RU2404962C2 - Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений - Google Patents

Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений Download PDF

Info

Publication number
RU2404962C2
RU2404962C2 RU2007128949/04A RU2007128949A RU2404962C2 RU 2404962 C2 RU2404962 C2 RU 2404962C2 RU 2007128949/04 A RU2007128949/04 A RU 2007128949/04A RU 2007128949 A RU2007128949 A RU 2007128949A RU 2404962 C2 RU2404962 C2 RU 2404962C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
carbonyl
naphthalene
acid
ylmethoxy
Prior art date
Application number
RU2007128949/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007128949A (ru
Inventor
Штефани КНИПС (DE)
Штефани КНИПС
Юрген ДЕДИО (DE)
Юрген ДЕДИО
Хольгер ХАЙЧ (DE)
Хольгер Хайч
Вернгард ЧЕХТИЗКИЙ (DE)
Вернгард ЧЕХТИЗКИЙ
Свен ГРЮНЕБЕРГ (DE)
Свен Грюнеберг
Стефен ШИМШОК (US)
Стефен ШИМШОК
Рэймонд В. КОСЛЕИ (US)
Рэймонд В. КОСЛЕИ
Каролина ЛАНТЕР (US)
Каролина ЛАНТЕР
Хуэй ЛИ (US)
Хуэй Ли
Роузи ШЕР (US)
Роузи ШЕР
Александра ВЕЙЧЗЕЛ (US)
Александра ВЕЙЧЗЕЛ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2007128949A publication Critical patent/RU2007128949A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2404962C2 publication Critical patent/RU2404962C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора CXCR2. В формуле I
Figure 00000455
Х представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-; R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I; R7 представляет собой водород; Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-; где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I; A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода; бициклический частично насыщенный 9-членный циклоалкил; бициклический частично насыщенный 9-10-членный гетероцикл, в котором два атома на кольце представляют собой атомы кислорода; фенил; нафтил; 5-6-членный гетероарил, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы кислорода, серы и азота; 9-10-членный бициклический гетероарил, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, кислорода и серы; 6-членный гетероцикл, в котором один атом на кольце представляет собой атом азота и который может быть незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3, -С(O)циклопропилом, -С(O)CF3 и -С(O)ОС(СН3)3; где фенил, гетероциклильный или гетероарильный радикал замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, CN, NO2, SCF3, SF3, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, S(O)sR47, -(СН2)k-фенила, 5-6-членного гетероарила, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, серы; где фенильный радикал может быть замещен F, Cl, Br, I; R9 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; R10 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; R44 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; R47 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; k равно нулю, 1, 2 или 3; s равно 1 или 2; В представляет собой -O-C(R11R12), -C≡С-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19); R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R52, R53 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; D представляет собой С(O)ОН, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22; R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO2-фенил; R58 представляет собой ОН; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1 радикалом, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, фенила, замещенного ОН; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо. Изобретение также относится к применению соединений формулы I для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора CXCR2, к лекарственному средству, обладающему свойствами ингибитора CXCR2, содержащему эффективное количество соединения изобретения, а также к применению соединения формулы II (формула и значения радикалов представлены в формуле изобретения) для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора CXCR2. 4 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

ОПИСАНИЕ
Хемокины представляют собой семейство низкомолекулярных белков (8-13 кДа), которые подразделяются на четыре различные группы в зависимости от расположения цистеинового мотива на их амино-конце. Членами этих групп являются хемокины CXC, CC, XC и и CX3C, из которых наиболее крупными и наиболее полно охарактеризованными являются группы хемокинов CXC и CC. Хемокины CXC включают интерлейкин-8 (IL-8), активирующий нейтрофилы белок-2 (NAP-2), ассоциированные с ростом опухоли онкогены GRO-α, GRO-β, GRO-γ, нейтрофил-активирующий эпителиальный фактор-78, (ENA-78), гранулоцитарный хемоаттрактант белок-2 (GCP-2), индуцируемый γ-интерфероном белок-10 (γIP-10); индуцируемый интерфероном T-клеточный α-хемоатрактант (I-TAC); индуцируемый γ-интерфероном монокин (Mig); и тромбоцитарный фактор-4 (PF-4). Хемокины CC включают цитокины RANTES (экспрессия и секреция которых регулируется после активации нормальных T-клеток), макрофагальные воспалительные белки MIP-1α , MIP-1β, моноцитарные белки-хемоатрактанты MCP-1, MCP-2, MCP-3 и эотаксин. Семейство XC включает два члена, лимфотактин-α и лимфотактин-β, а семейство CX3C состоит только из одного хемокина, называемого фракталкином (Murphy et al., Pharmacol. Rev. 52: 145-176, 2000).
Биологические эффекты хемокинов опосредуются их связыванием с молекулами клеточной поверхности, которые принадлежат к суперсемейству, состоящему из семидоменных трансмембранных рецепторов, передающих сигнал посредством связывания с гетеротримерными G-белками. Хотя большинство хемокиновых рецепторов распознают более чем один хемокин, однако, такое распознавание почти всегда ограничено одним подклассом. Связывание с хемокиновым рецептором инициирует каскад внутриклеточных реакций, первой стадией которых является связывание рецептора с его высокоаффинным лигандом. Такая реакция индуцирует конформационное изменение, приводящее к диссоциации ассоциированных с рецептором гетеротримерных G-белков в α- и βγ-субъединицы. Эти субъединицы G-белка обладают способностью активировать различные эффекторные белки, включая фосфолипазы, что приводит к продуцированию инозит-трифосфата, к повышению уровня кальция в цитозоле и к активации протеинкиназ. Такой каскад внутриклеточных реакций опосредует функции широкого ряда в различных лейкоцитах, такие как хемотаксис, дегрануляция, окислительная «вспышка», фагоцитоз и синтез липидного медиатора.
Интерлейкин-8 (IL-8) представляет собой ключевой медиатор иммунологических реакций при воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, респираторный дистресс-синдром, астма, кистозный фиброз и псориаз (Bizarri et al., Curr. Med. Chem. 2: 67-79, 2003). IL-8 является наиболее хорошо охарактеризованным членом подсемейства хемокинов CXC. Лейкоцитарные ответы на действие IL-8 опосредуются специфическими рецепторами клеточной поверхности, CXCR1 и CXCR2. CXCR1 селективно активируются IL-8, а CXCR2 реагируют на несколько других хемокинов, включая ассоциированные с ростом опухоли онкогены GRO-α, GRO-β, GRO-γ, нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) эпителиальный фактор-78, активирующий нейтрофилы (ENA-78) и гранулоцитарный хемоатрактант белок-2 (GCP-2). Общим мотивом всех хемокинов, которые активируют CXCR2, является последовательность Glu-Leu-Arg (ELR), расположенная у амино-конца, которая, очевидно, служит в качестве последовательности распознавания для связывания и активации рецептора (Herbert et al., J. Biol. Chem. 266: 18989-18994, 1991).
Проводимые ранее исследования были направлены на изучение действия IL-8 на нейтрофилы, восприимчивые к действию IL-8, которое приводит к мобилизации кальция, полимеризации актина, высвобождению ферментов, хемотаксису и дыхательной «вспышке». Несмотря на аналогичные аффинности по отношению к IL-8 и аналогичное число рецепторов CXCR1 и CXCR2, присутствующих на нейтрофилах, оба эти рецептора имеют различные функции. Такие ответы как мобилизация кальция и высвобождение ферментов из нейтрофильных гранул опосредуются обоими рецепторами, тогда как дыхательная «вспышка» и активация фосфолипазы D зависит исключительно от стимуляции CXCR1 (Jones et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 6682-6686, 1996). При этом, очевидно, что CXCR1 и CXCR2 благодаря известной роли, которую они играют в рекрутинге нейтрофилов, являются важными факторами, участвующими в развитии некоторых острых опосредуемых нейтрофилами заболеваний, таких как острый респираторный дистресс-синдром и ишемия/реперфузионные повреждения, а также в развитии хронических заболеваний, таких как астма, псориаз, дерматит и артрит.
Было показано, что CXCR2 также экспрессируется моноцитами. Несмотря на отсутствие активности IL-8 в анализе на хемотаксис моноцитов этот фактор индуцирует поток кальция и дыхательную «вспышку» в моноцитах и повышает уровень адгезии моноцитов в стационарных анализах. Аналогичным образом GRO-α усиливает адгезию моноцитов к стимулированным эндотелиальным клеткам. Кроме того, IL-8, присутствующий на эндотелиальных клетках, обладает способностью индуцировать полное подавление активности моноцитов в кровотоке в физиологических условиях (Gerszten et al., Nature 398: 718-723, 1999). Поскольку CXCR2 в высокой степени экспрессируется на моноцитах и макрофагах в областях, подверженных атеросклеротическому поражению, где он, вероятно, играет ключевую роль в хемоадгезии, удерживании, экспансии и активации моноцитов и макрофагов, то имеются все основания предполагать, что CXCR2 и один или несколько его лигандов (IL-8, GRO-α) играют патофизиологическую роль в развитии атеросклероза (Huo et al., J. Clin. Invest. 108: 1307-1314, 2001).
Было показано, что помимо нейтрофилов и моноцитов рецепторы IL-8 экспрессируются клетками многих других типов. Клетками таких типов являются нейроны, различные раковые клетки, кератиноциты и эндотелиальные клетки. Имеются данные, свидетельствующие о том, что IL-8 играет непосредственную роль в ангиогенезе путем стимуляции CXCR2, экспрессируемого на эндотелиальных клетках. IL-8 показал специфичное связывание с эндотелиальными клетками и индуцирование хемотаксиса. Было показано, что IL-8 способен индуцировать неоваскуляризацию в отсутствии воспалительных ответов (Koche et al., Science 258: 1798-1801, 1992). Кроме того, существует множество данных, свидетельствующих о том, что IL-8 может играть ключевую роль в прогрессировании меланомы и ее метастазов, так как у пациентов с метастазами меланомы наблюдаются повышенные уровни IL-8 в сыворотке. Было высказано предположение, что IL-8 действует на клетки меланомы как аутокринный и метастатический фактор роста (Schadendorf et al., J. Immunol: 151-157, 1993).
Предполагается, что благодаря широкому спектру действия IL-8, такому как адгезия и активация нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и роста раковых клеток, ингибирование хемокиновых рецепторов CXR1 и CXCR2 способствует предупреждению и лечению различных заболеваний. Хемокин (такой как, но не ограничивающийся ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2) помимо острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как, атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, опосредует и такие заболевания как респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, рассеянный склероз, ангиогенез, рестиноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, представленным формулой I, и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, изомерам или пролекарствам, которые являются ингибиторами хемокиновых рецепторов, а в частности CXC-хемокиновых рецепторов, более конкретно CXCR2, а поэтому они могут быть использованы для предупреждения и лечения опосредуемых хемокинами заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000001
где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)oR32, S(O)pNR33R34, арил, гетероарил, арилалкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R27 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R28 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R29 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R30, R31, R33 и R34 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R32 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
o и p независимо равны 1 или 2;
R7 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)R35; где R35 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-; где
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41, S(O)rNR42R43, арил, гетероарил, арилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R36 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R37 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R38 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R39, R40, R42 и R43 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R41 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
q и r независимо равны 1 или 2;
A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;
где циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным или гетероарильным радикалом и где циклоалкильный или гетероциклический радикал и, необязательно, конденсированный арильный или гетероарильный радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, -(CH2)k-арила или -(CH2)l-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
a равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где указанный арильный или гетероарильный радикал и, необязательно, конденсированный циклоалкильный или гетероциклический радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)NR45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, -(CH2)k-арила или -(CH2)l-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2 ,3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
а равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
B представляет собой -O-C(R11R12), -C(R50R51)O-, -C≡C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19), -C(R54R55)NR56-, -NR20-C(O) или -C(O)NR57-;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56 и R57 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO2-арил, -C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;
R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R58 представляет собой водород, OH, CN, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -SH, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH2 или -Om-(CH2)n-R26;
m равно нулю или 1;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо, где указанное углеродное кольцо может быть конденсировано с арильным или гетероарильным радикалом;
где указанное образованное и конденсированное с арильным или гетероарильным радикалом углеродное кольцо может быть незамещенным или оно может быть замещено 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
и/или к его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарству.
Предпочтительным является соединение формулы I, где
X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R7 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как -CR8-;
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;
где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал могут быть конденсированы с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или -C(O)O-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
где указанный арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, -NR9R10, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -Od-CHF2, -Oe-CH2F, -SOf-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S-(CH2)g-(CF2)h-CF3, -(CH2)k-арил или -(CH2)l-гетероарила, где указанные арильные и гетероарильные радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, CF3, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R9 и R10 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
a, d и e независимо равны нулю или 1;
b, c, g, h, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
f равно нулю, 1 или 2;
B представляет собой -O-(CR11R12), -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O);
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22;
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO2-арил, -C(O)алкил, где алкил имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;
R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -S-алкила, имеющего, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -Om-(CH2)n-R26;
m равно нулю или 1;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство.
Особенно предпочтительным является соединение формулы I, где
X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как и -CR8-;
R8 представляет собой водород, F или Cl;
A представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил; где
циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 метильными радикалами;
пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3;
арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)-2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;
B представляет собой -O-C(R11R12); -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O);
R11, R13, R14, R15, R16, R18 и R19 представляют собой водород;
R12, R17 и R20 представляют собой водород или метил;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22,
R21 представляет собой -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -SO2-фенил;
R22 представляет собой водород;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемaя соль и/или пролекарство.
Особенно предпочтительным является соединение формулы I, где
X представляет собой -CR3=CR4- или -S-;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8-;
R8 представляет собой водород, F или Cl;
A представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]lдиоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где
циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 метильными радикалами;
пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)циклопропил, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3;
арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;
B представляет собой -O-C(R11R12);
R11 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или метил;
D представляет собой C(O)OH;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство.
В одном из вариантов изобретения X в соединениях формулы I представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и R7 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно водород; при этом предпочтительными являются соединения, где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6, -NH- или -S-, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br; а особенно предпочтительными являются соединения, где X означает -CR3=CH-, -CH=N-, -N=CH, NH или -S-, где R3 представляет собой водород, F, Cl или Br; а более предпочтительными являются соединения, где X означает -CR3=CH- или -S-, где R3 представляет собой водород, F, Cl или Br. Линкер X своей левой частью связан с атомом углерода в шестичленном кольце, а своей правой частью связан с другим атомом углерода.
В другом варианте изобретения Y1, Y2, Y3 и Y4 в соединениях формулы I независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-, где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; а предпочтительно, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8, где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно водород или Cl, например водород. Так, например, Y1, Y2 и Y3 представляют собой CH, а Y4 представляет собой N, либо Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CR8, где R8 представляет собой водород, F или Cl, а в частности водород.
В другом варианте изобретения A в соединениях формулы I представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанные циклоалкильный или гетероциклический радикалы могут быть конденсированы с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или -C(O)O-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и где арильный или гетероарильный радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалами, где арильный или гетероарильный радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, -NR9R10, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -Od-CHF2, -Oe-CH2F, -SOf-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S-(CH2)г-(CF2)h-CF3, -(CH2)k-арил или -(CH2)l-гетероарил, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, a, d и e независимо равны нулю или 1; b, c, g, h, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3, и f равно нулю, 1 или 2; при этом предпочтительными являются соединения, где A представляет собой циклогексил, пиперидиил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксaнил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, где указанный пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3, и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl; а особенно предпочтительным являются соединения формулы I, где A представляет собой:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
где 2,3-дигидробензо[1,4]диoксанил является незамещенным, циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, и где пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3, и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl.
В другом варианте изобретения особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где A представлен формулами:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
где 2,3-дигидробензо[1,4]диoксанил является незамещенным, циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, и где пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3, и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;
В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I А представляет собой незамещенный циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным радикалом и где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом.
В другом варианте изобретения в соединениях формулы I А представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал замещен 1, 2 или 3 радикалами, а арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом, где указанный арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами; при этом предпочтительными являются соединения формулы I, в которых A представляет собой моноциклическое соединение, например моноциклический циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, которые замещены, по меньшей мере, в одном положении, находящимся на определенном расстоянии от положения связывания циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила с линкером В, например фенильные или циклогексильные радикалы замещены, по меньшей мере, в положении 4, и, кроме того, но необязательно, замещены дополнительными радикалами; а также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых A представляет собой бициклическое соединение, например бициклический арил, бициклический гетероарил, циклоалкильный или гетероциклический радикал, с которым конденсирован арильный или гетероарильный радикал, или арильный или гетероарильный радикал, с которым конденсирован циклоалкил или гетероцикл, где указанное бициклическое соединение является незамещенным или замещено небольшими заместителями, а в частности F, Cl, CF3, CN или метокси, предпочтительно в положении, находящемся на определенном расстоянии от положения связывания циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила с линкером В, например в 2-бензтиазолильных радикалах в положении 6 и/или 7 и в 2-нафталиновых радикалах в положении 6.
В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I B представляет собой -O-C(R11R12), -C≡C-, -C(R13R14)-C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O), где R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; при этом предпочтительными являются соединения, в которых B представляет собой -O-(CR11R12), -C≡C- или -CR13R14CR15R16-, где R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно где R11, R13, R14, R15 и R16 представляют собой водород, а R12 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например метил; при этом более предпочтительными являются соединения, в которых B представляет собой -O-(CR11R12), а предпочтительно R11 представляет собой водород, а R12 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например метил.
Линкер B своим левым концом связан с циклической системой, а своим правым концом - с остатком А.
В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22, где R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -SO2-арил, -C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или CN, где R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил, а R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил; при этом предпочтительными являются соединения, в которых D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22, где R22 представляет собой водород, а R21 представляет собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например -SO2CH3 или -SO2C(CH3)3, или -SO2-арил, например -SO2-фенил, а предпочтительно R21 представляет собой -SO2CH3 или -SO2C(CH3)3, или -SO2-фенил; а особенно предпочтительными являются соединения, в которых D представляет собой C(O)OH.
В другом варианте изобретения R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -Om-(CH2)n-R26, где m равно нулю или 1, n равно нулю, 1, 2 или 3, а R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильные или гетероарильные радикалы являются незамещенными или замещены F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо; при этом предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R1 представляет собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атомов углерода, а R2 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например 1, 2 или 3 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены радикалом, выбранным из группы, состоящей из SCH3, -Om-(CH2)n-R26, где m равно нулю или 1, n равно нулю, 1, 2 или 3, R26 представляет собой водород, фенил, тиенил, имидазолил или индолил, где арильные или гетероарильные радикалы являются незамещенными или замещены F, OH или метилом, либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо; при этом особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой, алкил, имеющий 1, 2 или 3 атомов углерода, а R2 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо.
