JP2017105826A - ホウ素含有小分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する2005年2月16日に出願された米国仮特許出願第60/654,060号明細書に関連する。
爪および/または爪周囲感染症として知られている爪および蹄の感染症は、皮膚科学において重篤な問題を引き起こす。これらの爪および/または爪周囲感染症は、真菌、ウィルス、酵母、細菌、および寄生生物などの原因によって引き起こされうる。爪甲真菌症は、これらの重篤な爪および/または爪周囲感染症の例であり、少なくとも1つの真菌によって引き起こされる。爪および/または爪周囲感染症に対する現行の治療は、一般に医薬品の全身性投与と、爪または蹄の全てまたは一部の外科的除去とそれに続く露出組織の局所治療と、または以下の剤形を爪または蹄上の定位置に保つための包帯の使用を含むことが多い、従来のクリーム、ローション、ゲルまたは溶液の局所塗布の3つのカテゴリーに分類される。これらのアプローチは全て主要な欠点を有する。以下の考察は、特に爪のおよび/または爪周囲の真菌感染症の現行の治療に関わる欠点に関するものである。
第1の態様では、本発明は、式I、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。R1aは、負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M1は、酸素、イオウ、およびNR2aから選択されるメンバーである。R2aは、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J1は、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバーである。R3a、R4a、およびR5aは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n1は0〜2から選択される整数である。W1は、C=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8aから選択されるメンバーである。R6a、R7a、およびR8aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m1は0および1から選択される整数である。A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーである。D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーである。E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーである。G1はCRI2aおよびNから選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は、0〜3から選択される整数である。R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバーならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーである、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでないという条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHである場合、R6a、R7a、およびR12aはHでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHである場合、W1はC=O(カルボニル)でないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1がCR5aであり、J1がCR8aであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHである場合、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤を提供する。式中、Bはホウ素である。Rlbは、負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は、酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR11bおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bは、H、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R1lbおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
1.定義および略語
本明細書において使用する略語は、一般に化学および生物学的技術分野内でのそれらの従来の意味を有する。
本発明は、新しいホウ素化合物およびこれらの分子の調製方法を提供する。本発明は、薬剤部分などの機能性部分を構成する類似体としてホウ素化合物をさらに提供し、前記類似体の使用方法を提供する。
第1の態様では、本発明は、式I、
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M1は酸素、イオウおよびNR2a(式中、R2aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである)から選択されるメンバーである。J1は(CR3aR4a)n1およびCR5a(式中、R3a、R4a、およびR5aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数n1は0〜2から選択される整数である)から選択されるメンバーである。W1はC=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8a(式中、R6a、R7a、およびR8aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数m1は0および1から選択される整数である)から選択されるメンバーである。A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーである。D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーである。E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーである。G1はCR12aおよびNから選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は0〜3から選択される整数である。R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバー、ならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンでまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでないという条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHであれば、R6a、R7a、およびR12aはHでないという、さらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHであれば、W1はC=O(カルボニル)でないという、さらなる条件を有する。態様は、M1が酸素であり、W1がCR5aであり、J1がCR8aであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHであれば、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという、さらなる条件を有する。
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。R6aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。この実施態様はR9aがハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR10aが非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシ、任意にR9aと結合して形成する4〜7員環、または任意にR11aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR11aがハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でないという条件を有する。この実施態様はR12aがハロゲンでないという条件を有する。
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。Rxlは置換または非置換C1〜C5アルキル、置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。RylおよびRzlはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R6aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。この実施態様は、R9a、R11a、およびR12aがHである場合、R10aはH、ハロゲン、非置換フェノキシまたはt−ブチルでないという条件を有する。この実施態様は、R9aがHである場合、R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。この実施態様は、R11aがHである場合、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Bはホウ素である。Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は酸素、イオウおよびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は、0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
で表される構造を有する。式中、R7bはH、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。R10bはH、OH、NH2、SH、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。R11bはH、OH、NH2、SH、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
で表される構造を有する。式中、R10bはH、ハロゲン、CNおよび置換または非置換C1〜4アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
から選択されるメンバーである調合物を有する。
で表される構造を有する。式中、Bはホウ素である。Rx2は置換または非置換C1〜C5アルキルおよび置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ry2およびRz2はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
以下の例示的なスキームは、本発明のホウ素含有分子を調製する方法を例示する。これらの方法は、提示化合物の製造に限定されず、本明細書に述べられる化合物および錯体などの多様な分子を調製するのに使用できる。本発明の化合物はまた、スキーム中で明示的に図示されないが、十分に当業者の技能の範囲内である方法によって合成することができる。化合物は、既知の中間体の容易に入手できる材料を使用して調製できる。
スキーム1、ステップ1および2では、化合物1または2がアルコール3に転換される。ステップ1では、化合物1が適切な溶剤中の還元剤によって処理される。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチルなどのボラン錯体と、それらの組み合わせなどが挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた、還元剤として使用できる。還元剤は、化合物1または2に対して0.5〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は0℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、反応完了時間は1〜24時間の範囲である。
スキーム2、ステップ6では、遷移金属が触媒するクロスカップリング反応を通じて、化合物2がボロン酸(6)に転換される。化合物2は、必要に応じて適切なリガンドおよび塩基を使用して、遷移金属触媒存在下において、1〜3当量のビス(ピナコラート)二ホウ素または4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランによって処理される。適切な遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)アセトアセトネート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、それらの組み合わせなどが挙げられる。触媒は、化合物2に対して1〜5モル%の範囲の量で使用できる。適切なリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、それらの組み合わせなどが挙げられる。リガンドは、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(dimethylsufoxide)、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜150℃の範囲であり、反応完了時間は1〜72時間の範囲である。
スキーム3、ステップ8では、式(I)および(II)の化合物を化合物3から一段階で調製できる。化合物3をホウ酸トリアルキルと混合し、次にアルキル金属試薬で処理する。適切なアルキル金属試薬としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切なホウ酸トリアルキルとしては、トリメチルホウ酸塩、トリイソプロピルホウ酸塩、トリブチルホウ酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。ブチルリチウムの添加は−100〜0℃、好ましくは−80〜−40℃で実施される。添加後、反応混合物が室温になるまで置く。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。ホウ酸トリアルキルは、化合物3に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。アルキル金属試薬は、化合物3に対して1〜2当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。代案としては、化合物3とホウ酸トリアルキルの混合物を1〜3時間還流して、エステル交換時に形成されたアルコール分子をアルキル金属試薬添加前に蒸留して除去できる。
スキーム4、ステップ10では、N−ブロモスクシンイミドを使用して、化合物7のメチル基をブロム化させる。N−ブロモスクシンイミドは、化合物7に対して0.9〜1.2当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロベンゼン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜150℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
スキーム5、ステップ12では、化合物2は塩基の存在下で塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムまたは臭化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムによって処理されて、酸加水分解がそれに続き、化合物9を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、それらの組み合わせなどが挙げられる。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、0℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは0〜30℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。形成したエノールエーテルを酸性条件下で加水分解する。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
スキーム6では、化合物(I)(式中、R1はHである)が、対応するアルコール、R1OHとの混合によって化合物(I)(式中、R1はアルキルである)に転換される。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。アルコール(R1OH)はまた、溶剤としても使用できる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜12時間の範囲である。
スキーム7では、化合物(Ia)がそのアミノアルコール錯体(Ib)に転換される。化合物(Ia)は、HOR1NR1aR1bによって処理される。アミノアルコールは、化合物(Ia)に対して1〜10当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は20℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは50〜100℃の範囲である。反応完結時間は1〜24時間の範囲である。
別の態様では、本発明は、微生物と式(I)または(II)で表される化合物とを接触させるステップを含む、微生物の生育を阻害するまたは微生物を死滅させる方法、または双方を提供する。微生物は、真菌、酵母、ウィルス、細菌、および寄生生物から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、微生物は、動物の内部または表面にある。例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。
