は、爪試料台およびドリルの2つの部分を有した。爪試料台は、銅爪ホルダー、3つの調整装置、および爪粉末捕捉からなる。3つの調整装置は垂直方向の動きを可能にする。第1の粗調節(最上部)は、銅セルを変更して捕捉から粉末サンプルを採取するためのものである。その他の2つの調節(下部)は、試料採取工程のためのものである。第2の粗調節は25mmの動きを可能にし、微調節は0.20mmの動きを提供する。爪粉末捕捉は銅セルとカッターの間に位置する。捕捉の内側形状は逆漏斗であり、漏斗の終端は真空吸引器につながっている。円形濾紙を漏斗の内側に入れることで、試料採取工程中に爪粉末サンプルを濾紙上に捕捉した。
爪試料採取器具は、爪試料台およびドリルの2つの部分を有した。爪試料台は、銅爪ホルダー、3つの調整装置、および爪粉末捕捉からなる。3つの調整装置は垂直方向の動きを可能にする。第1の粗調節(最上部)は、銅セルを変更して捕捉から粉末サンプルを採取するためのものである。その他の2つの調節(下部)は、試料採取工程のためのものである。第2の粗調節は25mmの動きを可能にし、微調節は0.20mmの動きを提供する。爪粉末捕捉は銅セルとカッターの間に位置する。捕捉の内側形状は逆漏斗であり、漏斗の終端は真空吸引器につながっている。円形濾紙を漏斗の内側に入れることで、試料採取工程中に爪粉末サンプルを濾紙上に捕捉した。
試料採取手順
インキュベーション段階完了後、試料採取工程のために爪板を拡散セルから清潔な銅爪ホルダーに移した。腹側(爪床)表面が今度は上向きになり、背面(外面)投与表面が下向きになるように爪板を裏返した。銅爪ホルダーは試料台上で開口を有した。試料採取工程開始時に粗調節を調節して、爪板がカッター先端にちょうど触るまで試料台の位置を動かした。次にドリルを始動させ、微調節を回して試料台を押してドリルに近づけ、爪コアサンプルを除去した。上記工程後、爪の腹側(爪床)表面中心から、深さおよそ0.40〜0.50mmおよび直径7.9mmの爪微粉砕サンプルを収集した。
インキュベーション段階完了後、試料採取工程のために爪板を拡散セルから清潔な銅爪ホルダーに移した。腹側(爪床)表面が今度は上向きになり、背面(外面)投与表面が下向きになるように爪板を裏返した。銅爪ホルダーは試料台上で開口を有した。試料採取工程開始時に粗調節を調節して、爪板がカッター先端にちょうど触るまで試料台の位置を動かした。次にドリルを始動させ、微調節を回して試料台を押してドリルに近づけ、爪コアサンプルを除去した。上記工程後、爪の腹側(爪床)表面中心から、深さおよそ0.40〜0.50mmおよび直径7.9mmの爪微粉砕サンプルを収集した。
粉末爪サンプルをガラスシンチレーションバイアル内に収集し、秤量した。コネチカット州メリデンのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Meriden,CT))からの5.0mLのパッカード・ソリュエン(Packard soluene)−350のアリコートをシンチレーションバイアルに添加して粉末を溶解した。投与領域を含む爪中心の上、中間、および背面層を試料領域と同一直径に切断し、次に5.0mLのパッカード・ソリュエン(Packard soluene)−350と共にガラスシンチレーションバイアル内に入れた。爪の残りの部分もまた、5.0mLのパッカード・ソリュエン(Packard soluene)−350と共にガラスシンチレーションバイアル内に入れた。
除去した爪サンプル量をドリル穿孔および粉末コア採取前後の爪板重量の差によって測定した。
放射能測定
全ての放射能測定は、イリノイ州ダウナーズグローブのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Downer Grove,IL))からのモデル1500液体シンチレーションカウンターによって行った。器具の操作説明書に詳述されるように、クエンチングおよび非クエンチング標準物質の密封サンプルを使用して、カウンターを精度について検査した。14C計数効率は95%以上であった。全爪サンプルをパッカード・ソリュエン(Packard soluene)−350で前処理し、40℃で48時間インキュベートして、コネチカット州メリデンのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Meriden,CT))からの10mLのシンチレーションカクテル(ヒオニック・フルオール(HIONIC−FLUOR))の添加がそれに続いた。その他のサンプル(標準用量、表面洗浄、および床材料)は、カリフォルニア州コスタメサのICNバイオメディカルズ(ICN Biomedicals(Costa Mesa,CA))からのユニバーサルES(Universal ES)シンチレーションカクテルと直接に混合した。背景対照および試験サンプルを放射能について各3分間計数した。
全ての放射能測定は、イリノイ州ダウナーズグローブのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Downer Grove,IL))からのモデル1500液体シンチレーションカウンターによって行った。器具の操作説明書に詳述されるように、クエンチングおよび非クエンチング標準物質の密封サンプルを使用して、カウンターを精度について検査した。14C計数効率は95%以上であった。全爪サンプルをパッカード・ソリュエン(Packard soluene)−350で前処理し、40℃で48時間インキュベートして、コネチカット州メリデンのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Meriden,CT))からの10mLのシンチレーションカクテル(ヒオニック・フルオール(HIONIC−FLUOR))の添加がそれに続いた。その他のサンプル(標準用量、表面洗浄、および床材料)は、カリフォルニア州コスタメサのICNバイオメディカルズ(ICN Biomedicals(Costa Mesa,CA))からのユニバーサルES(Universal ES)シンチレーションカクテルと直接に混合した。背景対照および試験サンプルを放射能について各3分間計数した。