Особенно предпочтительными являются нижеследующие соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из:
2-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(пиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-метилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензотриазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфинилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[(S)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(R)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(3-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
[1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-[(5-бензилокси-2,2-диметил-2H-хромен-6-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты; соединения с трифторуксусной кислотой;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
[1,1-диметил-2-(2-метилпропан-2-сульфониламино)-2-оксоэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты;
3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-пропионилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-циклопропaнкарбонилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафталин-1-илoксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
[1-(N-гидроксикарбамимидоил)1-метилэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-пропионилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафтaлин-1-илoксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты,
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-[(1-бензилокси-4-хлорнафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-циклопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-циано-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[5-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)-1H-индол-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфинилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-метилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-метилизоксазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метоксифенилэтилнил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-фенилэтинилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-[(1-фенетилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты;
1-[(1-фенетилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-метоксифенил)этил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(E)-2-(4-трифторметилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
и/или их фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарствa.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[(S)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(R)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)-5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексaновой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этил-гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этил-гексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(E)-2-(4-трифторметилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
и/или их фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства.
Соединения формулы I могут присутствовать в виде их солей. Описание фармацевтически приемлемых солей можно найти в руководстве «Handook of Pharmaceutical Salts”, edited by P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, Switzerland, 2002. Подходящими основно-аддитивными солями являются соли всех фармакологически приемлемых оснований, например соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или других металлов, а предпочтительно натрия, калия, магния, кальция или цинка, или соли аммония, например соли, образованные аммиаком или органическими аминами или аминокислотами, а предпочтительно соли, образованные аммиаком, аргинином, бенетамином, бензатином, холином, деанолом, диэтаноламином, диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, этаноламином, этилендиамином, N-метилглюкамином, гидрабамином, 1H-имидазолом, лизином, 4-(2-гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, триэтаноламином или трометамином; причем если указанные соединения содержат основную группу, то они могут образовывать соли с кислотами, например галогениды, а в частности гидрохлориды, гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицеринфосфаты, малеаты, бензоаты, оксалаты и памоаты. К этой группе также относятся физиологически приемлемые анионы, а также трифторацетаты. Эти соединения могут также присутствовать в виде цвиттерионов.
Если соединения согласно изобретению содержат один или несколько асимметрических центров, то они, независимо друг от друга, могут иметь S- и R-конфигурацию. Указанные соединения могут присутствовать в форме оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей в любых соотношениях.
Соединения формулы I согласно изобретению могут содержать подвижные атомы водорода, присутствующие в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем таутомерам соединений формулы I.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает производные соединений формулы I, например сольваты, такие как гидраты и продукты присоединения спиртов, сложных эфиров, пролекарств, и другие физиологически приемлемые производные соединений формулы I, а также активные метаболиты соединений формулы I. Настоящее изобретение также включает все кристаллические модификации соединений формулы I.
Настоящее изобретение, в частности, относится к пролекарствам соединений формулы I, которые необязательно должны обладать фармакологической активностью in vitro, но которые превращаются in vivo в физиологических условиях в активные соединения формулы I, например, в результате гидролиза в крови. Специалистам в данной области известны подходящие пролекарства соединений формулы I, представляющие собой химически модифицированные производные соединений формулы I, обладающие свойствами, которые были соответствующим образом улучшены. Более подробное описание пролекарств можно найти, например, в публикациях Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; или H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Наиболее подходящими пролекарствами соединений формулы I являются сложноэфирные пролекарства, имеющие группы карбоновой кислоты, амидные пролекарства, имеющие группы карбоновой кислоты, и спиртовые пролекарства, имеющие группы карбоновой кислоты, а также aцильные пролекарства и карбаматные пролекарства, имеющие ацилируемые азотсодержащие группы, такие как аминогруппы, амидиногруппы и гуанидиногруппы. В ацильных пролекарствах или в карбаматных пролекарствах атом водорода, находящийся у атома азота, заменен ацильной группой или карбаматной группой. Подходящей ацильной группой и карбаматной группой ацильных и карбаматных пролекарств является, например, группа D. Примерами сложноэфирных пролекарств и амидных пролекарств, которые могут быть упомянуты в настоящей заявке, являются (C1-C4)алкиловые эфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, н-пропиловые эфиры, изопропиловые эфиры, н-бутиловые эфиры и изобутиловые эфиры, замещенные алкиловые эфиры, такие как гидроксиалкиловые эфиры, aцилоксиалкиловые эфиры, аминоалкиловые эфиры, aциламиноалкиловые эфиры и диалкиламиноалкиловые эфиры, незамещенные амиды и N-(C1-C4)алкиламиды, такие как метиламиды или этиламиды. Так, например, в настоящее изобретение входят метиловые и этиловые эфиры вышеперечисленных соединений.
Алкильные радикалы могут иметь прямую или разветвленную цепь. Это относится также к радикалами, которые имеют заместители или являются заместителями других радикалов, например, в алкиламино-, алкокси-, арилалкильном, гетероарилалкильном, фторалкильном или -SOf-алкильном радикалах. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), пентил или гексил. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода в алкильных радикалах могут быть заменены атомами фтора с образованием фторалкильных радикалов. Примерами таких радикалов являются дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил; 3,3,3-трифторпропил; 3,3,3-трифторбутил, 4,4,4-трифторбутил. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, а в частности циклопентил или циклогексил. Циклоалкильные радикалы могут быть насыщенными или частично насыщенными, а особенно если они конденсированы с арильным или гетероарильным радикалом. Так, например, циклоалкильные радикалы могут не содержать двойных связей либо они могут иметь одну или две двойные связи. Это также относится к радикалам, которые имеют заместители или сами являются заместителями других радикалов, например, в циклоалкилалкильных радикалах. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода в циклоалкильных радикалах могут быть заменены атомами фтора с образованием фторциклоалкильных радикалов. Замещенные циклоалкильные радикалы могут быть замещены в одном и том же положении или в различных положениях.
Гетероциклические радикалы представляют собой моноциклические или бициклические насыщенные или частично насыщенные 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные циклические соединения, в которых один или несколько атомов на кольце представляют собой атомы кислорода, атомы серы или атомы азота, например 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию различных гетероатомов, а в частности два атома кислорода. Гетероциклическими радикалами являются гетероциклоалкилы и гетероциклоалкенилы, а поэтому они могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, особенно если они конденсированы с арильным или гетероарильным радикалом, например, с образованием 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина. Так, например, гетероциклические радикалы могут не содержать двойных связей либо они могут иметь одну или две двойные связи. Гетероциклические радикалы могут быть присоединены во всех положениях, например в 1 положении, 2 положении, 3 положении, 4 положении, 5 положении, 6 положении, 7 положении или 8 положении. Гетероциклические радикалы могут быть незамещенными либо они могут иметь один или несколько заместителей, например один, два или три заместителя, которыми могут быть одни и те же или различные радикалы в одних и тех же или в различных положениях. Это также относится к гетероциклическим радикалам, таким как, например, гетероциклоалкильный радикал. Примерами гетероциклов являются оксиран, азиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксолaн, например 1,3-диоксолaн, диоксан, например 1,4-диоксан, пиперидин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, гексaгидропиримидин, пиперазин, тетрагидропиридaзин, триaзинан, например 1,3,5-триазинан, 1,2,3-триaзинан или 1,2,4-триaзинан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, дитиолан, например 1,3-дитиолан, дитиан, тиазолидин, оксазолидин, oксaтиолан, например 1,3-oксатиолан, морфолин или тиоморфолин, а в частности пиперидин, 1,3-диоксолaн и 1,4-диоксан.
Арильные радикалы выбраны из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила и инденила. Арильные радикалы могут быть незамещенными либо они могут иметь один или несколько заместителей, например один, два или три заместителя, которыми могут быть одни и те же или различные радикалы. Если арильный радикал является замещенным, то он предпочтительно имеет один, два или три одинаковых или различных заместителя. Это также относится к замещенным арильным радикалам в таких группах, как, например, арилалкил или арилoкси. Арильные радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом, например, с образованием 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, бензо[1,3]диоксола или индана.
Гетероарильные радикалы представляют собой моноциклические или бициклические ароматические 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные циклические соединения, в которых один или несколько атомов на кольце представляют собой атомы кислорода, атомы серы или атомы азота, например 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию различных гетероатомов. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены во всех положениях, например в 1 положении, 2 положении, 3 положении, 4 положении, 5 положении, 6 положении, 7 положении или 8 положении. Гетероарильные радикалы могут быть незамещенными либо они могут иметь один или несколько заместителей, например один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Это также относится к гетероарильным радикалам, таким как, например, гетероарилалкильный радикал. Арильные радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом. Примерами гетероарилов являются фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, тетразолил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотриазолил, бензоксaдиазолил, бензотиадиазолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хинолизинил, пуринил, птеридинил и тиенoтиазолил. Настоящее изобретение также включает, например, соответствующие N-оксиды и S-диоксиды этих соединений.
В одном из вариантов изобретения гетероароматическими радикалами являются фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, бензтиофенил, хинолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил.
Если в любой части соединения любой радикал (например, арил, R1) встречается более чем один раз, то в каждом случае его определение не зависит от его определения в другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или радикалов могут быть допустимыми только в том случае, если такие комбинации обеспечивают стабильность данных соединений.
Настоящее изобретение также относится к нижеследующим способам получения соединений формулы I.
Соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 1:
Схема 1
Figure 00000017
Figure 00000018
которая включает
a) реакцию сочетания кислоты формулы III с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы V,
b) реакцию взаимодействия соединения формулы V с реагентом R-L с образованием соединения формулы VI,
c) превращение сложного эфира формулы VI в кислоту формулы Ia и, необязательно, превращение кислоты формулы Iа в соединение формулы I; или
превращение сложного эфира формулы VI в соединение формулы I, где в соединениях формул Ia, III, IV, V и VI:
X, Y1 - Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I,
R представляет собой -C(R11R12)A, где R11, R12 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
B представляет собой -O-(CR11R12),
Z представляет собой OH или L, где L представляет собой уходящую группу, которая может подвергнута реакции нуклеофильного замещения с амином, и
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Процедура получения соединений формулы I включает сначала реакцию сочетания аминосоединения формулы IV с кислотой формулы III с получением соединения формулы V, обычно в присутствии агента сочетания, например EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига, при этом данная реакция может быть проведена в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Затем соединение формулы V может быть превращено в соединение формулы VI путем добавления реагента R-L (Z=L) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия или цезия. L представляет собой уходящую группу, которая может быть подвергнута реакции нуклеофильного замещения, например Cl, Br, I или OT. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 20ºC до 150ºС. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Альтернативно реакция соединения формулы V с R-OH (Z=L) может быть проведена в условиях Мицунобу в присутствии, например, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или дифенил-2-пиридилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD). Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от 0ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 25ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Отщепление сложного эфира формулы VI с образованием кислоты формулы Iа может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Необязательная дериватизация соединений формул VI или Ia с получением соединений формулы I, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например, посредством реакции взаимодействия соединений формулы Iа с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Альтернативно соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 2:
Схема 2
Figure 00000019
Figure 00000020
которая включает:
a) реакцию взаимодействия соединения формулы VII с реагентом R-L с образованием соединения формулы VIII;
b) превращение сложного эфира формулы VIII в кислоту формулы IХ;
c) реакцию сочетания кислоты формулы IХ с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы VI;
d) превращение сложного эфира формулы VI в кислоту формулы Iа, и необязательно, превращение кислоты формулы Iа в соединение формулы I, или
превращение сложного эфира формулы VI в соединение формулы I, где в соединениях формул Ia, IV, VI, VII, VIII и IХ:
X, Y1 - Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I,
R представляет собой -C(R11R12)-A, где R11, R12 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
B представляет собой -O-(CR11R12)-,
Z представляет собой OH или L, где L представляет собой уходящую группу, которая может быть подвергнута реакции нуклеофильного замещения с амином,
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R” представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил.
Процедура получения соединений формулы I включает сначала реакцию превращения соединения формулы VII в соединение формулы VIII, которая может быть осуществлена путем добавления реагента R-L (Z=L) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия или цезия. L представляет собой уходящую группу, которая может быть подвергнута реакции нуклеофильного замещения, например Cl, Br, I или OT. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно, от 20ºC до 150ºС. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Альтернативно реакция соединения формулы V с R-OH (Z=L) может быть проведена в условиях Мицунобу в присутствии, например, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или дифенил-2-пиридилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD). Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от 0ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 25ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Последующее отщепление сложного эфира формулы VIII с образованием кислоты формулы IХ может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов.
Полученное соединение формулы IХ может быть подвергнуто реакции сочетания с аминосоединением формулы IV с получением соединения формулы VI, обычно в присутствии агента сочетания, например EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига, в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Необязательное отщепление сложного эфира формулы VI с образованием кислоты формулы Iа может быть осуществлено как описано выше, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Необязательная дериватизация соединений формул VI или Ia с получением соединений формулы Iа, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например посредством реакции взаимодействия соединений формулы Iа с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Альтернативно соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 3:
Схема 3
Figure 00000021
которая включает:
a) реакцию сочетания кислоты формулы X с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы XI,
или альтернативно превращение соединения формулы V в соединение формулы XI (если W представляет собой трифлат, мезилат или тозилат),
b) реакцию взаимодействия соединения формулы XI с реагентом V-R с получением соединения формулы XII,
c) превращение сложного эфира формулы XII в кислоту формулы Ib, и необязательно, превращение кислоты формулы Ib в соединение формулы I
или альтернативно
превращение сложного эфира формулы XII в соединение формулы I;
где в соединениях формул Ib, IV, V, X, XI и XII
X, Y1-Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I;
V-R представляет собой НC≡С-А и R представляет собой C≡С-А,
или V-R представляет собой HCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой (R'''O)2BCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой (R'''')3SnCR52=CR53-A и R представляет собой -(R'''')3SnCR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HalZnCR52=CR53-A, и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HNR17-C(R18R19)-A, и R представляет собой -NR17-C(R18R19)-A,
или V-R представляет собой HNR20-C(O)-A, и R представляет собой -NR20-C(O)-A,
где R17, R18, R19, R20, R52, R53 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
W представляет собой галоген, например, I, Br или Cl, или трифлат, мезилат или тозилат,
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R''' представляет собой H или алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или альтернативно оба R''', взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, и с атомами бора и атомами кислорода, с которым они связаны, образуют пяти-, шести- или семичленное кольцо, которое может быть незамещенным, либо оно может быть замещено 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 алкильными группами,
R'''' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
Hal представляет собой галоген, например I, Br или Cl.
Процедура получения соединений формулы I включает сначала реакцию сочетания аминосоединения формулы IV с кислотой формулы Х с получением соединения формулы ХI, обычно в присутствии агента сочетания, например, EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига, при этом данная реакция может быть проведена в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Альтернативно соединение формулы V может быть превращено в соединение формулы XI, где W определен как трифлат, тозилат или мезилат, посредством его взаимодействия с ангидридом или хлорангидридом трифторметансульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты или метилсульфоновой кислоты в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, в соответствующем растворителе, например дихлорметане. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Затем соединение формулы XI может быть превращено в соединение формулы XII посредством реакции взаимодействия с реагентом V-R, обычно в инертных условиях и в соответствующем растворителе, в присутствии подходящей каталитической системы, которая может содержать палладий и/или медный комплекс и/или соль, например Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 или CuI, необязательно, дополнительные лиганды, такие как, например, фосфиновые, аминовые или карбеновые лиганды, и, необязательно вспомогательные вещества, такие как соли аминов, пиридина, четвертичного аммония, и CsF, Ag2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 250ºC, предпочтительно от 0ºC до 250ºС, а более предпочтительно от 20ºC до 200ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Отщепление сложного эфира формулы XII с образованием кислоты формулы Ib может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Одна необязательная дериватизация соединений формул XII или Ib с получением соединений формулы I, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например, посредством реакции взаимодействия соединений формулы Ib с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Другая необязательная дериватизация соединений формул XII или Ib, где R определен как -C≡C-A, с получением соединений формулы I, где D определен как C(O)OH, а R определен как CR52=CR53-A или -C(R13R14)C(R15R16)-A, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе и методами, известными специалистам, например, посредством (частичного) гидрирования соединений формулы Ib в присутствии гомогенного или гетерогенного катализатора или (частичного) гидрирования соединений формулы XII в присутствии гомогенного или гетерогенного катализатора с последующим отщеплением сложного эфира, как описано выше.
Альтернативно соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 4:
Схема 4
Figure 00000022
которая включает:
a) реакцию взаимодействия соединения формулы XIII с реагентом V-R с получением соединения формулы XIV,
b) превращение сложного эфира формулы XIV в кислоту формулы XV,
или альтернативно реакцию взаимодействия соединения формулы Х с реагентом V-R с получением соединения формулы XV,
c) реакцию сочетания кислоты формулы XV с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы XII,
d) превращение сложного эфира формулы XII в кислоту формулы Ib; и, необязательно, превращение кислоты формулы Ib в соединение формулы I,
или альтернативно превращение сложного эфира формулы XII в соединение формулы I,
где в соединениях формул Ib, IV, X, XII, ХIII, XIV и XV:
X, Y1-Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I;
V-R представляет собой НC≡С-А и R представляет собой C≡С-А,
или V-R представляет собой HCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой (R'''O)2BCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой (R'''')3SnCR52=CR53-A и R представляет собой -(R'''')3SnCR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HalZnCR52=CR53-A, и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HNR17-C(R18R19-A, и R представляет собой -NR17-C(R18R19)-A,
или V-R представляет собой HNR20-C(O)A, и R представляет собой -NR20-C(O)-A,
где R17, R18, R19, R20, R52, R53 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
W представляет собой галоген, например, I, Br или Cl, или трифлат, мезилат или тозилат,
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R'' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил,
R''' представляет собой H или алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или альтернативно R''', взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, и с атомами бора и атомами кислорода, с которым они связаны, образуют пяти-, шести- или семичленное кольцо, которое может быть незамещенным, либо оно может быть замещено 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 алкильными группами,
R'''' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и
Hal представляет собой галоген, например I, Br или Cl.
Процедура получения соединений формулы I сначала включает превращение соединения формулы XIII в соединение формулы ХIV, которое может быть осуществлено посредством реакции взаимодействия с реагентом V-R, обычно в инертных условиях и в соответствующем растворителе, в присутствии подходящей каталитической системы, которая может содержать палладий и/или медный комплекс и/или соль, например Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 или CuI, а также, но необязательно, дополнительные лиганды, такие как, например, фосфиновые, аминовые или карбеновые лиганды, и, необязательно, вспомогательные вещества, такие как соли аминов, пиридина, четвертичного аммония, и CsF, Ag2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 250ºC, предпочтительно от 0ºC до 250ºС, а более предпочтительно от 20ºC до 200ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Последующее отщепление сложного эфира формулы XIV с образованием кислоты формулы ХV может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов.