別の態様では、本発明は、感染症を治療または予防する方法、またはその双方を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。例示的な実施態様では、本発明の化合物は式(I)または(II)に従う。別の例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。別の例示的な実施態様では、動物はヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、感染症は、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである。
別の態様では、本発明は、爪および/または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、方法は、本発明の化合物を皮膚と、爪と、髪と、蹄と、鉤爪と、爪、髪、蹄、および鉤爪を取り囲む皮膚とから選択されるメンバーである部位に投与するステップを含む。
爪甲真菌症は、酵母、皮膚糸状菌、またはその他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、全爪障害のおよそ50%に相当する。足指爪感染症は爪甲真菌症発生率のおよそ80%の割合を占めるのに対し、指爪は症例の約20%で冒される。皮膚糸状菌は、特に足指爪の爪甲真菌症において、爪板侵襲の最も頻繁な原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪甲真菌症は、爪白癬と称される。紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)が、最も頻繁に単離される皮膚糸状菌であり、毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)がそれに続く。末端爪下の爪甲真菌症が爪白癬の最も一般的な症状であり、爪下皮(爪の遊離末端下部の肥厚表皮)を主要侵入部位として、経時的に進行して爪床および爪板を巻き込む。変色、爪甲剥離症、ならびに爪下の壊死組織片および爪板形成異常の蓄積、が疾患を特徴づける。疾患は罹患者の生活の質に悪影響を及ぼし、その愁訴は、見苦しい爪や履物の不快感から、二次的細菌感染症を含むより重篤な合併症に至る。
例示的な実施態様では、本発明は、哺乳類において爪または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療的に有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することで、爪または爪周囲感染症を治療または予防するステップを含む。例示的な実施態様では、爪または爪周囲感染症は、クロロニキア(Chloronychia)と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪甲縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、ハンセン病と、オルフ(Orf)小結節と、搾乳者小結節と、疱疹性ひょう疽と、急性細菌性爪囲炎と、慢性爪囲炎と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪周囲および爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪形成異常(爪肥厚症)と、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎などの爪に影響する皮膚病とから選択されるメンバーである。
別の態様では、本発明は、全身性疾患を治療する方法を提供する。方法は、動物と本発明の化合物とを接触させるステップを含む。全身性疾患の治療の送達方法は、経口、静脈内または経皮であることができる。
本発明の化合物は、ウィルスが関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はA、B、C型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体、インフルエンザ、AIDS、単純ヘルペス、水痘、水痘帯状疱疹、およびエプスタイン・バー疾患から選択されるメンバーである。
本発明の化合物は、寄生生物が関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はマラリア、シャーガス病、レーシュマニア症、アフリカ睡眠病(アフリカヒトトリパノソーマ症)、ジアルジア症、トキソプラズマ症、アメーバ症、およびクリプトスポリジウム症から選択されるメンバーである。
蹄または爪板を通る活性剤の浸透不良、および/または、ケラチン(爪および髪中の主要タンパク質)への過剰な結合が、市販のラッカー中の8%w/wシクロピロクス、および臨床試験で失敗したその他の局所治療の有効性不良の理由であると考えられる。軽症の爪甲真菌症では、病原性真菌は爪板中のみに存在する。中等度から重症の症例では病原性真菌は、爪板および爪床中に存在を確立する。感染症が爪板から除去されているが、爪床からは除去されていない場合、真菌病原体は爪板に再感染できる。したがって爪甲真菌症を有効に治療するには、感染症を爪板および爪床から排除しなくてはならない。そのためには活性剤が浸透して、爪板および爪床に実質的にくまなく広まらなくてはならない。
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤、および(b)式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
式中、Bはホウ素である。Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。M2は酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーである。R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーである。R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数n2は0〜2から選択される整数である。W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーである。R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数m2は0および1から選択される整数である。A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーである。D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーである。E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーである。G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーである。R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は、0〜3から選択される整数である。R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する。
で表される構造を有する化合物を有する。式中、R7bはH、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。R10bはH、OH、NH2、SH、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。R11bはH、OH、NH2、SH、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
で表される構造を有する化合物を有する。式中、R10bはH、ハロゲン、CNおよび置換または非置換C1〜4アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
から選択されるメンバーである調合物を有する。
で表される構造を有する化合物を有する。式中、Bはホウ素である。Rx2は置換または非置換C1〜C5アルキルおよび置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ry2およびRz2はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
好ましい実施態様では、本発明の方法は、本明細書で述べられる化合物の局所塗布を通じて使用でき、用いられる。
以下は、本発明の局所医薬製剤に添加できる化粧品および医薬品の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、商業的に容易に入手できる。
本局所製剤中で使用するのに好ましい化合物は、特定の薬理学特性を有する。このような特性の例としては、低毒性、低血清タンパク質結合、および望ましい生体外(in vitro)および生体内(in vivo)半減期が挙げられるが、これに限定されるものではない。アッセイを使用してこれらの望ましい薬理学特性を予測してもよい。生体利用能を予測するために使用されるアッセイとしては、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を越える輸送が挙げられる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイについては、オラブコヴァ(Oravcova)らによるレビュー(Journal of Chromatography B(1996年)、677巻、1〜27頁)で述べられている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物の生体外(in vitro)半減期は、クンツ(Kuhnz)およびギーシェン(Gleschen)によって述べられているミクロソームの半減期アッセイ((Drug Metabolism and Disposition、(1998年)、26巻、1120〜1127頁)から予測してもよい。
本発明の方法で使用されるあらゆる化合物について、本明細書で開示されるように、最初に細胞培養アッセイから治療的有効量を推定できる。例えば動物モデルにおいて用量を策定して、細胞培養中で判定されるようなEC50(50%増大に有効な用量)、すなわち細菌細胞生育の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を得ることができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定できる。
1からの3の調製
1.1 カルボン酸の還元
窒素下の無水THF(70mL)中の1の溶液(23.3mmol)に、BH3THF 溶液(1.0M、55mL、55mmol)を0℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷浴で再度冷却し、MeOH(20mL)を滴下して添加して過剰なBH3を分解した。得られた混合物を泡が放出されなくなるまで撹拌し、次に10%NaOH(10mL)を添加した。混合物を濃縮して残留物を水(200mL)と混合し、EtOAcで抽出した。ロータリー蒸発からの残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、20.7mmolの3を得た。
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.57(d,J=8.7Hz,1H)、7.50〜7.49(m,1H)、7.28〜7.24(m,1H)、5.59(t,J=6.0Hz,1H)、および4.46(d,J=6.0Hz,2H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.42(d,J=8.7Hz,1H)、7.09(d,J=2.4Hz,1H)、6.77(dd,J1=3Hz、J2=3Hz,1H)、5.43(t,J=5.7Hz,1H)、4.44(d,J=5.1Hz,2H)、3.76(s,3H)。
2からの3の調製
2.1.アルデヒドの還元
メタノール(30mL)中の2の溶液(Z=H、10.7mmol)に水素化ホウ素ナトリウム(5.40mol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して9.9mmolの3を得た。
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)2.00(br s,1H)、4.75(s,2H)、6.88(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,1H)、7.26(d,J=2.6Hz,1H)、7.56(d,J=8.5Hz,1H)、7.62(d,J=8.8Hz,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.83(d,2H)、7.58(d,1H)、7.39(d,1H)、7.18(dd,1H)、7.11(d,2H)、5.48(t,1H)、および4.50(d,2H)ppm。
融点50〜53℃。MS(ESI+):m/z=252(M+1)。HPLC:254nmで純度99.7%および220nmで99.0%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.80(d,2H)、7.37(d,1H)、7.04(d,2H)、6.98〜6.93(m,2H)、5.27(d,1H)、5.03(q,1H)、2.95〜2.85(m,1H)、2.75〜2.64(m,1H)、2.39〜2.29(m,1H)、および1.85〜1.74(m,1H)ppm。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.20(s,6H)、0.98(s,9H)、4.67(br s,lH)、6.65(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、6.98(d,J=2.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,1H)。
3からの4の調製
3.1 保護的アルキル化
化合物3(20.7mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。窒素下のこの溶液に、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.02mmol、1.5eq)およびクロロメチルメチルエーテル(2mL、25.85mmol、1.25eq)を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和水、次にNaCl飽和水で洗浄した。ロータリー蒸発後の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、17.6mmolの4を得た。
上記方法によって調製された構造4の例示的な化合物を以下に示す。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.63(d,J=8.7Hz,1H)、7.50(dd,J=2.4 & 0.6Hz,1H)、7.32(dd,J=8.4 & 2.4Hz,1H)、4.71(s,2H)、4.53(s,2H)、および3.30(s,3H)ppm。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 1.43(d,J=6.5Hz,3H)、3.38(s,3H)、4.55(d,J=6.5Hz,1H)、4.63(d,J−6.5Hz,1H)、5.07(q、J=6.5Hz,1H)、6.85(m,1H)、7.25(dd,J=9.7,2.6Hz,1H)、7.46(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.04(t,J=6.7Hz,2H)、3.31(s,3H)、3.77(t,J=6.7Hz,2H)、4.62(s,2H)、6.82(td,J=8.2,3.2Hz,1H)、7.04(dd,J=9.4,2.9Hz,1H)、7.48(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.42(s,3H)、4.57(d,J=1.2Hz,2H)、4.76(s,2H)、7.3〜7.5(m,2H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm 3.43(s,3H)、4.65(s,2H)、4.80(s,2H)、7.43(dd,J=8.2、4.1Hz,1H)、7.66(d,J=8.2Hz,1H)、7.82(d,J=4.1Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.48(dd,J1=1.2Hz、J2=1.2Hz,1H)、7.05(d,J=2.7Hz,1H)、6.83(dd,J1=3Hz,J2=3Hz,1H)、4.69(d,J=1.2Hz,2H)、4.5(s,2H)、3.74(d,J=1.5Hz,3H)、3.32(d,J=2.1Hz,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.70〜7.67(m,1H)、7.25〜7.09(m,6H)、6.96〜6.93(m,2H)、4.61(d,1H)、4.48(d,1H)、3.36〜3.26(m,2H)、3.22(s,3H)、および1.63(s,3H)ppm。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.43(s,3H)、4.74(s,2H)、4.76(d,J=2.1Hz,2H)、7.05(t,J=9.1Hz,1H)、7.18(td,J=8.2、5.9Hz,1H)、7.40(d,J=8.2Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.84(d,2H)、7.56(d,1H)、7.44(d,1H)、7.19−7.12(m,3H)、4.69(s,2H)、4.56(s,2H)、および3.31(s,3H)ppm。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.19(s,6H)、0.98(s,9H)、3.43(s,3H)、4.59(s,2H)、4.75(s,2H)、6.64(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)、6.98(d,J=2.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.5Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.41(s,3H)、4.64(s,2H)、4.76(s,2H)、6.8〜6.9(m,2H)、7.16(td,J=7.6,0.9Hz,1H)、7.28(d,J=2.9Hz,1H)、7.49(ddd,J=8.8,7.6,1.8Hz,1H)、7.56(d,J=8.5Hz,1H)、7.67(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.40(s,3H)、4.62(s,2H)、4.74(s,2H)、6.80(dd,J=8.8、2.9hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、7.12(t,J=7.9Hz,1H)、7.19(d,J=2.9Hz,1H)、7.35(t,J=7.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,1H)。