データ分析
全てのサンプルカウント(dpmで表される)を電子化されたスプレッドシート(マイクロソフトエクセル(Microsoft Excel))に手動で転記した。爪、床材料、および洗浄サンプル中の試験化学当量の個々のおよび平均(±S.D.)量は、各時点におけるdpm、μCi、%投与量、およびmg当量として提示される。14C−標識試験化学物質の濃度を各[14C]−試験化学物質の比活性に基づく値から計算した。局所製剤中の非標識試験化学物質の濃度情報は製造元から得た。試験化学当量の総濃度は、14C−標識試験化学物質濃度および非標識試験化学物質濃度の合計である。各爪サンプル中の総試験化学当量の値をサンプル放射能に基づく値、および総mg試験化学当量と試験化学物質放射能との比率から計算した。データをサンプル重量で除してさらに正規化した。各2群からの爪サンプルの統計的有意性をスチューデントt−検定によって分析した。
全てのサンプルカウント(dpmで表される)を電子化されたスプレッドシート(マイクロソフトエクセル(Microsoft Excel))に手動で転記した。爪、床材料、および洗浄サンプル中の試験化学当量の個々のおよび平均(±S.D.)量は、各時点におけるdpm、μCi、%投与量、およびmg当量として提示される。14C−標識試験化学物質の濃度を各[14C]−試験化学物質の比活性に基づく値から計算した。局所製剤中の非標識試験化学物質の濃度情報は製造元から得た。試験化学当量の総濃度は、14C−標識試験化学物質濃度および非標識試験化学物質濃度の合計である。各爪サンプル中の総試験化学当量の値をサンプル放射能に基づく値、および総mg試験化学当量と試験化学物質放射能との比率から計算した。データをサンプル重量で除してさらに正規化した。各2群からの爪サンプルの統計的有意性をスチューデントt−検定によって分析した。
用語
腹側/中間中心:表面から深さおよそ0.3〜0.5mmで内表面(爪床に面する)中心からドリル穿孔された粉末爪サンプル。領域は爪板の投与部位の下にあるが、投与表面(背面爪表面)を含まない。
腹側/中間中心:表面から深さおよそ0.3〜0.5mmで内表面(爪床に面する)中心からドリル穿孔された粉末爪サンプル。領域は爪板の投与部位の下にあるが、投与表面(背面爪表面)を含まない。
背面/中間中心:投与部位隣接領域。
爪残部:投与されていない爪の残りの部分。
支持床:拡散セルのテフロン(Teflon)(登録商標)チャンバー内に置かれて爪板に水分を提供し、また爪板を通って浸透する化学物質を受け入れる綿ボール。
表面材洗浄:投与部位表面のエタノール(またはその他の有機溶剤)および石鹸/水洗浄。
リング:爪板上にのせて用量部位から爪板の残りの部分上、または細胞チャンバー内部への漏出を防止するプラスチックリング。
セル洗浄:拡散セル内部のエタノール(またはその他の有機溶剤)および石鹸/水洗浄。
結果
爪サンプルの特性
双方の群(A群およびC群)で、全爪板の厚さ、カッターによって取り除かれた腹側表面コアサンプルの深さ、全爪厚さの百分率、および粉末爪サンプルの実際の重量を収集した。2群の間に統計学的差は見られない(P>0.05)。
爪サンプルの特性
双方の群(A群およびC群)で、全爪板の厚さ、カッターによって取り除かれた腹側表面コアサンプルの深さ、全爪厚さの百分率、および粉末爪サンプルの実際の重量を収集した。2群の間に統計学的差は見られない(P>0.05)。
爪中の重量正規化C10およびシクロピロクス当量
図3は、要約した爪サンプルの各部分(層)中の正規化薬剤当量を示す。重量正規化後に、背面/中間中心、腹側/中間中心、および残部爪サンプルのC10当量の濃度は、シクロピロクス当量の濃度よりも顕著に高い(p≦0.002)。
図3は、要約した爪サンプルの各部分(層)中の正規化薬剤当量を示す。重量正規化後に、背面/中間中心、腹側/中間中心、および残部爪サンプルのC10当量の濃度は、シクロピロクス当量の濃度よりも顕著に高い(p≦0.002)。
綿ボール爪支持床中のC10およびシクロピロクス当量
図4は、要約した支持床綿ボールサンプル中のC10およびシクロピロクス当量を示す。爪板サンプル中の重量正規化C10当量と同様に、A群の綿ボールサンプルあたりのC10当量の絶対量(14日間の投与後)は、C郡中のシクロピロクスよりも顕著に高い(p≦0.004)。これらの2つの試験化学物質の差は250倍であった。
図4は、要約した支持床綿ボールサンプル中のC10およびシクロピロクス当量を示す。爪板サンプル中の重量正規化C10当量と同様に、A群の綿ボールサンプルあたりのC10当量の絶対量(14日間の投与後)は、C郡中のシクロピロクスよりも顕著に高い(p≦0.004)。これらの2つの試験化学物質の差は250倍であった。
14日間の処置後の[14C]−C10および[14C]−シクロピロクスの放射能の質量平衡
表5は、要約した洗浄、爪サンプル、および支持床綿ボールサンプルからの放射性回収率を示す。炭素−14の累積放射能回収率は、A群および基C群における塗布用量のそれぞれ88±9.21および89±1.56%であった。88%の放射標識材料が計測された。