Альтернативно соединение формулы X может быть превращено в соединение формулы XV посредством реакции взаимодействия с реагентом V-R, обычно в инертных условиях и в соответствующем растворителе, в присутствии подходящей каталитической системы, которая может содержать палладий и/или медный комплекс и/или соль, например, Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 или CuI, а также, необязательно, дополнительные лиганды, такие как, например, фосфиновые, аминовые или карбеновые лиганды, и, необязательно, вспомогательные вещества, такие как соли аминов, пиридина, четвертичного аммония, и CsF, Ag2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 250ºC, предпочтительно от 0ºC до 250ºС, а более предпочтительно от 20ºC до 200ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Полученное соединение формулы XV может быть подвергнуто реакции сочетания с аминосоединением формулы IV с получением соединения формулы ХII, обычно в присутствии агента сочетания, например EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Отщепление сложного эфира формулы XII с образованием кислоты формулы Ib может быть осуществлено как описано выше, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Необязательная дериватизация соединений формул XII или Ib с получением соединений формулы I, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например, посредством реакции взаимодействия соединений формулы Iа с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Необязательно, соединения формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -C≡C-A, могут быть (частично) гидрированы с образованием соединений формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -CH=CH-A или -CH2-CH2-A, а соединения формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -CR52=CR53-A, могут быть гидрированы с образованием соединений формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -CHR52-CHR53-A, и эти соединения в соответствии с последовательностью реакций, описанных выше, могут быть превращены в соединения формул Ib или I, где R определен как -CH=CH-A или -CH2-CH2-A, или -CR52=CR53-A.
Соединения формул Ia и Ib входят в определение соединения формулы I.
Исходные соединения формул III, IV, V, VII, X и XIII являются коммерчески доступными либо они могут быть получены специалистами в соответствии с процедурами, описанными в литературе.
Обработку и, необязательно, очистку указанных продуктов и/или промежуточных соединений, а также их сушку проводят стандартными методами, такими как экстракция, хроматография, кристаллизация и обычная сушка.
Альтернативные способы получения соединений описаны в примерах и также являются частью настоящего изобретения.
Функциональные группы в исходных соединениях могут присутствовать в защищенной форме или в форме предшественников, а затем они могут быть превращены в нужные группы в соединениях формулы I, полученных вышеописанным способом. Соответствующие методы введения защитных групп известны специалистам. Соответствующие функциональные группы могут быть также дериватизированы методами, известными специалистам.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний, где указанный хемокин связывается с рецептором CXC.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний, где указанный хемокин связывается с рецептором CXCR2 и/или CXCR1, а в частности с рецептором CXCR2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых или острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, атеросклероза, ишемии/реперфузионного повреждения миокарда и почек, ишемии/реперфузионного повреждения периферических конечностей, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, синдрома мекониевой аспирации, атопического дерматита, кистозного фиброза, псориаза, псориазного артрита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, остеопороза, септического шока, эндотоксического шока, сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения трансплантата, раннего отторжения трансплантата, острого воспаления, болезни Альцгеймера, малярии, респираторных вирусных заболеваний, заболеваний, вызываемых герпесвирусами, заболеваний, вызываемых вирусами гепатита, ВИЧ-инфекций, вирусных заболеваний, ассоциированных с саркомой Капоши, менингита, гингивита, герпетического энцефалита, васкулита ЦНС, травматического повреждения головного мозга, ишемии/реперфузионного повреждения головного мозга, мигрени, опухоли ЦНС, субарахноидальной геморрагии, послеоперационных травм, интерстициального пневмонита, гиперчувствительности, индуцированного кристаллами артрита, острого и хронического панкреатита, ишемии/реперфузионного повреждения печени, острого алкогольного гепатита, некрозирующего энтероколита, хронического синусита, увеита, полимиозита, васкулита, акне, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемии/реперфузионного повреждения кишечника, глютеновой болезни, эзофагита, глоссита, ринита, обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, пневмонии, вызываемой Bronchiolitis obliterans, бронхиэктаза, хронического бронхита, легочного сердца, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, чрезмерного расширения легких, индуцированных гипероксией воспалений, гипоксемии, гипоксии, ишемии/реперфузионного повреждения легких, уменьшение объема легких после хирургической операции, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, ассоциированного с непрерывным амбулаторным перитониальным диализом, гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания нижних дыхательных путей, несоответствия вентиляционно-перфузионного соотношения, стридора, переохлаждения, подагры, алкогольного поражения печени, волчанки, ожогов, периодонтита, преждевременных родов, кашля, зуда, недостаточности многих органов, травмы, растяжений, контузий, нежелательного высвобождения гемопоэтических стволовых клеток, ангиогенной глазной болезни, воспаления глаз, ретинопатии или дистрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, предпочтительно влажного типа, и неоваскуляризации роговицы, опухолевого ангиогенеза, рака и метастазов.
В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, заболевания, опосредуемые хемокинами (такими как, но не ограничивающимися ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2), включая респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, дерматит, рассеянный склероз, ангиогенез, рестеноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединению формулы II:
Figure 00000023
где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)oR32, S(O)pNR33R34, арил, гетероарил, арилалкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R27 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R28 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R29 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R30, R31, R33 и R34 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R32 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
o и p независимо равны 1 или 2;
R7 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)R35; где R35 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-;
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41, S(O)rNR42R43, арил, гетероарил, арилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R36 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R37 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R38 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R39, R40, R42 и R43 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R41 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
q и r независимо равны 1 или 2;
A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;
где циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным или гетероарильным радикалом и где циклоалкильный или гетероциклический радикал и, необязательно, конденсированный арильный или гетероарильный радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, -(CH2)k-арила или -(CH2)l-гетероарила, где указанный арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
a равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где указанный арильный или гетероарильный радикал и, необязательно, конденсированный циклоалкильный или гетероциклический радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, -(CH2)k-арила или -(CH2)l-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
а равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
B представляет собой -O-C(R11R12), -C(R50R51)O-, -C≡C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19), -C(R54R55)NR56-, -NR20-C(O) или -C(O)NR57-;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56 и R57 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO2-арил, -C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;
R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил,
R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R58 представляет собой водород, OH, CN, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R2 не является водородом;
где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -SH, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH2 или -Om-(CH2)n-R26;
m равно нулю или 1;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикалы являются незамещенными или замещены F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо, где указанное углеродное кольцо может быть конденсировано с арильным или гетероарильным радикалом; и
где указанное образованное и конденсированное с арильным или гетероарильным радикалом углеродное кольцо может быть незамещенным либо оно может быть замещено 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний, где указанный хемокин связывается с рецептором CXC, например связывается с рецепторами CXCR2 и/или CXCR1, а в частности с рецептором CXCR2.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики артрита, хронической обструктивной болезни легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых или острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, атеросклероза, ишемии/реперфузионного повреждения миокарда и почек, ишемии/реперфузионного повреждения периферических конечностей, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, синдрома мекониевой аспирации, атопического дерматита, кистозного фиброза, псориаза, псориазного артрита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, остеопороза, септического шока, эндотоксического шока, сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения трансплантата, раннего отторжения трансплантата, острого воспаления, болезни Альцгеймера, малярии, респираторных вирусных заболеваний, заболеваний, вызываемых герпесвирусами, заболеваний, вызываемых вирусами гепатита, ВИЧ-инфекций, вирусных заболеваний, ассоциированных с саркомой Капоши, менингита, гингивита, герпетического энцефалита, васкулита ЦНС, травматического повреждения головного мозга, ишемии/реперфузионного повреждения головного мозга, мигрени, опухоли ЦНС, субарахноидальной геморрагии, послеоперационной травмы, интерстициального пневмонита, гиперчувствительности, индуцированного кристаллами артрита, острого и хронического панкреатита, ишемии/реперфузионного повреждения печени, острого алкогольного гепатита, некрозирующего энтероколита, хронического синусита, увеита, полимиозита, васкулита, акне, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемии/реперфузионного повреждения кишечника, глютеновой болезни, эзофагита, глоссита, ринита, обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, пневмонии, вызываемой Bronchiolitis obliterans, бронхиэктаза, хронического бронхита, легочного сердца, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, чрезмерного расширения легких, индуцированных гипероксией воспалений, гипоксемии, гипоксии, ишемии/реперфузионного повреждения легких, уменьшение объема легких после хирургической операции, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, ассоциированного с непрерывным амбулаторным перитониальным диализом, гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания нижних дыхательных путей, несоответствия вентиляционно-перфузионного соотношения, стридора, переохлаждения, подагры, алкогольного поражения печени, волчанки, ожогов, периодонтита, преждевременных родов, кашля, зуда, недостаточности многих органов, травмы, растяжений, контузий, нежелательного высвобождения гемопоэтических стволовых клеток, ангиогенной глазной болезни, воспаления глаз, ретинопатии или дистрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, предпочтительно влажного типа, и неоваскуляризации роговицы, опухолевого ангиогенеза, рака и метастазов.
В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, заболевания, опосредуемые хемокинами (такими как, но не ограничивающимися ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2), включая респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, дерматит, рассеянный склероз, ангиогенез, рестиноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.
В примерах №№ 110, 203, 204, 238, 239, 308, 359, 360, 361, 362, 364, 366, 370, 371 (см. ниже) представлены соединения формулы II, применяемые в вышеописанных целях. Во всех остальных примерах проиллюстрированы соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения некоторые соединения формулы I или формулы II могут быть использованы в качестве антагонистов рецептора CX3CR1. Предполагается, что такие соединения могут быть особенно эффективными для лечения расстройств центральной и периферической нервной системы и других состояний, характеризующихся активацией микроглиальных клеток и/или инфильтрацией лейкоцитов (например, инсульта/ишемии и травм головы).
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения человека или животных и содержащих эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или вместе с другими фармацевтически активными ингредиентами или лекарственными средствами, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.
В соответствии с этим лекарственные средства, содержащие соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или пролекарство, могут быть введены, например, перорально, парентерально, внутривенно, ректально, чрескожно или путем ингаляции, при этом предпочтительный способ введения зависит от природы конкретного расстройства. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы отдельно или вместе с фармацевтическими наполнителями как в ветеринарии, так и в медицине. Указанные лекарственные средства обычно содержат активные ингредиенты формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарства в количестве от 0,01 мг до 1 г на одну дозу.
Наполнители, подходящие для нужного фармацевтического препарата, могут быть выбраны самим специалистом на основе его знаний в данной области. Помимо растворителей, гелеобразователей, основы для суппозиториев, наполнителей для таблеток и носителей для других активных ингредиентов могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергирующие средства, эмульгаторы, противовспениватели, отдушки, консерванты, солюбилизаторы или красители.
Для приготовления лекарственной формы для перорального введения активные соединения смешивают с добавками, подходящими для данной цели, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают в соответствии со стандартными методами в подходящие лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки с покрытиями, твердые желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами инертных носителй, которые могут быть использованы, являются аравийская камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, а в частности, кукурузный крахмал. Кроме того, данные препараты могут быть получены в виде сухих или влажных гранул. Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные масла или жиры животного происхождения, такие как подсолнечное масло или масло из рыбьей печени.
Для получения препарата для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения используемые активные соединения превращают в раствор, суспензию или эмульсию с применением, если это необходимо, подходящих для этой цели веществ, таких как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие наполнители. Примерами подходящих растворителей являются вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол и глицерин, а также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или смесь различных вышеупомянутых растворителей.
Подходящими фармацевтическими композициями для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии активного ингредиента формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода, или смесь таких растворителей. Указанная композиция, если это необходимо, может также содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, и газ-пропеллент. Такой препарат обычно содержит активные ингредиенты в концентрации примерно 0,1 - 10, а в частности, примерно 0,3 - 3% масс.
Доза вводимого активного ингредиента формулы I и частота его введения зависят от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, а также от природы и тяжести расстройства, подвергаемого лечению, и от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности млекопитающего, подвергаемого лечению.
В среднем суточная доза соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства для пациента с массой примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально 50 мг/кг, а предпочтительно 1 мг/кг массы тела. Для купирования острых приступов данного расстройства, например, сразу после приступа инфаркта миокарда может оказаться необходимым введение более высоких, а в частности, более частых доз, например до 4 разовых доз в день. Так, например, пациенту с инфарктом миокарда, проходящему лечение в отделении интенсивной терапии, может оказаться необходимым введение, в частности, внутривенное (i.v.) введение дозы до 700 мг в день, при этом соединения согласно изобретению могут быть введены путем вливания.
Список сокращений:
Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония HATU
Тетра-фторборат [2-(1H)бензотриазол-1-ил]-1,1,3,3-тетраметилурония TBTU
N-бромсукцинимид NBS
Дихлорметан DCM (ДХМ)
4-диметиламинопиридин DMAP
Диэтилазодикарбоксилaт DEAD
Диизопропилазодикарбоксилат DIAD
N,N'-диизопропилкарбодиимид DIC
Гиидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида EDC
N,N-диметилформамид DMF (ДМФ)
Ионизация электрораспылением положительных ионов ESI+ или ESI
Ионизация электрораспылением отрицательных ионов ESI-
Тетрагидрофуран THF (ТГФ)
N,N,N',N'-тетраметилэтилeндиамин TMEDA
Время удерживания Rt
ОПИСАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ПРИМЕРОВ
Пример 1
2-{[4-Бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000024
a) Метиловый эфир 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 1,5 г 4-бром-1-гидрокси-2-нафтoевой кислоты в 20 мл абс. ДМФ в инертной атмосфере добавляли 0,84 г 1-гидроксибензотриазола, 1,18 г гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1,1 мл N,N-диизопропилэтиламина. Через 15 минут добавляли 0,86 г гидрохлорид метилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, а затем 1,1 мл N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 24 часов при комнатной температуре и в течение 2 часов при 50ºC реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M HCl, водным раствором карбоната натрия (10%) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,44 г метилового эфира 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты.
C16H16BrNO4 (366,21), ЖХ-МС (ESI): 368,00 (MH+).
b) Метиловый эфир 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К 90 мг карбоната цезия и 92 мг метилового эфира 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл абс. ДМФ добавляли 67 мг 4-трифторметилбензилбромида. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в воду со льдом и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 97 мг метилового эфира 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C24H21BrF3NO4 (524,34), ЖХ-МС (ESI): 526,00 (MH+).
c) 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
96 мг Метилового эфира 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 0,5 мл ТГФ, 0,56 мл 2M гидроксида натрия и 1,4 мл метанола подвергали реакции в микроволновой печи при 120ºC в течение 6 минут. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали. После очистки остатка с помощью ОФ-ВЭЖХ получали 11 мг 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C23H19BrF3NO4 (510,31), ЖХ-МС (ESI): 512,05 (MH+).
Пример 2
2-{[1-(4-Бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000025
a) Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 4,70 г 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты в 40 мл абс. ДМФ в инертной атмосфере добавляли 3,72 г 1-гидроксибензотриазола, 8,89 г N,N'-диизопропилкарбодиимида и 7 мл N,N-диизопропилэтиламина при 0ºC. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 4,22 г гидрохлорида метил-2-аминоизобутирата, а затем 5 мл N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали, а затем полученный остаток кристаллизовали из толуола с получением 4,18 г метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты.
C16H17NO4 (287,12), ЖХ-МС (ESI): 287,97 (MH+).
b) Метиловый эфир 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 80 мг метолового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 52 мг 4-бромбензилового спирта и 73 мг трифенилфосфина в 3 мл сухого ТГФ добавляли 56 мг диизопропилaзодикарбоксилата. После выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляли 36 мг трифенилфосфина и 25 мг диизопропилaзодикарбоксилата, а через 16 часов снова добавляли 36 мг трифенилфосфина и 25 мг диизопропилaзодикарбоксилата. Еще через 24 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме и после хроматографии на двуокиси кремния (этилацетат/гептaн) получали 96 мг метилового эфира 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C23H22BrNO4 (455,07), ЖХ-МС (ESI): 456,18 (MH+).
c) 2-{[1-(4-Бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Раствор 96 мг метилового эфира 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл сухого ТГФ обрабатывали 0,2 мл 2M водного гидроксида натрия. После выдерживания в течение 4 часов при 60ºC реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 3 мл воды, обрабатывали 2M соляной кислотой, и полученный осадок собирали фильтрацией и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ, в результате чего получали 70 мг 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
C22H20BrNO4 (442,31), ЖХ-МС (ESI-): 441,00 (M-H+).
Пример 3
1-{[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000026
a) Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
К 4,19 г карбоната цезия и 1,37 г метил-1-гидрокси-2-нафтoата в 25 мл абс. ДМФ добавляли 1,62 г 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, и смесь оставляли на 16 часов при 50ºC для прохождения реакции. Реакционную смесь выливали в воду и полученный осадок выделяли фильтрацией, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептан/этилацетат) с получением 1,31 г метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
C21H18O5 (350,37), ЖХ-МС (ESI): 351,05 (MH+).
b) 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновая кислота
К 1,31 г метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в 95 мл ТГФ добавляли 5,62 мл 2M водного гидроксида натрия и 30 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа и после выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре органические растворители удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали 2M соляной кислотой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, концентрировали и сушили в вакууме, в результате чего получали 0,94 г 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
C20H16O5 (336,35), ЖХ-МС (ESI): 319,00 (MH+-H2O).
c) Метиловый эфир 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты
К раствору 84 мг 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в 1 мл абс. ДМФ в инертной атмосфере добавляли 42 мг 1-гидроксибензотриазола и 60 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,65 мкл N,N-диизопропилэтиламина при 0ºC. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 42 мг гидрохлорида метилового эфира 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, а затем 0,65 мкл N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 48 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M HCl, водным раствором карбоната натрия (10%) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 96 мг метилового эфира 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты.
C27H27NO6 (461,52), ЖХ-МС (ESI): 462,15 (MH+).
d) 1-{[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино} циклопентанкарбоновая кислота
96 мг Метилового эфира 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты в 0,5 мл ТГФ, 0,62 мл 2M гидроксида натрия и 1,4 мл метанола подвергали реакции в микроволновой печи при 120ºC в течение 6 минут. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 47 мг 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты.