5を経由した4からのIの調製
4.1 金属化およびホウ素化
窒素下の−78℃の無水THF(80mL)中の4の溶液(17.3mmol)に、tert−BuLiまたはn−BuLi(11.7mL)を滴下して添加すると溶液が褐色になった。次にB(OMe)3(1.93mL、17.3mmol)を一度に注入し、冷却浴を除去した。混合物を30分間撹拌しながら徐々に加温して、次に水浴で2時間撹拌した。6NのHCl(6mL)添加後、混合物を室温で一晩撹拌すると、TLC分析による分析で約50%の加水分解が生じた。溶液をロータリー蒸発させて、残留物をMeOH(50mL)および6NのHCl(4mL)に溶解した。溶液を1時間還流し、TLC分析による分析で示されるように加水分解を完了した。ロータリー蒸発からの残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄して乾燥させ、次に蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純度80%の固体を得た。固体をヘキサンでの洗浄によってさらに精製し7.2mmolのIを得た。
構造Iの例示的な化合物の分析データを下に示す。
融点142〜150℃。MS(ESI):m/z=169(M+1,陽性)および167(M−1,陰性)。HPLC(220nm):99%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.30(s,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.38(d,J=7.8Hz,1H)、および4.96(s,2H)ppm。
融点83〜86℃。MS(ESI):m/z=135(M+1,陽性)および133(M−1,陰性)。HPLC(220nm):95.4%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H)、7.71(d,J=7.2Hz,1H)、7.45(t,J=7.5Hz,1H)、7.38(d,J=7.5Hz,1H)、7.32(t,J=7.1Hz,1H)、および4.97(s,2H)ppm。
1H−NMR(300MHz,OMSO−d6)δppm 1.37(d,J=6.4Hz,3H)、5.17(q,J=6.4Hz,1H)、7.14(m,1H)、7.25(dd,J=9.7,2.3Hz,1H)、7.70(dd,J=8.2,5.9Hz,1H)、9.14(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.86(t,J=5.9Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、7.0〜7.1(m,2H)、7.69(dd,J=8.2,7.2Hz,1H)、8.47(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.94(s,2H)、7.50(dd,J=10.7,6.8Hz,1H)、7.62(dd,J=9.7,8.2Hz,1H)、9.34(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 5.03(s,2H)、7.76(d,J=8.2Hz,1H)、7.89(d,J=8.2Hz,1H)、7.90(s,1H)、9.53(s,1H)。
融点102〜104℃。MS ESI:m/z=165.3(M+1)および162.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.95(s,1H)、7.60(d,J=8.1Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.88(d,J=8.1Hz,1H)、4.91(s,2H)、3.77(s,3H)ppm。
融点124〜128℃。MS ESI:m/z=148.9(M+1)および146.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.05(s,1H)、7.58(d,J=7.2Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.13(d,J=7.2Hz,2H)、4.91(s,2H)、2.33(s,3H)ppm。
MS:m/z=163(M−1,ESI−)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H)、7.64(d,1H)、7.33(s,1H)、7.27(d,1H)、5.23(t,1H)、4.96(s,2H)、4.53(d,2H)ppm。
融点110〜114℃。MS ESI:m/z=150.9(M−1)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.73(dd,J1=6Hz,J2=6Hz,1H)、7.21(m,1H)、7.14(m,1H)、4.95(s,2H)ppm。
融点139〜143℃。MS ESI:m/z=184.9(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H)、8.28(dd,J1=6.9Hz,J2=0.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.1Hz,1H)、7.95(d,J=7.5Hz,1H)、7.59〜7.47(m,3H)、5.09(s,2H)ppm。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 5.00(s,2H)、7.45(d,J=5.0Hz,1H)、8.57(d,J=5.3Hz,1H)、8.91(s,1H)、9.57(s,1H)。ESI−MS m/z134(M−H)−、C6H6BNO2=135。
融点110〜117.5℃。MS(ESI):m/z=151(M−1,陰性)。HPLC(220nm):100%純度。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.29(s,1H)、7.46〜7.41(m,2H)、7.29(td,1H)、および4.95(s,2H)ppm。
MS(ESI):m/z=239(M+1,陽性)。HPLC:220nmで純度99.5%、254nmで95.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.89(s,1H)、7.49〜7.40(m,3H)、7.25〜7.19(m,1H)、7.09〜7.05(m,3H)、6.96〜6.94(m,2H)、3.10(d,1H)、3.00(d,1H)、および1.44(s,3H)ppm。
MS(ESI+):m/z=225(M+1)。HPLC:220nmで純度93.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H)、7.63(dd,1H)、7.43(t,1H)、7.35〜7.14(m,7H)、5.38(dd,1H)、3.21(dd,1H)、および2.77(dd,1H)ppm。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)5.06(s,2H)、7.26(ddd,J=9.7,7.9,0.6Hz,1H)、7.40(td,J=8.2,4.7Hz,1H)、7.55(d,J=7.0Hz,1H)、9.41(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.95(s,2H)、7.08(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.14(d,J=8.8Hz,1H)、7.15(d,J=2.1Hz,1H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=9.1Hz,2H)、9.22(s,1H)。
融点148〜151℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.7%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H)、7.82(d,2H)、7.50(d,1H)、7.39(d,1H)、7.26(dd,1H)、7.08(d,2H)および4.99(s,2H)ppm。
融点146〜149℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで97.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.50〜7.45(m,2H)、7.34〜7.30(m,2H)、7.23(dd,1H)、および4.98(s,2H)ppm。
融点119〜130℃。MS:m/z=261(M+1)(ESI+)およびm/z=259(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H)、7.45〜7.41(m,3H)、7.29(d,1H)、7.19(dd,1H)、7.01(d,2H)、および4.96(s,2H)ppm。
融点95〜99℃。MS:m/z=227(M+1)(ESI+)およびm/z=225(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.17(s,1H)、7.43〜7.35(m,3H)、7.28(s,1H)、7.19〜7.09(m,2H)、6.99(d,2H)、および4.96(s,2H)ppm。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.90(s,2H)、5.25(s,2H)、6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、7.03(d,J=1.8Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.64(d,J=8.5Hz,2H)、7.86(d,J=8.5Hz,1H)、9.01(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.95(s,2H)、7.0〜7.2(m,3H)、7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.68(ddd,J=9.1,7.6,1.8Hz,1H)、7.77(d,J=7.9Hz,1H)、7.91(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.91(s,2H)、6.94(s,1H)、6.96(d,J=8.8Hz,1H)、7.05(d,J=7.6Hz,2H)、7.17(t,J=7.3Hz,1H)、7.41(t,J=7.3Hz,2H)、7.70(d,J=8.5Hz,1H)、9.11(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.08(br s,6H)、3.1〜3.5(m,4H)、4.93(s,2H)、7.0〜7.1(m,4H)、7.37(d,J=8.5Hz,2H)、7.73(d,J=7.9Hz,1H)、9.15(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.3〜3.7(m,8H)、4.93(s,2H)、7.0〜7.1(m,4H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=7.9Hz,1H)、9.16(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.97(s,2H)、7.13(dd,J=7.9、2.1Hz,1H)、7.21(d,J=1.5Hz,1H)、7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H)、7.81(d,J=7.9Hz,1H)、7.82(d,J=2.6Hz,1H)、8.11(d,J=8.5Hz,1H)、9.26(s,1H)。
融点121〜124℃。MS:m/z=243(M+1)(ESI+)およびm/z=241(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度99.6%および220nmで99.6%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H)、7.72(dd,1H)、7.48(dd,1H)、7.43(dd,1H)、7.37〜7.31(m,2H)、7.29〜7.23(m,3H)、および4.98(s,2H)ppm。
融点97〜101℃。MS:m/z=311(M+1)(ESI+)およびm/z=309(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.45(d,1H)、7.37(d,2H)、7.33(d,1H)、7.21(dd,1H)、7.08(d,2H)、および4.97(s,2H)ppm。
融点85〜95℃。MS:m/z=304(M+1)(ESI+)およびm/z=302(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.6%および220nmで89.8%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.23(s,1H)、7.72−7.63(m,2H)、7.56(t,2H)、7.50(d,2H)、7.16(s,1H)、7.03(d,1H)、4.91(s,2H)、および3.14(s,3H)ppm。
融点126〜129℃。MS:m/z=257(M+1)(ESI+)およびm/z=255(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度98.4%および220nmで98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H)、7.36(d,1H)、7.19(s,1H)、7.12(d,1H)、6.98(d,2H)、6.95(d,2H)、4.93(s,2H)、および3.73(s,3H)ppm。
融点95〜100℃。MS:m/z=272(M+)、273(M+1)(ESI+)およびm/z=271(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで99.2%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H)、7.51(d,1H)、7.39〜7.28(m,4H)、6.98(d,2H)、4.93(s,2H)、および3.76(s,3H)ppm。
融点180〜192℃。MS:m/z=305(M+1)(ESI+)およびm/z=303(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.8%および220nmで95.5%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.46(s,1H)、8.28(s,1H)、7.99(d,1H)、7.85(d,2H)、7.61(d,1H)、7.11(d,2H)、5.02(s,2H)、および3.80(s,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.37(s,1H)、8.02(d,1H)、7.71(dd,1H)、7.59(d,2H)、7.53(d,1H)、7.07(d,2H)、5.00(s,2H)、および3.76(s,3H)ppm。
融点113〜118℃。MS:m/z=203(M+1)(ESI+)およびm/z=201(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.48(s,1H)、7.92(d,1H)、7.78(s,1H)、7.67(d,1H)、および5.06(s,2H)ppm。
出発原料2を与える4−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールの間のカップリング反応については、イガラシ(Igarashi),S.ら著、Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2000年)、48(11)、1689〜1697頁を参照されたい。
出発原料2を与える3−フルオロベンゾニトリルおよび置換フェノールの間のカップリングについては、リー(Li),F.ら著、Organic Letters(2003年)、5(12)、2169〜2171頁を参照されたい。