表5は、要約した洗浄、爪サンプル、および支持床綿ボールサンプルからの放射性回収率を示す。炭素−14の累積放射能回収率は、A群および基C群における塗布用量のそれぞれ88±9.21および89±1.56%であった。88%の放射標識材料が計測された。
結論
本試験では、4種の異なる投与および洗浄方法による、アナコール(Anacor)局所製剤中の[14C]−C10、および[14C]−シクロピロクス(市販のラッカー中8%w/w)のヒト爪中への浸透速度が試験された。
本試験では、4種の異なる投与および洗浄方法による、アナコール(Anacor)局所製剤中の[14C]−C10、および[14C]−シクロピロクス(市販のラッカー中8%w/w)のヒト爪中への浸透速度が試験された。
結果は、[14C]−シクロピロクスと比較して、より大量の[14C]−C10が爪のより深い部分に浸透することを示す。表3および4は、14日間の投与期間後に、A群の爪層および綿ボール支持床の腹側/中間の中心の[14C]−C10当量が、基C群よりも統計学的により高い(p≦0.002)ことを示す。
実施例19
ヒト爪中へのC10浸透の判定
本試験の目的は、実寸大実験において、メドファーム(MedPharm)のターチャブ(TurChub)(登録商標)モデル(http://www.medpharm.co.uk、特にhttp://www.medpharm.co.uk/downloads/Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf、2006年2月14日閲覧を参照されたい)を使用して、単純ビヒクル中のC10の爪周囲吸収を評価して比較することであった。C10を含む6回の反復試験を行い、製剤Y(市販のラッカー中8%w/wのシクロピロクス)およびZ(ロセリル(Loceryl)、市販のラッカー中5%w/vのアモロルフィン)を参照製剤として使用した。
ヒト爪中へのC10浸透の判定
本試験の目的は、実寸大実験において、メドファーム(MedPharm)のターチャブ(TurChub)(登録商標)モデル(http://www.medpharm.co.uk、特にhttp://www.medpharm.co.uk/downloads/Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf、2006年2月14日閲覧を参照されたい)を使用して、単純ビヒクル中のC10の爪周囲吸収を評価して比較することであった。C10を含む6回の反復試験を行い、製剤Y(市販のラッカー中8%w/wのシクロピロクス)およびZ(ロセリル(Loceryl)、市販のラッカー中5%w/vのアモロルフィン)を参照製剤として使用した。
これらの実験では以下の材料を使用した。これらの材料はいかなる修正もなしに使用した。
50:50プロピレングリコール:酢酸エチル中の用量40μL/cm2の試験化合物C10を総持続期間5日間にわたって全厚爪サンプルに毎日塗布した。双方の参照製剤もまた、同一用量で塗布した。
ターチャブ(TurChub)(登録商標)阻害ゾーン実験
阻害ゾーン測定を使用して、全厚ヒト爪を通る浸透後に、プラセボ、ビヒクル中の試験品C10、および参照製剤YおよびZを紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum)生育に対するそれらの阻害について試験した。
阻害ゾーン測定を使用して、全厚ヒト爪を通る浸透後に、プラセボ、ビヒクル中の試験品C10、および参照製剤YおよびZを紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum)生育に対するそれらの阻害について試験した。
製剤の有効性試験
図5〜9は、ターチャブ(TurChub)阻害ゾーンアッセイから得られた結果を示す。C10が全厚爪を通って浸透し、標的生物T.ルブルム(T.rubrum)に対するその効果を誘発できる強力な抗真菌剤であることが観察できる。参照製剤YおよびZまたはC10のプラセボでは、阻害ゾーンは観察されなかった。C10を使用する実験をもう一度反復して結果が確認され、図6および7からC10が1回目の実験で100%、67%、46%、57%、38%、および71%、2回目の実験で74%、86%、100%、82%、100%、および84%の阻害ゾーンを示すことが観察できる。爪から生育が観察される最初の点までを測定した。
図5〜9は、ターチャブ(TurChub)阻害ゾーンアッセイから得られた結果を示す。C10が全厚爪を通って浸透し、標的生物T.ルブルム(T.rubrum)に対するその効果を誘発できる強力な抗真菌剤であることが観察できる。参照製剤YおよびZまたはC10のプラセボでは、阻害ゾーンは観察されなかった。C10を使用する実験をもう一度反復して結果が確認され、図6および7からC10が1回目の実験で100%、67%、46%、57%、38%、および71%、2回目の実験で74%、86%、100%、82%、100%、および84%の阻害ゾーンを示すことが観察できる。爪から生育が観察される最初の点までを測定した。
試験システムとしてメドファーム(MedPharm)のターチャブ(TurChub)阻害ゾーンアッセイを使用して得られた結果から、試験品C10は強力な抗真菌剤であることが分かり、市販の参照製剤YおよびZに対してより優れた結果が実証された。これらの実験から、化合物は全厚爪バリアに浸透して抗真菌活性を示すようである。
実施例20
ヒト爪中へのC10浸透の判定:用量反応