C26H25NO6 (447,49), ЖХ-МС (ESI): 448,13 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 1:
Nо Химическое название Структура ESI+ или ESI-
4 2-{[1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000027
 383,27
5 2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000028
 406,15
6 2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000029
 415,16
7 2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензотриазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000030
 419,25
8 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000031
 421,17
9 2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000032
 430,18
10 2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000033
 429,20
11 2-метил-2-{[1-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000034
 431,10
12 2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000035
 431,15
13 1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000036
 433,26
14 2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000037
 433,18
15 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000038
 435,23
16 2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000039
 439,21
17 1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000040
 441,17
18 2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000041
 443,04
19 2-метил-2-{[1-(5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000042
 445,15
20 2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000043
 447,21
21 1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000044
 447,11
22 2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}2-метилмасляная кислота
Figure 00000045
 453,22
23 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000046
 455,15
24 2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000047
 457,19
25 2-{[4-(бензотиазол-2-илметокси)7-хлорхинолин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000048
 456,13
26 1-{[1-(6-Трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000049
 459,19
27 2-({1-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000050
 465,24
28 2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000051
 465,23
29 2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000052
 467,16
30 2-{[7-хлор-4-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)хинолин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000053
 468,14
31 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000054
 469,11
32 2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000055
 471,23
33 2-{[1-(5-бром-4-метоксипиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000056
 473,17
34 2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
Figure 00000057
 477,25
35 2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000058
 480,15
36 2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000059
 481,19
37 2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000060
 482,10
38 2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000061
 489,19
39 2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000062
 493,29
40 2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000063
 503,23
41 2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000064
 505,16
42 2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000065
 526,05
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 2:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
43 2-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000066
 364,06
44 2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000067
 370,26
45 2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000068
 378,09
46 2-{[1-(1-этил-1H-пиразол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000069
 382,15
47 (рац)-2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000070
 384,34
48 (рац)-2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000071
 384,34
49 2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000072
 392,10
50 2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000073
 398,18
51 2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000074
 399,07
52 2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000075
 404,15
53 2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000076
 406,23
54 2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000077
 406,20
55 2-{[1-(бензо[1,3]диоксол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000078
 408,13
56 2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000079
 409,12
57 2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000080
 410,22
58 2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилциклогексилметокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000081
 412,37
59 2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000082
 412,21
60 2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000083
 414,13
61 2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000084
 416,15
62 2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000085
 416,16
63 2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000086
 420,16
64 2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000087
 420,17
65 2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000088
 420,26
66 2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000089
 420,35
67 2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000090
 422,23
68 2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000091
 430,26
69 2-метил-2-{[1-(3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000092
 432,31
70 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000093
 432,06
71 2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000094
 432,19
72 2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000095
 432,19
73 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000096
 433,10
74 2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000097
 434,24
75 2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000098
 434,26
76 2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000099
 440,15
77 2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000100
 442,17
78 2-{[1-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000101
 442,19
79 2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000102
 442,09
80 2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000103
 444,23
81 2-{[1-(5-бензилфуран-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000104
 442,31
82 2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000105
 443,17
83 2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
Figure 00000106
 446,15
84 2-метил-2-({1-[1-(3-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
Figure 00000107
 446,12
85 2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
Figure 00000108
 446,06
86 2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000109
 446,16
87 2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000110
 447,10
88 2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000111
 448,03
89 2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000112
 448,05
90 2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000113
 450,19
91 2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000114
 456,26
92 2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000115
 456,10
93 2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000116
 456,07
94 2-({1-[1-(3-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000117
 456,07
95 2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000118
 460,10
96 2-{[1-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000119
 462,21
97 2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000120
 462,11
98 2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000121
 464,21
99 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000122
 464,18
100 2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000123
 468,15
101 2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000124
 474,16
102 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000125
 478,29
103 2-({1-[1-(4-хлорбензил)1H-имидазол-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000126
 478,15
104 2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000127
 482,28
105 2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000128
 496,26
106 2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000129
 500,23
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 3:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
107 2-метил-2-{[1-(пиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000130
 365,10
108 2-[(3-бензилоксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000131
 370,12
109 2-{[1-(3-гидроксипиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000132
 381,13
110 2-{[1-(4-тифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000133
 418,07
111 2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000134
 421,25
112 2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000135
 422,15
113 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000136
 427,10
114 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)тиенo[2,3-b]пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000137
 427,95
115 1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопропaнкарбоновая кислота
Figure 00000138
 430,07
116 2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)-изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000139
 433,15
117 2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000140
 435,26
118 2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000141
 436,10
119 2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000142
 438,03
120 2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000143
 439,15
121 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000144
 441,05
122 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000145
 446,14
123 1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000146
 447,27
124 2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000147
 452,05
125 2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000148
 453,17
126 2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000149
 454,02
127 1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000150
 458,14
128 2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000151
 460,14
129 2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000152
 462,14
130 1-{[3-(4-Трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000153
 464,03
131 2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000154
 466,06
132 2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000155
 466,05
133 2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000156
 468,10
134 1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000157
 474,15
135 2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000158
 476,21
136 1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000159
 480,09
137 2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000160
 482,15
138 2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000161
 482,24
139 2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000162
 484,10
140 1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000163
 492,10
141 2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000164
 496,29
142 2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000165
 497,10
143 3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000166
 524,11
Пример 144
(2-Метилсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000167
0,10 мл Оксалилхлорида и ДМФ (0,1 мл) добавляли к раствору 0,050 г 2-метил-2-{[1-6-трифторметилпиридин-3-илметоксинафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 1,2-дихлорэтане (2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Остаток снова растворяли в ТГФ (2 мл) и обрабатывали суспензией 0,033 г гидрида натрия (60% дисперсия в масле) и 0,040 г метилсульфонaмида в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 10 минут при 150ºC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1% водной HCl (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением 0,22 г масла янтарного цвета. Остаток очищали флэш-хроматографией (колонка с 20 г SiO2, 0-20% MeOH/дихлорметан) с получением 50 мг (2-метилсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
C23H22F3N3O5S (509,50) ЖХ-МС (ESI): 510,09 (MH+)
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 144:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
145 (2-бензолсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000168
 572,22
146 (2-трет-бутилсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000169
 552,18
Пример 147
2-{[4-Фтор-1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000170
a) 1-Ацетокси-4-фторнафталин
К быстро перемешиваемому раствору 1,5 г бис[3,5-бис(трифторметил)фенил]диселенида (полученного как описано в работе H.J. Reich et al., JACS, 1975, 5441) в 50 мл трифторэтанола в атмосфере азота добавляли 3,5 мл 50% пероксида водорода, а затем 5,0 г 1-ацетил-4-фторнафталина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К этой смеси добавляли еще 1,75 мл 50% пероксида водорода, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную смесь выливали в холодную воду, экстрагировали дихлорметаном, промывали 10% бисульфитом натрия, 10% бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 1,82 г 1-ацетокси-4-фторнафталина в виде не совсем белого твердого вещества.
C12H9FO2 (204,06), ЖХ-МС (CI): 205,06 (M H+)
b) 4-Фтор-1-гидроксинафталин
К перемешиваемому раствору 2,71 г 1-ацетокси-4-фторнафталина в 142 мл дегазированного метанола добавляли раствор 9,2 г карбоната калия в 95 мл дегазированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем смесь охлаждали льдом, подкисляли концентрированной HCl до рН 1-2, экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гептaн/толуол, в результате чего получали 1,98 г 4-фтор-1-гидроксинафталина в виде белого твердого вещества.
C10H7FO (162,05), ЖХ-МС (ESI-): 161,01 (M-H).
c) 4-Фтор-1-метоксиметоксинафталин
К перемешиваемому раствору 1,91 г 4-фтор-1-гидроксинафталина в 40 мл сухого дихлорметана на ледяной/солевой бане шприцем добавляли 2,64 мл диизопропилэтиламина, а затем 1,11 мл метоксиметилхлорида. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 0,5 часа, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/гептан, в результате чего получали 1,98 г 4-фтор-1-метоксиметоксинафталина.
C12H11FO2 (206,07), ЖХ-МС (CI): 206,01 (M+)
d) Метиловый эфир 4-фтор-1-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 0,30 г 4-фтор-1-метоксиметоксинафталина в 21 мл сухого ТГФ добавляли 1,8 мл TMEDA. Смесь охлаждали до температуры от -18 до -22ºC (на тетрахлорметановой бане), а затем добавляли 2,46 мл 1,6M н-бутиллития. Смесь перемешивали при -20ºC в течение 0,5 часа, после чего смесь охлаждали до -75ºC. К этой смеси добавляли раствор 0,60 мл метилхлорформиата в 6 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали при температуре от -75 дo -78ºC в течение 0,5 часа, а затем выливали в насыщенный раствор соли, два раза экстрагировали эфиром, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Это масло растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,162 г метилового эфира 4-фтор-1-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
C14H13FO4 (264,08), ЖХ-МС (CI): 264,01 (M+).
e) Метил эфир 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты
К смеси 0,375 г метилового эфира 4-фтор-1-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты и 375 мг монтмориллонитовой глины K-10 добавляли 10 мл сухого дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Суспензию разбавляли сухим дихлорметаном и фильтровали. Остаток промывали этилацетатом, и объединенный фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептaн, в результате чего получали 0,191 г метилового эфира 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
C12H9FO3 (220,05), ЖХ-МС (CI): 221,07 (MH+)
f) Метиловый эфир 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты
К 0,190 г метилового эфира 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в 4 мл сухого ДМФ добавляли 560 мг карбоната цезия и 31 мг иодида калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего добавляли раствор 0,31 г 4-(трифторметил)бензилбромида в 2 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали, в результате чего получали белое твердое вещество. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,231 г метилового эфира 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
C20H14F4O3 (378,09), ЖХ-МС (CI): 378,99 (MH+)
g) 4-Фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору 0,22 г метилового эфира 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в 4,5 мл ТГФ и 0,86 мл метанола добавляли 1,7 мл 1M гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Полученную смесь разбавляли водой, подкисляли 1М соляной кислотой до pH 1-2, два раза экстрагировали этилацетатом, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением 0,21 г 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
C19H12F4O3 (364,07), ЖХ-МС (ESI): 365,04 (MH+).
h) Метиловый эфир 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К 0,2 г 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты, 158 мг EDC, 104 мг 1-гидроксибензотриазола и 102 мг гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина добавляли 5,3 мл ДМФ, а затем 0,29 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 2-3 добавлением 1M HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество подвергали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,207 г метилового эфира 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
C24H21F4NO4 (463,14), ЖХ-МС (ESI): 464,2 (MH+).
i) 2-{[4-Фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
К 0,198 г метилового эфира 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты добавляли 15 мл ТГФ и 5 мл метанола, а затем 5 мл 1M NaOH. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в смесь воды/этилацетата, подкисляли до pH 1-2 добавлением 1M HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при отстаивании. Полученное вещество растирали с эфиром, фильтровали и сушили при 50ºC в течение 1,5 часа, в результате чего получали 45 мг 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
C24H21F4NO4 (449,12), ЖХ-МС (ESI): 450,09 (MH+).
Пример 148
2-{[1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000171
a) Метиловый эфир 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 80 мг метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 50 мг 5,6-дихлор-3-пиридинметанола и 73 мг трифенилфосфина в 3 мл сухого ТГФ добавляли 56 мг диизопропилaзодикарбоксилата. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме и после хроматографии на двуокиси кремния (этилацетат/гептaн) получали 96 мг метилового эфира 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C22H20Cl2N2O4 (447,32), ЖХ-МС (ESI): 447,07, 449,06 (MH+, ди-Cl-pattern).
b) 2-{[1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
82 мг Метилового эфира 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 0,5 мл MeOH и 0,5 мл 2M водного раствора гидроксида натрия нагревали до 120ºC в течение 3 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь подкисляли 2M HCl и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали ОФ-ВЭЖХ, в результате чего получали 36 мг 2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C22H21ClN2O5 (428,88), ЖХ-МС (ESI): 429,13 (MH+).
Пример 149
2-{[1-(5-Хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000172
Раствор 50 мг метилового эфира 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты и 30 мг этоксида натрия в 3 мл EtOH, содержащего 5% воды, нагревали до 120ºC в течение 2 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь подкисляли до pH 4 добавлением 2M HCl и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали ОФ-ВЭЖХ, в результате чего получали 40 мг 2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C23H23ClN2O5 (442,90), ЖХ-МС (ESI): 443,05 (MH+).
Пример 150
2-({1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000173
a) Метиловый эфир 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
К раствору 1,0 г метилового эфира 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты в 20 мл абсолютного ДМФ добавляли 3,22 г карбоната цезия, а затем 0,16 г иодида калия и 0,96 г 2-хлор-5-хлорметилпиридина. Реакционную смесь в атмосфере аргона нагревали при 60ºC в течение 1 часа. Затем смесь выливали в воду и три раза экстрагировали этилацетатом при pH 9. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и после удаления растворителя получали неочищенный продукт, который перекристаллизовывали из диэтилового эфира, в результате чего получали 1,62 г метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
C18H14ClNO3 (327,77), ЖХ-МС (ESI): 328,05 (MH+).
b) 1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновая кислота
К раствору 0,30 г метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в 4 мл 2,2,2-трифторэтанола, содержащего 5% воду, добавляли 0,55 г метоксида натрия. Реакционную смесь нагревали до 165ºC в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом, pH доводили до 4 добавлением 2M соляной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 0,22 г 1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновой кислоты.
C19H14F3NO4 (377,32), ЖХ-МС (ESI): 378,05 (MH+).
c) Метиловый эфир 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты
При температуре 0ºC к 115 мг 1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного ДМФ добавляли 82 мг EDC, 45 мг 1-гидроксибензотриазола и 49 мг N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 56 мг гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина и 49 мг N,N-диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем эту смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 3 путем добавления 2M HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 124 мг метилового эфира 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты.
C24H23F3N2O5 (476,46), ЖХ-МС (ESI): 477,10 (MH+).
d) 2-({1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
К 124 мг метилового эфира 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты в 4 мл ТГФ и 1 мл метанола добавляли 1,3 мл 1M водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 2 добавлением 2M HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде желтого масла, которое было кристаллизовано из диизопропилового эфира, в результате чего было получено 43 мг 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты.
C23H21F3N2O5 (462,43), ЖХ-МС (ESI): 463,19 (MH+).
Пример 151
2-Метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)масляная кислота
Figure 00000174
2-Метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaин-2-карбонил}амино)масляную кислоту получали способом, аналогичным способу получения 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты (пример 150), с использованием метилового эфира 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты.
(C25H25F3N2O5 (490,48), ЖХ-МС (ESI): 491,15 (MH+)).
C24H23F3N2O5 (476,46), ЖХ-МС (ESI): 477,10 (MH+).
Пример 152
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000175
a) 1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновая кислота
К раствору 0,50 г метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты (пример 150, стадия а)) в 10 мл метанола, содержащего 5% воду, добавляли 0,82 г метоксида натрия. Реакционную смесь нагревали до 165ºC в течение 5 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом, pH доводили до 4 добавлением 2M соляной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме, в результате чего получали 0,27 г 1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
C18H15NO4 (309,32), ЖХ-МС (ESI): 310,17 (MH+).
b) Метиловый эфир 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
При 0ºC к 150 мг 1-[6-метоксипиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в 2 мл абс. ДМФ добавляли 130 мг EDC, 72 мг 1-гидроксибензотриазола и 81 мг N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 89 мг гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина и 81 мг N,N-диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 3 добавлением 2M HCl, два раза экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 191 мг метилового эфира 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C23H24N2O5 (408,46), ЖХ-МС (ESI): 409,15 (MH+).
c) 2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
К 191 мг метилового эфира 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 6 мл ТГФ и 1 мл метанола добавляли 2,3 мл 1M водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 4 добавлением 2M HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде желтого масла, которое может быть кристаллизовано из диэтилового эфира и метанола с получением 44 мг 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C22H22N2O5 (394,43), ЖХ-МС (ESI): 395,14 (MH+).
Пример 153
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000176
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляную кислоту получали способом, аналогичным способу получения 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (пример 152) с использованием метилового эфира 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
(C24H26N2O5 (422,49), ЖХ-МС (ESI): 423,15 (MH+)).
C23H24N2O5 (408,46), ЖХ-МС (ESI): 409,17 (MH+).
Пример 154
2-{[1-(1-Бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
a) Метиловый эфир 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 108 мг метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 72 мг 1-бензотиазол-2-илэтанола и 372 мг дифенил-[4-[1H,1H,2H,2H-перфтордецил]фенил]фосфина в 2,5 мл сухого ТГФ медленно добавляли раствор 322 мг бис(1H,1H,2H,2H-перфтороктил)азодикарбоксилата в 2,5 мл сухого ТГФ при 0ºС. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли 372 мг дифенил-[4-[1H,1H,2H,2H-перфтордецил]фенил]фосфина и 322 мг бис(1H,1H,2H,2H-перфтороктил)азо-дикарбоксилата. Еще через 24 часа растворитель выпаривали и остаток растворяли в 5 мл метанола и очищали с использованием картриджа FluoroFlash-SPE, элюируя смесью метанол/вода, 80/20. После удаления метанола оставшуюся фазу два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали 2M гидроксидом натрия и водой, а затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и конденсировали с получением 137 мг метилового эфира 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C25H24N2O4S (448,55), ЖХ-МС (ESI): 449,15 (MH+).
b) 2-{[1-(1-Бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
135 мг Метилового эфира 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл метанола и 1,5 мл 1M водного раствора гидроксида натрия нагревали до 100ºC в течение 2 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния фильтровали и концентрировали в вакууме. После осаждения пентаном получали 44 мг 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
C24H22N2O4S (434,52), ЖХ-МС (ESI): 435,08 (MH+).
Пример 155: [1-(N-Гидроксикарбaмимидoил)-1-метилэтил]амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000178
a) Цианодиметилметиламид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
Цианодиметилметиламид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в виде коричневого масла получали как описано примере 3, стадиях a) и b) из метилового эфира 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты с использованием 5-хлорметил-2-трифторметилпиридина и с последующим проведением реакции амидирования с использованием 2-амино-2-метилпропионитрила.
C22H18F3N3O2 (413,40), МС (ESI-): 386 (M+-CN).
b) [1-(N-Гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
0,16 г Гидрохлорида гидроксиламина добавляли к раствору 0,28 г цианодиметилметиламида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты и 0,50 г карбоната калия в 5 мл 95% этанола при комнатной температуре, и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл этилацетата, и два раза промывали 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора соли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. После очистки остатка ОФ-ВЭЖХ получали 0,031 г [1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.
C22H21F3N4O2 (446,43), ЖХ-МС (ESI): 447,16 (MH+).