C17で得られた5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(430mg、1.71mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、6mol/L水酸化ナトリウム(2mL)を添加し、混合物を3時間還流した。塩酸(6mol/L、3mL)を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、それに続くジイソプロピルエーテルで粉砕して標的化合物(37mg、8%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール(200mg、0.797mmol)、アジ化ナトリウム(103mg、1.59mmol)、および塩化アンモニウム(85mg、1.6mmol)の混合物を80℃で2日間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、それに続く酢酸エチルで粉砕して標的化合物(55mg、23%)を得た。
6を経由した2からのIの調製
5.1 触媒的ホウ素化、還元、および環化
1,4−ジオキサン(40mL)中の2(10.0mmol)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(2.79g、11.0mmol)、PdCl2(dppf)(250mg、3モル%)、および酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、次に過ヨウ素酸ナトリウム(5.56g、26.0mmol)を添加した。室温で30分の撹拌後、2NのHCl(10mL)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をエーテルで処理して6.3mmolの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸(0.595mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.30mmol)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.217mmolのIを得た。
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
3からのIの調製
6.1 ワンポットホウ素化および環化
テトラヒドロフラン(10mL)中の3(4.88mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(1.35mL、5.86mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6mol/L、6.7mL、10.7mmol)を窒素雰囲気下−78℃で15分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら2時間撹拌した。反応を2NのHClでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタンで処理して0.41mmolのIを得た。
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
3からのIの調製
7.1 ワンポットホウ素化および蒸留による環化
トルエン(20mL)中の3(4.88mmol)の溶液にホウ酸トリイソプロピル(2.2mL、9.8mmol)を添加して、混合物を加熱して1時間還流した。溶剤、発生したイソプロピルアルコール、および過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(3.2mL、5.1mmol)を10分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら1時間撹拌した。反応を2NのHClでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.54mmolのIを得た。
構造Iの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
この化合物の分析データを4.2.jに列挙する。
7からの8の調製
8.1 ブロム化
四塩化炭素(200mL)中の7の溶液(49.5mmol)に、N−ブロモスクシンイミド(8.81g、49.5mmol)およびN.N−アゾイソブチロニトリル(414mg、5モル%)を添加して、混合物を加熱して3時間還流した。水を添加して混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、粗製メチル−ブロム化中間体8を得た。
8からの3の調製
9.1 ヒドロキシル化
粗製8(49.5mmol)にジメチルホルムアミド(150mL)および酢酸ナトリウム(20.5g、250mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にメタノール(150mL)および1Nの水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約3分の1の容積に濃縮した。水および塩酸を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それに続くジクロロメタンで粉砕して21.8mmolの3を得た。
上記方法によって調製された構造3の例示的な化合物を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.51(d,J=5.9Hz,2H)、5.67(t,J=5.6Hz,1H)、7.67(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、7.80(s、J=8.2Hz,1H)、7.83(d,J=2.0Hz,1H)。
2からの9の調製
10.1 反応
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2(20.0mmol)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩化物(8.49g、24.0mmol)、およびカリウムtert−ブトキシド(2.83g、24.0mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を6NのHClでクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(×2)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にテトラヒドロフラン(60mL)および6NのHClを添加して、混合物を加熱して8時間還流した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、16.6mmolの9を得た。
ステップ13の調製方法
11.1 反応
適切なアルコール溶剤(R1−OH)中のIの溶液を窒素雰囲気下で還流させ、次に蒸留してアルコールを除去し対応するエステルを得た。
IaからのIbの調製
12.1 反応
トルエン中のIaの溶液にアミノアルコールを添加して、沈殿固体を収集してIbを得た。
(500mg、3.3mmol)をトルエン(37mL)に80℃で溶解し、エタノールアミン(0.20mL、3.3mmol)を添加した。混合物を室温に冷却し、次に氷浴して濾過し、C40を白色粉末(600.5mg、94%)として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)2.88(t,J=6.2Hz,2H)、3.75(t,J=6.3Hz,2H)、4.66(s,2H)、5.77(br,2H)、6.85−6.91(m,2H)、7.31(td,J=7.2,1.2Hz,1H)。
製剤
以下の3つのラッカー製剤のいずれかのおよび1つの溶剤製剤中の治療的に有効量の式(I)または(II)化合物を使用して、本発明の化合物を患者に投与できる。ラッカー製剤が良好な耐久性を提供する一方、溶剤製剤は使いやすさを提供する。これらの化合物まはまた、スプレー製剤、ペイントオンラッカー、ドロップ、またはその他を使用して適用できる。
1.20%プロピレングリコール、70%エタノール、10%の本発明化合物。
2.70%エタノール、20%ポリ(ビニルメチルエーテル−alt−マレイン酸モノブチルエステル)、10%の本発明化合物。
3.56%エタノール、14%の水、15%ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、5%セバシン酸ジブチル、10%の本発明化合物。
4.55%エタノール、15%酢酸エチル、15%ポリ(酢酸ビニル)、5%セバシン酸ジブチル、10%の本発明化合物。
抗真菌MIC試験
尿素ブロス(ナカムラ(Nakamura)ら、Antimicrobial Agents And Chemotherapy、2000年、44(8)p.2185〜2186頁)中でインキュベートしたマラセジア(Malassezia)種を除いて、全てのMIC試験は、酵母および糸状菌類の抗菌剤試験のための米国臨床検査標準委員会(NCCLS)指針(ファーラー(Pfaller)ら著、NCCLS出版物M38−A−糸状菌のブロス希釈抗糸状菌感受性試験ための参照方法:承認済み基準(Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi;Approved Standard)、Wayne,PA:NCCLS;2002(第22巻16号)に従った。MIC試験の結果を図1に示す。
ケラチンアッセイ
多くの抗真菌剤は、それらの抗真菌効力を低下させるのみならず、それらの爪への浸透を制限するかもしれないケラチンと強力に結合する。タツミ(Tatsumi)がAntimicrobial Agents and Chemotherapy,46(12):3797〜3801頁(2002年)で述べる方法によって、化合物のケラチン粉末への親和性を判定した。
(C10)活性の抗真菌スペクトル
(C10)は、局所抗真菌治療としての使用のために開発中の新規化合物である。この試験の目的は、以下を含む真菌の19試験株に対する(C10)の最小阻害濃度(MIC)を判定することであった。アスペルギルス・フミガーツス(Aspergilus fumigatus)(A.fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(C.albicans、フルコナゾール感応性および抵抗性株の双方)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)(C.glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)(C.krusei)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)(C.neoformans)、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)(C.parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(C.tropicalis)、エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum)(E.floccosum)、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(F.solani)、マラセジア・フルフール(Malassezia furfur)(M.furfur)、マラセジア・パキデルマチス(Malassezia pachydermatis)(M.pachydermatis)、マラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis)(M.sympodialis)、オードアン小胞子菌(Microsporum audouinii)(M.audouinii)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)(M.canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)(M.gypseum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(T.mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum)、断髪性白癬菌(Trichophyton tonsurans)(T.tonsurans)。異なる濃度の(C10)への曝露後に、真菌生育を評価した。さらに5%ケラチン粉末の存在下におけるT.ルブルム(rubrum)に対する(C10)のMIC、およびT.ルブルム(T.rubrum)および毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)に対する(C10)の最小殺真菌濃度(MFC)もまた判定した。シクロピロクスおよび/またはテルビナフィンおよび/またはフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾールを比較物質として使用し、同様にして試験した。これらの試験は、NAEJAファーマシューティカル・インコーポレーテッド(NAEJA Pharmaceutical,Inc.)で行われた。
(C10)は、米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド(Anacor Pharmaceuticals,Inc.(Palo A1to,CA,USA))から得た。ATCC株は、米国ヴァージニア州マナッサスのATCC(Manassas,VA,USA)から得た。シクロピロクス−オラミンは、米国ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ・カンパニー(Sigma−Aldrich Co.(St.Louis,MO,USA))から得た。テルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾールはカナダ国アルバータ州エドモントンのNAEJAファーマシューティカル・インコーポレーテッド(NAEJA Pharmaceutical Inc.(Edmonton,AB,Canada))で合成され、これらの標準物質の実験手順および分析データはNAEJAアーカイブに保管されている。
真菌19株に対する(C10)および基準化合物のMICの結果を図2に示す。真菌2株に対するAN2690のMFCの結果を表2に示す。(C10)は、試験した全ての真菌に対して0.25〜2μg/mLの範囲のMIC値を有した。培地への5%ケラチン粉末の添加は、T.ルブルム(T.rubrum)に対するMICに影響しなかった。(C10)はそれぞれ8および16μg/mLのMFC値で、T.ルブルム(T.rubrum)および毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes)に対して殺真菌活性を有した。基準化合物はNCCLSによって定義される範囲内のMIC値を有した。
LC/MS/MSによる本発明の化合物の溶解性、安定性、およびLog P判定
以下の方法によって、C10の溶解性、室温安定性、およびLog Pを判定した。
エタノール:アルコール度数200度ACS等級(米国ニュージャージー州ギブスタウンのEMサイエンス(EM Science(Gibbstown,NJ,USA)));オクタノール:オクチルアルコール(米国ニュージャージー州ギブスタウンのEMサイエンス(EM Science(Gibbstown,NJ,USA)));アセトニトリル:HPLC等級(米国ミネソタ州マスキーゴンのバーディック&ジャクソン(Burdick & Jackson(Muskegon,MI,USA)));酢酸アンモニウム:ロット3272X49621(米国ニュージャージー州フィリップスバーグのマリンクロット(Mallinckrodt(Phillipsburg,NJ,USA)));C10:ロットA032−103(米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ(Anacor Pharmaceuticals(Palo Alto,CA,USA)));p−ニトロフェノール(PNP):ロットOGNOl(米国オレゴン州ポートランドのTCIアメリカ(TCI America(Portland,OR,USA)));水:脱イオン水(米国マサチューセッツ州ビルリカのミリポア・システムズ(Millipore Systems(Billerica,MA,USA))から)。
双方の溶剤の混合物を最大12時間にわたり激しく撹拌して、N−オクタノールおよび水を相互にプレ飽和させ、混合物が分離するまで置いた。プレ飽和n−オクタノールまたは水に、DMSO中の10μLの20、40、200、1000および5000μg/mLのC10を添加して、各溶剤中の溶解性を判定した。サンプルを10秒間ボルテックスした後、サンプルを約3000rpmで10分間遠心分離した。外観検査して、サンプルが透明であるかまたは管の底にペレットが形成したかを判定した。
最終濃度の2倍のC10(10μLの5000μ/mL)を0.5mLのプレ飽和n−オクタノールに添加して混合した。等容積(0.5mL)のプレ飽和水を添加してボルテックス混合し、次に三連で約25℃において回転振盪機上で1時間、および24時間混合した。約2000rpmで5分間遠心分離して、有機層および水層を分離させた。25μLのオクタノール(最上)層を取り出して、あらかじめラベルした管に入れた。25μLの水層(最下)を取り出して、オクタノール汚染を避けるように注意してあらかじめラベルした管に入れた。
C10(10μLの5000μg/mL)を三連で0.5mLのn−オクタノールおよび0.5mLの水の双方に添加した。サンプルを混合した。0時間目および24時間目にサンプルを約−20℃に保存した。分析のために25μLのサンプルを使用した。
オクタノールサンプルには25μLエタノール、25μL水、および内部標準含有300μLアセトニトリルを添加した。水サンプルには25μLのエタノール、25μLのオクタノール、および内部標準[6μLのPNP添加の60mLのアセトニトリル(1000μg/mL)]含有300μLアセトニトリルを添加した。標準物質には25μLオクタノール、25μL水、および内部標準含有300pLアセトニトリルを添加した。サンプルを10秒間ボルテックスした。200μLの有機層を清潔な不活性化自動サンプラーバイアル中に移した。