ヒト爪中への浸透の最適用量反応範囲は、1%〜15%と判定された。最適用量反応を判定する実験を次のようにして行った。
ヒト爪中へのC10浸透の判定:用量反応
ヒト爪中への浸透の最適用量反応範囲は、1%〜15%と判定された。最適用量反応を判定する実験を次のようにして行った。
同一屍体由来の爪上で異なる試験化合物濃度での試験を行った。屍体爪を一晩水分補給して4つの等サイズの正方形に切断し、個々のポロキサマー支持材にのせた。試験品をラッカー中で1%、2.5%、5%、7.5%、10%、および15%w/vに調合した。40μL/cm2の用量を爪片の中心に塗布して、爪を24時間静置した。爪をポロキサマー支持材から取り除いた。LC/MS/MSを使用して、ポロキサマー支持材を化合物の量について分析した。
ここで述べられる実施例および実施態様はあくまで例示を目的とし、それらを踏まえた様々な変更または変形が当業者に提案されて、本願明細書の趣旨および範囲、および添付の特許請求の範囲に包含されるものと理解される。本願明細中で引用した全ての公報、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する。
Claims (39)
- 式I、
(式中、
Bはホウ素であり、
R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
M1は酸素、イオウおよびNR2aから選択されるメンバーであり、
式中、R2aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
J1は(CR3aR4a)n1およびCR5a選択されるメンバーであり、
式中、R3a、R4a、およびR5aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
n1は0〜2から選択される整数であり、
W1はC=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8aから選択されるメンバーであり、
式中、R6a、R7a、およびR8aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
m1は0および1から選択される整数であり、
A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーであり、
D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーであり、
E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーであり、
G1はCR12aおよびNから選択されるメンバーであり、
式中、R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は0〜3から選択される整数であり、
式中、R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバーならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成するが、
ただしM1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでなく、
さらにただしM1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでなく、
さらにただしM1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHである場合、R6a、R7a、およびR12aはHでなく、
さらにただしM1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHである場合、W1はC=O(カルボニル)でなく、
さらにただしM1が酸素であり、W1がCR5aであり、n1が1であり、J1がCR8aであり、m1が1であり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHである場合、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しない)
で表される構造を有する化合物。 - 式(Ia)、
(式中、
R9a、R10a、RI1a、およびR12aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成するが、
ただしR9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でなく、
ただしR10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシ、任意にR9と結合して形成する4〜7員環または任意にR11と結合して形成する4〜7員環でなく、
ただしR11aはハロゲンまたは任意にR10と結合して形成する4〜7員環でなく、
ただしR12aはハロゲンでない)
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ib)、
(式中、
Bはホウ素であり、
Rxlは置換または非置換C1〜C5アルキル、置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
RylおよびRzlはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
R6aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成するが、