Примеры 156 и 157
2-{[1-(4-Диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота и 2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000179
a) Метиловый эфир 2-{[1-(4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 100 мг метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл сухого ДМФ добавляли 227 мг карбоната цезия и 135 мг 6-(бромметил)-4-хлор-2-(трифторметил)хинолина. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь растворяли в этилацетате и воде. Фазы разделяли, и водную фазу два раза экстрагировали водой. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 292 мг неочищенного продукта, содержащего метиловый эфир 2-{[1-(4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C27H22ClF3N2O4 (530,94), ЖХ-МС (ESI): 531,15 (MH+).
b) 2-{[1-(4-Диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота и 2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
180 мг Метилового эфира 2-{[1-(4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 0,66 мл метанола, 1,26 мл ТГФ и 0,42 мл 2M водного раствора гидроксида натрия подвергали реакции в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После проведения препаративной ОФ-ВЭЖХ получали 20 мг 2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты и 25 мг 2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C28H26 F3N3O4 (525,53), ЖХ-МС (ESI): 526,17 (MH+).
C27H23 F3N2O5 (512,49), ЖХ-МС (ESI): 513,11 (MH+).
Пример 158
2-{[3-(Бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000180
a) Метиловый эфир 2-(2-хлор-ацетиламино)-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 0,95 г хлоруксусной кислоты в 20 мл сухого ТГФ добавляли 1,78 г N,N'-карбонилдиимидазола. После выдерживания этой смеси в течение 0,5 часа при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли 1,69 г метилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и 1,29 г N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и получали метиловый эфир 2-(2-хлорацетиламино)-2-метилпропионовой кислоты.
C7H12ClNO3 (193,63), ЖХ-МС (ESI): 194,05 (MH+).
b) Метиловый эфир 2-[(5-фтор-3-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 1,00 г этилового эфира 5-фтор-2-меркаптобензойной кислоты в 10 мл метанола порциями добавляли 0,81 г метоксида натрия, а затем добавляли 0,97 г метилового эфира 2-(2-хлор-ацетиламино)-2-метилпропионовой кислоты. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 0,5 часа полученную смесь фильтровали, добавляли 20 мл воды и 1,25 мл уксусной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией, промывали водой, растворяли в этилацетате и ТГФ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира и получали 1,10 г метилового эфира 2-[(5-фтор-3-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты.
C14H14FNO4S (311,33), ЖХ-МС (ESI): 312,00 (MH+).
c) Метиловый эфир 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К суспензии 250 мг карбоната цезия в 2,8 мл сухого ДМФ добавляли 218 мг метилового эфира 2-[(5-фтор-3-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, а через 0,5 часа добавляли 176 мг 2-(бромметил)-1,3-бензотиазола. Через 2,5 часа реакционную смесь выливали в ледяную воду, и полученную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем полученный неочищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира, в результате чего получали 0,14 г метилового эфира 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C22H19FN2O4S2 (458,53), ЖХ-МС (ESI): 459,10 (MH+).
d) 2-{[3-(Бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
138 мг Метилового эфира 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 2 мл метанола и 1 мл 1M водного раствора гидроксида натрия кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия с добавлением также активированного угля, фильтровали и концентрировали в вакууме, после чего полученный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 0,08 г 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C21H17FN2O4S2 (444,51), ЖХ-МС (ESI): 444,93 (MH+).
Пример 159
2-{[5-Фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000181
2-{[5-Фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовую кислоту получали способом аналогичным способу получения 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (примера 158), с использованием метилового эфира 2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
(C21H18F4N2O4S (470,45), ЖХ-МС (ESI): 471,10 (MH+)).
C20H16F4N2O4S (456,42), ЖХ-МС (ESI): 457,05 (MH+).
Пример 160
2-{[1-(1-Ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000182
a) Трет-бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илoксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 0,95 г этилового эфира 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты, 0,76 г трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,43 г трифенилфосфина в 30 мл сухого ТГФ добавляли 1,10 г диизопропилазодикарбоксилата. После выдерживания в течение 18 часов при комнатной температуре добавляли 1,43 г трифенилфосфина и 1,10 г диизопропилазодикарбоксилата, а через 3 часа снова добавляли 1,43 г трифенилфосфина и 1,10 г диизопропилазодикарбоксилата. Еще через 24 часа реакционную смесь концентрировали. После хроматографии на двуокиси кремния (этилацетaт/гептaн) получали 1,17 г трет-бутилового эфира 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
C29H39ClN2O6 (546,24), ЖХ-МС (ESI): 547,23 (MH+).
b) Этиловый эфир 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
К раствору 0,16 г трет-бутилового эфира 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 8 мл дихлорметана добавляли 4 мл TFA при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали досуха в вакууме. Остаток обрабатывали 7M NH3 в MeOH для доведения до рН 9. Затем остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя 7н. NH3 в MeOH/дихлорметане, в результате чего получали 72 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
C24H31ClN2O4 (446,19), ЖХ-МС (ESI): 447,2 (MH+).
c) Этиловый эфир 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
К раствору 70 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты в 4 мл дихлорметана добавляли 0,026 мл ацетилхлорида, а затем 0,13 мл Et3N. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали и хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя 7н. NH3 в MeOH/дихлорметане, в результате чего получали 76 мг этилового эфира 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
C26H33ClN2O5 (488,20), ЖХ-МС (ESI): 489,2 (MH+).
d) 2-{[1-(1-Ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Раствор 70 мг этилового эфира 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты в 4 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 4 мл 2M водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл воды и промывали этилацетатом. Водную фазу обрабатывали 2M соляной кислотой до pH 4, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 30 мг 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
C24H29ClN2O5 (460,17), ЖХ-МС (ESI): 461,27 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали способом, аналогичным способу получения 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (пример 160):
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
161 2-{[4-хлор-1-(1-пропионилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000183
 475,23
162 2-{[4-хлор-1-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000184
 487,21
Пример 163
Трет-бутиловый эфир 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000185
Раствор 41 мг трет-бутилового эфира 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. пример 160, стадию a)) в 4 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 4 мл 2M водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Отстаток растворяли в 6 мл воды и промывали этилацетатом. Затем остаток обрабатывали 2M соляной кислотой для доведения до pH 5~6 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 12 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
C27H35ClN2O6 (518,21), ЖХ-МС (ESI): 519,34 (MH+).
Пример 164
2-{[4-Хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000186
Раствор 70 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (см. пример 160, стадию b)) в 4 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 4 мл 2M водного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл воды и обрабатывали 2M соляной кислотой для доведения до pH 6~7, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 32 мг 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
C22H27ClN2O4 (418,16), ЖХ-МС (ESI): 419,19 (MH+).
Пример 165
2-({4-Хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляная кислота
Figure 00000187
Ангидрид трифторуксусной кислоты (0,018 мл) добавляли, интенсивно перемешивая, к 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоте (см. пример 164, 0,050 г) при 0ºC. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 5 минут, а затем добавляли еще одну порцию ангидрида трифторуксусной кислоты (0,003 мл). Смесь перемешивали при 85ºC в течение 1,5 часа, а затем разбавляли 1M HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали 1 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме, в результате чего получали 26 мг 2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты.
C24H26ClF3N2O5 (514,14), ЖХ-МС (ESI): 515,13 (MH+).
Пример 166
2-{[4-Хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000188
a) Этиловый эфир 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
К раствору, содержащему 70 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (см. пример 160, стадию b)) и 9 мг ацетoна в 6 мл дихлорметана, добавляли 14 мг HOAc, а затем Na(OAc)3BH (46 мг). После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре добавляли 9 мг ацетoна, 14 мг HOAc и 46 мг Na(OAc)3BH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, 7н. NH3 в MeOH/дихлорметане) и получали 46 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
C27H37ClN2O4 (488,24), ЖХ-МС (ESI): 489,26(MH+).
b) 2-{[4-Хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Раствор 36 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты в 3 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 3 мл 2M водного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл воды, обрабатывали 2M соляной кислотой для доведения до pH 6~7, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 32 мг 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
C25H33ClN2O4 (460,21), ЖХ-МС (ESI): 461,21 (MH+).
Пример 167
2-{[4-Хлор-1-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000189
2-{[4-Хлор-1-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляную кислоту получали способом, аналогичным способу получения 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (пример 166).
C27H35ClN2O4 (486,22), ЖХ-МС (ESI): 487,22 (MH+).
Пример 168
1-{[1-(6-Трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000190
a) Этиловый эфир 1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
0,3 ммоль Этилового эфира 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты (94 мг), 0,6 ммоль карбоната цезия (196 мг), (0,75 ммоль в случае не-бензилового галогенида + 1 экв. в случае гидрохлорида) и 0,03 ммоль иодида натрия (4 мг) перемешивали в течение 10 минут в 3 мл сухого ДМФ. Затем добавляли 0,33 ммоль 5-хлорметил-2-трифторметилпиридин (65 мг) (0,45 ммоль в случае не-бензилового галогенида), и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем в течение 5 часов при 80ºC. Охлажденную смесь фильтровали, фильтр промывали 5 мл этилацетата и фильтрат разбавляли 20 мл этилацетата, а затем два раза промывали 20 мл 5% насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушили и упаривали с получением 140 мг этилового эфира 1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты.
C25H23F3N2O4 (472,47), ЖХ-МС (ESI): 473,26 (MH+).
b) 1-{[1-(6-Трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Неочищенный продукт, полученный в первой стадии, растворяли в 2 мл метанола и добавляли 1 мл ТГФ и 0,75 мл 2н. NaOH (водный). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 45ºC, а затем в течение ночи при комнатной температуре. (В случае производных этилового эфира 2-амино-2-этилгексaновой кислоты, для полного превращения соединения необходимо перемешивание в течение 8 часов при 65ºC). Раствор нейтрализовали 0,75 мл 2н HCl, упаривали и остаток растворяли в 2 мл ДМФ и очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ, после чего добавляли 11 мг 1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты.
C23H19F3N2O4 (444,41), ЖХ-МС (ESI): 445,13 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 168:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
169 1-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000191
 411,12
170 1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000192
 427,15
171 1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000193
 465,17
172 1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000194
 444,17
173 1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000195
 462,18
174 1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000196
 512,20
175 1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000197
 460,16
176 1-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000198
 376,17
177 1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000199
 476,18
178 1-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000200
 410,17
179 1-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000201
 428,12
180 1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000202
 418,24
181 1-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000203
 442,20
182 1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000204
 459,13
183 1-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000205
 412,13
184 1-{[1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000206
 394,18
185 1-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000207
 382,26
186 1-{[4-хлор-1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000208
 445,06
187 1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000209
 461,10
188 1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000210
 499,11
189 1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000211
 476,49
190 1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000212
 496,13
191 1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000213
 546,13
192 1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000214
 494,16
193 1-[(1-бензилокси-4-хлорнафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000215
 410,14
194 1-{[4-хлор-1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000216
 476,16
195 1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000217
 510,11
196 1-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота 506,08
197 1-{[4-хлор-1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000219
 462,12
198 1-{[4-хлор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000220
 452,20
199 1-{[4-хлор-1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000221
 476,10
200 1-{[4-хлор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000222
 493,15
201 1-{[4-хлор-1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000223
 446,15
202 1-{[4-хлор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоно-вая кислота
Figure 00000224
 428,15
203 2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000225
 450,12
204 2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000226
 464,12
205 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексaновая кислота
Figure 00000227
 477,16
206 2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексaновая кислота
Figure 00000228
 489,24
207 2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000229
 455,19
208 2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000230
 471,18
209 2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000231
 509,27
210 2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000232
 488,20
211 2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000233
 506,21
212 2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000234
 556,16
213 2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000235
 504,21
214 2-[(1-бензилокси)нафталин-2-карбонил)амино]-2-этилгексановая кислота
Figure 00000236
 420,24
215 2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000237
 486,26
216 2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000238
 520,19
217 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000239
 498,16
218 2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000240
 516,15
219 2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000241
 454,21
220 2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000242
 472,19
221 2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000243
 462,28
222 2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000244
 486,24
223 2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
Figure 00000245
 503,24
224 2-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
Figure 00000246
 456,25
Пример 225
2-{[1-(1H-Бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000247
a) 2-[(1-Гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота, связанная со смолой Ванга
8,0 г Смолы Ванга (загрузка 1,4 ммоль/г) помещали в реакционный сосуд с твердофазной фриттой, содержащий 75 мл диметилформамида. После набухания в течение 5 минут добавляли 7,01 мл N,N'-диизопропилкарбодиимида, 0,136 г 4-диметиламинопиридина и 14,58 г 2-(9H-флуорен-9-илметокси-карбониламино)-2-метилпропионовой кислоты. Реакционную смесь помещали в орбитальный шейкер на 2 дня, а затем фильтровали и 4 раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым). Затем смолу оставляли для набухания в 50 мл дихлорметана и добавляли 5,26 мл ангидрида уксусной кислоты и 19,5 мл N,N-диизопропилэтиламина (для блокирования всех непрореагировавших гидроксильных групп). Затем смесь фильтровали, 4 раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым) и сушили в вакууме. Загрузку анализировали на УФ-аппарате Perkin Elmer (Fmoc-Echo-тест), в результате чего получали 0,71 ммоль/г продукта (теоретический выход 0,98 ммоль/г). К 11 г (0,71 ммоль/г) Fmoc-2-амино-2-метилпропионовой кислоты, связанной со смолой Ванга, добавляли 140 мл 20% пиперидина в диметилформамиде. Затем смесь оставляли в орбитальном шейкере на 1 час, после чего четыре раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном и сушили в вакууме. К Fmoc-защищенной смоле добавляли 150 мл диметилформамида, 6,34 мл (40,5 ммоль) N,N'-диизопропилкарбодиимида, 7,62 г 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты и 5,47 г 1-гидроксибензотриазола. Твердофазную реакционную смесь оставляли на 2 дня в орбитальном шейкере. Поскольку реакция не была завершена, как показали колориметрические тесты на окрашивание смолы (тест с использованием бромфенолового синего на присутствие первичных аминов), то после фильтрации к смоле снова добавляли те же самые количества реагентов, и эту смолу помещали на 4 часа в печь с интенсивным перемешиванием при 55ºС, а затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали, четыре раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым) и сушили в вакууме (тест с использованием бромфенолового синего дал отрицательный результат). В результате было получено 10 г 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, связанной со смолой Ванга.
b) 2-{[1-(1H-Бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
0,45 г 2-[(1-Гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, связанной со смолой Ванга (загрузка 0,35 ммоль/г), помещали в реакционный сосуд, содержащий 3 мл диметилформамида. К этому раствору добавляли 0,058 г 2-хлорметил-1H-бензоимидазола, 0,228 г карбоната цезия и 0,023 г иодида калия. Затем реакционный сосуд помещали на ночь в шейкер с вихревым перемешиванием. Смолу фильтровали и четыре раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым). К этой смоле добавляли раствор 30% трифторуксусной кислоты, 65% дихлорметана и 5% триэтилсилана, и смесь оставляли на 1,5 часа в шейкере с вихревым перемешиванием. Затем смолу фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол получали 25 мг 2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C23H21N3O4 (403,44), ЖХ-МС (ESI): 404,10 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 225 с использованием связанной со смолой Ванга 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, или связанной со смолой Ванга 2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, или связанной со смолой Ванга 4,4,4-трифтор-2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]масляной кислоты, которые были получены способом, аналогичным способу получения связанной со смолой Ванга 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
226 2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000248
 439,10
227 2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000249
 461,20
228 2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000250
 439,10
229 2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000251
 455,10
230 2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000252
 418,20
231 2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000253
 472,10
232 2-{[1-(5-хлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000254
 438,20
233 2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000255
 432,15
234 2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000256
 473,09
235 2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000257
 457,13
236 2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000258
 465,13
237 2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000259
 456,12
238 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-4,4,4-трифтормасляная кислота
Figure 00000260
 493,17
239 4,4,4-трифтор-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000261
 504,20
Пример 240
2-{[4-Хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000262
a) Трет-бутиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
2,25 г 4-Хлор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты, 3,57 г гидрохлорида трет-бутилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, 6,93 г HATU и 5,29 мл N,N'-диизопропилэтиламина растворяли в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение 1,5 часа, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду и смесь два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью гептан/этилацетат, получали 1,016 г (28%) трет-бутилового эфира 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета.
C19H22ClNO4 (363,12) ЖХ-МС (ES+): 386,10 (M+Na).
b) Трет-бутиловый эфир 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
0,092 г Трет-бутилового эфира 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, а затем к реакционной смеси добавляли 0,09 г (2-трифторметилпиримидин-5-ил)метанола, 0,133 г трифенилфосфина и 0,1 мл диизопропилазодикарбоксилата, после чего смесь оставляли на ночь, перемешивая при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат/гептан, получали 0,015 г (11%) трет-бутилового эфира 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}2-метилпропионовой кислоты.
C25H25ClF3N3O4 (523,15) ЖХ-МС (ESI): 524,21(MH+).
c) 2-{[4-Хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
0,015 г трет-бутилового эфира 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 5 мл смеси, состоящей из 95% трифторуксусной кислоты, 2,5% триэтилсилана и 2,5% воды. Полученную смесь оставляли на 30 минут для перемешивания при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан, получали 0,007 г (53%) 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C21H17ClF3N3O4 (467,08) ЖХ-МС (ESI): 468,11(MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали способом, аналогичным способу получения 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (пример 240):
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
241 2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000263
 446,07
242 2-{[4-хлор-1-(2-циклопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000264
 440,12
243 2-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000265
 442,16
Нижеследующие энантиомеры были получены после разделения рацематов с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Waters Alliance 2695, хиральных колонок и смесей растворителей при скорости потока 1 мл/мин, как указано в таблице, представленной ниже.
Exp. No. Структура рацемата Условия выделения No. энантио-мера Rt
[мин]		 % э.и.