C10定量化のために1/濃度加重直線回帰を使用した。全積分はアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)のアナリスト(Analyst)バージョン1.3を使用して、ピーク領域で実施した。C10では、分析物と内部標準PNPとのピーク領域比を全ての定量化で使用した。
P=[サンプル濃度]オクタノール/[サンプル濃度]水
Log P=log10(分配係数)
表17Aに示すように、オクタノールおよび水双方の中のC10の溶解性は、試験された濃度範囲全体にわたり非常に良好である。
ヒト爪中へのC10浸透の判定
ホイ(Hui)ら著、Journal of Pharmaceutical Sciences,91(1):189〜195頁(2002年)のプロトコル(「ホイ・プロトコル」)に基づいて、2つの爪浸透試験を実施した。この試験の目的は、生体外(in vitro)でビヒクルのヒト爪板中へのC10の浸透および分布を判定し、市販のラッカー、ペンラック(Penlac)(登録商標)中の8%w/wシクロピロクスと比較することである。
被験物質および投与製剤
市販のラッカー中の8%w/wシクロピロクスは、ペンシルベニア州バーウィンのデルミック(Dermick(Berwyn,PA))によって製造された。化学物質の放射化学純度および比活性は、それぞれ>95%および12.5mCi/mmolと判定された。
成人ヒト屍体から健康なヒト指爪プレートを収集して、0〜4℃で閉鎖容器内に保存した。実験前に爪プレートを生理食塩水で穏やかに洗浄して、あらゆる汚染を除去し、次にそれらを生理食塩水で濡らした布帛上に3時間のせて水分補給した。爪サンプルを無作為に選択して4群に分けた。
用量調製:
14C−C10(A群)、および14C−シクロピロクス(C群)では、各群の放射能はそれぞれおよそ0.19±0.01および0.22±0.03μCi/10μL溶液であった。
表面洗浄を朝、次の投与の10分前に開始し、次のようにして綿棒で円を描くようにして爪表面を洗浄した。
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
50%アイボリー(IVORY)液体石鹸で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした最後の綿棒。
ペンシルベニア州ヘラータウンのパーメギア・インコーポレーテッド(PermeGear,Inc.(Hellertown,PA))からのテフロン(Teflon)(登録商標)ワンチャンバー拡散セルを使用して、各爪を保持した。生理学的条件を近似するために、0.1mLの生理食塩水で濡らした小型綿ボールをチャンバー内に入れて爪床とし、爪板に水分を提供した。3日毎に注入口を通じて0.1mLの生理食塩水をチャンバー内に注入して、綿ボールを湿潤に保った。爪板をレセプター(直径1.0cm、高さ0.5cm)内側の棚状突起にのせた。爪の腹側(内側)表面を下向きにして、湿潤綿ボールにのせて保持した。セルを飽和リン酸ナトリウム溶液で充填した大型ガラス貯蔵タンク内のプラットフォームにのせて、細胞を40%の一定湿度に保った。
爪試料採取器具は、爪試料台およびドリルの2つの部分を有した。爪試料台は、銅爪ホルダー、3つの調整装置、および爪粉末捕捉からなる。3つの調整装置は垂直方向の動きを可能にする。第1の粗調節(最上部)は、銅セルを変更して捕捉から粉末サンプルを採取するためのものである。その他の2つの調節(下部)は、試料採取工程のためのものである。第2の粗調節は25mmの動きを可能にし、微調節は0.20mmの動きを提供する。爪粉末捕捉は銅セルとカッターの間に位置する。捕捉の内側形状は逆漏斗であり、漏斗の終端は真空吸引器につながっている。円形濾紙を漏斗の内側に入れることで、試料採取工程中に爪粉末サンプルを濾紙上に捕捉した。
インキュベーション段階完了後、試料採取工程のために爪板を拡散セルから清潔な銅爪ホルダーに移した。腹側(爪床)表面が今度は上向きになり、背面(外面)投与表面が下向きになるように爪板を裏返した。銅爪ホルダーは試料台上で開口を有した。試料採取工程開始時に粗調節を調節して、爪板がカッター先端にちょうど触るまで試料台の位置を動かした。次にドリルを始動させ、微調節を回して試料台を押してドリルに近づけ、爪コアサンプルを除去した。上記工程後、爪の腹側(爪床)表面中心から、深さおよそ0.40〜0.50mmおよび直径7.9mmの爪微粉砕サンプルを収集した。
全ての放射能測定は、イリノイ州ダウナーズグローブのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Downer Grove,IL))からのモデル1500液体シンチレーションカウンターによって行った。器具の操作説明書に詳述されるように、クエンチングおよび非クエンチング標準物質の密封サンプルを使用して、カウンターを精度について検査した。14C計数効率は95%以上であった。全爪サンプルをパッカード・ソリュエン(Packard soluene)−350で前処理し、40℃で48時間インキュベートして、コネチカット州メリデンのパッカード・インストゥルメント・カンパニー(Packard Instrument Company(Meriden,CT))からの10mLのシンチレーションカクテル(ヒオニック・フルオール(HIONIC−FLUOR))の添加がそれに続いた。その他のサンプル(標準用量、表面洗浄、および床材料)は、カリフォルニア州コスタメサのICNバイオメディカルズ(ICN Biomedicals(Costa Mesa,CA))からのユニバーサルES(Universal ES)シンチレーションカクテルと直接に混合した。背景対照および試験サンプルを放射能について各3分間計数した。
全てのサンプルカウント(dpmで表される)を電子化されたスプレッドシート(マイクロソフトエクセル(Microsoft Excel))に手動で転記した。爪、床材料、および洗浄サンプル中の試験化学当量の個々のおよび平均(±S.D.)量は、各時点におけるdpm、μCi、%投与量、およびmg当量として提示される。14C−標識試験化学物質の濃度を各[14C]−試験化学物質の比活性に基づく値から計算した。局所製剤中の非標識試験化学物質の濃度情報は製造元から得た。試験化学当量の総濃度は、14C−標識試験化学物質濃度および非標識試験化学物質濃度の合計である。各爪サンプル中の総試験化学当量の値をサンプル放射能に基づく値、および総mg試験化学当量と試験化学物質放射能との比率から計算した。データをサンプル重量で除してさらに正規化した。各2群からの爪サンプルの統計的有意性をスチューデントt−検定によって分析した。
腹側/中間中心:表面から深さおよそ0.3〜0.5mmで内表面(爪床に面する)中心からドリル穿孔された粉末爪サンプル。領域は爪板の投与部位の下にあるが、投与表面(背面爪表面)を含まない。
爪サンプルの特性
双方の群(A群およびC群)で、全爪板の厚さ、カッターによって取り除かれた腹側表面コアサンプルの深さ、全爪厚さの百分率、および粉末爪サンプルの実際の重量を収集した。2群の間に統計学的差は見られない(P>0.05)。
図3は、要約した爪サンプルの各部分(層)中の正規化薬剤当量を示す。重量正規化後に、背面/中間中心、腹側/中間中心、および残部爪サンプルのC10当量の濃度は、シクロピロクス当量の濃度よりも顕著に高い(p≦0.002)。
図4は、要約した支持床綿ボールサンプル中のC10およびシクロピロクス当量を示す。爪板サンプル中の重量正規化C10当量と同様に、A群の綿ボールサンプルあたりのC10当量の絶対量(14日間の投与後)は、C郡中のシクロピロクスよりも顕著に高い(p≦0.004)。これらの2つの試験化学物質の差は250倍であった。
表5は、要約した洗浄、爪サンプル、および支持床綿ボールサンプルからの放射性回収率を示す。炭素−14の累積放射能回収率は、A群および基C群における塗布用量のそれぞれ88±9.21および89±1.56%であった。88%の放射標識材料が計測された。
本試験では、4種の異なる投与および洗浄方法による、アナコール(Anacor)局所製剤中の[14C]−C10、および[14C]−シクロピロクス(市販のラッカー中8%w/w)のヒト爪中への浸透速度が試験された。
ヒト爪中へのC10浸透の判定
本試験の目的は、実寸大実験において、メドファーム(MedPharm)のターチャブ(TurChub)(登録商標)モデル(http://www.medpharm.co.uk、特にhttp://www.medpharm.co.uk/downloads/Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf、2006年2月14日閲覧を参照されたい)を使用して、単純ビヒクル中のC10の爪周囲吸収を評価して比較することであった。C10を含む6回の反復試験を行い、製剤Y(市販のラッカー中8%w/wのシクロピロクス)およびZ(ロセリル(Loceryl)、市販のラッカー中5%w/vのアモロルフィン)を参照製剤として使用した。
阻害ゾーン測定を使用して、全厚ヒト爪を通る浸透後に、プラセボ、ビヒクル中の試験品C10、および参照製剤YおよびZを紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T.rubrum)生育に対するそれらの阻害について試験した。
図5〜9は、ターチャブ(TurChub)阻害ゾーンアッセイから得られた結果を示す。C10が全厚爪を通って浸透し、標的生物T.ルブルム(T.rubrum)に対するその効果を誘発できる強力な抗真菌剤であることが観察できる。参照製剤YおよびZまたはC10のプラセボでは、阻害ゾーンは観察されなかった。C10を使用する実験をもう一度反復して結果が確認され、図6および7からC10が1回目の実験で100%、67%、46%、57%、38%、および71%、2回目の実験で74%、86%、100%、82%、100%、および84%の阻害ゾーンを示すことが観察できる。爪から生育が観察される最初の点までを測定した。
ヒト爪中へのC10浸透の判定:用量反応
ヒト爪中への浸透の最適用量反応範囲は、1%〜15%と判定された。最適用量反応を判定する実験を次のようにして行った。
Claims (39)
- 式I、
(式中、
Bはホウ素であり、
R1aは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
M1は酸素、イオウおよびNR2aから選択されるメンバーであり、
式中、R2aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
J1は(CR3aR4a)n1およびCR5a選択されるメンバーであり、
式中、R3a、R4a、およびR5aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
n1は0〜2から選択される整数であり、
W1はC=O(カルボニル)、(CR6aR7a)m1、およびCR8aから選択されるメンバーであり、
式中、R6a、R7a、およびR8aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
m1は0および1から選択される整数であり、
A1はCR9aおよびNから選択されるメンバーであり、
D1はCR10aおよびNから選択されるメンバーであり、
E1はCR11aおよびNから選択されるメンバーであり、
G1はCR12aおよびNから選択されるメンバーであり、
式中、R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
窒素を組み合わせた数(A1+D1+E1+G1)は0〜3から選択される整数であり、
式中、R3a、R4a、およびR5aから選択されるメンバーならびにR6a、R7a、およびR8aから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R3aおよびR4aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R6aおよびR7aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成するが、
ただしM1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシまたは任意にR9aと結合して形成するフェニル環でなく、R11aはハロゲンまたは任意にR10aと結合して形成するフェニル環でなく、R12aはハロゲンでなく、
さらにただしM1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aである場合、R6aまたはR7aのいずれもハロフェニルでなく、
さらにただしM1が酸素であり、W1が(CR3aR4a)n1(式中、n1は0である)から選択されるメンバーであり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は1である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9a、R10a、およびR11aがHである場合、R6a、R7a、およびR12aはHでなく、
さらにただしM1が酸素であり、n1が1であり、J1が(CR6aR7a)m1(式中、m1は0である)から選択されるメンバーであり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R9aがHであり、R10aがHであり、R11aがHであり、R6aがHであり、R7aがHであり、R12aがHである場合、W1はC=O(カルボニル)でなく、
さらにただしM1が酸素であり、W1がCR5aであり、n1が1であり、J1がCR8aであり、m1が1であり、A1がCR9aであり、D1がCR10aであり、E1がCR11aであり、G1がCR12aであり、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、およびR12aがHである場合、R5aおよびR8aはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しない)
で表される構造を有する化合物。 - 式(Ia)、
(式中、
R9a、R10a、RI1a、およびR12aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成するが、
ただしR9aはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にR10aと結合して形成する4〜7員環でなく、
ただしR10aは非置換フェノキシ、C(CH3)3、ハロゲン、CF3、メトキシ、エトキシ、任意にR9と結合して形成する4〜7員環または任意にR11と結合して形成する4〜7員環でなく、
ただしR11aはハロゲンまたは任意にR10と結合して形成する4〜7員環でなく、
ただしR12aはハロゲンでない)
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ib)、
(式中、
Bはホウ素であり、
Rxlは置換または非置換C1〜C5アルキル、置換または非置換C1〜C5ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
RylおよびRzlはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
R6aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
R9a、R10a、R11a、およびR12aはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、R11aおよびR12aはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成するが、
ただしR9a、R11a、およびR12aがHである場合、R10aはH、ハロゲン、非置換フェノキシまたはt−ブチルでなく、
さらにただしR9aがHである場合、R10aおよびR11aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成せず、
さらにただしR11aがHである場合、R9aおよびR10aはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しない)
で表される構造を有する、請求項2に記載の化合物。 - (a)薬学的に許容可能な賦形剤、および
(b)式II、
(式中、
Bはホウ素であり、
Rlbは負電荷、塩対イオン、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
M2は酸素、イオウ、およびNR2bから選択されるメンバーであり、
式中、R2bはH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
J2は(CR3bR4b)n2およびCR5bから選択されるメンバーであり、
式中、R3b、R4b、およびR5bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
n2は0〜2から選択される整数であり、
W2はC=O(カルボニル)、(CR6bR7b)m2、およびCR8bから選択されるメンバーであり、
式中、R6b、R7b、およびR8bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
m2は0および1から選択される整数であり、
A2はCR9bおよびNから選択されるメンバーであり、
D2はCR10bおよびNから選択されるメンバーであり、
E2はCR1lbおよびNから選択されるメンバーであり、
G2はCR12bおよびNから選択されるメンバーであり、
式中、R9b、R10b、R11b、およびR12bはH、OH、NH2、SH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
窒素を組み合わせた数(A2+D2+E2+G2)は0〜3から選択される整数であり、
R3b、R4b、およびR5bから選択されるメンバーならびにR6b、R7b、およびR8bから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R3bおよびR4bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R6bおよびR7bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R9bおよびR10bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R10bおよびR11bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成し、