ただしR9a、R11a、およびR12aがHである場合、R10aはH、ハロゲン、非置換フェノキシまたはt−ブチルでなく、
さらにただしR9aがHである場合、R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成せず、
さらにただしR11aがHである場合、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しない)
で表される構造を有する、請求項2に記載の化合物。 - (a)薬学的に許容可能な賦形剤、および
(b)式II、
(式中、
Bはホウ素であり、
Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
M2は酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーであり、
式中、R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーであり、
式中、R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
n2は0〜2から選択される整数であり、
W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーであり、
式中、R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
m2は0および1から選択される整数であり、
A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーであり、
D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーであり、
E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーであり、
G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーであり、
式中、R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は0〜3から選択される整数であり、
R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する)
で表される構造を有する化合物
を含む医薬製剤。 - R1bが負電荷、Hおよび、塩対イオンから選択されるメンバーである、請求項6に記載の医薬製剤。
- R10bおよびR11bがHである、請求項9に記載の医薬製剤。
- R10bおよびR11bから選択される1つのメンバーがHであり、R10bおよびR11bから選択される別のメンバーが、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびp−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである、請求項6に記載の医薬製剤。
- R10bおよびR11bがフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびp−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである、請求項6に記載の医薬製剤。
- Rlbが負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bがHであり、R10bがFであり、R11bがHである、請求項6に記載の医薬製剤。
- Rlbが負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bがHであり、R10bが4−シアノフェノキシであり、R11bがHである、請求項6に記載の医薬製剤。
- R11bおよびR12bが、それらが結合する原子と共に結合してフェニル基を形成する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記賦形剤が薬学的に許容可能な局所キャリアである、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記化合物が前記医薬製剤中に約1%〜約10%の濃度で存在する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 微生物を死滅させる、または微生物の生育を阻害する方法であって、前記微生物と治療的に有効量の請求項1に記載の化合物とを接触させるステップを含む方法。
- 前記微生物が真菌である、請求項19に記載の方法。
- 前記真菌が、カンジダ(Candida)種、トリコフィトン(Trichophyton)種、小胞子菌(Mycrosporium)種、アスペルギルス(Aspergillus)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、ブラストミセス(Blastomyces)種、コクシジオイデス(Cocciodiodes)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種、パラコクシジオイデス(Paracoccidiodes)種、藻菌類(Phycomycetes)種、マラセジア(Malassezia)種、フザリウム(Fusarium)種、エピデルモフィトン(Epidermophyton)種、スキタリジウム(Scytalidium)種、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種、アルテルナリア(Alternaria)種、ペニシリウム(Penicillium)種、フィアロフォラ(Phialophora)種、クモノスカビ(Rhizopus)種、セドスポリウム(Scedosporium)種、および接合菌(Zygomycetes)綱から選択されるメンバーである、請求項19に記載の方法。