244
Figure 00000266
 Chiralcel OJ
250×4,6 мм
гептaн EtOH/
MeOH 25/1/1+0,1% TFA		 1 7,269 >99,9%
245 2 9,561 82%
246
Figure 00000267
 Chiralpak ADH 250×4,6 мм, EtOH/MeOH 1/1+0,1% TFA 1 3,775 >99,9%
247 2 5,129 98%
248
Figure 00000268
 Chirlapak AD-H 250×4,6 мм,
гептaн/EtOH/
ACN 50/5/1		 1 8,458 >99,9%
249 2 19,57 >99,9%
250
Figure 00000268
 Chiracel OD-H 250×4,6 мм,
гептaн/EtOH 10/1+0,1%TFA		 1 6,08 >99,9%
251 2 7,64 96%
252
Figure 00000269
 Chiracel OD-H 250×4,6 мм,
гептaн/EtOH 10/1+0,1%TFA		 1 6,917 >99,9%
253 2 8,435 96%
254
Figure 00000270
 Chiralpak ADH 250×4,6 мм, EtOH/MeOH 1/1 1 5,696 >99,9%
255 2 6,890 98%
256
Figure 00000271
 Chiralpak AD-H 250×4,6 мм,
гептaн/EtOH/
MeOH 8/1/1		 1 5,895 >99,9%
257 2 12,347 >99,9%
Соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 1 путем проведения последовательности реакций сочетания подходящей (орто-)гидрокси-арен-карбоновой кислоты с соответствующим эфиром аминокислоты с использованием реагентов сочетания, таких как, например, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, затем реакции алкилирования для присоединения соответствующим образом замещенного алкилирующего агента к ароматической гидроксигруппе, и наконец, реакции основного гидролиза указанного эфира аминокислоты с образованием свободной аминокислоты:
No. Химическое название Структура ESI+ или ESI-
258 2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000272
 508,45
259 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовая кислота
Figure 00000273
 497,41
260 2-метил-2-{[1-(6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000274
 472,12
261 2-{[1-(4-хлор-6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000275
 506,08
262 2-{[1-(6-циано-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000276
 429,20
263 2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000277
 480,13
264 2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000278
 449,10
265 2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000279
 472,10
266 2-({4-хлор-1-[5-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]окса-диазол-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000280
 534,15
267 2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000281
 472,10
268 (R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000282
 469,03
269 (S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000283
 469,03
270 2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000284
 460,10
271 1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000285
 493,10
272 1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000286
 481,10
273 1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000287
 475,15
274 2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000288
 482,04
275 1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000289
 493,05
276 1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000290
 459,12
277 2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000291
 447,15
278 1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000292
 490,08
279 1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000293
 476,00
280 1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000294
 524,05
281 1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000295
 510,07
282 1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000296
 506,13
283 1-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000297
 468,13
284 (S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000298
 464,15
285 2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000299
 460,02
286 2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000300
 450,00
287 2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000301
 433,11
288 2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000302
 474,04
289 2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000303
 462,12
290 2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000304
 447,14
291 2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000305
 464,06
292 2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000306
 479,09
293 (R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000307
 464,14
294 2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000308
 447,20
295 1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000309
 451,11
296 1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000310
 463,07
297 1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000311
 462,12
298 1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000312
 463,11
299 2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000313
 467,12
300 2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000314
 416,06
301 2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000315
 388,17
302 2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000316
 400,14
303 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000317
 466,08
304 2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000318
 390,17
305 2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000319
 424,22
306 2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000320
 408,20
307 2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)1H-индол-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000321
 422,10
308 4,4,4-трифтор-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000322
 486,09
309 2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000323
 443,10
310 2-{[1-(6-метансульфинилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000324
 427,20
311 2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000325
 481,10
312 2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000326
 477,00
313 2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000327
 536,02
(ESI-)
314 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000328
 453,10
315 2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000329
 465,13
316 2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000330
 465,13
317 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000331
 464,17
318 2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000332
 451,10
319 1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000333
 477,13
320 (R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000334
 463,14
(ESI-)
321 (S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000335
 465,13
322 (S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000336
 451,19
(ESI-)
323 (R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000337
 451,19
(ESI-)
324 2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000338
 451,10
325 (S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000339
 465,12
326 (R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000340
 463,15
(ESI-)
327 2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000341
 522,11
328 2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000342
 434,13
329 2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000343
 434,12
330 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000344
 439,09
331 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000345
 494,13
(ESI-)
332 2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000346
 482,13
333 2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000347
 506,09
(ESI-)
334 2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000348
 449,08
(ESI-)
Соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 2 путем проведения последовательности реакций сочетания подходящей (орто-)гидроксиаренкарбоновой кислоты с соответствующим эфиром аминокислоты с использованием реагентов сочетания, таких как, например, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, а затем реакции Мицунобу для присоединения соответствующим образом замещенного спирта к ароматической гидроксигруппе, и наконец, реакции основного гидролиза указанного эфира аминокислоты с образованием свободной аминокислоты:
No. Химическое название Структура ESI+
или ESI-
335 2-{[4-хлор-1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000349
 433,03
336 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000350
 457,13
337 2-{[1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000351
 417,06
338 2-метил-2-{[1-(6-метилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000352
 379,10
339 2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000353
 498,08
340 2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000354
 512,11
341 2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000355
 477,00
342 2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000356
 467,07
343 2-{[4-хлор-1-(5-метилизооксазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000357
 403,08
344 2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000358
 447,09
345 2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000359
 481,13
346 2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000360
 464,17
347 2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000361
 490,40
Соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 3, путем проведения последовательности реакций алкилирования подходящим сложным эфиром (орто-)гидроксиаренкарбоновой кислоты с соответствующим алкилирующим агентом, а затем реакции основного гидролиза полученного сложного эфира и реакции сочетания полученной кислоты с соответствующим эфиром аминокислоты с использованием реагентов сочетания, таких как, например, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, и наконец, реакции основного гидролиза указанного эфира аминокислоты с образованием свободной аминокислоты:
No. Химическое название Структура ESI+ или ESI-
348 1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000362
 438,97
349 2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000363
 445,19
350 2-{[3-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000364
 410,23
351 2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо-[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
Figure 00000365
 452,13
352 2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляная кислота
Figure 00000366
 466,10
353 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
Figure 00000367
 483,08
354 2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
Figure 00000368
 449,12
355 2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Figure 00000369
 498,12
356 2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
Figure 00000370
 495,10
357 2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000371
 461,14
358 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000372
 480,08
(ESI-)
359 2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пентановая кислота
Figure 00000373
 446,09
360 3-тиофен-2-ил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000374
 500,01
361 (S)3-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000375
 446,09
362 (S)-4-метилсульфанил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
Figure 00000376
 478,06
Пример 363
2-{[1-(Фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000377
a) Метиловый эфир 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
40 мг Метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты и 2 мг хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) суспендировали в 2 мл ДМФ и подвергали дезоксигенированию аргоном. Затем добавляли 0,26 мл TMEDA, и смесь снова барботировали аргоном, а затем добавляли 14 мг (0,137 ммоль) фенилацетилeна. После выдерживания в течение 14 часов при 80ºС реакционную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 8 мг метилового эфира 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (19%).
b) 2-{[1-(Фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
8 мг Метилового эфира 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 3 мл MeOH и добавляли 1 мл воды. После добавления 1,95 мг LiOH·H2O реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 6,8 мг 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (89%).
C23H19NO3 (357,41), ЖХ-МС (ESI): 358,19 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 363:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
364 (S)-2-[(1-фенилэтинилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
Figure 00000378
 344,18
365 2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000379
 392,19
366 (S)-2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000380
 378,17
367 2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000381
 376,19
368 2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000382
 388,21
369 1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000383
 418,23
370 (S)-2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-3-метилмасляная кислота
Figure 00000384
 406,17
371 (S)-2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-3-метилмасляная кислота
Figure 00000385
 402,26
372 1-[(1-фенилэтинилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000386
 384,11
373 1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000387
 414,32
Пример 374
2-Метил-2-[(1-фенэтилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
Figure 00000388
17 мг 2-{[1-(Фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 4 мл MeOH, а затем добавляли 19 мг 10% Pd на угле, и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 14 ч. После фильтрации, очистки с помощью ОФ-ВЭЖХ и сушки вымораживанием получали 3,2 мг 2-метил-2-[(1-фенэтилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты (18%).
C23H23NO3 (361,44), ЖХ-МС (ESI): 362,15 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 374:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
375 1-[(1-фенетилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000389
 388,13
376 2-({1-[2-(4-метоксифенил)этил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000390
 392,12
Пример 377
2-({1-[(E)-2-(4-Хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000391
a) Метиловый эфир 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты
50 мг Метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 49,5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), 28,7 мг транс-2-(4-хлор-фенил)винилбороновой кислоты и 43 мг CsF суспендировали в 1 мл MeOH и 3 мл диметоксиэтана, подвергали дезоксигенированию аргоном и нагревали до 80ºС в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 38 мг метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (65%).
b) 2-({1-[(E)-2-(4-Хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
38 мг Метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 3 мл MeOH и добавляли 1 мл воды. После добавления 5 мг LiOH·Н2O реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 35 мг 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (96%).
C23H20ClNO3 (393,87), ЖХ-МС (ESI): 394,07 (MH+).
Пример 378
2-({1-[(E)-2-(4-Фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000392
2-({1-[(E)-2-(4-Фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовую кислоту получали способом, описанным в примере 377 (2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота)
C23H20FNO3 (377,42), ЖХ-МС (ESI): 378,09 (MH+).
Пример 379
2-({1-[(E)-2-(4-Изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000393
a) Метиловый эфир 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты
В соответствии с общей процедурой, описанной в Org. Lett. 2001, 3(26), 4295-4298, 26,6 мг Pd2(dba)3 и 17,1 мг [(tBu)3PH]BF4 удаляли и сосуд несколько раз продували аргоном. Затем 205 мг метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 2 мл диoксaне и добавляли 171 мг 4-изопропилстирола и 126 мг (0,645 ммоль) дициклогексилметиламина, и смесь подвергали дезоксигенированию аргоном. Эту смесь добавляли к смеси катализатора и фосфина при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем реакционную смесь очищали непосредственно на силикагеле и получали 210 мг метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (86%).
b) 2-({1-[(E)-2-(4-Изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
207 мг метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 6 мл MeOH и добавляли 2 мл воды. После добавления 114 мг LiOH·Н2O реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 104 мг 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (42%).
C26H27NO3 (401,51), ЖХ-МС (ESI): 402,12 (MH+).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 379:
No Химическое название Структура ESI+ или ESI-
380 2-({1-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000394
 390,10
381 2-({1-[(E)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000395
 404,15
382 2-метил-2-({1-[(E)-2-(4-трифторметилфенил)винил]-нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
Figure 00000396
 428,08
383 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000397
 426,05
Пример 384
2-Метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Figure 00000398
a) Метиловый эфир 2-метил-2-[(1-трифторметансульфонилoкси-нафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (1,07 г) растворяли в дихлорметане (15 мл). При 0ºС добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,785 мл), а затем медленно добавляли триэтиламин (1,03 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 5% NaHCO3 (25 мл), 1н. соляной кислотой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), после чего сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле. В результате было получено 1,00 г метилового эфира 2-метил-2-[(1-трифторметансульфонилокси-нафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
C17H16F3NO6S (419,38), ЖХ-МС (ESI): 420,06 (MH+).
b) Метиловый эфир 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты
Метиловый эфир 2-метил-2-[(1-трифторметансульфонилоксинафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты (142 мг), 4-трифторметилбензиламин (119 мг) и каталитическое количество ацетата палладия и BINAP вместе с карбонатом цезия (277 мг) в ТГФ (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 55 минут при 80ºC. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикалеле. В результате получали 142 мг метилового эфира 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла.
C24H23F3N2O3 (444,46), ЖХ-МС (ESI): 445,13 (MH+).
c) 2-Метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
140 мг Метилового эфира 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 2 мл метанола и 1 мл 1M водного раствора гидроксида натрия кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и осажденный продукт собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме, и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикалеле, в результате чего получали 0,09 г 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты.
C23H21F3N2O3 (430,43), ЖХ-МС (ESI): 431,13 (MH+).
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Гидрохлорид метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000399
(R)-2-амино-2-метилмасляную кислоту получали методом, описанным в Synlett, 1996, 1051.
a) (R)-3-метил-5-фенил-5,6-дигидро-[1,4]оксазин-2-он
Этилпируват (10,0 г) добавляли к раствору (R)-фенилглицина (10,0 г) над молекулярными ситами 4A (36,5 г) в 2,2,2-трифторэтаноле (100 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 18,3 г вещества в виде коричневого масла. После очистки остатка флэш-хроматографией (двуокись кремния, этилацетaт/гептaн) получали 4,70 г (выход 34%) (R)-3-метил-5-фенил-5,6-дигидро-[1,4]оксазин-2-она в виде оранжевого стекловидного вещества.
C11H11NO2 (189,22) МС (ESI): 190 (MH+).
b) (3R,5R)-3-этил-3-метил-5-фенилморфолин-2-он
Свежеприготовленный дистиллированный этерат трифторида бора (5,20 мл) добавляли к раствору (R)-3-метил-5-фенил-5,6-дигидро-[1,4]оксазин-2-она (2,57 г) в ТГФ (60 мл) при -78ºC. Полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа, а затем обрабатывали этилбромидом магния (40,0 мл 1,0M раствора в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 2 часов, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Реакцию гасили водой, а затем смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), объединяли и концентрировали в вакууме с получением 3,60 г вещества в виде коричневого масла. После очистки остатков флэш-хроматографией (двуокись кремния, этилацетат/гептaн) получали 2,09 г (выход 70%) (3R,5R)-3-этил-3-метил-5-фенилморфолин-2-она в виде не совсем белого порошка.
C13H17NO2 (219,29) ЖХ-МС (ESI): 220 (MH+).
c) (R)-2-амино-2-метилмасляная кислота
Гидроксид палладия (0,15 г) добавляли в атмосфере N2 к раствору (3R,5R)-3-этил-3-метил-5-фенилморфолин-2-она (0,15 г) в MeOH (10 мл), H2O (1 мл) и TFA (0,060 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь гидрировали при 65 фунтов/кв. дюйм в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через короткий слой целита и концентрировали в вакууме с получением 0,22 г вещества в виде коричневого масла. После очистки остатка флэш-хроматографией (silica, MeOH/этил ацетат) получали 0,075 г (выход 91%) (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
C5H11NO2 (117,15) ЖХ-МС (ESI): 118 (MH+).
d) Гидрохлорид метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты
Тионилхлорид (0,50 мл) по каплям добавляли к сухому MeOH (2 мл) при -10ºC. После перемешивания при -10oC в течение 1 часа добавляли раствор (0ºC) (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты (0,068 г) в MeOH (1 мл), и смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали еще 24 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, снова разбавляли толуолом (50 мл) и снова концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,076 г (колич. выход) гидрохлорида метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
C6H13NO2 (131,18) МС (ESI): 132 (MH+).
Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000400
Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-2-метилмасляной кислоты получали способом, описанным для получения гидрохлорида метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты, с использованием (S)-фенилглицина.
C6H13NO2 (131,18) МС (ESI): 132 (MH+).
4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
Figure 00000401
a) 4-Фторнафталин-1-карбальдегид
19,9 г Дихлорметилметилового эфира и 45,7 г хлорида олова растворяли в 70 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до +5ºC и в течение 60 минут, добавляли 20,0 г фторнафталина в дихлорметане (49 мл), поддерживая температуру при 5ºC. После добавления реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Через 4 часа реакцию гасили путем медленного выливания реакционной смеси в смесь воды со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут и оставляли на ночь. Дихлорметановый слой промывали водой, сушили (сульфатом натрия), фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 24,0 г 4-фторнафталин-1-карбальдегида не совсем белого твердого вещества.
b) 4-Фторнафталин-1-ол
23,3 г 4-Фторнафталин-1-карбальдегида растворяли в 200 мл дихлорметана. После этого в течение 15 минут порциями добавляли 65,9 г чистого MCPBA, а затем добавляли еще 70 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали дихлорметаном. Затем добавляли гептан, и смесь несколько раз фильтровали, после чего объединенные фильтраты концентрировали и растворяли в этилацетате. Этот раствор встряхивали с 10% тиосульфатом натрия (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 27,3 г эфира муравьиной кислоты в виде вязкого масла, которое затем растворяли в MeOH (80 мл), обрабатывали KOH (7,5 г) в метаноловом растворе (30 мл) в течение 15 минут при 5ºC и оставляли на 3 часа, перемешивая при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло обрабатывали 6 н. HCl (40 мл) для доведения до pH 2-3. Затем добавляли воду (60 мл), и водную фазу три раза экстрагировали этилацетaтом (35 мл). Экстракты промывали водой (2×20 мл) и концентрировали с получением 23,7 г 4-фторнафталин-1-oла, который использовали без дополнительной очистки.
c) 4-Фтор-1-метоксинафталин
21,7 г 4-Фторнафталин-1-ола растворяли в 250 мл ацетoна. Затем добавляли 39,0 г карбоната калия и 14,6 мл диметилсульфата при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали в течение 72 часов. Полученную смесь фильтровали, твердое вещество промывали ацетоном, и фильтрат концентрировали с получением вязкого масла, которое растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали. Полученное масло перегоняли в аппарате Кугельрора и получали 11,4 г 4-фтор-1-метоксинафталина.
d) 4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбальдегид
5,25 мл Дихлорметилметилового эфира растворяли в 40 мл дихлорметана и охлаждали до +5ºC. К полученному раствору в течение 45 минут добавляли 6,75 мл чистого хлорида олова (IV). После добавления смесь перемешивали в течение 45 минут при 5ºC. Затем в течение 1 часа добавляли 11,4 г 4-фтор-1-метоксинафталина в 30 мл дихлорметана. После этого охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем эту смесь выливали в воду со льдом. Дихлорметановый слой отделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали пентаном и получали 9,3 г 4-фтор-1-метоксинафталин-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества.
e) 4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновая кислота
9,3 г 4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбальдегида растворяли в 100 мл ацетонитрила. Затем добавляли 2,1 г моногидрата дигидрофосфата натрия в 10 мл воды, после чего добавляли 9,5 мл пероксида водорода (30%). Затем по каплям добавляли 8,9 г хлорита натрия, растворенного в 20 мл воды, поддерживая внутреннюю температуру в пределах 5ºC-15ºC. Полученную реакционную смесь оставляли на 2,5 часа для нагревания до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество фильтровали в вакууме, и это твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при 40ºC, в результате чего получали 9,4 г 4-фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты. Фильтрат обрабатывали 60 мл холодного 10% водного раствора бисульфита натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой два раза промывали 0,2 н. NaOH. Промывки подкисляли 6 н. HCl до pH 3, в результате чего наблюдалась кристаллизация. Осажденный продукт фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме при 40ºС, в результате чего получали вторую партию 1,0 г 4-фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты.
f) 4-Фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
К 10,1 г 4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты добавляли 55 мл HBr/HOAc, и смесь перемешивали и нагревали. После выдерживания в течение 30 минут при 60ºC добавляли еще 7,5 мл HBr/HOAc, а после выдерживания в течение еще 30 минут при 80ºC, смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом, и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой, 1% эфиром в гептaне, а затем гептаном. Твердое вещество сушили в вакууме при 40ºC и получали 7,7 г 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
C11H7FO3 (206,18), ЖХ-МС: (ESI+ ): 207,2 (MH+).
4-Хлор-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
Figure 00000402
К суспензии 30,0 г 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в 600 мл хлороформа по каплям добавляли смесь 14,9 мл сульфурилхлорида и 20 мл хлороформа. После перемешивания реакционной смеси в течение 8 часов при комнатной температуре осажденный продукт выделяли фильтрацией, промывали дихлорметаном и перекристаллизовывали из смеси изопропaнол/вода, в результате чего получали 25,1 г 4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
C11H7ClO3 (222,63, ЖХ-МС (ESI): 223,00 (MH+).