R11bおよびR12bはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して4〜7員環を形成する)
で表される構造を有する化合物
を含む医薬製剤。 - R1bが負電荷、Hおよび、塩対イオンから選択されるメンバーである、請求項6に記載の医薬製剤。
- R10bおよびR11bがHである、請求項9に記載の医薬製剤。
- R10bおよびR11bから選択される1つのメンバーがHであり、R10bおよびR11bから選択される別のメンバーが、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびp−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである、請求項6に記載の医薬製剤。
- R10bおよびR11bがフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびp−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである、請求項6に記載の医薬製剤。
- Rlbが負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bがHであり、R10bがFであり、R11bがHである、請求項6に記載の医薬製剤。
- Rlbが負電荷、H、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、R7bがHであり、R10bが4−シアノフェノキシであり、R11bがHである、請求項6に記載の医薬製剤。
- R11bおよびR12bが、それらが結合する原子と共に結合してフェニル基を形成する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記賦形剤が薬学的に許容可能な局所キャリアである、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記化合物が前記医薬製剤中に約1%〜約10%の濃度で存在する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 微生物を死滅させる、または微生物の生育を阻害する方法であって、前記微生物と治療的に有効量の請求項1に記載の化合物とを接触させるステップを含む方法。
- 前記微生物が真菌である、請求項19に記載の方法。
- 前記真菌が、カンジダ(Candida)種、トリコフィトン(Trichophyton)種、小胞子菌(Mycrosporium)種、アスペルギルス(Aspergillus)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、ブラストミセス(Blastomyces)種、コクシジオイデス(Cocciodiodes)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種、パラコクシジオイデス(Paracoccidiodes)種、藻菌類(Phycomycetes)種、マラセジア(Malassezia)種、フザリウム(Fusarium)種、エピデルモフィトン(Epidermophyton)種、スキタリジウム(Scytalidium)種、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種、アルテルナリア(Alternaria)種、ペニシリウム(Penicillium)種、フィアロフォラ(Phialophora)種、クモノスカビ(Rhizopus)種、セドスポリウム(Scedosporium)種、および接合菌(Zygomycetes)綱から選択されるメンバーである、請求項19に記載の方法。
- 前記真菌が、皮膚糸状菌、トリコフィトン(Trichophyton)、小胞子菌(Mycrosporum)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)、および酵母様真菌から選択されるメンバーである、請求項19に記載の方法。
- 微生物を死滅させる、または微生物の生育を阻害する方法であって、前記微生物と請求項4に記載の治療的に有効量の医薬製剤とを接触させるステップを含む方法。
- 前記微生物が真菌である、請求項23に記載の方法。
- 前記真菌が、カンジダ(Candida)種、トリコフィトン(Trichophyton)種、小胞子菌(Mycrosporium)種、アスペルギルス(Aspergillus)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、ブラストミセス(Blastomyces)種、コクシジオイデス(Cocciodiodes)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種、パラコクシジオイデス(Paracoccidiodes)種、藻菌類(Phycomycetes)種、マラセジア(Malassezia)種、フザリウム(Fusarium)種、エピデルモフィトン(Epidermophyton)種、スキタリジウム(Scytalidium)種、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種、アルテルナリア(Alternaria)種、ペニシリウム(Penicillium)種、フィアロフォラ(Phialophora)種、クモノスカビ(Rhizopus)種、セドスポリウム(Scedosporium)種、および接合菌(Zygomycetes)綱から選択されるメンバーである、請求項23に記載の方法。
- 前記真菌が、皮膚糸状菌、トリコフィトン(Trichophyton)、小胞子菌(Mycrosporum)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)、および酵母様真菌から選択されるメンバーである、請求項23に記載の方法。
- 動物における感染症を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を前記動物に投与するステップを含む前記方法。
- 前記感染症が、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 前記感染症が、クロロニキア、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン病、オルフ小結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪形成異常(爪肥厚症)、皮膚病、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 前記感染症が爪甲真菌症である、請求項27に記載の方法。
- 前記動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 動物における感染症を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の請求項4に記載の医薬製剤を前記動物に投与するステップを含む前記方法。
- 前記感染症が、全身感染症および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである、請求項32に記載の方法。
- 前記感染症が、クロロニキア、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン病、オルフ小結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪形成異常(爪肥厚症)、皮膚病、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである、請求項32に記載の方法。
- 前記感染症が爪甲真菌症である、請求項32に記載の方法。
- 前記動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウから選択されるメンバーである、請求項32に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を合成する方法。
- 請求項4に記載の医薬製剤を合成する方法。
- 爪板の背面層から爪床に化合物を送達する方法であって、前記爪板に浸透させるのに十分な条件下で、前記爪板に浸透できる化合物と前記細胞とを接触させるステップを含み、
前記化合物が約100〜約200Daの間の分子量を有し、
前記化合物が約1.0〜約2.6のlog P値を有し、
前記化合物が約0.1mg/mLのオクタノール/飽和水を超える水溶性を有し、
それによって前記化合物を送達する前記方法。
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US7793666B2 (en) * | 2005-07-28 | 2010-09-14 | Innovation Biomedical Devices, Inc. | Apparatus and method for treatment of infected nail |
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JP2009536660A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-15 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 加水分解耐性ホウ素含有治療剤及びその使用方法 |
EP1900378A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-19 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of fungal infections |
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US20090175810A1 (en) | 2008-01-03 | 2009-07-09 | Gareth Winckle | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
JP2015178508A (ja) * | 2008-01-09 | 2015-10-08 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子 |
EP2187893A4 (en) * | 2008-03-06 | 2012-02-22 | Anacor Pharmaceuticals Inc | SMALL BORON-CONTAINING MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
KR20150065941A (ko) | 2008-03-06 | 2015-06-15 | 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 소염제로써 붕소가 함유된 소분자 |
TW201000107A (en) | 2008-04-09 | 2010-01-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
WO2009140309A2 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US20100021530A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Innovation Biomedical Devices, Inc. | Enhanced trans-keratin drug delivery |
WO2010028005A1 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
EP2348863A4 (en) | 2008-09-04 | 2012-03-07 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BORN SMALL MOLECULES |
US9493489B2 (en) | 2008-10-15 | 2016-11-15 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
WO2010080558A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-07-15 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphs of (s)-3-aminomethyl-7-(3-hydroxy-propoxy)-3h-benzo[c][1,2] oxaborol-1-ol |
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WO2011019612A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
WO2011019616A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
AP4039A (en) | 2009-08-14 | 2017-02-28 | Daitao Chen | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
MX2012002031A (es) | 2009-08-19 | 2012-07-04 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moleculas pequeñas que contienen boro como agentes antiprotozoarios. |
WO2011037731A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules |
US8979820B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-03-17 | Cynthia S. Bailey | Method and apparatus for improving the appearance of nails affected by onychomycosis through the topical application of an aqueous solution containing boric acid and camphor or other terpenes |
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RU2569061C2 (ru) | 2010-02-03 | 2015-11-20 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
WO2011116348A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent |
US8039494B1 (en) | 2010-07-08 | 2011-10-18 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
KR102087313B1 (ko) * | 2010-08-10 | 2020-03-11 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 고리형 보론산 에스터 유도체의 제조방법 |
HRP20211762T1 (hr) | 2010-09-07 | 2022-02-18 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Derivati benzoksaborola za liječenje bakterijskih infekcija |
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US9162999B2 (en) | 2011-09-28 | 2015-10-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Catalytic conversion of cellulose to fuels and chemicals using boronic acids |
BR112014008186A2 (pt) * | 2011-10-07 | 2017-04-11 | Syngenta Participations Ag | método para proteção de plantas úteis ou material de propagação de plantas |
AR088668A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
AR088669A1 (es) | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Derivados de dihidrodibenzo[c][1,2]oxaborol y dihidroisoxazol utiles para el control de ectoparasitos |
US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
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WO2014007831A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
MX2015008627A (es) | 2013-01-04 | 2015-09-23 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos. |