- 前記真菌が、皮膚糸状菌、トリコフィトン(Trichophyton)、小胞子菌(Mycrosporum)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)、および酵母様真菌から選択されるメンバーである、請求項19に記載の方法。
- 微生物を死滅させる、または微生物の生育を阻害する方法であって、前記微生物と請求項4に記載の治療的に有効量の医薬製剤とを接触させるステップを含む方法。
- 前記微生物が真菌である、請求項23に記載の方法。
- 前記真菌が、カンジダ(Candida)種、トリコフィトン(Trichophyton)種、小胞子菌(Mycrosporium)種、アスペルギルス(Aspergillus)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、ブラストミセス(Blastomyces)種、コクシジオイデス(Cocciodiodes)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種、パラコクシジオイデス(Paracoccidiodes)種、藻菌類(Phycomycetes)種、マラセジア(Malassezia)種、フザリウム(Fusarium)種、エピデルモフィトン(Epidermophyton)種、スキタリジウム(Scytalidium)種、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種、アルテルナリア(Alternaria)種、ペニシリウム(Penicillium)種、フィアロフォラ(Phialophora)種、クモノスカビ(Rhizopus)種、セドスポリウム(Scedosporium)種、および接合菌(Zygomycetes)綱から選択されるメンバーである、請求項23に記載の方法。
- 前記真菌が、皮膚糸状菌、トリコフィトン(Trichophyton)、小胞子菌(Mycrosporum)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)、および酵母様真菌から選択されるメンバーである、請求項23に記載の方法。
- 動物における感染症を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を前記動物に投与するステップを含む前記方法。
- 前記感染症が、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 前記感染症が、クロロニキア、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン病、オルフ小結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪形成異常(爪肥厚症)、皮膚病、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 前記感染症が爪甲真菌症である、請求項27に記載の方法。
- 前記動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 動物における感染症を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の請求項4に記載の医薬製剤を前記動物に投与するステップを含む前記方法。
- 前記感染症が、全身感染症および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである、請求項32に記載の方法。
- 前記感染症が、クロロニキア、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン病、オルフ小結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪形成異常(爪肥厚症)、皮膚病、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである、請求項32に記載の方法。
- 前記感染症が爪甲真菌症である、請求項32に記載の方法。
- 前記動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウから選択されるメンバーである、請求項32に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を合成する方法。
- 請求項4に記載の医薬製剤を合成する方法。
- 爪板の背面層から爪床に化合物を送達する方法であって、前記爪板に浸透させるのに十分な条件下で、前記爪板に浸透できる化合物と前記細胞とを接触させるステップを含み、
前記化合物が約100〜約200Daの間の分子量を有し、
前記化合物が約1.0〜約2.6のlog P値を有し、
前記化合物が約0.1mg/mLのオクタノール/飽和水を超える水溶性を有し、
それによって前記化合物を送達する前記方法。
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