4-Бром-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
Figure 00000403
К раствору 2,50 г 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты в 50 мл хлороформа по каплям добавляли раствор 0,68 мл брома в 5 мл хлороформа. Через 16 часов реакционную смесь концентрировали и получали 3,40 г 4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
C11H7BrO3 (267,08, ЖХ-МС (ESI): 268,95 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
Figure 00000404
1,0 г 1-Бромнафталин-2-карбоновой кислоты и 0,61 г гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина суспендировали в 30 мл дихлорметана и 10 мл ДМФ. Затем добавляли 1,31 мл N-метилморфолина, 0,70 г 1-гидроксибензотриазола и, наконец, 0,99 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле без обработки водой, в результате чего получали 1,3 г метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (93%).
Аналогичным образом получали метиловый эфир (S)-2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты, метиловый эфир (S)-2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-3-метилмасляной кислоты и метиловый эфир 1-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты.
Нижеследующие промежуточные соединения получали, как описано в примере 1, стадии (а) (метиловый эфир 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты) из соответствующих 1-гидроксинафталин-2-карбоновых кислот и соответствующих метиловых или этиловых эфиров альфа-аминокислот:
Метиловый эфир 4,4,4-трифтор-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]масляной кислоты
Figure 00000405
C16H14F3NO4 (341,29), ЖХ-МС (ESI): 342,35 (MH+).
Этиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]масляной кислоты
Figure 00000406
C17H19NO4 (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,08 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000407
C17H19NO4 (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,15 (MH+).
Метиловый эфир (R)-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000408
C17H19NO4 (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,15 (MH+).
Метиловый эфир (S)-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000409
C17H19NO4 (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,15 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2,3-диметилмасляной кислоты
Figure 00000410
C18H21NO4 (315,37), ЖХ-МС (ESI): 316,2 (MH+).
Этиловый эфир 2-этил-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-гексановой кислоты
Figure 00000411
C21H27NO4 (357,45), ЖХ-МС (ESI): 358,21 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты
Figure 00000412
C22H21NO4 (363,42), ЖХ-МС (ESI): 364,10 (MH+).
Этиловый эфир 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000413
C16H15NO4 (285,30), ЖХ-МС (ESI): 286,1 (MH+).
Этиловый эфир 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000414
C18H19NO4 (313,36), ЖХ-МС (ESI): 314,12 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
Figure 00000415
C16H16ClNO4 (321,76, ЖХ-МС (ESI): 322,05 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000416
C17H18ClNO4 (335,79), ЖХ-МС (ESI): 336,05 (MH+).
Этиловый эфир 1-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000417
C18H18ClNO4 (347,80), ЖХ-МС (ESI): 348,05 (MH+).
Метиловый эфир 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000418
1,00 г Гидрохлорида метилового эфира 1-амино-циклопентанкарбоновой кислоты, 0,698 г 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты, 2,12 г HATU и 1,94 мл N,N'диизопропилэтиламина в 40 мл диметилформамида перемешивали при 65ºC в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляли воду, и смесь три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния с использованием смеси гептaн/этилацетат получали 0,5 г метилового эфира 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты.
C18H19NO4 (313,36), ЖХ-МС (ESI): 314,2 (MH+).
Нижеследующие промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу получения метилового эфира 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, из соответствующих 1-гидроксинафталин-2-карбоновых кислот и соответствующих метиловых или этиловых эфиров альфа-аминокислот:
Метиловый эфир 1-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000419
C18H18ClNO4 (347,80), ЖХ-МС (ESI): 348,1 (MH+).
Этиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000420
C18H20ClNO4 (349,82), ЖХ-МС (ESI): 350,1 (MH+).
Этиловый эфир (R)-2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000421
C18H20ClNO4 (349,82), ЖХ-МС (ESI): 350,1 (MH+).
Этиловый эфир (S)-2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000422
C18H20ClNO4 (349,82), ЖХ-МС (ESI): 350,1 (MH+).
Метиловый эфир 2-{[4-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
Figure 00000423
C16H16FNO4 (305,31), ЖХ-МС: (ESI+ ): 306,11 (MH+).
Метиловый эфир 2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000424
C17H18FNO4 (319,34), ЖХ-МС: (ESI+ ): 320,12 (MH+).
Метиловый эфир (S)-2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000425
(C17H18FNO4 (319,34), ЖХ-МС: (ESI+ ): 320,12 (MH+).
Метиловый эфир (R)-2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
Figure 00000426
C17H18FNO4 (319,34), ЖХ-МС: (ESI+ ): 320,12(MH+).
Этиловый эфир 1-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000427
C18H18FNO4 (331,35), ЖХ-МС: (ESI+ ): 332,09 (MH+).
Метиловый эфир 1-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000428
C18H18FNO4 (331,35), ЖХ-МС: (ESI+ ): 332,1 (MH+).
Метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
Figure 00000429
a) 5-Амино-1-метоксинафталин
К смеси 10 г 5-амино-1-гидроксинафталина в 250 мл ацетoнитрила и 25 мл метанола добавляли 15 мл диизопропилэтиламина, а затем 44 мл 2M TMSCHN2 в эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, а затем концентрировали с получением темного масла. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесь этилацетaт/дихлорметан/гептaн, в результате чего получали 6,9 г (63%) 5-амино-1-метоксинафталина.
C11H11NO (173,08), ЖХ-МС: (ESI+ ): 174,06 (MH+).
b) 5-Фтор-1-метоксинафталин
Перемешанную смесь 6,8 г 5-амино-1-метоксинафталина, 57 мл ТГФ и 74 мл 48-50% HBF4 охлаждали на ледяной/солевой бане. К перемешанной суспензии по каплям добавляли раствор 3,00 г нитрита натрия в 6 мл воды. Смесь перемешивали при 0-5ºC в течение 30 минут, а затем добавляли 300 мл эфира. Смесь перемешивали при 0-5ºC в течение 45 минут, а затем смесь фильтровали, и остаток три раза промывали сухим эфиром. Полученное темно-красное твердое вещество сушили воздухом в течение ночи и получали 12,2 г продукта.
Этот продукт растворяли в 70 мл тетрафторбората 1-этил-3-метилимидазолия и нагревали при 70-80ºC в течение 2 часов (наблюдалось выделение газа). Смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, два раза экстрагировали эфиром, промывали насыщенным раствором соли, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество растворяли в дихлорметане и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 2,08 г (30%) 5-фтор-1-метоксинафталина.
C11H9FO (176,06), ЖХ-МС: (CI ): 177,04 (MH+).
c) 5-Фтор-1-гидроксинафталин
Перемешанный раствор 2,08 г 5-фтор-1-метоксинафталина в 42 мл сухого дихлорметана охлаждали до температуры от -60 до -65ºC, после чего добавляли 13 мл 1M BBr3 в дихлорметане. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь снова охлаждали до температуры от -60 до -65ºC, а затем добавляли еще 13 мл 1M BBr3 в дихлорметане. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем смесь выливали в холодную воду, два раза экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением пурпурно-белого твердого вещества. Полученное вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан, в результате чего получали 1,58 г (83%) 5-фтор-1-гидроксинафталина в виде белого твердого вещества.
C10H7FO (162,05), ЖХ-МС: (ESI-): 161,04 (M-H+).
d) 5-Фтор-1-метоксиметилнафталин
Раствор 0,257 г 5-фтор-1-гидроксинафталина в 6 мл сухого дихлорметана охлаждали на ледяной/солевой бане, а затем добавляли 0,36 мл (2,07 ммоль) этилдиизопропиламина, после чего добавляли 0,15 мл (0,16 г, 1,96 ммоль) хлорметилметилового эфира. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 0,5 часа, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Смесь выливали в насыщенный раствор карбоната натрия, два раза экстрагировали дихлорметаном, сушили, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,260 г (79%) 5-фтор-1-метоксиметилoксинафталина.
e) Метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты и метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(метоксиметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
Перемешанный раствор 0,260 г 5-фтор-1-метоксиметилoксинафталина в 2,4 мл сухого ТГФ охлаждали до температуры от -75 до -78ºC, а затем шприцем добавляли 0,87 мл 1,6M n-BuLi в гексaне. Полученную смесь перемешивали при температуре от -75 до -78ºC в течение 5 часов. Смесь выливали на свежеизмельченный сухой лед и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Полученную смесь обрабатывали этилацетатом и промывали 0,3 н. NaOH. Водный раствор подкисляли лимонной кислотой до pH 5, два раза экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, ТСХ-анализ которого указывал на присутствие двух элюируемых пятен в нижней части пластины. Далее этот продукт использовали без дополнительной очистки. К 0,183 г белого твердого вещества и 0,33 г HATU добавляли 3 мл ДМФ, а затем добавляли 0,28 мл диизопропилэтиламин. Смесь перемешивали в течение 10 минут, после чего шприцем добавляли раствор 0,135 г гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина в 1,75 мл сухого ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов, после чего эту смесь выливали в насыщенный раствор соли, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана и подвергали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан, в результате чего получали две партии продукта: 0,037 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты; и 0,107 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(метоксиметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
f) Метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К перемешанному раствору 0,107 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(метоксиметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 3 мл дихлорметана при температуре от -65 до -70ºC шприцем добавляли 0,344 мл 1M BCl3 в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре от -65 до-70ºC, а затем эту смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь выливали в насыщенный раствор соли, два раза экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла, которое подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан, в результате чего получали 0,088 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
C16H16FNO4 (305,10), ЖХ-МС (ESI+ ): 306,07 04 (MH+).
5-Хлор-2-хлорметилбензотиазол
Figure 00000430
0,966 г 2-Амино-4-хлорбензолтиола растворяли в 10 мл абс. этанола. Затем добавляли 1,44 г 2-хлор-1,1,1-триэтоксиэтана и реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в диэтиловом эфире, и органическую фазу промывали (один раз каждым) 5% водной соляной кислотой, водой и 10% водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния с использованием смеси гептан/дихлорметан получали 1,071 г 5-хлор-2-хлорметилбензотиазола в виде желтого твердого вещества.
C8H5Cl2NS (218,11), ЖХ-МС (ESI): 218,00 (MH+).
Нижеследующие промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу получения 5-хлор-2-хлорметилбензотиазола:
Химическое название Структура ESI+ или ESI-
5-трет-бутил-2-хлорметилбензооксазол
Figure 00000431
 224,09
6-хлор-2-хлорметилбензооксазол
Figure 00000432
 202,01
5,6-дихлор-2-хлорметил-1H-бензоимидазол
Figure 00000433
 235,0
5-хлор-2-хлорметил-1H-бензоимидазол
Figure 00000434
 201,0
7-хлор-2-хлорметил-5-трифторметил-1H-бензоимидазол
Figure 00000435
 269,0
2-хлорметил-5-трифторметил-1H-бензоимидазол
Figure 00000436
 235,0
2-хлорметил-1H-бензоимидазол-5-карбонитрил
Figure 00000437
 192,1
2-Хлорметил-5-фенил-[1,3,4]оксадиазол
Figure 00000438
2-Хлорметил-5-фенил-[1,3,4]оксадиазол получали так же как и 5-хлор-2-хлорметилбензотиазол с использованием гидразида бензойной кислоты в качестве реагента.
C9H7ClN2O (194,02), ЖХ-МС (ESI): 194,95 (MH+).
(6-Бромпиридин-3-ил)метанол
Figure 00000439
К раствору 4,85 г 6-бромпиридин-3-карбоксальдегида в 50 мл MeOH при 0ºC добавляли 1,93 г NaBH4. Эту смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который распределяли между этилацетатом и водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После очистки флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетaт) получали 4,83 г (6-бромпиридин-3-ил)метанола.
C6H6BrNO (186,96), ЖХ-МС (ESI): 188,0 (MH+).
2-Бром-5-бромметилпиридин
Figure 00000440
К раствору 0,91 г (6-бромпиридин-3-ил)метанола в 10 мл дихлорметана добавляли 1,88 г трифенилфосфина и 2,38 г тетрабромметана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем эту смесь концентрировали на силикагеле, элюируя смесью гептaн/этилацетaт, в результате чего получали 0,91 г 2-бром-5-бромметилпиридина.
C6H5Br2N (248,87), ЖХ-МС (ESI): 249,9 (MH+).
1-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)этанол
Figure 00000441
К раствору 2,0 г 6-трифторметилпиридин-3-карбоксальдегида в 20 мл сухого ТГФ в инертной атмосфере при -78ºС по каплям добавляли 6 мл MeMgCl (3M в ТГФ). Эту смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония. Всю полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, гептан/этилацетaт) получали 0,85 г 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этанола.
C8H8F3NO (191,05), ЖХ-МС (ESI): 192,1 (MH+).
5-(1-Хлорэтил)-2-трифторметилпиридин
Figure 00000442
К раствору 0,30 г 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этанола в 5 мл сухого дихлорметана добавляли 0,34 мл SOCl2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение получаса, а затем выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетaт), в результате чего получали 0,10 г 5-(1-хлорэтил)-2-трифторметилпиридина.
C8H7ClF3N (209,02), ЖХ-МС (ESI): 210,0 (MH+).
4-Трифторметилтиазол-2-илметанол
Figure 00000443
a) Этиловый эфир 4-трифторметилтиазол-2-карбоновой кислоты
Этилтиооксамат (134 мг) и 3-бром-1,1,1-трифторацетoн (194 мг) смешивали и в течение 5 минут выдерживали при 100oC с перемешиванием в микроволновом реакторе. Полученное соединение экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. В результате получали 131,4 мг этилового эфира 4-трифторметилтиазолe-2-карбоновой кислоты.
C7H6F3NO2S (225,19), ЖХ-МС (ESI): 226,0 (MH+).
b) 4-Трифторметилтиазол-2-илметанол
Этиловый эфир 4-трифторметилтиазол-2-карбоновой кислоты (131 мг) растворяли в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78ºC. Затем медленно в течение 10 минут добавляли DIBAL-H (4,7 мл, 1,0M в тетрагидрофуранe). Охлаждающую баню удаляли и раствор выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем раствор охлаждали до 0ºС и добавляли NaF (784 мг), а затем медленно добавляли 3 мл воды. Продукт экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт использовали в реакциях алкилирования без дополнительной очистки.
2-Бромметил-5-трифторметилпиридин
Figure 00000444
К (5-трифторметилпиридин-2-ил)метанолу (1,65 г) в дихлорметане (20 мл) при 0ºC (на ледяной бане) в атмосфере азота порциями добавляли трифенилфосфин (3,66 г, 13,98 ммоль), а затем порциями добавляли тетрабромметан (3,23 г). После этого ледяную баню удаляли, и колбу закрывали стеклянной крышкой. Реакционную смесь осторожно перемешивали в течение одного часа. Неочищенную реакционную смесь загружали на колонку с силикагелем (120 г), и элюировали смесью метилацетaт/гексaн, в результате чего получали 2-бромметил-5-трифторметилпиридин в виде светло-оранжевого масла (1,65g, 73%).
C7H5BrF3N (238,95), ЖХ-МС (ESI): 239,90 (MH+).
(2-Тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанол
Figure 00000445
a) Метиловый эфир 2-тиофен-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
0,663 г Тиофен-2-карбоксамида · HCl растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Затем добавляли 0,97 г 3,3-диметокси-2-метоксикарбонилпропeн-1-oлата натрия, и реакционную смесь нагревали при 100ºC в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды с образованием осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали 5 мл воды. После сушки в вакууме в течение ночи при 45ºC получали 0,65 г метилового эфира 2-тиофен-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 73%).
C10H8N202S (220,25) ЖХ-МС (ESI): 221,0 (MH+).
b) (2-Тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанол
0,175 г Метилового эфира 2-тиофен-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты растворяли в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждали до 0ºС (на ледяной-водяной бане), а затем по каплям добавляли 2,39 мл гидрида диизобутилалюминия (1,0M в тетрагидрофуране). Реакционную смесь оставляли, перемешивая, на 30 минут при 0ºС, а затем на ночь при комнатной температуре. После этого добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный (2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанол, который использовали без очистки в последующих реакциях.
C9H8N2OS (192,03) ЖХ-МС (ESI):193,0 (MH+).
Нижеследующие промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу получения (2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанола.
Химическое название Структура ESI+ или ESI-
(2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)метанол
Figure 00000446
 157,0
(2-циклопропилпиримидин-5-ил)метанол
Figure 00000447
 151,0
(2-изопропилпиримидин-5-ил)метанол
Figure 00000448
 153,1
(2-Трифторметилпиримидин-5-ил)метанол
Figure 00000449
a) 2-Трифторметилпиримидин-5-карбоновая кислота
2,2,2-Трифторацетaмидин подвергали реакции с 3,3-диметокси-2-метоксикарбонилпропeн-1-oлатом натрия способом, аналогичным способу синтеза (2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанола (стадии a), однако, после обработки вместо сложного эфира получали 2-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту в виде желтого масла.
C6H3F3N2О2 (192,01) ЖХ-МС (ESI-): 190,97 (M-H+).
b) (2-Трифторметилпиримидин-5-ил)метанол
К 0,2 г 2-Трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты добавляли 2 мл диэтилового эфира, и раствор охлаждали на ледяной-водяной бане при 0ºС. После этого добавляли 0,126 мл N-метилморфолина, а затем 0,135 мл изобутилхлорформиата. Реакционную смесь оставляли, перемешивая, на один час при комнатной температуре. Образовавшееся желтое твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. К фильтрату при 0ºС добавляли 0,115 г (3,12 ммоль) борогидрида натрия, после чего смесь оставляли при этой температуре на один час для перемешивания. Затем добавляли 5 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия и калия, и смесь два раза экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,09 г (2-трифторметилпиримидин-5-ил)метанола в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.
C6H5F3N2O (178,11) ЖХ-МС (ESI) 179,0 (MH+).
5-Бромметил-2-метансульфинилпиридин
Figure 00000450
a) 5-Метил-2-метилсульфанилпиридин
К раствору 1,11 г 2-фтор-5-метилпиридина в 16 мл абс. NMP добавляли NaSMe (1,4 г). Эту смесь нагревали до 90ºC в течение одной минуты в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетaт) с получением 1,39 г 5-метил-2-метилсульфанилпиридина.