EA201591003A1 (ru) | 2013-01-04 | 2015-12-30 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US8669207B1 (en) * | 2013-01-30 | 2014-03-11 | Dow Agrosciences, Llc. | Compounds and compositions |
US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
JP5927686B1 (ja) | 2013-01-30 | 2016-06-01 | アグロフレッシュ インコーポレイテッド | 食肉、植物または植物の一部分に対する揮発性抗菌剤としてのベンゾオキサボロールの使用 |
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AR094961A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-09 | Lilly Co Eli | 1-hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios |
AU2014202928B1 (en) * | 2013-06-05 | 2014-09-11 | Agrofresh Inc. | Compounds and compositions |
CN104224810B (zh) * | 2013-06-20 | 2017-04-19 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一种化合物及其衍生物治疗肺炎球菌感染性疾病的用途 |
KR101636431B1 (ko) | 2013-07-30 | 2016-07-05 | 동아에스티 주식회사 | 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
EP4029870A1 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-20 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof |
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CA2938799A1 (en) | 2014-02-17 | 2015-08-20 | Syngenta Paticipations Ag | Microbiocidally active benzoxaboroles |
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EP3139930A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-01-17 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US10385074B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-20 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
AU2015259744B2 (en) * | 2014-05-12 | 2020-04-30 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
JP6672176B2 (ja) | 2014-05-19 | 2020-03-25 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
WO2016001834A1 (en) | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Tricyclic benzoxaboroles as antibacterial agents |
AU2015284307A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-02-02 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
HUE056178T2 (hu) | 2014-10-21 | 2022-01-28 | Hexima Ltd | Módszer gombafertõzések kezelésére |
US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
MA41494B1 (fr) | 2015-02-12 | 2020-10-28 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Composés benzoxaborole substitués en position 4 et utilisations associées |
US20180051041A1 (en) | 2015-03-17 | 2018-02-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
KR101580077B1 (ko) * | 2015-03-28 | 2015-12-24 | 한국콜마주식회사 | 시크로피록스 함유 네일락카 조성물 |
BR112017021380A2 (pt) | 2015-04-09 | 2018-07-03 | Anacor Pharmaceuticals Inc | composto, combinação, formulação farmacêutica, método de extermínio e/ou prevenção do crescimento de um protozoário, e, uso de composto |
EP3280262B1 (en) * | 2015-04-09 | 2022-07-06 | The Penn State Research Foundation | Synergistic benzoxaborole-containing anti-fungicidal composition |
WO2016201440A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | The Regents Of The University Of California | Spiroindolinones and therapeutic uses thereof |
US10160867B2 (en) * | 2015-08-06 | 2018-12-25 | The Penn State Research Foundation | Benzoxaborole-containing coating resistant to cellulose-supportable fungus |
CN106467557B (zh) * | 2015-08-18 | 2019-05-03 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 他瓦硼罗的一种制备方法 |
SI3383363T1 (sl) * | 2015-11-30 | 2021-03-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Topične farmacevtske formulacije za zdravljenje vnetnih bolezenskih stanj |
US10611781B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-04-07 | Bill And Melinda Gates Foundation | Boron-containing small molecules |
US10874679B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-12-29 | Bill & Melinda Gates Foundation | Boron-containing small molecules |
WO2017151489A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
AU2017229098B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-05-27 | Agrofresh Inc. | Synergistic methods of using benzoxaborole compounds and preservative gases as an antimicrobial for crops |
WO2017155877A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Agrofresh Inc. | Vaporized administration of pesticides |
CN108884111A (zh) * | 2016-05-09 | 2018-11-23 | 苏州科睿思制药有限公司 | 克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途 |
US11447506B2 (en) | 2016-05-09 | 2022-09-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof |
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US10597410B2 (en) | 2018-02-02 | 2020-03-24 | Dipharma Francis S.R.L. | Intermediates and process for the preparation of a crystalline form of a topical anti-inflammatory agent |
CN108451898A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-28 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗温敏凝胶剂及其制备方法和应用 |
GB201809378D0 (en) * | 2018-06-07 | 2018-07-25 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
CN108659024A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-10-16 | 武汉轻工大学 | 克立硼罗的制备方法 |
CN112384201A (zh) * | 2018-07-31 | 2021-02-19 | Mc2疗法有限公司 | 局部组合物 |
AU2019325436B2 (en) | 2018-08-18 | 2023-10-26 | 5Metis, Inc. | Solid forms of substituted benzoxaborole and compositions thereof |
CN113166177A (zh) | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 辉瑞公司 | 含硼的pde4抑制剂 |
WO2020187803A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Rita Dobmeyer | Pharmaceutical composition |
CN110664756B (zh) * | 2019-10-09 | 2020-11-17 | 吉林大学 | 一种小儿外伤喷雾剂及其制备方法 |
WO2022043936A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Pfizer Inc. | Methods of protecting rna |
CN114644645B (zh) * | 2022-03-08 | 2023-05-26 | 南京农业大学 | 3-吲哚取代苯硼唑类化合物及其制备方法和应用 |
WO2023246841A1 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods and uses of boron compounds in the treatment of nontuberculous mycobacterium infections and pharmaceutical compositions for treatment of same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10500983A (ja) * | 1994-06-09 | 1998-01-27 | ゼネカ・リミテッド | 化合物、組成物および用途 |
US6080774A (en) * | 1995-10-11 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists |
JP2005022986A (ja) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Sankyo Co Ltd | Edg受容体拮抗作用を有するアルキン誘導体 |
JP5038912B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-10-03 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ホウ素含有小分子 |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2260336A (en) * | 1939-10-16 | 1941-10-28 | Dow Chemical Co | Method of preparation of organic borates |
US3686398A (en) | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Chevron Res | 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides |
GB1396904A (en) * | 1972-08-11 | 1975-06-11 | Ici Ltd | Method for the control of micro-organisms |
US4602011A (en) | 1975-10-24 | 1986-07-22 | Chapman Chemical Company | Antimicrobial compositions and methods of using same |
US4766113A (en) | 1975-10-24 | 1988-08-23 | Chapman Chemical Company | Antimicrobial compositions and methods of using same |
US4716035A (en) * | 1985-05-24 | 1987-12-29 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions and methods for treating gingivitis |
US5962498A (en) * | 1986-06-11 | 1999-10-05 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity |
US4894220A (en) * | 1987-01-30 | 1990-01-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition |
US4919934A (en) | 1989-03-02 | 1990-04-24 | Richardson-Vicks Inc. | Cosmetic sticks |
US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
SG47101A1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-03-20 | Us Bioscience | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
US5348947A (en) * | 1993-05-07 | 1994-09-20 | American Cyanamid Company | Diarylboron ester and thioester fungicidal agents |
US5348948A (en) * | 1993-05-07 | 1994-09-20 | American Cyanamid Company | 2,2-diaryl-1-(oxa and thia)-2a-azonia-2-borataacenaphthene fungicidal |
US5594151A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid |
US5688258A (en) | 1995-05-02 | 1997-11-18 | The Procter & Gamble Company | Disposable cover for an absorbent materials |
US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
GB9500856D0 (en) * | 1995-01-17 | 1995-03-08 | Zeneca Ltd | Composition and use |