C7H9NS (139,04), ЖХ-МС (ESI): 140,0 (MH+).
b) 2-Метансульфинил-5-метилпиридин и 2-метансульфонил-5-метилпиридин
К раствору 0,69 г 5-метил-2-метилсульфанилпиридина в 15 мл HOAc добавляли NaBO3 · 4H2O (1,92 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь выливали на лед. Для доведения рН до 7 использовали NaOH (10M). Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетат) и получали 0,51 г 2-метансульфинил-5-метилпиридина и 0,27 г 2-метансульфонил-5-метилпиридина.
C7H9NOS (155,04), ЖХ-МС (ESI): 156,01 (MH+).
C7H9NO2S (171,03), ЖХ-МС (ESI): 172,0 (MH+).
c) 5-Бромметил-2-метансульфинилпиридин
К раствору 0,33 г 2-метансульфинил-5-метилпиридина в 20 мл тетрахлорметана добавляли 0,40 г NBS и 6 мг бензоилпероксида. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водным раствором бикарбоната калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. После очистки флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетат) получали 0,14 г 5-бромметил-2-метансульфинилпиридин.
C7H8BrOS (232,95), ЖХ-МС (ESI+): 234,0 (MH+).
5-Бромметил-2-метансульфонилпиридин
Figure 00000451
К раствору 0,25 г 2-метансульфонил-5-метилпиридина (продукта стадии b, из которого был получен 5-бромметил-2-метансульфинилпиридин) в 20 мл тетрахлорметана добавляли 0,27 г NBS и 4 мг бензоилпероксида. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водным раствором бикарбоната калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. После очистки флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетат) получали 0,14 г 5-бромметил-2-метансульфонилпиридин.
C7H8BrNO2S (248,94), ЖХ-МС (ESI): 250,0 (MH+).
Бис-[4-(пентафтортио)бензил]эфир сернистой кислоты
Figure 00000452
К раствору 1,0 г 4-пентафтортиобензaльдегида в 6 мл MeOH добавляли 0,17 г NaBH4. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между этилацетатом и водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали, в результате чего получали 0,96 г (4-пентафтортиофенил)метанола в виде масла.
Неочищенный продукт растворяли непосредственно в безводном толуоле (10 мл) и в течение 1 минуты по каплям добавляли SOCl2 (0,36 мл). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептан/этилацетат) и получали 0,33 г бис-[4-(пентафтортио)бензил]эфира сернистой кислоты в виде бесцветного масла.
Оценка ингибирования CXCR2: флуоресцентный анализ на содержание кальция (FLIPR)
Этот анализ основан на детекции изменения уровней внутриклеточного кальция, определяемых с помощью селективного красителя, образующего хелатный комплекс с кальцием, Fluo-4 (Molecular Probes). После связывания кальция с Fluo-4 наблюдается высокая интенсивность флуоресценции. Этот краситель в виде ацетоксиметилэфирной формы Fluo-4 вводили вовнутрь клетки, где активность внутриклеточной эстеразы приводила к высвобождению заряженных молекул и к их поглощению цитоплазмой клетки. Поэтому поток кальция в этот цитоплазматический карман может быть детектирован благодаря его высвобождению из внутриклеточных пулов и каскаду реакций фосфолипазы С. При совместной экспрессии рецептора CXCR2 и смешанного Gα16-белка активация этого хемокинового рецептора направляется по пути указанного каскада реакций фосфолипазы С, который приводит к мобилизации внутриклеточного кальция.
Клетки CHO-K1, стабильно трансфецированные человеческим CXCR2 и смешанным Gα16-белком, поддерживали в логарифмической фазе роста при 37ºC и 5% CO2 в среде Исков, содержащей 10% FBS, 1X пенициллин-стрептомицин, 400 мкг/мл G418 и 350 мкг/мл зеоцина. Приблизительно за 24-48 часов до проведения анализа 20000-30000 клеток/лунку высевали на 96-луночный аналитический черный планшет/планшет с прозрачным дном (Becton Dickinson) с лунками объемом 180 мкл. Для загрузки красителя культуральную среду осторожно удаляли и заменяли 100 микролитрами/лунку раствора красителя (4 мкM Fluo-4 в 135 мM NaCl, 5 мM KCl, 1 мM сульфата магния, 5 мM глюкозы, 20 мM Hepes, 2,5 мM пробенецида; pH 7,4). Клетки инкубировали в течение 1 часа при 37ºC, а затем три раза промывали буфером. После промывки оставалось 90 мкл буфера/лунку. Затем добавляли возрастающие концентрации соединения в 45 мкл буфера (4× концентрированного) и инкубировали в течение 10 минут при 37ºC. Затем в 45 мкл буфера (4× концентрированного) вводили хемокин (10-100 нM) и проводили измерения в течение 2 минут. Величину IC50 для соединения определяли путем вычисления % ингибирования высвобождения кальция в ответ на введение хемокина.
В этом флуоресцентном анализе на присутствие CXCR2-кальция (FLIPR), соединения согласно изобретению обладают активностью в пределах примерно 0,01 нM - 30000 нM. Некоторые соединения согласно изобретению могут также обладать активностью в качестве модуляторов CXCR1 и CX3CR1.
Ингибирование CXCR2 выбранными репрезентативными соединениями:
Пример No. IC50 [мкM]
5 3,213
42 0,972
74 0,980
105 1,625
110 0,700
120 4,445
127 0,996
131 0,200

Claims (10)

1. Соединение формулы I
Figure 00000453

где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I;
R7 представляет собой водород;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-; где
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I;
А представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода; бициклический частично насыщенный 9-членный циклоалкил; бициклический частично насыщенный 9-10-членный гетероцикл, в котором два атома на кольце представляют собой атомы кислорода; фенил; нафтил; 5-6-членный гетероарил, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы кислорода, серы и азота; 9-10-членный бициклический гетероарил, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, кислорода и серы; 6-членный гетероцикл, в котором один атом на кольце представляет собой атом азота и который может быть незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3,
-С(O)циклопропилом, -С(O)CF3 и -С(O)ОС(СН3)3;
где фенил, гетероциклильный или гетероарильный радикал замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, CN, NO2, SCF3, SF3, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, S(O)sR47, -(CH2)k-фенила, 5-6-членного гетероарила, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, серы; где фенильный радикал может быть замещен F, Cl, Br, I;
R9 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R44 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
R47 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
k равно нулю, 1, 2 или 3;
s равно 1 или 2;
В представляет собой -O-C(R11R12), -C≡C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19);
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R52, R53 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
D представляет собой С(O)ОН, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO2-фенил;
R58 представляет собой ОН;
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1 радикалом, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, фенила замещенного ОН; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п.1, где:
Х представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, C1 или Br;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как и -CR8-;
R8 представляет собой водород, F или Cl;
А представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил; где
пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
фенил или гетероарильный радикал замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SCF3, SF5, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, SCH3;
В представляет собой -O-C(R11R12)-; -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16)-, -NR17-C(R18R19)-;
R11, R13, R14, R15, R16, R18 и R19 представляют собой водород;
R12 и R17 представляют собой водород или метил;
D представляет собой С(O)ОН, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22,
R21 представляет собой -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или-SO2-фенил;
R22 представляет собой водород;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атомов углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы I по любому из пп.1 или 2, где
Х представляет собой -CR3=CR4- или -S-;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8-;
R8 представляет собой водород, F или Cl;
А представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где:
пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3, -С(O)циклопропилом, -С(O)ОС(СН3)3;
фенил или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO2, SCF3, SF5, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
В представляет собой -O-C(R11R12);
R11 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или метил;
D представляет собой С(O)ОН;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединения формулы I по любому из пп.1 или 2, выбранные из группы, состоящей из:
2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[(S)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(R)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)-5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино)-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(1Н-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино{циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[(Е)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(Е)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(Е)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(Е)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(Е)-2-(4-трифторметилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
и/или их фармацевтически приемлемой соли.
5. Соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора CXCR2.
6. Применение соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора CXCR2.
7. Применение соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли по п.6 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза, ишемии/реперфузионного повреждения, хронической обструктивной болезни легких, астмы и ревматоидного артрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, атопического дерматита, кистозного фиброза, псориаза, дерматита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, септического шока, эндотоксического шока, сепсиса, вызываемого грам-отрицательными бактериями, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, болезни Альцгеймера, малярии, вирусных инфекций, травматического повреждения головного мозга, фиброза легких и рака.
8. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора CXCR2, содержащее эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.
9. Применение соединения формулы II:
Figure 00000454

где Х представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I;
R7 представляет собой водород;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-; где
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I;
А представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода; бициклический частично насыщенный 9-членный циклоалкил; бициклический частично насыщенный 9-10-членный гетероцикл, в котором два атома на кольце представляют собой атомы кислорода; фенил; нафтил; 5-6-членный гетероарил, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы кислорода, серы и азота; 9-10-членный бициклический гетероарил, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, кислорода и серы;
где фенил, гетероциклильный или гетероарильный радикал замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, CN, NO2, SCF3, SF3, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, S(O)sR47,-(CH2)k-фенила, 5-6-членного гетероарила, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, серы; где фенильный радикал может быть замещен F, Cl, Br, I;
R9 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R44 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
R47 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
k равно нулю, 1, 2 или 3;
s равно 1 или 2;
В представляет собой -O-C(R11R12), -С≡С-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19);
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R52, R53 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
D представляет собой С(O)ОН, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO2-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO2-фенил;
R58 представляет собой ОН;
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1 радикалом, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, фенила, замещенного ОН;
-S- алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или 5-членного гетероарила, в котором один-три атома на кольце представляют собой атомы азота, при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R2 не является водородом; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора CXCR2.
10. Применение соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли по п.9 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза, ишемии/реперфузионного повреждения, хронической обструктивной болезни легких, астмы и ревматоидного артрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, атопического дерматита, кистозного фиброза, псориаза, дерматита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, септического шока, эндотоксического шока, сепсиса, вызываемого грам-отрицательными бактериями, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, болезни Альцгеймера, малярии, вирусных инфекций, травматического повреждения головного мозга, фиброза легких и рака.
RU2007128949/04A 2004-12-30 2005-12-17 Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений RU2404962C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04031009.6 2004-12-30
EP04031009A EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2004-12-30 Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007128949A RU2007128949A (ru) 2009-02-10
RU2404962C2 true RU2404962C2 (ru) 2010-11-27

Family

ID=34928051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007128949/04A RU2404962C2 (ru) 2004-12-30 2005-12-17 Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7919628B2 (ru)
EP (2) EP1676834A1 (ru)
JP (1) JP5123667B2 (ru)
KR (1) KR20070091634A (ru)
CN (1) CN101094830A (ru)
AR (1) AR055830A1 (ru)
AT (1) ATE543795T1 (ru)
AU (1) AU2005321609B2 (ru)
BR (1) BRPI0519452A2 (ru)
CA (1) CA2592430A1 (ru)
IL (1) IL184173A (ru)
MA (1) MA29113B1 (ru)
MX (1) MX2007007068A (ru)
NO (1) NO20073932L (ru)
NZ (1) NZ556192A (ru)
PE (1) PE20060855A1 (ru)
RU (1) RU2404962C2 (ru)
TW (1) TW200639141A (ru)
UY (1) UY29322A1 (ru)
WO (1) WO2006069656A1 (ru)
ZA (1) ZA200704089B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2644565C2 (ru) * 2012-06-19 2018-02-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бициклические соединения тиофениламида
RU2647587C2 (ru) * 2012-09-12 2018-03-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Неаннелированные тиофениламиды в качестве ингибиторов белков, связывающих жирные кислоты fabp 4 и/или 5

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115384A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
WO2007090068A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
EP2016078B1 (en) 2006-04-04 2016-06-15 Fibrogen, Inc. Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as hif modulators
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
CA2656150A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis New cxcr2 inhibitors
JP5232144B2 (ja) * 2006-06-28 2013-07-10 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
EP2041073B1 (en) 2006-06-30 2016-07-27 Sanofi Cxcr2 inhibitors
EP2094697A1 (en) * 2006-11-23 2009-09-02 Novartis AG 5-sulfanylmethyl-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-ol derivatives as cxcr2 antagonists
RU2009123525A (ru) * 2006-11-23 2010-12-27 Новартис АГ (CH) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-СУЛЬФАНИЛМЕТИЛ[1,2,4}ТРИАЗОЛ[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ CXCR2
KR101364353B1 (ko) * 2006-11-30 2014-02-18 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 2-치환된-5-(1-알킬티오)알킬피리딘의 제조 방법
EP2155711A1 (en) * 2007-06-05 2010-02-24 Sanofi-Aventis Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
WO2012079154A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Dalhousie University Selective estrogen receptor modulators
WO2014114603A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted thiazole compounds
WO2014116849A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
CN106471004A (zh) * 2014-02-28 2017-03-01 麦吉尔大学学术发展皇家学院 作为用于免疫疗法的apc活化剂的tc‑ptp抑制剂
JP6543268B2 (ja) * 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
EP3174851A1 (en) * 2014-07-31 2017-06-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Management Limited Use of cxcr2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
CN105906608B (zh) * 2016-05-03 2018-10-19 中山大学 8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物
CN106187974B (zh) * 2016-07-01 2018-01-12 广州军区广州总医院 具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法
WO2019109001A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 The Texas A&M University System Angelman syndrome antisense treatment
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
GB201807924D0 (en) * 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
MX2021000293A (es) 2018-07-09 2021-07-15 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos antihelminticos.
JP7637630B2 (ja) 2019-03-19 2025-02-28 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 駆虫性アザベンゾチオフェンおよびアザベンゾフラン化合物
CA3157798A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Zhongli Gao 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113808A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Cftr-modulating arylamides
WO2021119753A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Ctxt Pty Limited Compounds
PH12022553222A1 (en) 2020-05-29 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic heterocyclic compounds
CN111559991B (zh) * 2020-06-01 2022-01-25 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘胺类化合物及其盐的制备方法和应用
AR127495A1 (es) 2021-11-01 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos
CN115385865B (zh) * 2022-06-29 2023-06-16 深圳大学 一种具有cxcr2抑制活性的小分子抑制剂及其制备方法与应用
CN116041300B (zh) * 2023-02-20 2024-04-26 沈阳药科大学 一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020123522A1 (en) * 1996-09-12 2002-09-05 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of inflammation using interleukin-1beta-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
RU2217142C2 (ru) * 1997-08-07 2003-11-27 Зенека Лимитед Химические соединения
RU2002123332A (ru) * 2000-02-11 2004-01-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные индол-3-ила

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962224A (en) * 1987-12-23 1990-10-09 American Home Products Corporation N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors
US4994477A (en) * 1988-03-24 1991-02-19 Abbott Laboratories Heterocyclic renin inhibitors
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
US6673791B2 (en) * 2001-07-30 2004-01-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
KR100932169B1 (ko) * 2003-06-06 2009-12-16 피브로겐, 인크. 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용
WO2005014533A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005023818A2 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
US20050085531A1 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
JP4717006B2 (ja) 2003-11-20 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー ビタミンｄ受容体モジュレータ
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2006040646A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
BRPI0517567A (pt) 2004-11-09 2008-06-17 Smithkline Beecham Corp composto ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, usos de um composto ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
AR055319A1 (es) 2005-03-17 2007-08-15 Wyeth Corp Derivados de isoquinoleina, composiciones farmaceuticas y usos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020123522A1 (en) * 1996-09-12 2002-09-05 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of inflammation using interleukin-1beta-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
RU2217142C2 (ru) * 1997-08-07 2003-11-27 Зенека Лимитед Химические соединения
RU2002123332A (ru) * 2000-02-11 2004-01-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные индол-3-ила

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Boschelli d. H. Et al. "Inhibition of E-Selectin-, ICAM-1, and VCAM-1-Mediated Cell Adhesion by Benzo[b]thiophene-, Benzofuran-, Indole-, and Naphthalalene-2-carboxamides: Identification of PD 144795 as an Antiinflammatory Agent" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1995, Vol.38, №22, 4597-4614. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2644565C2 (ru) * 2012-06-19 2018-02-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бициклические соединения тиофениламида
RU2647587C2 (ru) * 2012-09-12 2018-03-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Неаннелированные тиофениламиды в качестве ингибиторов белков, связывающих жирные кислоты fabp 4 и/или 5

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007007068A (es) 2007-08-08
JP5123667B2 (ja) 2013-01-23
EP1836158A1 (en) 2007-09-26
AU2005321609A1 (en) 2006-07-06
JP2008526695A (ja) 2008-07-24
RU2007128949A (ru) 2009-02-10
CA2592430A1 (en) 2006-07-06
NZ556192A (en) 2010-06-25
WO2006069656A1 (en) 2006-07-06
US7919628B2 (en) 2011-04-05
EP1836158B1 (en) 2012-02-01
MA29113B1 (fr) 2007-12-03
NO20073932L (no) 2007-08-09
CN101094830A (zh) 2007-12-26
US20110184177A1 (en) 2011-07-28
BRPI0519452A2 (pt) 2009-01-27
TW200639141A (en) 2006-11-16
US8283479B2 (en) 2012-10-09
AR055830A1 (es) 2007-09-12
KR20070091634A (ko) 2007-09-11
ZA200704089B (en) 2008-09-25
UY29322A1 (es) 2006-07-31
US20080090854A1 (en) 2008-04-17
PE20060855A1 (es) 2006-10-10
AU2005321609B2 (en) 2011-02-17
EP1676834A1 (en) 2006-07-05
IL184173A0 (en) 2007-10-31
ATE543795T1 (de) 2012-02-15
IL184173A (en) 2011-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5123667B2 (ja) 炎症の治療においてｃｘｃｒ２阻害剤として使用される縮合二環式カルボキサミド誘導体
TWI504589B (zh) 作為香草類化合物受體之配體之經取代芳香族羧醯胺及尿素衍生物
US8642643B2 (en) CXCR2 antagonists
EP2040688B1 (en) New cxcr2 inhibitors
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
JP2003523999A5 (ru)
KR20140090166A (ko) 케모카인-매개 병태 치료에 사용되는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물
JP2006524687A (ja) バニロイド受容体で阻害活性を示す新規複素環アミド
JP2022521453A (ja) 複素環式の誘導体
US8552033B2 (en) Inhibitors of CXCR2
TW202233620A (zh) Cftr調節劑化合物、組合物及其用途
JP2009521431A (ja) バニロイド受容体１（ｖｒ１）阻害剤としての新規なベンゾイミダゾール誘導体
CZ20024147A3 (cs) Nové sloučeniny
JP2008513443A (ja) 新規ヘテロ環式アミド
JP2005501866A (ja) ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての新規ピペリジニル誘導体
CN120923445A (zh) 作为nlrp3炎性小体抑制剂的酰胺类化合物
HK1113348A (en) Fused bicyclic carboxamide derivatives for use as cxcr2 inhibitors in the treatment of inflammation
JP2003534245A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮合環イミダゾール
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121218