US6766183B2 (en) | 1995-11-22 | 2004-07-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Long wave fluorophore sensor compounds and other fluorescent sensor compounds in polymers |
GB9604926D0 (en) * | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
EP0934307B1 (en) * | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
US5831046A (en) * | 1996-08-05 | 1998-11-03 | Prolinx, Incorporated | Boronic acid-contaning nucleic acid monomers |
US6413751B1 (en) | 1996-09-19 | 2002-07-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | DNA adenine methyltransferases and uses thereof |
WO1998024753A1 (fr) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Chisso Corporation | Derives de nitro-alcool actifs optiquement, derives d'amino-alcool actifs optiquement et leur procede de preparation |
US6221640B1 (en) | 1997-05-14 | 2001-04-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Enterococcal aminoacyl-trna synthetase proteins, nucleic acids and strains comprising same |
US6140328A (en) | 1997-12-12 | 2000-10-31 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Heterocyclic cytotoxic agents |
DE19829947A1 (de) | 1998-07-04 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Elektrolumineszierende Anordnungen mit Bor-Chelaten |
US6462036B1 (en) | 1998-11-06 | 2002-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
SK5282001A3 (en) | 1998-11-06 | 2002-01-07 | Knoll Gmbh | Tricyclic pyrazole derivatives |
EP1155698A4 (en) | 1999-01-29 | 2003-01-15 | Nitto Kasei Co Ltd | ORGANOBORAL COMPOUNDS HAVING COCCIDIOSTAT ACTIVITY |
WO2000075142A2 (en) | 1999-05-25 | 2000-12-14 | The Penn State Research Foundation | Dna methyltransferase inhibitors |
US6306628B1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-10-23 | Ambergen, Incorporated | Methods for the detection, analysis and isolation of Nascent proteins |
EP1767629B1 (en) | 1999-08-25 | 2011-04-20 | Ambergen, Inc. | Methods for the detection, analysis and isolation of nascent proteins |
US6921763B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6369098B1 (en) * | 1999-10-05 | 2002-04-09 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Dithiolane derivatives |
EP1250142A4 (en) | 2000-01-06 | 2007-07-11 | Marantech Holding Llc | ADDED COMPOSITIONS WITH ELECTRONIC ELECTRODES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
US6521619B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
EP1303625A2 (en) * | 2000-07-14 | 2003-04-23 | Zycos Inc. | Alpha-msh related compounds and methods of use |
CA2428191A1 (en) | 2000-11-07 | 2002-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
EP1339725B1 (en) | 2000-11-30 | 2006-11-22 | The Penn State Research Foundation | Dna methyl transferase inhibitors |
DE10110051C2 (de) * | 2001-03-02 | 2003-07-03 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren |
EP1383731B1 (en) | 2001-04-06 | 2009-08-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds as serine protease inhibitors |
GB0117645D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Isis Innovation | Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease |
DE10143979A1 (de) * | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Bisallylboranen und nicht-aromatischen Boronsäuren |
JPWO2003033002A1 (ja) * | 2001-10-11 | 2005-02-03 | 御子柴 克彦 | 細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤 |
CN1325504C (zh) | 2002-01-10 | 2007-07-11 | 宾夕法尼亚州研究基金会 | 制备二芳基硼酸烷基酯和络合的二芳基硼酸的方法 |
EP1578362A4 (en) * | 2002-07-09 | 2008-11-05 | Point Therapeutics Inc | COMBINATION THERAPY WITH A BOROPROLINE COMPOUND |
CA2504941C (en) | 2002-11-08 | 2012-06-26 | Neurogen Corporation | 3-substituted-6-aryl pyridines |
WO2004050585A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Solvias Ag | Catalytic hydrogeneration of carbon-heteroatom double bonds |
NZ540870A (en) * | 2002-12-18 | 2008-09-26 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use |
US7390806B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-06-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use |
CA2519107A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Astrazeneca Ab | Novel fused triazolones and the uses thereof |
US20050125852A1 (en) * | 2003-05-09 | 2005-06-09 | Sugen, Inc. | Novel kinases |
US7465836B2 (en) * | 2003-06-16 | 2008-12-16 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use |
NZ544244A (en) | 2003-07-03 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia |
CA2552101A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
WO2005112970A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of gelsolin to treat infections |
AR049915A1 (es) | 2004-06-14 | 2006-09-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos |
KR100624238B1 (ko) | 2004-06-22 | 2006-09-19 | 한국화학연구원 | 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체를 함유하는 대사성골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
WO2006062731A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-06-15 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Phenanthroline and derivatives thereof used to lower intraocular pressure in an affected eye |
GB0501944D0 (en) | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Univ Cambridge Tech | Compounds for use in chemical detection and/or quantitation |
US7767657B2 (en) * | 2005-02-16 | 2010-08-03 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
EP1856113B1 (en) | 2005-03-08 | 2016-01-06 | Agency for Science, Technology and Research | Chiral bisoxazoline catalysts |
UY29449A1 (es) * | 2005-03-30 | 2006-10-02 | Astion Dev As | Tratamiento de enfermedades dermatólogicas y del prurito. |
US20080234229A1 (en) | 2005-08-18 | 2008-09-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders |
RU2642628C2 (ru) | 2006-02-16 | 2018-01-25 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Бор-содержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных средств |
US20070286822A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc. | Compounds for the Treatment of Periodontal Disease |
RU2008152367A (ru) | 2006-06-12 | 2010-07-20 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Соединения для лечения периодонтального заболевания |
KR100848491B1 (ko) | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
JO3396B1 (ar) | 2007-06-20 | 2019-10-20 | Anacor Pharmaceuticals Inc | جزيئات صغيرة تحتوي على البورون |
KR100895300B1 (ko) | 2007-07-20 | 2009-05-07 | 한국전자통신연구원 | 생체신호 측정의복과 생체신호 처리시스템 |
EP2187893A4 (en) | 2008-03-06 | 2012-02-22 | Anacor Pharmaceuticals Inc | SMALL BORON-CONTAINING MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
KR20150065941A (ko) | 2008-03-06 | 2015-06-15 | 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 소염제로써 붕소가 함유된 소분자 |
WO2009140309A2 (en) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2010028005A1 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2010045505A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
US9493489B2 (en) | 2008-10-15 | 2016-11-15 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
AR088669A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Derivados de dihidrodibenzo[c][1,2]oxaborol y dihidroisoxazol utiles para el control de ectoparasitos |
AR088668A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
-
2006
- 2006-02-16 HU HUE18187390A patent/HUE054365T2/hu unknown
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10500983A (ja) * | 1994-06-09 | 1998-01-27 | ゼネカ・リミテッド | 化合物、組成物および用途 |
US6080774A (en) * | 1995-10-11 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists |
JP2005022986A (ja) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Sankyo Co Ltd | Edg受容体拮抗作用を有するアルキン誘導体 |
JP5038912B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-10-03 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ホウ素含有小分子 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 27, JPN6013050366, 1962, pages pp. 2598-2603 * |
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 66(21), JPN6013050364, 2001, pages pp. 7148-7150 * |
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 121(10), JPN6013050365, 1999, pages pp. 2315-2316 * |
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 121(28), JPN7013003746, 1999, pages pp. 6640-6651 * |
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 82, JPN7013003747, 1960, pages pp. 2172-5 * |
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